JP3252502B2 - Ｎ−５保護した２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよびその製造方法 - Google Patents
Ｎ−５保護した２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよびその製造方法Info
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化５】
【０００３】［式中、Ｒはアルコキシ基またはトリフル
オロメチル基を意味する。］のＮ−５保護した２，５−
ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよびその製造
方法に関する。 これらの化合物は、抗ウイルス性ヌク
レオチド誘導体を製造するための重要な中間体を形成す
る（ＰＣＴ出願ＷＯ９１／０１３１０参照）。
オロメチル基を意味する。］のＮ−５保護した２，５−
ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよびその製造
方法に関する。 これらの化合物は、抗ウイルス性ヌク
レオチド誘導体を製造するための重要な中間体を形成す
る（ＰＣＴ出願ＷＯ９１／０１３１０参照）。
【０００４】２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリ
ミジンは、種々の製造方法が知られている。 レグラベ
レンドらは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，５８７頁
で、アミノマロン酸エチルエステルがグアニジンによ
り、ナトリウムアルコラートの存在下で閉環し、６４％
の収率で４，６−ジヒドロキシ−２，５−ジアミノピリ
ミジンが得られることを報告している。 次いで、この
ジヒドロキシピリミジンは、オキシ塩化リン／五塩化リ
ンにより、第四級アンモニウム塩の存在下、苛酷な反応
条件下に収率３２％で所望のジクロロピリミジンに変換
される。
ミジンは、種々の製造方法が知られている。 レグラベ
レンドらは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，５８７頁
で、アミノマロン酸エチルエステルがグアニジンによ
り、ナトリウムアルコラートの存在下で閉環し、６４％
の収率で４，６−ジヒドロキシ−２，５−ジアミノピリ
ミジンが得られることを報告している。 次いで、この
ジヒドロキシピリミジンは、オキシ塩化リン／五塩化リ
ンにより、第四級アンモニウム塩の存在下、苛酷な反応
条件下に収率３２％で所望のジクロロピリミジンに変換
される。
【０００５】レグラベレンドは、オキシ塩化リンによる
塩素化が効果的に進行しないことを述べている。 五塩
化リンのような試薬の追加、第四級アンモニウム塩、あ
るいは苛酷な反応条件が必要でああること、およびそれ
によって到達し得る上記の収率は、明らかにこの方法の
欠点である。 この合成の飛躍的な改良がＰＣＴ出願Ｗ
Ｏ９１／０１３１０に開示されている。 そこでは、
４，６−ジヒドロキシ−２，５−ジアミノピリジンを所
望の４，６−ジクロロ誘導体に塩素化する工程を、塩素
化剤としてオキシ塩化リンを単独で用い、第四級アンモ
ニウム塩化物または第三級アミンの塩酸塩の存在下に行
なっている。 収率は５０〜６０％に向上している。
しかし、かなりの量のアンモニウム塩またはアミン塩を
使用しているので、塩の廃棄物が生じ、処理が必要にな
るのがやはり欠点である。
塩素化が効果的に進行しないことを述べている。 五塩
化リンのような試薬の追加、第四級アンモニウム塩、あ
るいは苛酷な反応条件が必要でああること、およびそれ
によって到達し得る上記の収率は、明らかにこの方法の
欠点である。 この合成の飛躍的な改良がＰＣＴ出願Ｗ
Ｏ９１／０１３１０に開示されている。 そこでは、
４，６−ジヒドロキシ−２，５−ジアミノピリジンを所
望の４，６−ジクロロ誘導体に塩素化する工程を、塩素
化剤としてオキシ塩化リンを単独で用い、第四級アンモ
ニウム塩化物または第三級アミンの塩酸塩の存在下に行
なっている。 収率は５０〜６０％に向上している。
しかし、かなりの量のアンモニウム塩またはアミン塩を
使用しているので、塩の廃棄物が生じ、処理が必要にな
るのがやはり欠点である。
【０００６】本発明の目的は、上記の欠点が無い合成方
法を開発することである。
法を開発することである。
【０００７】この目的は、請求項１のＮ−５保護した
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン誘導体
ならびに請求項２の本発明の方法により達成される。
２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン誘導体
ならびに請求項２の本発明の方法により達成される。
【０００８】本発明のＮ−５保護した２，５−ジアミノ
−４，６−ジクロロピリミジンはこれまで報告されてい
ない化合物である。 一般式Ｉのこれらの化合物の好ま
しい代表例は、Ｎ−５−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボ
ニル−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン
（Ｒ＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である。
−４，６−ジクロロピリミジンはこれまで報告されてい
ない化合物である。 一般式Ｉのこれらの化合物の好ま
しい代表例は、Ｎ−５−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボ
ニル−２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジン
（Ｒ＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル）である。
【０００９】本発明の方法では、第一の工程で、一般式
【００１０】
【化６】
【００１１】［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4低級アルキル基で
あり、Ｒは上記の意味を有する。］のＮ保護したアミノ
マロン酸エステルを、アルカリアルコラートの存在下に
グアニジンにより閉環し、一般式
あり、Ｒは上記の意味を有する。］のＮ保護したアミノ
マロン酸エステルを、アルカリアルコラートの存在下に
グアニジンにより閉環し、一般式
【００１２】
【化７】
【００１３】［式中、Ｒは上記の意味を有する。］を有
する、Ｎ−５保護した４，６ジヒドロキシ−２，５−ジ
アミノピリミジンを形成する。
する、Ｎ−５保護した４，６ジヒドロキシ−２，５−ジ
アミノピリミジンを形成する。
【００１４】これらの化合物はこれまで報告されたこと
がなく、従ってやはり本発明を構成する。
がなく、従ってやはり本発明を構成する。
【００１５】原料として使用する一般式ＩＩのＮ保護し
たアミノマロン酸エステルは、簡単な方法でアミノマロ
ン酸エステルから、Ｒがアルコキシ基を表す場合は相当
するハロゲンギ酸アルキルエステルで変換することによ
り、Ｒがトリフルオロメチル基を表す場合はハロゲン化
トリフルオロアセチルで変換することにより、製造でき
る。
たアミノマロン酸エステルは、簡単な方法でアミノマロ
ン酸エステルから、Ｒがアルコキシ基を表す場合は相当
するハロゲンギ酸アルキルエステルで変換することによ
り、Ｒがトリフルオロメチル基を表す場合はハロゲン化
トリフルオロアセチルで変換することにより、製造でき
る。
【００１６】アルカリアルコラートは、その場でそれぞ
れのアルカリ金属およびそれぞれのアルコールから製造
するのが有利である。 通常、アルコールは過剰に使用
するが、その際、その過剰のアルコールが溶剤として作
用する。
れのアルカリ金属およびそれぞれのアルコールから製造
するのが有利である。 通常、アルコールは過剰に使用
するが、その際、その過剰のアルコールが溶剤として作
用する。
【００１７】好ましくは、変換を、その場でメタノール
中で形成されたナトリウムメチラート、またはエタノー
ル中のナトリウムエチラートの存在下に行なう。
中で形成されたナトリウムメチラート、またはエタノー
ル中のナトリウムエチラートの存在下に行なう。
【００１８】閉環反応は、室温〜８０℃の温度で、好ま
しくは還流条件下に行なうのが有利である。
しくは還流条件下に行なうのが有利である。
【００１９】一般式ＩＩＩのＮ−５保護した４，６−ジ
ヒドロキシ−２，５−ジアミノピリミジンの分離は、当
業者には一般的な方法によって行なえばよい。
ヒドロキシ−２，５−ジアミノピリミジンの分離は、当
業者には一般的な方法によって行なえばよい。
【００２０】続いて、Ｎ−５保護した４，６−ジヒドロ
キシ−２，５−ジアミノピリミジンを、本発明に従って
オキシ塩化リンで塩素化して、一般式Ｉの所望の最終生
成物にする。
キシ−２，５−ジアミノピリミジンを、本発明に従って
オキシ塩化リンで塩素化して、一般式Ｉの所望の最終生
成物にする。
【００２１】オキシ塩化リンによる塩素化は、驚くべき
ことに追加物質なしに、８０℃〜オキシ塩化リンの還流
温度まで、好ましくは８０℃〜９０℃の温度で行なうこ
とができる。 その際、オキシ塩化リンは過剰量で使用
し、溶剤としても作用する。追加の不活性溶剤を使用す
ることもできるが、利点はない。 塩素化は、一般に６
時間で終了する。
ことに追加物質なしに、８０℃〜オキシ塩化リンの還流
温度まで、好ましくは８０℃〜９０℃の温度で行なうこ
とができる。 その際、オキシ塩化リンは過剰量で使用
し、溶剤としても作用する。追加の不活性溶剤を使用す
ることもできるが、利点はない。 塩素化は、一般に６
時間で終了する。
【００２２】当業者には一般的な処理により、Ｎ−５保
護した４，６−ジクロロ−２，５−ジアミノピリミジン
が良好な収率および純度で分離される。
護した４，６−ジクロロ−２，５−ジアミノピリミジン
が良好な収率および純度で分離される。
【００２３】
【実施例１】 ａ） Ｎ−ブチルオキシカルボニル−アミノマロン酸ジ
エチルエステル（Ｒ＝ＯＢｕ） アミノマロン酸エチルエステル−ヒドロクロリド１５ｇ
（７０．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８０ｍｌに加
えた氷冷分散液に、数分以内に、クロロギ酸ブチルエス
テル１０．８ｇ（７５ｍｍｏｌ）および続いてトリエチ
ルアミン１４．７ｇ（１４５ｍｍｏｌ）を加えた。 こ
の間、温度は常に２０℃未満に維持した。 加え終わっ
た後、反応混合物をさらに７５分間室温で撹拌した。
この反応溶液をＣＨ2Ｃｌ2８０ｍｌで希釈し、水で２回
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。回転蒸発装置で濃縮し
た後、純粋な標題化合物１８．８ｇ（９６％）を得た。
エチルエステル（Ｒ＝ＯＢｕ） アミノマロン酸エチルエステル−ヒドロクロリド１５ｇ
（７０．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１８０ｍｌに加
えた氷冷分散液に、数分以内に、クロロギ酸ブチルエス
テル１０．８ｇ（７５ｍｍｏｌ）および続いてトリエチ
ルアミン１４．７ｇ（１４５ｍｍｏｌ）を加えた。 こ
の間、温度は常に２０℃未満に維持した。 加え終わっ
た後、反応混合物をさらに７５分間室温で撹拌した。
この反応溶液をＣＨ2Ｃｌ2８０ｍｌで希釈し、水で２回
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。回転蒸発装置で濃縮し
た後、純粋な標題化合物１８．８ｇ（９６％）を得た。
【００２４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，３Ｈ）；１．３１（ｔ，
６Ｈ）；１．３〜１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．５５〜
１．６５（ｍ，２Ｈ）；４．１（ｔ，２Ｈ）；４．２〜
４．４（ｍ，４Ｈ）；５．０（ｄ，１Ｈ）；５．１
（ｄ，１Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，１
Ｈ）。
δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，３Ｈ）；１．３１（ｔ，
６Ｈ）；１．３〜１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．５５〜
１．６５（ｍ，２Ｈ）；４．１（ｔ，２Ｈ）；４．２〜
４．４（ｍ，４Ｈ）；５．０（ｄ，１Ｈ）；５．１
（ｄ，１Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ）；５．９５（ｄ，１
Ｈ）。
【００２５】ｂ） ５−（Ｎ−ブチルオキシカルボニ
ル）−２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン
（Ｒ＝ＯＢｕ） ナトリウム４．２ｇ（１８０ｍｍｏｌ）をエタノール１
３０ｍｌに溶解させた溶液に、グアニジンヒドロクロリ
ド１１ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を加えた。 １０分後、こ
の分散液に工程ａ）で得た生成物１８ｇ（６５ｍｍｏ
ｌ）を加え、還流するまで加熱した。 １時間後、反応
溶液を４０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に調節し、回
転蒸発装置でエタノールの大部分を蒸留分離した。 蒸
発残留物をＨ2Ｏ１００ｍｌに分散させ、氷浴中で冷却
し、続いて生成物を濾別した。 冷水で３回洗浄し、真
空乾燥炉中で１００℃において乾燥させた後、標題の生
成物１３．４５ｇ（８５％）を得た。
ル）−２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン
（Ｒ＝ＯＢｕ） ナトリウム４．２ｇ（１８０ｍｍｏｌ）をエタノール１
３０ｍｌに溶解させた溶液に、グアニジンヒドロクロリ
ド１１ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を加えた。 １０分後、こ
の分散液に工程ａ）で得た生成物１８ｇ（６５ｍｍｏ
ｌ）を加え、還流するまで加熱した。 １時間後、反応
溶液を４０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に調節し、回
転蒸発装置でエタノールの大部分を蒸留分離した。 蒸
発残留物をＨ2Ｏ１００ｍｌに分散させ、氷浴中で冷却
し、続いて生成物を濾別した。 冷水で３回洗浄し、真
空乾燥炉中で１００℃において乾燥させた後、標題の生
成物１３．４５ｇ（８５％）を得た。
【００２６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：０．９（ｔ，３Ｈ）；１．１〜１．６
（ｍ，４Ｈ）；３．８５〜３．９５（ｍ，２Ｈ）；６．
２２（２ｓ，２Ｈ）；７．０（２ｓ，２Ｈ）；７．０８
（２ｓ，１Ｈ）；７．３（２ｓ，１Ｈ）；１０．０〜１
１．０（ｂｒ，２Ｈ）。
δ（ｐｐｍ）：０．９（ｔ，３Ｈ）；１．１〜１．６
（ｍ，４Ｈ）；３．８５〜３．９５（ｍ，２Ｈ）；６．
２２（２ｓ，２Ｈ）；７．０（２ｓ，２Ｈ）；７．０８
（２ｓ，１Ｈ）；７．３（２ｓ，１Ｈ）；１０．０〜１
１．０（ｂｒ，２Ｈ）。
【００２７】ｃ） ５−（Ｎ−ブチルオキシカルボニ
ル）−２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（Ｒ＝
ＯＢｕ） 工程ｂ）で得た生成物３ｇ（１２．３９ｍｍｏｌ）をオ
キシ塩化リン２５ｍｌに加えた分散液を、２時間、９０
℃に加熱した。 その間に固体が徐々に溶解した。 過
剰のＰＯＣｌ3を回転蒸発装置で除去し、残留物を氷上
に注いだ。 このとき、温度は５０℃に上昇した。 そ
の温度でｐＨ３に調節し、さらに１時間撹拌した。 分
散液を５℃に冷却し、生成物を濾過した。 真空乾燥炉
中、４０℃において乾燥させた後、純度９６％（ＧＣ／
Ｆｌ％による）の標題生成物２ｇ（５７％）が得られ
た。
ル）−２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（Ｒ＝
ＯＢｕ） 工程ｂ）で得た生成物３ｇ（１２．３９ｍｍｏｌ）をオ
キシ塩化リン２５ｍｌに加えた分散液を、２時間、９０
℃に加熱した。 その間に固体が徐々に溶解した。 過
剰のＰＯＣｌ3を回転蒸発装置で除去し、残留物を氷上
に注いだ。 このとき、温度は５０℃に上昇した。 そ
の温度でｐＨ３に調節し、さらに１時間撹拌した。 分
散液を５℃に冷却し、生成物を濾過した。 真空乾燥炉
中、４０℃において乾燥させた後、純度９６％（ＧＣ／
Ｆｌ％による）の標題生成物２ｇ（５７％）が得られ
た。
【００２８】融点１６１〜１６４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８〜１．１（ｍ，３Ｈ）；１．２〜１．９
（ｍ，４Ｈ）；４．１〜４．３（ｍ，２Ｈ）；５．４
（ｓ，２Ｈ）；５．９〜６．２（ｍ，１Ｈ）。
ｍ）：０．８〜１．１（ｍ，３Ｈ）；１．２〜１．９
（ｍ，４Ｈ）；４．１〜４．３（ｍ，２Ｈ）；５．４
（ｓ，２Ｈ）；５．９〜６．２（ｍ，１Ｈ）。
【００２９】Ｃ9Ｈ12Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2（２７９）に対する分
析 計算値： Ｃ＝３７．９９ Ｈ＝４．３ Ｎ＝２０．０ 実測値： Ｃ＝３７．７ Ｈ＝４．４ Ｎ＝１９．６
析 計算値： Ｃ＝３７．９９ Ｈ＝４．３ Ｎ＝２０．０ 実測値： Ｃ＝３７．７ Ｈ＝４．４ Ｎ＝１９．６
【００３０】
【実施例２】 ａ） ５−（Ｎ−メトキシカルボニル）−２−アミノ−
４，６−ジヒドロキシピリミジン（Ｒ＝ＯＭｅ） Ｎ−メトキシカルボニル−アミノマロン酸ジエチルエス
テル３０ｇ（０．１２８ｍｏｌ）およびグアニジンヒド
ロクロリド２２ｇ（０．２３ｍｏｌ）をメタノール３０
０ｍｌに加えた分散液に、３０％ナトリウムメタノラー
トのメタノール溶液６０ｇを５分間以内に滴下して加え
た。 続いて、この分散液を１６０分間還流加熱した。
メタノールを回転蒸発装置で除去し、残留物をＨ2Ｏ
１５０ｍｌに入れ、ｐＨを３〜４に調節して５℃に冷却
した後、生成物を濾別し、各３０ｍｌのＨ2Ｏで３回洗
浄し、高真空中、１００℃で乾燥させた。 標題の生成
物１７．３ｇ（６７％）を得た。
４，６−ジヒドロキシピリミジン（Ｒ＝ＯＭｅ） Ｎ−メトキシカルボニル−アミノマロン酸ジエチルエス
テル３０ｇ（０．１２８ｍｏｌ）およびグアニジンヒド
ロクロリド２２ｇ（０．２３ｍｏｌ）をメタノール３０
０ｍｌに加えた分散液に、３０％ナトリウムメタノラー
トのメタノール溶液６０ｇを５分間以内に滴下して加え
た。 続いて、この分散液を１６０分間還流加熱した。
メタノールを回転蒸発装置で除去し、残留物をＨ2Ｏ
１５０ｍｌに入れ、ｐＨを３〜４に調節して５℃に冷却
した後、生成物を濾別し、各３０ｍｌのＨ2Ｏで３回洗
浄し、高真空中、１００℃で乾燥させた。 標題の生成
物１７．３ｇ（６７％）を得た。
【００３１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：３．５５（ｓ，３Ｈ）；６．７（ｓ，２
Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；１
０．０〜１１．０（ｂｒ，２Ｈ）。
δ（ｐｐｍ）：３．５５（ｓ，３Ｈ）；６．７（ｓ，２
Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；１
０．０〜１１．０（ｂｒ，２Ｈ）。
【００３２】ｂ） ５−（Ｎ−メトキシカルボニル）−
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（Ｒ＝ＯＭ
ｅ） 工程ａ）で得た生成物３ｇ（１５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ
3３５ｍｌに加えた分散液を８８℃に加熱した。 その
間に固体が徐々に溶解した。 ５．５時間後、過剰のオ
キシ塩化リンを回転蒸発装置で除去し、非常に粘性の高
い残留液を氷上に注いだ。 この時、温度は５０℃に上
昇した。 さらに１．５時間撹拌した。５℃に冷却した
後、固体を濾過した。 純度９７％（ＧＣ）の標題生成
物１．６６ｇ（４７％）が得られた。 濾液を酢酸エチ
ルで３回抽出し、一つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、回転蒸発装置で濃縮した。 さらに純度８７％
（ＧＣにより）の標題生成物０．６５ｇ（１８％）が得
られた。
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（Ｒ＝ＯＭ
ｅ） 工程ａ）で得た生成物３ｇ（１５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ
3３５ｍｌに加えた分散液を８８℃に加熱した。 その
間に固体が徐々に溶解した。 ５．５時間後、過剰のオ
キシ塩化リンを回転蒸発装置で除去し、非常に粘性の高
い残留液を氷上に注いだ。 この時、温度は５０℃に上
昇した。 さらに１．５時間撹拌した。５℃に冷却した
後、固体を濾過した。 純度９７％（ＧＣ）の標題生成
物１．６６ｇ（４７％）が得られた。 濾液を酢酸エチ
ルで３回抽出し、一つに合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、回転蒸発装置で濃縮した。 さらに純度８７％
（ＧＣにより）の標題生成物０．６５ｇ（１８％）が得
られた。
【００３３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：３．７（ｓ，３Ｈ）；７．６２（ｓ，２
Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；９．１（ｓ，１Ｈ）。
δ（ｐｐｍ）：３．７（ｓ，３Ｈ）；７．６２（ｓ，２
Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；９．１（ｓ，１Ｈ）。
【００３４】
【実施例３】 ａ） ５−（Ｎ−トリフルオロアセチル）−２−アミノ
−４，６−ジヒドロキシピリミジン（Ｒ＝ＣＦ3） ナトリウム５．３ｇ（０．２３ｍｏｌ）をエタノール６
００ｍｌに溶解させた５０℃の温溶液にグアニジンヒド
ロクロリド１１．４ｇ（０．１２ｍｏｌ）を加え、１０
分間撹拌した。 この白色分散液にＮ−トリフルオロア
セチルアミノマロン酸ジエチルエステル２９．７５ｇ
（０．１１ｍｏｌ）を３０分間以内に加えた。 粘性の
高い分散液を８０℃に加熱し、４時間反応させた。 続
いてさらにグアニジンヒドロクロリド４ｇ（４０ｍｍｏ
ｌ）を加え、さらに１時間還流加熱した。 この反応混
合物を室温に冷却し、濾過し、フィルターケーキを少量
のエタノールで洗浄した。 固体を水３５０ｍｌに入
れ、濃ＨＣｌでｐＨを約５に調節した。 分散物を氷浴
中で冷却し、濾過し、生成物を真空中、４０℃で乾燥さ
せた。 紫色の固体１６．４ｇ（６２％）を得た。
−４，６−ジヒドロキシピリミジン（Ｒ＝ＣＦ3） ナトリウム５．３ｇ（０．２３ｍｏｌ）をエタノール６
００ｍｌに溶解させた５０℃の温溶液にグアニジンヒド
ロクロリド１１．４ｇ（０．１２ｍｏｌ）を加え、１０
分間撹拌した。 この白色分散液にＮ−トリフルオロア
セチルアミノマロン酸ジエチルエステル２９．７５ｇ
（０．１１ｍｏｌ）を３０分間以内に加えた。 粘性の
高い分散液を８０℃に加熱し、４時間反応させた。 続
いてさらにグアニジンヒドロクロリド４ｇ（４０ｍｍｏ
ｌ）を加え、さらに１時間還流加熱した。 この反応混
合物を室温に冷却し、濾過し、フィルターケーキを少量
のエタノールで洗浄した。 固体を水３５０ｍｌに入
れ、濃ＨＣｌでｐＨを約５に調節した。 分散物を氷浴
中で冷却し、濾過し、生成物を真空中、４０℃で乾燥さ
せた。 紫色の固体１６．４ｇ（６２％）を得た。
【００３５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
６．９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）；９．７（ｓ，１Ｈ）；１
０．２〜１１．２（ｂｒ，２Ｈ）。
６．９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）；９．７（ｓ，１Ｈ）；１
０．２〜１１．２（ｂｒ，２Ｈ）。
【００３６】ｂ） ５−（Ｎ−トリフルオロアセチル）
−２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（Ｒ＝ＣＦ
3） 工程ａ）で得た生成物１５ｇ（６３ｍｍｏｌ）をＰＯＣ
ｌ3１００ｍｌに加えた分散液を２時間還流加熱した。
その間に固体が徐々に溶解した。 続いて反応混合物
を室温に冷却し、過剰のオキシ塩化リンを蒸留分離し、
粘性の高い残留液を氷上に注いだ。 この時、温度は４
０℃に上昇した。 ｐＨを約４に調節し、この温度で１
時間後、生成物を酢酸エチルで４回抽出した。 有機相
を一つに合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、回転蒸発装置で
濃縮した。 標題生成物５．９７ｇ（３５％）が得られ
た。
−２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（Ｒ＝ＣＦ
3） 工程ａ）で得た生成物１５ｇ（６３ｍｍｏｌ）をＰＯＣ
ｌ3１００ｍｌに加えた分散液を２時間還流加熱した。
その間に固体が徐々に溶解した。 続いて反応混合物
を室温に冷却し、過剰のオキシ塩化リンを蒸留分離し、
粘性の高い残留液を氷上に注いだ。 この時、温度は４
０℃に上昇した。 ｐＨを約４に調節し、この温度で１
時間後、生成物を酢酸エチルで４回抽出した。 有機相
を一つに合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、回転蒸発装置で
濃縮した。 標題生成物５．９７ｇ（３５％）が得られ
た。
【００３７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：
７．８５（ｓ，２Ｈ）；１１．４（ｓ，１Ｈ）。
７．８５（ｓ，２Ｈ）；１１．４（ｓ，１Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/48 C07D 239/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒはアルコキシ基またはトリフルオロメチル基
を意味する。］のＮ−５保護した２，５−ジアミノ−
４，６−ジクロロピリミジン。 - 【請求項２】 請求項１の一般式のＮ−５保護した２，
５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造方法
において、一般式 【化２】 ［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4低級アルキル基を意味し、Ｒは
請求項１に記載の意味を有する。］ のＮ保護したアミノマロン酸エステルを、アルカリアル
コラートの存在下にグアニジンにより閉環し、一般式 【化３】 ［式中、Ｒは請求項１に記載の意味を有する。］ のＮ−５保護した４，６ジヒドロキシ−２，５−ジアミ
ノピリミジンを形成し、続いてこの式ＩＩＩのピリミジ
ンをオキシ塩化リンにより最終生成物に変換することを
特徴とする方法。 - 【請求項３】 Ｎ保護したアミノマロン酸エステルの環
化を、メタノール中のナトリウムメタノラートまたはエ
タノール中のナトリウムエタノラートの存在下に、室温
からそれぞれのアルコールの沸点までの温度において行
なうことを特徴とする請求項２の方法。 - 【請求項４】 塩素化を８０℃からオキシ塩化リンの沸
点までの温度において行なうことを特徴とする請求項２
または３の方法。 - 【請求項５】 請求項２〜４のいずれかの方法における
中間体としての、一般式 【化４】 ［式中、Ｒはアルコキシ基またはトリフルオロメチル基
を意味する。］のＮ−５保護した２，５−ジアミノ−
４，６ジヒドロキシピリミジン。
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