TWI285202B

TWI285202B - Process for the manufacture of tert-butyl (E)-(6-2-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]vinyl)-(4R,6S)-2,2-dimethyl[1,3]-dioxan-4-yl)acetate

Info

Publication number: TWI285202B
Application number: TW089104365A
Authority: TW
Inventors: Haruo Koike; Mikio Kabaki; Nigel Philip Taylor; Louis Joseph Diorazio
Original assignee: Zeneca Ltd; Shionogi & Co
Priority date: 1999-02-17
Filing date: 2000-03-10
Publication date: 2007-08-11
Also published as: HUP0200301A3; RU2243969C2; CY1108733T1; US6844437B1; SI1155015T1; CN1145625C; DK1155015T3; CA2362594C; GB9903472D0; PL218518B1; NZ513261A; WO2000049014A1; NO20013994D0; AU2557300A; US6784171B2; CZ299844B6; EP1155015B1; HUP0200301A2; CZ20012930A3; ATE415398T1

Description

1285202 五、發明說明（1) 本發明係關於一種新穎化學製程，並且於 ^學幻之避:基⑻-(6-{2-[4-（4一氟基笨寺基卜6_異丙 63)-2,2_二甲基[U]—…+基‘ t乙燦二 ^ 日暇鳝之新穎化學製程，

〇c(ch3), % (严下稱為BEM)，其適用於例如當成在特別是治療血膽脂醇過南、血内類脂質過高及動脈硬化有用的藥品生產作用中的化學中間物。本發明進一步包括在該製程中使用的新穎起始物質及該製程在HMG CoA還原酶抑制劑製造中的應用。

I 在歐洲專利申請公開案第（EPA ) 0 521 471號中揭示以 (E)-7 - [4-（4 -氟基苯基）-6-異丙基-2[甲基（甲基磺醯基）胺基]嘧啶-5 -基](3R, 5S)_3,5 -二羥基己―6 —烯酸及其納鹽與鈣鹽（如以下的例證）當成HMG CoA還原酶（以下集體稱為”該試劑π )。

第4頁 1285202 五、發明說明（2)

經由甲基7 - [4 -（4-氟基苯基）- 6-異丙基-2 -（N -甲基-N-甲基磺醯基胺基）嘧啶-5 -基（3R)-3 -羥基-5 -氧基-（E) -己烯酸酯之還原作用及接著以處理獲得該試劑。但是，自以酸處理（使acetonide保護基裂開）及接著以鹼處理（使酯裂開）之BEM ’並將最初形成的鹽轉化成自由酸或鈣鹽（如歐洲”申請節。521 471號的說明)可獲得目刖吾等發現以一個有用且方便的製程製備別撾。根據本發明，提供一種製備βΕΜ(化學式丨）之製程，其包含將化學式二苯基[4〜（4-氟基苯基）_6—異丙基 2- [甲基（甲基磺醯基）胺基]嘧啶一 5-基甲基]膦氧化物（以下稱為DPP0)與化學式II之楚丁 &2-[(4R，6S) —6—甲醯基 =，2-二甲基-1，3-二噁烷—4〜基]醋酸酯（以下稱為bfa)在強鹼的存在下反應。

1285202 五、發明說明（3)

F

製程是在適當的溶劑或溶劑混合物中進行，例如，醚或芳族溶劑或其混合物。特別適合的溶劑包括例如四氫咲喃 (THF)、二甲氧基乙烷及曱苯或其混合物。特別佳的溶劑包括例如THF及THF與甲苯。適合於在製程中使用的鹼包括例如醯胺鹼、烷基金屬及金屬氫化物。特別的鹼包括例如雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉、雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀、雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰、丁基鋰及氫化鈉。特別佳的鹼是例如雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉（NaHMDS)。製程可在以例如-20 °C至-90 °C為範圍的溫度下進行，如 - 4 0 °C至-9 0 °C，例如，-4 0 °C至-8 0 °C。使反應進行的有利的溫度是例如丙酮與固態二氧化碳混合物的溫度（約-7 5

1285202 五、發明說明（4) " 一'一一^ - °C)。製程方便於以（每當量DPP〇計）1· 0至1· 2當量的鹼進行，如1· 05至1· 2當量，並以丨· 〇5至1· 12當量較佳。雖然BFA可以大量的存在，但是，以使用（每當量DPP0計）丨· 〇至丨· Μ 當量較方便，並以丨· 〇 5至1 · 3當量較佳，尤其是丨· 〇 5至 1 · 1 5當量。與利用對應的二烷基膦酸鹽（-P0(0烷基）2)起始物取代 DPPO比較，本發明的製程提供顯著改良的產量及產物品質。可根據以下的實施例，自烷基2 -胺基-4-(4-氟基苯基）-6 -異丙基嘯唆-5-基叛酸鹽起始可以獲得起始物 DPP0，其是本發明進一步的目的，例如，根據日本專利申請案第06-2563 1 8號的說明可以獲得甲基酯，或根據歐洲本專利申請案EPA 0521 471號的說明可以獲得乙基酯。根據歐洲專利申請案EPA 031 9847號的說明可以獲得BFA(實施例6)。本發明進一步的目的是製造化學式IV之化合物之製程

第7頁 1285202 五、發明說明（5)

化學式IV 其中R1疋氫或在藥理學上可接受的陽離子，其包含： (1) 將DPP0與BFA在強鹼的存在下（如以上的說明）反應，以獲得BEM，· (2) 將二羥基（acetonide)保護基裂開（例如，以酸水解作用，如利用在THF或乙腈中的HC1);及 (3 )將避丁基醋基在驗性條件下裂開，以形成化學式I v 之化合物，其中Ri是氫或在藥理學上可接受的陽離子（例如’利用在極性溶劑中的金屬氫氧化物溶液，如利用在乙醇或乙膳中的水性氫氧化納，以形成納鹽）；接著可視需要以中合作用獲得化學式丨v之化合物，苴中R1 是氫； ^ 及/或接著可視需要轉化成化學式IV的另一個化合物，其中R〗是在藥理學上可接受的陽離子（例如，在水性條件下、以水溶性鈣鹽（如氣化鈣）處理，將鈉鹽轉化成鈣鹽）適合於步驟（2 )、（ 3 )及後續視需要之步驟的條件與在歐洲本專利申5青案E P A 0 5 2 1 41 7號及/或歐洲本專利申請案 E P A 0 3 1 9 8 4 7號揭示的條件類似或相同，將其併入本文以供參考。為了獲得化學式IV之化合物，如圖1的例證，以步驟（2 )，（ 3 )較佳，根據實施例7的說明，經由甲基胺鹽進行成為鈣鹽之轉化作用，該步驟構成本發明進一步的目的。

將可確認以通式V之化合物可以取代在以上說明的製程中的BFA

1285202 五、發明說明（6)

化學式V 其中P1及P2是醇保護基，或結合在一起的pi及P2是丨，3—二天醇保護基，如那些在EPA 0319847號及GB 2244705號中古兒明的保護基，將其併入本文以供參考，並且p3是敌酸保護基’例如，（1-8C)烧基（如（1-4C)烧基），以形成化學式^ 之化合物

以醇^二元醇保護基之裂開作用及c〇〇p3轉化成c〇〇H基或其，藥理學上可接受的鹽，可將化學式VI之化合物轉化成該減劑。這些總括的製成構成本發明進一步的特性。化學式VI 本發明將進一步由以下的實施例例證，但不是限制本發明0

乍用I 的製備作用

1285202 五、發明說明（7) 將在曱笨（55毫升）中的曱基4 —U -氟基苯基）一 6一異丙基 -2 - [甲基（甲基確醢基）胺基]喷咬一 5 -叛酸酯（ΐ2·〇公克）& 拌混合物冷卻至-1 〇 °C，並將一異丁基氫化銘（5 〇毫升在曱苯中的1 · 5 Μ溶液）以2個小時加入溫度維持在〇艺之下的該混合物中。在加入之後，將混合物在〇它下攪拌3〇分鐘。將曱醇（0 · 6 4毫升）加入維持在〇 °C下的混合物中。接著將混合物以2小時加入在4 0 °C下濃縮的氫氯酸（2 3 · 3毫升）、水（4 0 · 5笔升）及乙腈（2 4笔升）之授拌混合物中，將混合物溫度維持在40 下。在加入之後，將混合物在4〇它下^攪拌30分鐘及接著以氮氣沖洗（以除去任何異丁烷）。將混合物冷卻至20 t及允許其維持20分鐘。將有機相分離及以^ 縮的氫氣酸（0.7毫升）及水（30毫升）之混合物清洗。將乙毫升）加入有機相中及以在水中（12〇毫升）之碳酸納（〇· 0 38公克）溶液清洗混合物。將2機相加熱至4〇t，並接著利用氮氣沖洗從4〇力至8〇以在大氣壓下之蒸館作用漢縮，枚集到54毫，之=液。將乙膳（24毫升）加入濃縮的溶液中及在^ 一 '、化磷（1. 2耄升），將混合物的溫度維持在2 〇 t。 f加。入之後，將混合物在2(rc下攪拌3〇分鐘。將溫在2 0 C下的混合物以3 〇分鐘加（’=又、持授㈣鐘及分離有機相。將有機？二口 3:=合物 ::氮納(〇.m公克)溶液及接著以水二=6青Π 有機相在減璧下蒸館，直到收集到μ ι =5) /月洗。將將混合物冷卻至㈣，並加：餾液為止。暴一本基久膦酸鹽 1285202 五、發明說明（9) 時，並以過濾收集懸浮固體。將固體以50 : 50之水/二甲氧基乙烷（20毫升）之***液（〇°c)清洗。將固體在60 °C的真空下乾燥，以獲得甲基4 -（4-氟基苯基）-6 -異丙基-2- [曱基（甲基磺醯基）胺基]嘧啶-5 -羧酸酯（19.35公克）； 1HNMR( 270MHz ^CDC13): 7.69[m, 2H] ^7.14[m, 2H] ^ 3·71 ，3·60 ，3.51(3xs, 9H) ，3.20(m, 1H) ，1.32(d, 6H) 實施例1 將DPPO(19· 17公克）及THF(2 27毫升）之混合物簡單地溫熱至4 0 °C，直到已形成澄清的溶液為止，並接著不受連續施加的真空及氮氣影響（5次循環）。將混合物***丙酮 /C〇2浴中，將内容物冷卻至-75 t。將雙（三曱基矽烷基）醯胺鈉（37· 4毫升在THF中的1·0 Μ溶液）自壓力平衡的滴液漏斗以1 0分鐘加入反應混合物中，將溫度維持在低於4 °C下，並形成紅色的陰離子溶液。將THF(1〇毫升）經由滴液漏斗沖洗至混合物中，並將混合物在—76 °c下再攪拌工小時，形成紅色懸浮液。將一份BFA(80毫升之〜13· 5%重量/ 重量甲苯溶液）自壓力平衡的滴液漏斗以2〇分鐘加入懸浮液中，將溫度維持在低於一73它下。將甲苯（2〇毫升）&由滴液漏斗沖洗至混合物中，並將混合物在_ 7 6它下再授掉 1 5分鐘。將驟冷浴降低，並允許懸浮液以丨· 5小時溫熱至 1 0 °C。加入一份在水中（1 5公克）之冰醋酸（3 · 2 1公克），使 μ度上升至1 8 C及將所有固體溶解，並將混合物再擾拌$ 分鐘。

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在大虱壓下（110 c之套管溫度）以蒸館縮混合物，收集到274享儿— 王^匕的/皿度/辰 $ . Λ 〇r. ，、笔升之瘵餾液。將濃縮的混合物冷朴 ,加入水（4〇耄升），並將混合物攪拌5分鐘，接者允广昆合！放置15分鐘。將下層水相丟棄。加入在水中 (〇笔升）的碳酸氫鈉（2· 99公克），並將混合物攪拌5分鐘^接著允許其放置15分鐘。將下層水相丟棄。加入水 (30¾升），並將混合物攪拌5分鐘，接著允許其放置15分鐘。將下層水相丟棄。 ^有機相轉移至具有甲笨（2〇毫升）之蒸餾裝置中，並在大氣壓下（125-130 °C之套管溫度）以蒸餾至116。(：的溫度濃縮有機相’收集到8 5毫升之蒸餾液。施加真空（4 〇〇 — 5 〇〇毫巴）’並至111 t收集到另外16· 5毫升之蒸餾液。除去真空’並允許濃縮的混合物冷卻至8 t。加入快速攪拌的溫 MeOH(140毫升，50 °C )，並充許批組以30分鐘自動冷卻至 2 0 °C，固體會在此期間沉降。將懸浮液以3 〇分鐘進一步冷卻至2 °C，接著在多孔狀墊土上以過濾收集固體，並儘可能壓乾。將固體以冷MeOH( 60毫升，2 °C )及再儘可能壓乾’然後將其轉移至真空烘箱中及經隔夜乾燥（5 0 °C，2 0 0 毫巴）；得到ΒΕΜ(14· 01 公克，67· 7%)。 ^NMRCCDCU > 27QMHz) 7·65[ιη, 2H，Ar-H]，7.〇9[m，2H，Ar-H]，6.52[dd，1H， ArCH = C2]，5.47[dd，1H，ArCiJ = CH]，3·57，3·50 [2xs， 6H，NCg3S02Cg3]，3.38[hept·，1H, Ar-CPe2]，2·45， 2.30[2xdd，2H，Cg2C02tBu]，1·55，1.13[dt，dd，2H，

第13頁 1285202 五、發明說明（11) acetonide Cg2] ，1·50 ，1.4〇[2xs， 6H， acetonide C(CH3)2 ] j1.45[s, 9H, C〇 C(CH〇)J ^1.27[dd, 6H,

ArCH(CH3)2 ] — 實施例2 - 6 利用以表1提供的反應物及溫度進行根據在實施例1中說明的步驟。有因此獲得提供的βΕΜ產率。表1 DPPO重量 ~SS(〇C) NaHMDS BFA當量 BEM產率 10.00公克 -75 1.12 L20 69.2% 18.12公克η -75 1.12 1.20 69.6% 12.08公克 -75 1.06 1.26 72.8% 19.17公克 -40 1.05 1.06 56.7% 9.57公克 -90 1.05 1.10 72.0% 9.57公克 -60 1.05 1.10 70.1% 實施例7 將ΒΕΜ( 5. 〇公克）及乙腈（35毫升）之混合物在4〇。(：的惰性氣體下攪拌。將〇· 〇2克分子量之氫氣酸（9· 5毫升）以30分鐘加入生成之溶液中，溫度維持在3 5 t至42 t。將混合物在40 °C下攪拌3小時及接著冷卻至25。(：。將攪拌的1 · 0 Μ之氫氧化鈉溶液（9· 5毫升）在25。(：下加入，並將混合物在25 c下另外攪拌1小時。加入氣化鈉（4 · 7克）並經1小時將混合物冷卻至—5 °c。將足夠的1 Μ之氫氣酸（9· 5毫升）及氣化 =(2.4公克）在—5。(：下加入，使1)11達到34至4()，並將混合物在該溫度下攪拌5分鐘。允許混合物在—5t：下放置1〇

l2852〇2 五、發明說明（12) 分鐘，以得到兩層。將下層分離及丢棄。將乙腈（6 5亳升）在~5 t下加·至殘^的溶液中’並將混合物經由過遽劑過濾。將在水中（1 i毫升）之40%下甲基胺溶液在_5°C下加入，並將混合物以4〇分鐘溫熱至30 °C及在該溫度下維持90 分鐘。接著將混合物以40分鐘冷卻至〇 °C及在該溫度下維持90分鐘。以收集生成之固體，並以乙腈（2x12毫升）清洗。將固體（立是化學式IV(R1=MeNH3+)之化合物的甲基胺鹽在35°C的直作下乾燥（3.87公克）。將8%重量/重量之水性氫氧化鈉毫升）在20它下加入在除去氣體的水中 (3 0毫升）之甲基胺费（6 · 〇公克）擾拌混合物中’並將混合物攪:拌1小時。將混合物過;慮及在4 〇 C的減壓下濃縮，直到收集到2 4毫升之蒸顧液為止。加入水（2 4毫升）’並將混合物過濾及在4 0 °C的滅壓下濃縮，直到收集到24毫升之蒸餾液為止。加入水（3〇毫升）’並將在水中（6毫升）之氯化鈣二水合物（1 · 0 3公克）在2 0 C下逐滴加入。將混合物攪拌 4 5分鐘及過濾生成之固體。將固體以水（3 6毫升）清洗及在 40°C的真空下乾燥，以得到（E) —7—[4 — (4—氟基苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲基磺酿基）胺基]喷咬一 5—基](3R， 5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯酸之奶鹽。

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發明專利說明書中文製le特丁基(Ε)_(6_ {2.[4.(4_氟基苯基)·6·異丙基_2_[f基(？基雜基)絲啶冬基] 上_ }催，6S)-2,2-二甲基ri 31•二·丄其、秘酿胳夕*、本發明名稱發明人申請人英文 ft5〇姓名 (英文）國籍住、居所姓名 (名稱） (中文）姓名 (名稱） (英文）國籍 ϊκ〇ΡΚΟΡΥ^2^ί^ 0F TERT-BUTYL (E)-(6-2-[4- (4-FLUOROPHENYL) 1·小池春夫会.#木备雄 3·尼古#利普泰勒 4·路易斯約瑟夫迪把夕敵 1. HARU0 KOIKE 2. MIKI0 KABAKI 3. NIGEL PHILIP TAYLOR 4· LOUIS JOSEPH DI0RAZI0 L日本2·日本；1英國4.英國一 ϋ紊Iff懸市寺島杭瀨2 丁目卜3 } Ηί?縣举崎市毒蓁杭瀨2丁目1 -3 3·央國部夏區馬可里斯佛市歐德里公園 4.英國卻夏區馬可里斯佛市歐德里公園商捷利康公司 2.曰商塩野義製藥股份有限公司 1. ZENECA LIMITED 2. SHI0N0GI & CO., LTD. 1.英國2.日本 _ 住、居所 (事務所) 1. 英國倫敦市史丹霍普路15號 2. 日本國大阪府大阪市中央區道修町3丁目1番8號代表人姓名 (中文） 1. 威廉.羅伯.麥艾倫.史賓塞 2. 塩野芳彦代表人姓名 (英文） 1. WILLIAM ROBERT MCALLEN SPENCE 2. Y0SHIHIK0 SHI0N0

O:\62\62577-951226.ptc 第1頁 1285202 案號 89104365 修正五、發明說明（8) 毫升）。將混合物在60 °C下攪拌3小時，並接著加熱回流。加入曱苯（4 0毫升），並將混合物以2小時冷卻至〇 t。以過濾收集產物，以冷曱苯（1 0毫升）清洗及在5 〇 °c的真空下乾燥，以得到DPP0C14. 66公克）； ^NMRCCDCls ^ 27〇MHz) : 7.42[m, 10H, P ( C6 H5 )2 ] ^ 7 . 1 2 [ m, 2H，Ar-H]，6.92[m，2H，Ar-H]，3.92[d，2H，CS2P]，3·· 51，3· 46[2xs， 6H，NCS3S02CI3]，3. 43[hept·， 1H， . CH(CH3)2] ^ 1. 25[d, 6H, CH(CH3)2] 根據以下製備曱基4-(4-氟基苯基6-異丙基-2-[曱基 (甲基石黃醯基）胺基]ϋ密咬- 5 -竣酸酉旨將曱基2 -胺基-4-(4-氟基苯基）-6 -異丙基-嘧啶-5 -羧酸

酯（19.0公克）、整五氧化鈉（22·95公克）及二甲氧基乙烷 (1 9 0毫升）之混合物在2 5 °C下攪拌3 0分鐘。將攪拌的混合物冷卻至-1 0 °C，並逐滴加入甲烷磺醯基氯（8 · 4毫升），將混合物溫度維持在-5 °C下。在2 0分鐘之後加入二曱基硫酸鹽（8 · 1毫升），並允許混合物溫熱至2 5 °C。將混合物在2 5 °C下攪拌1小時，並加入在二甲氧基乙烷中（1〇毫升）的特五氧化鈉（1 · 9 1公克）溶液。將混合物在2 5 °C下攪拌1小時。加入在水中（1 3 3毫升）中的氯化鈉（1 3 · 3公克）溶液’ 並使混合物在2 5 °C下攪拌1 0分鐘。允許混合物以1 5分鐘安置，並分離及丟棄下水層。將水（3 8毫升）加入殘留的混合物中，並將混合物在2 5 °C下攪拌3 0分鐘。然後將混合物力σ 熱，以獲得完成的溶液。將混合物經2小時缓慢地冷卻至 2 5 °C。將混合物冷卻至0 °C，攪拌1小

O:\62\62577-910514.ptc 第11頁 1285202 修正 _案號 89104365 圖式簡單說明

IlKiill 第16頁 O:\62\62577-910514.ptc

Claims

852A2 •.一 ·一 a.一..心口

號 89104365 96. 4. 16： j‘年沴月日_修正六、申請專利範圍 1 . 一種製造化學式V I之化合物之製程，

化學式V I 其中P1及P2是醇保護基，或P1及P2結合在一起為1,3 -二元醇保護基，並且P3是羧酸保護基，其包含將二苯基[4-(4-氟基苯基6 -異丙基-2-[曱基（曱基磺醯基）胺基]嘧啶-5-基甲基]膦氧化物與化學式V之化合物 OHC

OP 4匕學式V 在強鹼的存在下反應，其中P1及P2是醇保護基，或P1及P2結合在一起為1，3 -二元醇保護基，並且P3是羧酸保護基。 2 .如申請專利範圍第1項之製程，其中P3係1〜8C烷基。 3.如申請專利範圍第1或2項之製程，其中P1與P2連在一

O:\62\62577-960416.ptc 第17頁 1285202 修正案號89104365 年十月曰六、申請專利範圍起以形成縮丙酮化物。 4 ·根據申請專利範圍第1項之製程，其係用以製造鼓丁基（E)-(6 - {2-[4-（4-氟基苯基）-6-異丙基-2_[甲基（甲基磺醯基）胺基]嘧啶-5-基]乙烯基}-（41?，65)-2,2-二甲基 [1，3 ]-二噁烷-4-基）醋酸酯，其包含在強鹼的存在下，將二苯基[4 -（4-氟基苯基）-6-異丙基-2- [甲基（曱基磺醯基）胺基]嘧啶-5-基曱基]膦氧化物與# 丁基2-[(4R，6S)-6-曱醯基-2, 2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基]醋酸酯反應。 5 ·根據申請專利範圍第1、2或4項之製程，其中反應是在以-2 0 °C至-9 0 °C為範圍之溫度下進行。 6 ·根據申請專利範圍第1、2或4項之製程，其中強鹼是雙（三曱基曱矽烷基）醯胺鈉。 7.根據申請專利範圍第1、2或4項之製程，其中反應是在選自四氫呋喃、二曱氧基乙烷及甲苯及其混合物之溶劑中進行。 8 .根據申請專利範圍第1、2或4項之製程，其中係使用以每當量膦氧化物計1.0至1.2當量之鹼。 9. 根據申請專利範圍第4項之製程，其中係使用以每當量膦氧化物計1·0至1.35當量之艘丁基2-[4R，6S]-6-甲醯基-2, 2 -二曱基-1，3 -二噁烷-4-基）醋酸酯。 10. —種化合物二苯基[4-(4-氟基苯基）-6 -異丙基 -2-[曱基（曱基磺醯基）胺基]嘧啶-5-基甲基]膦氧化物。 11. 一種化合物特丁基（E)-(6-{2-[4-(4-氟基苯基）-6 -異丙基-2-[甲基（甲基磺醯基）胺基]嘧啶-5 -基]乙烯

O:\62\62577-960416.ptc 第18頁 1285202 _案號89104365 年 < 月曰修正 __ 六、申請專利範圍基}-（41?，6S)-2,2-二甲基[1，3]-二噁烷-4-基）醋酸酯。 1 2 . —種製造化學式I V之化合物之製程， F

化學式I V 其中R1是氫或在藥理學上可接受的陽離子，其包含： (1)將二苯基[4-( 4-氟基苯基）-6-異丙基_ 2-[曱基（曱基磺醯基）胺基]嘧啶-5-基曱基]膦氧化物與如申請專利範圍第 1項中所定義之V化合物在強鹼的存在下反應，以得到化學式V I之化合物； (2 )將二羥基保護基自步驟（1 )之產物裂開； (3 )將烷基酯基在鹼性條件下自步驟（2 )之產物裂開以形成化學式IV之化合物，其中R1在藥理學上可接受的陽離子；接著可視需要以中合作用獲得化學式I V之化合物，其中R1 是氫；及/或接著可視需要轉化成化學式IV的另一個化合

O:\62\62577-960416.ptc 第19頁 1285202 _案號89104365 年（月曰修正_ 六、申請專利範圍物，其中R1是在藥理學上可接受的陽離子。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之製程，其中所使用之化學式V化合物為特丁基2 - [(4R，6S)-6-甲醯基-2,2-二甲基-1， 3 -二噁烷-4 -基]醋酸酯。

O:\62\62577-960416.ptc 第20頁