HU227120B1 - Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül - Google Patents

Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül Download PDF

Info

Publication number
HU227120B1
HU227120B1 HU0500537A HUP0500537A HU227120B1 HU 227120 B1 HU227120 B1 HU 227120B1 HU 0500537 A HU0500537 A HU 0500537A HU P0500537 A HUP0500537 A HU P0500537A HU 227120 B1 HU227120 B1 HU 227120B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
salt
compound
isopropyl
pyrimidin
dioxan
Prior art date
Application number
HU0500537A
Other languages
English (en)
Inventor
Janos Dr Fischer
Attila Dr Szemzoe
Krisztina Vukics
Peter Erdelyi
Katalin Szoeke
Andrea Donat
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Priority to HU0500537A priority Critical patent/HU227120B1/hu
Publication of HU0500537D0 publication Critical patent/HU0500537D0/hu
Priority to EA200702579A priority patent/EA013304B1/ru
Priority to DK06744403.4T priority patent/DK1902036T3/da
Priority to ES06744403T priority patent/ES2342788T3/es
Priority to PCT/HU2006/000049 priority patent/WO2006126035A2/en
Priority to DE602006013136T priority patent/DE602006013136D1/de
Priority to RSP-2010/0158A priority patent/RS51205B/sr
Priority to EP06744403A priority patent/EP1902036B1/en
Priority to AT06744403T priority patent/ATE461924T1/de
Priority to PL06744403T priority patent/PL1902036T3/pl
Priority to SI200630623T priority patent/SI1902036T1/sl
Priority to MEP-2010-158A priority patent/ME01781B/me
Publication of HUP0500537A2 publication Critical patent/HUP0500537A2/hu
Publication of HUP0500537A3 publication Critical patent/HUP0500537A3/hu
Priority to HR20100290T priority patent/HRP20100290T1/hr
Publication of HU227120B1 publication Critical patent/HU227120B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás HMG-CoA reduktáz gátló I képletű rosuvastatin kalciumsójának
előállítására, oly módon, hogy az alábbi eljárás változatok valamelyikét alkalmazzuk:
a) a II általános képletű vegyületet
- mely képletben R jelentése 1-4 C atomot tartalmazó alkilcsoport a terc-butil-csoport kivételével - lúgos hidrolízisnek vetjük alá és a kapott III képletű
vegyületet szerves vagy szervetlen bázissal sóvá alakítjuk, majd a kapott sóról az acetonid védőcsoportot lehasítjuk és bázikus körülmények között kalcium-kloriddal reagáltatjuk;
b) a III képletű
lehasítjuk és bázikus körülmények között kalcium-kloriddal reagáltatjuk;
c) III képletű
vegyület szerves vagy szervetlen bázissal képzett sójáról az acetonid védőcsoportot lehasítjuk és bázikus körülmények között kalcium-kloriddal reagáltatjuk.
Találmányunk tárgya továbbá a III képletű vegyület szerves vagy szervetlen bázissal képezett sói.
A rosuvastatin [kémiai neve: (E)-7-[4-(4-fluor-fenil)6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-ensav-kalciumsó] hatóanyagot és előállítási eljárását az EP 521471 lajstromszámú szabadalom ismerteti. A hatóanyagot a 7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[metil-(metil-szulfonil)-amino]-pirimidin-5-il]-(3R)-3-hidroxi-5-oxo-(E)-heptenoát redukciójával és további lépésekkel állítják elő. Az előállítási eljárás nem gazdaságos, mert az oldalláncot képező hepténsav 5S-hidroxi-csoportját az utolsó lépések egyikében szintetizálják.
A rosuvastatin hatóanyag-szintézisét ismerteti továbbá a WO 00/49014 számú PCT-bejelentés. Ebben az eljárásban difenil [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[metil-(metil-szulfonil)-amino]-pirimidin-5-il-metil]-foszfinoxidot reagáltatnak terc-butil 2-[(4R,6S)-6-formil-2,2dimetil-1,3-dioxán-4-il]-acetáttal és terc-butil E-(6-{2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[metil-(metilszu Ifon il )-ami no]-pi ri midi η-5-i l]-vin il}-((4 R,6S)-2,2dimetil[1,3]dioxán-4-il)-acetátot állítanak elő kulcsintermedierként, melyet a leírásban BEM-ként rövidítenek.
A WO 00/49014 számú PCT-bejelentés szerint BEM-ből először 0,02 M sósavoldattal 40 °C-on az acetonid védőcsoportot, majd 1,0 M nátrium-hidroxidoldattal 25 °C-on a terc-butil-védőcsoportot távolítják el, ami a végtermék nátriumsóját adja, melyből számított 1 M sósavoldattal -5 °C-on a pH-értéket 3,4-4,0 közötti értékre állítva felszabadítják a karbonsavat. A karbonsavból 40%-os vizes metil-aminoldattal leválasztják a metil-ammónium-sót, 82%-os hozammal. Ebből a metil-ammónium-sóból ismét nátriumsót készítenek 8%-os nátrium-hidroxiddal, majd bonyolult desztillációs eljárással az oldatban lévő metilamint távolítják el. Végül a nátriumsóból kalcium-kloriddihidrát segítségével választják le a végterméket. A bejelentésben a végtermékre vonatkozó termelési adat nincs.
A WO 00/49014 számú PCT-bejelentés szerint tehát az ún. BEM-intermedierből egy hosszú, hat műveleti lépésből álló eljárással állítanak elő a gyógyszeralapanyagot.
vegyületet szerves vagy szervetlen bázissal sóvá alakítjuk, majd a kapott sóról az acetonid védőcsoportot
HU 227 120 Β1
Az eljárás hátránya a metil-amin alkalmazása, ami egészségre károsító hatású. A metil-amin bázisos karaktere és illékonysága miatt mérgező és nyálkahártyát károsító hatású, emellett mutagén és teratogén. (MSDS Data Sheet: http://physchem.ox.ac.uk/MSDS/; NCI Chem. Carcinogenesis Rés Info System: http://toxnet.nlm.nih.gov/; Schardein JL Chemically Induced Birth Defects 1993; 2:842-69).
Az eljárás a szintézis befejező szakaszában a kalciumsó leválasztása előtt nincs lehetőség az ideális tisztításra. Az először képzett nátriumsó nem tisztítható, és a karbonsavból előállított metil-ammónium-só is szennyezheti a végterméket, mivel desztilláció során történő eltávolítása körülményes.
A fent ismertetett hátrányoknak is szerepe van abban, hogy a WO 00/49014 számú PCT-bejelentésben leírt előállítási eljárás termelése alacsony, mindössze 60-70%.
A WO 2004/108691 számú PCT-bejelentésben szintén a rosuvastatin BEM intermedierből történő előállításának alternatív megoldását írják le. Az észterből intermedier só leválasztása nélkül kapják a végterméket. Az eljárás a WO 00/49014 számú bejelentésben leírt eljárástól annyiban különbözik, hogy a metilammónium-són keresztül történő tisztítási lépést kihagyják és az észterhidrolízis után kapott nátriumsóból közvetlenül állítják elő a kalcium-E-7-[4-(4-fluor-fenil)6-izopropil-2-[metil-(metil-szulfonil)-amino]-pirimidin5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxi-hept-6-enoátot. Az eljárás során keletkező nátriumsó itt sem tisztítható.
Fentiek alapján célul tűztük ki egy olyan új, az eddigieknél egyszerűbb, jó kitermelést eredményező eljárás kidolgozását, mely kristályos, nagy tisztaságú intermediereken keresztül teszi lehetővé nagy tisztaságú rosuvastatin előállítását.
Kísérleteink során előállítottuk az új, III képletű ve-
és szerves vagy szervetlen bázissal képzett sóit.
Az új III képletű vegyületből képzett sók 90%-os hozammal nagy tisztaságban előállítható új vegyületek. Az új III képletű vegyületből szerves vagy szervetlen bázissal képzett sók jó termeléssel állíthatók elő, jól tisztíthatok, és kristályos tulajdonságuk révén intermedierként elősegítik, hogy tisztább végterméket állítsunk elő, amely a gyógyszeriparban köztudottan igen nagy jelentőséggel bír. Az alábbi bázisok bizonyultak a legalkalmasabb sóképzöknek: metil-amin, etanol-amin, dietanol-amin, L-lizin, benzil-amin, L(—)-a-metil-benzilamin, N-metil-D-glukóz-amin és magnézium-szulfát.
Különösen előnyös a dietanol-amin, az L-lizin és a magnéziumsók alkalmazása, melyek más hatóanyagok esetében is alkalmazott sóképzők. [P. H. Stahl, C. G. Wermuth (Eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002],
A találmány tárgya eljárás I képletű rosuvastatin kalciumsójának
előállítására, oly módon, hogy az alábbi eljárásváltozatok valamelyikét alkalmazzuk:
a) a II általános képletű vegyületet,
- mely képletben R jelentése 1-4 C atomot tartalmazó alkilcsoport a terc-butil-csoport kivételével - lúgos hidrolízisnek vetjük alá és a kapott III képletű
vegyületet szerves vagy szervetlen bázissal sóvá alakítjuk, majd a kapott sóról az acetonid védőcsoportot lehasítjuk és bázikus körülmények között kalcium-kloriddal reagáltatjuk;
b) a III képletű
HU 227 120 Β1 vegyületet szerves vagy szervetlen bázissal sóvá alakítjuk, majd a kapott sóról az acetonid védőcsoportot lehasítjuk és bázikus körülmények között kalcium-kloriddal reagáltatjuk;
c) a III képletű
vegyület szerves vagy szervetlen bázissal képzett sójáról az acetonid védőcsoportot lehasítjuk és bázikus körülmények között kalcium-kloriddal reagáltatjuk.
Az I képletű vegyület előállítása során a sóképzést vizes vagy vízmentes, közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre.
Az I képletű vegyület előállítása során közömbös szerves oldószerként acetonitrilt, etil-acetátot vagy etanolt használunk.
Az I képletű vegyület előállítása során a III képletű vegyületből végzett sóképzést metil-aminnal, dietanolaminnal, etanol-aminnal, magnézium-szulfáttal, L-lizinnel, benzil-aminnal, L(-)-a-metil-benzil-aminnal vagy N-metil-D-glukóz-aminnal hajtjuk végre.
Az I képletű vegyület előállítása során a sóképzést előnyösen dietanol-aminnal, L-lizinnel vagy magnézium-szulfáttal hajtjuk végre.
Az I képletű vegyület előállítása során az acetonid védőcsoportot közömbös oldószerben sav jelenlétében hasítjuk le.
Az I képletű vegyület előállítása során a közömbös oldószerként tetrahidrofuránt használunk.
A találmány tárgya továbbá az III képletű új ve-
és szerves vagy szervetlen bázissal képezett sói. Találmányunk tárgya az III képletű új vegyület metil-aminnal, dietanol-aminnal, etanol-aminnal, magnézium-szulfáttal, L-lizinnel, benzil-aminnal, L(-)-a-metilbenzil-aminnal és N-metil-D-glukóz-aminnal képezett sói, ezen belül nevezetesen a (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-dietanol-amin-só, a (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-iljvin i l}-(4 R,6S)-2,2-di metil [1,3]dioxan-4-il)-ecetsav)magnézium-só és a (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-L-lizin-só.
A II általános képletű alkil-észtereket a WO 00/49014 számú PCT-bejelentésben leírtakhoz hasonlóan a N-[5-[(difenil-foszfinoil)-metil]-4-(4-fluorfenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metilmetánszulfonamid és 6-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxán4-il-ecetsav-alkil-észter reakciójával, erős bázis jelenlétében állítjuk elő.
Az III képletű savat a II képletű alkil-észterek lúgos hidrolízisével előnyösen tetrahidrofuránban, 1 M NaOH-dal állítjuk elő.
Az III képletű vegyületből vizes vagy vízmentes közömbös oldószerben szerves vagy szervetlen bázissal, különösen metil-aminnal, dietanol-aminnal, etanolaminnal, magnézium-szulfáttal, L-lizinnel, benzil-aminnal, L(-)-a-metil-benzil-aminnal és N-metil-D-glukózaminnal új sót képzünk.
Az III képletű vegyületből képzett sók alkalmasak a kalcium-E-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-[metil-(metilszulfonil)-amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoát hatóanyag előállítására. A sókat 1 M sósavoldattal melegítjük, előnyösen 80 °C-on történő melegítéssel eltávolítjuk az acetonid védöcsoportot, majd erős bázissal, előnyösen alkáli-hidroxiddal képzett sóból kalcium-klorid vizes oldatával amorf szilárd termékként választjuk le a jól szűrhető gyógyszeralapanyagot, mely szűrés és szárítás után 90%-os termeléssel állítható elő.
A rosuvastatin találmány szerinti előállítási eljárásának lényege, hogy a II képletű alkáli-észterből előállított III képletű új karbonsavat szerves vagy szervetlen bázissal képzett sói révén tisztítjuk. Ezen sókból 90%-os hozammal nyerhető a HMG-CoA reduktázgátló hatású rosuvastatin.
A rosuvastatin II képletű vegyületből kiinduló előállítási eljárásának az előnye, hogy ellentétben a WO 00/49014 számú PCT-bejelentésben leírt eljárással, nincsen szükség a metil-ammónium-só alkalmazására, miáltal elmarad a metil-amin körülményes desztillációs eltávolítása. További előnyt jelent, hogy a végterméket nem szennyezi a sóképző bázisból származó só, mivel eljárásunk zárólépésében 1 M sósavoldattal távolítjuk el az acetonid védőcsoportot és a jelen lévő bázis hidrokloridsóként a vizes fázisban marad. Mindez nem növeli meg a műveletek számát, sőt egyszerűsít: a bázist nem desztillációval, hanem egyszerű sóképzéssel távolítjuk el.
A találmány szerinti eljárással előállított új sók jól tisztíthatok, így szemben a WO 2004/108691 számú PCT-bejelentéssel melyben a végtermék, az amorf hatóanyag tisztítása már nem megoldható, lehetőség van tiszta kalcium-E-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2[metil-(metil-szulfonil)-amino]-pirimidin-5-il]-(3R,5S)3,5-dihidroxi-hept-6-enoát hatóanyag előállítására.
HU 227 120 Β1
Példák
1. példa (6-{(E)-2-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin5-il]-vinil}-(4R, 6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxán4-il)-ecetsav-etil-észter előállítása (kiindulási anyag)
14,3 mmol (6,4 g) m N-[5-[(difenil-foszfinoil)-metil]4-(4-fl uor-fenil )-6-izopropi l-pirimid i n-2-il]-N-meti Imetánszulfonamidot argonáramban beadunk 120 °C-on vákuumban szárított lombikba és 105 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd 3 g molekulaszűrőt (Merck, 3 A) adunk az oldathoz és keverés közben aceton-szárazjég keverékben -75—78 °C-ra hűtjük. Ezután az elegybe 20 perc alatt 21,1 mmol (21,2 ml) nátrium-bisz-trimetil-szilil-amidot (1,0 M/THF) csepegtetünk be. Az oldat keverését ezen a hőmérsékleten még 10 percig folytatjuk, majd 20 perc alatt 18 mmol (4,1 g) 6-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxán-4-ilecetsav-etil-észter 83 ml toluolos oldatát csepegtetjük az elegybe.
Ezután a reakcióelegyet még 1 órán át -75 °C-on keverjük, majd a keletkező szuszpenziót 1 óra alatt -20 °C-ig engedjük melegedni. Ekkor a reakcióelegyet választótölcsérben 50 ml vízhez öntjük és 50 ml toluolTHF=1:1 eleggyel kiöblítjük a lombikot, majd vízzel, végül 2*50 ml sós vízzel extraháljuk. A maradékot 30 ml etanolban oldjuk és +4 °C-on kristályosítjuk a terméket. A kristályokat szűrjük, majd 10 ml hideg etanollal mossuk és szárítjuk.
Termelés: 4,7 g (60%)
Olvadáspont: 191-193 °C (6-{(E)-2-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-metilészter előállítása esetén az előzőekben leírtakkal hasonlóan járunk el, azzal a különbséggel, hogy a kiindulási anyaghoz a nátrium-bisz-trimetil-szilil-amid becsepegtetése után 6-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxán-4-ilecetsav-metil-észtert adunk az elegyhez.
Termelés: 4,8 g (63%)
Olvadáspont: 130-132 °C
2. példa (6-{(E)-2-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}(4R, 6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav előállítása mmol (5,52 g) (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-etilésztert 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz keverés mellett 30 mmol (30 ml) 1 M nátrium-hidroxidoldatot adunk és az elegyet 90-100 °C-ra melegítjük. A melegítést addig folytatjuk (4-6 óra), amíg már nincs kiindulási anyag a reakcióelegyben (rétegkromatográfia:toluol-etil-acetát= 6:1, szilikagélen).
A kétfázisú elegyet 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, elválasztjuk a vizes fázist, a szerves fázist vízzel (20 ml) extraháljuk, majd vákuumban lepároljuk a szerves fázist. A párlási maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd jeges vizes hűtés közben az oldatot 1 M sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált terméket szűrjük, hideg vízzel mossuk (2*50 ml), 50 °C-on szárítjuk.
Termelés: 4,9 g (95%)
Olvadáspont: 172-174 °C
3. példa (6-{(E)-2-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}(4R, 6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-metilamin-só előállítása
A 2. példa szerint előállított (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsavat acetonitrilben oldjuk és az oldathoz szobahőmérsékleten 25 mmol (1,7 ml) 1 M etanolos metil-aminoldatot adagolunk, majd az elegyet 80-90 °C-ra melegítjük és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot 10-16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált terméket szűrjük, hideg acetonitrillel mossuk (30 ml) és szárítjuk.
Termelés: 4,7 g (85%)
Olvadáspont: 190-192 °C
4. példa (6-{(E)-2-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}(4R, 6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsavdietanol-amin-só
A (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-etil-észter hidrolízisét azonos módon végezzük, mint a 2. példában.
A (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2dimetiljl ,3]dioxan-4-il)-ecetsav etil-acetátos oldatához 80 °C-on 17 mmol (1,6 ml) dietanol-amint csepegtetünk. Az oldatot 10-16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a levált csapadékot szűrjük, hideg etilacetáttal (30 ml) mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk.
Termelés: 4,7 g (75%)
Olvadáspont: 151-153 °C
5. példa (6-{(E)-2-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}(4R, 6S)-2,2-dimetH[1,3]dioxan-4-H)-ecetsav-etanolamin-só
A (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-etil-észter hidrolízisét azonos módon végezzük, mint a 2. példában.
A (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav és 110 ml acetonitrilt tartalmazó oldatot 70 °C-ra melegítjük, az oldathoz
HU 227 120 Β1
1,1 ekvivalens etanol-amint csepegtetünk, majd az elegyet 50 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 120 percig. Ezután a reakcióelegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük és a csapadékos elegyet további 2 órán át jeges vízzel hűtjük, majd szűrjük és hideg acetonitrillel (30 ml) mossuk. A keletkezett anyagot 40 °C-on vákuumban szárítjuk.
Termelés: 4,9 g (85%)
Olvadáspont: 151-153 °C
6. példa (6-{(E)-2-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}(4R, 6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav)magnézium-só
A (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-etil-észter hidrolízisét azonos módon végezzük, mint a 2. példában.
A (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav acetonitriles oldatát bepároljuk, a maradékot 80 ml vízben oldjuk, majd az elegyhez 10 mmol (10 ml) 1 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk, végül az oldathoz jeges hűtés mellett 12 mmol (1,4 g) MgSO4 dihidrát 5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 10-16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, jeges vízzel mossuk (2x30 ml), végül szárítjuk.
Termelés: 4,8 g (90%)
Olvadáspont: 175-182 °C
7. példa (6-{(E)-2-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}(4R, 6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-L-lizinsó
A (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-etil-észter hidrolízisét azonos módon végezzük, mint a 2. példában.
A (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav 20% vizet tartalmazó etanolos oldatába 1,1 ekvivalens L-lizint csepegtetünk, majd a kivált terméket szűrjük, vizes etanollal mossuk és szárítjuk.
Termelés: 4,0 g (60%)
Olvadáspont: 205-208 °C
8-10. példa
A 3-7. példákban leírtakhoz hasonlóan az alábbi sók állíthatók elő:
(6-{(E)-2-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}(4R, 6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-benzilamin-só
Termelés: 89%
Olvadáspont: 171-173 °C (6-{(E)-2-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}(4R, 6S)-2,2-dimeti/j1,3jdioxan-4-i/)-ecetsav-L(-)-ametil-benzil-amin-só
Termelés: 84%
Olvadáspont: 200-202 °C (6-{(E)-2-[4-(4-Fluor-fenil)-6-izopropil-2(metánszulfonil-metil-aminol-pirimidin-5-il]-vinil}(4R, 6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-Nmetil-D-glukóz-amin-só
Termelés: 75%
Olvadáspont: 170-172 °C
11. példa
Amorf (E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-3,5dihidroxi-hept-6-ensav-kalciumsó (rosuvastatin-Ca) előállítása mmol (5,52 g) 3. példa szerint előállított vegyületet 150 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz keverés mellett 20 mmol (20 ml) 1 M HCI-oldatot adunk és az elegyet 80 °C-ra melegítjük. A melegítést addig folytatjuk (20-30 perc), amíg már nincs kiindulási anyag a reakcióelegyben (vrk: kloroform-metanol=10:1, szilikagélen).
Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 150 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, majd keverés közben 30 mmol (15 ml) 2 M nátrium-hidroxid-oldatot. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist sós vízzel extraháljuk (2x20 ml), majd bepároljuk. A bepárlási maradékot 40 ml vízben oldjuk és keverés közben jeges hűtés mellett 20 ml vízben oldott 11 mmol (1,62 g) kristályvizes kalcium-kloridot csepegtetünk az oldatba. A keverést egy órán át hűtés mellett, 10-15 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A leváló csapadékot szűrjük és jeges vízzel mossuk (3x20 ml). A keletkezett anyagot 40 °C-on vákuumban szárítjuk.
Termelés: 4,5 g (90%)
Olvadáspont: 150-180 °C, elhúzódó.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás I képletű rosuvastatin kalciumsójának
    L_ _l2 előállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi eljárásváltozatok valamelyikét alkalmazzuk:
    HU 227 120 Β1
    a) a II általános képletű vegyületet,
    - mely képletben R jelentése 1-4 C atomot tartalmazó alkilcsoport a terc-butil-csoport kivételével - lúgos hidrolízisnek vetjük alá és a kapott III képletű vegyületet szerves vagy szervetlen bázissal sóvá alakítjuk, majd a kapott sóról az acetonid védőcsoportot lehasítjuk és bázikus körülmények között kalcium-kloriddal reagáltatjuk;
    b) a III képletű vegyületet szerves vagy szervetlen bázissal sóvá alakítjuk, majd a kapott sóról az acetonid védőcsoportot lehasítjuk és bázikus körülmények között kalcium-kloriddal reagáltatjuk;
    c) a III képletű vegyület szerves vagy szervetlen bázissal képzett sójáról az acetonid védőcsoportot lehasítjuk és bázikus körülmények között kalcium-kloriddal reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sóképzést vizes vagy vízmentes, közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös szerves oldószerként acetonitrilt, etil-acetátot vagy etanolt használunk.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sóképzést metil-aminnal, dietanolaminnal, etanol-aminnal, magnézium-szulfáttal, L-lizinnel, benzil-aminnal, L(-)-a-metil-benzil-aminnal vagy N-metil-D-glukóz-aminnal hajtjuk végre.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sóképzést előnyösen dietanol-aminnal, L-lizinnel vagy magnézium-szulfáttal hajtjuk végre.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acetonid védőcsoportot közömbös oldószerben sav jelenlétében hasítjuk le.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös oldószerként tetrahidrofuránt használunk.
  8. 8. Ili képletű vegyület és szerves vagy szervetlen bázissal képezett sói.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti III képletű vegyület metilaminnal, dietanol-aminnal, etanol-aminnal, magnézium-szulfáttal, L-lizinnel, benzil-aminnal, L(-)-a-metilbenzil-aminnal és N-metil-D-glukóz-aminnal képezett sói.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-dietanol-amin-só.
  11. 11. A 8. igénypont szerinti (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-L-lizin-só.
  12. 12. A 8. igénypont szerinti (6-{(E)-2-[4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(metánszulfonil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-vinil}-(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)-ecetsav-magnézium-só.
HU0500537A 2005-05-26 2005-05-26 Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül HU227120B1 (hu)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0500537A HU227120B1 (hu) 2005-05-26 2005-05-26 Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül
MEP-2010-158A ME01781B (me) 2005-05-26 2006-05-26 Postupak za dobijanje rosuvastatina i njegovih intermedijera
RSP-2010/0158A RS51205B (sr) 2005-05-26 2006-05-26 Postupak za dobijanje rosuvastatina i njegovih intermedijera
AT06744403T ATE461924T1 (de) 2005-05-26 2006-05-26 Verfahren zur herstellung von rosuvastatin und intermediate
ES06744403T ES2342788T3 (es) 2005-05-26 2006-05-26 Proceso para la preparacion de rosuvastatina e intermedios.
PCT/HU2006/000049 WO2006126035A2 (en) 2005-05-26 2006-05-26 Process for the preparation of rosuvastatin
DE602006013136T DE602006013136D1 (de) 2005-05-26 2006-05-26 Ermediate
EA200702579A EA013304B1 (ru) 2005-05-26 2006-05-26 Способ получения розувастатина
EP06744403A EP1902036B1 (en) 2005-05-26 2006-05-26 Process for the preparation of rosuvastatin and intermediates
DK06744403.4T DK1902036T3 (da) 2005-05-26 2006-05-26 Fremgangsmåde til fremstilling af rosuvastatin og intermediære
PL06744403T PL1902036T3 (pl) 2005-05-26 2006-05-26 Sposób wytwarzania rosuwastatyny i związki pośrednie
SI200630623T SI1902036T1 (sl) 2005-05-26 2006-05-26 Postopek za pripravo rosuvastatina in intermediatov
HR20100290T HRP20100290T1 (hr) 2005-05-26 2010-05-24 Postupak priprave rosuvastatina i intermedijera

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0500537A HU227120B1 (hu) 2005-05-26 2005-05-26 Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU0500537D0 HU0500537D0 (en) 2005-08-29
HUP0500537A2 HUP0500537A2 (en) 2007-05-02
HUP0500537A3 HUP0500537A3 (en) 2008-04-28
HU227120B1 true HU227120B1 (hu) 2010-07-28

Family

ID=89986052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0500537A HU227120B1 (hu) 2005-05-26 2005-05-26 Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1902036B1 (hu)
AT (1) ATE461924T1 (hu)
DE (1) DE602006013136D1 (hu)
DK (1) DK1902036T3 (hu)
EA (1) EA013304B1 (hu)
ES (1) ES2342788T3 (hu)
HR (1) HRP20100290T1 (hu)
HU (1) HU227120B1 (hu)
ME (1) ME01781B (hu)
PL (1) PL1902036T3 (hu)
RS (1) RS51205B (hu)
SI (1) SI1902036T1 (hu)
WO (1) WO2006126035A2 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080060284A (ko) * 2006-09-18 2008-07-01 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 결정질 로수바스타틴 칼슘
WO2009157014A2 (en) * 2008-01-30 2009-12-30 Cadila Healthcare Limited A process for preparing hmg-coa reductase inhibitors and intermediates
WO2010029561A1 (en) * 2008-09-09 2010-03-18 Biocon Limited A process for preparation of rosuvastatin acetonide calcium
WO2010082072A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Egis Gyógyszergyár Process for the preparation of rosuvastatin salts
JP2013519666A (ja) 2010-02-23 2013-05-30 カディラ・ヘルスケア・リミテッド Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤およびその調製のための方法
WO2012038785A1 (en) * 2010-09-21 2012-03-29 Biocon Limited Polymorphs of rosuvastatin acetonide calcium ((3r,5s,6e)-7-[4-(4- fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonyl-methyl-amino)-pyrimn)in-5- yl)vinyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl) acetic acid calcium salt
MX2010011006A (es) 2010-10-06 2012-04-18 Senosiain S A De C V Lab Nueva sal de un derivado de pirimidina.
WO2012073256A1 (en) * 2010-11-29 2012-06-07 Cadila Healthcare Limited Salts of rosuvastatin
CN102358747B (zh) * 2011-08-30 2012-09-19 浙江宏元药业有限公司 瑞舒伐他汀钙中间体及制备瑞舒伐他汀钙中间体和瑞舒伐他汀钙的方法
CN102796036B (zh) * 2012-09-12 2014-06-04 江苏阿尔法药业有限公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9903472D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
GB0011163D0 (en) * 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0500537A2 (en) 2007-05-02
EP1902036A2 (en) 2008-03-26
EA013304B1 (ru) 2010-04-30
SI1902036T1 (sl) 2010-05-31
WO2006126035A2 (en) 2006-11-30
HU0500537D0 (en) 2005-08-29
ME01781B (me) 2010-12-31
PL1902036T3 (pl) 2010-08-31
ES2342788T3 (es) 2010-07-14
WO2006126035A3 (en) 2007-06-14
EA200702579A1 (ru) 2008-04-28
ATE461924T1 (de) 2010-04-15
DE602006013136D1 (de) 2010-05-06
HRP20100290T1 (hr) 2010-06-30
HUP0500537A3 (en) 2008-04-28
EP1902036B1 (en) 2010-03-24
DK1902036T3 (da) 2010-06-28
RS51205B (sr) 2010-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227120B1 (hu) Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül
JP5146965B2 (ja) 不純物を含まない非晶質ロスバスタチンカルシウムの調製方法
KR100355983B1 (ko) 클로로피리미딘중간체
CA2546701C (en) Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
JP2007509119A (ja) ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法
BRPI0410922B1 (pt) processo para a formação de um composto
WO2005054207A1 (en) Process for the preparation of pyrimidine derivatives
WO2005077916A1 (en) Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
WO2006076845A1 (fr) Procede de production de la rosuvastatine calcique, intermediaire pour la preparer et procede de production de l'intermediaire
EP2350025A1 (en) An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde
AU2007208965B2 (en) A process for manufacturing Rosuvastatin Potassium and crystalline and amorphous forms thereof
WO2008072078A1 (en) An improved process for preparing rosuvastatin caclium
HU230987B1 (hu) Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására
JP2007537189A (ja) ペリンドプリルまたはおよびその塩の調製のための方法
US9040696B2 (en) Method for preparing rosuvastatin salts
WO2008067440A2 (en) Rosuvastatin dehydroabietylamine salt
KR20140017207A (ko) 로수바스타틴 이소프로필 아민염, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법
AU735516B2 (en) Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides
WO2015131405A1 (zh) 用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物以及由其制备瑞舒伐他汀钙的方法
ES2312162T3 (es) Procedimiento para la obtencion de una sal de valsartan util para la preparacion de valsartan.
HU210441B (en) Process for producing 5-(2-methyl-4,4,4-triflourobutylcarbamoil)-indole derivative and pharmaceutical compositions comprising the some compound
KR20120022421A (ko) 신규의 로수바스타틴 엔-메틸벤질아민 염 및 그의 제조방법
JP2005532362A (ja) インドール誘導スタチンのカルシウム塩
JP2004352715A (ja) Ｎ−メチル−ｎ−フェニルアミノアクロレインの合成
MXPA99011973A (en) Process for preparing 4-substituted-1h-indole-3-glyoxamides