TWI283675B

TWI283675B - Substituted thiophenes, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic and medicament comprising them

Info

Publication number: TWI283675B
Application number: TW092114860A
Authority: TW
Inventors: Hans-Jochen Lang; Uwe Heinelt; Armin Hofmeister; Klaus Wirth; Michael Gekle
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2002-06-04
Filing date: 2003-06-02
Publication date: 2007-07-11
Also published as: MA27204A1; DE10224892A1; NO329351B1; AU2003273553A1; RS103804A; ECSP045471A; TW200406409A; CR7577A; ATE320425T1; IL165519A0; RS51141B; KR101087966B1; PT1513834E; MEP27608A; JP4511924B2; DE50302673D1; KR20050005532A; CN1659163A; CA2488242A1; ES2258722T3

Description

4 4 A7 B7 1283675 五、發明說明（1) 發明說明本發明係關於具式I化合物型式之經取代之嗔吩衍生物。包含此種型式之化合物的醫藥品可用來預防或治療各種疾病。因此，該化合物可用來，尤其是，治療呼吸道疾病及打軒，且可用來改良啤吸運作，用來治療急性及慢性疾病，由缺血及/或再灌注事件所啟動之疾病以及由增生或纖維化事制啟動之疾病，用來治療或預防巾樞神經系統及脂肪代謝之疾病，以及糖尿病，Α液凝固及寄生蟲感染。本發明係關於式I化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中， R1 及 R2 1 各自獨立為 Η，F，Cl，Br，I , cn , Ν02 ,

CqH2crZ ,具有3，4，5或6個碳原子之環烷基，具有2 , 3或4個碳原子之烯基，具有3或4個碳原子之稀基燒基’乙炔基或具有3或4個碳原子之烷基炔基， η為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N-CH3 , S(0)k ; -3- A7 B7 1283675 五、發明說明（2) k 為Ο，1或2 ; q 為 0，1，2，3，4，5或6; Z 為氮或CmF2m+l， m 為 0，1，2，3 或4; R3 為氫，甲基，F，Cl，Br，I，CN , S(0)k-CH3 ,-N02，_o_ch3 ; k 為0，1或2 ; R4為氫，具有3，4，5或6個碳原子之環烷基，具有 2，3或4個碳原子之烯基，具有3或4個碳原子之烯基烷基，乙炔基或具有3或4個碳原子之烷基炔基，-CrH2r-Y ; r 為 0，1，2，3 或4; Y 為氫或三氟甲基； R5及R6為氫或一起為一鍵； R7 及 R8 各自獨立為（C3-C5)-烷基，（C2-C5)-烯基，（C2-C5)-炔基，（C3-C6)-環烷基或(C4-C6)-環烯基，或經濟部暫慧財產局貝工消费合作社印製 R7 及 R8 一起為具有3至8個碳原子之伸烷基鏈，其中，其等中沒有，有一些或所有的氫原子可被氟原子所代替；或 R7 及 R8 一起為下列基團 -4_ 士 MZEP 办：在田 ibGRGR 由接逭拍 Μ 入 01 n v 007 /乂移、 1283675 A7 B7 ★ 五、發明說明（3)

其中，R5及R6 —起形成一鍵； R10 及 R11 各自獨立為氫，氟，氣，溴，f*，CN，OH，-0-CH3，N02，NH2 或-CF3 ; R9及R12為氫或F ; 或取代基R9及R12中之一個為氮；且其他的為 F，C卜 Br，I，CN，N02，COOH， CO-NR13R14，S02-NR13R14，具有 2，3 或 4 個碳原子之烯基，具有3或4個碳原子之烯基烷基，乙炔基，具有3或4個碳原子之烷基炔基或-(X)n-CqH2q-Z ； R13 及 R14 相同或不同為氫或具有1，2，3或4個碳原子之烷基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或 R13及R14與其所連接之氮原子一起形成一飽和 5-，6-或7-員環； η 為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N-CH3，S(0)k ; k 為Ο，1或2 ; 士仅技口在田士闭田古播逭/T^KTC'A/l拍狄/Ό1Λ v 00^7 /X Λ 1283675 at _B7_ 五、發明說明（4) q 為 0，1，2，3，4，5或6; 且 Z為氫或CmF2m+l ; m為 0，1，2，3 或4; 及其等之製藥上可接受的鹽類，及其等之三氟醋酸鹽一個具體例為具式I之化合物，其中 R1 及 R2 各自獨立為 Η，F，C卜 Br，I，CN，N02，-(X)n-CqH2q-Z，具有3，4，5或6個碳原子之環烷基，具有2，3或4個碳原子之烯基，具有3或4個碳原子之烯基烷基，乙炔基或具有3或4個碳原子之烷基炔基， η 為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N-CH3，S(0)k ; k 為Ο，1或2 ; q 為 0，1，2，3，4，5或6; 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 Z 為氫或CmF2m+i ; m 為 0，1，2，3 或4; R3 為氫，甲基，F，Cl，Br，I，CN，S(0)k-CH3， N02，-0-CH3 ; k 為0，1或2 ; R4為氫，具有3，4，5或6個碳原子之環烷基，具有 -6- 士从技口办：杰珀士 BR〇n令场淮掊Μ广Οίη V 007移、 A7 B7 1283675 五、發明說明（5) 2，3或4個碳原子之烯基，具有3或4個碳原子之烯基烷基，乙炔基或具有3或4個碳原子之烷基炔基，-CqH2q-Z ; q 為 0，1，2，3 或4; Z 為氫或三氟甲基； R5及R6為氫或一起為一鍵； R7 及 R8 各自獨立為（c3_c5)-烷基，（c2-c5)-烯基，（c2-c5)-炔基，（C3-C6)-環烧基或(C4-C6)-環稀基，或 R7 及 R8 一起為具有3至8個碳原子之伸烷基鏈，其中，其等中沒有，有一些或所有的氫原子可被氟原子所代替；或 R7 及 R8 一起為下列基團

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，R5及R6 —起形成一鍵； R9，R10 及 R11 各自獨立為氫，氟，氣，溴，甲基，CN，0H，_ 0-CH3，N02，NH2 或-CF3 ; R9及R12為氫；士亦：在田《bBRBR 古憊 007 /·\ 你、 A7 B7 1283675 _ B7_ 五、發明說明（6) 或取代基R9及R12中之一個為氫；且其他的為 F，CU，Br，I，CN，N02，COOH， CO_NR13R14，S02-NR13R14，具有 2，3 或 4 個碳原子之烯基，具有3或4個碳原子之烯基烷基，乙炔基，具有3或4個碳原子之烷基炔基或-(X)n-CqH2q-Z ； R13 及 R14 相同或不同為氫或具有1，2, 3或4個碳原子之烷基； η 為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N_CH3，S(0)k ; k 為Ο，1或2 ; q 為 0，1，2，3，4，5或6; 且 Z為氫或CmF2m+l ; m為 0，1，2，3 或4; 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製及其等之製藥上可接受的鹽類，及其等之三氟醋酸鹽較佳者為具式I之化合物，其中 R1 及 R2 各自獨立為 H，F，C卜 Br，CH3，CF3，S02CH3， S02NH2 ;但其中取代基R1及R2中最多有一個為氫； rip I Λ Λ λ OCV7八媒、 1283675 A7 B7 4

五、發明說明CO R3為氩，F或C1 ; R4為氫，具有1，2，3或4個碳原子之烷基，或環丙基； R5 及 R6 為氫或一起為一鍵； R7 及 R8 一起為包含3，4，5，6，7或8個碳原子之伸烧基鏈；或 R7 及 R8 一起為下列基團

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製其中，R5及R6 —起形成一鍵； R10 及 R11 各自獨立為氫，0H，氟或氣； R9及R12為氫；或取代基R9及R12中之一個為氫；且其他的為 F，ChBr，CN，COOH，CO· NR13R14，S02-NR13R14，-(XVCqlVZ ; R13 及 R14 相同或不同為氫或曱基； -9- 士电：蠡珀（bBRBR 食·》遗/r'XTC、Λ >1 Μ 从(^\(\ ν 007 Λ 1283675 at B7 五、發明說明（8) η 為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N-CH3，S(0)k ; k 為Ο，1或2 ; q 為 0，1，2，3 或4;且 Z 為氫或CF3; 及其等之製藥上可接受的鹽類，及其等之三氟醋酸鹽特別佳者為具式I之化合物，其中 R1 及 R2 各自獨立為F，⑴Br，CH3或CF3 ; R3為氫； R4為氫，甲基，乙基； R5及R6為氫或一起為一鍵； R7 及 R8 一起為包含3，4，5，6，7或8個碳原子之伸烧基鏈；或 R7 及 R8 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製一起為下列基團 R12 R11 Μ / //~R1° R9 其中，R5及R6 —起形成一鍵； R10 及 R11 -10- 士祖 K7 亦：袅珀士enon 由接逢相 Μ ΛΟΙΛ V OCT7 /·\ 软、 A7 B7 1283675 五、發明說明（9) 各自獨立為氩，0H或氟； R9及R12為氫；或取代基R9及R12中之一個為氫；且其他的為 F ’ Cl ’ Br 4_(X)n-CqH2q-Z ; η 為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N-CH3 或 S(0)k ; k 為Ο，1或2 ; q 為0或1 ; ζ 為氫或cf3; 及其等之製藥上可接受的鹽類，及其等之三氟醋酸鹽 m ° 特別佳者為選自包含下列之式I化合物：反式-R，R-2-氣 _31^(3\4,5,6,7,7&-六氫-111-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺，反式-R，R-2_ 溴-3^(314,5,6,7,7&-六氫-111_2-苯並咪唑基)-4-甲基-3·噻吩基胺，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-氣-3Ν-(2·苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺， 2-漠-3Ν·(2-苯並味吐基)·4-甲基-3-嗔吩基胺， 2-氣_31^-(4-甲基-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺， 2-氯-3N-(5-氟-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺， 2-氣-3N_(4-氣-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， 2-溴-3Ν·(4-氣-2-笨並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， 2-溴-31^-(4_氟-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， -11- 1283675 Α7 ___ Β7 五、發明說明（10) 2-氣-3Ν-(4·^·2·苯並咪唑基胺基)甲基噻吩， 2-氣-3Ν-(4-經基_2_苯並咪唑基胺基)_4_甲基噻吩， (1Η-苯並味唾·2_基Η2-氣-4·甲基噻吩_3_基)·甲基胺， (2-演甲基噻吩-3-基Η5-氟-1Η-苯並咪唑-2-基)-胺， 2-氣-3Ν-(2·苯並咪唑基胺基>4·甲基噻吩， 2,4_二氣·3Ν·(2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽， 2’_4_氣·3Ν·(2-笨並咪唑基胺基)咳吩氩氣酸鹽， 2,4-二氣-3Ν-(4-甲基-2_苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽，反式-R，R-2,4-二氣-3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1Η_2-苯並咪峻基)_3_噻吩基胺氫氣酸鹽， 2,4·二氣_3^^(4_氣_2_苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽，及 2-氣_3Ν-(2·苯並咪唑基胺基)·4-甲基噻吩，及其等製藥上可接受的鹽類，例如各個化合物之氫氣酸鹽或氫溴酸鹽或甲烷磺酸鹽。經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製式I化合物可以其等之鹽類型式存在。適當的酸加成鹽類為所有藥理上可接受的酸類，例如，齒化物，特別為，氫氣酸鹽，氫溴酸鹽，乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽’酒石酸鹽，醋酸鹽，磷酸鹽，曱基磺酸鹽，苯磺酸鹽’對甲苯磺酸鹽，己二酸鹽，反式丁烯二酸鹽，葡糖酸鹽，谷胺酸鹽，丙三醇磷酸鹽，順式丁烯二酸鹽，苯甲酸鹽，草酸鹽及帕摩酸鹽。此基困亦相關於生理上可接受的陰離子；以及三氟醋酸鹽類。如果化合物中含有一酸基團，其等可與鹼例如鹼金屬鹽類，宜為鈉或鉀鹽，或銨鹽類，例如，與氨或有機 -12- A7 B7 1283675 五、發明說明（1 胺類或胺基酸形成鹽類。其等亦可以兩性離子存在。如果式I化合物含有一個或多個不對稱中心，該化合物可獨立為S-及R-構型。該化合物可以光學異構物，非對映立體異構物，消旋物或其混合物存在。式I化合物亦可以互變異構體或以互變異構體結構之混合物存在。此係指，例如，下列互變異構體： R3· /R2 R5R7 R3s； .1 J〇rR8 s R6 R1

R4 H R1

R5. R7 R8 S

I 4' 烷基可為直鏈或分支。如果其等攜有取代基或以其他基團之取代基，例如，於氟烷基或烷氧基中呈現時，此亦適用。烧基之例為甲基，乙基，正丙基，異丙基（= 1-甲基乙基），正·丁基，異丁基（ = 2-甲基丙基），第二丁基（=1-甲基丙基），第三丁基（=1，1·二甲基乙基），正戊基，異戊基，第三戊基，新戊基或己基。較佳之烷基為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，第三丁基，正戊基，正己基。於院基中，一個或多個，例如，1，2， 3，4, 5, 6,7,8或9個氫原子可被氟原子所代替。此等氟烷基基團之實例為三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，五氟乙基，七氟異丙基。經取代之烷基可於任何位置被取代。烯基可為直鏈或分支。如果其等，例如，於烯基伸 13· 線經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製士办：* 田 tbBBBR 食场 «从广 01Π v 007 /\ 搞、 A7 B7 1283675 五、發明說明（12) 烷基中以取代基呈現時，此亦適用。該烯基可於不同位置上呈不飽和。燦基之例為乙稀基，丙稀基或丁稀基。炔基可為直鍵或分支。如果其等，例如，於炔基伸烷基中以取代基呈現時，此亦適用。該炔基可於不同位置上呈不飽和。炔基之例為乙炔基，丙炔基或丁炔環烷基之實例為環丙基，環丁基，環戊基或環己基。經取代之環烷基可於任何位置被取代。該環烷基亦可以烷基環烷基或環烷基烷基之分支狀呈現。此外，本發明係關於製備根據本發明之化合物的方法。因此，由式I所說明之物質可藉由精於此方面技藝之人士所已知之方法由異硫氰酸鹽II母化合物及適當的二胺類ΠΙ製備

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製以一中間體形成之硫脲衍生物係用甲基碘（合成法， 1974，41 - 42)或碳化二亞胺（合成法，1977，864 — 865) 或者用對曱本崎酿氣予以環化而得到相對應之式I化合物。如果本文中所用之異硫氰酸鹽II非市售可得者，其等可由相關之胺基噻吩衍生物依照已知於文獻之方法製備，使用精於此方面技藝之人士所已知之方法，例如，用硫光氣（醫藥化學期刊，1975，18，90 — 99)或用硫基 -14- A7 B7 1283675 五、發明說明（13) 羰基二咪唑（Justus Liebigs Ann· Chem.， 1962，657 , 104)來處理。

除了上文中說明之異硫氰酸鹽II，亦可成功的將異氰酸鹽IV

與式III之胺類進扦反應而得到式I化合物。本文中，以中間體形成之脉衍生物係用碟醯氣予以環化而得到相對應之式I化合物。於本發明中，其令人驚奇的可證明所說明之化合物為納/質子交換劑（NHE)，特別為型3納/質子交換劑 (NHE3)之有效抑制劑。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製迄今已知之NHE3抑制劑係由醯基胍型式 (EP825178)，降葙基胺型式(DE 199 60 204)，2-胍基唑咁型式（WO 0179186)或苄脎型式(WO 0121582，WO 0172742)之化合物所衍生。根據現在的了解，亦被說明為NHE3抑制劑之角鯊胺(M·當諾威等，美國生理學期刊 276(細胞生理學45) : C136 - C144)不同於式I化合物，未能立即生效，而係經由一間接的機制且因此僅於一個小時後達到其最大功效。因此，此等經由不同機制作用之NHE3抑制劑適用作為根據本發明之化合物的合併成 -15· 士从 2EP 办；» ««bensn 由将潘，门JC'AX Μ 狄 V 901 麻、 A7 B7 1283675 五、發明說明（14) 可樂定，其係類似於本文中所說明之化合物，已知為一弱NHE抑制劑。然而，其在老鼠NHE3上之作用，其半-最大抑制濃度(ICso)為620μΜ，則極為緩和。相對的，其對於ΝΗΕ2則顯示出某種選擇性(j.歐羅斯基等，生物化學期刊，268，25536)。因此，指稱可樂定為一 ΝΗΕ2抑制劑乃更精碟。除了弱ΝΗΕ作用，可樂定對於腎上腺素受艘及咪峻咐II受艘具有高的親和性，傳介一強的降血壓作用（恩柏格等，歐洲藥理學期刊134, 卜 1987)〇經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製具有噻吩環以代替苯基環之似可樂定化合物係已知於DE 1941761中。這些已知之化合物與本文所說明之式I化合物之結構不同之處在於其等具有頗為較小的基團R7及R8且特別為R7及R8不能形成，—連接環之事實。由於在取代基R7及R8上之這些不同點，可以除去上述由腎上腺素能受艘作用所傳介之所不想要的似可樂定功效。同時，由於在取代基上之這些不同，本文中所說明之化合物的ΝΗΕ-抑制特點被加強至微莫耳及次微莫耳範圍，而已知於DE 1941761之化合物，如果有，僅顯示極微弱之ΝΗΕ-抑制功效。式I化合物的特異之處在於其等可抑制細胞鈉/質子交換劑，且特別為ΝΗΕ3-抑制作用。經發現，ΝΗΕ3存在於多種物種之體内，尤其是膽囊’腸及腎臟中（賴瑞菲格等，Biochem. Cell. Biol. 76 : 735 - 741，1998)，但亦可在大腦中偵測到(e馬氏等， -16-

1283675 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（15) 神經科學79 : 591 - 603)。由於NHE-抑制特性，式I化合物適用於預防及治療由於NHE之活化或被活化之NHE所造成之疾病，及由 NHE所造成之傷害的繼發疾病。由於NHE抑制劑主要係經由影馨細胞之pH管制而作用，其等可與其他亦可調節細胞内pH之化合物以有利的方式合併，適當的合併成員為碳酸鹽脫水酶組群之抑制劑，碳酸氫鹽-離子-運送系統之抑制劑，例如，碳酸氫鈉辅運送劑（NBC)或鈉-依賴氣-碳酸氫鹽交換劑 (NCBE)，以及對於其他NHE次型具有抑制作用之NHE 抑制劑，此係因為其等可調節或加強本文中所說明之 NHE抑制劑的藥理相關之pH-調節效應。根據本發明之化合物的用途係關於以及獸醫及人類醫藥於急性及慢性疾病上之預防及治療。該化合物之藥理作用之特點在於其等可於呼吸道形成改良且因此可以治療下列臨床狀況及疾病之呼吸狀況·失調的中樞呼吸道(例如，中樞睡眠呼吸暫停，突發性嬰兒猝死，術後氧氣不足），與肌肉有關之呼吸道疾病，長期換氣後之呼吸道疾病，於適應高山區域期間之呼吸道疾病，睡眠呼吸暫停之閉塞及混合型式，具氧氣不足及高二氧化碳血症之急性及慢性肺病。該化合物另外可提高上呼吸道之肌肉緊張度因此可抑制打If。其結果為，該所提及之化合物可有利的用來製備治療睡眠呼吸暫停及與肌肉有關之呼吸道障礙之一01| 广 Λ \ TC 食 BR BR Λ 田 Γ4. 訂· 4 -17- 1283675 了説明（16) 醫藥品以及用來製備可預防及治療打鼾之醫藥品。式I之NHE抑制劑與碳化脫水酶抑制劑（例如，乙醯醋胺），後者可產生代謝性酸中毒且因此已然提高呼吸道活性，之組合，可證明可有利的提高作用且降低活性化合物的使用。由於其等之NHE3-抑制作用，根據本發明之化合物捨棄了於毒性及病理事件時快速耗盡之細胞内能源，因此造成細胞損傷或細胞死亡。本文中，在式I化合物的影響下，於鄰側小管之高能量ATP-消耗之納再吸收被暫時的關閉，且因此該細胞能夠於一急性病理，局部或毒性狀態下存活。因此該化合物，例如，適用作為治療缺血性病因，例如，急性腎衰竭之藥物。經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製再者，該化合物亦適用於治療所有的慢性腎臟病及腎炎型式，其乃因為慢性腎衰竭而提高蛋白質排除之、结果。因此，式I化合物適用於製備醫藥品以治療糖尿病後期傷害，糖尿病性腎臟病及慢性腎臟病，特別為所有的伴隨著蛋白質/蛋白排出增加之所有的腎臟發炎性疾病 (腎臟炎）。 ' 其顯示根據本發明之化合物具有溫和的輕填作用且因此亦可有利的用作為輕瀉劑或用來預防腸道阻塞。再者，根據本發明之化合物可有利的用來預防及治療急性及慢性腸道制動疾病，例如，腸道區域之局部2 血狀態及/或繼發性再灌注或發炎狀態及畜杜 .° 、卞。此種併發症可例如，因缺乏腸道端動，例如，常見到的手術後介 -18- 283675 Α7 Β7 五、發明說明（1· 入’腸道阻塞或腸道能動性大降之情況時而發生。使用根據本發明之化合物時，可預防膽結石之形成。P14L27 通常’根據本發明之ΝΗΕ抑制劑適合用來治療因缺血及再灌注所造成之疾病。、、由於其等之藥理學特點，根據本發明之化合物用作為抗心律不整劑。〇由於其保護心職之組成份，該式j之ΝΗΕ =用於預防梗塞及治療梗塞且可用來治療讀痛，= =可，以-預防性方式，抑制，或大大的降低牵涉到所,m的病理生理性過程，特別是啟動缺血物，作為細胞Na+/H+交換機制之抑所有急性或慢性由缺血所誘發之2劑，可用作為治療發之原發性或繼發性疾病之醫藥或由此傷害所誘經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本發明亦關於其等於外科介入途°因此，根據本發明之化合物 ~ H ^其間，該化合物可於移動之前及期間保護提供者之保護已移下之器官’例如於用生理浴液處理或儲 =，，及於轉移至接受者有機趙期間用式!化合物預進 /該化合物於’例如，心臟以及周邊器官及血管行血管生成外科介入時亦為有用的醫藥〇。 r ift/r'XTCAA/l ，<V7八敏 A7 B7 1283675 五、發明說明（U) 由於NHE抑制剤於保護人類組織及器官上，不僅有效的對抗由於缺血及再灌注所造成的傷害及對抗，特別是使用於癌症治療及自體免疫疾病之治療上之醫藥品的細胞毒性效應，包含式I化合物之合併給藥適於抑制或降低一治療法之細胞毒性效應。藉由降低細胞毒性效應’特別是心臟毒性，與NHE抑制劑共同給藥更能提高細胞毒性治療之劑量及/或延長使用此種醫藥品之藥物處理。此種細胞毒性治療法之治療功效可藉由與NHE抑制劑合併而顯著的提高。式Ϊ化合物特別適用於改良具有不想要之心臟毒性成份之醫藥品的治療法。由於其對抗缺血性-誘發之傷害的保護作用，根據本發明之化合物亦適用作為治療神經系統缺血之醫藥品，特別是中樞神經系統，例如，其等可用來治療中風或大腦水腫。式I化合物亦適用於治療及預防由於中樞神經系統之過度興奮所誘發之疾病或障礙，特別為治療癩癇疾經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製病’中樞誘發之陣攣性及強直性痙攣，心理憂繁狀況，焦慮障礙及精神病。本文中，根據本發明之臓抑制劑可單獨使用或與其他具有抗癲癎作用之物質或抗精神病活性組成份，或錢幾脫水酶抑制劑，例如，與乙醯醋胺及與其他NHE之抑制劑或納_依賴氣-破酸氮鹽交換劑(NCBE)合併使用。此外’根據本㈣之式I化合物亦適麟治療休克 -20- 1283675 A7 B7 五、發明說明（19) 型式’例如，過敏性，心源性，低血容量性及細菌性休克。式1化合物亦可用來預防及治療血栓疾病，因為其等’作為NHE抑制劑，亦可抑制其本身之血小板凝結。此外’其等可避免或抑制於缺血或再灌注之後所發生之發炎及凝固之調節劑，特別是von Willebrand因子以及形成血拴的選擇蛋白質之過量釋放。因此，其可降低並排除顯著的血栓形成因子之致病效應。因此，本發明之 NHE抑制劑可以與其他具有抗凝固及/或溶解血栓作用之化合物合併，例如，與重組體或天然組織纖溶酶原激活物，鏈激酶，尿激酶，6醯水楊酸，凝血酶拮抗劑，因子Xa拮抗劑，具有纖維蛋白分解作用的醫藥品，血栓烧受艘拮抗劑，蛾酸二酯梅抑制劑，因子Vila抬抗劑，柯哆格（clopidogrel)，呔柯啶（ticloPidine)等。本發明之 NHE抑制劑與NCBE抑制劑及/或與碳酸鹽脫水酶之抑制劑，例如，乙醯醋胺，合併使用時特別有利。再者，根據本發明之式1化合物對於細胞增生，例經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製如，纖維組織母細胞增生及平滑血管肌肉細胞之增生，具有極強的抑制作用。因此，式1化合物為其中細胞增生為一原發性或繼發性起因之疾病之有用的治療劑且因此可用作為抗動脈粥樣硬化劑，對抗慢性腎衰竭及對抗新生性疾病之試劑。因此，其等可用來治療器官肥大及增生，例如，於心臟及於***。因此，式I化合物適合用於預防及治療心臟衰竭（充血性心臟衰竭=CHF)及 -21 - 1283675 at B7 五、發明說明（20) 用於治療及預防***肥大或***增生。再者，式I化合物可延遲或避免纖維變性疾病❶因此，其等為治療心臟纖維化，以及肺纖維化，肝纖維化，腎纖維化及其他纖維化疾病之優異試劑。由於在原發性高血壓中NHE顯著的提高，因此式I 化合物適合用於預防及治療高血壓及心血管疾病。於本文中，其等可單獨使用或舆一適當的組合及配劑辅成份一起使用以用來治療高血壓及心血管疾病。因此，其可將，例如，一種或多種具有似噻畊類作用之利尿劑，環利尿劑，醛固醇及假醛固醇拮抗劑，例如，氫氣噻畊，茚磺苯醯胺，多噻畊，呋喃苯胺酸，哌呔尼 (piretanide)，哆唏唼(torasemide)，丁尿胺，胺氣吡咪，胺苯蝶咬，螺旋内醋甾明或唉普樂嗣(eplerone)與式I化合物合併。再者，本發明之NHE抑制劑可以與鈣拮抗劑，例如，戊脈安，硫氣苯_，安樂達呼(amlodipine)或硝苯吡啶，以及與ACE抑制劑，例如，銳咪普 (ramipril)，乙氧苯丙脯酸，利諾普（lisinopHi)，呋諾普 (fosinopril)或甲氫硫丙脯酸合併使用。其他有利的組成經濟部智慧財產局員工消费合作社印製份成員包括冷-阻斷劑，例如，美多心安，舒喘寧等，血管緊張素受體拮抗劑及其受體次型，例如，羅沙坦 (losartan)，唉貝沙坦（irbesartan)，凡沙坦（valsartan)，奥嗎哌采賴（omapatrilat)，吉姆哌采賴（gemopatrilat)，印哆唏啉（endothelin)拮抗劑，腎素抑制劑，腺嘌呤核苷受體激動劑’钟道抑制劑及活化劑’例如，吉本克酿胺 -22- A7 B7 1283675 五、發明說明（21) (glibenclamide)，吉味皮瑞（glimepiride)，二氮 4，柯嗎克萊(cromakalim)，敏藥定及其衍生物，線粒體的ATP-敏感性钟道(mitoK(ATP)道）之活化劑，其他奸道之抑制劑，例如，Kv 1 · 5之抑制劑等。由於其等之抗發炎作用，該ΝΗΕ抑制劑可用作為抗發炎試劑。發炎調節劑之釋放的抑制性相當值得注意。因此，該化合物可單獨使用或與一消炎藥合併使用以預防或治療慢性及急性發炎疾病。可有利使用之組成成員為類固醇及非類固醇抗發炎試劑。再者，式I化合物顯示出對於血清脂蛋白之有利影響。其等因此可藉由除去起因危險因子而用來預防並消退動脈粥樣硬化的變化。此不僅包括原發性高脂血症亦包括，例如，於糖尿病中遇到的某些繼發性高脂血症。此外，式I化合物可明顯的減少因為代謝性異常所誘發之梗塞且，特別的，於所誘發之梗塞的體積及其嚴重性上造成一明顯的降低® 因此，所提及之化合物可有利的用來生產供治療高膽固醇血症之醫藥品；用來生產供預防動脈粥樣化形成较濟鄯智慧財雇扃貝工消貲合作社印製之醫樂品；用來生產供預防及治療動脈粥樣硬化的醫藥品；用來生產供預防及治療因膽固醇濃度昇高所誘發之疼病的醫藥品；用來生產供預防及治療因内皮機能障礙所誘發之疾病的醫藥品；用來生產供預防及治療因動脈粥樣硬化所誘發之高血壓的醫藥品；用來生產供預防及治療因動脈粥樣硬化所誘發之血栓的醫藥品；用來生產 -23- :系 Ffl ΒΒ ΗΒ 由·» 道/T'TsJC'Ayl « 技 Μ1Λ ν 八搞、 1283675 at _ B7_____ 五、發明說明（22) 供預防及治療因高膽固醇血症及内皮機能障礙所誘發之缺血性傷害及缺血後再灌注傷害的醫藥品；用來生產供預防及治療心臟肥大及心肌病及充血性心臟衰竭（CHF) 的醫藥品；用來生產供預防及治療因高膽固醇血症及内皮機能障礙所誘發之冠狀血管痙攣及心肌梗塞的醫藥品；用來與降血壓物質，宜為血管緊張素轉換酶(ACE) 抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑合併以生產供治療該所提狀況的醫藥品。式I之NHE抑制劑及一降低血脂濃度之活性化合物，宜為一 HMG-CoA還原酶抑制劑（例如，羅瓦斯塔丁（lovastatin)或波瓦斯塔丁（pravastatin))的組合物，後者帶有降血脂作用且因此提高了式I之NHE抑制劑的降血脂特性，經發現為一具有加強作用及減少活性化合物使用之有利組合。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製因此，式I化合物可造成對抗各種起因之内皮傷害的有關之有效保護。由於此種對抗内皮機能障礙之徵侯群之對於血管的保護，式I化合物為預防及治療冠狀血管痙攣’周邊血管疾病，特別為間歇性跛行，動脈粥樣化形成及動脈粥樣硬化，左心室肥大及擴張型心肌病，及血栓形成疾病之有用的醫藥品。再者’式I之NHE抑制劑可適用來治療非胰島素依賴之糖尿病（NIDDM)，其中，胰島素抗性被壓抑。本文中’為了加強根據本發明之化合物的抗糖尿病功效以及作用之品質，可有利的將這些化合物與一雙脈，例如，二甲雙胍合併，與一抗糖尿病磺醯脲，例如，吉本瑞 -24- # β tb BB WI 由·» 遣，搞从 γ〇1Λ v 八故、 A7 B7 1283675 五、發明說明（23) (glyburide)，吉咪皮瑞，托丁醢胺(tolbutamide)等合併，與葡糖甙酶抑制劑合併，與PPAR激動劑，例如，若吉塔 _ (rosiglitazone) ’ 帕吉塔酮（pi〇giitaz〇ne)等合併，與不同給藥方式之胰島素產物合併，與DB4抑制劑合併，與一胰島素敏感劑合併或與咪吉提尼(meglitinide)合併。除了急性抗糖尿病功效，式丨化合物抵銷了糖尿病後併發症之發展，且其等因此可用作為醫藥品以預防及治療糖尿病後傷害，例如，糖尿病性腎病，糖尿病性神經病，糖尿病性視網膜病變，糖尿病性心肌病及由糖尿病之結果所造成之其他疾病。關於此，其可與NIDDM 處置中所說明之抗糖尿病醫藥品有利的結合。含有一有利給藥型式之胰島素的合併物特別重要。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據本發明式I之NHE抑制劑除了對抗急性缺血事件以及繼發性急性再灌注事件之保護功效外，亦對關於整個哺乳類有機艘之疾病及功能不全有直接的治療利用作用，其係與慢性進行性老化過程之表現有關且其係與急性血流灌注過少狀態無關，且於正常，非缺血情況下發生。這些由於長時間老化所誘發之病理性與年齡有關的表現，例如，疾病，疾瘓及死亡，現今其等可用nhe 抑制劑治療，為於生命器官及其功能上由於與年齡有關之改變所造成之嚴重的功能障礙及功能不全，且對於老化器官愈形重要。與年齡有關之功能不全及與年齡有關之器官耗損訊號之疾病的實例為於收縮及放鬆反應上血管不完全的回 •25- A7 B7 1283675 五、發明說明（24) 應性及反應性。此種血管反應性對於收縮及放鬆之刺激之年齡有關的衰退（其為於心血管系統以至於生命及健康之主要過程），可顯著的藉由NHE抑制剤來變小或除去。血管反應性之重要功能及維持方法為將與年齡有關之可藉由NHE抑制劑極明顯除去之内皮機能障礙的進行阻斷或減緩。因此，式I化合物明顯的適用於治療及預防與年齡有關之内皮機能障礙之進行，尤其是間歇性跛行。再者，式I化合物因而明顯的適用於治療及預防心臟衰竭，充血性心臟衰竭（CHF),及用於治療且特別是預防與年齡有關之癌症型式。同樣亦可考慮與降血壓醫藥品合併，例如，舆ace 抑制劑，▲管緊張素受體拮抗劑，利尿劑，Ca+2拮抗劑等’或與代謝-正常化醫藥品，例如，降膽固醇劑合併。因此，式I化合物適用於預防與年齡有關之組織改變並延長生命同時維持高品質之生活。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製本發明之化合物為細胞鈉/質子相向轉運(Na/H交換劑），其，於極多種疾病（原發性高血壓，動脈粥樣硬化’糖尿病等）以及亦於可容易的被測量之細胞，例如，於紅血球，血小板或白血病中提昇，之有效抑制劑。因此，根據本發明所使用之化合物為適當的優異且簡單的科學工具’例如，當其用於特定型態之高血壓，以及動脈粥樣硬化’糖尿病以及糖尿病之後併發症，増生性疾病等的測定及鑑別時之診斷劑時。 NHE3抑制劑亦適用於治療由細菌或原蟲所引起之 -26- A7 B7 1283675 五、發明說明（25) 疾病（人類或獸醫）。於原蟲所造成之疾病的情形中，可特別提及者為人類之瘧疾以及家禽之球蟲病。再者，該化合物適用來在人類及獸醫藥品及作物保護上為控制吸血寄生蟲之試劑。本文中，作為人類及獸醫藥品上對抗吸血性寄生蟲之試劑的用途為較佳。式I 化合物之特點除了其等有效的NHE抑制價值，其等之藥理特點及沒有不想要的生物效應之外，其等之特點亦在於有利的藥理動力學特性，此造就其等作為特別有利之醫藥品的用途。因此，本發明係關於人類，獸醫或植物保護用途之藥品，其包括有效量之式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類，單獨或與其他藥理上活性化合物或醫藥品合包含化合物I之醫藥品可，例如，口服，非經腸胃，肌肉内注射，靜脈注射，經直腸，經鼻，吸入，皮下注射或藉由適當的經皮給藥而給藥，而較佳的給藥係根據該疾病的特殊表徵而定。本文中，化合物I於獸醫用藥及於人類用藥以及作經濟部智慧財產局員工消费合作社印製物保護上，可單獨使用或與製藥賦形劑一起使用。適用於所要之製藥配劑中之賦形劑為有經驗之工作者根據其專業知識所熟悉者。除了溶劑，凝膠形成劑，栓劑基質，錠劑賦形劑及其他活性成份載體，亦可使用，例如，抗氧化劑，分散劑，乳化劑，消泡劑，遮蔽香味劑，防腐劑，助溶劑或染料。 -27- A7 B7 1283675 五、發明說明（26) 於口服使用型式時，係將活性化合物與適用於此目的之加成物，例如，載體，安定劑或惰性稀釋劑混合，且藉由習用方法轉化為適當的劑量型式，例如，錠劑，包埋錠劑，兩件式膠囊，水性，醇性或油性溶液。可使用之惰性載體之實例為金合歡膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖或澱粉，尤其是玉米澱粉。再者，製劑可為乾燥以及濕潤顆粒兩種。適當的油性載體或溶劑之例為植物油或動物油，例如葵花油或魚肝油。於皮下，經皮或經靜脈給藥時，係將活性化合物轉化為一溶液，懸浮液或乳濁液，如果想要可含有習用於此目的之物質，例如，助溶劑，乳化劑或其他賦形劑。適當溶劑之例為：水，生理食鹽水或醇類，例如，乙醇，丙醇，甘油，以及糖溶液，例如，葡萄糖或甘露糖醇溶液，或各種所提及溶劑之混合物。適於給藥之氣溶膠或喷劑型式之適當製藥製劑為，例如，含有式I之活性化合物於一製藥上可接受之溶劑，例如，特別為乙醇或水，或此等溶劑之混合物中之溶液，懸浮液或乳濁液。經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製如果需要，該配劑亦包括其他製藥賦形劑，例如，表面活化劑，乳化劑及安定劑，以及一推進劑氣體。此種製劑中通常含有由約〇·1至10，特別為由約0.3至3% 重量濃度之活性化合物。欲給藥之式I活性化合物之劑量及給藥頻率係根據所使用之化合物的勢能及作用期間而定；亦係根據欲治 -28- 士办：無珀《bORBR 由 4» 遗/Μ 故 /"01 Π ν 00^7 /X ^ A7 B7 1283675 五、發明說明（27) 療之疾病的本質及嚴重性而定，以及根據欲治療之嘀乳類的性別，年齡，體重及個別回應而定❶ 平均言，體重為約75公斤之患者之式I化合物的每曰劑量至少為0.001毫克/公斤，宜為〇·1毫克/公斤，至多為30毫克/公斤，宜為1毫克/公斤體重。於疾病急性發作時，例如，於罹患心肌梗塞之即刻，可能必須提高劑量。尤其是在經靜脈使用時，例如，於加護病房之梗塞患者時，必須為每曰多於200毫克/公斤。該每曰剤量可分為一個或數個，例如，多至4個個別劑量。實驗及實例說明：如果化合物為對映上纯的，則給予旋光度之符號及/ 或構型。如果沒有這些數據，該化合物則為消旋物或不具旋光性。下列之維持時間（Rt)係指用下列參數進行之LCMS 測量：

分析方法 A

Merck Purospher 3μ 2 x 55 mm 95% Η2Ο(0·1% HCOOH) — 95% 乙腈(0.1% HCOOH) ; 5 分鐘—95% 乙腈（0.1% HCOOH) ; 2 分鐘— 95% Η2Ο(0·1% HCOOH) ; 1 分鐘； 0.45毫升/分鐘。 -29- 固定相：經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製流動相： A7 B7 1283675 五、發明說明（28) 固定相： YMC J’sphere H80 〜4μ 2·1χ 33 mm 流動相： 95% Η2Ο(0·1% HCOOH) — 95% 乙腈（0.08% HCOOH) ; 2.5 分鐘— 95% 乙腈(0.08% HCOOH) ; 0·5 分鐘—95% Η2Ο(0·1% HCOOH); 0.5分鐘；1.3毫升/分鐘。

C 固定相： YMC J’sphere ODS Η80 2 X 33 mm 流動相： 95% Η20(0·05 % TFA) — 95% 乙腈；1.9分鐘；—95%乙腈；0.5 分鐘；1毫升/分鐘。

D 固定相： Merck Purospher 3μ 2x 55 mm 流動相： 95% Η2Ο(0·1% HCOOH) 95% 乙腈（0·1% HCOOH) ; 3·4 分鐘— 95% 乙腈(0.1% HCOOH); 1 分鐘 —95% Η2Ο(0·1ο/〇 HCOOH) ; 0·2 分鐘；0.75毫升/分鐘。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製製備性HPLC係於下列條件下進行：固定相： Merck Purospher RP18 (10μΜ) 250 χ 25 mm 流動相： 90% Η20(0·05% TFA) — 90% 乙腈；40分鐘；25毫升/分鐘。實例1 : 3N-(5-氟-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣 -30- 1283675 ------21五、發明說明（29) 酸鹽

a) 4_甲基-3-噻吩基異硫氰酸鹽係藉由將等莫耳量之3-胺基-4-甲基噻吩與N，N，-硫代羰基二咪唑於無水四氫呋喃(THF)中於室溫時將反應混合物挽拌5小時且然後將混合物於室溫靜置過夜進行反應而得到。藉著於減壓下在一旋轉蒸發器中蒸餾移除溶劑，將殘質於醋酸乙酯中溶解並用水重複清洗有機相而將4· 甲基_3_噻吩基異硫氰酸鹽分離出來。將有機相於硫酸鈉上乾燥且然後將有機溶劑於減壓下用一旋轉蒸發器蒸餾出來，得到呈褐色油樣殘質之4-甲基-3-噻吩基異硫氟酸鹽。4-甲基_3_噻吩基異硫氰酸鹽未經進一步純化即可使用。 b) N-(2-胺基-5-氟苯基)_Ν，·(4-甲基_3_嗔吩基)硫脲將0.02莫耳4-氟-1，2-二胺基笨添加到一含有〇〇2莫耳冬甲基-3-噻吩基異硫氰酸鹽於60毫升無水THF之溶液中。將反應混合物於至溫授拌2小時且然後予以靜置過夜，且然後於減壓下用一旋轉蒸發器將溶劑蒸餾出來並將油樣殘質於矽膠管柱上用等比例之甲笨及醋酸乙酯混合物予以純化。褐色結晶固體。熔點為180。(：。 -31-

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製八· 1283675 五、發明說明（30) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

Α7 Β7 C) 3N-(5 -氟_2-苯並咪唑基)-‘甲基-3_噻吩基胺氩氣酸鹽將莫耳過量（約1·5至4莫耳)之甲基蛾添加到一含於 50毫升無水乙醇之1.5克(0.0053莫耳)Ν-(2-胺基氣苯基）-Ν’-(4-甲基士噻吩基）硫脲中，並將該混合物於回流中沸騰5小時。將混合物於室溫予以靜置過夜且然後將乙醇於減壓下用一旋轉蒸發器蒸館出來，將水添加到殘質中並將pH用飽和碳酸氫鈉水溶液調整至8 - 9。將混合物重覆的用醋酸乙酯萃取，將有機相用水清洗並於硫酸鈉上乾燥，將溶劑於減壓下用一旋轉蒸發器蒸餾出來並將殘質藉矽膠管柱色層分離法用相同比例之醋酸乙西旨及甲苯的溶劑混合物（下文中稱為，，混合物2”)作為流動相而予以純化。將有機溶劑蒸餾移除之後所得到的油性產物溶解於醋酸乙酯中並用一含氣化氫於無水二乙鍵之飽和溶液予以高度酸化，並將結晶出來的沉澱於靜置相當久之後過濾出來。結晶固體，熔點為192 +/— 2°C。實例2 : 2-氣-3N-(5-氟-2-苯並咪唑基)_4_甲基·3_噻吩基胺氫氣酸鹽及2,5-二氣-3仏(5_氟-2_苯並咪唑基)_4·甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽

將一含有0.24克(〇·〇〇18莫耳)Ν-氣琥珀醯亞胺於15 -32-

4Λ2ΕΡ 洛：在田 tbaetwi 令将扨技 V 〇〇7 八粒、 A7 B7 1283675 五、發明說明（3!) 毫升冰醋酸之溶液逐滴加至一含有〇5克（〇〇〇18莫耳)3N-(5-氟-2_苯並咪唑基)-4-甲基_3_噻吩基胺氩氣酸鹽於25毫升冰賭酸之溶液中，將反應混合物於室溫攪拌約 2至3小時並將溶劑於減壓下用一旋轉蒸發器蒸餾出來。將水加到殘質中且然後將混合物用2NNaOH予以鹼化並用醋酸乙酯萃取，將有機相用水清洗並於硫酸鈉上乾燥並將溶劑於減壓下用一旋轉蒸發器蒸餾出來〃將產生的油性殘質，藉由中度壓力管柱色層分離法，用一含有20份醋酸乙酯，1〇份正庚烧及3份冰醋酸之溶劑混合物（下文中稱為”混合物17”)作為流動相予以分離並用氣化氩氣體之溶液處理得到：來自餾份1及2之2-氣-3N-(5-氟-2-苯並咪唑基)_各甲基_ 3-噻吩基胺氫氣酸鹽：無色至微黃色結晶產物，熔點為 200 · 202°C，來自餾份3之2,5_二氣-3N_(5-氟-2_苯並味唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽：無色至微黃色結晶產物，熔點為286 - 288°C。實例3 ·· 3N-(5,6-二氯-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-嗔吩基胺氫氣酸鹽

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S 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 a) N-(2-胺基-4,5-二氣苯基)-N’-(4-甲基-3·嗔吩基)硫脲係類似於實例lb)中說明之反應由4·甲基噻吩基異硫 -33- 士 4A2EP 电田 ibBB BR 食场 « 故 v 八故、 A7 B7 1283675 五、發明說明（32) 氰酸鹽及4,5·二氣_1，2_二胺苯製得。結晶固體，熔點為 310 - 320°C。 b) 3N-(5,6-二氣_2-苯並咪唑基)-4•甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽係類似於實例lc)中說明之過程由N-(2_胺基-4,5-二氣苯基甲基-3-噻吩基）硫脲及甲基碘製得。結晶固體，熔點為290 - 294°C。實例4 : 3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽

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經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 a) N-(2-胺基苯基)_N’_(4-甲基-3_噻吩基)硫脲係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-噻吩基異硫氰酸鹽及1，2-二胺基苯製得。結晶固體，具有第一熔點為177 - 182°C，接著為另一個結晶且第二熔點為285 -290〇C。 b) 3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽係類似於實例lc)中說明之過程由N-(2-胺基苯基)-N’_(4-甲基-3-噻吩基）硫脲及甲基碘製得。由醋酸乙酯/乙醇中再結晶出來之結晶固體，熔點為194_ 200°C。實例5 : 3N-(4-氣-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽 -34- 士从2£口电：在^士田田必将道 ΛΗΜ 从 Ο 1 Π v OQH /X Λ A7 B7 1283675 五、發明說明（33)

a) 3-氟-1，2-二胺基笨係藉由將3_氟_2_硝基苯基肼(藉由將2,6二氟硝基苯與水合肼進行反應而製備）用氫及1〇〇/0披鈀木炭催化劑於室溫及大氣壓力時予以氩化而以一油樣不定型產物製得。 b) N-(2-胺基-3-氟苯基)-N，-(4_曱基_3-噻吩基)硫脲係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-噻吩基異硫氰酸鹽及3-氟-1，2-二胺基苯製得。結晶固體，分解點〉 240°C。 c) 3Ν-(4·氟-2-苯並咪唑基）·4_甲基噻吩基胺氫氣酸鹽係類似於實例lc)中說明之過程由ν-(2-胺基-3-氟苯基)-Ν’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲及甲基碘製得。於丙酮中結晶之不定型沉澱。結晶固艘，溶點為220 - 230°C。實例6: 3N_(4,6-二氟-2-苯並咪唑基)_4_甲基-3-嘍吩基胺氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 a) Ν-(2·胺基-3,5_二氟苯基)-N’_(4_曱基_3·噻吩基)硫脲係類似於實例lb)中說明之反應由冬甲基_3·噻吩基異硫 -35- 士 I» 电田《bon 明由场道μ故八·、 A7 B7

1283675 _丨"丨| III. 五、發明說明（34) 氰酸鹽及3,5-二氟·1，2-二胺基苯製得。結晶固體，第一熔點為178 _ 182°C ,另一結晶具有第二熔點299 _ 3〇1 t：。 b) 3N-(4,6-二氟_2-笨並咪唑基)_私甲基-3_噻吩基胺氫氣酸鹽係類似於實例lc)中說明之過程由n_(2-胺基-3,5-二氟苯基）·Ν’-(4-甲基-3_噻吩基）硫脲及甲基碘製得❶於醋酸乙醋中結晶之不定型沉澱。結晶固體，熔點為232 - 234 t：。實例7 : 3N-(4,5,6,7-四氟-2_苯並咪唑基)-4_甲基-3_噻吩基胺氫氣酸鹽

^ xHCI 、s a) N-(2-胺基-3,4,5,6·四氟苯基)-N，-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-嗔吩基異硫氰酸鹽及3,4,5,6-四氟-1，2-二胺基苯製得。結晶固體’溶點為 286 - 290°C。 b) 3N-(3,4,5,6-四氟-2·苯並咪唑基）-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽係類似於實例lc)中說明之過程由N-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-N，-(4-甲基-3-噻吩基）硫脲及甲基破製得。於醋 4 線 I Φ 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 •36- A7 B7 1283675 五、發明說明（35 ) 酸乙酯中結晶之不定型沉澱。結晶固體，熔點為225 -228〇C。實例8 : 3N-(4_甲基-2-苯並咪唑基)·4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽

s 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 a) N-(2-胺基-3-甲基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-噻吩基異硫氰酸鹽及3-甲基-1，2-二胺基苯製得。結晶固體，熔點為 184 - 186〇C。 b) 3N-(4-甲基-2-苯並味唾基）-4-甲基-3-嗔吩基胺氫氣酸鹽係類似於實例lc)中說明之過程由N-(2-胺基-3-甲基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基）硫脲及甲基碘製得。於丙酮中結晶之不定型沉澱。結晶固體，分解點為320°C。實例9:反式-3沁(3^4,5,6,7,7&-六氫-111-2-苯並咪唑基)· 4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽（消旋物）

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a) 反式-N-(2-胺基環己基）-N’-(4-甲基-3-噻吩基）硫脲 -37- 1283675 五、發明說明（36) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

(消旋物）係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-噻吩基異硫氰酸鹽及消旋之反式-1，2-二胺基環己烷製得。結晶固體，熔點為205 - 210°C。 b)反式-3N-(3a，4,5,6,7,7a·六氫-1 H_2_ 苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽（消旋物）將0.6克消旋之反式-N-(2-胺基環己基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基）硫脲懸浮於60毫升甲苯中並於90°C加熱而溶解。將混合物予以冷卻至70°C，將一含有0.376克二環己基碳化二亞胺於5毫升無水甲苯之溶液逐滴加入並將混合物於70°C全部攪拌約10小時並於室溫攪拌2 - 3 天。將結晶固體過濾出來，將溶劑於減壓下用一旋轉蒸發器移除並將產生的油樣殘質溶解於一點點醋酸乙酯中。於添加含氣化氫於二***之無水溶液之後，形成一黏稠沉澱，其於添加一點點乙醇之後結晶出來。結晶固體，熔點為261 _ 264°C。實例 10:反式_R，R-3N_(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-2·苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽 xHCI

a) 反式-R，R-N-(2-胺基環己基)·Ν’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲 -38- 4 訂，線士 AtEEP 由 iAlBtbei ΒΒ 由场嫌« 从 /Ό1Λ ν 1CT7 夂乂软、 A7 B7 1283675 五、發明說明（37) 係類似於實例lb)中說明之反應由4·甲基-3-噻吩基異硫氰酸鹽及反式-R，R-1，2-二胺基環己烷藉由矽膠管柱色層分離法，用包含10份醋酸乙酯，5份正庚烷，5份二氣甲烷，5份甲醇及1份26%強度含水氨之溶劑混合物（下文中稱為”混合物4”)洗提而分離，除了一溶點為94 -10(TC之具有較高分子量的結晶產物外以一不定型油樣產物製得。該不定型產物未經進一步純化即繼續進行反應。 b)反式_尺，^^_(3&，4,5,6,7,7&-六氫-111-2-苯並味唾基)冰甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽係類似於實例le)中說明之過程由R，R-N-(2-胺基環己基)·Ν’-(4-甲基-3-噻吩基）硫脲及甲基碘於作為溶劑之無水乙酵及反應介質中製得。將不定型沉澱於石夕勝上用混合物4作為流動相進行色層分離並於丙明中結晶。结晶固體，熔點為235 - 238°C。實例11 ··反式-8,8_3队(3&，4,5,6,7,7&-六氫-1沁2-苯並味唑基)-4-甲基-3·噻吩基胺氫氯酸鹽經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

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S a)反式-S，S-3N-(2-胺基環己基）_ν’-(4·甲基嘍吩基）硫脈係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-噻吩基異硫 -39- 1283675 五、發明說明（38 )

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經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 A7 B7 氰酸鹽及反式-S，S-1，2-二胺基環己烷藉由矽膠管柱色層分離法，用混合物4作為流動相而分離，除了一溶點為 94 - 102 C之具有較兩分子量的產物外以一不定型油樣產物製得。該不定型產物未經進一步純化即繼續進行反應。 b)反式-S,S_N-(3a,4,5,6,7,7a-六氮-1H-2-苯並味。坐基).4^ 甲基·3-嗔吩基胺氩氣酸豊係類似於實例lc)中說明之過程由s，S-N-(2-胺基環己基 Ν’-(4·甲基-3-噻吩基)硫腺及甲基破於作為溶劑之無水乙醇及反應介質中製得。將不定型沉澱於石夕膠上用混合物 4作為流動相進行色層分離並於丙嗣中結晶。結晶固體，熔點為225 - 230°C。實例12 : 2_氯-3N-(2-苯並咪唾基)_4-甲基-3-嗔吩基胺氣氣酸鹽及2,5-二氣-3N-(2-苯並咪唾基)-4-甲基·3·嗔吩基胺氫氣酸鹽

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係類似於實例2中說明之過程由3N-(2-笨並味峻基)_‘甲基-3-嘆吩基胺氫氣酸鹽及N·氣玻拍醯亞胺於冰醋酸中製付。於梦膠上用混合物17作為流動相進行色層分離而使得2,5-二氣_3N-(2-苯並味嗤基)-4-甲基-3-嗔吩基氫氣酸鹽（無色結晶化合物，熔點為291°C)由2_氣-3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-嚷吩基胺氫氣酸鹽（無色結晶化合物， •40-

A7 B7 1283675 五、發明說明（39) 熔點為257 - 259°C)中分離。實例13 : 2-氣-3N-(4-甲基-2-苯並咪唑基)·4-甲基-3-噻吩基胺氮氣酸鹽

係類似於實例2中說明之過程由3Ν-(4-甲基-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-嗔吩基胺氫氣酸鹽及Ν-氣破ίά酿亞胺於冰醋酸中製得。於矽膠上用混合物17作為流動相進行管柱色層分離，得到一呈無色至微黃色結晶產物之2-氣-3Ν-(4·甲基-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽，熔點為 255 - 259°C。實例14 : 2·氣-3N-(4,5,6,7_四氟-2·苯並咪唑基)·4-甲基·3- 噻吩基胺氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製係類似於實例2中說明之過程由3Ν-(4,5,6,7_四氟-2-苯並味吐基)-4-甲基-3-嘆吩基胺氮氣酸鹽及Ν-氣破拍酿亞胺於冰醋酸中製得。結晶產物。熔點為233 - 235t。實例15:反式-2·氣-3义(3&，4,5,6,7,7&_六氫-1札2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽（消旋物） -41- 士从 2EP 在田 ibBRBB 食接遗« 狄/"ΟΙΛ v OCT7 人\你、 1283675 五、發明說明（40) A7 B7

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係類似於實例2中說明之過程由3仏(3心4,5,6,7,7&-六氫-1H-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽（消旋物）及N-氣琥珀醯亞胺於冰醋酸中製得。結晶產物。熔點為 258 - 260°C。實例 16:反式-R，R-2_氣-3义(3&，4,5,6,7,7&-六氫-111-2-苯並咪唑基）-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽及反式-R，R-2,5-二氣-3>1-(314,5,6,7,7&-六氩-111-2-苯並咪唑基)_4-甲基_3-噻吩基胺氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製係類似於實例2中說明之過程由反式-11，11-3]^ (3\4,5,6,7,7&-六氫-111_2_苯並咪唑基）_4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽及N-氣琥珀醯亞胺於冰醋酸中依下列次序將兩個結晶產物進行色層分離而製得： a) 反式-R，R-2,5-二氣-3N_(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-2·苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽，分解，於80 °C開始發泡， b) 反式 _R，R-2-氣-3N-(3a，4,5,6,7,7a_ 六氫-1H-2-苯並咪 -42- 士田 Λ» BW 由 4» Λ/ν^ΧΚ!、Λ>Ι « 换 /Ό1Λ v OCT7 /\你、 1283675 A7 B7 五、發明說明（41) 唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽，結晶產物，熔點為 260 - 262°C。實例 17:反式-S，S-2-氣-3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-2-苯並咪唑基)_4_甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽

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cr、s 係類似於實例2中說明之過程由反式-8,8-3沁 (3^4,5,6,7,7&-六氫-111-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽及N_氣琥珀醯亞胺於冰醋酸中接著進行色層分離而製得。無色結晶產物。熔點為258 _ 260°C。 xHCI Βι

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實例18 : 2-漠-3N-(2-苯並味峻基)-4-甲基-3-嗔吩基胺氮氣酸鹽及2,5-二溴-3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製係類似於實例2中說明之過程由3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3_噻吩基胺氫氣酸鹽及N-溴琥珀醯亞胺（代替N_氣琥珀醯亞胺）於冰醋酸中製得。接著於矽膠上用一含有5份二氣甲烷，3份正庚烷，1份冰醋酸及1份乙醇之混合物 (以下稱為”混合物1”)作為流動相進行色層分離並用一含氣化氫氣體於***之溶液處理，藉著於醋酸乙酯中分餾結晶可得到2-溴-3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺 -43- 士办：在珀 tbBRSR 咬ΤΙ»造 Λ4 扭狄 /"ΟΙΛν 007 /乂路、 A7 B7 1283675 五、發明說明（43)

a) N-(2-胺基-3-氣苯基)-N’-(4-甲基-3-嗔吩基)硫脉係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-噻吩基異硫氰酸鹽及3-氣-1，2-二胺基苯（藉著將3-氣-2-硝基苯胺於室溫時大氣壓力下用坡鉑木碳進行催化性氫化作用而製備）。結晶固體，熔點為298 · 305°C。訂 b) 3N_(4-氣_2_苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氮氣酸鹽係類似於實例lc)中說明之過程由N-(2-胺基-3-氣苯基)-Ν’·(4-甲基-3-噻吩基)-硫脲及甲基碘製備。不定型沉澱於醋酸乙酯中結晶。結晶固體，分解點為240 _ 245°C。實例21 : 2-氣-3N-(4-氯-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽

線經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製係類似於實例2中說明之過程由3N-(4-氣-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽及N-氣琥珀醯亞胺於冰醋酸中製得。接著用一含有10份二氣甲烷及1份甲醇之混合物作為流動相而進行矽膠管柱色層分離，於醋酸乙酯中結晶之後，得到一呈無色至微黃色固體之2-氣-3N-(4-氣-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽。熔點為 270 - 272〇C。 45-

!283675 五、發明說明（44) 實例22 · 2-溪-3Ν-(4·氣-2·苯並咪唑基胺基)·4·甲基噻吩氩氣酸鹽

係類似於實例2中說明之過程由3Ν-(4-氣·2·苯並味峻基胺基）4-甲基·3_噻吩基胺氩氣酸鹽及Ν_溴琥珀醢亞胺(代替Ν•氣琥珀醯亞胺）於冰醋酸中製得。接著用一含有2〇份睹酸乙_，1G份正庚烧及3份冰醋酸之混合物作為流動相而進行矽膠管柱色層分離，並用一含有氣化氫氣體於乙越之溶液處理，於醋酸乙酯中於飽和氣化氫***存在之下進行分餾結晶而製得2-溴-3Ν-(4-氣·2·苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氩氣酸鹽。熔點為278 - 280。〇：之結晶產物。實例23 : (2-溪-4-甲基噻吩_3_基)-(5-氟-1H-苯並咪唑-2-基)_胺氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製將（5-氟-1H_苯並咪唑-2-基)_(4_甲基噻吩-3-基)-胺(300 毫克)(實例1)溶解於冰醋酸(50毫升）中。於室溫時，將溶解於冰醋酸（10毫升）中之N-溴琥珀醯亞胺(207毫克) 於劇烈攪拌時緩緩的逐滴加入。於添加完成之後，繼續再攪拌10分鐘且然後將冰醋酸於減壓下蒸餾出來，並將 -46- 士技口洛：* 田《bBRl«命 *1# 嫌拍从、 1283675 A7 B7 五、發明說明（45) 殘質溶解於醋酸乙酯中且用飽和碳酸鉀溶液清洗。將有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。將殘質藉由製備性色層分離法予以純化並將含有產物之餾份合併，除去乙腈，予以鹼化並用醋酸乙酯萃取三次。將有機相合併，乾燥(MgS〇4)並過濾。於減壓下移除溶劑之後，將水及2N氩氣酸添加到殘質中並將混合物凍乾。得到245毫克所要的產物。 LCMS_Rt(B) : 0.95 分鐘 MS (ES+，M+IT) : 326.09 實例24 : 2-溴-3Ν-(4·氟-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氮氣酸鹽及2,5-二溴-3N-(4-氟-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基_噻吩氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製將一含有0.161克N-溴琥珀醯亞胺於6毫升冰醋酸之溶液添加到一含有0.214克3N-(4-氟-2-苯並咪唑基胺基)-心甲基嗔吩氫氯酸鹽於6毫升冰醋酸之溶液中，並將混合物於室溫攪拌30分鐘。於藉由蒸餾法將溶劑移除之後，將水加到殘質中並將混合物用2NNaOH予以檢化並用醋酸乙酯萃取。將有機相乾燥，將溶劑蒸餾出來並將殘質藉由使用一含有20份醋酸乙酯，10份正庚烷及3 份冰醋酸之混合物進行矽膠管柱色層分離而分離。兩個化合物的氣氣酸鹽係藉由將分餾之溶液蒸餾出來，將殘 -47- 1283675 A7 B7 五、發明說明（46) 質溶解於赌酸乙醋中並藉由添加氣化氩·飽和之二乙鍵而將產物賴出來而得到。藉由温和的加溫而促進結晶。實例24aH3>K4.氟·2_笨並咪峰基胺基)·4甲基夺吩氩氣酸鹽：無色結晶；熔點為212<t(分解）。實例24b : 2,5·二溴·3Ν.(4_氟·2_苯並料基胺基)4-甲基噻吩氫氣酸鹽：無色結晶；熔點為242 · 244<>〇(分解）。實例25 : 3Ν·(5-甲氧基-2·苯並味絲胺基)冰甲基咳吩

H3C-〇> a) N-(2-胺基-4-甲氧基苯基)抓(心甲5基3·嗔吩基)硫脲將一含有5·89克4-甲基噻吩3_異硫氱酸鹽及5克4_ 甲氧基-1，2-一胺基苯於60毫升無水THF之混合物於室溫攪拌2小時，並將溶劑蒸餾出來。將水加到殘質中，將混合物用醋酸乙酯萃取，將暗色溶液用活性炭處理並將有機溶劑再蒸發。予以溫和加溫，將殘質重複的用二異丙基醚處理並將固體過濾出來❶褐色結晶固體，熔點為 143 _ 146°C。經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 b) 將一含有2·83克Ν-(2·胺基_4_甲氧基苯基)·Ν，-(4•甲基_3-嗔吩基)硫脲，8.5克甲基峨，及毫升無水乙醇之混合物於回流中沸騰達5小時，且然後將溶劑蒸餾出來並將水加到殘質中。用2Ν氫氧化物水溶液將混合物鹼化且然後用醋酸乙酯萃取，將有機相用水且然後用活性炭處理並將產物用一含有20份醋酸乙酯，ι〇份正庚烧及3份冰醋酸之流動相混合物予以梦膠管柱色層分離 -48- A7 B7 經濟部暫慧財產局貝工消t合作社印製

1283675 五、發明說明（47) 純化。得到3N-(5-甲氧基-2-苯並咪嗤基胺基)ι甲基嗓吩之不定型產物。實例26 : 3N-(5-甲氧基-2-笨並咪唑基胺基)甲基噻吩氫氣酸鹽

係藉由將一含有0·2克3N_(5-甲氧基_2-苯並咪唑基磨基)-4-甲基咳吩(實例25)於1〇毫升醋酸乙酯之溶液中用一氣化氫耽艘及二乙鍵之飽和溶液沉殿而得到一結晶沒殿。熔點為222 - 225°C。實例27 · 2-氣-3N-(5-甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)甲基噻吩氩氣酸鹽 h3c-〇

將一含有0.519克3N-(5-甲氧基_2_苯並味峻基胺基: 4-甲基噻吩氫氣酸鹽，0.046克N•氣琥珀醯亞胺及 10-1 毫升冰醋酸之混合物於45t加熱約2至21/2小時。然毛將冰醋酸蒸餾出來’將水加到殘質中並將混合物用2] NaOH調整至pH為9_10。將混合物用醋酸乙醋萃取將溶劑蒸發蒸發並將殘質於矽膠上中壓管柱上用一含^ 20份醋酸乙_，1G份正纽及3份冰醋酸之混合物予r -49-

A7 B7 1283675 五、發明說明（4〇色層分離。將藉由蒸餾法移除溶劑之後所得到的鹼於醋酸乙酯中用飽和***之氣化氫溶液而轉化為氣化氫溶液，並將產物於醋酸乙酯中結晶。結晶固體，熔點為 182 - 186〇C。實例28: 2,5-二氣-3N-(5-甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽

將3Ν-(5·甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽，N-氣琥珀醯亞胺及冰醋酸之反應混合物依類似法於55°C處理約2至2½小時得到2,5-二氣-3N-(5-甲氧基-2_苯並咪唑基胺基)_4_甲基噻吩。結晶固體，熔點為 278 - 282〇C。實例29 : 3N-(4-甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)·4-甲基噻吩氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 a) 3_甲氧基-1,2-二胺基苯係藉由將2-甲氧基-6-硝基苯胺用氫氣及作為催化劑之阮來鎳於室溫及3巴壓力時氫化而以一褐色油得到。將產 -50- 士电：备珀《bCRBR 由遒"^KTC'Ayl Μ Μv 007 人\麻、 A7 B7 1283675 五、發明說明（49) 物轉化為硫聪^而不經進^步純化。 b) N-(2-胺基-3-甲氧基苯基)_Ν，·(4_甲基噻吩基)硫脲係類似於實例25a)中說明之過程由甲氧基二胺基苯及4_甲基_3_噻吩基異硫氰酸鹽於無水THF中製得，接著於石夕勝上用一含有丨份甲苯及1份醋酸乙酯之混合物進行中壓色層分離。結晶固體，熔點為 148 - 153〇C。將熔融物固化且下個溶點為26〇。<0。 c) 3N-(4-甲氧基-2-笨並咪唑基胺基)_各甲基噻吩氫氣酸鹽係類似於實例25及26中說明之過程由N-(2_胺基-3-甲氧基苯基）_Ν’·(4-甲基-3-噻吩基）硫脲藉由與甲基碘於 THF中一起加熱而製得，將笨並咪唑用於***中之HC1 依類似方式處理。結晶固體，熔點為23〇 _ 235〇c。實例30 : 2-氣-3Ν·(4-甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)-4_甲基噻吩

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製將一含有〇·1克3Ν·(4-甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽，〇·〇46克N·氣琥珀醯亞胺及1〇一 15 毫升冰醋酸之混合物於40。(：加熱約2至2½小時。然後將冰醋酸蒸餾出來，將水加到殘質中並用2NNaOH將 pH調整至9 - 1〇。將混合物用醋酸乙酯萃取，將溶劑蒸 -51- aat p办油田由闭钂赍将灌拍她八觫

I

283675 五、發明說明（5〇) 發並將殘質於料中愿管柱上用—含有2G份酷酸乙酿， 10份正庚烧及3份冰醋酸之混合物予以色層分離。將產生的驗於醋酸中用飽和6鍵之氣化氩溶液轉化為氩氣酸鹽。無色至微黃色結晶固體，溶點為248 25(rc。實例31 : 3N-(4-氣+三氣甲基苯並料基胺基)冬甲基噻吩氫氣酸鹽

a) N-(2_胺基-3-氣-5-三氟甲基苯基)-N，_(4甲基冬噻吩基)硫脲係類似於實例25a)中說明之過程藉由將弘氣乃三氟甲基-1，2-二胺基苯及4·甲基-3-噻吩基異硫氰酸鹽於室溫時在無水THF中進行反應3天而製備。將溶劑蒸餾出來並將水添加到殘質中，且然後將混合物用醋酸乙酯萃取，將溶劑再次蒸館出來並於二異丙基_中結晶出不定型殘質。熔點>310°C。 b) 3Ν·(4-氣-6·三氟甲基-2-苯並咪唑基胺基>4-甲基噻吩氫氣酸鹽係類似於實例25及26中說明之過程將Ν-(2-胺基-3-氣-5_三氟甲基苯基)-Ν，-(4-甲基-3-噻吩基）硫脲與甲基碘於 THF中回流條件下沸騰達5小時，類似之處理及用一含有等體積份量之醋酸乙酯及甲苯之混合物進行中壓碎膠管柱色層分離法而製備。將溶劑蒸發且然後將殘質溶解 -52- 訂- 線 * 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 /ΌΐΛ V 00^7 /XJMt Λ A7 B7 1283675 五、發明說明（51 ) 於醋酸乙酯中，藉由添加氣化氫於二***之飽和溶液而得到3N-(4-氣-6-三氟甲基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽。結晶沉澱。固體，熔點為210-213°C。實例32: 2-氣-3N-(4-氣-6-三氟甲基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氯酸鹽

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製將一含有0.34克3N-(4-甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽，0.151克N-氣琥珀醯亞胺及20毫升冰醋酸之混合物於室溫攪拌％小時並於60°C加熱1小時。然後將冰醋酸蒸餾出來，將水加到殘質中並用2N NaOH將pH調整至9 - 10。將混合物用醋酸乙酯萃取，將溶劑蒸發並將殘質用一含有等體積份量之甲苯及醋酸乙酯之混合物進行中壓矽膠管柱色層分離法而製備。將溶劑蒸餾出來且然後將產生的鹼於醋酸乙酯中，用氣化氫之飽和二***溶液轉化為氫氣酸鹽。無色至淡黃色結晶固體。熔點為247 - 250°C。實例33 : 3N-(4-叛基_2_苯並味吐基胺基)-4-甲基嗔吩氫氣酸鹽

Α7 Β7 1283675 五、發明說明（52) a) N-(2-胺基-3-羧基苯基)-N，-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲係類似於實例25a)中說明之過程由3·羧基-1,2·二胺基苯及4-甲基-3-噻吩基異硫氰酸鹽於無水THF中進行反應，接著用一含有12份二氣甲烧及1份甲醇之混合物進行中壓矽膠色層分離法而製備。不定型產物。 b) 3N-(4_羧基_2_苯並咪唑基胺基)-4_甲基噻吩氩氣酸鹽係藉由將1.12克Ν-(2·胺基-3-羧基苯基)-Ν，·(4-甲基·3-嗔吩基)硫腺及3.1克甲基蛾於60毫升乙醇中之溶液於回流下沸騰而製備。將溶劑蒸發，將水加至殘質中，用2Ν 水性HC1將pH調整至5並將沉澱過濾出來。結晶固體，分解點為265 - 285°C。實例34 : 2氣-3N-(4-叛基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽 tl

4 i 經濟部笮慧財產局貝工消费合作社印製係類似於實例32中說明之過程由〇 2克3N-(4-羧基-2-苯並咪吐基胺基)-4_曱基噻吩氫氣酸鹽及〇1〇3克N-氣琥珀醯亞胺於20 - 25毫升冰醋酸中進行反應及將相關之氫氣酸鹽用HC1-飽和之二乙謎於醋酸乙醋中之沉澱反應及隨即在二異丙基醚及醋酸乙酯中之結晶作用而製得。分解點為170°C。 -54- A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 1283675 五、發明說明（53 ) 實例35 : 3Ν-[4-(1-六氩吡啶並羰基)-2-苯並咪唑基胺基]-4_甲基噻吩氫氣酸鹽

將0.215克N，N-羰基二咪唑添加到一含有0·330克 3Ν·(‘羧基-2-苯並咪唑基胺基>4-甲基噻吩氫氣酸鹽，30 毫升無水THF及5毫升無水二甲基乙醯胺之混合物中。將該混合物於室溫攪拌約4小時，當停止放出二氧化碳時，則將0.411克六氫吡啶加入。將溶液於室溫攪拌2 小時且靜置過夜之後，將溶劑於減壓下蒸餾出來。將殘質用水碾製，將固體過濾出來並溶解於醋酸乙酯中，將不溶的餾份藉過濾法移除並將溶劑於減壓下蒸餾出來。似泡沫之不定型產物。實例36: 2-氣-4-甲基·3Ν·[4-(1-六氫吡啶基羰基>2-苯並咪唑基胺基]-噻吩氫氣酸鹽

將一含有〇·2克3Ν-[4-(1-六氫吡啶基羰基)_2_苯並咪嗤基胺基]-4-甲基-噻吩氫氣酸鹽及0·086克N—氣琥拍醯亞胺於約20毫升冰醋酸之混合物於室溫攪拌丨1/2小時且

-55- A7 1283675 _ ___ B7 五、發明說明（54) 於35。(：攪拌約3〇分鐘，將溶劑蒸餾出來並將殘質於加水之後用2NNaOH予以岭化。接著用醋酸乙酯萃取，將溶劑蒸發並將殘質用一含有20份醋酸乙酯，10份正庚烷及3份冰醋酸之混合物進行中壓矽膠管柱色層分離而純化。將溶劑蒸餾出來，將殘質溶解於醋酸乙酯中並將混合物用一含有氣化氫之***飽和溶液予以酸化。將不定型殘質於一含有醋酸乙_及一點點丙酮和一點點乙醇之混合物中結晶。不定型固體，分解點為由l〇〇〇c。實例37 : 2-氣-3N-(4-氟-2·苯並咪唑基胺基)_4_甲基噻吩氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製將0.132克N·氣琥珀醯亞胺添加到含有〇 234克3Ν· (4-氟-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽於約2〇毫升冰醋酸中並將該混合物於室溫攪拌30分鐘且於5〇 _ 6〇°C再攪拌1 %小時。將醋酸於減壓下蒸餾出來，然後將水加至殘質中並用2NNaOH將pH調整至約u，並將混合物用醋酸乙酯萃取，然後將其蒸餾出來。將殘質用一含有20份醋酸乙酯，1〇份正庚烷及3份冰醋酸之混合物於矽膠管柱上進行中壓條件之色層分離。於濃縮之後，將殘質溶解於一點點醋酸乙酯中並藉由添加氣化氫-飽和之二***而沉澱出氫氣酸鹽。無色至淡黃色幹晶 -56- 士鉍往口由:*田dbWBB由场逭扭姓八鶬、

I 283675 五、發明說明（55) A7 B7 固體。熔點為268 - 270X：。實例38 · 2-氣·3Ν-(4·經基-2-苯並咪峻基胺基)-4-甲基咳吩氩氣酸鹽

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製將一含有〇·13克2-氣_3^[-(4-甲氧基苯並咪唑基胺 ☆甲基鳴吩氫氣酸鹽於約2〇毫升無水二氣甲燒之懸 …添加到一含有0·29克經活化之無水氣化鋁於10毫、水一氣甲烷之懸浮液中，並將反應混合物於55°C攪 ^ 時於冷卻之後，將反應混合物倒至冰水中並用知萃取，將有機相於硫酸鈉上乾燥並將溶劑蒸餾 f用—含有2()份醋酸乙_，份正庚烧及3 醋酸之混合物於㈣管柱上進行中壓條件之色層分並將洗出液於減壓下濃縮。將殘質溶解於醋酸乙酯 f藉由添加氣化氫·飽和之二乙_而峨出氳氣酸鹽。心晶固趙。熔點為246 _ 248°C。實例39 · 2-氣-3Ν·(2-苯並咪嗤基胺基)*甲基嗔吩

係藉由添加2Ν Na〇H至_含有3 12_氣.♦苯並味 57- 4itZE.tr Ιβε 5* a «b | Μ · _ d---------tr.........^L參· A7 B7 1283675 五、發明說明（56) 唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽於200毫升水之溶液中直到將pH成為10而製得。將結晶過濾出來並用水重複清洗。產量：2·52克。無色結晶粉末，熔點為182-185 〇C。實例40 : 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫溴酸鹽

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

將0.25克2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)·4·甲基噻吩溶解於10毫升乙醇中，然後將0.1毫升48¾強度HBr 加入並將混合物於室溫攪拌一會兒。將溶劑蒸餾出來並將殘質於醋酸乙酯中結晶出來。產量：0.29克。無色結晶，分解點：252 - 254°C。實例41 : 2-氣-31^-(2_苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩己二酸鹽係類似於實例40中說明之過程由2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基）·4·甲基噻吩用一等量之己二酸製備。無色結晶。熔點為155 - 157°C。實例42 : 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)_4_甲基噻吩乙二 -58- A7 B7 1283675 五、發明說明（57 ) 酸鹽

X HOOCT

.COOH 係類似於實例40中說明之過程由2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩用一等量之乙二酸於醋酸乙酯中製備。無色結晶。熔點為220 - 222°C。實例43 : 2-氣·3Ν-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩磷酸鹽

X H3p〇, 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製係類似於實例40中說明之過程由2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩用一等量之磷酸製備。無色結晶。分解點為113 - 175°C。實例44: (1H-苯並咪唑_2_基)-(2-氣-4-甲基噻吩-3_基）甲基胺

將極細之碳酸鉀乾粉末(66毫克）添加到一含有2-氣- 3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基-3-噻吩基胺（125毫克， -59- I 由龜 /Y^XTC、Λ λ A7 B7 1283675 五、發明說明（58) 來自實例39)及無水甲醇(2〇毫升）之溶液中。然後將甲基碘(74毫克）逐滴加入並除去水份且劇烈攪拌，並將混合物置於回流中達三天。將溶劑於減壓下移除且然後將殘質於醋酸乙酯及水之間分佈，將醋酸乙酯相用硫酸鎂乾燥，將硫酸鎂過濾出來並將濾出物蒸發至乾。然後將產物藉由製備性HPLC予以純化。將含有產物之餾份合併且於減壓下移除乙骑之後予以凍乾。為了進一步純化，最後將產物用醋酸乙酯/庚燒（1/4)於矽膠上進行色層分離。將含有產物之餾份合併且然後蒸發至乾並將殘質於HC1中提取並;東乾。如此得到5毫克之固體。 LCMS-Rt (A) : 2.04 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 278.05 實例45 : (5,6-二氟_1H-苯並咪唑-2·基)-(4-甲基噻吩-3-基) 胺三氟醋酸鹽

經濟部智慧財產局貝工消费合作杜印製將溶解於絕對四氫呋喃（3〇毫升）中之3-異硫氰氧基-4-甲基嗔吩(1·〇8克)逐滴加至一含有L2二胺基Μ二氣笨(1克)於絕對四氫吱味(2〇毫升)之溶液中。然後將混合物於室溫㈣2小時且予以靜置過夜。將甲基轉.44毫升)加入且織將混合物授拌8小時並予以靜置過夜。然後於減壓下將四氫Μ移除，將殘質於醋酸乙醋及水之 -60- 【283675

五、發明說明（59) 間分佈，將各相分離並將賭酸乙_相於硫酸鎮上乾燥。將殘質於㈣上㈣且於卿上用正庚烧 :醋酸乙酯= 1 · 1之流動相進行色層分離。如此得到229毫克呈游離鹼之所要的化合物。

將來自上述色層分離之不純餾份藉由製備性HPLC 予以純化。接著凍乾，42.2毫克所要的化合物以三氟醋酸鹽分離出來。 4 LCMS-Rt (A) : 1.98 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 266.13 實例46: (2-氣-4-甲基噻吩-3-基)-(5,6_二氟-1H-苯並咪唑-2-基)-胺氫氣酸鹽 xHCI Cl

s 線於室溫時，將一含有Ν·氣琥珀醯亞胺（124.6毫克)於冰醋酸(5毫升）之溶液逐滴加至一含有（5,6-二氟-1Η-苯並咪唑-2·基)-(4-甲基噻吩-3-基)胺(225毫克)於冰醋酸(5毫升）之溶液中。然後將混合物於室溫攪拌3·5小時。然後將冰醋酸移除並將殘質於水中提取並用2Μ氫氧化鈉水溶液將pH調整至10。將含水相用醋酸乙酯萃取三次，將合併之有機相於硫酸鎂上乾燥並將溶劑移除。將殘質藉製備性色層分離法予以純化並將含有產物之餾份合併，除去乙腈，使呈驗性並用醋酸乙酯萃取三次❶將有 -61 -

I 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製

I A7 B7 283675 -^ 五、發明說明（6〇) 機相合併，乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。將殘質於水中提取，用10%強度氫氣酸予以酸化並凍乾。如此得到81毫克所要的固艘產物^ LCMS-Rt (A) : 2.15 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 300.11 實例47: (2-溴-4-甲基噻吩-3-基)·(5,6·二氟-1H·苯並咪唑_2_基)胺

經濟部%慧財產局貝工消费合作社印製於室溫時，於ReactiVial中將一含有Ν-溴琥珀酿亞胺（8毫克）於冰醋酸(0.5毫升）之溶液逐滴加至一含有 (5,6-二氟-1H-苯並味嗤-2·基)-(4-甲基咳吩-3-基)胺三氟醋酸鹽（15毫克，實例45)於冰醋酸(0.5毫升）之溶液中，並將混合物於室溫攪拌〇·5小時。然後將醋酸於減壓下移除並將碳酸鉀溶液及醋酸乙酯添加到殘質中〇殘有機相移除且然後將含水相用醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機相於硫酸鎂上乾燥且然後將乾燥劑過濾移除。將於減壓下移除溶劑之後所存留之殘質藉由製備性色層分離法予以純化。將含有產物之餾份合併且除去乙腈，將飽和碳酸氫鈉溶液加到殘質中並將混合物用醋酸乙酯萃取三次。將有機相合併，乾燥（MgS〇4)並過濾。於減壓下移除醋酸乙醋之後，將殘質與甲苯共蒸發且然後於高度真空中乾燥。 -62- 务权技P *法β Λ « Λ食杨暹，Γ*ΧΚΤνΛ4拍换/^ Oin v OCT7八移、 A7 B7 1283675 五、發明說明fcl) 如此得到8.1毫克所要的化合物。 LCMS-Rt (D) : 1.45 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 343.96 實例48 : [(2-氣-4-甲基噻吩-3-基)_(4,5,6,7_四氫-1H-苯並咪唑-2-基)-胺氫氣酸鹽 a) 1，4-二崎螺[4·5]癸-6-基胺

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製作為先質之胺係依照GB 1131191製備。將2-氣環己酮與酞醯胺進行反應得到2-(2-酮基環己基）異吲哚-1,3-二酮，其係於對-甲苯磺酸存在之下用乙二醇予以縮酮化，得到2-(1，4-二哼螺[4·5]癸-6-基）異吲哚-1，3-二酮。用水合肼處理以移除酞醯亞胺基困得到所要的1，4-二啐螺[4.5]癸-6-基胺。 b) 1-(1，4-二哼螺[4.5]癸-6·基)_3-(4·甲基噻吩·3_基)硫脲

將一含有3-異硫氰氧基-4-甲基噻吩(296.2毫克，參七- 1283675

、發明說明（fc) 實例la)於絕對四氫呋喃（1()毫升）之溶液逐滴加至一含有1，4-二呤螺[4.5]癸·6-基胺(300毫克)於絕對四氫呋喃 (0毫升）之溶液中’將混合物於室溫攪拌2小時且然後於減髮下移除溶劑。將殘質藉製備性色層分離法予以純化並將含有產物之餾份合併，除去乙腈，予以鹼化並用醋酸乙酯萃取三次。將有機相合併，乾燥（MgS〇4)並過據❶得到428毫克所要的產物。 LCMS-Rt (A) : 3.57 分鐘 Ms (ES+，M+H+) : 313.19 e) 1-(1，4-二畤螺[4·5]癸-6-基)-2•甲基-3·(4-甲基噻吩-3- 基)異硫脲

經濟部暫慧財產局貝工消費合作社印製將1-(1，4-二噚螺[4.5]癸-6-基)_3·(4·甲基噻吩-3·基)硫脲(393毫克）溶解於絕對四氫呋喃（8·5毫升）中，並將一含有甲基碘（179毫克）於絕對四氫呋喃（〇·5毫升）之溶液加入。然後將混合物於70°C之沙浴中攪拌2天。然後將醋酸乙酯添加到反應混合物中，並將混合物用水清洗兩次。將有機相於硫酸鎂上乾燥並將溶劑於過濾後移除。將殘質藉製備性色層分離法予以純化並將含有產物之餾份合併，除去乙腈，予以鹼化並用醋酸乙酯萃取三次。將有機相合併，乾燥(MgS〇4)並過濾。如此得到59毫克所要电沐I Λ I I ^ Λ Λ A οι λ v οοττ /X*ac ’ A7 B7

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 1283675 五、發明說明¢3) 的產物，其直接使用於下個步味中。 LCMS-Rt (C) : 1.05 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 327.4 d) N_(l，4-二呤螺[4·5]癸心基、丞)_N -(4-甲基噻吩·3_基)胍

S 於ReactiVia丨中，將一於甲醇(2毫升）之7μ氨溶 (2毫升）添加到1-(1，4_二啐螺[45]癸基)2甲基甲基嗔吩-3-基）異硫脉(58·8冑克）中，並將混合物於二 100C之沙浴中加熱16小時。將溶劑移除得到一油樣^ 物’其直接進行下一步反應。 LCMS-Rt (C) : 1·〇〇分鐘 MS (ES+，M+H+) : 296.4 e) N-(2-氣-4_ 甲基咳吩_3·基)-N’-(l，4_二〇号螺[4 5]癸| 胍）

將>1_(1，4_二11号螺[4.5]癸-6-基)_>1’-(1，4-甲基嚷吩4 基)脈(49毫克）溶解於冰醋酸(3毫升）中，並將含有氣號ίό酿亞胺(20·3毫克）於冰醋酸(5毫升）之溶液緩緩的加 >05-

A7 B7 1283675 五、發明說明（64) 入。將混合物攪拌數小時且然後於室溫靜置度過周末，之後，將冰醋酸於減壓下移除，將殘質於水中提取並將混合物用2N氫氧化鈉溶液將pH調整至10❶將鹼性相用醋酸乙酯萃取三次並將合併之有機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。將殘質藉製備性色層分離法予以純化並將含有產物之餾份合併，除去乙腈，予以驗化並用醋酸乙酯萃取三次。將有機相合併，乾燥（MgS〇4)並過濾。於減壓下移除溶劑而得到24毫克所要的產物，其係直接使用於下個步驟中。 LCMS_Rt (〇 : 1.09 分鐘 Ms (ES+，M+H+) : 330.4 ^ (2_氣-4-甲基噻吩-3-基)-(4,5,6,7-四氮-1H-苯並咪唑-2-基)胺氣氣酸鹽

經濟部智慧財產局貝Η消费合作社印製將N-(2-氣-4-曱基噻吩_3_基)-N’-(l，4-二哼螺[4.5]癸· 6_基)胍(24毫克）溶解於2N氮氣酸（1毫升）中，並於室溫攪拌30分鐘。然後將濃縮之氫氯酸（1毫升)加入，並將混合物再授拌2小時。然後將混合物用一點點水稀釋並凍乾。將甲苯添加到殘質中且然後於減壓下蒸餾出來。重複此步驟兩次，得到呈固體之所要的產物。 LCMS_Rt (B) : 0.95 分鐘 -06- ^-----------------—-— A7 B7 1283675 五、發明說明（65) MS (ES+，M+H+) : 268.07 實例49: 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩苯磺酸鹽 H〇、/

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製將2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩(250毫克）溶解於THF(5毫升）中，並將溶解於THF(5毫升）中之苯磺酸（150毫克)攪拌加入。於3小時後，將反應混合物留置於冷藏室中過夜。將沉澱用空吸法過濾出來並於75 °C之真空中乾燥，得到所要的產物。無色結晶。熔點為 235〇C。實例50 ·· 2-氣_31^(2·苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩甲烷磺酸鹽

係類似於實例49中說明之過程由2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩用一等量之甲烷磺酸製備。無色結晶。熔點為227°C。實例51 : 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩苯甲 -47- A7 B7 1283675 五、發明說明（66) r 酸鹽

係類似於實例49中說明之過程由2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基）-4-甲基噻吩用一等量之苯甲酸製備。於製備時，將THF濃縮至其原體積之一半，且然後將***(30 毫升）加入。無色結晶。熔點為198°C。實例52 : 2,4-二氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽

XHCI

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 a) 3-乙醯基胺基噻吩2-羧酸甲酯於同時在一油浴中加熱時，將567毫升醋酸酐逐滴加至一含有942克3·胺基噻吩-2-羧酸甲酯及1000毫升甲苯之混合物中，且然後將混合物於回流條件中沸騰達 1½小時且隨即於冰浴中冷卻至約0°C。將結晶過濾出來並用一點點異丙醇清洗兩次且用二異丙基醚清洗兩次。藉著進一步的濃縮及結晶可由濾出物中得到3-乙醯基胺基噻吩2-羧酸甲酯。熔點為93 - 95°C。 -68- 士从技口洛：典珀士闭闭它4»潘Λ>1拍从1Π V 007 /X « Λ A7 B7 1283675 五、發明說明¢7) b) 3-乙醢基胺基-4,5-二氣嘍吩-2-羧酸甲酯於20 - 3(Tt之磁性攪拌時，將17·9克磺醯氣S02C12 逐滴加至一含有19.9克3_乙醯基胺基嘍吩-2-羧酸甲酯於1〇〇毫升氣仿之溶液中。然後將混合物於40°C再攪拌 2小時並於回流條件下再沸騰15分鐘。將溶劑於減壓下蒸餾出來，然後將醋酸乙酯添加到殘質中並於靜置後將結晶過濾出來❶熔點為136 - 138°C。 c) 3-乙酿基胺基-4-氣嗔吩-2-缓酸甲醋將一含有25克3·乙醯基胺基-4,5-二氣噻吩-2-竣酸甲酯，約10克三乙胺，300毫升甲醇及1克披鈀木炭之混合物於室溫及於大氣壓力下予以氫化直到停止吸收氣氣。將催化劑過濾出來且然後將混合物於減壓下藉蒸館而？農縮直到開始結晶’然後將水加入並將固艘過據出來。由異丙醇中形成無色結晶。熔點為142 · 147。(：❶ d) 3-胺基-4-氣噻吩2-羧酸甲酯經濟部智慧財產局員工消费合作社印製於一含有50毫升甲醇及50毫升濃氫氣酸，7克乙醯基胺基-4-氣噻吩-2-羧酸甲酯之混合物於6〇。〇挽掉4 小時，於回流中攪拌5小時且於室溫再攪拌3天。藉由過濾法將任何形成的沉澱移除，且將約％體積之溶劑於減壓下藉蒸餾法移除。接著添加約1〇0毫升水，將混人物於室溫再攪拌15分鐘後並將無色結晶過濾出來並於二空氣流中乾燥。熔點為62 - 64°C。 e) 3·胺基-4-氣噻吩將18.02克3-胺基-4-氣噻吩_2-羧酸甲酯添加到一人 *69- 4<1ZEL 19 电！备田士 BK on 由嫌逭Μ k Όΐη V OCT7 八敏、 A7 B7 1283675 五、發明說明fe) 有11·1克KOH及160毫升水之溶液中且然後將混合物於回流中沸騰3小時且於冷卻之後逐滴加至一 60°C之含有15毫升濃氩氣酸及30毫升水之溶液中❶如此造成 C〇2之劇烈釋放。於60°C再攪拌約40分鐘後，將混合物予以冷卻，將一層50 - 1〇〇毫升甲基第三丁基醚加入，將混合物用濃氩氧化鈉水溶液予以鹼化並將含水相用一分液漏斗萃取。將含水相用甲基第三丁基瞇再萃取兩次，並將合併之有機萃出物於一分液漏斗中用水清洗一次。將有機相乾燥，將溶劑蒸餾出來並將油樣不定型殘質用一含有1份醋酸乙酯及1份甲苯之混合物於石夕膠管柱上進行色層分離。 f) 4-氯-3-噻吩基異硫氰酸鹽經濟部智慧財產局貝工消費合作杜印製將1·46克硫代擬基二味嗤添加到一含有I !克胺基-4-氣噻吩於20毫升無水THF之溶液中，並將混合物於室溫攪拌1小時。將固體於減壓下蒸餾出來，將殘質 ✓合解於醋酸乙醋中，將有機相用水於一分液漏斗處理兩次且然後乾燥，並將溶劑再次於減壓下蒸餾出來。如得到呈一暗色油之4-氣_3-噻吩基異硫氰酸鹽，然後其係未經進一步純化即進行進一步之反應。 g) Ν_(2-胺基苯基)-Ν，·(4-氣-3-噻吩基)硫踩將0.86克1，2_二胺基苯（鄰伸笨基二胺）添加到一含

有14克4-氣-3-嘆吩基異硫氰酸鹽於4〇毫升無水THF 之/谷液中’將混合物於室溫授拌約20小時並將溶劑於減壓下蒸館出來。將殘質用水處理並用醋酸乙醋萃取，將 -ΊΟ- 2Ε. p Φ aei br ife»4# ^xtcxλ/1 w v /X*» ^ " A7 B7 1283675 五、發明說明（69 ) "—" --- 溶劑再次蒸餘出來並將殘質时壓㈣管柱色層分離法用1: 1醋酸乙醋及甲苯之混合物予以純化。褐黃色固體。 h) 4-氣-3N-(2_苯並咪唑基胺基)硫脲含有0.169克氫氧化納於5毫升水之溶液添加到一含有〇.5克N-(2-胺基苯基)况_(4_氣_3_咳吩基)硫脉於25毫升無水THF之溶液中，接著加入一含有〇363 克對-甲笨續酿氣於10毫升THF之溶液。將混合物於室溫攪拌3小時，然後將溶劑於減壓下蒸餾出來且將殘質用水處理並用醋酸乙醋萃取。藉由蒸餾法移除溶劑之後，將產物用含有20份醋酸乙酯，10份正庚烷及3份冰醋酸之混合物作為洗提液藉由中壓矽膠色層分離法予以純化。為了確定，將一小部分於醋酸乙酯中之4-氣_3]^(2_ 笨並咪唑基胺基)-噻吩用***之氣化氫溶液轉化為4氣_ 3Ν·(2-苯並咪唑基胺基）噻吩氫氣酸鹽並確認。無色結晶。熔點為256 - 26(TC。經濟部笮慧財產局員工消费合作社印襲 Ο 2,4_二氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽將一含有0.16克N-氣琥珀醯亞胺於5毫升冰醋酸之溶液添加珂一含有〇·3克4-氣_31^-(2-苯並咪唑基胺基）噻吩於10毫升冰醋酸之溶液中。將反應混合物於40°C攪拌15分鐘且於家溫攪拌約4小時，然後將醋酸於減壓下蒸餾出來並將殘質用水處理。將混合物用氩氧化鈉水溶液予以鹼化且然後用醋酸乙酯萃取，將萃出物用水清 ® 士》1 明余4# 龜/r^KTC'A >1 « 从入 ΟΙΛ V OCV7 八软、

283675 五、發明說明（10) 洗，將有機相乾燥並將溶劑於減壓下蒸餾出來。將殘質用一含有20份醋酸乙酯，1〇份正庚烷及3份冰醋酸之混合物作為洗提液於中壓條件下進行管柱色層分離法予以純化且然後藉由添加一含有氣化氫於二***之溶液而由醋酸乙酯中沉澱出來。無色結晶產物。熔點為264 _ 268°C。實例53 : 2-溴-4-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基）噻吩氩氣酸鹽

Br 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製將一含有0.356克N-溴琥珀醯亞胺於6毫升冰醋酸之溶液逐滴加至一含有0.5克‘氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基）咳吩於15毫升冰醋酸之溶液中，並將混合物於室溫再攪拌15分鐘。將溶劑蒸餾出來並將殘質用水處理且用氫氧化納水溶液予以驗化。接著用醋酸乙g旨萃取，將有機相用水清洗，乾燥並於減壓下濃縮。將殘質用一含有 20份醋酸乙酯，10份正庚烷及3份冰醋酸之混合物作為洗提液於矽膠上用中壓條件進行色層分離。接著將溶劑蒸餾移除，將殘質於醋酸乙酯中提取且藉由添加一含有氣化風氣體於^一乙鍵之溶液而沉搬出2-漠-4-氣_3N-(2-苯並咪唾基胺基）嗔吩氫氣酸鹽。無色結晶產物^溶點為 264 - 266〇C 〇類似於實例中所列出之化合物，可製備下列嗔吩衍 -η 2- 办沾田《bonon 由嫌逢从 ΖΌΐΛν ΟΟΊΤ 软、 1283675 Α7 Β7 五、發明說明（7!) 生物： 2.4- 二溴-3N-(2-苯並咪唑基)-3-噻吩基胺氩氣酸鹽， 2.4- 二甲基-3Ν·(2·苯並咪唑基)_3_噻吩基胺氫氣酸鹽， 2.4- 二甲基-3Ν-(4-甲基-2-苯並咪唑基)-3-噻吩基胺氳氣酸鹽， 2.4- 二甲基-3N-(5-氟-2-苯並咪唑基）-3-噻吩基胺氫氣酸鹽， 2-氣-3Ν·(4- 丁氧基-2-苯並咪唑基)-4·甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽， 2-氣-3Ν_(4-三氟甲基-2_苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽， 2-氣·3Ν-(4·甲基磺醯基-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽。實例54 : (2,4_二氣-嗔吩-3-基)-(5-氟-1H-苯並啼吐-2-基)- 胺氫氣酸鹽 a) 1_(2_胺基-4-氟-苯基)-3-(4-氣-嗔吩-3·基)-硫腺

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製將4·氟_1，2_伸苯基二胺(900毫克）溶解於THF(25毫升）中並將溶解於THF(15毫升）之4-氣-3-噻吩基異硫氰酸鹽（實例52c)攪拌加入。將溶液於室溫攪拌約3小時並靜置過夜。然後將反應混合物濃縮且將殘質藉製備性 ?3_ 士办：在田士两如念场淮Μ 从 ^ 01Π ν 00^7 /X Λ A7 B7 1283675 五、發明說明（?2) HPLC予以純化。將含有餾份之產物合併，將乙腈移除，將含水殘質予以鹼化並用醋酸乙酯萃取三次。將有機層合併，乾燥（MgS04)並過濾。於移除溶劑之後得到所要的產物(625毫克）。 LCMS_Rt (F) : 1.28 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 302.0 b) (4-氣·噻吩-3_基)-(5-氟-1H-苯並咪唑-2-基)-胺

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製將H2-胺基-4·氟-苯基）士(4·氣-嘆吩-3-基）-硫脲 (625毫克)溶解於THF中並將/含有Na0H(0·207克)於水(9毫升)之溶液加入。於5分键内，將一含有對甲苯確醯氯(0.395克）於THF(10毫升）之溶液逐滴加入。於室溫攪拌1小時後將水及醋酸乙酯添加到反應混合物中。將有機層分離並將含水相用醋酸匕醋萃取三次。將合併之有機層乾燥（MgS04)，用炭處理，過漶並將溶劑蒸發得到所要的產物(135毫克）。 LCMS-Rt (F) : 0.90 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 268·0 G) (2,4-二氣-噻吩-3-基）-(5-氟_1Η-苯並咪唑_2_基胺氫氣酸鹽 A7 B7 1283675 五、發明說明（73)

將（4-氣-噻吩-3-基)-(5·氟-1H·苯並咪唑·2_基)-胺（85 毫克）溶解於醋酸(4毫升）中並於室溫劇烈攪拌時將一含有Ν-氯琥珀醯亞胺（42毫克）於醋酸(4毫升）之溶液加入。於室溫攪拌45分鐘後，繼續於5(TC攪拌5小時。於再添加N-氯琥珀醯亞胺(4毫克)之後再繼續於50°C攪拌1小時。然後將反應混合物用甲苯(20毫升)處理並將溶劑混合物蒸餾出來。將殘質溶解於醋酸乙酯中並用飽和碳酸鉀溶液清洗。將有機層乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。將殘質藉由製備HPLC予以純化，將含有產物之餾份合併，將乙腈移除，將含水殘質予以鹼化且用醋酸乙酯萃取三次。將有機層合併，乾燥(MgS〇4)並過濾。將溶劑移除之後將水及2N HC1加到殘質中。於凍乾之後得到所要的產物(17毫克）。 LCMS-Rt (E) : 2.65 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 301.93 實例55 : (2·溴-4·氣-噻吩·3·基）-(5-氟·ιη-苯並咪唑-2- 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製基)-胺氫氣酸鹽

S 將（4·氣-嗔吩-3-基）-(5-氟-1Η-苯並咪唾_2-基）·胺（5〇 P- A7 B7 1283675 五、發明說明（7〇毫克’實例54b)溶解於酷酸(4毫升）中並於室溫劇烈挽拌時將一含有N-溴琥珀醯亞胺(33毫克)溶於醋酸(4毫升）之溶液緩緩的加入。於室溫挽拌45分鐘後將甲苯(20毫升）加入並將溶劑混合物蒸餾出來。將殘質溶解於醋酸乙酯中並用飽和碳酸鉀溶液清洗。將有機層乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。將殘質藉由製備性HPLC予以純化，將含有產物之餾份合併，將乙腈移除，將含水殘質予以鹼化且用醋酸乙酯萃取三次。將有機層合併，乾燥(MgS04)並過濾。將溶劑移除之後將水及2N HC1加到殘質中。於凍乾之後得到所要的產物 (27毫克）。 LCMS-Rt (E) : 2.29 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 347.87 實例56: (2,4-二氣-噻吩-3-基)-(5,6-二氟-1H-苯並咪唑-2_基)_胺氫氣酸鹽 a) 1-(2-胺基-4,5-二氟-苯基)-3-(4-氣-嗔吩-3·基)-硫脈

經濟部智慧財產局具工消费合作社印製在含於絕對THF(15毫升）之1，2·二胺基-4,5-二氟苯 (1.02克）中將溶解於絕對THF(15毫升）之4-氣-3-噻吩基異硫氰酸鹽（1·25克，實例52c)加入。依類似於實例54a) 中之說明可製得所要的產物(773毫克）。 LCMS_Rt (F) ·· 1.32 分鐘办之备I mic、λ 4 A7 B7 1283675 五、發明說明（75) MS (ES+，M+H+) : 320.0 b) (4-氣-噻吩-3-基)-(5,6-二氟-1H-苯並咪唑-2-基)-胺

在含於THF(20毫升）之1-(2•胺基-4,5-二氟苯基)-3-(4-氯-噻吩-3-基)-硫脲(773毫克）中將含於水(9毫升）之 NaOH(240毫克）溶液加入接著將一含有對甲苯磺醯氣 (528毫克）於THF(10毫升）之溶液加入。依類似於實例 54b)中之說明可製得所要的產物(275毫克）。 LCMS-Rt (F) : 0·95 分鐘 MS (ES+，Μ+Η+) : 286 c) (2,4-二氣-噻吩_3·基)_(5,6_二氟-1Η_苯並咪唑-2·基)-胺氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製在含於醋酸（8毫升）之（4-氣-噻吩-3-基）-(5,6-二氟-1Η-苯並咪唑-2-基）胺（125毫克）中將含於醋酸(2毫升）之 Ν-氣琥珀醯亞胺（59毫克）溶液加入。依類似於實例54c) 中之說明可製得所要的產物（58毫克）。 LCMS-Rt (E) : 2·97 分鐘 -77- 士亦田 Λοηοη 街场漕 « 从 /ΌΙΛν 007 / A7 B7 1283675 五、發明說明（83) 以校準製圖來轉換取為pHi。該細胞係培育於NH4C1緩衝液 (pH 7·4)(ΝΗ4α 緩衝液：115 mM NaCl，20mM NH4Cn，5mM KC卜 1 mM CaCl2，1 mM MgS04,20 mM Hepes , 5mM 葡萄糖，1毫克/毫升BSA ; pH為7·4係用1M NaOH來建立) 中，即便是在BCECF負載期間。細胞内之酸化作用藉著添加975微升不含NH4C1之緩衝液(參見下文)至25微升於 NH4C1緩衝液中培育之整份細胞而誘發。PH回復之隨即速率係記錄如下：於NHE1之情況時為兩分鐘，於NHE2之情況時為五分鐘且於NHE3之情況時為三分鐘。於計算測試物質之抑制能力時，係首先將細胞於緩衝液中研究，其中，完全或絕對沒有發生pH回復。為了完成pH回復(100%)，係將細胞於一含有Na+之緩衝液（133.8 mM NaCl，4.7 mM KC1，1·25 mM CaCl2，1·25 mM MgCl2，0·97 mM Na2HP04，0.23 mM NaH2P04，5 mM Hepes，5 mM 葡萄糖’ pH為7.0係用1 M NaOH來建立）中培育。於測定〇 % 值時，係將細胞於一不含Na+之緩衝液(133.8 mM膽鹼氣化經濟部智慧財產局員工消费合作社印製物，4·7 mM KCn，1·25 mM CaCl2，1.25 mM MgCl2，0·97 mM K2HP〇4，0·23 mM KH2P04 ’ 5 mM Hepes，5 mM 葡萄糖’ pH為7.0係用1M KOH來建立）中培育。欲測試之物質於含有Na+之緩衝液中處理。於每一測試物質之濃度時之細胞内pH回復係以最大回復之百分比來表示。使用sigma_ Plot程式時，所提物質之IC5〇值係用pjj回復之百分比來為個別NHE次型計算。 1CT7 八 A7 B7 1283675 五、發明說明〇4) 結果：實例 IC5〇 [μΜ], (rNHE3) 16 0.27 反式-R，R_2-氯-3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1Η-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽 12 0.12 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3 -噻吩基胺氫氣酸鹽經濟部智慧財產局員工消费合作社印製實例 IC5〇 [μΜ] 54 ： 2-溴-4-氣-3Ν-(2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽 0.22 (hNHE3) 53 ： 2,4-二氣-3Ν-(2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽 0.14 (hNHE3) 56 ： 2,4·二氣-3Ν-(4-甲基-2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽 0.22 (hNHE3) 60 ：反式-R，R-2,4-二氣-31^-(314,5,6,7,7&-六氫-111-2-苯並咪唑基)-3-噻吩基胺氫氣酸鹽 0.19 (hNHE3) 63 ： 2,4-二氯-3Ν·(4-氣-2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽 0.54 (hNHE3) 38 ： 2-氯-3Ν-(4-羥基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽 0.84 (hNHE3) + 亦：* «士 BBBR 由场准 /T^KTC、Λ/Ι 相故 /ΌΐΠν 007 /乂搞、 A7 B7 1283675 五、發明說明（δ5) 18 ： 2-溴-3Ν-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氯酸鹽 0.12 (hNHE3) 19 ：反式-R，R-2_ 溴-3^(3\4,5,6,7,7&-六氫-111-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽 0·56 (hNHE3) 2 ： 2-氣-3N-(5-氟-2-笨並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氯酸鹽 0.62 (hNHE3) 44 ： (1H-苯並咪唑-2-基)-(2-氣-4-甲基-噻吩-3-基)-甲基胺 1.59 (hNHE3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -θ7- 士把祖口办：* 田 tboHoa 由场違 Λ4 « 技 ^ ο 1 a v 〇〇7 /X *a： λ

Claims

年月日修(更)正本 8 8 8 8 A B c D 專利申請案第92114860號 e ROC Patent Appln. No. 92114860 修正之申請專利範圍中文本替換頁-附件(二) Amended Claims in Chinese - EncUII) 六、申請專利範圍 (民國95年8月日送呈） (Submitted on August xj, 2006) 1. 一種式I化合物 R3 一、s> R1 其中， R1 及 R2 各自獨立為 Η，F，Cl，Br，I，CN，N02，-(X)n-CqH2q-Z，具有3，4，5或6個碳原子之環烷基，具有2，3或4個碳原子之烯基，具有3或4假碳原子之烯基烷基，乙炔基或具有3或4個碳原子之烷基快基’ η為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N-CH3，或 S(0)k ; k 為0，1或2 ; q 為 0，1，2,3,4,5或6; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R8

Z 為鼠或CmF2m+i， m 為 0，1，2，3 或 4 ; R3 為氳，甲基，F，Cl，Br，I，CN，S(0)k-CH3，-N02，或-0_CH3 ; k 為0，1或2 ; R4為氫，具有3，4，5或6個碳原子之環烷基，具有 -88 - 92210-claims-接 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） [283675 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2，3或4個碳原子之烯基，具有3或4個碳原子之烯基烷基，乙炔基或具有3或4個碳原子之烷基炔基，或-CrKbrY ; r 為 Ο，1，2，3 或 4 ; Υ 為氫或三氟甲基； R5及R6為氫或一起為一鍵； R7 及 R8 各自獨立為（C3-C5)_烷基，（C2-C5)-烯基，（C2-C5)-炔基，（C3-C6)_環烷基或(C4-C6)-環烯基，或 R7 及 R8 訂一起為具有3至8個碳原子之伸烷基鏈，其中，其等中沒有，有一些或所有的氫原子可被氟原子所代替；或 R7 及 R8 一起為下列基團經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R10 其中，R5及R6 —起形成一鍵； R10 及 R11 各自獨立為氫，氟，氯，溴，甲基，CN，OH CH3，N02，NH2 或-CF3 ; R9及R12為氫或F ; -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283675 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍或取代基R9及R12中之一個為氫；且其他的為 F，t Cl，Br，I，CN，N02，COOH，C0-NR13R14，S02-NR13R14，具有 2，3 或 4 個碳原子之烯基，具有3或4個碳原子之烯基烷基，乙炔基，具有3或4個碳原子之烷基炔基或-(X)n-CqH2crZ ; R13 及 R14 相同或不同為氫或具有1，2, 3或4個碳原子之烷基；或 R13及R14與其所連接之氮原子一起形成一飽和5-’ 6 _或7 -貝ί哀， η 為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N-CH3，或 S(0)k ; k 為Ο，1或2 ; q 為 0，1，2,3,4,5或6; 且經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z 為氫或CmF2m+l ; m為 0，1，2,3 或 4; 及其製藥上可接受的鹽類，及其三氟醋酸鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1 及 R2 各自獨立為 Η，F，Cl，Br，CH3，CF3，S02CH3， -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 283675 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍或S02NH2 ;但其中取代基R1及R2中最多有一個為氮； R3為氫，F或C1 ; R4為氫，具有1，2，3或4個碳原子之烷基，或環丙基； R5 及 R6 為氫或一起為一鍵； R7 及 R8 一起為包含3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子之伸烷基鏈；或 R7 及 R8 一起為下列基團 R12 R11

R10 4 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，R5及R6 —起形成一鍵； R10 及 R11 各自獨立為氳，0H，氟或氣； R9及R12為氫；或取代基R9及R12中之一個為氫；且其他的為 F，CU，Br，CN，COOH，CO-NR13R14 S02-NR13R14 ^ -(X)n-CqH2q-Z ； -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） B8C8D8

1283675 六、申請專利範圍 R13 及 R14 相同或不同為氫或曱基； η 為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N-CH3，S(0)k ; k 為Ο，1或2 ; q 為〇，1，2，3 或 4 ; Ζ 為就或CF3 ; 及其製藥上可接受的鹽類，及其三氟醋酸鹽類。 3，如申請，專利範圍第1及/或2項中之化合物，其中： R1 及 R2 各自獨立為F，a，Br，CH3或CF3 ; R3為氫； R4為氫，曱基，或乙基； R5及R6為氮或一起為一鍵； R7 及 R8 一起為包含3，4，5，6，7或8個碳原子之伸烷基鏈；或 R7 及 R8 一起為下列基團其中’ R5及R6 —起形成一鍵； Rio 及 R11 -92 ·

[283675 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍各自獨立為氫，0H或氟； R9及R12為氫；或取代基R9及R12中之一個為氫；且其他的為 F，Q，Br 或-(X)n_CqH2crZ ; η 為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N_CH3 或 S(0)k ; k 為Ο，1或2 ; q 為0或1 ; ζ 為氳或cf3; 及其製藥上可接受的鹽類，及其三氟醋酸鹽類。 4.如申請專利範圍第1，2及3項中之一項或多項之式I化合物，其係選自包括下列者：反式 _R，R_2·氯-3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-2-苯並咪 σ坐基)-4-甲基-3-ϋ塞吩基胺’ 反式-R，R-2-溴-3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1Η-2-苯並咪唾基卜心曱基^-嗟吩基胺’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基)-4-曱基-3-噻吩基胺， 2->臭-31^-(2-苯並喃0坐基)-4-甲基-3-σ塞吩基胺’ 2-氯-3Ν-(4-甲基-2-苯並味。坐基)-4-曱基-3-11 塞吩基胺’ 2-氯-3N-(5-氟-2-苯並咪唑基)-4-曱基-3·噻吩基胺， 2-氣-3Ν·(4-氣-2-苯並11 米σ坐基胺基)-4-甲基ϋ塞吩’ 2-溴-3Ν-(4-氣-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） [283675 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5. 6. 2-溴-3N-(4-氟-2-苯並咪唑基胺基)-4-曱基噻吩， 2-氯-3N-(4-亂-2-苯並味嗤基胺基)-4-甲基17塞吩’ 2-氯-3Ν-(4-^ϋ基-2-苯並味嗤基胺基)-4-甲基喧吩’ (1H-苯並口米°坐_2·基）_(2_氯_4_甲基17塞吩-3_基）-曱基胺， (2-溴_4_曱基噻吩-3-基）-(5-氟-1H-苯並咪唑-2-基）-胺， 2-氯-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， 2.4- 二氯-3N-(2-苯並咪唑基胺基）噻吩氫氯酸鹽， 2-溴-4-氯-3N-(2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽， 2,4·二氯-3N-(4-曱基-2_苯並咪唑基胺基)噻吩氳氯酸鹽，反式-R，R-2,4-二氯-3N_(3a，4,5,6,7,7a_ 六氫-1H-2-苯並咪峻基)-3-喧吩基胺氫氯酸鹽， 2.4- 二氣-3N-(4-氯-2-苯並咪唑基胺基）噻吩氫氣酸鹽，及 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩，及其等製藥上可接受的鹽類。如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽類，其係用作為醫藥品。一種如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I 化合物及/或其製藥上可接受的鹽之用途，其係用於製備一種醫藥品以用來治療或預防呼吸道疾病，特別為與睡眠有關之呼吸道疾病，例如，睡眠呼吸暫停，或 -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂 1283675 六、申請專利範圍打軒，用來治療或預防急性或慢性腎臟疾病，特別為急性腎衰竭或慢性腎衰竭，或腸道功能障礙，用來治療^預防高灰壓，特別為原發性高血壓，中樞神經系統p早礙，特別為由於CNS之過度興奮所造成的疾病例如，癲癇或中樞誘發之痙攣，以及中樞神系呈系統之疾病，特別為焦慮狀態，憂鬱及精神病，用來治療或預防器官或組織因缺血性事件或再灌注事件及〃非直接後遺症所造成的急性或慢性傷害或疾病，或心律不整，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症，其中細胞增生為原發性或繼發性原因之疾病，癌症，攝護腺肥大或攝護腺增生，腸道器官之纖維化疾病，心臟功能不足或充血性心臟衰竭，血栓形成，膽囊功能障礙，體外寄生蟲感染，屬於内皮機能障礙之結果的疾病，間歇性跛行，原生動物疾病，^ 別為瘧疾，用來治療休克狀態，糖尿病及後期糖尿病傷害，急性或慢性發炎性疾病或製備一醫藥品以保存及儲藏外科介入時之移植物，用來製備使用於外科手術及器官移植時之醫藥品，用來製傷預防與年齡之組織變化的醫藥品，用來、轉健康及延長生命來降低細胞毒性效應或用作為診斷劑。

-95 . 1283675

六、申請專利範圍預防呼吸道疾病’特別為與睡眠有關之十及道疾病，訂經濟部智慧財產局員Η消費合作、社印製 =’ ί眠’吸暫停，或打軒，用來治療或預防急性 3、慢性腎臟疾病，特別為急性腎衰竭或慢性腎衰竭，或腸C力月bP早礙，用來治療或預防高血壓，特別為原發性高血壓’中樞神經系統障礙，特別為由於CNS 之過度興奮所造成的疾病，例如，癲癇或中搞誘發 m以及中樞神經系統之疾病，特別為焦慮狀感’憂t及精神病1來治減預防器官或組織因缺血性事件或再灌注事件及其非直接後遺症所造成的急性或慢性傷害或疾病，或心律不整，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症，其中細胞增生為原發性或繼發性原因之疾病，癌症，攝護腺肥大或攝護腺增生，腸道器官之纖維化疾病，心臟功能不足或充血性心臟衰竭，血栓形成，膽囊功能障礙，體外寄生蟲感染’屬於内皮機能障礙之結果的疾病，間歇性跛行’原生動物疾病，特別為瘧疾，用來治療休克狀知’糖尿病及後期糖尿病傷害，急性或慢性發炎性疾病或製備一醫藥品以保存及儲藏外科介入時之移植物’用來製備使用於外科手術及器官移植時之醫藥品’用來製備預防與年齡有關之組織變化的醫藥品，用來維持健康及延長生命，用來降低細胞毒性效應。種如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式Ϊ 化合物及/或其製藥上可接受的鹽之用途，其係單獨或與其他藥物或活性化合物合併而製備一種用來治療或 -96 本紙張尺度翻+國®家標準(CNS)A4 規格（210x297公箧） 1283675 C8 _._ D8_ 六、申請專利範圍預防呼吸道疾病，特別為睡眠所伴隨的呼吸道疾病，例如睡眠呼吸暫停，之醫藥品。 9. 一種如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I 化合物及/或其製藥上可接受的鹽之用途，其係單獨或與其他藥物或活性化合物合併而製備一種用來治療或預防打鼾之醫藥品。 10. —種如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I 化合物及/或其製藥上可接受的鹽之用途，其係單獨或與其他藥物或活性化合物合併而製備一種用來治療或預防急性及慢性腎臟疾病，特別為急性腎衰竭或慢性腎衰竭，之醫藥品。 11. 一種如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I 化合物及/或其製藥上可接受的鹽之用途，其係單獨或與其他藥物或活性化合物合併而製備一種用來治療或預防腸道功能障礙之醫藥品。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12. —種用於預防及/或治療人類及動物中由NHE之活化或活化之NHE引起之疾病及由NHE-相關之損傷繼發引起之疾病及/或用於植物保護之醫藥品，其包括有效量之如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I 化合物及/或其製藥上可接受的鹽，以及製藥上可接受的載體或添加物。 13. —種用於預防及/或治療人類及動物中由NHE之活化或活化之NHE引起之疾病及由NHE-相關之損傷繼發引起之疾病及/或用於植物保護之醫藥品，其包括有 -97 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公* ) 1283675 C8 _D8_ 六、申請專利範圍效量之如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽，以及製藥上可接受的載體及添加物，合併有其他藥理活性化合物或藥劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺皮適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）