TWI290921B

TWI290921B - Novel 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives, a process for their preparation and the pharmaceutical compositions comprising them

Info

Publication number: TWI290921B
Application number: TW090103905A
Authority: TW
Inventors: Gal Claudine Serradeil-Le; Bernard Tonnerre; Jean Wagnon
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2000-02-25
Filing date: 2001-02-21
Publication date: 2007-12-11
Also published as: FR2805536A1; EP1259505A2; TR200402067T4; DK1259505T3; ES2221886T3; HUP0300906A2; JP2003525287A; WO2001064668A2; ATE267192T1; WO2001064668A3; AU2001235737A1; DE60103375D1; FR2805536B1; US6596732B2; PT1259505E; EP1259505B1; US20030109545A1; AR027539A1; DE60103375T2

Description

1290921 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7___ 五、發明說明（2 )

Pharmacol” 1986,迎，171-177 ; Y. Arsenijevic 等人，J. Endocrinol.，1994, 141，383-391 ; J. Schwartz 等人，内分泌學，1991，129(2), 1107-1109 ； Y. de Keyser 等人，FEBS Letters，1994, 356? 215-220)，其係於此處藉由AVP刺激親腎上腺皮質激素之釋出，及加強CRF對於 ACTH 釋出之作用（G.E. Gillies 等人，Nature，1982, 299? 355)。在下丘腦中，Vlb受體亦會引致CRF之直接釋出（神經内分泌學，1994,迎，503-508)，及在此等不同方面中，與壓力狀況有關聯。此等V! b受體已被無性繁殖於老鼠、人類及小老鼠中 (Y_ de Keyser, FEBS Letters，1994, 356? 215-220 ; T. Sugimoto 等人，J· Biol· Chem.，1994, 269(43)，27088-27092 ; M. Saito 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun·，1995, 212(3)，751-757 ; S· J· Lolait 等人，神經生物學，1996, 沒，6783_6787 ; Μ· A· Ventura等人，分子内分泌學期刊，1999,这， 251-260)，且各種研究（原位雜交，PCR (聚合酶連鎖反應）等）均發現此等受體遍佈定位於不同中樞組織（特別是腦部、下丘腦及垂體腺性部）及末梢組織（腎臟、胰臟、腎上腺、心臟、肺臟、腸、胃、肝臟、腸系膜、膀胱、胸腺、脾臟、子宮、視網膜、甲狀腺等）中，及在一些腫瘤（垂體腫瘤或肺腫瘤等）中，這指出此等受體之寬廣生物學及/或病理學角色，且可能涉及各種疾病。舉例言之，在老鼠中，研究已証實AVP係經由Vi b受體，調節内分泌胰腺，刺激胰島素及胰高血糖激素之分泌（Β· Lee 等人，Am. J· Physiol·，269 (Endocrinol· Metab. 32)，El095-Ε1100, 1995) 或兒茶酚胺在腎上體髓質中產生，其係爲局部合成AVP之 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -CF-------- 訂--- 1290921 A7 _____ B7_ 五、發明說明（3 ) 位置（E· Grazzini 等人，内分泌學，1996, 137(a)，3906-3914)。因此， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在上一組織中，A VP經由此等受體，在某些類型之腎上親鉻細胞瘤中具有決定性角色，該細胞瘤會分泌AVP，且其因此會導致持久產生兒茶酚胺，此係爲高血壓之原因，其對於血管收縮素-II受體拮抗劑及對於轉化酶抑制劑具抗藥性。腎上腺皮質亦富含Vi a受體，涉及葡萄糖-與礦物皮質激素（醛固酮與皮質固醇）之產生。經由此等受體，A VP (循環或局部合成）可導致醛固酮之產生，其具有相當於血管收縮素II之有效性（G. Guillon等人，内分泌學1995, 136(3)，1285-1295) 。皮質固醇爲產生應激激素ACTH之強力調節劑。最近之研究亦註實腎上腺能夠經由被髓質細胞所帶有之 V! b及/或V! a受體之活化作用，直接釋出CRF及/或ACTH (G. Mazzocchi 等人，肽期刊，1997,丛(2)，191-195 ; E. Grazzini 等人， J. Clin. Endocrinol Metab., 1999, 84(6), 2195-2203) 〇 V! b受體亦被認爲是會分泌ACTH之腫瘤之標記，該腫瘤係爲某種垂體腫瘤，及某種枝氣管（小細胞肺癌或SCLC)、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製騰、腎上腺及甲狀腺癌，於一些情況下會造成Cushing氏徵候誤（J. Bertherat 等人，Eur. J. Endocrinol.，1996, 135, 173 ； G. A. Wittert 等人，Lancet，1990, 335, 991-994 ; G. Dickstein 等人，J. Clin. Endocrinol. Metab·，1996,红⑻，2934-2941)。Vla受體，就其而言，係爲對小細胞肺癌（SCLC)之一種更專一標記（P_ J. w〇U等人，Biochem. Biophys· Res· Commun·，1989, 164(1)，66-73)。因此，根據本發明之化合物爲顯著之診斷工具，且在此等腫瘤之增生與偵測上，提供一種新穎治療途徑，在早期階段亦然（放射性標記； -6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' A7

1290921 五、發明說明（5 ) 瘤硬化、Cushing氏徵候簇，或壓力與慢性壓力症狀所造成之任何病理學症狀。因此，根據本發明諸方面之一，本發明之主題係爲下式化合物：

r7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中： -n爲0、1或2，且p爲0、1或2;n + p之總和等於1或2; - 心表示卣原子；（C〗-C4)烷基；（C丨-C4)烷氧基；三氟甲基；或三說曱氧基； -R2表示氫原子；鹵原子；（C】-C4)烷基；（C! -c4)烷氧基；或三氟曱基； - 或者R2係在啕哚-2-酮環之6-位置上，且Ri與R2 —起表示二價三亞甲基；； -R3表示1¾原子；經基；（Ci )燒基，（Ci -C〕）故氧基；或三氟曱氧基； _ 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 ~ 1290921 A7 B7 五 (q-cj烷基；或（Ci_c4)烷氧基； ^^^完基：或❼必肢氧基；發明說明（〉表不氫原子；卣原子；(C!-C2)烷基；或(Ci-C」烷氡基. -或者r4係在笨基之3·位置上，且起表」氧基；〜 ^ ^乙fee基；二甲胺基；_氮四園+基；或（Cl 境 • h 表示（C「C4)'j:_t 氧基； • R7表示（C1_C4 )燒氧基； • Rs表示氫原子；鹵原子； -R9表示氫原子；鹵原子；及其溶劑合物及/或水合物 4(1:=物包含至少2個不對稱竣原子。式⑴化合物之光構物，及其呈任何比例之混合物，係構成本發明之應明瞭的是，”画原子，'一詞係、意謂氯、溴、敦或蛾原子。 ”乾基”術語或，，垸氧基，，術語，應明瞭係個別意謂線性或分枝狀之燒基或、大完氧基0 一在式（I)化合物中，以下基團： rtt先閱讀背面之注音Μ事項再填寫本頁) mmmmf I I n 1 ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，

之團基列下示表係 t 公 997 2 X 10 2 格規 4 i A S) § 準標家國國中用適度尺張一紙本 1290921 A7 _B7 五、發明說明（7 ) 〇〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據本發明，較佳式（I)化合物爲其中： -η爲0、1或2，且p爲0、1或2; n + p之總和等於1或2; -&表示卣原子；-C4)烷基；三氟甲基；或三氟甲氧基； -R2表示氫原子；鹵原子；（CVq)烷基；（CrCJ烷氧基；或三敦甲基； - 或者R2係在啕哚-2-酮環之6-位置上，且R!與R2 —起表示二價三亞曱基； -R3表示鹵原子；羥基；或（q -C2)烷氧基； -R4表示氫原子；鹵原子；（CVCJ烷基；或（q-cj烷氧基； - 或者R4係在苯基之3-位置上，且R3與R4 —起表示亞甲二氧基； -R5表示乙胺基；二甲胺基；一氮四圜-1-基或（Ci -C2)坑氧基； -R6表示（Ci-04)烷氧基； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1290921 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（8 ) R7表示燒氧基； -R8表示氫原子； • %表示氫原子；及其溶劑合物及/或水合物。根據本發明，具有（A)、（D)或（E)基團之式（I)化合物係爲較佳的。 ~ 根據本發明，較佳式（I)化合物爲其中R!表示氯原子、甲基或三氟甲氧基。根據本發明，較佳式（I)化合物爲其中R2表示氫原子，或係在⑼嗓-2-酮之4-或6-位置上，且表示氯原子、甲基、甲氧基或三氟甲基。根據本發明，較佳式⑴化合物爲其中R3表示氯原子或甲乳基。根據本發明，較佳式（I)化合物爲其中R4表示氫原子，或係在苯基之3-或4_位置上，且表示甲氧基；或者係在苯基又3_位置上，並與R3—起表示亞甲二氧基。根據本發明，較佳式（I)化合物爲其中R5表示二甲胺基、一氮四圜-1-基或甲氧基。根據本發明，較佳式（I)化合物爲其中R6係在苯基之2-位置上，且表示甲氧基。根據本發明，較佳式（I)化合物爲其中R7表示甲氧基。根據本發明，較佳式（I)化合物爲其中R8與Rp各表示氫原 a 子更特佳式（I)化合物爲其中： -11 -

f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -4# 訂----- I29〇92i

五、發明說明（9 ) 〜N x(ch2k^ ^<rR8 X A V fH_(CH2)p、 COR, 基團表示經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (A)、（D)或(E)基團； Ri表示氣原子或甲基； =2表不氫原子或係在之4_或卜位置上，且表氣原子、甲基或曱氧基； • R3表示甲氧基或氯原子； -&表示氫原子或係在苯基基； •或者R4係在苯基之\位基； -r5表示二甲胺基或甲氧基； -汉6係在苯基之2-位置上，且表示甲氧基； -r7表示甲氧基； -反8與R9表示氫原子；及其溶劑合物及/或水合物。根據本發明，較佳式（1)化合物係呈光學純異構物形式。更特疋了之，較佳爲下式化合物之光學純異構物：之3-或4-位置上’且表示甲氧置上’並與Rg '起表不亞甲氧 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------tr---------· -12- 沐張尺度翻 t®iii^7c-NS)A4 ('210 x 297 1290921 A7 -------B7五、發明說明（10 )

(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中 n5 p, Ri，R2，R3，R4，R5，R6，R?，Rg 及 ’ 均如關於式（I)化合物之定義，帶有COR5取代基之碳原子，具有（S)組態，而在 ⑼嗓-2-酮之3-位置上之碳原子，具有（R)組態或⑻組態。極特佳爲式（la)化合物之左旋異構物。下列化合物： -(3S)-2-〇氯基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）續醯基]_3_(2_甲氧苯基）_ 2-酮基-2,3-二氫-lH-啕哚各基]-N，N-二甲基·ι，2,3,4-四氫異喳啉冰羧醯胺，左旋異構物； (IS) 2-[5-鼠基-1-[(2,4-一甲氧基冬基）續驗基]各(2-甲氧苯美） 2-酮基-2,3-二氫-1Η1哚各基]_Ν，Ν-二甲基w,氫異喳啉+ 羧醯胺，左旋異構物； -(2S)-l-〇氯基小[(2,4-二甲氧基苯基）續醯基]_3_(2·甲氧苯夷） 2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基 _2,3_ 二氫-1H_ 啕嗓"·2_ 羧醯胺，左旋異構物； -(3S)-2-j>氯基小[(2,4-二甲氧基苯基）橫醯基]各(2_甲氧苯基）

---------1T---------. 1290921 A7 B7 _ 五、發明說明（11) 2- 酮基-2,3-二氫丨嗓-3-基]·1，2,3,4-四氫異？奎p林_3_羧酸之甲酯，左旋異構物； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -(3S)-2-[5,6-二氣-1-[(2,4-二甲氧基苯基）續醯基]-3-(2-甲氧苯基 )-2-酮基-2,3-二氫-1Η-ρ5卜朵-3-基]-N，N-二甲基·1，2,3,4_四氫異峻淋· 3- 羧醯胺，左旋異構物； -(3S)_2-[5·氯基-1_[(2,4-二甲氧基苯基）續驢基]_3-(2-甲氧苯基）_ 6·甲基·2_酉同基-2,3-二氣-1Η·Ήΐ嗓-3-基]-Ν，Ν-二甲基-1，2,3,4_四氫異喹啉-3_羧醯胺，左旋異構物； -(3S)-2-[5_氣基-1-[(2,4-二甲氧基苯基）橫醯基]-3-(2-甲氧苯基）-2-酉同基-2,3·二氯-1Η-ρ3ΐ 嗓·3-基]-6,7-二甲氧基-N，N-二甲基-l，2,3,4_ 四氫異峻琳-3-叛醯胺，左旋異構物； -(3S)-2_[5•氯基-3-(2_氯苯基）-1-[(2,4_二甲氧基苯基）續醯基]-2_ 嗣基-2,3-二氯-lH-il p朵-3·基]_N，N-二甲基-1，2,3,4·四氯異p奎琳-3_ 羧醯胺，左旋異構物； -(3S)-2-[5-氣基-1_[(2,4-二甲氧基苯基）續酿基]-3-(2,3-二甲氧基苯基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-吲哚_3_基]-Ν，Ν·二甲基-1，2,3,4-四氫異 4淋-3-瘦醯胺，左旋異構物；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -(3S)-2-[5-氣基_1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2,4-二甲氧基苯基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-W哚-3-基]-N，N-二甲基·1，2,3,4_四氫異 ρ奎琳-3-羧聽胺，左旋異構物； -（3S)-2_[5-氣基-3·(1，3-苯并二氧伍圜烯-4-基）-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-2-酮基·2,3-二氳-1Η-啕哚-3-基]-Ν，Ν_二甲基-1，2,3,4-四氫異喳啉-3-羧醯胺，左旋異構物； -(3S)-2-[5,6·二氯-3_(2-氯苯基）-1_[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]·2_ -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290921 A7 B7 五、發明說明（12 ) 酮基-2,3-二氫-1H-K丨哚-3-基]-N，N-二甲基-1，2,3,4-四氫異喹淋-3- 羧醯胺，左旋異構物； -(3S)-2-[5-氣基-3-(2-氯表基）小[(2,4-二甲氧基苯基）續醯基] 甲氧基-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚各基]-N，N-二甲基-i，2,3,4-四氫異4琳-3-竣醯胺，左旋異構物； -(3S)-2-[4-氣基-l-[(2,4-一甲氧基苯基）續酷基]-3-(2-甲氧苯基）_ 5-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-1，2,3,4-四氫異 4啉-3-羧醯胺，左旋異構物；及其溶劑合物及/或水合物，係爲更特佳的。根據本發明之另一方面，本發明之主題係爲一種製備式（I) 化合物，其溶劑合物及/或其水合物之方法，其特徵在於：使下式化合物：

•N /(CH2)n、^^^〆：hkch,)d R。

Rn 丨.------------------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ (Π) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中η，ρ，R!，R2，R3，R4，R5，R8及心，均如關於式（I)化合物之定義，於鹼存在下，與下式_化物反應：

Hal-SO

R. (Ill) -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1290921 A7 B7 五、發明說明（13 ) 其中心與II7均如關於式①化合物 U 口物又疋義，且Hal表示鹵原子。此反應係於強驗存在下，孽如全 ,A A ^ &如至屬虱化物，例如氫化鈉，或驗金屬垸氧化物’例如第三-丁醇_，在無水溶劑中，譬如N，N.:甲基甲醯胺或四氫吱喃，及在揽與就間之溫度下進行。此反應較佳係使用其中Hal=cl之式㈣化合物進行。可接著將如此獲得之式⑴化合物，自反應混合物中分離，並根據習用方法純化’例如藉由結晶化作用或層析。式（II)化合物係經由下式3_自基_u_二氫_2H•啕嗓_2-嗣化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R,

(IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製' 其中R〗，R2, &及R4均如關於式⑴化合物之定義，且Hal表牙自原子’較佳爲氯或溴，與下式化合物反應而製成··

HN 〇‘ (V) -16 木紙張尺度刺巾國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱 1290921 A7 ------------- 五、發明說明（14) 其中n，p及〜，〜與〜，均如關於式⑴化合物之定義。此反應係在鹼存在下，譬如二異丙基乙胺或三乙胺，於惰性溶劑中，譬如二氣甲烷、氣仿或四氫呋喃或此等溶劑之混合物’及在環境溫度與溶劑回流溫度間之溫度下進行。式（III)化合物係爲已知或藉已知方法製成，譬如在Ep_ 0 469 984 B與WO 95/18105中所揭示者。例如，式（m)化合物可藉由相應苯^酸或其鹽，例如其鈉或卸鹽之卣化作用而製成。此反應係於卣化劑存在下，譬如氯化磷醯\二氣化亞硫醯、三氣化磷、三溴化磷或五氯化磷，未使用溶劑，或於惰性溶劑中，譬如鹵化烴或Ν，Ν_二曱基甲醯胺，及在-1(rc 與200°C間之溫度下進行。氯化2,4-二甲氧基苯續酿，係根據j. Am. Chem. Soc·，1952, 74? 2008製成。氯化3，冬二甲氧基苯磺醯係爲市購可得，或根據 J. Med. Chem.，1977,翌(10)，1235-1239 製成。式（IV)化合物爲已知，且係根據已知方法製成，譬如在 WO95A8105中所揭示者。例如，下式化合物： (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製適度尺張紙本

Η 釐公 1297 X 10 2 /V 格規 4 )Α S) Ν (C 準標家國國 1290921 A7 B7 五、發明說明（1S ) 其中心為為及&，均如關於式⑴化合物之定義，於鹼存在下，譬如吡咬，於惰性溶劑中，譬如二氣甲烷，及在吖與環境溫度間之溫度下，經由二氣化亞硫酿之作用，使其轉化成式（IV)化合物，其中Hal = α。根據製備式（IV)化合物之另一項實例，係將下式化合物：

(VII) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 其中R〗，&，及&，均如關於式①化合物之定義，利用鹵化劑，譬如溴，根據Farm· Zh. (Kiev)，1976，么3〇_33中所述之方法，轉化成式（IV)化合物。式（VI)化合物爲已知，且係根據已知方法製成，譬如在 WO 95/18105中所揭示者。例如，式（vi)化合物係經由下式1H_啕哚二酮衍生物： ----------tl---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(VIII) 其中心與心均如關於式⑴化合物之定義，與下式有機鎂衍 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290921 A7 B7 五、發明說明（16 ) 生物反應：

MgHal (IX) 其中R3與R4均如關於式⑴化合物之定義，且Hal表示鹵原子，較佳爲溴或碘，於惰性溶劑中，譬如四氫呋喃或***，及在0°C與溶劑回流溫度間之溫度下而製成。式（VI)化合物，其中R3係如關於式（I)化合物之定義，且不爲氫之R4係在苯基之3-或6-位置上，亦可經由下式化合物：

(XVI) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R3係如關於式（I)化合物之定義，且R4係在苯·基之2_或 5-位置上，與鋰衍生物，譬如正-丁基鋰反應，然後將如此獲得之經鋰化中間物，與式（VIII)化合物反應而製成。此反應係在溶劑中，譬如***、四氫呋喃、己烷或此等溶劑之混合物中，於-70°C與環境溫度間之溫度下進行。 1H-啕哚-2,3-二酮衍生物（VIII)係爲市購可得，或根據 Tetrahedron Letters, 1998，翌，7679-7682 ; Tetrahedron Letters, 1994, 35? 7303-7306 ； J. Org. Chem.5 1977, 42(8)? 1344-1348 ； J. Org. Chem., 1952, 175 149-156 ; J. Am. Chem. Soc·，1946, 68, 2697-2703,有機合成，1925, V7l- -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------tr--------- 1290921 A7 B7 五、發明說明（17 ) 74，及雜環化學上之進展，A.R· Katritzky與a J. Boulton，紐約，大學出版社5 1975,丛，2-58中所述之方法製成。有機鎂衍生物（IX)係根據熟諳此藝者所習知之習用方法製成。式（VI)化合物亦可於驗存在下’譬如氫化鋼，及於二硫二甲燒存在下，藉由式（VII)化合物之空氣氧化而製成。明確言之，式（VI)化合物，其中R3 = (Cl-c2)烷氧基，且 R4 = H，或者= = )烷氧基，其中r4在苯基之孓或卜位置上，R2不爲鹵原子，及係如關於式①化合物之定義，可按照圖式1中所述之方法製成。圖示1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1) n-BuLi 2) C〇2Et C02£t al

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C〇-C〇2Et (XI) (x): r3 = (cvc2)燒氧基，r4=h;h - R4 - (C〗-C2 )燒氧基’其中R4在3-或6-位置 Y = Η 或 Br。 R,

(XII) NH-Boc 1) 2第 2) (XI) -BuLi —(VI) bl -20- 私紙張尺度適用中國國家標準(CNS)^i^7iI^ 297公釐 1290921

五、發明說明（18) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在圖式1之階段丛中，係首先使式（x)化合物與鋰衍生物，譬如正·丁基鋰，於鹼譬如N，N，N，，NL四亞甲基二胺不存在或存在下反應，然後使如此獲得之鋰化中間物與草酸二乙酯反應，而得式（XI)化合物。此反應係在惰性溶劑中，譬如***或四氫呋喃，及在-70°C與環境溫度間之溫度下進行。在階段Μ中，係首先使式（XII)化合物與二當量鋰衍生物，譬如第三·丁基鋰反應，然後使所獲得之鋰化中間物與式 (XI)化合物反應’而得所期望之式（VI)化合物。此反應係在惰性溶劑中，譬如***或四氫呋喃，及在_7(rc與環境溫度間之溫度下進行。式（X)化合物爲市購可得，或以習用方式合成。式（XII)化合物係經由其相應苯胺衍生物與二碳酸二-第三丁酯之反應，根據習用方法製成。式（VII)化合物爲已知，且根據已知方法製成，譬如在w0 95/18105 中，或在 J. 〇rg. Chem·，1968,拉，1640-1643 中所揭示者。式（V)化合物爲已知，或根據已知方法製成。因此，例如，式（V)化合物，其中R5表示乙胺基或二甲胺基或一氮四圜 -1-基，係根據下文圖式2製成，其中pr表示N-保護基，特別是第二-丁氧羰基或9-苐基甲氧羰基，且n，p，r8及心均如關於式（I)化合物之定義。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------tr---------.

[290921 A7 B7 五、發明說明（19 )

HN /(CH2)n 、严(ch2' COOH (XIII)

a2

Pr-N 圖式2 ^(CH2)( CH.(CH〇,I _ COOH (XiV)

b2

Re

(XV) c2

(V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在圖式2之階段@中，式（XIII)化合物之氮原子，係根據習用方法經保護，以獲得式（XIV)化合物。一些式（XIV)化合物爲市購可得。根據習用肽偶合方法，使酸（XIV)在階段Μ中，與乙胺、二甲胺或一氮四圜反應，而得式（XV)化合物，其係在階段竺中，根據已知方法去除保護，而得所期望之式（V)化合物。特別是，當Pr表示9-苐基甲氧羰基時，去保護作用係使用合成通信期刊（Synthetic Communications)，1994,封(2)，187-195 中所述之方法進行。式（V)化合物，其中R5表示（q -C2)烷氧基，係爲已知或根據已知方法製成，例如藉由酯化反應，以式（XIII)酸開始，或根據 Tetrahedron Letters，1986, 2409-2410 ; J. Am. Chem. Soc·，1970, 92,2476-2488 ; Tetrahedron :不對稱性，1998, $ 4295-4299 ; J. Med. -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製. 1290921 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（2〇)

Chem·，1994, E，3956-3968 ; J· Chem. Soc· Perkin Trans 1，1977, 596-600 ; Gazz· Chim. Ital·，1976, 106, 65 ; Chem· Pharm. Bull” 1983, 31., 312-314 ； J. Med· Chem·，1983,並，1267_1277 ; J· Org. Chem·，1997, 62, 7679_7689 ; J. Med· Chem” 1992,拉，1942-1953 ; Justus Liebigs Ann. Chem.，1976, 367-382 ; J. Org. Chem.5 1978,43,2115-2119 ； Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6977-6980 ; Helv. Chim. Acta，1959,应，2431-2436 中所述之方法。式（XIII)酸爲市購可得，或根據已知方法製成。因此，例如： 2,3-二氫 _1H-啕嗓-2_ 瘦酸類，係根據 J· Med· Chem·，1983,逆， 394-403 ; Agric. Biol· Chem·，1987, 1833-1838 ; J· Med. Chem·，1983, 26, 1267-1277 ； Helv. Chim. Acta, 1962, 45? 638 ； Helv. Chim. Acta, 1968, 红，1476製成； -1，2,3,4·四氫喳啉-2-羧酸類，係根據 J. Org· Chem·，1990,竺，738-741 ; J. Med. Chem·，1992,拉，1942-1953 製成； -異 Hi 嗓淋-1-複酸類，係根據 J. Heterocyclic· Chem.，1984, 1355-1360 製成； 1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸類，係根據合成期刊，1992, 11? 1157-1160; Int. J. Peptide Protein Res., 1994, 43, 62-68 ; Liebigs Ann./ Recueil，1997,芝，533-540 ; J. Med. Chem” 1988,社，2092-2097 ; J· Chem· Soc·，1938, 172-175 ; J· Chem. Soc·，1950, 1534-1537 ;合成期刊，1990, 550-556 ;雜環期刊，1992,赵，757-764 ; J. Med. Chem.，1983,逆，1267-1277製成； -1，2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸類，係根據J. Med. Chem·，1993, ％， 314-319 或根據 WO 93/12091 製成。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290921

五、發明說明（21) ‘期望製備光學上純之式（I)化合物時，較佳係使光學上純之式（II)化合物與式（ΠΙ)化合物，根據本發明之方法反應。與光學上純之式（Π)化合物係經由式（IV)外消旋化合物與光學上純之式（V)化合物反應，接著根據習用方法，例如藉由結晶化作用或層析，分離非對映異構物之混合物而製成。或者，可使式（II)化合物之非對映異構物混合物，與式（πι) 化合物反應，並可分離如此獲得之式⑴化合物之非對映異構物混合物。在製備式（I)化合物或式（II)、（IV)、（v)或（VI)中間化合物之任一階段期間，可能必須及/或想要保護存在於任一個所關切分子上之反應性或敏感性官能基，譬如胺基、羥基或=基。此保護作用可利用習用保護基達成，譬如在有機化學中乏保護基，J.F.W· Mc〇mie，由Plenum出版社出版，19乃，在有機5成中之保濩基，T W Greene與P G M ，由加瓜Wiley &

Sons 出版，1991，或在保護基，K〇denskipL4 ^gThi_

Veriag中所述者。保護基可使用熟諳此藝者所已知，不會影嚮所，切分予其餘部份之方法，在適當之後續階段中移除。視h况使用之保護基，爲熟諳此藝者所習知之習用保護基，例如第三_丁氧羰基、苇基甲氧羰基、苄基、二苯亞甲基或苄氧羰基。式（Π)化合物係爲新穎的，且構成本發明之一部份。因此，根據本發明之另-方面，本發明之主題係爲下式化合物： 24- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q χ 297公餐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Ρ 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 B7 五、發明說明（22 ) R,

R

r8

N Η °

Rn (Π) 其中： (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、1或2,且P爲ο、1或2; n + p之總和等於1或2; Rl表不鹵原予；（Ci_C4)烷基；（Cl-C4)烷氧基；三氟甲基 ;或三氟甲氧基； R2表不氫原子；自原子；（Ci-C4)烷基，·（Ci-C4)烷氧基；或三獻甲基；或者R2係在啕哚冬酮環之6_位置上，且R1與h 一起表示二價三亞甲基；心表不鹵原予；羥基；（(VC2)烷基；（<^-(：2)烷氧基；或三氟甲氧基； &表π氫原子；自原子；％烷基；或％心2)烷氧基；或者&係在苯基之3_位置上，且化與心一起表示亞甲二氧基；凡5表示乙胺基丨：二曱胺基；一氮四圜小基；或（Ci _c2)燒氧基；尺8表示氫原子；鹵原子；（C! -C4 )烷基；或（c! -C4 )烷氧基； 25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n n ·1 ----訂--------- 1290921 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（冰）維肌痛）、神經變性痣或古了、、疾届（阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病 4 了丁頓氏疾病）、物暫 4pr ,,, 貝依賴性、出血性壓力、肌肉痙攣或力、:根據本發明之化合物亦可用於治療或預防慢性屢 :狀：譬如免疫抑鬱、生育力病症或丘腦下部腺軸 < 機能障礙。 ^本發明之化合物亦可作爲精神興奮劑使用，造成増 % ^兄〈警惕或感情反應性，及使得較易於適應。人上式(I)化合物’其藥學上可接受之溶劑合物及，或其水一 Α可在日服劑量爲每公斤待治療哺乳動物體重0.01至毛克下，較佳係在日服劑量爲〇1至5〇毫克/公斤下使用在人颖中，此劑量可較佳地從每天〇·ι改變至4〇〇〇毫克，更特別是從0·5至1000毫克，依待治療病患之年齡，或治療類型爲預防或治癒而定。士於/、作爲藥物之用途而言，式（I)化合物通常係以劑量單位投藥。該劑量單位較佳係被調配成醫藥組合物，其中係將活性成份與一或多種醫藥賦形劑混合。因此’根據本發明之另一方面，係關於醫藥組合物，其包含式（I)化合物，其藥學上可接受之溶劑合物之一及/或其水合物之一，作爲活性成份。在藉由口腔、舌下、吸入、皮下、肌内、靜脈内、經皮、局部或直腸途徑投藥之本發明醫藥組合物中，可將活性成份以單一劑量投藥形式，與習用醫藥媒劑作成混合物，投予動物與人類。適當單一劑量投藥形式，包括藉由口腔途徑之形式，譬如片劑、明膠膠囊、粉末、顆粒及口服溶 -29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -L-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290921 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（27) 液或懸浮液，舌下與面頰投藥形式，氣溶膠，局部投藥形式，植入物，皮下、肌内、靜脈内、鼻内或眼球内投藥形式，及直腸投藥形式。在將固體組合物製成片劑或明膠膠囊形式時，係將醫藥賦形劑之混合物添加至微粉化或未微粉化之活性成份中，該混合物可由稀釋劑，例如乳糖、微晶性纖維素、澱粉或鱗酸二鈣，黏合劑，例如聚乙埽基四氫吡咯酮或羥丙甲基纖維素，崩解劑，例如交聯聚乙缔基四氯^各明或交聯瘦甲基纖維素，流動劑，例如石夕石或滑石，或潤滑劑，例如硬月曰酸鎂、硬脂酸、二正廿二烷酸甘油酯或硬脂反丁烯二酸鈉所組成。潤濕劑或界面活性劑，譬如月桂基硫酸鈉、聚花楸酸醋 8〇或聚氧體（p〇i〇xamer) Mg，可添加至配方中。片劑可藉由各種技術製成：直接製藥片、乾式造粒、濕式造粒或熱熔。片劑可爲裸露或經糖塗覆（例如使用簾糖）或以各種聚合體或其他適當物質塗覆。片劑可具有急驟、延遲或持續釋出，其方式是製備聚合體基質，或當形成薄膜時係利用特定聚合體。明膠膠囊可爲軟性或硬質，且可以或°可;不使用薄膜塗覆’以具有急驟、持續或延遲活性（例如經由腸溶性形式）。，、不僅可包含如上又關於片劑所調配之固體配方，而且包含液體或半固體。呈糖漿或酏劑形式之製劑’可包含活性成份，且伴隨增 ^紙5R尺度i用中ϊϋ標準（CNS)A_;規格咖χ 297公^-- —r-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290921 A7 五、發明說明（28) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甜劑，車父佳爲不含熱量之增甜劑，以對羥基苯甲酸甲酯與對每基苯甲酸丙酯作爲防腐劑，墙味劑及適當著色劑。水可分散性粉末或顆粒可包含活性成份，與分散劑、潤屬浏或綠浮劑，譬如聚乙晞基四氫p比洛酮，以及與增甜劑或味道增強劑，作成混合物。對直腸投藥而言，必須採用栓劑，其係使用會在直腸溫度下溶解之黏合劑製成，例如可可豆脂或聚乙二醇。對非L %、鼻内或眼球内投藥而言，係使用含水懸浮液寺張性鹽水丨谷液或播適且可注射溶液，其包含藥理學上可相容之分敷劑及/或促溶劑，例如丙二醇。因此，爲製備可經由靜脈内途徑注射之水溶液，可使用共溶劑，例如醇，譬如乙醇，或二醇，譬如聚乙二醇或丙二醇，及親水性界面活性劑，譬如聚花楸酸酯8〇或聚氧體 188。爲製備可經由肌内途徑注射之油性溶液，可使活性成份與甘油三酯或甘油酯一起溶解。對局邵投藥而言，可使用乳膏、軟膏、凝膠、洗眼藥或噴霧劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對經皮投藥而言，可使用呈多層狀或儲器形式之貼藥，其中活性成份可在醇性溶液或噴霧劑。對於藉吸入投藥而言，係使用氣溶膠，其包含例如三油酸花楸聚糖醋或油酸，及三氯氟甲貌、二氯氟甲垸、二氯四氟乙、氟利昂（Freon)代用品或任何其他生物可相容之推進劑氣體；亦可使用一種包含活性成份之系統，單獨或併用賦形劑，呈粉末形式。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290921 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（29) 活性成份亦可呈現與環糊精之複合物形式，該環糊精例如心、或r -環糊精或孓羥丙基j -環糊精。活性成份亦可被調配成微膠囊或微球體形式，視情況使用一或多種媒劑或添加劑。在慢性治療之情況中，於持續釋出之使用形式中，可使用植入物。可將此等植入物製成油性懸浮液形式，或微球體在等張媒質中之懸浮液形式。式（I)活性成份係以適合所設想日服劑量之量，存在於各劑量單位中。一般而言，各劑量單位係根據劑量及所提供之投藥型式，例如片劑、明膠膠囊等，小藥囊、泡藥、糖漿等，或滴劑，經適當地調整，因此，此種劑量單位包含 0.1至1000毫克活性成份，較佳爲0·5至250毫克，其必須每日投藥一至四次。雖然此等劑量爲一般狀況之實例，但可以有特殊情況，其中較高或較低劑量係爲適當的；此種劑量亦構成本發明之一部份。根據一般實務，適合每位病人之劑量，係由醫師根據投藥方法’及該病人之年齡、體重與回應作決定。本發明之組合物，除了式（I)化合物，其藥學上可接受之落劑合物及/或其水合物以外，可包含其他可用於治療上文所指出之病症或疾病之活性成份。因此，本發明之另一個主題係爲醫藥組合物，其包含數種活性成份之組合，其中之一爲根據本發明之化合物。因此，根據本發明，可製備醫藥組合物，其包含根據本發明之化合物，且併用對於CRF受體具有作用之化合物Τ -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) --------tr---------. A7

1290921 五、發明說明（30) 根據本發明之化合物亦可用於製備供獸醫使用之化合物。下述製備與實例係説明本發明，而非限制之。於製備與實例中，係使用下列縮寫：驗·：乙酸_ 異醚：二異丙基醚 DMF : N，N-二甲基甲醯胺 THF :四氫呋喃 DCM:二氯甲烷 AcOEt :醋酸乙酯 DIPEA :二異丙基乙胺 TFA ··三氟醋酸 Boc :第三-丁氧羰基 Cbz:苄氧羰基 BOP:六氟磷酸苯幷***-1-基氧基參（二甲基-胺基）鱗

PyBOP:六氟磷酸苯幷***小基氧基參四氫吡咯基鳞 DCC : 1，3_二環己基碳化二亞胺 H0BT : 1-羥基苯幷***水合物 M.p.:溶點 AT :環境溫度 B.p.:沸點 HPLC :高性能液相層析法核磁共振光譜（1 HNMR)係在200 MHz下，於^七MS〇中記錄，使用d0 -DMSO吸收峰作爲參考値。化學位移j係以每百萬份之份數（ppm)表示。因此，所發現之信號係表示爲：s: -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（31) 單重二广寬廣單重線；d:二重線；dd:雙重二重線； ^備.泉，q.四重線未解析之吸收峰；mt:多重線。式（IV)化合物之製備製備1.1 ’ 氟3 (2-甲氧丰基二氫-2Η-ρί|噪-2-酉同 (IV)： R^Cl; r2 = h； R3 = OCH3 ； R4 = H; Hal = ci A) 5—氣基各羥基·3-(2-甲氧苯基>1，3-二氫-2H·啕哚-2-酮此化合物係根據W0 95/181〇5中所揭示之程序製成。2-甲氧苯基/臭化鑊之落液，係製自16克鎂在35毫升醚中，及製自 124克1-溴基！甲氧基苯在175毫升醚中之溶液。將此溶液在氬大氣下，逐滴添加至30克5—氯基_1Η-啕哚_2,3_二酮在25〇亳升THF中’於冰浴中事先冷卻之混合物内，然後將混合物留置攪拌’同時允許溫度上升至AT。在AT下授拌1小時後，將反應混合物慢慢傾倒在飽和NI^Cl溶液上，並使THF在眞空下蒸發。濾出所形成之沉澱物，並以異醚洗滌。獲得 42克所期望之產物，將此產物使用於下述階段中。 B) 3,5-二氯-3-(2-甲氧苯基）_1，3-二氫-2H-啕哚-2-酮此化合物係根據WO 95A8105中所揭示之程序製成。將在前述階段中獲得之12.71克化合物，於1〇5毫升DCM中之混合物，冷卻至0°C，添加5.3毫升p比淀，然後添加4.9亳升二氣化亞疏驢。於揽摔30分鐘後，將水添加至反應混合物中，並在眞空下蒸發DCM。濾出所形成之沉澱物，以水洗滌三次，然後以異醚洗滌三次，並乾燥。獲得13·66克所期望之 -34- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 _____B7_____ 五、發明說明（32) 產物，將此產物直接使用。製備1.2 3,5,6-三氯基-3-(2-甲氧苯基）-1，3-二氫嗓-2-酮 (IV)： R^Cl; R2 = 6-C1; R3 = OCH3 ； R4 = H； Hal = Cl A) 5,6-二氣- ΙΗ-Ή丨嗓-2,3-二酉同此化合物係根據J· Am. Chem. Soc.，1946, 68, 2697-2703中所述之程序，或根據J· Org. Chem·，1952,立，149-156中所述之程序製成。 Β) 5,6-二氯-3-羥基各(2_甲氧苯基）-1，3_二氫-2H-W哚-2-酮將5.57克1-溴基-2-甲氧基苯逐滴添加至0.72克鑊在包含少許碘結晶之15毫升醚中之懸浮液内，當回流已開始時，將其保持著。於添加完成時，將混合物於回流下加熱2小時。接著添加2.7克5,6·二氣·1Η-峭哚-2,3-二酮在30毫升THF中之懸浮液，並將混合物於回流下加熱30分鐘。於冷卻至AT後，將反應混合物傾倒在水/冰/濃HC1混合物上，並以 AcOEt萃取，將有機相以Na2 S04脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。將殘留物在異醚中，於溫熱條件下研製，並濾出所形成之沉澱物，及以醚洗滌。獲得3克所期望之產物。 C) 3,5,6-三氯基-3-(2-甲氧苯基）-1，3-二氫·2Η，哚-2-酮將在前述階段中獲得之1.5克化合物，於30毫升DCM中之懸浮液，於冰浴中冷卻，添加0.56毫升吡啶，然後添加0.5 毫升二氯化亞硫醯。於AT下攪拌1小時後，將反應混合物藉由添加DCM稀釋，有機相以水洗滌，直到pH爲中性，並以Na〗SO#脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。獲得ι·5克所期望之產物，呈泡沫物形式，直接使用此產物。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 裝--------訂---------· 1290921 A7 -----------Β7_______ 五、發明說明（33) 製備1.3 3,5-二氯-3-(2-甲氧苯基>6_甲基二氯-2H-W哚务酮 (IV)： R^Cl; R2 = 6-CH3 ; R3 = OCH3 ； R4 = H J Hal = Cl A) 2-(2_甲氧丰基）_2_g同基醋酸乙酉旨使27克1-溪基_2_甲氧基苯在27〇亳升醚中之溶液，在氬大氣下冷卻至-70 C，逐滴添加正_ 丁基鋰在戊烷中之90毫升 1.6 M i液’然後將混合物留置攪摔#分鐘。迅速添加78亳升草酸二乙酯，並將混合物留置攪拌，同時允許溫度上升至AT °於AT下攪拌1小時後，將飽和NH4 C1溶液添加至反應混合物中，藉由沉降進行分離，將水相以醚萃取，合併之有機相以水’及以飽和NaCl溶液洗滌·，並以Na2 S04脱水乾燥’及在眞空下蒸發溶劑。藉眞空蒸餾，移除過量草酸二乙醋（於2000 Pa下，沸點=87°C )。所形成之產物於矽膠上層析，以DCM /己烷（5〇/5〇, v/v)混合物，然後以DCM進行溶離。所得之產物藉眞空蒸餾純化。獲得13克所期望之產物，於3卩&下，沸點=11〇。〇。 B) 5_氯基_3_羥基-3-(2甲氧苯基)-6-甲基-l，3-二氫-2H』3丨哚-2-酮 a) 4-氯基-3·甲基苯基胺基甲酸第三·丁酯將10克4-氣基-3-甲基苯胺與15.26克二碳酸二-第三-丁酯在 50毫升二氧陸圜中之混合物，於AT下留置攪拌24小時。使反應混合物於眞空下濃縮，並使殘留物於矽膠上層析，以 DCM /己烷混合物之梯度液，從（50/50, v/v)至（70/30, v/v)進行溶離。獲得5.6克所期望之產物，直接使用此產物。 b) 使5克4-氯基-3-甲基苯基胺基甲酸第三-丁酯在45毫升醚 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（34) 中之溶液，纟氬大氣下冷卻至喜C，I滴添加第三_丁基鋰在戊烷中之30毫升L5M溶液，並將混合物留置攪拌卜】、時，同時提升溫度至-10。〇，並於_1(rc下留置攪拌丄小時45 分鐘。使反應混合物冷卻至】^，逐滴添加階段A中獲得之5克化合物，在25亳升THF中之溶液，並將混合物留置攪拌1小時，同時允許溫度上升至-，然後過夜，同時允許溫度上升至AT。將飽和溶液添加至反應混合物中，蒸發THF，將所形成之水相以Ac〇Et萃取三次，有機相以水及以飽和NaCl溶液洗滌，並以Na2 s〇4脱水乾燥，部份蒸發落劑，並濾出結晶性產物。獲得2.6克所期望之產物，溶點=254-256°C。 C) 3,5_二氯-3-(2-甲氧苯基)-6-甲基_1，3_二氫-2H-吲哚_2_酮使階段B中獲得之1.3克化合物，在3〇亳升DCM中之混合物’冷卻至0°C，添加〇·5毫升吡啶，然後添加0.763克二氣化亞硫醯，並在已允許溫度上升至AT後，將混合物留置攪拌2小時。將水與DCM添加至反應混合物中，在藉由沉降分離後，將有機相以水洗滌四次，並以Na2 S04脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。獲得所期望之產物，呈泡沫物形式，將此產物直接使用於製備3.7中。製備1.4 3-溴基-5-氣基-3-(2-氯苯基)_1,3_二氫-2H_P?|嗓-2-酮 (IV)： R^Cl； R2 = H； R3 = C1; R4 = H； Hal = Br 此化合物係根據WO 95/18105中所揭示之程序，以製備2之階段A)、B)及C)製成。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁}

^·-------訂---------· 1290921 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（35) 製備1.5 3,5-二氯-3_(2,3·二甲氧基苯基）-1,3-二氫-2H-吲哚_2_酮 (IV): R1 = C1; R2 = H; R3 = OCH3 ; R4=3-OCH3 ; Hal = Cl A) 2-(2,3-二甲氧基苯基）-2-酮基醋酸乙酯使27.6克1，2-二甲氧基苯在160毫升醚中之混合物冷卻至-40 °C，逐滴添加正-丁基鋰在己烷中之250毫升1.6 Μ溶液，然後將混合物留置攪拌24小時，同時允許溫度上升至AT。使反應混合物冷卻至-20°C，迅速添加136毫升草酸二乙酯，並將混合物留置攪拌，同時允許溫度上升至AT。於AT下攪拌30分鐘後，將反應混合物傾倒在飽和NH4C1溶液上，藉由沉降進行分離，將水相以醚萃取，合併之有機相以水洗滌兩次，並以Na2 S04脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。藉眞空蒸餾移除過量草酸二乙酯（於2400 Pa下，沸點=90°C )。將所形成之粗製產物於碎膠上層析，以庚燒/異醚（9〇/1〇, v/v) 混合物進行溶離。獲得25克所期望之產物，將此產物直接使用於下述階段中。B) 5_氣基-3-禮基-3-(2,3_二甲氧基苯基)-l，3-二氫·2Η-Θ|嗓-2-酮 a) 4-氣苯基胺基甲酸第三-丁酯將12.7克4-氯苯胺與22克二碳酸二-第三-丁酯在6〇毫升二氧陸圜中之混合物’於AT下留置攪;拌24小時。使反應混合物於眞空下濃縮，使殘留物溶於戊烷中，及濾出所形成之沉澱物，並乾燥。獲得22.5克所期望之產物。 b) 使11.4克4·氯苯基胺基甲酸第三-丁酯在1〇〇毫升醚中之混合物，在乾燥氮大氣下冷卻至-4〇°C，逐滴添加第三-丁 -38 - 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

，裝---- 訂--------- 1290921 A7 B7 五、發明說明（36) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基鐘在戊烷中之80毫升1.5 Μ溶液，並將混合物在_20°C下留置攪拌3小時。使反應混合物冷卻至_4(rc，於一小時内，添加階段A中所獲得之14克化合物於50毫升THF中之溶液，並將混合物於AT下留置攪拌4天。將反應混合物傾倒在飽和NH4 C1溶液上，並濾出所形成之沉澱物，及乾燥。獲得 10.2克所期望之產物，將此產物直接使用於下述階段中。 C) 3,5-一氟-3-(2,3-二甲氧基苯基）-1，3-二氫-2H-吲嗓_2-酮在0 C下’將ι·27毫升吡啶，然後是1.2毫升二氯化亞硫醯，添加至階段Β中所獲得之3.35克化合物在30毫升DCM中之混合物内’並將混合物留置攪拌2小時。將反應混合物以水洗滌，並以Na〗SO*脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。獲得所期望之產物，將此產物直接使用於製備39中。製備1.6 3,5-二氯-3-(2,4·二甲氧基苯基）-1，3-二氫-2H-吲哚冬酮 (IV)： R^Cl; R2-H; R3 = OCH3 ； R4 = 4-OCH3 ； Hal = Cl A) 5-氯基_3_羥基_3-(2,4-二甲氧基苯基）·ΐ，3-二氫-2H-吲哚-2-酮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2,4-二甲氧基苯基溴化鎂之溶液，係製自2·2克鎂在1〇毫升THF中，及製自18克1-溴基-2,4-二甲氧基苯在4〇亳升THF 中之溶液。將此溶液逐滴添加至5克5-氯基-1H-吲嗓_2,3-二酉同在50毫升THF中，於30°C之溫度下之混合物内，然後將混合物於回流下加熱2小時。使反應混合物冷卻至AT，將其傾倒在飽和NI^Cl溶液上，並以Ac0Et萃取，將有機相以水洗滌，並以Na2S〇4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。於溫熱條件下，自異醚結晶化作用後，獲得7.2克所期望之產物。 -39- 1290921 A7 五、發明說明（37) B) 3,5-二氣各(2,4·二甲氧基苯基二氫·2Η，哚_2-酮使前述階段中獲得之3.8克化合物與135毫升吡啶在8〇毫升DCM中 < 混合物，冷卻至〇°c，逐滴添加122毫升二氯化亞硫醯，並將混合物在0°C下留置攪拌3〇分鐘。將反應混合物以水洗滌兩次，以NadC»4脱水乾燥，及在眞空下濃縮一半，並將此溶液直接使用於製備3·ι〇中。製備1.7 3,5·—氟_3-(1，3_本幷二乳伍圜晞冰基二氳_2η·吲嗓_2_酮 (IV)· R「Cl; R2 = H; R3 + R4=2,3-0-CH2-〇-; Hal = Cl A) 4-溴基_1，3-苯幷二氧伍圜晞此化合物係根據Tetrahedron Lett·，1995, 36, 6413-6414中所述之方法製成。 B) 5-氣基_3·(1，3-苯幷二氧伍圜烯_4_基）_3_羥基二氫哚-2-酮 1，3-苯并二氧伍圜晞_4·基溴化鎂之溶液，係製自〇 85克鎂在10毫升THF中’及製自前述階段中所獲得之6.7克化合物在40毫升THF中之溶液。將此溶液在低於4〇Ό之溫度下，逐滴添加至3克5-氯基丨嗓-2,3-二g同在50毫升THF中之混合物内’然後留置攪拌一小時。將反應混合物傾倒在飽和 Ni^ci溶液上，並以Ac0Et萃取，將有機相以水洗滌，龙以 Na? SO4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。自DCM結晶化作用後’獲得1.12克所期望之產物，熔點= 27fc。 C) 3,5-二氯-3-(l，3-苯幷二氧伍圜烯冰基）-：1，3_二氫_2H-吲哚酮和0.3毫升二氯化亞硫酿，在低於25°c之溫度下，添加至 - 40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 B7 五、發明說明（38) 岫述階段中所獲得之1.1克化合物與〇·4毫升吡啶，在2〇毫升 DCM中之混合物内，並將混合物留置攪拌3〇分鐘。將反應混合物以水洗滌兩次，有機相以s〇4脱水乾燥，及在眞 S下瘵發落劑。自DCM結晶化作用後，獲得〇.62克所期望之產物，熔點= 241°C。製備1.8 臭基-5,6-二氯-3-(2-氯苯基二氫-2H-吲嗓-2·酮 (IV) ： Rj = Cl ; R2 = 6-C1 ； R3 = Cl ; R4 = H ； Hal = Br 此化合物係根據WO 95/18105中所揭示之程序，以製備72 之階段A)、B)及C)製成。製備1.9 3,5-二氯_3_(2_氣苯基）·6-甲氧基-i，3-二氫-2H-吲嗓-2-酮 (IV)： R^Cl； R2 = 6-OCH3 ； R3 = C1； R4 = H ； Hal = Cl A) 4_氯基-3-甲氧基苯胺使36克2-氯基-5-硝基苯甲醚與Raney®鎳在150毫升MeOH與 200毫升THF中之混合物，在35°C及1.3巴壓力下，於帕爾裝置中氫化4小時。經過Celite®濾出觸媒，並使濾液於眞空下濃縮。獲得28克所期望之產物，直接使用此產物。 B) N-(4-氣基-3-甲氧苯基）-DL-2-氣基苯乙醇醯胺將28克在前述階段中所獲得之化合物與33.13克DL-2-氣基苯乙醇酸在128毫升1，2-二氯苯中之混合物，於230。(：下加熱 4小時’使用Dean & Stark裝置，移除所形成之水。使反應混合物於眞空下部份濃縮，並留置以形成結晶。濾出所形成之結晶性產物，並以異醚洗滌。獲得40克所期望之產物。 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

裝--------訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 B7 五、發明說明（39) C) 5-氯基-3-(2-氯苯基）-6呷氧基义3-二氫_2H-吲哚_2_酮將40克在前述階段中所獲得之化合物，迅速添加至55〇克多磷酸中，然後將混合物於6(y>c下加熱8小時，並留置攪摔過夜，同日寺t許溫度回復至AT。將；永冷水添加至反應混合物中’並濾出所形成之沉澱物，及以水洗滌。使沉澱物溶於AcOK中，並將研製後所得之白色產物濾出，及以異醚洗 ;傺。獲仔17.2克所期望之產物，溶點=243_247°C。 D) 5-氣基-3-(2-氣苯基)_3_羥基-6-甲氧基-ΐ，3·二氫_2H-吲哚-2-酮將2.56克於油中之60%氫化鈉，於AT及氬大氣下，添加至 17.2克在前述階段中所獲得之化合物於22〇毫升ΤΗρ中之溶液内。在氣體釋出已停止後，添加6·85克二硫二甲燒，使二胤喷射進入反應混合物中，並將混合物於AT下留置揽掉 72小時。將水加入反應混合物中，在眞空下蒸發THF，將其餘水相以AcOEt萃取，將有機相以水及以飽和NaC1溶液洗滌，並以NazSO4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使所得之產物溶於DCM中，使溶劑部份濃縮，使其進行結晶化作用，及濾出所形成之結晶性產物。獲得6克所期望之產物，熔點=237-240°C。 E) 3,5-二氯_3-(2-氯苯基）各甲氧基-1,3-二氫-2H，哚冬酮使3克在前述階段中所獲得之化合物，在9〇毫升dcm中之懸浮液，於冰浴中冷卻，添加1_2毫升p比淀，然後是〇 96毫升二氯化亞硫醯，並使混合物留置攪摔30分鐘。將反應混合物以水洗滌，直到pH爲中性，將有機相以Na2 S04脱水乾燥’並使溶液於眞空下濃縮一半。獲得所期望產物之溶液 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 P_______B7__ 五、發明說明（4〇) ，將此溶液直接使用於製備3·Π。製備1.10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3,6-二氯-3_(2-甲氧苯基）-5·甲基-1，3-二氫-2H-啕哚-2-酮 (IV): Ι^ = (：Η3 ; R2 = 6-C1; R3 = OCH3 ; R4 = H; Hal = Cl A) 6-氣基-5_甲基-3-甲硫基-1，3_二氫-2H，哚·2·酮與4_氣基-5-甲基-3-甲硫基-i，3-二氫-2H-啕哚-2-酮將8.5毫升氯引進經冷卻至，。(：之32〇毫升DCM中，然後 ’於20分鐘内，在_7〇°C下添加24毫升甲基硫代醋酸乙酯在 60毫升DCM中之溶液，並使混合物在_7〇°c下留置攪拌15分 4里。接著在_70 C下’於30分鐘内，添加氯基_4_甲基苯胺在 100 t升DCM中之溶液，並將混合物在_7〇t下留置攪拌J小時45分鐘。最後，於_7(rc下添加4U毫升三乙胺，並將混合物留置攪拌1小時，同時允許溫度上升至ΑΤ。將反應混合物以250毫升水洗滌兩次，將有機相以MgS〇4脱水乾燥，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製並在眞2下蒸發溶劑。使殘留物溶於6〇〇毫升聽與1如毫升 2N HC1之混合物中，並使混合物於AT下留置攪拌72小時。濾出不溶性物質，藉由沉降分離濾液，將有機相以水洗滌兩次，並以MgS〇4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以DCM，然後以DCM/AcOEt(85/15，V/v)混合物，進行溶離。使所獲得之混合物於矽膠上再層析，以 DCM，然後以DCM/AcOEt (95/5, v/v)混合物進行溶離。分離出兩種異構物： -較低極性異構物，其係爲6_氯基净甲基_3•甲硫基·丨，3•二氫嗓-2-酮，且係獲得116克。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290921 A7 B7 五、發明說明（41) -較具極性異構物，其係爲4-氯基-5-甲基-3-甲硫基二氫 -2H-吲哚-2-酮，且係獲得〇·72克。 B) 6-氣基-5-甲基-ΙΗ-啕哚-2,3-二酮使1.16克在前述階段中所獲得之6_氯基_5_甲基；甲硫基二氫-2H·吲哚·2-酮與0.681克N-氯基琥珀醯亞胺，在1〇〇毫升四氯化碳中之混合物，於回流下加熱1小時。使反應混合物於眞空下濃縮，並使殘留物溶於8〇亳升THF與2〇毫升水之混合物中，然後於回流下加熱16小時。在眞空下蒸發 THF，將其餘水相以Ac0Et萃取，有機相以水及以飽和Ν&α 溶液洗滌，並以Na〗SO4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以DCM，然後以DCM/Ac〇Et混合物之梯度液直到（85/15, v/v)進行溶離。獲得0.793克所期望之產物，熔點=264°C。 C) 6-氯基_3_羥基-3-(2-甲氧苯基）-5-甲基-1，3_二氫·2Η_Ρ?Ι哚_2_酮 2-甲氧苯基溴化鎂之溶液，係製自〇.687克鎂在15毫升醚

中’及製自5.35克1-溴基-2-甲氧基苯在7.55毫升酸中之溶液。將此溶液在氬大氣下，逐滴添加至1.4克在前述階段中所獲得之化合物於14毫升THF中，經預先於冰浴中冷卻之混合物内，然後將混合物留置攪拌，同時允許溫度上升至ΑΤ 。於AT下攪;拌1小時後’將反應混合物慢慢傾倒在飽和 NH4 C1溶液上，在眞空下蒸發THF，以AcOEt進行萃取，將有機相以水及以飽和NaCl溶液洗游·，並以Na2 S〇4脱水乾燥，並在眞空下蒸發AcOEt。使殘留物於矽膠上層析，以dCM ，然後以DCM/MeOH (98/2, v/v)混合物進行溶離。自THF/Me〇H -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 經濟部智慧財產局員工消費 A7 五、發明說明（42) 混合物結晶化作用後，獲得16克所期望之產物，熔點=266 °c。 ‘、 D) 3,6-二氯_3-(2-甲氧苯基）-5_甲基·二氫·2H_吲哚冬酮使0.913克在前述階段中所獲得之化合物，於1〇亳升中4趫〉予液，在冰浴中冷卻，添加〇·36毫升吡啶，然後是 0.33耄升二氯化亞硫醯，並將混合物留置攪拌2〇分鐘。藉由添加50亳升DCM，將反應混合物稀釋，將有機相以水洗滌三次，並以N^SO4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。獲得0.5克所期望之產物。製備1.11 3,4-一氯-3-(2·甲氧苯基)·5_甲基4,3-二氫-2H•吲哚_2_酮 (IV)： ^ = ； R2 = 4.C! ; R3 = 〇CH3 ; R4-H; Hal = ci A) 4_氯基-5-甲基-1H-啕哚·2,3-二酮此，合物係根據製備u〇之階段B中所述之程序，由〇72 克4-氯基-5-甲基各甲硫基二氫_2H_吲哚-2•酮與〇·422克氯基琥拍醯亞胺，在72毫升四氯化碳中，然後由％毫升砸與14毫升水製成。使所得之產物於石夕膠上層析，以匪，然後以DCM/Ac0Et混合物之梯度液，直到（侧，，進行溶離。獲得〇·5克所期望之產物。

Β) 4-氯基领基_3_(2_甲氧苯基>5_甲基4,3_二氫孤㈣_2•嗣將5以-漠基-2·甲氧基苯在7毫升鍵中之溶液，逐滴添加至0歲克起在L5毫相中之懸浮液内，直収應開始，然後繼續添加’同時保持回流。於添加完成時，將混人物在 30Ό下加熱20分鐘。將此溶液在氬大氣下，逐滴添：至U

(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

1290921 A7 五、發明說明（ 43 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製克在前述階段中獲得之化合物於丨3毫升THF中，經預先於冰浴中冷卻之懸浮液内，然後將混合物留置攪拌，同時允峥溫度上升至AT。於AT下1小時後，將反應混合物傾倒在飽和NH/l溶液上，在眞空下蒸發THF，以Ac〇]Et進行萃取 ’將有機相以水及以飽和NaCl溶液洗滌，並以Na2 S〇4脱水乾燥’及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以 DCM ’然後以DCM/MeOH (98/2, v/v)混合物進行溶離。自丁取/ MeOH混合物結晶化作用後，獲得〇 846克所期望之產物，熔點=262-263°C。 C) 3,4-二氨-3-(2-甲氧苯基）_5_甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮在1.5克削述階段中所獲得之化合物，於3〇毫升中細冷部至〇 c之懸浮液内，添加0 6毫升吡啶，然後是〇·54毫升二氯化亞硫醯，並將混合物留置攪拌45分鐘。藉由添加b 見升DCM，使反應混合物稀釋，將有機相以水洗務三次，並以MgS〇4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。獲得丨克所期望之產物。 ' 式（V)化合物之製備製備2.1 (3S)-N，N-二甲基-i，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧醯胺鹽酸鹽 (V). HC1:

o^CxN(CH3)2 -46- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁}

— II----訂----— 1 — — — 1290921 A7 氧羧基）-1，2,3,4_四氫異4琳各数五、發明說明（44 ) A) (3S)-N，N-二甲基-2-(第三醯胺使5克（3S)-2-(第三-丁氧#就乳灰基）-1，2,3,4-四氫異喹啉各羧酸（不售）在50毫升DCM中之溶、、后 Λ ^ ’死’冷卻至〇°C，並添加5.45克三乙胺，然後是8克BOP。炊德茲 '产 …、俊猎由噴射5分鐘，添加二甲胺氣體，並將混合物於AT下p刀罢μ 、卜田置攪拌18小時。使反應混合物溶於水/ DCM混合物中，名拉山、在猎由沉降分離後，將有機相以50〇 KHS〇4溶液，及以5。。Μ%溶液洗蘇，並以Ν^〇4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於石夕膠上層析，以 DCM/AcOEt (70/30, Wv)混合物進行溶離。獲得4克所期望之產物，呈油形式，其會形成結晶。 B) (3S)-N，N-二甲基'2,3,4-四氫異喳啉各羧醯胺鹽酸鹽將4克在前述階段中所獲得之化合物，於Ηα在二氧陸圜中之50毫升4N溶液中之混合物，於AT下留置攪拌2小時。使反應混合物於具空下濃縮，使殘留物溶於/異醚混合物中，及濾出所形成之沉澱物。獲得4.9克所期望之產物。製備2.2 (1S)-N，N-二甲基·1，2,3,4-四氫異喹啉小羧醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1 ϋ ·ϋ -ϋ I n 一一口、 ϋ I an n m ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290921 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（45 ) A) (1S)-N，N-二甲基冬(9-苐基甲氧羰基H，2,3,4,氫異喳啉小羧醯胺將1.61克二異丙基乙胺，5.53克BOP，然後是二甲胺在乙醇中之5毫升5.6 Μ溶液，添加至5克（1S)冬(9-第基甲氧羰基 1，2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸（市售）在ι〇〇毫升DCM中之溶液内，並將混合物於AT下留置攪拌3小時。使反應混合物溶於永/ DCM混合物中，藉由沉降分離後，將有機相以5 % KHS04 ’谷液洗務，並以Na〕SO4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以DCM/AcOEt (70/30, v/v)混合物進行溶離。獲得4.5克所期望之產物，呈油形式。 B) (1S)-N，N-二甲基-1，2,3,4-四氫異p查琳-1-複酷胺此化合物係利用合成通信期刊，1994,这(2)，187-195中所述之方法製成。將4克氟化鉀與〇_4克18-冠-6之冠醚，於Ατ及氮大氣下，添加至4.5克前述階段中所獲得之化合物在5〇毫升 DMF中之溶液内，並將混合物於at下留置攪拌18小時。使反應混合物於眞空下濃縮，使殘留物溶於醚中，遽出不溶性物質，並使濾液於眞空下濃縮。使所形成之油於碎膠上層析，以DCM/MeOH (80/20, v/v)混合物進行溶離。獲得i 6克所期望之產物，呈油形式。製備2.3 (2S)-N，N-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2·羧醯胺 Ο

-48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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1 i·— n 一一一口、I It n ϋ 11 I* I I 1290921

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（46 ) A) (2S)-N，N-二甲基小(第三_丁氧羰基）·2,3_二氫·出·吲哚冬羧醯胺使5克（2S)-K第三·丁氧羰基）_2,3_二氫_1Η•啕哚_2_羧酸（市售）與5.8克二乙胺，在1〇〇毫升DCM中之混合物，在冰浴中冷，添加8.4克BOP，並將混合物留置攪拌15分鐘。然後藉由貪射10刀鐘，添加二甲胺氣體，並將混合物於下留置攪拌3^、時。使〜反應混合〜物·於眞空下濃縮，將殘留物以萃取，將有機相以水，以5。〇 Na2C03溶液，及以5% KHSO4溶液洗滌，並以Na2S〇4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以DCM/Ac〇Et(85/15，Wv)混合物進行4離。後得4.1克所期望之產物。 B) (2S)_N，N-二甲基-2,3-二氫-1H-W 哚-2身醯胺使4克刖述階段中獲得之化合物在2〇毫升TFA中之混合物，於AT下留置攪拌2小時。使反應混合物於眞空下濃縮，使殘留物溶於5% Na^C»3溶液中，直到達成pH 9爲止，以醚進行萃取，將有機相以Ν~8〇4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。獲得2.65克所期望之產物。製備2.4 (3S)-1，2,3,4-四氫異喳啉各羧酸甲酯之鹽酸鹽 ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇 -49-

1290921 五、發明說明（47 ) 使5克（3S)-1，2,3,4-四氫異喹啉；羧酸（市售）與1〇〇毫升鹽酸在MeOH中之飽和溶液之混合物，於回流下加熱”小時。使反應此合物於眞2下濃縮，使殘留物溶於Me〇H中，及在眞立下瘵發落劑。獲得6克所期望之產物。製備2.5 N，N-二甲基異吲哚啉小羧醯胺 (V): HN | 人 \n(ch3)2 A) N，N-二甲基-2-(9-蔡基甲氧羰基）_異吲哚啉_丨_致醯胺將1·66克DIPEA，然後是5.73克BOP，添加至5克2-(9-蔡基甲氧羰基）異吲哚啉-1-羧酸（市售）在1〇〇毫升DCM中之溶液内，並將混合物於AT下留置攪拌15分鐘。接著添加二甲胺在 EtOH中之4_6耄升5.6 Μ溶液，並將混合物於AT下留置攪拌 30分鐘。使反應混合物於眞空下濃縮，使殘留物溶於水中，並以DCM萃取，將有機相以5% KHS〇4溶液洗滌，並以 Na〕SO4脱水乾燥’及在眞2下蒸發溶劑。使殘留物於石夕膠上層析，以DCM/Ac〇Et (70/30, v/v)混合物進行溶離。獲得$克所期望之產物。 B) N，N-二甲基異啕嗓4 -1邊驢胺此化合物係使用合成通信期刊，1994,这(2)，187-195中所述之方法衣成。將4.6克鼠化钟與1克18-冠-6之冠酸，於AT及氣一 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

emmmm em— fen Βϋ ^^1 ^^1 ϋ· 11 ϋ i·— l^i i^i I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 五、發明說明（48 ) 大氣下，添加至5克前述階段中所獲得之化合物在％ DMF中之溶液内，並使混合物sAT下留置攪拌则、時反應混合物於眞空下濃縮q吏殘留物溶於醚中，濾出不冷性物質，並Μ液於眞空下濃縮。使殘留物料膠上層: ，以DCM/MeOH (95/5, ν/ν)混合物進行溶#。獲得15克所期诗之產物。製備2.6 (3S)-N，N-—甲基-6,7-二甲氧基[二3,4-四氫異喹啉各羧醯胺鹽酸鹽 (V). HC1

HN

OCK 〇夕、N(cfg Γ請先閱讀背面之注音攀項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A) (3S)-2-(第三-丁氧羰基>6,7-二甲氧基_u，3斗四氫異喹啉·3_ 羧酸將10克（3S)-6,7-二甲氧基义2,3,4_四氫異喳啉氺羧酸對-曱苯 %酸& (市售）、5.85克二碳酸二-第三-丁酯及517克三乙胺，在100毫升二氧陸圜與5〇毫升水中之混合物，留置攪拌18 小時。使混合物於眞空下濃縮，使殘留物溶於水中，將水相以醚洗滌，藉由添加紐沁4，使水相酸化至阳3，並以 DCM萃取，將有機相以Ν^8〇4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。獲得10克所期望之產物，呈油形式。B) (3S)-N，N-二甲基_2_(第三_丁氧羰基）Α7二甲氧基_ι，2,3，心四 51 - ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公髮）裝·------—訂--------- 1290921 A7 五、發明說明（49)

I 員工消費合作社印氫異p奎淋_3_叛S盔胺使H)克前述階段中所獲得之化合物與8·96克三乙胺在2〇〇毫升DCM中之溶液，在冰浴中冷卻，添加以黯，並將混合物留置攪拌15分鐘。然後藉由喷射5分鐘，添加二甲胺氣體，並將混合物於ΑΤτ留置攪拌18小時。使混合物在眞空下濃縮，將殘留物以Ac〇Et萃取，將有機相以水，以！〇/〇岣⑺3溶液，及以5%則〇4溶液洗條，並以他洲脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於梦膠上層析，以 DCM/Ac〇Et(6_，v/v)混合物進行溶離。自異醚結晶化作用後，獲得7·6克所期望之產物。 C) (3S)-N，N-:甲基-6,7-二甲氧基氫異峻琳领醯鹽酸鹽將7.6克前述階段中所獲得之化合物，在hci於二氧陸中之50毫升4Ν溶液内之混合物，於ΑΤ下留置攪拌3小^ _ 使混合物在眞空下濃縮，使殘留物溶相中，並滤出所形成之沉澱物。獲得6.2克所期望之產物。 ^ 式（II)化合物之製備製備3.1 (3S)-2-[5-氯基-3_(2·甲氧苯基>2.基-2,3_二氫·m，哚冰基]_ N，N-二甲基_：i，2,3,4-四氫異喳啉_3·羧醯胺，非對映異構物之合物 (II)： R^Cl； R2 = H; R3 = OCH3 ; R4 = H; R5 = N(CH3)2 ； r8 ;R9 = H; n=l; p=l 將製備LI中獲得之2克化合物、製備21中獲得之π〗克化胺訂圜混 Η -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵〇 χ 297公釐） 1290921

五、發明說明（50) 合物及1.5克三乙胺，在5〇毫升THF中之混合物，於下留置攪拌48小時。使反應混合物於眞空下濃縮，將殘留物以 DCM萃取，將有機相以水洗滌，並以Ν%8〇4脱水乾燥，及在具空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以 DCM/AcOEt(50/50, ν/ν)混合物進行溶離。獲得％克所期望之產物’呈非對映異構物混合物形式。製備3.2 (lS)-2_[5-氯基-3-(2-甲氧苯基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚_3_基]_ Ν，Ν-二甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉+羧醯胺，非對映異構物之混合物 (II)： Rj^Cl； r2 = h； r3 = och3 ； R4 = H； R5 = N(CH3)2 ； r8 = h ;R9 = H; n = 2; p = 〇此化合物係根據製備3.1中所述之程序，由製備丨」中獲得之2.4克化合物、製備2.2中獲得之1.6克化合物及1.57克三乙胺，在50毫升THF中製成。獲得2.5克所期望之產物，呈非對映異構物混合物形式。製備3.3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線#· (2S)-l-[5-氣基-3-(2-甲氧苯基）-2·酮基_2,3_二氳-1H-啕哚-3_基]-N，N-一甲基-2,3-二氫·1Η-ρ5丨嗓-2-瘦8盔胺，左旋異構物 (II): R^Cl; r2 = h; r3 = och3 ; r4 = h; r5 = n(ch3)2 ; r8 = h ;R9 = H; 11 = 0; p=l 將製備1·1中獲得之5克化合物、製備2.3中獲得之3克化合物及1.62克三乙胺，在100毫升THF與100毫升氯仿中之混合物，於AT下留置攪拌48小時。使反應混合物於眞空下濃縮 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290921 A7 五、發明說明（5〇，殘留物以觀萃取，有機相以水_，並以Na2S〇4脱水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) =燥，及在以下蒸發溶劑。使殘留物於㈣ DCM/AcOEt (50/50, ★)混合物進行溶離。八 Λ ^ y 堤仃，令離分離非對映異構物，並收集較具極性之化合物，獲得22 $仏# _ 後侍2.2克所期望之產物，呈沫物形式。 [^200=-5150((: = 0.4,氣仿）。製備3.4 ⑽邻·氯基各(2_甲氧苯基）_2_酮基_2}二氣_m巧哚_3·基]· 1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸之甲酯，非對映異構物之混合物 (II)： R^Cl； R2 = H； R3 = 〇ch3 ； R4 = H; R5 = 〇ch3 ; R%H; R9 = H; n=l； p=l 使製備1.1中獲得之1.6克化合物、製備2.4中獲得之142克化合物及1.3克三乙胺，在20亳升THF與20亳升氯仿中之混石物，於回说下加熱2小時。使反應混合物於眞空下濃縮 ’知殘留物以DCM萃取，將有機相以水洗滌並以Η% s〇4脱經濟部智慧財產局員工消費合作社印製水乾fe ’及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以DCM，然後以DCM/AcC®t混合物之梯度液，從（99/1，v/v)至 (90/10, v/v)進行溶離。獲得2.3克所期望之產物，呈非對映異構物混合物形式。製備3.5 2-[5-氯基-3-(2-甲氧苯基）_2_酮基_2,3_二氫-1H_吲哚-3_基]_N，N_ 二甲基異吲哚淋-1-複醯胺 (II) ： Rj-Cl; R2 = H； R3 = OCH3 ； R4 = H； R5 = N(CH3)2 ; r8 = h ;n=l； p = 0 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） A7

1290921 五、發明說明（52) 將製備1·1中獲得之1.48克化合物、製備2 5中獲得之〇·9ΐ克化合物及0.5克三乙胺，在50毫升THF中之混合物，於八丁下留置攪拌48小時。使反應混合物於眞空下濃縮，使殘留物溶於水中，並以DCM萃取，將有機相以脱水乾燥，及在眞it下条發;春劑。獲彳于2.5克所期望之產物，呈泡沐物形式，直接使用此產物。製備3.6 (3S)-2-[5,6-二氯-3-(2-甲氧苯基）·2_酉同基 _2,3-二氫-1H-W 嗓 _3_基] Ν，Ν·二甲基·1，2,3,4-四氫異喹啉各羧醯胺，非對映異構物之混合物 (II) : R^Cl ; R2 = 6-C1 ; R3 = 〇CH3 ; R4 = H ; R5 = n(CH3)2 ; R8 = H; R9 = H; n=l; ρ=1 將0·7克三乙胺添加至製備1·2中獲得之丨.5克化合物與製備 2.1中獲得之1.5克化合物（呈自由態鹼形式）在3〇毫升ΤΗρ中之溶液内，並將混合物於AT下留置攪拌18小時。使反應混合物於眞空下濃縮，殘留物以DCM萃取，有機相以水洗務，並以Na2S〇4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以DCM/AcOEt (60/40, v/v)混合物進行溶離。浐得1·4克所期望之產物，呈非對映異構物混合物形式。製備3.7 (3S)-2-[5_氣基-3-(2-甲氧苯基）·6-甲基-2-酮基-2,3-二氫 _1Η_Ρ?1 嗓 _ 3-基]-Ν，Ν-二甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉各羧醯胺，非對映異構物之混合物 (II) ： R^Cl ; R2 = 6-CH3 ； R3 = OCH3 » R4 = H ； R5 = N(CH3)2 ; -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝------- —訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 _—--------B7__ 五、發明說明（53) R8 = H； R9 = H; η=1； ρ=ι 將製備2.1中獲得之17克化合物（呈自由態鹼形式），然後是〇.86克二乙胺，添加至製備1·3中獲得之化合物在50毫升 THF中之洛液内’並將混合物於ΑΤ下留置攪摔18小時。使反應混合物於眞空下濃縮，殘留物以Ac〇Et萃取，將有機相以水洗滌，並以N^SO4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以DCM/Ac〇Et(5〇/5〇，v/v)混合物進行落離。獲得1.5克所期望之產物，呈非對映異構物混合物形式。製備3.8 (3S)-2-[5-氣基-3_(2_氯苯基）-2-酮基 _2,3_二氫-1H-吲哚-3-基]·Ν，Ν· 二甲基-1，2,3,4·四氫異喳啉_3_羧醯胺，非對映異構物之混合物 (II) ： R^CI ； r2=h ; R3 = C1 ; R4 = h ； R5 = N(CH3)2 ; R8 = h ； R9 = H;n=l;p=l 兩'製備1.4中獲彳寸之2克化合物、製備2.1中獲得之125克化合物（自由態鹼）及0.678克三乙胺，在50亳升THF中之混合物，於AT下留置攪拌3小時。使反應混合物於眞空下濃縮 ’殘留物以DCM萃取’將有機相以水洗滌，並以so#脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以DCM/AcOEt (80/20, v/v)混合物進行溶離。獲得17克所期望之產物，呈非對映異構物混合物形式。製備3.9 (3S)-2-[5-氯基·3·(2,3-二甲氧基苯基）-2-酮基_2,3-二氫丨嗓_ -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -%裝 -II .ϋ ϋ ϋ 一一口、I Βϋ ϋ ϋ ϋ 1290921 A7 -------B7__ 五、發明說明（54) 3-基]-N，N-二甲基_i，2,3,4-四氫異p奎琳-3-竣醯胺，非對映異構物之混合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (II)： R^Cl; R2-H； R3 = OCH3 ； R4=3-OCH3 ； R5 = N(CH3)2 ； R8 = H; R9 = H; n=l； p-1 將2.63克三乙胺添加至製備15中獲得之化合物與製備21 中獲得之1.7克化合物在50毫升THF與10亳升DCM中之混合物内，並將混合物於AT下留置攪捽72小時。使混合物在眞空下濃縮，殘留物以DCM萃取，將有機相以水洗滌，並以 Na〕SO#脱水乾燥’及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於石夕膠上層析’以DCM/AcOEt (50/50, v/v)混合物進行溶離。獲得1.2 克所期望之產物，呈非對映異構物混合物形式。製備3.10 (3S)-2-〇氣基-3-(2,4-二甲氧基苯基）-2-酮基-2,3-二氫_111^?丨哚-3-基]_N，N-二甲基_1，2,3,4_四氫異喳啉-3-羧醯胺，非對映異構物之混合物 (II) : R! = Cl ; R2 = Η ; R3 = OCH3 ; R4 = 4-OCH3 ; R5 = N(CH3 )2 ;

Rg = H； R9 = H; n=l； p=l 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將製備2.1中獲得之3克化合物（自由態鹼）與1.6克三乙胺，添加至製備1.6中獲得之化合物在DCM中之溶液内，然後將混合物於AT下留置攪拌18小時。藉由添加DCM，將反應混合物稀釋，將有機相以水洗滌，並以Na2 S04脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於石夕膠上層析，以 DCM/AcOEt (50/50, v/v)混合物進行溶離。獲得2.8克所期望之產物，呈非對映異構物混合物形式。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297_公釐） " " " 1290921 A7 —--—---------B7______ 五、發明說明（S5) 製備3.11 (3s)-2/5-氯基_3_(1，3_苯幷二氧伍圜烯斗基酮基_2,3_二氫_ 1H 木3基]N，N-一甲基_i，2,3,4-四氫異峻琳·3_叛醯胺，非對映異構物之混合物 (II) : R^Cl ; r2 = H ; R3 + R4 = 2?3.〇.CH2-〇. ; R5 = N(CH3)2 ； R8 = H； R9 = H; n=l; p==l 將製備2·1中獲得之〇89克化合物（自由態鹼），然後是ο·。克三乙胺，添加至製備h7中獲得之15克化合物在15亳升 THF中心落液内，並將混合物於AT下留置攪摔18小時。使混合物在眞空下濃縮，殘留物以DCM萃取，將有機相以水洗滌，並以Nassef脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以DCM/Ac〇Et(7〇/3〇，v/v)混合物進行溶離。獲得1·5克所期望之產物，呈非對映異構物混合物形式。製備3.12 (3S) 2 [5,6 —氣-3-(2-氣表基）_2_嗣基-2,3_二氯丨嗓各基]_ N，N-二甲基-i，2,3,4-四氫異喳啉_3_羧醯胺，非對映異構物之混合物

(II) ^ R^ci ; R2 = 6-C1 ; R3-C1 ； R4-H ； R5 = N(CH3)2 ； Rg = H ;n=l; p=l 知1備1.8中獲得之2.66克化合物、製備2·1中獲得之2 1克化合物（自由態鹼）及1克三乙胺，在100毫升DCM中之混合物，於AT下留置攪拌18小時。將反應混合物以水洗務，有機相以Na2S〇4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以DCM/Ac〇Et (8〇/2〇, v/v)混合物進行溶離。獲 _ -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公^^ ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MP衣--------訂---------線{ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 五、發明說明（56) 件1.1克所期望之產物，呈非對映異構物混合物形式。製備3.13 (3S)-2_[5_氟基_3_(2_氯苯基）·6·甲氧基_2_S同基-2,3-二氫《«出-巧嗓· 3-基]-N，N-二甲基_ι，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧醯胺，非對映異構物之混合物 (II) : R^Cl ·’ R2 = 6-OCH3 ; R3 = C1 ; R4 = H ; R5 = N(Ch3)2 ; 尺8-H; R^h; n=l; p=l 將製備2.1中獲得之2·26克化合物（自由態鹼）與14克三乙胺’添加至製備L9中獲得之化合物在DCm中之溶液内，並將混合物於AT下留置攪拌18小時。將反應混合物以DCM稀釋，將有機相以水洗滌，並以NhSO4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以DCM/Ac〇Et (5〇/5〇, v/v)混合物進行溶離。獲得13克所期望之產物，呈非對映異構物混合物形式。製備3.14 (3S)-2-[4-氣基_3_(2_甲氧苯基甲基冬酮基二氫-嗓_ 3-基]-N，N-二甲基_ι，2,3,4-四氫異喹啉-3·羧醯胺，非對映異構物之混合物 (II) - R{ = CH3 ； R2 = 4-C1 ； R3 = OCH3 ; R4 = H ; R5 = N(CH3 )2 ； R8 = H； R9 = H; n=l; p=l 將製備2.1中獲得之i_5克化合物（自由態鹼）與i克三乙胺，添加至製備LH中獲得之1克化合物在50毫升THF中之溶液内’並將混合物於回流下加熱18小時。使反應混合物於眞空下濃縮，殘留物以DCM萃取，將有機相以水洗滌，並 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------訂--------- 線· 1290921

五、發明說明（57) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以％S〇4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於硬膠上層析，以DCM/AcOEt(50/50，v/v)混合物進行溶離。獲得2 克所期望之產物，呈非對映異構物混合物形式。製備3.15 ” (3S)-2-[5-氣基-3-(2-甲氧苯基>2_酮基_2,3_二氫_iH_p?1嗓氺基]_ 6,7-二甲氧基-N，N_二甲基_u，3,4_w氫異峻琳领酿胺，非對映異構物之混合物 (II) . Rj-Cl , R2 = H ; R3 = OCH3 ； R4-h ; R5 = N(CH3)2 ; R8 = 6-OCH3 ; h = 7_OCH3 ; n = 1 ; p = 1 使製備LI中獲得之2克化合物、製備2·6獲得之2.92克化合物及1.63克三乙胺，在1〇〇毫升THF與25亳升DCM中之混合物，於回流下加熱8小時。使混合物在眞空下濃縮，使殘留物溶於水中，並以DCM萃取，將有機相以Na2S〇4脱水乾燥’及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以 AcOEt進行溶離。獲得3克所期望之產物，呈非對映異構物混合物形式。實例1與2 (3S)-2-[5-氯基-1·[(2,4·二甲氧基苯基）磺醯基]-3·(2-甲氧苯基)-2-酮基-2,3-二氫_1Η·啕哚-3-基]_N，N-二甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉羧醯胺，異構物A與異構物B (I)： R! = C1； R2 = H； R3 = OCH3 ； R4 = H； R5 = N(CH3)2 ； R6 = 2-OCH3 ; R7 = OCH3 ; Rg= H ; = H; n=l; p=l 將0.123克於油中之60%氫化鈉，在AT及氮大氣下，添加至製備3.1中獲得之1.4克化合物在20毫升DMF中之溶液内， -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝---- 訂-------- 線釋· !29〇921 A7 B7 五、發明說明（58) 並將混合物留置攪拌15分鐘。接著添加〇·7克氣化2扣一氧基苯磺醯，並將混合物於八丁下留置攪拌3小時。將:二混合物倒入水中，並以Ac〇Et萃取，將有機相以脱: 乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，〆 DCM/AcOEt (90/10, v/v)混合物進行溶離。分離非對映異構物·' -較低極性異構物A :實例丨之化合物，其係自庚烷結晶，熔點=186Ό。、"曰曰 [江]20D = +138〇(c = 0.6,氣仿）。 -較具極性異構物B :實例2之化合物，其係自庚烷結晶，獲得〇·84克，熔點=i6〇°C。 [a]20D=-263〇(c = 0.22,氯仿）。

iHNMR : d6-DMSO : d (ppm) : 2.4 : bs : 6H ; 2.9 : mt : 2H ; 3.1 : s : 3H ; 3.6 與 3.8 : 2bs : 6H ; 3.5 與 3.8 : 2mt : 2H ; 3.7 : d : 1H ; 6.5 ·· s : 1H ; 6.7 : dd : 1H ; 6.8 至 7.1 HH ; 7·3 : mt ·· 1H ^ 7.4 ： dd ： 1H ; 7.6 ： d ： 1H ; 7.8 ： d ： 1H ; 8.0 ： d ： 1H. 實例3 (lS)-2-[5-氯基-l-[(2,4-二甲氧基苯基)續醯基]_3-(2_甲氧苯基）_2-酮基-2,3-二氫_1Η_啕哚各基]_Ν，Ν-二甲基_1，2,3,4·四氫異喹啉小羧醯胺，左旋異構物 (I) ： R^Cl; R2 = H； R3 = OCH3 ； R4 = H； R5 = N(CH3)2 ; R6 = 2-OCH3 ； R7 = 〇ch3 ; Rg = H； R9 = H； n = 2； p = 0 將0.225克於油中之60%氫化鈉，在AT及氮大氣下，添加至製備3·2中獲得之2.5克化合物在20毫升DMF中之溶液内，並將混合物留置攪拌30分鐘。接著添加1.25克氯化2,4-二甲 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 B7 五、發明說明（59) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基苯磺醯，並將混合物留置攪拌1小時。將反應混合物倒入水中，並以AcOEt萃取，將有機相以水洗條，並以 Na2S〇4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於碎膠上層析，以DCM/AcOEt (90/10, v/v)混合物進行溶離。分離非對映異構物，並收集較具極性化合物。自異醚結晶化作用後，獲得1·2克所期望之產物，熔點= 263°C。 [α]2 0 D = -262。(c = 0.4,氯仿）。 iHNMR : d6-DMSO : d (ppm) : 2.0 至 3.0 ·· m+2s : 8H ; 3.2 至 4.2 :mt+s: 11H; 5·2 與 5.4: 2s: 1H; 6_4 至 8.0: mt: 14H. 實例4 (2S)_l-[5-氯基-1_[(2,4-二甲氧基苯基)續醯基]·3-(2-甲氧苯基）-2-酮基-2,3_二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-2,3_二氫-1H-吲哚_2_羧醯胺，左旋異構物 (I) · R^Cl; R2 = H； R3 = OCH3 ； R4 = H； R5 = N(CH3)2 ； R6 = 2-OCH3 ; R? = 〇CH3 ; R8 = H； R9 = H; n = 0； p=l .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將0.066克於油中之60%氫化鈉，在AT及氮大氣下，添加至製備3·3中獲得之〇·7克化合物在20毫升DMF中之溶液内，並將混合物留置攪拌15分鐘。接著添加0.36克氯化2,4-二甲氧基苯磺醯，並將混合物於AT下留置攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，並以AcOEt萃取，將有機相以水洗務，並以Na2 S04脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析’以DCM/AcOEt (70/30, v/v)混合物進行溶離。自酸結晶後，獲得0.58克所期望之產物，熔點=i67°C。 [W20D = -305o(c = 0.18,氯仿）。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !29〇921 A7 B7 五、發明說明（6〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iHNMR : d6-DMSO : d (ppm) : 2.4 與 2·7 : 2s : 6H ; 2.6 與 3·6 : 2mt ·· 2Η ; 3.1 : s : 3Η ; 3.8 : 2s : 6Η ; 5.2 : dd : 1Η ; 6.4 : d : 1Η ;6.5 : t : 1H ; 6.5 至 7.6 : m : 10H ; 7.8 : d : 1H ; 8.0 : d ·· 1H· 實例5 (3S)-2-[5-氯基小[(2,4_二甲氧基苯基)磺醯基]-3-(2-甲氧苯基）-2-酮基·2,3·二氫_1Η·吲哚-3·基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸甲酯，左旋異構物 (I) ： R^Cl ； R2 = H ； R3 = OCH3 ； R4 = H ; R5 = OCH3 ； R6 = 2- 〇CH3 ; R7 = OCH3 ; R8 = H； R9 = H; n=l ; p=i 將0.208克於油中之60%氫化鈉，在AT及氮大氣下，添加至製備3.4中獲得之2.3克化合物在20亳升DMF中之溶液内，並將混合物留置攪拌15分鐘。接著添加i n克氯化2,4-二甲氧基苯磺醯，並將混合物於AT下留置攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，並以Ac0Et萃取，將有機相以水洗滌，並以Na2S〇4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以DCM/己烷（70/30，v/v)混合物，然後以dcm/ AcOEt(95/5, Wv)混合物進行溶離。分離非對映異構物，並收集較具極性化合物。自己烷結晶化作用後，獲得u克所期望之產物，溶點= 17〇°C。卜]2%=-220°(c = 0.2,氣仿）。 WMMR : d6_DMSO : Θ (ppm) : 2·8 至 4·4 : m : ; 6〇至 7〇 :m： 9H; 7.2： t： 1H； 7.4： dd ： 1H ; 7.6 ： d ： 1H ; 7.8 : d： JH ;8.0 : d : 1H· 實例6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂---------線{ -63- 1290921 A7

五、發明說明（61 ) 2-[5_鼠基-1_[(2,4·一甲氧基苯基）續驢基]-3-(2-甲氧苯基）_2酉同基-2,3-二氫-1H_吲哚-3·基]_N，N-二甲基異吲哚啉小羧醯胺 (I) : R^Cl ; R2 = H ; R3=OCH3 ; R4 = H ; R5 = N(CH3)2 ; r6 = 2一 OCH3 ; R7 = OCH3 ; R8 = H； R9 = H; n=l； p = 〇將0.227克於油中之60°/。氫化鈉，在AT及氮大氣下，添加至製備3.5中獲得之2.5克化合物在20毫升DMF中之溶液内，並將混合物於AT下留置攪拌15分鐘。接著添加U7克氯化 2,4- 一甲氧基冬％驢’並將混合物於AT下留置揽拌3〇分鐘。將反應混合物倒入水中，並以AcOEt萃取，將有機相以水洗滌，並以Na2S〇4脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於石夕膠上層析’以DCM/AcOEt (90/10, v/v)混合物進行溶離。分離兩種對掌異構物，並收集較具極性之對掌異構物混合物。自異醚/己烷混合物結晶化作用後，獲得〇·81克所期望之產物，熔點=168°C。hNMR ·· d6-DMSO : c? (ppm) : 2.6 :s : 6H ; 3.3 : s : 3H ; 3·7 : s : 3H ; 3·8 : s : 3H ; 3·9 與 4.2 : 2dd :2H ； 5.9 ： d ： 1H ； 6.5 ： d ： 1H ； 6.6 ： d ： 1H ； 6.9 ： mt ： 2H ； 7.1 ： mt ： 2H ； 7.2 ： t ： 1H ； 7.3 ： d ： 1H ； 7.4 ： d ： 1H ； 7.8 ： 2d ： 2H. 實例7 (3S)-2-[5,6c氯·1-[(2,4-二甲氧基苯基)續醯基]-3-(2_甲氧苯基)-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-3-基]_N，N-二甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉-3- 羧醯胺，左旋異構物 (I) : R^ci ; R2 = 6-C1 ； R3 = OCH3 ； R4 = H ； R5 = N(CH3)2 ； R6 = 2-OCH3 ; = 〇CH3 ； R8 = H； R9 = H； n^l； p=l -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290921 A7 -----------B7 __ 五、發明說明（62) 將0.111克於油中之60%氫化鈉，在AT及氮大氣下，添加至製備3.6中獲得之1.35克化合物，在1〇毫升DMF中之溶液内’並將混合物留置攪拌15分鐘。接著添加0.624克氣化2,4_ 二甲氧基苯磺醯，並將混合物於AT下留置攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，並以AcOEt萃取，將有機相以Na2S〇4 脱水乾燥，及在眞空下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析，以DCM/AcOEt (90/10, v/v)混合物進行溶離。分離非對映異構物，並收集較具極性化合物。自庚烷結晶化作用後，獲得 0.8克所期望之產物，熔點= 155°C。 [以]2%=-221。(。= 0.23,氯仿）。 WNMR : d6-DMSO : β (ppm) : 2.0 至 2.6 : 2bs : 8H ; 2.8 : bs : 3H ; 3·0 至 5.0 : m : 9H ; 6.0 至 7.2 : m : 10H ; 7.4 : d : 1H ; 8.0 : mt : 2H. 實例8 (3S)-2-[5-氣基小[(2,4-二甲氧基苯基）橫醯基]-3-(2-甲氧苯基）·6_ 甲基-2_酮基_2,3_二氫·1Η·峭哚·3-基]·Ν，Ν-二甲基-l，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧醯胺，左旋異構物 (I) ： R^Cl ; R2 = 6-CH3 ； R3 = 〇CH3 ； R4 = H ; R5 = N(CH3)2 ; R6 = 2-OCH3 ; R7=〇CH3 ; R8 = H； R9 = H; n=l； p-1 此化合物係根據實例1中所述之程序，由製備37中獲得之1.4克化合物在15毫升DMF中，〇·123克於油中之6〇%氫化鈉’及0.7克氟化2,4-二甲氧基苯續醯製成。於碎膠上層析，以DCM/AcOEt (90/10, v/v)混合物進行溶離後，分離非對映異構物’並收集較具極性化合物。自己燒結晶化作用後，獲 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

1290921 Α7 Β7 五、發明說明（63) 得0.88克所期望之產物，熔點=160χ：。 [W20d=-227〇(c = 0.18,氯仿）。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

^HNMR ·· d6-DMSO : J (ppm) : 2.2 至 2.8 : m : ΠΗ ; 3.6 ·· s : 3H ; 3.8 : d : 2H ; 4.4 : bs : 1H ; 6.5 至 7.4 : mt : 9H ; 7.6 ·· d : 1H ；10.2 ： 2s ： 1H. 實例9 (3S)-2-[5-氟基-l-[(2,4-二曱氧基苯基）續醯基]_3_(2_甲氧苯基）一2_ 酉同基-2,3-二氫-1H·吲哚-3-基]-6,7-二甲氧基-N，N-二甲基心幻+四氳異喳啉-3-羧醯胺，左旋異構物 (I): R^CI； r2=h； r3 = och3 ； r4=h； R5 = N(CH3)2 ； r6=2- 〇CH3 ; R7-0CH3 ; R8 = 6-OCH3 ; R9=7-〇CH3 ； n=l ; p=i 此化合物係根據實例1中所述之程序，由製備315中獲得之3克化合物在2〇毫升DMF中，0.235克於油中之60%氫化鈉 ’及1.32克氣化2,4-二甲氧基苯磺醯製成。於矽膠上層析，以DCM/AcOEt (85/15, Wv)混合物進行溶離後，分離非對映異構物，並收集較具極性化合物。自醚結晶化作用後，獲得〇·64克所期望之產物，熔點= 157〇c。 [a]20D = -253〇(c = 0.18,氯仿）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製藉由進行根據上文實例中所述程序之製備法，收集在下表I中之根據本發明化合物，係由製備3中所述之式（π)化合物與氯化2,4-二曱氧基苯磺醯製成： _____ _ -66- 本紙張尺度標準（CNS)A4規格⑽χ挪公麓.了 1290921 A7 B7 五、發明說明（64 )

表I

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例 Ri r2 Rs r4 M.p. (°C); 結晶化作用溶劑； 20 [α] D (氯仿） 10 155 (a) Cl H Cl H 庚烷 -254° (c = 0.18) 11 215 (b) Cl H 〇ch3 3-OCH3 異醚 -275° (c = 0.14) 12 145 (c) Cl H 〇ch3 4-OCH3 庚烷/醚 -252。（C = 0.3) 13 160 (d) Cl H 2,3-0-CH2-0- 己烷 -233° (c = 0.25) -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

^1 ϋ an 心口、I ϋ ·ϋ ϋ ϋ —1 I 1290921 A7 五、發明說明（65 )

14 (e) Cl 6-C1 Cl H 234 庚烷/異醚 15 (f) ~~~—-— Cl ------ 6'0CH3 Cl ----—-«···— H -334。（c = 0.22) ^—--- 178 庚烷 16 ----- -323° (c = o·；^) (g) ch3 4 -Cl ----- 〇ch3 H 146 異酸 -282° (c = 〇·28) ----J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑻::=::據實例1中所述之程序，由製備3·8中獲得之 νη Λ。使反應產物於㈣上層析，以DCM/AcOEt人’ V此口物進行溶離，並收集較具極性化合物。使反應產物於珍膠上層析，以DCM/Ac0Et ，V/V)混合物進行溶離，並收集較具極性化合物。(c) 化二物係根據實例i中所述之程序，由製備㈣中獲得之製成使反應產物於矽膠上層析，以E)CM/Ac〇Et (85/15, v/v)混合物進行溶離，並收集較具極性化合物。(d) 化^物係根據實例工中所述之程彳，由製備川中獲得之化合物製成。使反應產物於矽膠上層析，以DCM/AcOEt (93/7, v/v)混合物進行溶離，並收集較具極性化合物。()< 口物係根據貫例！中所述之程序，由製備A中獲得之化合物製成。使反應產物於矽膠上層析，以DCM/AcOEt (90/10, v/v)混合物進行溶離，並收集較具極性化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C 訂--------- 68- 1290921 A7 —----- ^Β7_ 五、發明說明（66) ⑺化合物係根據實例1中所述之程序，由製備3.丨3中獲得之化合物製成。使反應產物於矽膠上層析，以DCM/AcOEt (90/10, v/v)混合物進行溶離，並收集較具極性化合物。 (g)化合物係根據實例1中所述之程序，由製備314中獲得之化合物製成。使反應產物於矽膠上層析，以DCM/AcOEt (85/15, v/v)混合物進行溶離，並收集較具極性化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

til

1290921 第090103905號申請案 ^ 中文申請專利範圍替換本(92年10月）匕申請專利範圍 1. 一種下式化合物，

其中： • η為0、1或2; p為〇、1或2 ; η + ρ之總和等於1或2; -Ri表7^南原子或（Ci -〇4 )纪基； -R2表示氫原子；齒原子；（C〖-C4)烷基；或（Ci -c4)烷氧基； -R3表示鹵原子或（Ci -c2)烷氧基； -R4表示氫原子；或（Ci-CJ烷氧基； -或者R4係在苯基之3-位置上，且R3與R4 一起表示亞甲二氧基； -R5表示乙胺基；二甲胺基或（Cl -C2)虎氧基’ -心表示（Ci -C4 )虎氧基， -仗7表示（C! _C4)虎氧基；

本紙張尺度適用中固國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1290921 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -R8表示氫原子或（Ci-c4)烷氧基； -R9表示氫原子或（q -c4)烷氧基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係呈光學純異構物形式。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有下式：

其中：帶有COR5取代基之碳原子具有（S)組態，而在啕哚-2-酮之 3-位置上之碳原子具有（R)組態或（S)組態。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其係呈左旋異構物形式。 5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中：

本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290921 圍伙把利專請中 8 8 8 8 A B c D 一種以下基團

⑷、〇^CxR (D) -N

-R1表示氣原子或甲基； •汉2表示氫原子，或在峭哚-2-酮之4-或6-位置上，且| 示氣原子、甲基或甲氧基； • R3表示甲氧基或氯原子； •心表示氫原子，或在苯基之3-或4-位置上，且表示于氧基； -或者係在苯基之3-位置上，並與R3 —起表示亞甲二氧基； -R5表示二甲胺基或甲氧基； • Rg係在苯基之2-位置上，且表示甲氧基； • R7表示甲氧基； -Rs與^9表示氫原子。 6·根據申請專利範園第1項之化合物，其係選自： -(3S)-2-[5-氯基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）績醯基]各(2-甲氧苯基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基]-N，N-二甲基-1，2,3,4-四氫異 -3- 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1290921 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍喳啉冬羧醯胺，左旋異構物； -(lS)-2-[5-氣基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）橫S&基]-3-(2-甲氧私基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-峋哚-3-基]-N，N-二甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉小羧醯胺，左旋異構物； -(2S)-l-[5-氣基-l-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧苯基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-吨哚-3-基]-N，N-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-羧醯胺，左旋異構物； -(3S)-2-[5-氣基-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧苯基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-Θ丨哚-3-基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸之甲酯，左旋異構物； -(3S)-2-[5,6-二氯-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧苯基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚-3-基]-Ν，Ν-二甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧醯胺，左旋異構物； -(3S)-2-[5-氯基小[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3·(2-甲氧苯基）-6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚-3-基]-Ν，Ν_二甲基-1，2,3,4-四氫異喹琳-3-複醯胺，左旋異構物； -(3S)-2-[5-氯基小[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2-甲氧苯基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-峭哚-3-基]-6,7-二甲氧基-N，N-二甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧醯胺，左旋異構物； -(3S)-2-[5-氯基-3-(2-氯苯基）-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]_2-酉同基-2,3·二氮-1H-M丨嗓-3-基]-N，N-二甲基-1，2,3,4-四鼠異 p奎淋-3-幾醯胺，左旋異構物； -(3S)-2-[5-氯基-1-[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-3-(2,3-二甲氧基苯基）-2-酮基-2,3-二氫-1Η-啕哚-3-基]-Ν，Ν-二甲基-1，2,3,4- -4 - 本紙張尺度逋用中國困家樣準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍四氫異喳啉各羧醯胺，左旋異構物； -(3S>2-[5·氯基-1-[(2,4_二曱氧基苯基）橫醯基]_3·(2,4-二甲氧基苯基）-2.基-2,3-二氫-1Η-吲哚-3-基]-Ν,Ν-二甲基-1,2,3,4- 四氫異喹啉_3_羧醯胺，左旋異構物； -(38)-2-[5-鼠基-3-(1，3-苯并二氧伍圜婦-4-基）小[(2,4-二甲氧基苯基）磺醯基]-2-酮基·2,3-二氫-1H-啕哚-3-基]·Ν，Ν-二甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉各羧醯胺，左旋異構物； -⑶峰⑽-工氯各(2-氯苯基）小[(Μ·二甲氧基苯基）績醯基;h2-酮基-2,3·二氫-1HW1 哚·3-基]-Ν，Ν-二甲基-1,2,3,4-四氫異 4啉-3-羧醯胺，左旋異構物； -(3S)-2-[5-氯基冬(2-氯苯基）-H(2,4-二甲氧基苯基）續醯基]各甲氧基冬酮基-2,3-二氫-1H-W哚-3-基]_ν，Ν-二甲基_ 1，2,354-四氫異口奎琳各羧醯胺，左旋異構物； -(3s)-2-[4·氯基-H(2,4·二甲氧基苯基）橫醯基]_3_(2_甲氧苯基）-5-甲基么酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-3-基]-N，N-二甲基·ΐ52,3,4· 四氫異喹啉各羧醯胺，左旋異構物。 7· 一種製備根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物之方法，其特徵在於：使下式化合物：

〇 R；本紙張尺度適用巾國國家標準(CNS)A4規格a·97公幻 1290921 8 8 8 8 ABC D 夂、申請專利範圍 -中11，？，111，尺2，113，]^，心，118及119均如申請專利範圍第1項中關於式（I)化合物之定義，於鹼存在下，與下式自化物反應： Φ HaJ-SO

(III) 其中心與均如申請專利範圍第1項中，關於式（I)化合物又足義，及Hal表示函原子。 8. —種下式化合物，

其中： -η為0、1或2;1)為〇、ι或2;n + p之總和等於1或2; -Ri表示鹵原子或（q -C4)烷基； -&表示氫原子；鹵原子；（q-C^)烷基；或（C!-C4)烷氧基； -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1290921 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -R3表示鹵原子或（Ci -0：2)烷氧基； -R4表示氫原子；或（Ci -c2)烷氧基； -或者R4係在苯基之3-位置上，且113與114一起表示亞甲二氧基； -R5表示乙胺基；二甲胺基或（CrC2)垸氧基； -R8表示氫原子或（Ci -c4)烷氧基； |一 - R9表示氫原子或（q-CJ烷氧基；及其與無機或有機酸之鹽，呈光學純異構物形式或呈非對映異構物混合物形式或呈外消旋混合物形式。 9. 一種對於精胺酸-血管加壓素Vlb受體或對於Vlb與Vla兩種受體具有親合力與選擇性之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物作為活性成份0

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