TWI290921B - Novel 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives, a process for their preparation and the pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents
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Description
1290921 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7___ 五、發明說明(2 )
Pharmacol” 1986,迎,171-177 ; Y. Arsenijevic 等人,J. Endocrinol.,1994, 141,383-391 ; J. Schwartz 等人,内分泌學,1991,129(2), 1107-1109 ; Y. de Keyser 等人,FEBS Letters,1994, 356? 215-220),其係於此處藉 由AVP刺激親腎上腺皮質激素之釋出,及加強CRF對於 ACTH 釋出之作用(G.E. Gillies 等人,Nature,1982, 299? 355)。在下 丘腦中,Vlb受體亦會引致CRF之直接釋出(神經内分泌學 ,1994,迎,503-508),及在此等不同方面中,與壓力狀況有關 聯。 此等V! b受體已被無性繁殖於老鼠、人類及小老鼠中 (Y_ de Keyser, FEBS Letters,1994, 356? 215-220 ; T. Sugimoto 等人,J· Biol· Chem.,1994, 269(43),27088-27092 ; M. Saito 等人,Biochem. Biophys. Res. Commun·,1995, 212(3),751-757 ; S· J· Lolait 等人,神經生物學,1996, 沒,6783_6787 ; Μ· A· Ventura等人,分子内分泌學期刊,1999,这, 251-260),且各種研究(原位雜交,PCR (聚合酶連鎖反應)等) 均發現此等受體遍佈定位於不同中樞組織(特別是腦部、下 丘腦及垂體腺性部)及末梢組織(腎臟、胰臟、腎上腺、心 臟、肺臟、腸、胃、肝臟、腸系膜、膀胱、胸腺、脾臟、 子宮、視網膜、甲狀腺等)中,及在一些腫瘤(垂體腫瘤或 肺腫瘤等)中,這指出此等受體之寬廣生物學及/或病理學 角色,且可能涉及各種疾病。 舉例言之,在老鼠中,研究已証實AVP係經由Vi b受體, 調節内分泌胰腺,刺激胰島素及胰高血糖激素之分泌(Β· Lee 等人,Am. J· Physiol·,269 (Endocrinol· Metab. 32),El095-Ε1100, 1995) 或兒茶酚胺在腎上體髓質中產生,其係爲局部合成AVP之 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -CF-------- 訂--- 1290921 A7 _____ B7_ 五、發明說明(3 ) 位置(E· Grazzini 等人,内分泌學,1996, 137(a),3906-3914)。因此, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在上一組織中,A VP經由此等受體,在某些類型之腎上親 鉻細胞瘤中具有決定性角色,該細胞瘤會分泌AVP,且其 因此會導致持久產生兒茶酚胺,此係爲高血壓之原因,其 對於血管收縮素-II受體拮抗劑及對於轉化酶抑制劑具抗藥 性。腎上腺皮質亦富含Vi a受體,涉及葡萄糖-與礦物皮質 激素(醛固酮與皮質固醇)之產生。經由此等受體,A VP (循 環或局部合成)可導致醛固酮之產生,其具有相當於血管收 縮素II之有效性(G. Guillon等人,内分泌學1995, 136(3),1285-1295) 。皮質固醇爲產生應激激素ACTH之強力調節劑。 最近之研究亦註實腎上腺能夠經由被髓質細胞所帶有之 V! b及/或V! a受體之活化作用,直接釋出CRF及/或ACTH (G. Mazzocchi 等人,肽期刊,1997,丛(2),191-195 ; E. Grazzini 等人, J. Clin. Endocrinol Metab., 1999, 84(6), 2195-2203) 〇 V! b受體亦被認爲是會分泌ACTH之腫瘤之標記,該腫瘤 係爲某種垂體腫瘤,及某種枝氣管(小細胞肺癌或SCLC)、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 騰、腎上腺及甲狀腺癌,於一些情況下會造成Cushing氏徵 候誤(J. Bertherat 等人,Eur. J. Endocrinol.,1996, 135, 173 ; G. A. Wittert 等人,Lancet,1990, 335, 991-994 ; G. Dickstein 等人,J. Clin. Endocrinol. Metab·,1996,红⑻,2934-2941)。Vla受體,就其而言,係爲對小 細胞肺癌(SCLC)之一種更專一標記(P_ J. w〇U等人,Biochem. Biophys· Res· Commun·,1989, 164(1),66-73)。因此,根據本發明之 化合物爲顯著之診斷工具,且在此等腫瘤之增生與偵測上 ,提供一種新穎治療途徑,在早期階段亦然(放射性標記; -6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ' A7
1290921 五、發明說明(5 ) 瘤硬化、Cushing氏徵候簇,或壓力與慢性壓力症狀所造成 之任何病理學症狀。 因此,根據本發明諸方面之一,本發明之主題係爲下式 化合物:
r7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中: -n爲0、1或2,且p爲0、1或2;n + p之總和等於1或2; - 心表示卣原子;(C〗-C4)烷基;(C丨-C4)烷氧基;三氟甲基; 或三說曱氧基; -R2表示氫原子;鹵原子;(C】-C4)烷基;(C! -c4)烷氧基; 或三氟曱基; - 或者R2係在啕哚-2-酮環之6-位置上,且Ri與R2 —起表示 二價三亞甲基; ; -R3表示1¾原子;經基;(Ci )燒基,(Ci -C〕)故氧基;或 三氟曱氧基; _ 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱1 ~ 1290921 A7 B7 五 (q-cj烷基;或(Ci_c4)烷氧基; ^^^完基:或❼必肢氧基; 發明說明( 〉表不氫原子;卣原子;(C!-C2)烷基;或(Ci-C」烷氡基. -或者r4係在笨基之3·位置上,且起表 」 氧基; 〜 ^ ^乙fee基;二甲胺基;_氮四園+基;或(Cl 境 • h 表示(C「C4)'j:_t 氧基; • R7表示(C1_C4 )燒氧基; • Rs表示氫原子;鹵原子; -R9表示氫原子;鹵原子; 及其溶劑合物及/或水合物 4(1:=物包含至少2個不對稱竣原子。式⑴化合物之光 構物,及其呈任何比例之混合物,係構成本發明之 應明瞭的是,”画原子,'一詞係、意謂氯、溴、敦或蛾原子。 ”乾基”術語或,,垸氧基,,術語,應明瞭係個別意謂線性或 分枝狀之燒基或、大完氧基0 一 在式(I)化合物中,以下基團: rtt先閱讀背面之注音Μ事項再填寫本頁) mmmmf I I n 1 ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製,
之 團 基 列 下 示 表 係 t 公 997 2 X 10 2 格 規 4 i A S) § 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張一紙 本 1290921 A7 _B7 五、發明說明(7 ) 〇 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明,較佳式(I)化合物爲其中: -η爲0、1或2,且p爲0、1或2; n + p之總和等於1或2; -&表示卣原子;-C4)烷基;三氟甲基;或三氟甲氧基; -R2表示氫原子;鹵原子;(CVq)烷基;(CrCJ烷氧基; 或三敦甲基; - 或者R2係在啕哚-2-酮環之6-位置上,且R!與R2 —起表示 二價三亞曱基; -R3表示鹵原子;羥基;或(q -C2)烷氧基; -R4表示氫原子;鹵原子;(CVCJ烷基;或(q-cj烷氧基; - 或者R4係在苯基之3-位置上,且R3與R4 —起表示亞甲二 氧基; -R5表示乙胺基;二甲胺基;一氮四圜-1-基或(Ci -C2)坑氧 基; -R6表示(Ci-04)烷氧基; -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1290921 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(8 ) R7表示燒氧基; -R8表示氫原子; • %表示氫原子; 及其溶劑合物及/或水合物。 根據本發明,具有(A)、(D)或(E)基團之式(I)化合物係爲 較佳的。 ~ 根據本發明,較佳式(I)化合物爲其中R!表示氯原子、甲 基或三氟甲氧基。 根據本發明,較佳式(I)化合物爲其中R2表示氫原子,或 係在⑼嗓-2-酮之4-或6-位置上,且表示氯原子、甲基、甲 氧基或三氟甲基。 根據本發明,較佳式⑴化合物爲其中R3表示氯原子或甲 乳基。 根據本發明,較佳式(I)化合物爲其中R4表示氫原子,或 係在苯基之3-或4_位置上,且表示甲氧基;或者係在苯 基又3_位置上,並與R3—起表示亞甲二氧基。 根據本發明,較佳式(I)化合物爲其中R5表示二甲胺基、 一氮四圜-1-基或甲氧基。 根據本發明,較佳式(I)化合物爲其中R6係在苯基之2-位 置上,且表示甲氧基。 根據本發明,較佳式(I)化合物爲其中R7表示甲氧基。 根據本發明,較佳式(I)化合物爲其中R8與Rp各表示氫原 a 子 更特佳式(I)化合物爲其中: -11 -
f請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) -4# 訂----- I29〇92i
五、 發明說明(9 ) 〜N x(ch2k^ ^<rR8 X A V fH_(CH2)p、 COR, 基團表示 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (A)、(D)或(E)基團; Ri表示氣原子或甲基; =2表不氫原子或係在之4_或卜位置上,且表 氣原子、甲基或曱氧基; • R3表示甲氧基或氯原子; -&表示氫原子或係在苯基 基; •或者R4係在苯基之\位 基; -r5表示二甲胺基或甲氧基; -汉6係在苯基之2-位置上,且表示甲氧基; -r7表示甲氧基; -反8與R9表示氫原子; 及其溶劑合物及/或水合物。 根據本發明,較佳式(1)化合物係呈光學純異構物形式。 更特疋了之,較佳爲下式化合物之光學純異構物: 之3-或4-位置上’且表示甲氧 置上’並與Rg '起表不亞甲 氧 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) --------tr---------· -12- 沐張尺度翻 t®iii^7c-NS)A4 ('210 x 297 1290921 A7 -------B7五、發明說明(10 )
(請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中 n5 p, Ri,R2,R3,R4,R5,R6,R?,Rg 及 ’ 均如關於式(I)化合 物之定義,帶有COR5取代基之碳原子,具有(S)組態,而在 ⑼嗓-2-酮之3-位置上之碳原子,具有(R)組態或⑻組態。 極特佳爲式(la)化合物之左旋異構物。 下列化合物: -(3S)-2-〇氯基-l-[(2,4-二甲氧基苯基)續醯基]_3_(2_甲氧苯基)_ 2-酮基-2,3-二氫-lH-啕哚各基]-N,N-二甲基·ι,2,3,4-四氫異喳啉冰 羧醯胺,左旋異構物; (IS) 2-[5-鼠基-1-[(2,4-一甲氧基冬基)續驗基]各(2-甲氧苯美) 2-酮基-2,3-二氫-1Η1哚各基]_Ν,Ν-二甲基w,氫異喳啉+ 羧醯胺,左旋異構物; -(2S)-l-〇氯基小[(2,4-二甲氧基苯基)續醯基]_3_(2·甲氧苯夷) 2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N,N-二甲基 _2,3_ 二氫-1H_ 啕嗓"·2_ 羧醯胺,左旋異構物; -(3S)-2-j>氯基小[(2,4-二甲氧基苯基)橫醯基]各(2_甲氧苯基)
---------1T---------. 1290921 A7 B7 _ 五、發明說明(11) 2- 酮基-2,3-二氫丨嗓-3-基]·1,2,3,4-四氫異?奎p林_3_羧酸之甲酯 ,左旋異構物; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -(3S)-2-[5,6-二氣-1-[(2,4-二甲氧基苯基)續醯基]-3-(2-甲氧苯基 )-2-酮基-2,3-二氫-1Η-ρ5卜朵-3-基]-N,N-二甲基·1,2,3,4_四氫異峻淋· 3- 羧醯胺,左旋異構物; -(3S)_2-[5·氯基-1_[(2,4-二甲氧基苯基)續驢基]_3-(2-甲氧苯基)_ 6·甲基·2_酉同基-2,3-二氣-1Η·Ήΐ嗓-3-基]-Ν,Ν-二甲基-1,2,3,4_四氫異 喹啉-3_羧醯胺,左旋異構物; -(3S)-2-[5_氣基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)橫醯基]-3-(2-甲氧苯基)-2-酉同基-2,3·二氯-1Η-ρ3ΐ 嗓·3-基]-6,7-二甲氧基-N,N-二甲基-l,2,3,4_ 四氫異峻琳-3-叛醯胺,左旋異構物; -(3S)-2_[5•氯基-3-(2_氯苯基)-1-[(2,4_二甲氧基苯基)續醯基]-2_ 嗣基-2,3-二氯-lH-il p朵-3·基]_N,N-二甲基-1,2,3,4·四氯異p奎琳-3_ 羧醯胺,左旋異構物; -(3S)-2-[5-氣基-1_[(2,4-二甲氧基苯基)續酿基]-3-(2,3-二甲氧基 苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚_3_基]-Ν,Ν·二甲基-1,2,3,4-四氫異 4淋-3-瘦醯胺,左旋異構物; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -(3S)-2-[5-氣基_1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2,4-二甲氧基 苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-W哚-3-基]-N,N-二甲基·1,2,3,4_四氫異 ρ奎琳-3-羧聽胺,左旋異構物; -(3S)-2_[5-氣基-3·(1,3-苯并二氧伍圜烯-4-基)-1-[(2,4-二甲氧基 苯基)磺醯基]-2-酮基·2,3-二氳-1Η-啕哚-3-基]-Ν,Ν_二甲基-1,2,3,4-四氫異喳啉-3-羧醯胺,左旋異構物; -(3S)-2-[5,6·二氯-3_(2-氯苯基)-1_[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]·2_ -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1290921 A7 B7 五、發明說明(12 ) 酮基-2,3-二氫-1H-K丨哚-3-基]-N,N-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹淋-3- 羧醯胺,左旋異構物; -(3S)-2-[5-氣基-3-(2-氯表基)小[(2,4-二甲氧基苯基)續醯基] 甲氧基-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚各基]-N,N-二甲基-i,2,3,4-四氫 異4琳-3-竣醯胺,左旋異構物; -(3S)-2-[4-氣基-l-[(2,4-一甲氧基苯基)續酷基]-3-(2-甲氧苯基)_ 5-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N,N-二甲基-1,2,3,4-四氫異 4啉-3-羧醯胺,左旋異構物; 及其溶劑合物及/或水合物,係爲更特佳的。 根據本發明之另一方面,本發明之主題係爲一種製備式(I) 化合物,其溶劑合物及/或其水合物之方法,其特徵在於: 使下式化合物:
•N /(CH2)n、^^^〆 :hkch,)d R。
Rn 丨.------------------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ (Π) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中η,ρ,R!,R2,R3,R4,R5,R8及心,均如關於式(I)化合物之 定義,於鹼存在下,與下式_化物反應:
Hal-SO
R. (Ill) -15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 1290921 A7 B7 五、發明說明(13 ) 其中心與II7均如關於式①化合物 U 口物又疋義,且Hal表示鹵原子。 此反應係於強驗存在下,孽如全 ,A A ^ &如至屬虱化物,例如氫化鈉 ,或驗金屬垸氧化物’例如第三-丁醇_,在無水溶劑中, 譬如N,N.:甲基甲醯胺或四氫吱喃,及在揽與就間之 溫度下進行。此反應較佳係使用其中Hal=cl之式㈣化合物 進行。 可接著將如此獲得之式⑴化合物,自反應混合物中分離 ,並根據習用方法純化’例如藉由結晶化作用或層析。 式(II)化合物係經由下式3_自基_u_二氫_2H•啕嗓_2-嗣化合 物: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R,
(IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製' 其中R〗,R2, &及R4均如關於式⑴化合物之定義,且Hal表牙 自原子’較佳爲氯或溴,與下式化合物反應而製成··
HN 〇‘ (V) -16 木紙張尺度刺巾國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公爱 1290921 A7 ------------- 五、發明說明(14) 其中n,p及〜,〜與〜,均如關於式⑴化合物之定義。此反 應係在鹼存在下,譬如二異丙基乙胺或三乙胺,於惰性溶 劑中,譬如二氣甲烷、氣仿或四氫呋喃或此等溶劑之混合 物’及在環境溫度與溶劑回流溫度間之溫度下進行。 式(III)化合物係爲已知或藉已知方法製成,譬如在Ep_ 0 469 984 B與WO 95/18105中所揭示者。例如,式(m)化合物可 藉由相應苯^酸或其鹽,例如其鈉或卸鹽之卣化作用而製 成。此反應係於卣化劑存在下,譬如氯化磷醯\二氣化亞 硫醯、三氣化磷、三溴化磷或五氯化磷,未使用溶劑,或於 惰性溶劑中,譬如鹵化烴或Ν,Ν_二曱基甲醯胺,及在-1(rc 與200°C間之溫度下進行。 氯化2,4-二甲氧基苯續酿,係根據j. Am. Chem. Soc·,1952, 74? 2008製成。氯化3,冬二甲氧基苯磺醯係爲市購可得,或根據 J. Med. Chem.,1977,翌(10),1235-1239 製成。 式(IV)化合物爲已知,且係根據已知方法製成,譬如在 WO95A8105中所揭示者。 例如,下式化合物: (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適 度 尺 張 紙 本
Η 釐 公 1297 X 10 2 /V 格 規 4 )Α S) Ν (C 準 標 家 國 國 1290921 A7 B7 五、發明說明(1S ) 其中心為為及&,均如關於式⑴化合物之定義,於鹼存 在下,譬如吡咬,於惰性溶劑中,譬如二氣甲烷,及在吖 與環境溫度間之溫度下,經由二氣化亞硫酿之作用,使其 轉化成式(IV)化合物,其中Hal = α。 根據製備式(IV)化合物之另一項實例,係將下式化合物:
(VII) (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 其中R〗,&,及&,均如關於式①化合物之定義,利用鹵 化劑,譬如溴,根據Farm· Zh. (Kiev),1976,么3〇_33中所述之方 法,轉化成式(IV)化合物。 式(VI)化合物爲已知,且係根據已知方法製成,譬如在 WO 95/18105中所揭示者。 例如,式(vi)化合物係經由下式1H_啕哚二酮衍生物: ----------tl---------· 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
(VIII) 其中心與心均如關於式⑴化合物之定義,與下式有機鎂衍 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1290921 A7 B7 五、發明說明(16 ) 生物反應:
MgHal (IX) 其中R3與R4均如關於式⑴化合物之定義,且Hal表示鹵原子 ,較佳爲溴或碘,於惰性溶劑中,譬如四氫呋喃或***, 及在0°C與溶劑回流溫度間之溫度下而製成。 式(VI)化合物,其中R3係如關於式(I)化合物之定義,且不 爲氫之R4係在苯基之3-或6-位置上,亦可經由下式化合物:
(XVI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R3係如關於式(I)化合物之定義,且R4係在苯·基之2_或 5-位置上,與鋰衍生物,譬如正-丁基鋰反應,然後將如此 獲得之經鋰化中間物,與式(VIII)化合物反應而製成。此反 應係在溶劑中,譬如***、四氫呋喃、己烷或此等溶劑之 混合物中,於-70°C與環境溫度間之溫度下進行。 1H-啕哚-2,3-二酮衍生物(VIII)係爲市購可得,或根據 Tetrahedron Letters, 1998,翌,7679-7682 ; Tetrahedron Letters, 1994, 35? 7303-7306 ; J. Org. Chem.5 1977, 42(8)? 1344-1348 ; J. Org. Chem., 1952, 175 149-156 ; J. Am. Chem. Soc·,1946, 68, 2697-2703,有機合成,1925, V7l- -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) --------tr--------- 1290921 A7 B7 五、發明說明(17 ) 74,及雜環化學上之進展,A.R· Katritzky與a J. Boulton,紐約,大 學出版社5 1975,丛,2-58中所述之方法製成。 有機鎂衍生物(IX)係根據熟諳此藝者所習知之習用方法製 成。 式(VI)化合物亦可於驗存在下’譬如氫化鋼,及於二硫二 甲燒存在下,藉由式(VII)化合物之空氣氧化而製成。 明確言之,式(VI)化合物,其中R3 = (Cl-c2)烷氧基,且 R4 = H,或者= = )烷氧基,其中r4在苯基之孓或卜 位置上,R2不爲鹵原子,及係如關於式①化合物之定義 ,可按照圖式1中所述之方法製成。 圖示1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1) n-BuLi 2) C〇2Et C02£t al
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C〇-C〇2Et (XI) (x): r3 = (cvc2)燒氧基,r4=h;h - R4 - (C〗-C2 )燒氧基’其中R4在3-或6-位置 Y = Η 或 Br。 R,
(XII) NH-Boc 1) 2第 2) (XI) -BuLi —(VI) bl -20- 私紙張尺度適用中國國家標準(CNS)^i^7iI^ 297公釐 1290921
五、發明說明(18) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在圖式1之階段丛中,係首先使式(x)化合物與鋰衍生物 ,譬如正·丁基鋰,於鹼譬如N,N,N,,NL四亞甲基二胺不存在 或存在下反應,然後使如此獲得之鋰化中間物與草酸二乙 酯反應,而得式(XI)化合物。此反應係在惰性溶劑中,譬 如***或四氫呋喃,及在-70°C與環境溫度間之溫度下進行。 在階段Μ中,係首先使式(XII)化合物與二當量鋰衍生物, 譬如第三·丁基鋰反應,然後使所獲得之鋰化中間物與式 (XI)化合物反應’而得所期望之式(VI)化合物。此反應係在 惰性溶劑中,譬如***或四氫呋喃,及在_7(rc與環境溫度 間之溫度下進行。 式(X)化合物爲市購可得,或以習用方式合成。 式(XII)化合物係經由其相應苯胺衍生物與二碳酸二-第三 丁酯之反應,根據習用方法製成。 式(VII)化合物爲已知,且根據已知方法製成,譬如在w0 95/18105 中,或在 J. 〇rg. Chem·,1968,拉,1640-1643 中所揭示者。 式(V)化合物爲已知,或根據已知方法製成。因此,例如 ,式(V)化合物,其中R5表示乙胺基或二甲胺基或一氮四圜 -1-基,係根據下文圖式2製成,其中pr表示N-保護基,特別 是第二-丁氧羰基或9-苐基甲氧羰基,且n,p,r8及心均如關 於式(I)化合物之定義。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------tr---------.
[290921 A7 B7 五、發明說明(19 )
HN /(CH2)n 、严(ch2' COOH (XIII)
a2
Pr-N 圖式2 ^(CH2)( CH.(CH〇,I _ COOH (XiV)
b2
Re
(XV) c2
(V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在圖式2之階段@中,式(XIII)化合物之氮原子,係根據習 用方法經保護,以獲得式(XIV)化合物。一些式(XIV)化合物 爲市購可得。 根據習用肽偶合方法,使酸(XIV)在階段Μ中,與乙胺、 二甲胺或一氮四圜反應,而得式(XV)化合物,其係在階段 竺中,根據已知方法去除保護,而得所期望之式(V)化合物 。特別是,當Pr表示9-苐基甲氧羰基時,去保護作用係使 用合成通信期刊(Synthetic Communications),1994,封(2),187-195 中所 述之方法進行。 式(V)化合物,其中R5表示(q -C2)烷氧基,係爲已知或根 據已知方法製成,例如藉由酯化反應,以式(XIII)酸開始, 或根據 Tetrahedron Letters,1986, 2409-2410 ; J. Am. Chem. Soc·,1970, 92,2476-2488 ; Tetrahedron :不對稱性,1998, $ 4295-4299 ; J. Med. -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製. 1290921 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明(2〇)
Chem·,1994, E,3956-3968 ; J· Chem. Soc· Perkin Trans 1,1977, 596-600 ; Gazz· Chim. Ital·,1976, 106, 65 ; Chem· Pharm. Bull” 1983, 31., 312-314 ; J. Med· Chem·,1983,並,1267_1277 ; J· Org. Chem·,1997, 62, 7679_7689 ; J. Med· Chem” 1992,拉,1942-1953 ; Justus Liebigs Ann. Chem.,1976, 367-382 ; J. Org. Chem.5 1978,43,2115-2119 ; Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6977-6980 ; Helv. Chim. Acta,1959,应,2431-2436 中所述之方法。 式(XIII)酸爲市購可得,或根據已知方法製成。因此,例 如: 2,3-二氫 _1H-啕嗓-2_ 瘦酸類,係根據 J· Med· Chem·,1983,逆, 394-403 ; Agric. Biol· Chem·,1987, 1833-1838 ; J· Med. Chem·,1983, 26, 1267-1277 ; Helv. Chim. Acta, 1962, 45? 638 ; Helv. Chim. Acta, 1968, 红,1476製成; -1,2,3,4·四氫喳啉-2-羧酸類,係根據 J. Org· Chem·,1990,竺,738-741 ; J. Med. Chem·,1992,拉,1942-1953 製成; -異 Hi 嗓淋-1-複酸類,係根據 J. Heterocyclic· Chem.,1984, 1355-1360 製成; 1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸類,係根據合成期刊,1992, 11? 1157-1160; Int. J. Peptide Protein Res., 1994, 43, 62-68 ; Liebigs Ann./ Recueil,1997,芝,533-540 ; J. Med. Chem” 1988,社,2092-2097 ; J· Chem· Soc·,1938, 172-175 ; J· Chem. Soc·,1950, 1534-1537 ;合成期刊,1990, 550-556 ;雜環期刊,1992,赵,757-764 ; J. Med. Chem.,1983,逆,1267-1277製成; -1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸類,係根據J. Med. Chem·,1993, %, 314-319 或根據 WO 93/12091 製成。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) I.------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290921
五、發明說明(21) ‘期望製備光學上純之式(I)化合物時,較佳係使光學上 純之式(II)化合物與式(ΠΙ)化合物,根據本發明之方法反應。 與光學上純之式(Π)化合物係經由式(IV)外消旋化合物與光 學上純之式(V)化合物反應,接著根據習用方法,例如藉由 結晶化作用或層析,分離非對映異構物之混合物而製成。 或者,可使式(II)化合物之非對映異構物混合物,與式(πι) 化合物反應,並可分離如此獲得之式⑴化合物之非對映異 構物混合物。 在製備式(I)化合物或式(II)、(IV)、(v)或(VI)中間化合物 之任一階段期間,可能必須及/或想要保護存在於任一個 所關切分子上之反應性或敏感性官能基,譬如胺基、羥基 或=基。此保護作用可利用習用保護基達成,譬如在有機 化學中乏保護基,J.F.W· Mc〇mie,由Plenum出版社出版,19乃,在 有機5成中之保濩基,T W Greene與P G M ,由加瓜Wiley &
Sons 出版,1991,或在保護基,K〇denskipL4 ^gThi_
Veriag中所述者。保護基可使用熟諳此藝者所已知,不會影 嚮所,切分予其餘部份之方法,在適當之後續階段中移除。 視h况使用之保護基,爲熟諳此藝者所習知之習用 保護基,例如第三_丁氧羰基、苇基甲氧羰基、苄基、二苯 亞甲基或苄氧羰基。 式(Π)化合物係爲新穎的,且構成本發明之一部份。因此 ,根據本發明之另-方面,本發明之主題係爲下式化合物: 24- 私紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21Q χ 297公餐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Ρ 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 B7 五、發明說明(22 ) R,
R
r8
N Η °
Rn (Π) 其中: (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁)
裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、1或2,且P爲ο、1或2; n + p之總和等於1或2; Rl表不鹵原予;(Ci_C4)烷基;(Cl-C4)烷氧基;三氟甲基 ;或三氟甲氧基; R2表不氫原子;自原子;(Ci-C4)烷基,·(Ci-C4)烷氧基; 或三獻甲基; 或者R2係在啕哚冬酮環之6_位置上,且R1與h 一起表示 二價三亞甲基;心表不鹵原予;羥基;((VC2)烷基;(<^-(:2)烷氧基;或 三氟甲氧基; &表π氫原子;自原子;%烷基;或%心2)烷氧基; 或者&係在苯基之3_位置上,且化與心一起表示亞甲二 氧基; 凡5表示乙胺基丨:二曱胺基;一氮四圜小基;或(Ci _c2)燒 氧基; 尺8表示氫原子;鹵原子;(C! -C4 )烷基;或(c! -C4 )烷氧基; 25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) n n ·1 ----訂--------- 1290921 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(冰) 維肌痛)、神經變性痣 或古了 、、疾届(阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病 4 了丁頓氏疾病)、物暫 4pr ,,, 貝依賴性、出血性壓力、肌肉痙攣或 力、:根據本發明之化合物亦可用於治療或預防慢性屢 :狀:譬如免疫抑鬱、生育力病症或丘腦下部 腺軸 < 機能障礙。 ^本發明之化合物亦可作爲精神興奮劑使用,造成増 % ^兄〈警惕或感情反應性,及使得較易於適應。 人上式(I)化合物’其藥學上可接受之溶劑合物及,或其水 一 Α可在日服劑量爲每公斤待治療哺乳動物體重0.01至 毛克下,較佳係在日服劑量爲〇1至5〇毫克/公斤下使 用在人颖中,此劑量可較佳地從每天〇·ι改變至4〇〇〇毫克 ,更特別是從0·5至1000毫克,依待治療病患之年齡,或治 療類型爲預防或治癒而定。 士於/、作爲藥物之用途而言,式(I)化合物通常係以劑量 單位投藥。該劑量單位較佳係被調配成醫藥組合物,其中 係將活性成份與一或多種醫藥賦形劑混合。 因此’根據本發明之另一方面,係關於醫藥組合物,其 包含式(I)化合物,其藥學上可接受之溶劑合物之一及/或 其水合物之一,作爲活性成份。 在藉由口腔、舌下、吸入、皮下、肌内、靜脈内、經皮 、局部或直腸途徑投藥之本發明醫藥組合物中,可將活性 成份以單一劑量投藥形式,與習用醫藥媒劑作成混合物, 投予動物與人類。適當單一劑量投藥形式,包括藉由口腔 途徑之形式,譬如片劑、明膠膠囊、粉末、顆粒及口服溶 -29 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -L-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290921 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(27) 液或懸浮液,舌下與面頰投藥形式,氣溶膠,局部投藥形 式,植入物,皮下、肌内、靜脈内、鼻内或眼球内投藥形 式,及直腸投藥形式。 在將固體組合物製成片劑或明膠膠囊形式時,係將醫藥 賦形劑之混合物添加至微粉化或未微粉化之活性成份中, 該混合物可由稀釋劑,例如乳糖、微晶性纖維素、澱粉或 鱗酸二鈣,黏合劑,例如聚乙埽基四氫吡咯酮或羥丙甲基 纖維素,崩解劑,例如交聯聚乙缔基四氯^各明或交聯瘦 甲基纖維素,流動劑,例如石夕石或滑石,或潤滑劑,例如 硬月曰酸鎂、硬脂酸、二正廿二烷酸甘油酯或硬脂反丁烯二 酸鈉所組成。 潤濕劑或界面活性劑,譬如月桂基硫酸鈉、聚花楸酸醋 8〇或聚氧體(p〇i〇xamer) Mg,可添加至配方中。 片劑可藉由各種技術製成:直接製藥片、乾式造粒、濕 式造粒或熱熔。 片劑可爲裸露或經糖塗覆(例如使用簾糖)或以各種聚合 體或其他適當物質塗覆。 片劑可具有急驟、延遲或持續釋出,其方式是製備聚合 體基質,或當形成薄膜時係利用特定聚合體。 明膠膠囊可爲軟性或硬質,且可以或°可;不使用薄膜塗 覆’以具有急驟、持續或延遲活性(例如經由腸溶性形式)。 ,、不僅可包含如上又關於片劑所調配之固體配方,而且 包含液體或半固體。 呈糖漿或酏劑形式之製劑’可包含活性成份,且伴隨增 ^紙5R尺度i用中ϊϋ標準(CNS)A_;規格咖χ 297公^-- —r-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290921 A7 五、發明說明(28) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甜劑,車父佳爲不含熱量之增甜劑,以對羥基苯甲酸甲酯與 對每基苯甲酸丙酯作爲防腐劑,墙味劑及適當著色劑。 水可分散性粉末或顆粒可包含活性成份,與分散劑、潤 屬浏或綠浮劑,譬如聚乙晞基四氫p比洛酮,以及與增甜劑 或味道增強劑,作成混合物。 對直腸投藥而言,必須採用栓劑,其係使用會在直腸溫 度下溶解之黏合劑製成,例如可可豆脂或聚乙二醇。 對非L %、鼻内或眼球内投藥而言,係使用含水懸浮液 寺張性鹽水丨谷液或播適且可注射溶液,其包含藥理學上 可相容之分敷劑及/或促溶劑,例如丙二醇。 因此,爲製備可經由靜脈内途徑注射之水溶液,可使用 共溶劑,例如醇,譬如乙醇,或二醇,譬如聚乙二醇或丙 二醇,及親水性界面活性劑,譬如聚花楸酸酯8〇或聚氧體 188。爲製備可經由肌内途徑注射之油性溶液,可使活性成 份與甘油三酯或甘油酯一起溶解。 對局邵投藥而言,可使用乳膏、軟膏、凝膠、洗眼藥或 噴霧劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對經皮投藥而言,可使用呈多層狀或儲器形式之貼藥, 其中活性成份可在醇性溶液或噴霧劑。 對於藉吸入投藥而言,係使用氣溶膠,其包含例如三油 酸花楸聚糖醋或油酸,及三氯氟甲貌、二氯氟甲垸、二氯 四氟乙、氟利昂(Freon)代用品或任何其他生物可相容之 推進劑氣體;亦可使用一種包含活性成份之系統,單獨或 併用賦形劑,呈粉末形式。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1290921 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明(29) 活性成份亦可呈現與環糊精之複合物形式,該環糊精例 如心、或r -環糊精或孓羥丙基j -環糊精。 活性成份亦可被調配成微膠囊或微球體形式,視情況使 用一或多種媒劑或添加劑。 在慢性治療之情況中,於持續釋出之使用形式中,可使 用植入物。可將此等植入物製成油性懸浮液形式,或微球 體在等張媒質中之懸浮液形式。 式(I)活性成份係以適合所設想日服劑量之量,存在於各 劑量單位中。一般而言,各劑量單位係根據劑量及所提供 之投藥型式,例如片劑、明膠膠囊等,小藥囊、泡藥、糖 漿等,或滴劑,經適當地調整,因此,此種劑量單位包含 0.1至1000毫克活性成份,較佳爲0·5至250毫克,其必須每 日投藥一至四次。 雖然此等劑量爲一般狀況之實例,但可以有特殊情況, 其中較高或較低劑量係爲適當的;此種劑量亦構成本發明 之一部份。根據一般實務,適合每位病人之劑量,係由醫 師根據投藥方法’及該病人之年齡、體重與回應作決定。 本發明之組合物,除了式(I)化合物,其藥學上可接受之 落劑合物及/或其水合物以外,可包含其他可用於治療上 文所指出之病症或疾病之活性成份。 因此,本發明之另一個主題係爲醫藥組合物,其包含數 種活性成份之組合,其中之一爲根據本發明之化合物。 因此,根據本發明,可製備醫藥組合物,其包含根據本 發明之化合物,且併用對於CRF受體具有作用之化合物Τ -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) --------tr---------. A7
1290921 五、發明說明(30) 根據本發明之化合物亦可用於製備供獸醫使用之化合物。 下述製備與實例係説明本發明,而非限制之。 於製備與實例中,係使用下列縮寫: 驗·:乙酸_ 異醚:二異丙基醚 DMF : N,N-二甲基甲醯胺 THF :四氫呋喃 DCM:二氯甲烷 AcOEt :醋酸乙酯 DIPEA :二異丙基乙胺 TFA ··三氟醋酸 Boc :第三-丁氧羰基 Cbz:苄氧羰基 BOP:六氟磷酸苯幷***-1-基氧基參(二甲基-胺基)鱗
PyBOP:六氟磷酸苯幷***小基氧基參四氫吡咯基鳞 DCC : 1,3_二環己基碳化二亞胺 H0BT : 1-羥基苯幷***水合物 M.p.:溶點 AT :環境溫度 B.p.:沸點 HPLC :高性能液相層析法 核磁共振光譜(1 HNMR)係在200 MHz下,於^七MS〇中記錄 ,使用d0 -DMSO吸收峰作爲參考値。化學位移j係以每百 萬份之份數(ppm)表示。因此,所發現之信號係表示爲:s: -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(31) 單重二广寬廣單重線;d:二重線;dd:雙重二重線; ^備.泉,q.四重線未解析之吸收峰;mt:多重線。 式(IV)化合物之製備 製備1.1 ’ 氟3 (2-甲氧丰基二氫-2Η-ρί|噪-2-酉同 (IV): R^Cl; r2 = h; R3 = OCH3 ; R4 = H; Hal = ci A) 5—氣基各羥基·3-(2-甲氧苯基>1,3-二氫-2H·啕哚-2-酮 此化合物係根據W0 95/181〇5中所揭示之程序製成。2-甲氧 苯基/臭化鑊之落液,係製自16克鎂在35毫升醚中,及製自 124克1-溴基!甲氧基苯在175毫升醚中之溶液。將此溶液在 氬大氣下,逐滴添加至30克5—氯基_1Η-啕哚_2,3_二酮在25〇亳 升THF中’於冰浴中事先冷卻之混合物内,然後將混合物 留置攪拌’同時允許溫度上升至AT。在AT下授拌1小時後 ,將反應混合物慢慢傾倒在飽和NI^Cl溶液上,並使THF在 眞空下蒸發。濾出所形成之沉澱物,並以異醚洗滌。獲得 42克所期望之產物,將此產物使用於下述階段中。 B) 3,5-二氯-3-(2-甲氧苯基)_1,3-二氫-2H-啕哚-2-酮 此化合物係根據WO 95A8105中所揭示之程序製成。將在 前述階段中獲得之12.71克化合物,於1〇5毫升DCM中之混合 物,冷卻至0°C,添加5.3毫升p比淀,然後添加4.9亳升二氣 化亞疏驢。於揽摔30分鐘後,將水添加至反應混合物中, 並在眞空下蒸發DCM。濾出所形成之沉澱物,以水洗滌三 次,然後以異醚洗滌三次,並乾燥。獲得13·66克所期望之 -34- ‘紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 _____B7_____ 五、發明說明(32) 產物,將此產物直接使用。 製備1.2 3,5,6-三氯基-3-(2-甲氧苯基)-1,3-二氫嗓-2-酮 (IV): R^Cl; R2 = 6-C1; R3 = OCH3 ; R4 = H; Hal = Cl A) 5,6-二氣- ΙΗ-Ή丨嗓-2,3-二酉同 此化合物係根據J· Am. Chem. Soc.,1946, 68, 2697-2703中所述之 程序,或根據J· Org. Chem·,1952,立,149-156中所述之程序製成。 Β) 5,6-二氯-3-羥基各(2_甲氧苯基)-1,3_二氫-2H-W哚-2-酮 將5.57克1-溴基-2-甲氧基苯逐滴添加至0.72克鑊在包含少 許碘結晶之15毫升醚中之懸浮液内,當回流已開始時,將 其保持著。於添加完成時,將混合物於回流下加熱2小時 。接著添加2.7克5,6·二氣·1Η-峭哚-2,3-二酮在30毫升THF中之 懸浮液,並將混合物於回流下加熱30分鐘。於冷卻至AT後 ,將反應混合物傾倒在水/冰/濃HC1混合物上,並以 AcOEt萃取,將有機相以Na2 S04脱水乾燥,及在眞空下蒸發 溶劑。將殘留物在異醚中,於溫熱條件下研製,並濾出所 形成之沉澱物,及以醚洗滌。獲得3克所期望之產物。 C) 3,5,6-三氯基-3-(2-甲氧苯基)-1,3-二氫·2Η,哚-2-酮 將在前述階段中獲得之1.5克化合物,於30毫升DCM中之 懸浮液,於冰浴中冷卻,添加0.56毫升吡啶,然後添加0.5 毫升二氯化亞硫醯。於AT下攪拌1小時後,將反應混合物 藉由添加DCM稀釋,有機相以水洗滌,直到pH爲中性,並 以Na〗SO#脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。獲得ι·5克所期 望之產物,呈泡沫物形式,直接使用此產物。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁} 裝--------訂---------· 1290921 A7 -----------Β7_______ 五、發明說明(33) 製備1.3 3,5-二氯-3-(2-甲氧苯基>6_甲基二氯-2H-W哚务酮 (IV): R^Cl; R2 = 6-CH3 ; R3 = OCH3 ; R4 = H J Hal = Cl A) 2-(2_甲氧丰基)_2_g同基醋酸乙酉旨 使27克1-溪基_2_甲氧基苯在27〇亳升醚中之溶液,在氬大 氣下冷卻至-70 C,逐滴添加正_ 丁基鋰在戊烷中之90毫升 1.6 M i液’然後將混合物留置攪摔#分鐘。迅速添加78亳 升草酸二乙酯,並將混合物留置攪拌,同時允許溫度上升 至AT °於AT下攪拌1小時後,將飽和NH4 C1溶液添加至反 應混合物中,藉由沉降進行分離,將水相以醚萃取,合併 之有機相以水’及以飽和NaCl溶液洗滌·,並以Na2 S04脱水 乾燥’及在眞空下蒸發溶劑。藉眞空蒸餾,移除過量草酸 二乙醋(於2000 Pa下,沸點=87°C )。所形成之產物於矽膠上 層析,以DCM /己烷(5〇/5〇, v/v)混合物,然後以DCM進行溶 離。所得之產物藉眞空蒸餾純化。獲得13克所期望之產物 ,於3卩&下,沸點=11〇。〇。 B) 5_氯基_3_羥基-3-(2甲氧苯基)-6-甲基-l,3-二氫-2H』3丨哚-2-酮 a) 4-氯基-3·甲基苯基胺基甲酸第三·丁酯 將10克4-氣基-3-甲基苯胺與15.26克二碳酸二-第三-丁酯在 50毫升二氧陸圜中之混合物,於AT下留置攪拌24小時。使 反應混合物於眞空下濃縮,並使殘留物於矽膠上層析,以 DCM /己烷混合物之梯度液,從(50/50, v/v)至(70/30, v/v)進行 溶離。獲得5.6克所期望之產物,直接使用此產物。 b) 使5克4-氯基-3-甲基苯基胺基甲酸第三-丁酯在45毫升醚 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(34) 中之溶液,纟氬大氣下冷卻至喜C,I滴添加第三_丁基 鋰在戊烷中之30毫升L5M溶液,並將混合物留置攪拌卜】、 時,同時提升溫度至-10。〇,並於_1(rc下留置攪拌丄小時45 分鐘。使反應混合物冷卻至】^,逐滴添加階段A中獲得 之5克化合物,在25亳升THF中之溶液,並將混合物留置攪 拌1小時,同時允許溫度上升至-,然後過夜,同時允 許溫度上升至AT。將飽和溶液添加至反應混合物中 ,蒸發THF,將所形成之水相以Ac〇Et萃取三次,有機相以 水及以飽和NaCl溶液洗滌,並以Na2 s〇4脱水乾燥,部份蒸 發落劑,並濾出結晶性產物。獲得2.6克所期望之產物,溶 點=254-256°C。 C) 3,5_二氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基_1,3_二氫-2H-吲哚_2_酮 使階段B中獲得之1.3克化合物,在3〇亳升DCM中之混合 物’冷卻至0°C,添加〇·5毫升吡啶,然後添加0.763克二氣 化亞硫醯,並在已允許溫度上升至AT後,將混合物留置攪 拌2小時。將水與DCM添加至反應混合物中,在藉由沉降 分離後,將有機相以水洗滌四次,並以Na2 S04脱水乾燥, 及在眞空下蒸發溶劑。獲得所期望之產物,呈泡沫物形式 ,將此產物直接使用於製備3.7中。 製備1.4 3-溴基-5-氣基-3-(2-氯苯基)_1,3_二氫-2H_P?|嗓-2-酮 (IV): R^Cl; R2 = H; R3 = C1; R4 = H; Hal = Br 此化合物係根據WO 95/18105中所揭示之程序,以製備2之 階段A)、B)及C)製成。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁}
^·-------訂---------· 1290921 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(35) 製備1.5 3,5-二氯-3_(2,3·二甲氧基苯基)-1,3-二氫-2H-吲哚_2_酮 (IV): R1 = C1; R2 = H; R3 = OCH3 ; R4=3-OCH3 ; Hal = Cl A) 2-(2,3-二甲氧基苯基)-2-酮基醋酸乙酯 使27.6克1,2-二甲氧基苯在160毫升醚中之混合物冷卻至-40 °C,逐滴添加正-丁基鋰在己烷中之250毫升1.6 Μ溶液,然 後將混合物留置攪拌24小時,同時允許溫度上升至AT。使 反應混合物冷卻至-20°C,迅速添加136毫升草酸二乙酯,並 將混合物留置攪拌,同時允許溫度上升至AT。於AT下攪 拌30分鐘後,將反應混合物傾倒在飽和NH4C1溶液上,藉 由沉降進行分離,將水相以醚萃取,合併之有機相以水洗 滌兩次,並以Na2 S04脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。藉 眞空蒸餾移除過量草酸二乙酯(於2400 Pa下,沸點=90°C )。 將所形成之粗製產物於碎膠上層析,以庚燒/異醚(9〇/1〇, v/v) 混合物進行溶離。獲得25克所期望之產物,將此產物直接 使用於下述階段中。B) 5_氣基-3-禮基-3-(2,3_二甲氧基苯基)-l,3-二氫·2Η-Θ|嗓-2-酮 a) 4-氣苯基胺基甲酸第三-丁酯 將12.7克4-氯苯胺與22克二碳酸二-第三-丁酯在6〇毫升二 氧陸圜中之混合物’於AT下留置攪;拌24小時。使反應混合 物於眞空下濃縮,使殘留物溶於戊烷中,及濾出所形成之 沉澱物,並乾燥。獲得22.5克所期望之產物。 b) 使11.4克4·氯苯基胺基甲酸第三-丁酯在1〇〇毫升醚中之 混合物,在乾燥氮大氣下冷卻至-4〇°C,逐滴添加第三-丁 -38 - 尽紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,裝---- 訂--------- 1290921 A7 B7 五、發明說明(36) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基鐘在戊烷中之80毫升1.5 Μ溶液,並將混合物在_20°C下留 置攪拌3小時。使反應混合物冷卻至_4(rc,於一小時内, 添加階段A中所獲得之14克化合物於50毫升THF中之溶液, 並將混合物於AT下留置攪拌4天。將反應混合物傾倒在飽 和NH4 C1溶液上,並濾出所形成之沉澱物,及乾燥。獲得 10.2克所期望之產物,將此產物直接使用於下述階段中。 C) 3,5-一氟-3-(2,3-二甲氧基苯基)-1,3-二氫-2H-吲嗓_2-酮 在0 C下’將ι·27毫升吡啶,然後是1.2毫升二氯化亞硫醯 ,添加至階段Β中所獲得之3.35克化合物在30毫升DCM中之 混合物内’並將混合物留置攪拌2小時。將反應混合物以 水洗滌,並以Na〗SO*脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。獲 得所期望之產物,將此產物直接使用於製備39中。 製備1.6 3,5-二氯-3-(2,4·二甲氧基苯基)-1,3-二氫-2H-吲哚冬酮 (IV): R^Cl; R2-H; R3 = OCH3 ; R4 = 4-OCH3 ; Hal = Cl A) 5-氯基_3_羥基_3-(2,4-二甲氧基苯基)·ΐ,3-二氫-2H-吲哚-2-酮 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 2,4-二甲氧基苯基溴化鎂之溶液,係製自2·2克鎂在1〇毫 升THF中,及製自18克1-溴基-2,4-二甲氧基苯在4〇亳升THF 中之溶液。將此溶液逐滴添加至5克5-氯基-1H-吲嗓_2,3-二酉同 在50毫升THF中,於30°C之溫度下之混合物内,然後將混合 物於回流下加熱2小時。使反應混合物冷卻至AT,將其傾 倒在飽和NI^Cl溶液上,並以Ac0Et萃取,將有機相以水洗 滌,並以Na2S〇4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。於溫熱 條件下,自異醚結晶化作用後,獲得7.2克所期望之產物。 -39- 1290921 A7 五、發明說明(37) B) 3,5-二氣各(2,4·二甲氧基苯基二氫·2Η,哚_2-酮 使前述階段中獲得之3.8克化合物與135毫升吡啶在8〇毫 升DCM中 < 混合物,冷卻至〇°c,逐滴添加122毫升二氯化 亞硫醯,並將混合物在0°C下留置攪拌3〇分鐘。將反應混合 物以水洗滌兩次,以NadC»4脱水乾燥,及在眞空下濃縮一 半,並將此溶液直接使用於製備3·ι〇中。 製備1.7 3,5·—氟_3-(1,3_本幷二乳伍圜晞冰基二氳_2η·吲嗓_2_酮 (IV)· R「Cl; R2 = H; R3 + R4=2,3-0-CH2-〇-; Hal = Cl A) 4-溴基_1,3-苯幷二氧伍圜晞 此化合物係根據Tetrahedron Lett·,1995, 36, 6413-6414中所述之 方法製成。 B) 5-氣基_3·(1,3-苯幷二氧伍圜烯_4_基)_3_羥基二氫 哚-2-酮 1,3-苯并二氧伍圜晞_4·基溴化鎂之溶液,係製自〇 85克鎂 在10毫升THF中’及製自前述階段中所獲得之6.7克化合物 在40毫升THF中之溶液。將此溶液在低於4〇Ό之溫度下,逐 滴添加至3克5-氯基丨嗓-2,3-二g同在50毫升THF中之混合 物内’然後留置攪拌一小時。將反應混合物傾倒在飽和 Ni^ci溶液上,並以Ac0Et萃取,將有機相以水洗滌,龙以 Na? SO4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。自DCM結晶化作 用後’獲得1.12克所期望之產物,熔點= 27fc。 C) 3,5-二氯-3-(l,3-苯幷二氧伍圜烯冰基)-:1,3_二氫_2H-吲哚酮 和0.3毫升二氯化亞硫酿,在低於25°c之溫度下,添加至 - 40 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 B7 五、發明說明(38) 岫述階段中所獲得之1.1克化合物與〇·4毫升吡啶,在2〇毫升 DCM中之混合物内,並將混合物留置攪拌3〇分鐘。將反應 混合物以水洗滌兩次,有機相以s〇4脱水乾燥,及在眞 S下瘵發落劑。自DCM結晶化作用後,獲得〇.62克所期望 之產物,熔點= 241°C。 製備1.8 臭基-5,6-二氯-3-(2-氯苯基二氫-2H-吲嗓-2·酮 (IV) : Rj = Cl ; R2 = 6-C1 ; R3 = Cl ; R4 = H ; Hal = Br 此化合物係根據WO 95/18105中所揭示之程序,以製備72 之階段A)、B)及C)製成。 製備1.9 3,5-二氯_3_(2_氣苯基)·6-甲氧基-i,3-二氫-2H-吲嗓-2-酮 (IV): R^Cl; R2 = 6-OCH3 ; R3 = C1; R4 = H ; Hal = Cl A) 4_氯基-3-甲氧基苯胺 使36克2-氯基-5-硝基苯甲醚與Raney®鎳在150毫升MeOH與 200毫升THF中之混合物,在35°C及1.3巴壓力下,於帕爾裝 置中氫化4小時。經過Celite®濾出觸媒,並使濾液於眞空下 濃縮。獲得28克所期望之產物,直接使用此產物。 B) N-(4-氣基-3-甲氧苯基)-DL-2-氣基苯乙醇醯胺 將28克在前述階段中所獲得之化合物與33.13克DL-2-氣基 苯乙醇酸在128毫升1,2-二氯苯中之混合物,於230。(:下加熱 4小時’使用Dean & Stark裝置,移除所形成之水。使反應混 合物於眞空下部份濃縮,並留置以形成結晶。濾出所形成 之結晶性產物,並以異醚洗滌。獲得40克所期望之產物。 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁)
裝--------訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 B7 五、發明說明(39) C) 5-氯基-3-(2-氯苯基)-6呷氧基义3-二氫_2H-吲哚_2_酮 將40克在前述階段中所獲得之化合物,迅速添加至55〇克 多磷酸中,然後將混合物於6(y>c下加熱8小時,並留置攪摔 過夜,同日寺t許溫度回復至AT。將;永冷水添加至反應混合 物中’並濾出所形成之沉澱物,及以水洗滌。使沉澱物溶 於AcOK中,並將研製後所得之白色產物濾出,及以異醚洗 ;傺。獲仔17.2克所期望之產物,溶點=243_247°C。 D) 5-氣基-3-(2-氣苯基)_3_羥基-6-甲氧基-ΐ,3·二氫_2H-吲哚-2-酮 將2.56克於油中之60%氫化鈉,於AT及氬大氣下,添加至 17.2克在前述階段中所獲得之化合物於22〇毫升ΤΗρ中之溶 液内。在氣體釋出已停止後,添加6·85克二硫二甲燒,使 二胤喷射進入反應混合物中,並將混合物於AT下留置揽掉 72小時。將水加入反應混合物中,在眞空下蒸發THF,將 其餘水相以AcOEt萃取,將有機相以水及以飽和NaC1溶液洗 滌,並以NazSO4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。使所得 之產物溶於DCM中,使溶劑部份濃縮,使其進行結晶化作 用,及濾出所形成之結晶性產物。獲得6克所期望之產物 ,熔點=237-240°C。 E) 3,5-二氯_3-(2-氯苯基)各甲氧基-1,3-二氫-2H,哚冬酮 使3克在前述階段中所獲得之化合物,在9〇毫升dcm中之 懸浮液,於冰浴中冷卻,添加1_2毫升p比淀,然後是〇 96毫 升二氯化亞硫醯,並使混合物留置攪摔30分鐘。將反應混 合物以水洗滌,直到pH爲中性,將有機相以Na2 S04脱水乾 燥’並使溶液於眞空下濃縮一半。獲得所期望產物之溶液 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 P_______B7__ 五、發明說明(4〇) ,將此溶液直接使用於製備3·Π。 製備1.10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3,6-二氯-3_(2-甲氧苯基)-5·甲基-1,3-二氫-2H-啕哚-2-酮 (IV): Ι^ = (:Η3 ; R2 = 6-C1; R3 = OCH3 ; R4 = H; Hal = Cl A) 6-氣基-5_甲基-3-甲硫基-1,3_二氫-2H,哚·2·酮與4_氣基-5-甲 基-3-甲硫基-i,3-二氫-2H-啕哚-2-酮 將8.5毫升氯引進經冷卻至,。(:之32〇毫升DCM中,然後 ’於20分鐘内,在_7〇°C下添加24毫升甲基硫代醋酸乙酯在 60毫升DCM中之溶液,並使混合物在_7〇°c下留置攪拌15分 4里。接著在_70 C下’於30分鐘内,添加氯基_4_甲基苯胺在 100 t升DCM中之溶液,並將混合物在_7〇t下留置攪拌J小 時45分鐘。最後,於_7(rc下添加4U毫升三乙胺,並將混 合物留置攪拌1小時,同時允許溫度上升至ΑΤ。將反應混 合物以250毫升水洗滌兩次,將有機相以MgS〇4脱水乾燥, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 並在眞2下蒸發溶劑。使殘留物溶於6〇〇毫升聽與1如毫升 2N HC1之混合物中,並使混合物於AT下留置攪拌72小時。 濾出不溶性物質,藉由沉降分離濾液,將有機相以水洗滌 兩次,並以MgS〇4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。使殘 留物於矽膠上層析,以DCM,然後以DCM/AcOEt(85/15,V/v)混 合物,進行溶離。使所獲得之混合物於矽膠上再層析,以 DCM,然後以DCM/AcOEt (95/5, v/v)混合物進行溶離。分離出 兩種異構物: -較低極性異構物,其係爲6_氯基净甲基_3•甲硫基·丨,3•二氫 嗓-2-酮,且係獲得116克。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1290921 A7 B7 五、發明說明(41) -較具極性異構物,其係爲4-氯基-5-甲基-3-甲硫基二氫 -2H-吲哚-2-酮,且係獲得〇·72克。 B) 6-氣基-5-甲基-ΙΗ-啕哚-2,3-二酮 使1.16克在前述階段中所獲得之6_氯基_5_甲基;甲硫基 二氫-2H·吲哚·2-酮與0.681克N-氯基琥珀醯亞胺,在1〇〇毫升 四氯化碳中之混合物,於回流下加熱1小時。使反應混合 物於眞空下濃縮,並使殘留物溶於8〇亳升THF與2〇毫升水 之混合物中,然後於回流下加熱16小時。在眞空下蒸發 THF,將其餘水相以Ac0Et萃取,有機相以水及以飽和Ν&α 溶液洗滌,並以Na〗SO4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。 使殘留物於矽膠上層析,以DCM,然後以DCM/Ac〇Et混合物 之梯度液直到(85/15, v/v)進行溶離。獲得0.793克所期望之產 物,熔點=264°C。 C) 6-氯基_3_羥基-3-(2-甲氧苯基)-5-甲基-1,3_二氫·2Η_Ρ?Ι哚_2_酮 2-甲氧苯基溴化鎂之溶液,係製自〇.687克鎂在15毫升醚
中’及製自5.35克1-溴基-2-甲氧基苯在7.55毫升酸中之溶液 。將此溶液在氬大氣下,逐滴添加至1.4克在前述階段中所 獲得之化合物於14毫升THF中,經預先於冰浴中冷卻之混 合物内,然後將混合物留置攪拌,同時允許溫度上升至ΑΤ 。於AT下攪;拌1小時後’將反應混合物慢慢傾倒在飽和 NH4 C1溶液上,在眞空下蒸發THF,以AcOEt進行萃取,將 有機相以水及以飽和NaCl溶液洗游·,並以Na2 S〇4脱水乾燥 ,並在眞空下蒸發AcOEt。使殘留物於矽膠上層析,以dCM ,然後以DCM/MeOH (98/2, v/v)混合物進行溶離。自THF/Me〇H -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 A7 五、發明說明(42) 混合物結晶化作用後,獲得16克所期望之產物,熔點=266 °c。 ‘、 D) 3,6-二氯_3-(2-甲氧苯基)-5_甲基·二氫·2H_吲哚冬酮 使0.913克在前述階段中所獲得之化合物,於1〇亳升 中4趫〉予液,在冰浴中冷卻,添加〇·36毫升吡啶,然後是 0.33耄升二氯化亞硫醯,並將混合物留置攪拌2〇分鐘。藉 由添加50亳升DCM,將反應混合物稀釋,將有機相以水洗 滌三次,並以N^SO4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。獲 得0.5克所期望之產物。 製備1.11 3,4-一氯-3-(2·甲氧苯基)·5_甲基4,3-二氫-2H•吲哚_2_酮 (IV): ^ = ; R2 = 4.C! ; R3 = 〇CH3 ; R4-H; Hal = ci A) 4_氯基-5-甲基-1H-啕哚·2,3-二酮 此,合物係根據製備u〇之階段B中所述之程序,由〇72 克4-氯基-5-甲基各甲硫基二氫_2H_吲哚-2•酮與〇·422克氯 基琥拍醯亞胺,在72毫升四氯化碳中,然後由%毫升砸 與14毫升水製成。使所得之產物於石夕膠上層析,以匪, 然後以DCM/Ac0Et混合物之梯度液,直到(侧,,進行溶離 。獲得〇·5克所期望之產物。
Β) 4-氯基领基_3_(2_甲氧苯基>5_甲基4,3_二氫孤㈣_2•嗣 將5以-漠基-2·甲氧基苯在7毫升鍵中之溶液,逐滴添加 至0歲克起在L5毫相中之懸浮液内,直収應開始,然 後繼續添加’同時保持回流。於添加完成時,將混人物在 30Ό下加熱20分鐘。將此溶液在氬大氣下,逐滴添:至U
(請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁)
1290921 A7 五、發明說明( 43 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 克在前述階段中獲得之化合物於丨3毫升THF中,經預先於 冰浴中冷卻之懸浮液内,然後將混合物留置攪拌,同時允 峥溫度上升至AT。於AT下1小時後,將反應混合物傾倒在 飽和NH/l溶液上,在眞空下蒸發THF,以Ac〇]Et進行萃取 ’將有機相以水及以飽和NaCl溶液洗滌,並以Na2 S〇4脱水 乾燥’及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析,以 DCM ’然後以DCM/MeOH (98/2, v/v)混合物進行溶離。自丁取/ MeOH混合物結晶化作用後,獲得〇 846克所期望之產物,熔 點=262-263°C。 C) 3,4-二氨-3-(2-甲氧苯基)_5_甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮 在1.5克削述階段中所獲得之化合物,於3〇毫升中細 冷部至〇 c之懸浮液内,添加0 6毫升吡啶,然後是〇·54毫升 二氯化亞硫醯,並將混合物留置攪拌45分鐘。藉由添加b 見升DCM,使反應混合物稀釋,將有機相以水洗務三次, 並以MgS〇4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。獲得丨克所期 望之產物。 ' 式(V)化合物之製備 製備2.1 (3S)-N,N-二甲基-i,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧醯胺鹽酸鹽 (V). HC1:
o^CxN(CH3)2 -46- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁}
— II----訂----— 1 — — — 1290921 A7 氧羧基)-1,2,3,4_四氫異4琳各数 五、發明說明(44 ) A) (3S)-N,N-二甲基-2-(第三 醯胺 使5克(3S)-2-(第三-丁氧#就 乳灰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉各羧酸(不 售)在50毫升DCM中之溶、、后 Λ ^ ’死’冷卻至〇°C,並添加5.45克三乙 胺,然後是8克BOP。炊德茲 '产 …、俊猎由噴射5分鐘,添加二甲胺氣 體,並將混合物於AT下p刀罢μ 、 卜田置攪拌18小時。使反應混合物溶 於水/ DCM混合物中,名拉山、 在猎由沉降分離後,將有機相以50〇 KHS〇4溶液,及以5。。Μ%溶液洗蘇,並以Ν^〇4脱水乾 燥,及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於石夕膠上層析,以 DCM/AcOEt (70/30, Wv)混合物進行溶離。獲得4克所期望之產 物,呈油形式,其會形成結晶。 B) (3S)-N,N-二甲基'2,3,4-四氫異喳啉各羧醯胺鹽酸鹽 將4克在前述階段中所獲得之化合物,於Ηα在二氧陸圜 中之50毫升4N溶液中之混合物,於AT下留置攪拌2小時。 使反應混合物於具空下濃縮,使殘留物溶於/異醚混 合物中,及濾出所形成之沉澱物。獲得4.9克所期望之產物。 製備2.2 (1S)-N,N-二甲基·1,2,3,4-四氫異喹啉小羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1 ϋ ·ϋ -ϋ I n 一一口、 ϋ I an n m ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-47 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1290921 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(45 ) A) (1S)-N,N-二甲基冬(9-苐基甲氧羰基H,2,3,4,氫異喳啉小羧 醯胺 將1.61克二異丙基乙胺,5.53克BOP,然後是二甲胺在乙 醇中之5毫升5.6 Μ溶液,添加至5克(1S)冬(9-第基甲氧羰基 1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(市售)在ι〇〇毫升DCM中之溶液内 ,並將混合物於AT下留置攪拌3小時。使反應混合物溶於 永/ DCM混合物中,藉由沉降分離後,將有機相以5 % KHS04 ’谷液洗務,並以Na〕SO4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶 劑。使殘留物於矽膠上層析,以DCM/AcOEt (70/30, v/v)混合物 進行溶離。獲得4.5克所期望之產物,呈油形式。 B) (1S)-N,N-二甲基-1,2,3,4-四氫異p查琳-1-複酷胺 此化合物係利用合成通信期刊,1994,这(2),187-195中所述之 方法製成。將4克氟化鉀與〇_4克18-冠-6之冠醚,於Ατ及氮 大氣下,添加至4.5克前述階段中所獲得之化合物在5〇毫升 DMF中之溶液内,並將混合物於at下留置攪拌18小時。使 反應混合物於眞空下濃縮,使殘留物溶於醚中,遽出不溶 性物質,並使濾液於眞空下濃縮。使所形成之油於碎膠上 層析,以DCM/MeOH (80/20, v/v)混合物進行溶離。獲得i 6克 所期望之產物,呈油形式。 製備2.3 (2S)-N,N-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2·羧醯胺 Ο
-48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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1 i·— n 一一 一口、I It n ϋ 11 I* I I 1290921
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明(46 ) A) (2S)-N,N-二甲基小(第三_丁氧羰基)·2,3_二氫·出·吲哚冬羧醯 胺 使5克(2S)-K第三·丁氧羰基)_2,3_二氫_1Η•啕哚_2_羧酸(市售) 與5.8克二乙胺,在1〇〇毫升DCM中之混合物,在冰浴中冷 ,添加8.4克BOP,並將混合物留置攪拌15分鐘。然後藉 由貪射10刀鐘,添加二甲胺氣體,並將混合物於下留置 攪拌3^、時。使〜反應混合〜物·於眞空下濃縮,將殘留物以 萃取,將有機相以水,以5。〇 Na2C03溶液,及以5% KHSO4溶液洗滌,並以Na2S〇4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶 劑。使殘留物於矽膠上層析,以DCM/Ac〇Et(85/15,Wv)混合物 進行4離。後得4.1克所期望之產物。 B) (2S)_N,N-二甲基-2,3-二氫-1H-W 哚-2身醯胺 使4克刖述階段中獲得之化合物在2〇毫升TFA中之混合物 ,於AT下留置攪拌2小時。使反應混合物於眞空下濃縮, 使殘留物溶於5% Na^C»3溶液中,直到達成pH 9爲止,以醚 進行萃取,將有機相以Ν~8〇4脱水乾燥,及在眞空下蒸發 溶劑。獲得2.65克所期望之產物。 製備2.4 (3S)-1,2,3,4-四氫異喳啉各羧酸甲酯之鹽酸鹽 ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇 -49-
1290921 五、發明說明(47 ) 使5克(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉;羧酸(市售)與1〇〇毫升鹽酸 在MeOH中之飽和溶液之混合物,於回流下加熱”小時。使 反應此合物於眞2下濃縮,使殘留物溶於Me〇H中,及在眞 立下瘵發落劑。獲得6克所期望之產物。 製備2.5 N,N-二甲基異吲哚啉小羧醯胺 (V): HN | 人 \n(ch3)2 A) N,N-二甲基-2-(9-蔡基甲氧羰基)_異吲哚啉_丨_致醯胺 將1·66克DIPEA,然後是5.73克BOP,添加至5克2-(9-蔡基甲 氧羰基)異吲哚啉-1-羧酸(市售)在1〇〇毫升DCM中之溶液内 ,並將混合物於AT下留置攪拌15分鐘。接著添加二甲胺在 EtOH中之4_6耄升5.6 Μ溶液,並將混合物於AT下留置攪拌 30分鐘。使反應混合物於眞空下濃縮,使殘留物溶於水中 ,並以DCM萃取,將有機相以5% KHS〇4溶液洗滌,並以 Na〕SO4脱水乾燥’及在眞2下蒸發溶劑。使殘留物於石夕膠 上層析,以DCM/Ac〇Et (70/30, v/v)混合物進行溶離。獲得$克 所期望之產物。 B) N,N-二甲基異啕嗓4 -1邊驢胺 此化合物係使用合成通信期刊,1994,这(2),187-195中所述之 方法衣成。將4.6克鼠化钟與1克18-冠-6之冠酸,於AT及氣 一 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁)
emmmm em— fen Βϋ ^^1 ^^1 ϋ· 11 ϋ i·— l^i i^i I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 五、發明說明(48 ) 大氣下,添加至5克前述階段中所獲得之化合物在% DMF中之溶液内,並使混合物sAT下留置攪拌则、時 反應混合物於眞空下濃縮q吏殘留物溶於醚中,濾出不冷 性物質,並Μ液於眞空下濃縮。使殘留物料膠上層: ,以DCM/MeOH (95/5, ν/ν)混合物進行溶#。獲得15克所期诗 之產物。 製備2.6 (3S)-N,N-—甲基-6,7-二甲氧基[二3,4-四氫異喹啉各羧醯胺鹽 酸鹽 (V). HC1
HN
OCK 〇夕、N(cfg Γ請先閱讀背面之注音攀項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A) (3S)-2-(第三-丁氧羰基>6,7-二甲氧基_u,3斗四氫異喹啉·3_ 羧酸 將10克(3S)-6,7-二甲氧基义2,3,4_四氫異喳啉氺羧酸對-曱苯 %酸& (市售)、5.85克二碳酸二-第三-丁酯及517克三乙胺 ,在100毫升二氧陸圜與5〇毫升水中之混合物,留置攪拌18 小時。使混合物於眞空下濃縮,使殘留物溶於水中,將水 相以醚洗滌,藉由添加紐沁4,使水相酸化至阳3,並以 DCM萃取,將有機相以Ν^8〇4脱水乾燥,及在眞空下蒸發 溶劑。獲得10克所期望之產物,呈油形式。B) (3S)-N,N-二甲基_2_(第三_丁氧羰基)Α7二甲氧基_ι,2,3,心四 51 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21G X 297公髮) 裝·------—訂--------- 1290921 A7 五、發明說明(49)
I 員 工 消 費 合 作 社 印 氫異p奎淋_3_叛S盔胺 使H)克前述階段中所獲得之化合物與8·96克三乙胺在2〇〇 毫升DCM中之溶液,在冰浴中冷卻,添加以黯,並將 混合物留置攪拌15分鐘。然後藉由喷射5分鐘,添加二甲 胺氣體,並將混合物於ΑΤτ留置攪拌18小時。使混合物在 眞空下濃縮,將殘留物以Ac〇Et萃取,將有機相以水,以! 〇/〇岣⑺3溶液,及以5%則〇4溶液洗條,並以他洲脱水 乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於梦膠上層析,以 DCM/Ac〇Et(6_,v/v)混合物進行溶離。自異醚結晶化作用後 ,獲得7·6克所期望之產物。 C) (3S)-N,N-:甲基-6,7-二甲氧基氫異峻琳领醯 鹽酸鹽 將7.6克前述階段中所獲得之化合物,在hci於二氧陸 中之50毫升4Ν溶液内之混合物,於ΑΤ下留置攪拌3小^ _ 使混合物在眞空下濃縮,使殘留物溶相中,並滤出所形 成之沉澱物。獲得6.2克所期望之產物。 ^ 式(II)化合物之製備 製備3.1 (3S)-2-[5-氯基-3_(2·甲氧苯基>2.基-2,3_二氫·m,哚冰基]_ N,N-二甲基_:i,2,3,4-四氫異喳啉_3·羧醯胺,非對映異構物之 合物 (II): R^Cl; R2 = H; R3 = OCH3 ; R4 = H; R5 = N(CH3)2 ; r8 ;R9 = H; n=l; p=l 將製備LI中獲得之2克化合物、製備21中獲得之π〗克化 胺 訂 圜 混 Η -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵〇 χ 297公釐) 1290921
五、發明說明(50) 合物及1.5克三乙胺,在5〇毫升THF中之混合物,於下留 置攪拌48小時。使反應混合物於眞空下濃縮,將殘留物以 DCM萃取,將有機相以水洗滌,並以Ν%8〇4脱水乾燥,及 在具空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析,以 DCM/AcOEt(50/50, ν/ν)混合物進行溶離。獲得%克所期望之 產物’呈非對映異構物混合物形式。 製備3.2 (lS)-2_[5-氯基-3-(2-甲氧苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚_3_基]_ Ν,Ν-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉+羧醯胺,非對映異構物之混 合物 (II): Rj^Cl; r2 = h; r3 = och3 ; R4 = H; R5 = N(CH3)2 ; r8 = h ;R9 = H; n = 2; p = 〇 此化合物係根據製備3.1中所述之程序,由製備丨」中獲得 之2.4克化合物、製備2.2中獲得之1.6克化合物及1.57克三乙 胺,在50毫升THF中製成。獲得2.5克所期望之產物,呈非 對映異構物混合物形式。 製備3.3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線#· (2S)-l-[5-氣基-3-(2-甲氧苯基)-2·酮基_2,3_二氳-1H-啕哚-3_基]-N,N-一甲基-2,3-二氫·1Η-ρ5丨嗓-2-瘦8盔胺,左旋異構物 (II): R^Cl; r2 = h; r3 = och3 ; r4 = h; r5 = n(ch3)2 ; r8 = h ;R9 = H; 11 = 0; p=l 將製備1·1中獲得之5克化合物、製備2.3中獲得之3克化合 物及1.62克三乙胺,在100毫升THF與100毫升氯仿中之混合 物,於AT下留置攪拌48小時。使反應混合物於眞空下濃縮 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1290921 A7 五、發明說明(5〇 ,殘留物以觀萃取,有機相以水_,並以Na2S〇4脱水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) =燥,及在以下蒸發溶劑。使殘留物於㈣ DCM/AcOEt (50/50, ★)混合物進行溶離。八 Λ ^ y 堤仃,令離分離非對映異構物, 並收集較具極性之化合物,獲得22 $仏# _ 後侍2.2克所期望之產物,呈 沫物形式。 [^200=-5150((: = 0.4,氣仿)。 製備3.4 ⑽邻·氯基各(2_甲氧苯基)_2_酮基_2}二氣_m巧哚_3·基]· 1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸之甲酯,非對映異構物之混合物 (II): R^Cl; R2 = H; R3 = 〇ch3 ; R4 = H; R5 = 〇ch3 ; R%H; R9 = H; n=l; p=l 使製備1.1中獲得之1.6克化合物、製備2.4中獲得之142克 化合物及1.3克三乙胺,在20亳升THF與20亳升氯仿中之混 石物,於回说下加熱2小時。使反應混合物於眞空下濃縮 ’知殘留物以DCM萃取,將有機相以水洗滌並以Η% s〇4脱 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 水乾fe ’及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析, 以DCM,然後以DCM/AcC®t混合物之梯度液,從(99/1,v/v)至 (90/10, v/v)進行溶離。獲得2.3克所期望之產物,呈非對映異 構物混合物形式。 製備3.5 2-[5-氯基-3-(2-甲氧苯基)_2_酮基_2,3_二氫-1H_吲哚-3_基]_N,N_ 二甲基異吲哚淋-1-複醯胺 (II) : Rj-Cl; R2 = H; R3 = OCH3 ; R4 = H; R5 = N(CH3)2 ; r8 = h ;n=l; p = 0 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公釐) A7
1290921 五、發明說明(52) 將製備1·1中獲得之1.48克化合物、製備2 5中獲得之〇·9ΐ克 化合物及0.5克三乙胺,在50毫升THF中之混合物,於八丁下 留置攪拌48小時。使反應混合物於眞空下濃縮,使殘留物 溶於水中,並以DCM萃取,將有機相以脱水乾燥, 及在眞it下条發;春劑。獲彳于2.5克所期望之產物,呈泡沐物 形式,直接使用此產物。 製備3.6 (3S)-2-[5,6-二氯-3-(2-甲氧苯基)·2_酉同基 _2,3-二氫-1H-W 嗓 _3_基] Ν,Ν·二甲基·1,2,3,4-四氫異喹啉各羧醯胺,非對映異構物之混 合物 (II) : R^Cl ; R2 = 6-C1 ; R3 = 〇CH3 ; R4 = H ; R5 = n(CH3)2 ; R8 = H; R9 = H; n=l; ρ=1 將0·7克三乙胺添加至製備1·2中獲得之丨.5克化合物與製備 2.1中獲得之1.5克化合物(呈自由態鹼形式)在3〇毫升ΤΗρ中 之溶液内,並將混合物於AT下留置攪拌18小時。使反應混 合物於眞空下濃縮,殘留物以DCM萃取,有機相以水洗務 ,並以Na2S〇4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物 於矽膠上層析,以DCM/AcOEt (60/40, v/v)混合物進行溶離。浐 得1·4克所期望之產物,呈非對映異構物混合物形式。 製備3.7 (3S)-2-[5_氣基-3-(2-甲氧苯基)·6-甲基-2-酮基-2,3-二氫 _1Η_Ρ?1 嗓 _ 3-基]-Ν,Ν-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉各羧醯胺,非對映異構物 之混合物 (II) : R^Cl ; R2 = 6-CH3 ; R3 = OCH3 » R4 = H ; R5 = N(CH3)2 ; -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝------- —訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 _—--------B7__ 五、發明說明(53) R8 = H; R9 = H; η=1; ρ=ι 將製備2.1中獲得之17克化合物(呈自由態鹼形式),然後 是〇.86克二乙胺,添加至製備1·3中獲得之化合物在50毫升 THF中之洛液内’並將混合物於ΑΤ下留置攪摔18小時。使 反應混合物於眞空下濃縮,殘留物以Ac〇Et萃取,將有機相 以水洗滌,並以N^SO4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。 使殘留物於矽膠上層析,以DCM/Ac〇Et(5〇/5〇,v/v)混合物進行 落離。獲得1.5克所期望之產物,呈非對映異構物混合物形 式。 製備3.8 (3S)-2-[5-氣基-3_(2_氯苯基)-2-酮基 _2,3_二氫-1H-吲哚-3-基]·Ν,Ν· 二甲基-1,2,3,4·四氫異喳啉_3_羧醯胺,非對映異構物之混合 物 (II) : R^CI ; r2=h ; R3 = C1 ; R4 = h ; R5 = N(CH3)2 ; R8 = h ; R9 = H;n=l;p=l 兩'製備1.4中獲彳寸之2克化合物、製備2.1中獲得之125克化 合物(自由態鹼)及0.678克三乙胺,在50亳升THF中之混合 物,於AT下留置攪拌3小時。使反應混合物於眞空下濃縮 ’殘留物以DCM萃取’將有機相以水洗滌,並以so#脱 水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析, 以DCM/AcOEt (80/20, v/v)混合物進行溶離。獲得17克所期望 之產物,呈非對映異構物混合物形式。 製備3.9 (3S)-2-[5-氯基·3·(2,3-二甲氧基苯基)-2-酮基_2,3-二氫丨嗓_ -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格mo X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -%裝 -II .ϋ ϋ ϋ 一 一口、I Βϋ ϋ ϋ ϋ 1290921 A7 -------B7__ 五、發明說明(54) 3-基]-N,N-二甲基_i,2,3,4-四氫異p奎琳-3-竣醯胺,非對映異構物 之混合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (II): R^Cl; R2-H; R3 = OCH3 ; R4=3-OCH3 ; R5 = N(CH3)2 ; R8 = H; R9 = H; n=l; p-1 將2.63克三乙胺添加至製備15中獲得之化合物與製備21 中獲得之1.7克化合物在50毫升THF與10亳升DCM中之混合 物内,並將混合物於AT下留置攪捽72小時。使混合物在眞 空下濃縮,殘留物以DCM萃取,將有機相以水洗滌,並以 Na〕SO#脱水乾燥’及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於石夕膠 上層析’以DCM/AcOEt (50/50, v/v)混合物進行溶離。獲得1.2 克所期望之產物,呈非對映異構物混合物形式。 製備3.10 (3S)-2-〇氣基-3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-酮基-2,3-二氫_111^?丨哚-3-基]_N,N-二甲基_1,2,3,4_四氫異喳啉-3-羧醯胺,非對映異構物 之混合物 (II) : R! = Cl ; R2 = Η ; R3 = OCH3 ; R4 = 4-OCH3 ; R5 = N(CH3 )2 ;
Rg = H; R9 = H; n=l; p=l 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將製備2.1中獲得之3克化合物(自由態鹼)與1.6克三乙胺 ,添加至製備1.6中獲得之化合物在DCM中之溶液内,然後 將混合物於AT下留置攪拌18小時。藉由添加DCM,將反應 混合物稀釋,將有機相以水洗滌,並以Na2 S04脱水乾燥, 及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於石夕膠上層析,以 DCM/AcOEt (50/50, v/v)混合物進行溶離。獲得2.8克所期望之 產物,呈非對映異構物混合物形式。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297_公釐) " " " 1290921 A7 —--—---------B7______ 五、發明說明(S5) 製備3.11 (3s)-2/5-氯基_3_(1,3_苯幷二氧伍圜烯斗基酮基_2,3_二氫_ 1H 木3基]N,N-一甲基_i,2,3,4-四氫異峻琳·3_叛醯胺,非對 映異構物之混合物 (II) : R^Cl ; r2 = H ; R3 + R4 = 2?3.〇.CH2-〇. ; R5 = N(CH3)2 ; R8 = H; R9 = H; n=l; p==l 將製備2·1中獲得之〇89克化合物(自由態鹼),然後是ο·。 克三乙胺,添加至製備h7中獲得之15克化合物在15亳升 THF中心落液内,並將混合物於AT下留置攪摔18小時。使 混合物在眞空下濃縮,殘留物以DCM萃取,將有機相以水 洗滌,並以Nassef脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。使殘 留物於矽膠上層析,以DCM/Ac〇Et(7〇/3〇,v/v)混合物進行溶離 。獲得1·5克所期望之產物,呈非對映異構物混合物形式。 製備3.12 (3S) 2 [5,6 —氣-3-(2-氣表基)_2_嗣基-2,3_二氯丨嗓各基]_ N,N-二甲基-i,2,3,4-四氫異喳啉_3_羧醯胺,非對映異構物之混 合物
(II) ^ R^ci ; R2 = 6-C1 ; R3-C1 ; R4-H ; R5 = N(CH3)2 ; Rg = H ;n=l; p=l 知1備1.8中獲得之2.66克化合物、製備2·1中獲得之2 1克 化合物(自由態鹼)及1克三乙胺,在100毫升DCM中之混合 物,於AT下留置攪拌18小時。將反應混合物以水洗務,有 機相以Na2S〇4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物 於矽膠上層析,以DCM/Ac〇Et (8〇/2〇, v/v)混合物進行溶離。獲 _ -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公^^ ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MP衣--------訂---------線{ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 五、發明說明(56) 件1.1克所期望之產物,呈非對映異構物混合物形式。 製備3.13 (3S)-2_[5_氟基_3_(2_氯苯基)·6·甲氧基_2_S同基-2,3-二氫《«出-巧嗓· 3-基]-N,N-二甲基_ι,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧醯胺,非對映異構物 之混合物 (II) : R^Cl ·’ R2 = 6-OCH3 ; R3 = C1 ; R4 = H ; R5 = N(Ch3)2 ; 尺8-H; R^h; n=l; p=l 將製備2.1中獲得之2·26克化合物(自由態鹼)與14克三乙 胺’添加至製備L9中獲得之化合物在DCm中之溶液内,並 將混合物於AT下留置攪拌18小時。將反應混合物以DCM稀 釋,將有機相以水洗滌,並以NhSO4脱水乾燥,及在眞空 下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析,以DCM/Ac〇Et (5〇/5〇, v/v)混合物進行溶離。獲得13克所期望之產物,呈非對映 異構物混合物形式。 製備3.14 (3S)-2-[4-氣基_3_(2_甲氧苯基甲基冬酮基二氫-嗓_ 3-基]-N,N-二甲基_ι,2,3,4-四氫異喹啉-3·羧醯胺,非對映異構物 之混合物 (II) - R{ = CH3 ; R2 = 4-C1 ; R3 = OCH3 ; R4 = H ; R5 = N(CH3 )2 ; R8 = H; R9 = H; n=l; p=l 將製備2.1中獲得之i_5克化合物(自由態鹼)與i克三乙胺 ,添加至製備LH中獲得之1克化合物在50毫升THF中之溶 液内’並將混合物於回流下加熱18小時。使反應混合物於 眞空下濃縮,殘留物以DCM萃取,將有機相以水洗滌,並 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) --------訂--------- 線· 1290921
五、 發明說明(57) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以%S〇4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於硬 膠上層析,以DCM/AcOEt(50/50,v/v)混合物進行溶離。獲得2 克所期望之產物,呈非對映異構物混合物形式。 製備3.15 ” (3S)-2-[5-氣基-3-(2-甲氧苯基>2_酮基_2,3_二氫_iH_p?1嗓氺基]_ 6,7-二甲氧基-N,N_二甲基_u,3,4_w氫異峻琳领酿胺,非對 映異構物之混合物 (II) . Rj-Cl , R2 = H ; R3 = OCH3 ; R4-h ; R5 = N(CH3)2 ; R8 = 6-OCH3 ; h = 7_OCH3 ; n = 1 ; p = 1 使製備LI中獲得之2克化合物、製備2·6獲得之2.92克化合 物及1.63克三乙胺,在1〇〇毫升THF與25亳升DCM中之混合 物,於回流下加熱8小時。使混合物在眞空下濃縮,使殘 留物溶於水中,並以DCM萃取,將有機相以Na2S〇4脱水乾 燥’及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析,以 AcOEt進行溶離。獲得3克所期望之產物,呈非對映異構物 混合物形式。 實例1與2 (3S)-2-[5-氯基-1·[(2,4·二甲氧基苯基)磺醯基]-3·(2-甲氧苯基)-2-酮基-2,3-二氫_1Η·啕哚-3-基]_N,N-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉 羧醯胺,異構物A與異構物B (I): R! = C1; R2 = H; R3 = OCH3 ; R4 = H; R5 = N(CH3)2 ; R6 = 2-OCH3 ; R7 = OCH3 ; Rg= H ; = H; n=l; p=l 將0.123克於油中之60%氫化鈉,在AT及氮大氣下,添加 至製備3.1中獲得之1.4克化合物在20毫升DMF中之溶液内, -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝---- 訂-------- 線釋· !29〇921 A7 B7 五、 發明說明(58) 並將混合物留置攪拌15分鐘。接著添加〇·7克氣化2扣一 氧基苯磺醯,並將混合物於八丁下留置攪拌3小時。將:二 混合物倒入水中,並以Ac〇Et萃取,將有機相以脱: 乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析,〆 DCM/AcOEt (90/10, v/v)混合物進行溶離。分離非對映異構物·' -較低極性異構物A :實例丨之化合物,其係自庚烷結晶 ,熔點=186Ό。 、"曰曰 [江]20D = +138〇(c = 0.6,氣仿)。 -較具極性異構物B :實例2之化合物,其係自庚烷結晶, 獲得〇·84克,熔點=i6〇°C。 [a]20D=-263〇(c = 0.22,氯仿)。
iHNMR : d6-DMSO : d (ppm) : 2.4 : bs : 6H ; 2.9 : mt : 2H ; 3.1 : s : 3H ; 3.6 與 3.8 : 2bs : 6H ; 3.5 與 3.8 : 2mt : 2H ; 3.7 : d : 1H ; 6.5 ·· s : 1H ; 6.7 : dd : 1H ; 6.8 至 7.1 HH ; 7·3 : mt ·· 1H ^ 7.4 : dd : 1H ; 7.6 : d : 1H ; 7.8 : d : 1H ; 8.0 : d : 1H. 實例3 (lS)-2-[5-氯基-l-[(2,4-二甲氧基苯基)續醯基]_3-(2_甲氧苯基)_2-酮基-2,3-二氫_1Η_啕哚各基]_Ν,Ν-二甲基_1,2,3,4·四氫異喹啉小 羧醯胺,左旋異構物 (I) : R^Cl; R2 = H; R3 = OCH3 ; R4 = H; R5 = N(CH3)2 ; R6 = 2-OCH3 ; R7 = 〇ch3 ; Rg = H; R9 = H; n = 2; p = 0 將0.225克於油中之60%氫化鈉,在AT及氮大氣下,添加 至製備3·2中獲得之2.5克化合物在20毫升DMF中之溶液内, 並將混合物留置攪拌30分鐘。接著添加1.25克氯化2,4-二甲 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 B7 五、發明說明(59) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基苯磺醯,並將混合物留置攪拌1小時。將反應混合物 倒入水中,並以AcOEt萃取,將有機相以水洗條,並以 Na2S〇4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於碎膠 上層析,以DCM/AcOEt (90/10, v/v)混合物進行溶離。分離非對 映異構物,並收集較具極性化合物。自異醚結晶化作用後 ,獲得1·2克所期望之產物,熔點= 263°C。 [α]2 0 D = -262。(c = 0.4,氯仿)。 iHNMR : d6-DMSO : d (ppm) : 2.0 至 3.0 ·· m+2s : 8H ; 3.2 至 4.2 :mt+s: 11H; 5·2 與 5.4: 2s: 1H; 6_4 至 8.0: mt: 14H. 實例4 (2S)_l-[5-氯基-1_[(2,4-二甲氧基苯基)續醯基]·3-(2-甲氧苯基)-2-酮基-2,3_二氫-1H-吲哚-3-基]-N,N-二甲基-2,3_二氫-1H-吲哚_2_羧 醯胺,左旋異構物 (I) · R^Cl; R2 = H; R3 = OCH3 ; R4 = H; R5 = N(CH3)2 ; R6 = 2-OCH3 ; R? = 〇CH3 ; R8 = H; R9 = H; n = 0; p=l .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將0.066克於油中之60%氫化鈉,在AT及氮大氣下,添加 至製備3·3中獲得之〇·7克化合物在20毫升DMF中之溶液内, 並將混合物留置攪拌15分鐘。接著添加0.36克氯化2,4-二甲 氧基苯磺醯,並將混合物於AT下留置攪拌2小時。將反應 混合物倒入水中,並以AcOEt萃取,將有機相以水洗務,並 以Na2 S04脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽 膠上層析’以DCM/AcOEt (70/30, v/v)混合物進行溶離。自酸結 晶後,獲得0.58克所期望之產物,熔點=i67°C。 [W20D = -305o(c = 0.18,氯仿)。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) !29〇921 A7 B7 五、 發明說明(6〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iHNMR : d6-DMSO : d (ppm) : 2.4 與 2·7 : 2s : 6H ; 2.6 與 3·6 : 2mt ·· 2Η ; 3.1 : s : 3Η ; 3.8 : 2s : 6Η ; 5.2 : dd : 1Η ; 6.4 : d : 1Η ;6.5 : t : 1H ; 6.5 至 7.6 : m : 10H ; 7.8 : d : 1H ; 8.0 : d ·· 1H· 實例5 (3S)-2-[5-氯基小[(2,4_二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧苯基)-2-酮基·2,3·二氫_1Η·吲哚-3·基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸甲酯, 左旋異構物 (I) : R^Cl ; R2 = H ; R3 = OCH3 ; R4 = H ; R5 = OCH3 ; R6 = 2- 〇CH3 ; R7 = OCH3 ; R8 = H; R9 = H; n=l ; p=i 將0.208克於油中之60%氫化鈉,在AT及氮大氣下,添加 至製備3.4中獲得之2.3克化合物在20亳升DMF中之溶液内, 並將混合物留置攪拌15分鐘。接著添加i n克氯化2,4-二甲 氧基苯磺醯,並將混合物於AT下留置攪拌2小時。將反應 混合物倒入水中,並以Ac0Et萃取,將有機相以水洗滌,並 以Na2S〇4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽 膠上層析,以DCM/己烷(70/30,v/v)混合物,然後以dcm/ AcOEt(95/5, Wv)混合物進行溶離。分離非對映異構物,並收 集較具極性化合物。自己烷結晶化作用後,獲得u克所期 望之產物,溶點= 17〇°C。 卜]2%=-220°(c = 0.2,氣仿)。 WMMR : d6_DMSO : Θ (ppm) : 2·8 至 4·4 : m : ; 6〇 至 7〇 :m: 9H; 7.2: t: 1H; 7.4: dd : 1H ; 7.6 : d : 1H ; 7.8 : d: JH ;8.0 : d : 1H· 實例6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------線{ -63- 1290921 A7
五、發明說明(61 ) 2-[5_鼠基-1_[(2,4·一甲氧基苯基)續驢基]-3-(2-甲氧苯基)_2酉同 基-2,3-二氫-1H_吲哚-3·基]_N,N-二甲基異吲哚啉小羧醯胺 (I) : R^Cl ; R2 = H ; R3=OCH3 ; R4 = H ; R5 = N(CH3)2 ; r6 = 2一 OCH3 ; R7 = OCH3 ; R8 = H; R9 = H; n=l; p = 〇 將0.227克於油中之60°/。氫化鈉,在AT及氮大氣下,添加 至製備3.5中獲得之2.5克化合物在20毫升DMF中之溶液内, 並將混合物於AT下留置攪拌15分鐘。接著添加U7克氯化 2,4- 一甲氧基冬%驢’並將混合物於AT下留置揽拌3〇分鐘 。將反應混合物倒入水中,並以AcOEt萃取,將有機相以水 洗滌,並以Na2S〇4脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。使殘 留物於石夕膠上層析’以DCM/AcOEt (90/10, v/v)混合物進行溶離 。分離兩種對掌異構物,並收集較具極性之對掌異構物混 合物。自異醚/己烷混合物結晶化作用後,獲得〇·81克所 期望之產物,熔點=168°C。hNMR ·· d6-DMSO : c? (ppm) : 2.6 :s : 6H ; 3.3 : s : 3H ; 3·7 : s : 3H ; 3·8 : s : 3H ; 3·9 與 4.2 : 2dd :2H ; 5.9 : d : 1H ; 6.5 : d : 1H ; 6.6 : d : 1H ; 6.9 : mt : 2H ; 7.1 : mt : 2H ; 7.2 : t : 1H ; 7.3 : d : 1H ; 7.4 : d : 1H ; 7.8 : 2d : 2H. 實例7 (3S)-2-[5,6c氯·1-[(2,4-二甲氧基苯基)續醯基]-3-(2_甲氧苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-3-基]_N,N-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3- 羧醯胺,左旋異構物 (I) : R^ci ; R2 = 6-C1 ; R3 = OCH3 ; R4 = H ; R5 = N(CH3)2 ; R6 = 2-OCH3 ; = 〇CH3 ; R8 = H; R9 = H; n^l; p=l -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 -----------B7 __ 五、發明說明(62) 將0.111克於油中之60%氫化鈉,在AT及氮大氣下,添加 至製備3.6中獲得之1.35克化合物,在1〇毫升DMF中之溶液 内’並將混合物留置攪拌15分鐘。接著添加0.624克氣化2,4_ 二甲氧基苯磺醯,並將混合物於AT下留置攪拌2小時。將 反應混合物倒入水中,並以AcOEt萃取,將有機相以Na2S〇4 脱水乾燥,及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析 ,以DCM/AcOEt (90/10, v/v)混合物進行溶離。分離非對映異構 物,並收集較具極性化合物。自庚烷結晶化作用後,獲得 0.8克所期望之產物,熔點= 155°C。 [以]2%=-221。(。= 0.23,氯仿)。 WNMR : d6-DMSO : β (ppm) : 2.0 至 2.6 : 2bs : 8H ; 2.8 : bs : 3H ; 3·0 至 5.0 : m : 9H ; 6.0 至 7.2 : m : 10H ; 7.4 : d : 1H ; 8.0 : mt : 2H. 實例8 (3S)-2-[5-氣基小[(2,4-二甲氧基苯基)橫醯基]-3-(2-甲氧苯基)·6_ 甲基-2_酮基_2,3_二氫·1Η·峭哚·3-基]·Ν,Ν-二甲基-l,2,3,4-四氫異 喹啉-3-羧醯胺,左旋異構物 (I) : R^Cl ; R2 = 6-CH3 ; R3 = 〇CH3 ; R4 = H ; R5 = N(CH3)2 ; R6 = 2-OCH3 ; R7=〇CH3 ; R8 = H; R9 = H; n=l; p-1 此化合物係根據實例1中所述之程序,由製備37中獲得 之1.4克化合物在15毫升DMF中,〇·123克於油中之6〇%氫化 鈉’及0.7克氟化2,4-二甲氧基苯續醯製成。於碎膠上層析 ,以DCM/AcOEt (90/10, v/v)混合物進行溶離後,分離非對映異 構物’並收集較具極性化合物。自己燒結晶化作用後,獲 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁)
1290921 Α7 Β7 五、發明說明(63) 得0.88克所期望之產物,熔點=160χ:。 [W20d=-227〇(c = 0.18,氯仿)。 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁)
^HNMR ·· d6-DMSO : J (ppm) : 2.2 至 2.8 : m : ΠΗ ; 3.6 ·· s : 3H ; 3.8 : d : 2H ; 4.4 : bs : 1H ; 6.5 至 7.4 : mt : 9H ; 7.6 ·· d : 1H ;10.2 : 2s : 1H. 實例9 (3S)-2-[5-氟基-l-[(2,4-二曱氧基苯基)續醯基]_3_(2_甲氧苯基)一2_ 酉同基-2,3-二氫-1H·吲哚-3-基]-6,7-二甲氧基-N,N-二甲基心幻+四 氳異喳啉-3-羧醯胺,左旋異構物 (I): R^CI; r2=h; r3 = och3 ; r4=h; R5 = N(CH3)2 ; r6=2- 〇CH3 ; R7-0CH3 ; R8 = 6-OCH3 ; R9=7-〇CH3 ; n=l ; p=i 此化合物係根據實例1中所述之程序,由製備315中獲得 之3克化合物在2〇毫升DMF中,0.235克於油中之60%氫化鈉 ’及1.32克氣化2,4-二甲氧基苯磺醯製成。於矽膠上層析, 以DCM/AcOEt (85/15, Wv)混合物進行溶離後,分離非對映異構 物,並收集較具極性化合物。自醚結晶化作用後,獲得 〇·64克所期望之產物,熔點= 157〇c。 [a]20D = -253〇(c = 0.18,氯仿)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉由進行根據上文實例中所述程序之製備法,收集在下 表I中之根據本發明化合物,係由製備3中所述之式(π)化合 物與氯化2,4-二曱氧基苯磺醯製成: _____ _ -66- 本紙張尺度標準(CNS)A4規格⑽χ挪公麓.了 1290921 A7 B7 五、發明說明(64 )
表I
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 Ri r2 Rs r4 M.p. (°C); 結晶化作用 溶劑; 20 [α] D (氯仿) 10 155 (a) Cl H Cl H 庚烷 -254° (c = 0.18) 11 215 (b) Cl H 〇ch3 3-OCH3 異醚 -275° (c = 0.14) 12 145 (c) Cl H 〇ch3 4-OCH3 庚烷/醚 -252。 (C = 0.3) 13 160 (d) Cl H 2,3-0-CH2-0- 己烷 -233° (c = 0.25) -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
^1 ϋ an 心 口、I ϋ ·ϋ ϋ ϋ —1 I 1290921 A7 五、發明說明(65 )
14 (e) Cl 6-C1 Cl H 234 庚烷/異醚 15 (f) ~~~—-— Cl ------ 6'0CH3 Cl ----—-«···— H -334。 (c = 0.22) ^—--- 178 庚烷 16 ----- -323° (c = o·;^) (g) ch3 4 -Cl ----- 〇ch3 H 146 異酸 -282° (c = 〇·28) ----J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑻::=::據實例1中所述之程序,由製備3·8中獲得之 νη Λ。使反應產物於㈣上層析,以DCM/AcOEt人’ V此口物進行溶離,並收集較具極性化合物。使反應產物於珍膠上層析,以DCM/Ac0Et ,V/V)混合物進行溶離,並收集較具極性化合物。(c) 化二物係根據實例i中所述之程序,由製備㈣中獲得之 製成使反應產物於矽膠上層析,以E)CM/Ac〇Et (85/15, v/v)混合物進行溶離,並收集較具極性化合物。(d) 化^物係根據實例工中所述之程彳,由製備川中獲得之 化合物製成。使反應產物於矽膠上層析,以DCM/AcOEt (93/7, v/v)混合物進行溶離,並收集較具極性化合物。()< 口物係根據貫例!中所述之程序,由製備A中獲得之 化合物製成。使反應產物於矽膠上層析,以DCM/AcOEt (90/10, v/v)混合物進行溶離,並收集較具極性化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
C 訂--------- 68- 1290921 A7 —----- ^Β7_ 五、發明說明(66) ⑺化合物係根據實例1中所述之程序,由製備3.丨3中獲得之 化合物製成。使反應產物於矽膠上層析,以DCM/AcOEt (90/10, v/v)混合物進行溶離,並收集較具極性化合物。 (g)化合物係根據實例1中所述之程序,由製備314中獲得之 化合物製成。使反應產物於矽膠上層析,以DCM/AcOEt (85/15, v/v)混合物進行溶離,並收集較具極性化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
- til1290921 第090103905號申請案 ^ 中文申請專利範圍替換本(92年10月)匕 申請專利範圍 1. 一種下式化合物,其中: • η為0、1或2; p為〇、1或2 ; η + ρ之總和等於1或2; -Ri表7^南原子或(Ci -〇4 )纪基; -R2表示氫原子;齒原子;(C〖-C4)烷基;或(Ci -c4)烷氧 基; -R3表示鹵原子或(Ci -c2)烷氧基; -R4表示氫原子;或(Ci-CJ烷氧基; -或者R4係在苯基之3-位置上,且R3與R4 一起表示亞甲 二氧基; -R5表示乙胺基;二甲胺基或(Cl -C2)虎氧基’ -心表示(Ci -C4 )虎氧基, -仗7表示(C! _C4)虎氧基;本紙張尺度適用中固國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1290921 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -R8表示氫原子或(Ci-c4)烷氧基; -R9表示氫原子或(q -c4)烷氧基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其係呈光學純異構 物形式。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物,其具有下式:其中: 帶有COR5取代基之碳原子具有(S)組態,而在啕哚-2-酮之 3-位置上之碳原子具有(R)組態或(S)組態。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物,其係呈左旋異構物 形式。 5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物,其中:本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290921 圍伙把 利專 請中 8 8 8 8 A B c D 一種以下基團⑷、〇^CxR (D) -N-R1表示氣原子或甲基; •汉2表示氫原子,或在峭哚-2-酮之4-或6-位置上,且| 示氣原子、甲基或甲氧基; • R3表示甲氧基或氯原子; •心表示氫原子,或在苯基之3-或4-位置上,且表示于 氧基; -或者係在苯基之3-位置上,並與R3 —起表示亞甲二 氧基; -R5表示二甲胺基或甲氧基; • Rg係在苯基之2-位置上,且表示甲氧基; • R7表示甲氧基; -Rs與^9表示氫原子。 6·根據申請專利範園第1項之化合物,其係選自: -(3S)-2-[5-氯基-l-[(2,4-二甲氧基苯基)績醯基]各(2-甲氧苯 基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N,N-二甲基-1,2,3,4-四氫異 -3- 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290921 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 喳啉冬羧醯胺,左旋異構物; -(lS)-2-[5-氣基-l-[(2,4-二甲氧基苯基)橫S&基]-3-(2-甲氧私 基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-峋哚-3-基]-N,N-二甲基-1,2,3,4-四氫異 喹啉小羧醯胺,左旋異構物; -(2S)-l-[5-氣基-l-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧苯 基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-吨哚-3-基]-N,N-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧醯胺,左旋異構物; -(3S)-2-[5-氣基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧苯 基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-Θ丨哚-3-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸 之甲酯,左旋異構物; -(3S)-2-[5,6-二氯-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧 苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚-3-基]-Ν,Ν-二甲基-1,2,3,4-四氫 異喹啉-3-羧醯胺,左旋異構物; -(3S)-2-[5-氯基小[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3·(2-甲氧苯 基)-6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚-3-基]-Ν,Ν_二甲基-1,2,3,4-四氫異喹琳-3-複醯胺,左旋異構物; -(3S)-2-[5-氯基小[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧苯 基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-峭哚-3-基]-6,7-二甲氧基-N,N-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧醯胺,左旋異構物; -(3S)-2-[5-氯基-3-(2-氯苯基)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯 基]_2-酉同基-2,3·二氮-1H-M丨嗓-3-基]-N,N-二甲基-1,2,3,4-四鼠異 p奎淋-3-幾醯胺,左旋異構物; -(3S)-2-[5-氯基-1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2,3-二甲 氧基苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚-3-基]-Ν,Ν-二甲基-1,2,3,4- -4 - 本紙張尺度逋用中國困家樣準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 四氫異喳啉各羧醯胺,左旋異構物; -(3S>2-[5·氯基-1-[(2,4_二曱氧基苯基)橫醯基]_3·(2,4-二甲 氧基苯基)-2.基-2,3-二氫-1Η-吲哚-3-基]-Ν,Ν-二甲基-1,2,3,4- 四氫異喹啉_3_羧醯胺,左旋異構物; -(38)-2-[5-鼠基-3-(1,3-苯并二氧伍圜婦-4-基)小[(2,4-二甲 氧基苯基)磺醯基]-2-酮基·2,3-二氫-1H-啕哚-3-基]·Ν,Ν-二甲 基-1,2,3,4-四氫異喹啉各羧醯胺,左旋異構物; -⑶峰⑽-工氯各(2-氯苯基)小[(Μ·二甲氧基苯基)績醯 基;h2-酮基-2,3·二氫-1HW1 哚·3-基]-Ν,Ν-二甲基-1,2,3,4-四氫異 4啉-3-羧醯胺,左旋異構物; -(3S)-2-[5-氯基冬(2-氯苯基)-H(2,4-二甲氧基苯基)續醯 基]各甲氧基冬酮基-2,3-二氫-1H-W哚-3-基]_ν,Ν-二甲基_ 1,2,354-四氫異口奎琳各羧醯胺,左旋異構物; -(3s)-2-[4·氯基-H(2,4·二甲氧基苯基)橫醯基]_3_(2_甲氧苯 基)-5-甲基么酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-3-基]-N,N-二甲基·ΐ52,3,4· 四氫異喹啉各羧醯胺,左旋異構物。 7· 一種製備根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物之方 法,其特徵在於:使下式化合物:〇 R; 本紙張尺度適用巾國國家標準(CNS)A4規格a·97公幻 1290921 8 8 8 8 ABC D 夂、申請專利範圍 -中11,?,111,尺2,113,]^,心,118及119均如申請專利範圍第1項 中關於式(I)化合物之定義,於鹼存在下,與下式自化物 反應: Φ HaJ-SO(III) 其中心與均如申請專利範圍第1項中,關於式(I)化合 物又足義,及Hal表示函原子。 8. —種下式化合物,其中: -η為0、1或2;1)為〇、ι或2;n + p之總和等於1或2; -Ri表示鹵原子或(q -C4)烷基; -&表示氫原子;鹵原子;(q-C^)烷基;或(C!-C4)烷氧 基; -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290921 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -R3表示鹵原子或(Ci -0:2)烷氧基; -R4表示氫原子;或(Ci -c2)烷氧基; -或者R4係在苯基之3-位置上,且113與114一起表示亞甲 二氧基; -R5表示乙胺基;二甲胺基或(CrC2)垸氧基; -R8表示氫原子或(Ci -c4)烷氧基; |一 - R9表示氫原子或(q-CJ烷氧基; 及其與無機或有機酸之鹽,呈光學純異構物形式或呈非 對映異構物混合物形式或呈外消旋混合物形式。 9. 一種對於精胺酸-血管加壓素Vlb受體或對於Vlb與Vla兩種 受體具有親合力與選擇性之醫藥組合物,其包含根據申 請專利範圍第1至6項中任一項之化合物作為活性成 份0本紙張尺度適用t國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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