DE60103375T2 - 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin-rezeptoren v1b oder v1b und v1a - Google Patents

1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin-rezeptoren v1b oder v1b und v1a Download PDF

Info

Publication number
DE60103375T2
DE60103375T2 DE60103375T DE60103375T DE60103375T2 DE 60103375 T2 DE60103375 T2 DE 60103375T2 DE 60103375 T DE60103375 T DE 60103375T DE 60103375 T DE60103375 T DE 60103375T DE 60103375 T2 DE60103375 T2 DE 60103375T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dihydro
dimethoxyphenyl
chloro
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60103375T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60103375D1 (de
Inventor
Claudine Serradeil-Le Gal
Bernard Tonnerre
Jean Wagnon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Application granted granted Critical
Publication of DE60103375D1 publication Critical patent/DE60103375D1/de
Publication of DE60103375T2 publication Critical patent/DE60103375T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine Affinität und eine Selektivität für die Rezeptoren V1b oder gleichzeitig für die Rezeptoren V1b und V1a von Arginin-Vasopressin (AVP).
  • AVP ist ein Hormon, welches für seine antidiuretische Wirkung und seine Wirkung bei der Regulierung des Arterienblutdrucks bekannt ist. Es stimuliert mehrere Arten von Rezeptoren: V1 (V1a, V1b), V2. Diese Rezeptoren sind insbesondere in der Leber, den Gefäßen (Koronargefäßen, Nierengefäßen, Gehirngefäßen), den Blutplättchen, der Niere, dem Uterus, den Nebennierendrüsen, dem Pankreas, dem Zentralnervensystem und der Hypophyse vorhanden. AVP übt demzufolge kardiovaskuläre, leberbezügliche, pankreasbezügliche, antidiuretische und auf die Plättchenaggregation wirkende Effekte aus und Wirkungen auf das zentrale und periphere Nervensystem und den Uterusbereich.
  • Die Lokalisierung der verschiedenen Rezeptoren ist beschrieben in: S. JARD et al., Vasopressin and oxytocin receptors, an overview in Progress in Endocrinology. H. IMURA und K. SHIZURNE Hrgb., Experta Medica, Amsterdam (1988), 1183–1188 sowie in den folgenden Artikeln: J. Lab. Clin. Med., 114(6) (1989), 617–632 und Pharmacol. Rev., 43(1) (1991), 73–108.
  • Insbesondere findet man die Rezeptoren V1a für AVP in einer Vielzahl von peripheren Organen und im Gehirn. Sie wurden bei der Ratte und beim Menschen geklont und sie regulieren die Mehrzahl der Effekte, für die AVP bekannt ist: die Blutplättchenaggregation; Uteruskontraktionen; die Kontraktion der Gefäße; die Sekretion von Aldosteron, Hydrocortison, CRF (Englisch: corticotropin releasing factor) und des adrenocorticotropen Hormons (ACTH), Englisch: adrenocorticotrophic hormone); die Leberglykogenolyse, die Zellproliferation und wesentliche Wirkungen von AVP auf das Zentralnervensystem (Hypothermie, Gedächtnis, ...).
  • Die Rezeptoren V1b wurden anfänglich in der Adenohypophyse von verschiedenen Tierarten (Ratten, Schwein, Rind, Schaf, ...) einschließlich des Menschen gefunden (S. JARD et al., Mol. Pharmacol., 30 (1986), 171–177; Y. ARSENI JEVIC et al., J. Endocrinol., 141 (1994), 383–391; J. SCHWARTZ et al., Endocrinology, 129(2) (1991), 1107–1109; Y. DE KEYSER et al., FEBS Letters, 356 (1994), 215–220), wo sie die Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons durch AVP stimulieren und die Wirkungen von CRF auf die Freisetzung von ACTH verstärken (G.E. GILLIES et al., Nature, 299 (1982), 355). Im Hypothalamus induzieren die Rezeptoren V1b eine direkte Freisetzung von CRF (Neuroendocrinology, 60 (1994), 503–508) und sind aufgrund dieser verschiedenen Wirkungen bei Stresssituationen beteiligt.
  • Die Rezeptoren V1b wurden bei der Ratten, dem Menschen und der Maus geklont (Y. DE KEYSER, FEBS Letters, 356 (1994), 215–220; T. SUGIMOTO et al., J. Biol. Chem., 269(43) (1994), 27088–27092; M. SAITO et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 212(3), 751–757; S.J. LOLAIT et al., Neurobiology, 92 (1996), 6783–6787; M.A. VENTURA et al., Journal of Molecular Endocrinology, 22 (1999), 251–260) und verschiedene Untersuchungen (Hybridisierung in situ, PCR, Englisch: Polymerase Chain Reaction, ...) zeigen eine ubiquitäre Anwesenheit dieser Rezeptoren in verschiedenen zentralen Geweben (insbesondere Gehirn, Hypothalamus und Adenohypophyse) und peripheren Geweben (Nieren, Pankreas, Nebennieren, Herz, Lungen, Darm, Magen, Leber, Mesenterium, Blase, Thymus, Milz, Uterus, Retina, Schilddrüse, ...) und bestimmten Tumoren (Hypophyse, Lunge, ...), welche eine weit verbreitete biologische und/oder pathologische Wirkung dieser Rezeptoren nahelegt und eine potentielle Beteiligung bei verschiedenen Krankheiten.
  • Beispielsweise haben Untersuchungen an der Ratte gezeigt, daß AVP über die Rezeptoren V1b den endokrinen Pankreas steuert durch Stimulierung der Sekretion von Insulin und Glucagon (B. LEE et al., Am. J. Physiol., 269 (Endocrinol. Metab. 32) (1995): E1095-1100) oder die Produktion von Katecholaminen in der Medullo-Nebenniere, welches der Sitz ist für eine lokale Synthese von AVP (E. GRAZZINI et al., Endocrinology, 137(a) (1996), 3906–3914). So spielt in diesem zuletzt erwähnten Gewebe AVP über diese Rezeptoren eine grundlegende Rolle bei bestimmten Arten von Nebennieren-Pheochromocytomen, welche AVP sekretieren und aufgrund dieser Tatsache eine dauernde Bildung von Katecholaminen verursachen, welches der Ursprung ist für Hypertension, die beständig sind gegen Antagonisten der Rezeptoren des Angiotensins II und gegen Inhibitoren des umwandelnden Enzyms. Der Nebennieren-Cortex ist ebenfalls reich an Rezeptoren V1a, die bei der Bildung von Gluco- und Mineralo-corticoiden (Aldosteron und Hydrocortison beteiligt sind). Über diese Rezeptoren kann AVP (welches zirkuliert oder lokal synthetisiert wird) eine Produktion von Aldosteron mit einer Wirksamkeit induzieren, die vergleichbar ist mit derjenigen von Angiotensin II (G. GUILLON et al., Endocrinology, 136(3) (1995), 1285–1295). Hydrocortison ist ein starker Regulator der Bildung von ACTH, dem Stresshormon.
  • Jüngere Untersuchungen haben weiterhin gezeigt, daß die Nebennieren dazu in der Lage sind, direkt durch Aktivierung der Rezeptoren V1b und/oder V1a, die von den Medulla-Zellen getragen werden, CRF und/oder ACTH freizusetzen (G. MAZZOCCHI et al., Peptides, 18(2) (1997), 191–195; E. GRAZZINI et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 84(6) (1999), 2195–2203).
  • Die Rezeptoren V1b werden ebenfalls als Marker für Tumoren, die ACTH sekretieren, angesehen, welches bestimmte pituitäre Tumoren, bestimmte Bronchialkarzinome (Lungenkrebs mit kleinen Zellen oder SCLC; Englisch: Small Cell Lung Cancers), Pankreas-, Nebennieren- und Schilddrüsenkarzinome sind, die in bestimmten Fällen ein Cushing-Syndrom induzieren (J. BERTHERAT et al., Eur. J. Endocrinol., 135:173 (1996); G.A. WITTERT et al., Lancet, 335 (1990), 911-994; G. DICKSTEIN et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 81(8) (1996), 2934–2941). Die Rezeptoren V1a stellen ihrerseits einen spezifischeren Marker für Lungenkrebs mit kleinen Zellen (SCLC) (P.J. WOLL et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 164(1) (1989), 66–73) dar. Demzufolge stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen ersichtlich Diagnosewerkzeuge dar und eröffnen einen neuen therapeutischen Ansatz bei der Proliferation und dem Nachweis dieser Tumoren in einem frühzeitigen Stadium (Radiomarkierung; SPECT, Englisch: Single Photon Emission Computed Tomography; PET Scan, Englisch: Positron Emission Tomography Scanner).
  • Die umfangreiche Anwesenheit des Botenstoffes dieser Rezeptoren V1b im Magen- und Darmbereich legt eine Beteiligung von AVP über diesen Rezeptor auf die Freisetzung von gastrointestinalen Hormonen nahe, wie Cholecystokinin, Gastrin oder Sekretin (T. SUGIMOTO et al., Molecular cloning and functional expression of V1b receptor gene, in: Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. SAITO, K. KUROKAWA und S. YOSHIDA Hrgb., Elvesier Science (1995), 409–413).
  • 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on-Derivate wurden in bestimmten Patentanmeldungen als Liganden für Rezeptoren von Arginin-Vasopressin und/oder Ocytocin beschrieben, wozu man die Patentanmeldungen WO 83/15051, EP 636608 , EP 636609 , WO 95/18105, WO 97/15556 und WO 98/25901 nennen kann.
  • Bis zum heutigen Tage ist jedoch keine nicht-peptidische Verbindung bekannt, die eine Affinität und eine Selektivität für die Rezeptoren V1b oder gleichzeitig die Rezeptoren V1b und V1a für Arginin-Vasopressin besitzen.
  • Es wurden nunmehr neue 1,3-Dihydro-2H-indol-2-on-Derivate gefun den, die eine Affinität und Selektivität für die Rezeptoren V1b oder gleichzeitig die Rezeptoren V1b und V1a vonArginin-Vasopressin besitzen.
  • Diese Verbindungen können verwendet werden für die Herstellung von Arzneimitteln, die nützlich sind bei der Behandlung oder der Vorbeugung jeglicher pathologischer Zustände, bei denen Arginin-Vasopressin und/oder die Rezeptoren V1b oder gleichzeitig die Rezeptoren V1b und die Rezeptoren VT1a beteiligt sind, insbesondere bei der Behandlung oder der Vorbeugung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, beispielsweise der Hypertension; des Zentralnervensystems, beispielsweise Stress, Angst, Depressionen, kompulsive Obsessionsstörungen, Panikanfällen; des Nierensystems; des gastrischen Systems sowie bei der Behandlung von Lungenkrebsen mit kleinen Zellen; der Fettsucht; des Diabetes Typ II; der Insulinresistenz; der Hypertriglyceridämie; der Atherosklerose; des Cushing-Syndroms; und jeglicher pathologischer Zustände, die eine Folge sind von Stress und chronischen Stresszuständen.
  • Demzufolge betrifft gemäß einer Ausführungsform die vorliegende Erfindung die Verbindungen der Formel (I) in Form des linksdrehenden Isomeren:
    Figure 00040001
    in der:
    das den Substituenten COR5 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) aufweist,
    Figure 00040002
    Figure 00050001
    darstellt;
    – R1 ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet;
    – R2 ein Wasserstoffatom bedeutet oder in der Position -4- oder -6- des Indol-2-ons steht und ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt;
    – R3 eine Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet;
    – R4 ein Wasserstoffatom bedeutet oder in der Stellung -3- oder -4- des Phenyls steht und eine Methoxygruppe bedeutet;
    – oder R4 in der Stellung -3- des Phenyls steht und gemeinsam mit R3 eine Methylendioxygruppe bedeutet;
    – R5 eine Dimethylaminogruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet;
    – R6 in der Stellung -2- des Phenyls steht und eine Methoxygruppe bedeutet;
    – R7 eine Methoxygruppe bedeutet;
    – R8 und R9 ein Wasserstoffatom bedeuten; sowie deren Solvate und/oder Hydrate.
  • Die folgenden Verbindungen:
    – (3S)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    – (1S)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,3-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-2,3-1H-indol-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    – (3S)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäuremethylester, linksdrehendes Isomeres;
    – (3S)-2-[5,6-Dichlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    – (35)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    – (3S)-2-[5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    – (3S)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    – (3S)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    – (3S)-2-[5-Chlor-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    – (3S)-2-[5,6-Dichlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    – (3S)-2-[5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    – (3S)-2-[4-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres;
    sowie deren Solvate und/oder Hydrate sind besonders bevorzugt.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia) in Form der linksdrehenden Isomeren, von deren Solvaten und/oder deren Hydraten, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel:
    Figure 00060001
    in der das den Substituenten COR5 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) aufweist und n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die für die Verbindung der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomeren angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base mit einem Halogenid der Formel umsetzt:
    Figure 00070001
    in der R6 und R7 die für die Verbindung der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomeren angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt.
  • Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer starken Base, wie einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid, oder einem Alkalialkoholat, wie Kalium-tert.-butylat, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur zwischen –70°C und +60°C. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung einer Verbindung der Formel (III), in der Hal für Cl steht.
  • Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomeren können anschließend aus dem Reaktionsmedium gewonnen und mit Hilfe klassischer Methoden, beispielsweise der Kristallisation oder der Chromatographie, gereinigt werden.
  • Man erhält die Verbindungen der Formel (II) durch Reaktion eines 3-Halogen-1,3-dihydro-2H-indol-2-ons der Formel:
    Figure 00070002
    in der R1, R2, R3 und R4 die bezüglich der Formel (Ia), in Form des linksdrehenden Isomeren, angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00080001
    in der das den Substituenten -COR5 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) besitzt, während n, p und R5, R8 und R9 die bezüglich der Formel (Ia) angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylmethylamin oder Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen erhältlich, wie sie in EP 0 469 984 B und WO 95/18105 beschrieben sind. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (III) durch Halogenierung der entsprechenden Benzolsulfonsäuren oder ihrer Salze, wie beispielsweise ihrer Natrium- oder Kaliumsalze, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Halogenierungsmittels, wie Phosphoroxidchlorid, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid, ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder N,N-Dimethylformamid, und bei einer Temperatur zwischen –10°C und 200°C.
  • Das 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid wird gemäß J. Am. Chem. Soc., 74 (1952), 2008 hergestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt und mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen erhältlich, beispielsweise jene, die in WO 95/18105 beschrieben sind.
  • Beispielsweise wandelt man eine Verbindung der Formel:
    Figure 00080002
    in der R1, R2, R3 und R4 die bezüglich der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Einwirkung von Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur in eine Verbindung der Formel (IV) um, in der Hal Cl bedeutet.
  • Gemäß einem weiteren Beispiel der Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) wandelt man eine Verbindung der Formel:
    Figure 00090001
    in der R1, R2, R3 und R4 die bezüglich der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe eines Halogenierungsmittels, wie Brom, nach der in Farm. Zh. (Kiev), 5 (1976), 30–33, beschriebenen Verfahrensweise in eine Verbindung der Formel (IV) um.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt und können mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden, wie jenen, die in WO 95/18105 beschrieben sind.
  • Beispielsweise bereitet man eine Verbindung der Formel (VI) durch Umsetzen eines 1H-Indol-2,3-dion-Derivats der Formel:
    Figure 00090002
    in der R1 und R2 die bezüglich der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Magnesium-organischen Derivat der Formel:
    Figure 00090003
    in der R3 und R4 die bezüglich der Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Iod, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • Man kann auch eine Verbindung der Formel (VI), in der R3 die bezüg lich der Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, angegebenen Bedeutungen besitzt, welches von Wasserstoff verschieden ist, in der 3-Stellung des Phenylkerns steht, durch Reaktion einer Verbindung der Formel:
    Figure 00100001
    in der R3 die für die Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, angegebenen Bedeutungen besitzt und R4 in der 2-Stellung des Phenylkerns steht, mit einem Lithiumderivat, wie n-Butyllithium, wonach man das in dieser Weise erhaltene Lithium-Zwischenprodukt mit einer Verbindung der Formel (VIII) umsetzt, herstellen. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Hexan oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen –70°C und Raumtemperatur.
  • Die 1H-Indol-2,3-dion-Derivate (VIII) sind im Handel erhältlich oder können mit Hilfe von Methoden hergestellt werden, die in Tetrahedron Letters, 39 (1998), 7679–7682; Tetrahedron Letters, 35 (1994), 7303–7306; J. Org. Chem., 42 (8) (1977), 1344–1348; J. Org. Chem., 17 (1952), 149–156, J. Am. Chem. Soc., 68 (1946), 2697–2703; Organic Syntheses, V (1925), 71–74 und Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky und A.J. Boulton, Academic Press, New York, 18 (1975), 2–58, beschrieben sind.
  • Die Magnesium-organischen Derivate (IX) erhält man mit Hilfe von dem Fachmann gut bekannten klassischen Methoden.
  • Man kann auch eine Verbindung der Formel (VI) herstellen durch Oxidation einer Verbindung der Formel (VII) mit Sauerstoff in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, un din Gegenwart von Dimethylsulfoxid.
  • Insbesondere kann man die Verbindungen der Formel (VI), in der R3 = Methoxy und R4 = H oder R3 = R4 = Methoxy bedeuten, wobei R4 in der 3-Stellung des Phenylkerns steht, R2 von einem Chloratom verschieden ist und R1 die bezüglich der Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, angegebenen Bedeutungen besitzt, gemäß dem in dem SCHEMA 1 angegebenen Verfahren herstellen.
  • SCHEMA 1
    Figure 00110001
  • In der Stufe a1 des SCHEMAS 1 setzt man zunächst eine Verbindung der Formel (X) mit einem Lithium-Derivat, wie n-Butyllithium, in Abwesenheit oder in Gegenwart einer Base, wie N,N,N',N'-Tetramethylendiamin, um und führt dann eine Reaktion des in dieser Weise erhaltenen Lithium-Zwischenprodukts mit Oxalsäurediethylester durch zur Bildung der Verbindung der Formel (XI). Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen –70°C und Raumtemperatur.
  • In der Stufe b1 setzt man zunächst eine Verbindung der Formel (XII) mit zwei Äquivalenten eines Lithium-Derivats, wie tert.-Butyllithium, um und setzt dann das in dieser Weise erhaltene Lithium-Zwischenprodukt mit der Verbindung der Formel (XI) um zur Bildung der erwarteten Verbindung der Formel (VI). Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur zwischen –70°C und Raumtemperatur.
  • Die Verbindungen der Formel (X) sind im Handel erhältlich oder mit Hilfe klassischer Synthesen.
  • Man stellt die Verbindungen der Formel (XII) durch Umsetzung der entsprechenden Anilinderivate mit Di-tert.-butyldicarbonat unter Anwendung klassischer Methoden her.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt und mit Hilfe bekann ter Verfahrensweisen erhältlich, wie jenen, die in der WO 95/18105 oder in J. Org. Chem. 33 (1968), 1640–1643 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen zugänglich. So erhält man beispielsweise die Verbindungen der Formel (V), in der R5 eine Dimethylaminogruppe darstellt, nach dem nachfolgenden SCHEMA 2, in dem Pr eine N-Schutzgruppe darstellt, insbesondere die tert.-Butoxycarbonylgruppe oder die 9-Fluorenyl-methoxycarbonylgruppe, und worin n, p, R8 und R9 die Bedeutungen besitzen, die für die Verbindungen der Formel (Ia), linksdrehendes Isomeres, angegeben sind.
  • SCHEMA 2
    Figure 00120001
  • In der Stufe a2 des SCHEMAS 2 schützt man das Stickstoffatom der Verbindung der Formel (XIII) mit Hilfe klassischer Methoden unter Bildung einer Verbindung der Formel (XIV). Von den Verbindungen der Formel (XIV) sind einige im Handel erhältlich.
  • Man setzt die Säure (XIV) in der Stufe b2 mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen der Peptidkupplung mit Dimethylamin um und erhält die verbindung der Formel (XV), von der in der Stufe c2 die Schutzgruppe mit Hilfe klassischer Methoden abgespalten wird zur Bildung der erwarteten Verbindung der Formel (V). Insbesondere wenn Pr eine 9-Fluorenylmethoxycarbonygruppe darstellt, bewirkt man die Abspaltung der Schutzgruppe unter Anwendung der in Synthetic Communications, 24(2) (1994), 187–195 beschriebenen Methode.
  • Die Verbindungen der Formel (V), in der R5 eine Methoxygruppe darstellt, sind bekannt oder können mit Hilfe bekannter Verfahrensweise hergestellt werden, beispielsweise durch Veresterung ausgehend von den Säuren der Formel (XIII) oder mit Hilfe der Methoden, die beschrieben sind in: Tetrahedron Letters, 27 (1986), 2409–2410; J. Am. Chem. Soc., 92 (1970), 2476–2488; Tetrahedron Asymmetry, 9 (1998), 4295–4299; J. Med. Chem., 37 (1994), 3956–3968; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1977), 596–600; Gazz. Chim. Ital., 106 (1976), 65; Chem. Pharm. Bull., 31 (1983), 312–314; J. Med. Chem, 26 (1983), 1267–1277; J. Org. Chem, 62 (1997), 7679–7689; J. Med. Chem, 35 (1992), 1942–1953; Justus Liebigs Ann. Chem. (1976), 367–382; J. Org. Chem., 43 (1978), 2115-2119; Tetrahedron Letters, 38 (1997), 6977–6980; Helv. Chim. Acta, 42 (1959), 2431–2436.
  • Die Säuren der Formel (XIII) sind im Handel erhältlich oder mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen zugänglich, beispielsweise wie folgt:
    • – Man erhält die 2,3-Dihydro-1H-indol-2-carbonsäuren nach den Verfahrensweisen, die beschrieben sind in: J. Med. Chem, 26 (1983), 394–403; Agric. Biol. Chem, 51 (1987), 1833–1838; J. Med. Chem, 26 (1983), 1267–1277; Helv. Chim. Acta, 45 (1962), 638; Helv. Chim. Acta, 51 (1968), 1476;
    • – die 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäuren erhält man gemäß den Methoden, die beschrieben sind in: Synthesis, 11 (1992), 1157–1160; Int. J. Peptide Protein Res., 43 (1994), 62–68; Liebigs Ann./Sammlung, 3 (1997), 533–540; J. Med. Chem, 31 (1988), 2092–2097; J. Chem. Soc. (1938), 172–175; J. Chem. Soc. (1950), 1534–1537; Synthesis (1990), 550–556; Heterocycles, 34 (1992), 757–764; J. Med. Chem, 26 (1983), 1267–1277;
    • – die 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-1-carbonsäuren erhält man nach den Methoden, die beschrieben sind in: J. Med. Chem, 36 (1993), 314–319 oder gemäß WO 93/12091.
  • Wenn man eine optisch reine Verbindung der Formel (Ia) herstellen will, setzt man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise eine optisch reine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) um.
  • Die optisch reinen Verbindungen der Formel (II) erhält man durch Umsetzen der racemischen Verbindung der Formel (IV) mit einer optisch reinen Verbindung der Formel (V) und anschließende Trennung der Diastereoisomeren mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie.
  • Alternativ kann man die Mischung der Diastereoisomeren der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) umsetzen und die in dieser Weise erhaltene Mischung der Diastereoisomeren der Verbindung der Formel (Ia) trennen.
  • Im Verlaufe irgendeiner der Stufen der Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia), in Form des linksdrehenden Isomeren, oder der Zwischenverbindungen der Formeln (II), (IV), (V) oder (VI) kann es erforderlich und/oder wün schenswert sein, die reaktiven oder empfindlichen funktionellen Gruppen, wie die Amino-, Hydroxy- oder Carboxygruppen, die an irgendeinem der betreffenden Moleküle vorliegen, zu schützen. Dieser Schutz kann erreicht werden unter Verwendung von üblichen Schutzgruppen, wie jenen, die in Protectie Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Hrgb. Plenum Press (1973) in: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene und P.G.M. Wutts, Hrgb. John Wiley and Sons (1991) oder in: Protecting Groups, P.J. Kocienski (1994), Georg Thieme Verlag, beschrieben sind. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann in einer späteren geeigneten Stufe erfolgen unter Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden, die den Rest des betreffenden Moleküls nicht beeinflussen.
  • Die gegebenenfalls verwendeten N-Schutzgruppen sind klassische N-Schutzgruppen, die dem Fachmann gut bekannt sind, wie beispielsweise die tert.-Butoxycarbonyl-, Fluorenylmethoxycarbonyl-, Benzyl-, Benzhydryliden- oder Benzyloxycarbonyl-gruppe.
  • Die Verbindungen der Formel (II) sind neu und Gegenstand der Erfindung.
  • Demzufolge betrifft die Erfindung gemäß einer weiteren Ausführungsform die Verbindungen der Formel:
    Figure 00140001
    in der:
    – das den Substituenten -COR5 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) aufweist;
    - die Gruppe
    Figure 00140002
    und die Gruppen R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die bezüglich der Verbindung der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomeren die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren in Form der optisch reinen Isomeren oder in Form einer Mischung der Diastereoisomeren oder in Form einer racemischen Mischung.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (II) umfassen jene mit anorganischen oder organischen Säuren, welche eine geeignete Trennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (II) ermöglichen, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Oxalat, das Maleat, das Succinat, das Fumarat, das Citrat und das Acetat.
  • Die obigen Verbindungen der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomere umfassen auch jene, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome oder Kohlenstoffatome durch ihr radioaktives Isotop, beispielsweise Tritium oder Kohlenstoff-14 ersetzt ist. Solche markierten Verbindungen sind bei Arbeiten für die Forschung, den Stoffwechsel oder die Pharmakokinetik sowie bei biochemischen Untersuchungen als Liganden von Rezeptoren nützlich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand biochemischer Untersuchungen.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomeren für die Rezeptoren V1b für Arginin-Vasopressin wurden in vitro untersucht unter Anwendung der von Y. DE KEYSER et al., Febs. Letters, 356 (1994), 215–220 beschriebenen Methode. Diese Methode besteht darin, in vitro die Verdrängung von Tritium-Arginin-Vasopressin ([3H]-AVP) von den Rezeptoren V1b zu untersuchen, die auf Adenohypophyse-Membranpräparaten oder Zellpräparaten vorliegen, welche die Rezeptoren V1b der Ratte oder vom Menschen tragen. Die inhibierenden Konzentrationen 50 % (CI50) der Bindung von Tritium-Arginin-Vasopressin der erfindungsgemäßen Verbindungen sind gering und variieren von 10–6 bis 10–9M und insbesondere von 10–7 bis 10–9M.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia) in Form der linksdrehenden Isomeren für die Rezeptoren V1a des Arginin-Vasopressins wurde in vitro unter Anwendung der von M. THIBONNIER et al., J. Biol. Chem., 269 (1994), 3304–3310 beschriebenen Methode untersucht. Diese Methode besteht darin, in vitro die Verdrängung von Tritium-Arginin-Vasopressin ([3H]-AVP) von den Rezeptoren V1a zu untersuchen, die auf Präparaten von Membranen oder Zellen, die die Rezeptoren V1a von Ratten oder Menschen tragen, vorliegen. Unter den Verbindungen der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomeren zeigen einige eine Affinität für die Rezeptoren V1a für Arginin-Vasopressin mit CI50-Werten, die von 10–6 bis 10–9 M und insbesondere von 10–7 bis 10–8 M variieren.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia) in Form der linksdrehenden Isomeren für die Rezeptoren V2 von Vasopressin wurde ebenfalls untersucht (nach der von M. Birnbaumer et al., Nature (Lond.), 357 (1992), 333–335 beschriebenen Methode). Die untersuchten Verbindungen sind wenig oder nicht affin für die Rezeptoren V2.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Wirkstoffe für pharmazeutische Zubereitungen, da ihre Toxizität und ihre Anwendung als Arzneimittel verträglich ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft daher die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (Ia) in Form der linksdrehenden Isomeren, ihrer pharmazeutisch annehmbaren Solvate und/oder Hydrate für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung jeglicher pathologischer Zustände, bei denen Arginin-Vasopressin und/oder seine Rezeptoren V1b oder gleichzeitig seine Rezeptoren V1b und seine Rezeptoren V1a beteiligt sind.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (Ia) in Form der linksdrehenden Isomeren und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Solvate und/oder Hydrate für die Herstellung von Arzneimitteln, die bestimmt sind zur Behandlung von pathologischen Zuständen des kardiovaskulären Systems, des Zentralnervensystems, des Nierensystems, des Verdauungssystems sowie von Lungenkrebs mit kleinen Zellen, der Fettsucht, des Diabetes Typ II, der Insulinresistenz, der Hypertriglyceridämie, der Atherosklerose, des Cushing-Syndroms und sämtlichen pathologischen Zuständen, die eine Folge sind von Stress und chronischen Stresszuständen.
  • So können die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen oder beim Tier verwendet werden bei der Behandlung oder der Vorbeugung von unterschiedlichen Vasopressin-abhängigen Erkrankungen, wie kardiovaskulären Erkrankungen, wie Hypertension, Lungenhypertension, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Koronargefäßkrämpfe, insbesondere beim Raucher, der Raynaud-Krankheit, der instabilen Angina pectoris und von PTCA (Englisch: Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty), der Herzischämie, Störungen der Hämostase; Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Migräne, Gehirngefäßkrämpfen, Schlaganfällen, Gehirnblutungen, Gehirnödem, Depression, Angst, Stress, krampfartigen Besessenheitsstörungen, Panikanfällen, psychotischen Störungen, beispielsweise Gedächtnisstörungen; Beeinträchtigungen des Nierensystems, wie Nierengefäßkrämpfe, Nekrose des Nierencortex, des nephrogenen Diabetes insipi dus; Erkrankungen des Magensystems, wie Magengefäßkrämpfe, Leberzirrhose, Geschwüre, pathologisches Erbrechen, beispielsweise Übelkeit einschließlich der Übelkeit als Folge einer Chemotherapie, Seekrankheit; diabetische Nephropathie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch nützlich sein bei der Behandlung von Störungen des Sexualverhaltens; bei der Frau können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Behandlung der Dysmenorrhoe oder vorzeitigen Wehen. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Behandlung von Lungenkrebs mit kleinen Zellen; von hyponatremischen Enzephalopathien; dem Lungensyndrom, der Meniere-Krankheit; Glaukomen, Katarakten; der Fettsucht; des Diabetes Typ II; der Atherosklerose; des Cushing-Syndroms; der Insulinresistenz; der Hypertriglyceridämie; und bei postoperativen Behandlungen, insbesondere nach einer Bauchoperation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden bei der Behandlung oder der Vorbeugung von sämtlichen pathologischen Zuständen, die eine Folge sind von Stress, wie Müdigkeit und seine Syndrome, ACTH-abhängige Störungen, Herzstörungen, Schmerz, Veränderungen der Magenentleerung, Fezesausscheidung (Colits, Reizdarmsyndrom, Crohnsche Krankheit), der Säuresekretion, der Hyperglykämie, der Immunosuppression, Entzündungsprozessen (rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis), multiple Infektionen, Krebs, Asthma, Psoriasis, Allergien und unterschiedliche neuropsychiatrische Störungen, wie nervöse Anorexie, Bulimie, Gemütsstörungen, Depressionen, Angst, Schlafstörnungen, Panikanfällen, Phobien, Besessenheit, Störungen des Schmerzempfindens (Fibromyalgie), neurodegenerative Krankheiten (Alzheimersche Krankheit, Parkinsonsche Krankheit, Huntingtonsche Krankheit), der Abhängigkeit von Substanzen, hämorrhagischem Stress, Muskelkrämpfen, Hypoglykämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden bei der Behandlung oder der Vorbeugung von chronischen Stresszuständen, wie Immunodepression, Fruchtbarkeitsstörungen, Dysfunktionen der Hypothalamus-Hyophysen-Nebennieren-Achse.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Psychostimulantien verwendet werden, welche eine Erhöhung der Wachsamkeit, der emotionellen Reaktion gegenüber der Umgebung verursachen und die Adaptation erleichtern.
  • Die obigen Verbindungen der Formel (I)a) in Form der linksdrehenden Isomeren und deren pharmazeutisch annehmbare Solvate und/oder Hydrate können in täglichen Dosierungen von 0,01 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht des zu behandelnden Säugers, vorzugsweise in täglichen Dosierungen von 0,1 bis 50 mg/kg verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise von 0,1 bis 4000 mg pro Tag, insbesondere von 0,5 bis 1000 mg variieren in Abhängigkeit von dem Alter des zu behandelnden Patienten oder der Art der Behandlung, sei sie nun prophylaktisch oder heilend.
  • Bei ihrer Anwendung als Arzneimittel werden die Verbindungen der Formel (Ia) in Form der linksdrehenden Isomeren im allgemeinen in Form von Einheitsdosierungen verabreicht. Die Einheitsdosierungen werden vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, bei denen der Wirkstoff mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägermaterialien vermischt ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomeren oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Solvate und/oder Hydrate enthalten.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung auf oralem, sublingualem, inhalativem, subkutanem, intramuskulärem, intravenösem, transdermalem, lokalem oder rektalem Wege können die Wirkstoffe in jeglichen Einheitsverabreichungsformen in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägermaterialien an Tiere und Menschen verabreicht werden. Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen Formen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Gelkapseln, Pulver, Granulate und oral zu nehmende Lösungen oder Suspensionen, Formen für die sublinguale und bukkale Verabreichung, Aerosole, Formen für die topische Verabreichung, Implantate, Formen für die subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intranasale oder intraokulare Verabreichung und Formen für die rektale Verabreichung.
  • Wenn man eine feste Zubereitung in Form von Tabletten oder Gelkapseln herstellt, gibt man den gegebenenfalls mikronisierten Wirkstoff zu einer Mischung aus pharmazeutischen Trägermaterialien, die Verdünnunsmittel, wie beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Dicalciumphosphat, Bindemittel, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Sprengmittel, wie beispielsweise vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Carboxymethylcellulose, Fließverbesserungsmittel, wie Siliciumdioxid, Talkum, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerol-tribehenat und Natriumstearylfumarat.
  • Man kann der Zubereitung auch Netzmittel oder oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, Polysorbat 80, Poloxamer 188 zugeben.
  • Die Tabletten können mit Hilfe unterschiedlicher Techniken, wie das direkte Verpressen, die Trockengranulation, die Feuchtgranulation und das Schmelzen in der Wärme (hot-melt) hergestellt werden.
  • Die Tabletten können nicht umhüllt oder dragiert sein (beispielsweise mit Saccharose) oder mit verschiedenartigen Polymeren oder anderen geeigneten Materialien umhüllt sein.
  • Die Tabletten können eine schnelle, verzögerte oder verlängerte Wirkstofffreisetzung ermöglichen, wozu man polymere Matrizes anwendet oder für die Umhüllung spezifische Polymere einsetzt.
  • Die Gelkapseln können weich oder hart, umhüllt oder nicht umhüllt sein in der Weise, daß man eine schnelle, verlängerte oder verzögerte (beispielsweise eine enterale Form) Wirkstofffreisetzung erreicht.
  • Sie können nicht nur eine feste Formulierung enthalten, wie sie oben für die Tabletten angegeben ist, sondern auch flüssige oder halbfeste Formulierungen.
  • Ein Präparat in Form eines Sirups oder eines Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptikum sowie einen Geschmackslieferanten und einen geeigneten Farbstoff enthalten.
  • Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln, Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie zusammen mit Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserungsmitteln enthalten.
  • Für die rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, welche mit Bindemitteln hergestellt werden, die bei der Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
  • Für die parenterale, intranasale oder intraokulare Verabreichung verwendet man wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, welche pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder löslichmachende Mittel enthalten, beispielsweise Propylenglykol.
  • Weiterhin kann man für die Herstellung einer auf intravenösem Wege injizierbaren wäßrigen Lösung ein Co-Lösungsmittel verwenden, beispielsweise einen Alkohol, wie Ethanol, oder ein Glykol, wie Polyethylenglykol oder Propylenglykol, und ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel, wie Polysorbat 80 oder Poloxamer 188. Für die Herstellung einer auf intramuskulärem Wege injizierbaren öligen Lösung kann man den Wirkstoff in einem Triglycerid oder einem Glycerolesterlösen.
  • Für die lokale Verabreichung kann man Cremes, Salben, Gele, Augentropfen und Sprühpräparate verwenden.
  • Für die transdermale Verabreichung kann man Pflaster in Multilaminat-Form oder Reservoir-Form, bei denen der Wirkstoff in alkoholischer Lösung vorliegen kann, oder Sprühpräparate verwenden.
  • Für die Verabreichung durch Inhalation verwendet man ein Aerosol, welches beispielsweise Sorbitantrioleat oder Ölsäure sowie Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Freon-Ersatzprodukte oder irgendwelche anderen biologisch verträglichen Treibgase enthält; man kann auch ein System verwenden, welches den Wirkstoff allein oder in Kombination mit einem Trägermaterial in Form eines Pulvers umfallt.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form eines Komplexes mit einem Cyclodextrin, beispielsweise α-, β-, γ-Cyclodextrin oder 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin vorliegen.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln oder Mikrokügelchen vorliegen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen bereitet werden.
  • Für die Formen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, die bei chronischen Behandlungen nützlich sind, kann man Implantate verwenden. Diese können in Form von öligen Suspensionen oder in Form von Suspensionen mit Mikrokügelchen in einem isotonischen Medium bereitet werden.
  • In jeder Einheitsdosisform ist der Wirkstoff der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomeren in Mengen vorhanden, die an die angestrebten täglichen Dosierungen angepaßt sind. Im allgemeinen wird jede Dosiseinheit in geeigneter Weise an die vorgesehene Dosierung und den vorgesehenen Verabreichungsweg angepaßt, beispielsweise Tabletten, Gelkapseln und dergleichen, Sachets, Ampullen, Sirupe und dergleichen, sowie Tropfen, in der Weise, daß eine Dosiseinheit 0,1 bis 1000 mg des Wirkstoffs, vorzugsweise 0,5 bis 250 mg des Wirkstoffs enthält, die ein- bis viermal täglich verabreicht wird.
  • Obwohl die Dosierungen Beispiele für durchschnittliche Situationen darstellen, mag es besondere Fälle geben, bei denen höhere oder geringere Dosierungen geeignet sind, wobei auch solche Dosierungen Gegenstand der Erfindung sind. Gemäß üblicher Praxis wird die geeignete Dosierungen für jeden Patienten durch den Arzt in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg, dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Patienten bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können neben den Verbindungen der Formel (Ia) in Form der linksdrehenden Isomeren und von deren pharmazeutisch annehmbaren Solvaten und/oder Hydraten weitere Wirkstoffe enthalten, welche bei der Behandlung der oben angesprochenen Störungen oder Erkrankungen nützlich sein können.
  • Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zubereitungen, welche mehrere Wirkstoffe in Kombination enthalten, von denen einer eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
  • In dieser Weise kann man erfindungsgemäß pharmazeutische Zubereitungen herstellen, welche eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einer Verbindung, die auf die Rezeptoren von CRF einwirkt, enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Herstellung von veterinärmedizinischen Zubereitungen verwendet werden.
  • Die folgenden HERSTELLUNGSBEISPIELE und BEISPIELE verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Bei den Herstellungsbeispielen und Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    Ether: Diethylether
    Iso-ether: Diisopropylether
    DMF: N,N-Dimethylformamid
    THF: Tetrahydrofuran
    DCM: Dichlormethan
    AcOEt: Ethylacetat
    DIPEA: Diisopropylethylamin
    TFA: Trifluoressigsäure
    Boc: tert.-Butyloxycarbonyl
    Cbz: Benzyloxycarbonyl
    BOP: Benzotriazol-1-yl-oxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat
    PyBOP: Benzotriazol-1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat
    DCC: 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid
    HOBT: 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat
    F: Schmelzpunkt
    RT: Raumtemperatur
    Eb: Siedetemperatur
    CLHP: Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
  • Die protonenkernmagnetischen Resonanzspektren (1H-NMR) wurden bei 200 MHz in DMSO-d6 aufgezeichnet, wobei der Peak von DMSO-d6 als Referenz verwendet wurde. Die chemischen Verschiebungen sind in Teil pro Million (ppm) angegeben. Die beobachteten Signale sind wie folgt angegeben: s: Singulett; se: verbreitertes Signulett; d: Doublett; d.d: doppeltes Doublett; t: Triplett; q: Quadruplett; m: massiv; mt: Multiplett.
  • HERSTELLUNGSBEISPIELE
  • Herstellung der Verbindungen der Formel (IV).
  • Herstellungsbeispiel 1.1
  • 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on. (IV):R1=Cl;R2=H;R3=OCH3;R4=H;Hal=Cl.
  • A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der WO 95/18105 beschriebenen Verfahrensweise. Man stellt eine Lösung von 2-Methoxyphenylmagnesiumbormid her ausgehend von 16 g Magnesium in 35 ml Ether und einer Lösung von 124 g 1-Brom-2-methoxybenzol in 175 ml Ether. Man gibt diese Lösung tropfenweise unter einer Argonatmosphäre zu einer Mischung aus 30 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion in 250 ml THF, welches man zuvor mit einem Eisbad abgekühlt hat, und rührt dann, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Nach 1-stündigem Rühren bei RT gießt man die Reaktionsmischung langsam auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung und verdampft das THF im Vakuum. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Iso-ether und erhält 42 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
  • B) 3,5-Dichlor3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man stellt diese Verbindung nach der in der WO 95/18105 beschriebenen Verfahrensweise her. Man kühlt eine Mischung aus 12,71 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 105 ml DCM auf 0°C ab, gibt 5,3 ml Pyridin und dann 4,9 ml Thionylchlorid zu, rührt während 30 Minuten, gibt Wasser zu der Reaktionsmischung und verdampft das DCM im Vakuum. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn dreimal mit Wasser und dann dreimal mit Iso-ether und trocknet. Man erhält 13,66 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 1.2
  • 3,5,6-Trichlor-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on. (In: R1=Cl; R2=6-Cl;R3=OCH3; R4=H;Hal=Cl.
  • A) 5,6-Dichlor-1H-indol-2,3-dion.
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in J. Am. Chem. Soc., 68 (1946), 2697–2703 oder nach der Verfahrensweise, die in J. Org. Chem, 17 (1952), 149–156 beschrieben ist.
  • B) 5,6-Dichlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man gibt zu einer Suspension von 0,72 g Magnesium in 15 ml Ether, der einige Iodkristalle enthält, tropfenweise 5,57 g 1-Brom-2-methoxybenzol und hält die Mischung am Rückfluß, bis dieser eingesetzt hat. Nach Ablauf der Zugabe erhitzt man weitere 2 Stunden zum Sieden am Rückflug. Man gibt anschließend eine Suspension von 2,7 g 5,6-Dichlor-1H-indol-2,3-dion in 30 ml THF zu und erhitzt während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf RT gießt man die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus Wasser/Eis/konzentrierter HCl, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man verreibt den Rückstand in warmem Iso-ether, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Ether. Man erhält 3 g des erwarteten Produkts.
  • C) 3,5,6-Trichlor-3-(2-methoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt eine Suspension von 1,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 30 ml DCM in einem Eisbad und gibt 0,56 ml Pyridin und dann 0,5 ml Thionylchlorid zu. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei RT verdünnt man die Reaktionsmischung durch Zugabe von DCM, wäscht die organische Phase bis zu einem neutralen pH-Wert mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 1, 5 g des erwarteten Produkts in Form eines Schaums, den man so, wie er ist, weiterverwendet.
  • Herstellungsbeispiel 1.3
  • 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on. (IV) : R1 = Cl ; R2 = 6-CH3 ; R3 = OCH3 ; R4 = H ; Hal = Cl.
  • A) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-oxoessigsäureethylester
  • Man kühlt eine Lösung von 27 g 1-Brom-2-methoxybenzol in 270 ml Ether unter einer Argonatmosphäre auf –70°C, gibt tropfenweise 90 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Pentan zu und rührt während 45 Minuten. Dann gibt man schnell 78 ml Oxalsäurediethylester zu und rührt, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei RT gibt man eine gesättigte NH4Cl-Lösung zu der Reaktionsmischung, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft die Lösungsmittel im Vakuum. Man entfernt den überschüssigen Oxalsäurediethylester durch Destillation im Vakuum (Eb = 87°C bei 2000 Pa) und chromatographiert das erhaltene Produkt über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/Hexan-Mischung (50/50; V/V) und dann mit DCM. Man reinigt das erhaltene Produkt durch Destillation im Vakuum und erhält 13 g des erwarteten Produkts. Eb = 110°C bei 3 Pa.
  • B) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
    • a) 4-Chlor-3-methylphenylcarbamidsäure-tert.-butylester. Man rührt eine Mischung von 10 g 4-Chlor-3-methylanilin und 15,26 g Di- tert.-butyldicarbonat in 50 ml Dioxan während 24 Stunden bei RT. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einem Gradienten aus einer DCM/Hexan-Mischung von (50/50 ; V/V) bis (70/30 ; V/V) und erhält 5,6 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, weiterverwendet.
    • b) Man kühlt eine Lösung von 5 g 4-Chlor-3-methylphenylcarbamidsäure-tert.-butylester in 45 ml Ether unter einer Argonatmosphäre auf –70°C ab, gibt tropfenweise 30 ml einer 1,5M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan zu, rührt während 1 Stunde, wobei man die Temperatur auf –10°C ansteigen läßt, und rührt während 1 Stunde und 45 Minuten bei –10°C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf –70°C ab und gibt tropfenweise eine Lösung von 5 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 25 ml THF zu, rührt während 1 Stunde, wobei man die Temperatur auf –30°C ansteigen läßt, und dann über Nacht, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Man gibt eine gesättigte NH4Cl-Lösung zu der Reaktionsmischung, verdampft das THF, extrahiert die erhaltene wäßrige Phase dreimal mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4, verdampft das Lösungsmittel teilweise und saugt das kristalline Produkt ab. Man erhält 2,6 g des erwarteten Produkts. F = 254–256°C.
  • C) 3,5-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt eine Mischung aus 1,3 g der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in 30 ml DCM auf 0°C ab, gibt 0,5 ml Pyridin und dann 0,763 g Thionylchlorid zu und rührt während 2 Stunden, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Man gibt Wasser und DCM zu der Reaktionsmischung, dekantiert, wäscht die organische Phase viermal mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Schaums, den man so, wie er ist, in dem Herstellungsbeispiel 3.7 verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 1.4
  • 3-Brom-5-chlor-3-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on. (IV):R1=Cl;R2=H;R3=Cl;R4=H;Hal=Br.
  • Man bereitet diese Verbindung nach den Verfahrensweisen, die in der WO 95/18105 in den Stufen A), B) und C) des Herstellungsbeispiels 2 beschrieben sind.
  • Herstellungsbeispiel 1.5
  • 3,5-Dichlor-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on. (IV) : R1 = Cl ; R2 = H ; R3 = OCH3 ; R4 = 3-OCH3 ; Hal = Cl.
  • A) 2-(2,3-Dimethoxyphenyl)-2-oxoessigsäureethylester
  • Man kühlt eine Mischung aus 27,6 g 1,2-Dimethoxybenzol in 160 ml Ether auf –40°C ab, gibt tropfenweise 250 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu und rührt während 24 Stunden, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf –20°C ab, gibt schnell 136 ml Oxalsäurediethylester zu und rührt, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Nach dem Rühren während 30 Minuten bei RT gießt man die Reaktionsmischung auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Ether, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft die Lösungsmittel im Vakuum. Man entfernt den überschüssigen Oxalsäurediethylester durch Destillation im Vakuum (Eb = 90°C bei 2400 Pa), chromatographiert das erhaltene rohe Produkt über Kieselgel unter Elution mit einer Heptan/Iso-ether-Mischung (90/10 ; V/V und erhält 25 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
  • B) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
    • a) 4-Chlorphenylcarbamidsäure-tert.-butylester Man rührt eine Mischung aus 12,7 g 4-Chloranilin und 22 g Di-tert.-butyldicarbonat in 60 ml Dioxan während 24 Stunden bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Pentan auf, saugt den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn. Man erhält 22,5 g des erwarteten Produkts.
    • b) Man kühlt eine Mischung aus 11,4 g 4-Chlorphenylcarbamidsäure-tert.-butylester und 100 ml Ether unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf –40°C ab, gibt tropfenweise 80 ml einer 1,5 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan zu und rührt während 3 Stunden bei –20°C. Man kühlt die Reaktionsmischung auf –40°C ab, gibt im Verlaufe von einer Stunde eine Lösung von 14 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 50 ml THF zu und rührt während 4 Tagen bei RT. Man gießt die Reaktionsmischung auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung, saugt den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn. Man erhält 10,2 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzt.
  • C) 3,5-Dichlor-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man gibt zu einer Mischung von 3,35 g der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in 30 ml DCM bei 0°C 1,27 ml Pyridin und dann 1,2 ml Thionylchlorid und rührt während 2 Stunden. Man wäscht die Reaktionsmischung mit Was ser, trocknet über Na2SO4, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und erhält das erwartete Produkt, welches man so, wie es ist, in dem Herstellungsbeispiel 3.9 verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 1.6
  • 3,5-Dichlor-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on. (IV) : R1 = Cl ; R2 = H ; R3 = OCH3 ; R4 = 4-OCH3 ; Hal = Cl.
  • A) 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man bereitet ausgehend von 2,2 g Magnesium in 10 ml THF und 18 g 1-Brom-2,4-dimethoxybenzol in 40 ml THF eine Lösung von 2,4-Dimethoxyphenylmagnesiumbromid. Man gibt diese Lösung tropfenweise bei einer Temperatur von 30°C zu einer Mischung aus 5 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion und 50 ml THF, erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt die Reaktionsmischung auf RT ab, gießt sie auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Nach der Kristallisation in warmem Isoether erhält man 7,2 g des erwarteten Produkts.
  • B) 3,5-Dichlor-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt eine Mischung aus 3,8 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 1,35 ml Pyridin in 80 ml DCM auf 0°C ab, gibt tropfenweise 1,22 ml Thionylchlorid zu und rührt während 30 Minuten bei 0°C. Man wäscht die Reaktionsmischung zweimal mit Wasser, trocknet über Na2SO4, engt im Vakuum auf die Hälfte ein und verwendet diese Lösung so, wie sie ist, in dem Herstellungsbeispiel 3.10.
  • Herstellungsbeispiel 1.7
  • 3,5-Dichlor-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on. (IV) : R1 = Cl ; R2 = H ; R3 + R4 = 2,3-O-CH2-O; Hal = Cl.
  • A) 4-Brom-1,3-benzodioxol
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in Tetrahedron Lett., 36 (1995), 6413–6414 beschriebenen Verfahrensweise.
  • B) 5-Chlor-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Ausgehend von 0,85 g Magnesium in 10 ml THF und eine Lösung von 6,7 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 40 ml THF bereitet man eine Lösung von 1,3-Benzodioxol-4-yl-magnesiumbromid. Man gibt diese Lösung tropfenweise und bei einer Temperatur unterhalb 40°C zu einer Mischung aus 3 g 5-Chlor-1H-indol-2,3-dion und 50 ml THF und rührt dann während einer Stunde. Man gießt die Reaktionsmischung auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Na2SO4, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und erhält nach der Kristalli sation aus DCM 1,12 g des erwarteten Produkts. F = 271°C.
  • C) 3,5-Dichlor-3-(1,3-benzodioxol.-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man gibt zu einer Mischung aus 1,1 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 0,4 ml Pyridin in 20 ml DCM bei einer Temperatur von unterhalb 25°C 0,3 ml Thionylchlorid und rührt während 30 Minuten. Man wäscht die Reaktionsmischung zweimal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und erhält nach der Kristallisation aus DCM 0,62 g des erwarteten Produkts. F = 241°C.
  • Herstellungsbeispiel 1.8
  • 3-Brom-5,6-dichlor-3-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on. (IV) : R1 = Cl ; R2 = 6-Cl ; R3 = Cl ; R4 = H ; Hal = Br.
  • Man bereitet diese Verbindung nach den Verfahrensweisen, die in der WO 95/18105 in den Stufen A), B) und C) des Herstellungsbeispiels 72 beschrieben sind.
  • Herstellungsbeispiel 1.9
  • 3,5-Dichlor-3-(2-chlorphenyl)-6-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on. (IV) : R1 = Cl ; R2 = 6-OCH3 ; R3 = Cl ; R4 = H ; Hal = Cl.
  • A) 4-Chlor-3-methoxyanilin.
  • Man hydriert eine Mischung aus 36 g 2-Chlor-5-nitroanisol und Raney®-Nickel in 150 ml MeOH und 200 mlTHF während 4 Stunden bei 35°C in einer Parr-Vorrichtung und bei einem Druck von 1,3 bar. Man filtriert den Katalysator über Celite® ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und erhält 28 g des erwarteten Produkts, welches man so, wie es ist, verwendet.
  • B) N-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-DL-2-chlormandelsäureamid.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 28 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 33,13 g DL-2-Chlormandelsäure in 128 ml 1,2-Dichlorbenzol während 4 Stunden auf 230°C, wobei man das gebildete Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung entfernt. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum zum Teil ein und läßt sie dann kristallisieren. Man saugt das gebildete kristalline Produkt ab, wäscht es mit Iso-ether und erhält 40 g des erwarteten Produkts.
  • C) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-6-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man gibt 40 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung schnell zu 550 g Polyphosphorsäure, erhitzt dann während 8 Stunden auf 60°C und rührt über Nacht, wobei man die Temperatur auf RT absinken läßt. Man gibt eisgekühltes Wasser zu der Reaktionsmischung, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man nimmt den Niederschlag mit AcOEt auf, saugt das nach dem Verreiben erhaltene weiße Produkt ab und wäscht es mit Iso-ether. Man erhält 17,2 g des erwarteten Produkts. F = 243–247°C.
  • D) 5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxy-6-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man gibt zu einer Lösung von 17,2 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 220 ml THF bei RT und unter einer Argonatmosphäre 2,56 g 60 %-iges Natriumhydrid in Öl. Nach der Beendigung der Gasentwicklung gibt man 6,85 g Dimethylsulfoxid zu, leitet Luft in die Reaktionsmischung ein und rührt während 72 Stunden bei RT. Man gibt Wasser zu der Reaktionsmischung, verdampft das THF im Vakuum, extrahiert die zurückbleibende wäßrige Phase mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man löst das erhaltene Produkt in DCM, verdampft das Lösungsmittel zum Teil, läßt kristallisieren und saugt das gebildete kristalline Produkt ab. Man erhält 6 g des erwarteten Produkts. F = 237–240°C.
  • E) 3,5-Dichlor-3-(2-chlorphenyl)-6-methoxy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt eine Suspension von 3 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 90 ml DCM in einem Eisbad, gibt 1,2 ml Pyridin und dann 0,96 ml Thionylchlorid zu und rührt während 30 Minuten. Man wäscht die Reaktionsmischung bis zu einem neutralen pH-Wert mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und engt die Lösung im Vakuum auf die Hälfte ein. Man erhält eine Lösung des erwarteten Produkts, welche man direkt in dem Herstellungsbeispiel 3.13 verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 1.10
  • 3,6-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on. (IV) : R1 = CH3 ; R2 = 6-Cl ; R3 = OCH3 ; R4 = H ; Hal = Cl.
  • A) 6-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 4-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man gibt zu 320 ml auf –70°C abgekühltem DCM 8,5 ml Chlor und gibt dann im Verlaufe von 20 Minuten bei –70°C eine Lösung von 24 ml Methylthioessigsäureethylester in 60 ml DCM zu und rührt während 15 Minuten bei –70°C. Anschließend gibt man eine Lösung von 52,64 g 3-Chlor-4-methylanilin in 100 ml DCM im Verlaufe von 30 Minuten bei –70°C zu und rührt während 1 Stunde und 45 Minuten bei –70°C. Dann gibt man 41,3 ml Triethylamin bei –70°C zu und rührt während 1 Stunde, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Man wäscht die Reaktionsmischung zweimal mit 250 ml Wasser, trocknet die organische Phase über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man nimmt den Rückstand mit einer Mischung aus 600 ml Ether und 130 ml 2N HCl auf und rührt während 72 Stunden bei RT. Man filtriert einen unlöslichen Anteil ab, dekantiert das Filtrat, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit DCM und dann einer DCM/AcOEt-Mischung (85/15; V/V). Man chromatographiert die erhaltene Mischung erneut über Kieselgel unter Elution mit DCM und der DCM/AcOEt-Mischung (95/5; V/V). Man trennt die beiden Isomeren:
    • – Man erhält 1,16 g des weniger polaren Isomeren, nämlich 6-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und
    • – 0, 72 g des polareren Isomeren, nämlich 4-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • B) 6-Chlor-5-methyl-1H-indol-2,3-dion.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,16 g 6-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, welches man in der vorhergehenden Stufe erhalten hat, und 0,681 g N-Chlorsuccinimid in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit einer Mischung aus 80 ml THF und 20 ml Wasser auf und erhitzt während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das THF im Vakuum, extrahiert die verbleibende wäßrige Phase mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit DCM und dann dem Gradienten der Mischung DCM/AcOEt bis (85/15; V/V) und erhält 0,793 g des erwarteten Produkts. F = 264°C.
  • C) 6-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Ausgehend von 0,687 g Magnesium in 1,5 ml Ether und einer Lösung von 5,35 g 1-Brom-2-methoxybenzol in 7,55 ml Ether bereitet man eine Lösung von 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid. Man gibt diese Lösung tropfenweise unter einer Argonatmosphäre zu einer Mischung aus 1,4 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 14 ml THF, welches man zuvor mit einem Eisbad gekühlt hat, und rührt dann, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Nach dem Rühren während 1 Stunden bei RT gießt man die Reaktionsmischung langsam auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung, verdampft das THF im Vakuum, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2NSO4 und verdampft das AcOEt im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit DCM und dann der Mischung DCM/MeOH (98/2) ; V/V) und erhält nach der Kristallisation aus einer THF/MeOH-Mischung 1,6 g des erwarteten Produkts. F = 266°C.
  • D) 3,6-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt eine Suspension von 0,913 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml DCM in einem Eisbad, gibt 0,36 ml Pyridin und dann 0,33 ml Thionylchlorid zu und rührt während 20 Minuten. Man verdünnt die Reaktionsmischung durch Zugabe von 50 ml DCM, wäscht die organische Phase dreimal mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 0,5 g des erwarteten Produkts.
  • Herstellungsbeispiel 1.11
  • 3,4-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on. (IV) : R1 = CH3 ; R2 = 4-Cl ; R3 = OCH3 ; R4 = H ; Hal = Cl.
  • A) 4-Chlor-5-methyl-1H-indol-2,3-dion
  • Man bereitet diese Verbindung nach der in der Stufe B des Herstellungsbeispiel 1.10 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 0,72 g 4-Chlor-5-methyl-3-methylthio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on und 0,422 g N-Chlorsuccinimid in 72 ml Tetrachlorkohlenstoff und dann 58 ml THF und 14 ml Wasser. Man chromatographiert das erhaltene Produkt über Kieselgel unter Elution mit DCM und dann einem Gradienten der DCM/AcOEt-Mischung bis (90/10 ; V/V) und erhält 0,5 g des erwarteten Produkts.
  • B) 4-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Man gibt zu einer Suspension von 0,638 g Magnesium in 1,5 ml Ether tropfenweise eine Lösung von 5 g 1-Brom-2-methoxybenzol in 7 ml Ether, bis die Reaktion einsetzt und setzt dann die Zugabe unter Aufrechterhaltung des Rückflusses fort. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man während 20 Minuten auf 30°C. Man gibt diese Lösung dann tropfenweise unter einer Argonatmosphäre zu einer Suspension von 1,3 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 13 ml zuvor mit Hilfe eines Eisbades abgekühlten THF und rührt dann weiter, wobei man die Temperatur auf RT ansteigen läßt. Nach 1 Stunde bei RT gießt man die Reaktionsmischung auf eine gesättigte NH4Cl-Lösung, verdampft das THF im Vakuum, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser und mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit DCM und dann mit einer DCM/MeOH-Mischung (98/2 ; V/V) und erhält nach der Kristallisation in einer THF/MeOH-Mischung 0,846 g des erwarteten Produkts. F = 262–263°C.
  • C) 3,4-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on.
  • Man kühlt eine Suspension von 1,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 30 ml DCM, gibt 0,6 ml Pyridin und dann 0,54 ml Thionylchlorid zu und rührt während 45 Minuten. Man verdünnt die Reaktions mischung durch Zugabe von 15 ml DCM, wäscht die organische Phase dreimal mit Wasser, trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 1 g des erwarteten Produkts.
  • Herstellung der Verbindungen der Formel (V).
  • Herstellungsbeispiel 2.1
  • (3S)-N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid-Hydrochlorid
  • Figure 00310001
    A) (3S)-N,N-Dimethyl-2-(tert.-butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid.
  • Man kühlt eine Lösung von 5 g (3S)-2-(tert.-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure (handelsüblich) in 50 ml DCM auf 0°C, gibt 5,45 g Triethylamin und dann 8 g BOP zu. Man gibt dann gasförmiges Dimethylamin durch Einleiten während 5 Minuten zu und rührt während 18 Stunden bei RT. Man nimmt die Reaktionsmischung mit einer Wasser/DCM-Mischung auf, dekantiert, wäscht die organische Phase mit einer 5 %-igen KHSO4-Lösung und einer 5 %-igen Na2CO3-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (70/30 ; V/V) und erhält 4 g des erwarteten Produkts in Form eines kristallisierenden Öls.
  • B) (3S)-N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid-Hydrochlorid.
  • Man rührt eine Mischung aus 4 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml einer 4N HCl-Lösung in Dioxan während 2 Stunden bei RT. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit einer DMC/Iso-ether-Mischung auf, saugt den gebildeten Niederschlag ab und erhält 4,9 g des erwarteten Produkts.
  • Herstellungsbeispiel 2.2
  • (1S)-N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carboxamid.
  • Figure 00320001
    A) (1S)-N,N-Dimethyl-2-(9-fluorenylmethoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carboxamid.
  • Man gibt zu einer Lösung von 5 g (1S)-2-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carbonsäure (handelsüblich) in 100 ml DCM 1,61 g Diisopropylethylamin, 5,53 g BOP und dann 5 ml einer 5,6M Lösung von Dimethylamin in Ethanol und rührt während 3 Stunden bei RT. Man nimmt die Reaktionsmischung mit einer Wasser/DCM-Mischung auf, dekantiert, wäscht die organische Phase mit einer 5 %-igen KHSO4-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (70/30 ; V/V) und erhält 4,5 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • B) (1S)-N,N-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carboxamid.
  • Man bereitet diese Verbindung unter Anwendung der in Synthetic Communications, 24(2) (1994), 187–195 beschriebenen Verfahrensweise. Man gibt zu einer Lösung von 4,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 50 ml DMF bei RT und unter einer Stickstoffatmosphäre 4 g Kaliumfluorid und 0,4 g 18-Krone-6-kronenether und rührt während 18 Stunden bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit Ether auf, filtriert einen unlöslichen Anteil ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man chromatographiert das erhaltene Öl über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/MeOH-Mischung (80/20; V/V) und erhält 1,6 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
  • Herstellungsbeispiel 2.3
  • (2S)-N,N-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-carboxamid
  • Figure 00320002
    A) (2S)-N,N-Dimethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-carboxamid
  • Man kühlt eine Mischung aus 5 g (2S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-carbonsäure (handelsüblich) und 5,8 g Triethylamin in 100 ml DCM mit einem Eisbad, gibt 8,4 g BOP zu und rührt während 15 Minuten. Dann gibt man gasförmiges Dimethylamin durch Einleiten während 10 Minuten zu und rührt während 3 Stunden bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, mit einer 5 %-igen Na2CO3-Lösung und mit einer 5 %-igen KHSO4-Lösung, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (85/15 ; V/V) und erhält 4,1 g des erwarteten Produkts.
  • B) (2S)-N,N-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-carboxamid.
  • Man rührt eine Mischung aus 4 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml TFA während 2 Stunden bei RT, engt dann die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit einer 5 %-igen Na2CO3-Lösung bis zu einem pH-Wert von 9 auf, extrahiert mit Ether, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 2,65 g des erwarteten Produkts.
  • Herstellungsbeispiel 2.4
  • (3S)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäuremethylester-Hydrochlorid
  • Figure 00330001
  • Man erhitzt eine Mischung aus 5 g (3S)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-Hydrochlorid (handelsüblich) und 100 ml einer gesättigten Chlorwasserstoffsäurelösung in MeOH während 72 Stunden zum Sieden am Rückfluß, engt dann die Reaktionsmischung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand mit MeOH auf und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 6 g des erwarteten Produkts.
  • Herstellung der Verbindungen der Formel (II).
  • Herstellungsbeispiel 3.1
  • (3S)-2-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, Diastereoisomerenmischung. (II):R1=Cl;R2=H;R3=OCH3;R4=H;R5=N(CH3)2;R8=H;R9=H; n = 1 ; p = 1.
  • Man rührt eine Mischung aus 2 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.1 erhaltenen Verbindung, 1, 71 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.1 erhaltenen Verbindung und 1,5 g Triethylamin in 50 ml THF während 48 Stunden bei RT. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit DCM/AcOEt-Mischung (50/50 ; V/V) und erhält 3,6 g des erwarteten Produkts in Form einer Mischung der Diastereoisomeren.
  • Herstellungsbeispiel 3.2
  • (1S)-2-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carboxamid, Diastereoisomerenmischung. (II):R1=Cl;R2=H;R3=OCH3;R4=H;R5=N(CH3)2;R8=H;R9=H; n=2;p=0.
  • Man bereitet die Verbindung nach der in dem Herstellungsbeispiel 3.1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 2,4 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.1 erhaltenen Verbindung, 1,6 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.2 erhaltenen Verbindung und 1,57 g Triethylamin in 50 ml THF. Man erhält 2,5 g des erwarteten Produkts in Form einer Mischung der Diastereoisomeren.
  • Herstellungsbeispiel 3.3
  • (2S)-1-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-2--carboxamid, linksdrehendes Isomeres. (II):R1=Cl;R2=H;R3=OCH3;R4=H;R(=N(CH3)2;R8=H;R9=H; n=0;p=1.
  • Man rührt eine Mischung aus 5 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.1 erhaltenen Verbindung, 3 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.3 erhaltenen Verbindung und 1,62 g Triethylamin in 100 ml THF und 100 ml Chloroform während 48 Stunden bei RT. Dann engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (50/50 ; V/V), trennt die Diastereoisomeren und gewinnt die polarere Verbindung. Man erhält 2,2 g des erwarteten Produkts in Form eines Schaums.
    αD 20= –515° (c = 0,4 ; Chloroform).
  • Herstellungsbeispiel 3.4
  • (3S)-2-[5-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäuremethylester, Diastereoisomerenmischung. (II):R1=Cl;R2=H;R3=OCH3;R4=H;R5=OCH3;R8=H;R9=H; n = 1 ; p = 1.
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,6 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.1 erhaltenen Verbindung, 1,42 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.4 erhaltenen Verbindung und 1,3 g Triethylamin in 20 ml THF und 20 ml Chloroform während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit DCM und dann einem Gradienten der DCM/AcOEt-Mischung von (99/1 ; V/V) bis (90/10; V/V) und erhält 2,3 g des erwarteten Produkts in Form einer Mischung der Diastereoisomeren.
  • Herstellungsbeispiel 3.5
  • (3S)-2-(5,6-Dichlor-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, Diastereoisomerenmischung. (II) : R1 = Cl ; R2 = 6-Cl ; R3 = OCH3 ; R4 = H ; R5 = N(CH3)2 ; R8 = H ; R9 = H ; n = 1 ; p = 1.
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,5 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.2 erhaltenen Verbindung und 1,5 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.1 erhaltenen Verbindung (in Form der freien Base) in 30 ml THF 0,7 g Triethylamin und rührt während 18 Stunden bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (60/40 ; V/V) und erhält 1,4 g des erwarteten Produkts in Form einer Mischung der Diastereoisomeren.
  • Herstellungsbeispiel 3.6
  • (3S)-2-[5-Chlor-3-(2-methoxyhenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, Diastereoisomerenmischung. (II) : R1 = Cl ; R2 = 6-CH3 ; R3 = OCH3 ; R4 = H ; R5 = N(CH3)2 ; R8 = H ; R9 = H ; n = 1 ; p = 1.
  • Man gibt zu einer Lösung der in dem Herstellungsbeispiel 1.3 erhaltenen Verbindung in 50 ml THF 1,7 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.1 erhaltenen Verbindung (in Form der freien Base) und dann 0,86 g Triethylamin und rührt während 18 Stunden bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Was ser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (50/50 ; V/V) und erhält 1,5 g des erwarteten Produkts in Form einer Mischung der Diastereoisomeren.
  • Herstellungsbeispiel 3.7
  • (3S)-2-[5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, Diastereoisomerenmischung. (II):R1=Cl; R2=H; R3=Cl; R4=H; R5=N(CH3)2; R8=H; R9=H; n = 1 ; p = 1.
  • Man rührt eine Mischung von 2 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.4 erhaltenen Verbindung, 1,25 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.1 erhaltenen Verbindung (freie Base) und 0,678 g Triethylamin in 50 ml THF während 3 Stunden bei RT. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (80/20 ; V/V) und erhält 1,7 g des erwarteten Produkts in Form einer Mischung der Diastereoisomeren.
  • Herstellungsbeispiel 3.8
  • (3S)-2-[5-Chlor-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydri-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, Diastereoisomerenmischung. (II) : R1 = Cl ; R2 = H ; R3 = OCH3 ; R4 = 3-OCH3 ; R5 = N(CH3)2 ; R8 = H ; R9 = H ; n = 1 ; p = 1.
  • Man gibt zu einer Mischung aus der in dem Herstellungsbeispiel 1.5 erhaltenen Verbindung und 1,7 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.1 erhaltenen Verbindung in 50 ml THF und 10 ml DCM 2,63 g Triethylamin und rührt während 72 Stunden bei RT. Man engt im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (50/50 ; V/V) und erhält 1,2 g des erwarteten Produkts in Form einer Mischung der Diastereoisomeren.
  • Herstellungsbeispiel 3.9
  • (3S)-2-[5-Chlor-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, Diastereoisomerenmischung. (II) : R1 = Cl ; R2 = H ; R3 = OCH3 ; R4 = 4-OCH3 ; R5 = N(CH3)2 ; R8 = H ; R9 = H ; n = 1 ; p = 1.
  • Man gibt zu der in dem Herstellungsbeispiel 1.6 erhaltenen Verbindung in DCM 3,6 der in dem Herstellungsbeispiel 2.1 erhaltenen Verbindung (freie Base) und 1,6 g Triethylamin und rührt dann während 18 Stunden bei RT. Man verdünnt die Reaktionsmischung durch Zugabe von DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (50/50 ; V/V) und erhält 2,8 g des erwarteten Produkts in Form einer Mischung der Diastereoisomeren.
  • Herstellungsbeispiel 3.10
  • (3S)-2-[5-Chlor-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, Diastereoisomerenmischung. (II) : R1 = Cl ; R2 = H ; R3 + R4 = 2,3-O-CH2-O- ; R5 = N(CH3)2 ; R8 = H ; R9 = H ; n = 1 ; p = 1.
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,5 g der in dem Herstellungsbeispiel 1,7 erhaltenen Verbindung in 15 ml THF 0,89 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.1 erhaltenen Verbindung (freie Base) und dann 0,52 g Triethylamin und rührt während 18 Stunden bei RT. Man engt im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (70/30 ; V/V) und erhält 1,5 g des erwarteten Produkts in Form einer Mischung der Diastereoisomeren.
  • Herstellungsbeispiel 3.11
  • (3S)-2-[5,6-Dichlor-3-(2-chlorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, Diastereoisomerenmischung. (II):R1=Cl; R2=6-Cl; R3=Cl; R4=H; R5=N(CH3)2; R8=H; R9=H; n = 1 ; p = 1.
  • Man rührt eine Mischung aus 2,66 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.8 erhaltenen Verbindung, 2,1 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.1 erhaltenen Verbindung (freie Base) und 1 g Triethylamin in 100 ml DCM während 18 Stunden bei RT. Man wäscht die Reaktionsmischung mit Wasser, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (80/20 ; V/V) und erhält 1,1 g des erwarteten Produkts in Form einer Mischung der Diastereoisomeren.
  • Herstellungsbeispiel 3.12
  • (3S)-2-[5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, Diastereoisomerenmischung. (II):R1=Cl; R2=6-OCH3; R3=Cl; R4=H; R5=N(CH3)2; R8=H; R9=H; n = 1 ; p = 1.
  • Man gibt zu einer Lösung der in dem Herstellungsbeispiel 1.9 erhaltenen Verbindung in DCM 2,26 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.1 erhaltenen Verbindung (freie Base) und 1,4 g Triethylamin und rührt während 18 Stunden bei RT. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (50/50 ; V/V) und erhält 1,3 g des erwarteten Produkts in Form einer Mischung der Diastereoisomeren.
  • Herstellungsbeispiel 3.13
  • (3S)-2-[4-Chlor-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, Diastereoisomerenmischung. (II) : R1 = CH3 ; R2 = 4-Cl ; R3 = OCH3 ; R4 = H ; R5 = N(CH3)2 ; R8 = H ; R9 = H ; n = 1 ; p = 1.
  • Man gibt zu einer Lösung von 1 g der in dem Herstellungsbeispiel 1.11 erhaltenen Verbindung in 50 ml THF 1,5 g der in dem Herstellungsbeispiel 2.1 erhaltenen Verbindung (freie Base) und 1 g Triethylamin und erhitzt während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mit DCM, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (50/50 ; V/V) und erhält 2 g des erwarteten Produkts in Form einer Mischung der Diastereoisomeren.
  • BEISPIELE 1 und 2
  • (3S)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, Isomeres A und Isomeres B. (Ia) : R1 = Cl ; R2 = H ; R3 = OCH3 ; R4 = H ; R5 = N(CH3)2 ; R6 = 2-OCH3 ; R7=OCH3; R8=H; R9=H; n=1 ; p=1.
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,4 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.1 erhaltenen Verbindung in 20 ml DMF bei RT und unter einer Stickstoffatmosphäre 0,123 g 60 %-iges Natriumhydrid in Öl und rührt während 15 Minuten. Man gibt anschließend 0,7 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid zu und rührt während 3 Stunden bei RT. Man gießt dann die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit AcOEt, trocknet die organische Phase über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (90/10 ; V/V) und trennt die Diastereoisomeren:
    – weniger polares Isomeres, Isomeres A : Verbindung von Beispiel 1, welche man aus Heptan kristallisiert, F = 186°C.
    αD 20 = +138° (c = 0,6 ; Chloroform).
    – polareres Isomeres, Isomeres B : Verbindung von Beispiel 2, welche man aus Heptan kristallisiert und in einer Menge von 0,84 g erhält. F = 160°C
    αD 20 = –263° (c = 0,22 ; Chloroform).
    1H-NMR: DMSO-d6 : δ (ppm) : 2,4 : se : 6H ; 2,9 : mt : 2H ; 3,1 : s : 3H ; 3,6 und 3,8; 2se: 6H; 3,5 und 3,8: 2mt:2H; 3,7:d:1H; 6,5:s:1H; 6,7:dd:1H; 6,8 bis 7,1 : m : 7H ; 7,3 : mt : 1H ; 7,4 : dd : 1H ; 7,6 : d : 1H ; 7,8 : d :1H ; 8,0 d : 1H.
  • Beispiel 3
  • (1S)-2-[Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carboxamid, linksdrehendes Isomeres. (Ia) : R1 = Cl ; R2 = H ; R3 = OCH3 ; R4 = H ; R5 = N(CH3)2 ; R6 = 2-OCH3 ; R7=OCH3; R8=H; R9=H; n=2; p=0.
  • Man gibt zu einer Lösung von 2,5 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.2 erhaltenen Verbindung in 20 ml DMF bei RT und unter einer Stickstoffatmosphäre 0,225 g 60 %-iges Natriumhydrid in Öl und rührt während 30 Minunten. Man gibt anschließend 1,25 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid zu und rührt während 1 Stunde. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (90/10 ; V/V), trennt die Diastereoisomeren und gewinnt die polarere Verbindung. Nach der Kristallisation aus Iso-ether erhält man 1,2 g des erwarteten Produkts. F = 263°C.
    αD 20 = –262° (c = 0,4 ; Chloroform).
    1H-NMR : DMSO-d6 : δ (ppm) : 2,0 bis 3,0 : m+2s : 8H ; 3,2 bis 4,2 : mt+s : 11H ; 5,2 und 5,4 : 2s : 1H ; 6,4 bis 8,0 : mt : 14H.
  • BEISPIEL 4
  • (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres. (Ia) : R1 = Cl ; R2 = H ; R3 = OCH3 ; R4 = H ; R5 = N(CH3)2 ; R6 = 2-OCH3 ; R7= OCH3; R8=H; R9=H; n=0; p=1.
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,7 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.3 erhaltenen Verbindung in 20 ml DMF bei RT und unter einer Stickstoffatmosphäre 0,066 g 60 %-iges Natriumhydrid in Öl und rührt während 15 Minuten. Man gibt anschließend 0,36 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid zu und rührt während 2 Stunden bei RT. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (70/30 ; V/V) und erhält nach der Kristallisation aus Ether 0,58 g des erwarteten Produkts. F = 167°C.
    αD 20 = –305° (c = 0,18 ; Chloroform).
    1H-NMR : DMSO-d6 : δ (ppm) : 2,4 und 2,7 : 2s : 6H ; 2,6 und 3,6 : 2mt : 2H ; 3,1:s:3H; 3,8:2s:6H; 5,2:dd:1H; 6,4:d:1H; 6,5:t:1H; 6,5bis7,6: m : 10H; 7,8:d: 1H;8,0:d: 1H.
  • BEISPIEL 5
  • (3S)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäuremethylester, linksdrehendes Isomeres.
  • (Ia) : R1 = Cl ; R2 = H ; R3 = OCH3 ; R4 = H ; R5 = OCH3 ; R6 = 2-OCH3 ; R7=OCH3; R8=H; R9=H; n=1; p=1.
  • Man gibt zu einer Lösung von 2,3 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.4 erhaltenen Verbindung in 20 ml DMF bei RT und unter einer Stickstoffatmosphäre 0,208 g 60 % Natriumhydrid in Öl und rührt während 15 Minuten. Man gibt anschließend 1,17 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid zu und rührt während 2 Stunden bei RT. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit AcOEt, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/Hexan-Mischung (70/30 ; V/V) und dann mit einer DCM/AcOEt-Mischung (95/5 ; V/V), trennt die Diastereoisomeren und gewinnt die polarere Verbindung. Man erhält nach der Kristallisation aus Hexan 1,1 g des erwarteten Produkts. F = 170°C.
    αD 20 = –220° (c = 0,2 ; Chloroform).
    1H-NMR : DMSO-d6 : δ (ppm) : 2,8 bis 4,4 : m : 17H ; 6,0 bis 7,0 : m : 9H ; 7,2 : t 1H; 7,4:dd: 1H; 7,6:d: 1H; 7,8:d: 1H; 8,0:d: 1H.
  • BEISPIEL 6
  • (3S)-2-[5,5-Dichlor-1-[(2,4-Dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres.
  • (Ia) : R1 = Cl ; R2 = 6-Cl ; R3 = OCH3 ; R4 = H ; R5 = N(CH3)2 ; R6=2-OCH3; R7=OCH3; R8=R; R9=H; n=1; p=1.
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,35 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.5 erhaltenen Verbindung in 10 ml DMF bei RT und unter einer Stickstoffatmosphäre 0,111 g 60 % Natriumhydrid in Öl und rührt während 15 Minuten. Man gibt anschließend 0,624 g 2,4-Dimethoxybenzosulfonylchlorid zu und rührt während 2 Stunden bei RT. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit AcOEt, trocknet über Na2SO4 und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (90/10 ; V/V), trennt die Diastereoisomeren und gewinnt die polarere Verbindung. Nach der Kristallisation aus Heptan erhält man 0,8 g des erwarteten Produkts. F = 155°C.
    αD 20= –221° (c = 0,23 ; Chloroform).
    1H-NMR : DMSO-d6 : δ (ppm) : 2,0 bis 2,6 : 2se : 8H ; 2,8 : se : 3H ; 3,0 bis 5,0 m : 9H ; 6,0 bis 7,2 : m : 10H ; 7,4 : d : 1H ; 8,0 ; mt : 2H.
  • BEISPIEL 7
  • (3S)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres.
  • (Ia) : R1 = Cl ; R2 = 6-CH3 ; R3 = OCH3 ; R4 = H; R5 = N(CH3)2 ; R6=2-OCH3; R7=OCH3; R8=H; R9=H; n=1; p=1.
  • Man bereitet die Verbindung nach der Verfahrensweise, die in Beispiel 1 beschrieben ist, ausgehend von 1,4 g der in dem Herstellungsbeispiel 3.6 erhaltenen Verbindung in 15 ml DMF, 0,123 g 60 % Natriumhydrid in Öl und 0, 7 g 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid. Nach der Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (90/10 ; V/V) trennt man die Diastereoisomeren und gewinnt die polarere Verbindung. Man erhält nach der Kristallisation aus Hexan 0,88 g des erwarteten Produkts. F = 160°C.
    αD 20 = –227° (c = 0,18 ; Chloroform).
    1H-NMR : DMSO-d6 : δ (ppm) : 2,2 bis 2,8 : m : 11H ; 3,6 : s : 3H ; 3,8 : d : 2H ; 4,4 : se : 1H ; 6,5 bis 7,4 : mt : 9H ; 7,6 : dd : 1H ; 10,2 : 2s : 1H.
  • Nach den in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen be reitet man aus dem in dem Herstellungsbeispielen 3 beschriebenen Verbindungen der Formel (II) und 2,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der nachfolgenden TABELLE I angegeben sind:
  • TABELLE I
    Figure 00420001
  • Figure 00430001
    • (a) Verbindung hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 3.7 erhaltenen Verbindung. Man chromatograhiert über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (94/6; V/V) und gewinnt die polarere Verbindung.
    • (b) Verbindung hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 3.8 erhaltenen Verbindung. Man chromatograhiert über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (90/10; V/V) und gewinnt die polarere Verbindung.
    • (c) Verbindung hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 3.9 erhaltenen Verbindung. Man chromatograhiert über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (85/15; V/V) und gewinnt die polarere Verbindung.
    • (d) Verbindung hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 3.10 erhaltenen Verbindung. Man chromatograhiert über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (93/7; V/V) und gewinnt die polarere Verbindung.
    • (e) Verbindung hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 3.11 erhaltenen Verbindung. Man chromatograhiert über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (90/10; V/V) und gewinnt die polarere Verbindung.
    • (f) Verbindung hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 3.12 erhaltenen Verbindung. Man chromatograhiert über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (90/10; V/V) und gewinnt die polarere Verbindung.
    • (g) Verbindung hergestellt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in dem Herstellungsbeispiel 3.13 erhaltenen Verbindung. Man chromatograhiert über Kieselgel unter Elution mit einer DCM/AcOEt-Mischung (85/15; V/V) und gewinnt die polarere Verbindung.

Claims (7)

  1. Verbindung der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomeren:
    Figure 00440001
    in der: das den Substituenten COR5 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) aufweist,
    Figure 00440002
    – R1 ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet; – R2 ein Wasserstoffatom bedeutet oder in der Position -4- oder -6- des Indol-2-ons steht und ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe darstellt; – R3 eine Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet; – R4 ein Wasserstoffatom bedeutet oder in der Stellung -3- oder -4- des Phenyls steht und eine Methoxygruppe bedeutet; – oder R4 in der Stellung -3- des Phenyls steht und gemeinsam mit R3 eine Methylendioxygruppe bedeutet; – R5 eine Dimethylaminogruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet; – R6 in der Stellung -2- des Phenyls steht und eine Methoxygruppe bedeutet; – R7 eine Methoxygruppe bedeutet; – R8 und R9 ein Wasserstoffatom bedeuten; sowie deren Solvate und/oder Hydrate.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: – (3S)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (1S)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (2S)-1-[5-Chlor-1-[(2,3-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-2,3-1H-indol-2-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (3S)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbon säuremethylester, linksdrehendes Isomeres; – (3S)-2-[5,6-Dichlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (3S)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxo-2, 3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (3S)-2-[5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (3S)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (3S)-2-[5-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (3S)-2-[5-Chlor-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-car boxamid, linksdrehendes Isomeres; – (3S)-2-[5,6-Dichlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (3S)-2-[5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl]-6-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; – (35)-2-[4-Chlor-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)-sulfonyl)-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid, linksdrehendes Isomeres; sowie deren Solvate und/oder Hydrate.
  3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Ia) in Form der linksdrehenden Isomeren nach Anspruch 1, von deren Solvaten und/oder deren Hydraten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    Figure 00460001
    in der das den Substituenten COR5 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) aufweist und n, p, R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die für die Verbindung der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomeren die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base mit einem Halogenid der Formel umsetzt:
    Figure 00460002
    in der R6 und R7 die für die Verbindung der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomeren in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt.
  4. Verbindung der Formel:
    Figure 00470001
    in der: – das den Substituenten COR5 tragende Kohlenstoffatom die Konfiguration (S) aufweist, – die Gruppe
    Figure 00470002
    und die Gruppe R1, R2, R3, R4, R5, R8 und R9 die bezüglich der Verbindung der Formel (Ia) in Form des linksdrehenden Isomeren die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen; sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, in Form der optisch reinen Isomeren oder in Form einer Mischung der Diastereoisomeren oder in Form einer racemischen Mischung.
  5. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Solvate und/oder Hydrate.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und ihren pharmazeutisch annehmbaren Solvaten und/oder Hydraten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von sämtlichen Erkrankungen, bei denen Arginin-Vasopressin und/oder seine Rezeptoren V1b oder gleichzeitig seine Rezeptoren V1b und seine Rezeptoren V1a beteiligt sind.
  7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 gebildet ist.
DE60103375T 2000-02-25 2001-02-22 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin-rezeptoren v1b oder v1b und v1a Expired - Lifetime DE60103375T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0002488 2000-02-25
FR0002488A FR2805536B1 (fr) 2000-02-25 2000-02-25 Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2001/000509 WO2001064668A2 (fr) 2000-02-25 2001-02-22 Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l'argine-vasopressine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60103375D1 DE60103375D1 (de) 2004-06-24
DE60103375T2 true DE60103375T2 (de) 2005-06-16

Family

ID=8847485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60103375T Expired - Lifetime DE60103375T2 (de) 2000-02-25 2001-02-22 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin-rezeptoren v1b oder v1b und v1a

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6596732B2 (de)
EP (1) EP1259505B1 (de)
JP (1) JP2003525287A (de)
AR (1) AR027539A1 (de)
AT (1) ATE267192T1 (de)
AU (1) AU2001235737A1 (de)
DE (1) DE60103375T2 (de)
DK (1) DK1259505T3 (de)
ES (1) ES2221886T3 (de)
FR (1) FR2805536B1 (de)
HU (1) HUP0300906A2 (de)
PT (1) PT1259505E (de)
TR (1) TR200402067T4 (de)
TW (1) TWI290921B (de)
WO (1) WO2001064668A2 (de)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7893096B2 (en) 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
US7528124B2 (en) 2003-08-28 2009-05-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivative
US20050070718A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
JPWO2006070742A1 (ja) * 2004-12-27 2008-08-07 国立大学法人京都大学 麻薬性鎮痛剤の耐性形成抑制剤
JP5125501B2 (ja) * 2005-01-28 2013-01-23 大正製薬株式会社 １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−２−オン化合物
DE102005014936A1 (de) 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102005014904A1 (de) * 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7803834B2 (en) 2005-03-24 2010-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, drugs containing said derivatives and the use thereof
CN101336239A (zh) 2005-12-02 2008-12-31 艾博特股份有限两合公司 经取代的羟吲哚衍生物，含有该衍生物的药物及其用途
DE102006040915A1 (de) * 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
JP5437070B2 (ja) * 2006-08-26 2014-03-12 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換ベンゾイミダゾロン誘導体、それを含む薬剤およびそれの使用
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) * 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
JP5645217B2 (ja) 2007-12-07 2014-12-24 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ５，６−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用
WO2010009775A1 (de) * 2007-12-07 2010-01-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
JP5701607B2 (ja) 2007-12-07 2015-04-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
BRPI0820668A2 (pt) * 2007-12-07 2017-08-22 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina
US8629148B2 (en) 2007-12-27 2014-01-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Substituted oxindole-derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
FR2927625B1 (fr) * 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP2435080A2 (de) 2009-05-29 2012-04-04 Abbott Laboratories Pharmazeutische zusammensetzungen zur schmerzbehandlung

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338755A (en) 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2679903B1 (fr) * 1991-08-02 1993-12-03 Elf Sanofi Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5849780A (en) * 1992-01-30 1998-12-15 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2804114B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2804115B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP5125501B2 (ja) * 2005-01-28 2013-01-23 大正製薬株式会社 １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−２−オン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1259505B1 (de) 2004-05-19
AU2001235737A1 (en) 2001-09-12
WO2001064668A2 (fr) 2001-09-07
US20030109545A1 (en) 2003-06-12
PT1259505E (pt) 2004-09-30
AR027539A1 (es) 2003-04-02
TWI290921B (en) 2007-12-11
ATE267192T1 (de) 2004-06-15
HUP0300906A2 (hu) 2003-07-28
EP1259505A2 (de) 2002-11-27
TR200402067T4 (tr) 2004-09-21
ES2221886T3 (es) 2005-01-16
DK1259505T3 (da) 2004-08-30
WO2001064668A3 (fr) 2002-03-14
DE60103375D1 (de) 2004-06-24
US6596732B2 (en) 2003-07-22
JP2003525287A (ja) 2003-08-26
FR2805536A1 (fr) 2001-08-31
FR2805536B1 (fr) 2002-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60103853T2 (de) 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin rezeptoren v1b oder v1b und v1a
DE60103375T2 (de) 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin-rezeptoren v1b oder v1b und v1a
DE60100506T2 (de) 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin rezeptoren v1b oder v1b und v1a
DE60108633T2 (de) 1,3-dihydro-2h-indol-2-on derivate und deren verwendung als liganden der arginin-vasopressin v1b und v1a rezeptoren
EP2231643B1 (de) Amidomethyl-substitutierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen
EP0736525B1 (de) Benzonitrile als 5-HT Agonisten und Antagonisten
DE19756036A1 (de) Amid- und Harnstoffderivate
FR2722190A1 (fr) Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
DE10259244A1 (de) N-(Indolethyl-)cycloamin-Verbindungen
FR2930249A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5559246A (en) Indole derivatives
DE3318671A1 (de) Piperazin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2719294A1 (de) Neue derivate des 1,4-benzodioxans, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE60302670T2 (de) Acyloxypyrrolidinderivate und deren verwendung als liganden der v1b oder v1b und v1a rezeptoren von avp
JPS60158170A (ja) エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤
US5776931A (en) Naphthimidazolyl neuropeptide Y receptor antagonists
JP2004269547A (ja) キノキサリンジオン類の製造方法
WO2006042850A1 (de) Cyanothiophene, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
MX2012006739A (es) Profarmacos de [4 [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il] -(1h-pirrolo-piridin-il)-metanonas y sintesis de estos.
JPH11180958A (ja) 新規アミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: SANOFI-AVENTIS, PARIS, FR

8364 No opposition during term of opposition