JP2005533038A - 置換チオフェン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用、および、これを含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1およびR2は互いに独立してH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−(X)n−CqH2q−Z、炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキル、炭素原子2、3または4個を有するアルケニル、炭素原子3または4個を有するアルケニルアルキル、エチニルまたは炭素原子3または4個を有するアルキルアルキニルであり;
nは0または1であり;
Xは酸素、NH、N−CH3、S(O)kであり;
kは0、1または2であり;
qは0、1、2、3、4、5または6であり;
Zは水素またはCmF2m+1であり;
mは0、1、2、3または4であり;
kは0、1または2であり、
R4は水素、炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキル、炭素原子2、3または4個を有するアルケニル、炭素原子3または4個を有するアルケニルアルキル、エチニルまたは炭素原子3または4個を有するアルキルアルキニル、−CrH2r−Yであり;
rは0、1、2、3または4であり;
Yは水素またはトリフルオロメチルであり;
R5およびR6は水素であるか、または一緒になって結合であり;
または、
R7およびR8は一緒になって炭素原子3〜8個を含むアルキレン鎖であり;
ここでその水素原子の0個、数個、または全てがフッ素原子によって置き換えられていてよく;
または、
R7およびR8は一緒になって下記式:
ここでR5およびR6は一緒になって結合を形成し;
R9およびR12は水素またはFであるか;
または、
置換基R9およびR12の一方が水素であり、
そして他方がF、Cl、Br、I、CN、NO2、COOH、CO−NR13R14、SO2−NR13R14、炭素原子2、3または4個を有するアルケニル、炭素原子3または4個を有するアルケニルアルキル、エチニル、炭素原子3または4個を有するアルキルアルキニルまたは−(X)n−CqH2q−Zであり;
または、
R13およびR14はそれらが結合している窒素と一緒になって飽和5、6または7員環を形成し;
nは0または1であり、
Xは酸素、NH、N−CH3、S(O)kであり;
kは0、1または2であり;
qは0、1、2、3、4、5または6であり;
そして、
Zは水素またはCmF2m+1であり;
mは0、1、2、3または4である]
の化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩に関する。
R1およびR2は互いに独立してH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−(X)n−CqH2q−Z、炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキル、炭素原子2、3または4個を有するアルケニル、炭素原子3または4個を有するアルケニルアルキル、エチニルまたは炭素原子3または4個を有するアルキルアルキニルであり;
nは0または1であり;
Xは酸素、NH、N−CH3、S(O)kであり;
kは0、1または2であり;
qは0、1、2、3、4、5または6であり;
Zは水素またはCmF2m+1であり;
mは0、1、2、3または4であり;
R4は水素、炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキル、炭素原子2、3または4個を有するアルケニル、炭素原子3または4個を有するアルケニルアルキル、エチニルまたは炭素原子3または4個を有するアルキルアルキニル、−CqH2q−Zであり;
qは0、1、2、3または4であり;
Zは水素またはトリフルオロメチルであり;
R5およびR6は水素であるか、または一緒になって結合であり;
ロアルケニルであるか、
または、
R7およびR8は一緒になって炭素原子3〜8個を含むアルキレン鎖であり;
ここでその水素原子の0個、数個、または全てがフッ素原子によって置き換えられていてよく;
または、
R7およびR8は一緒になって下記式:
ここでR5およびR6は一緒になって結合を形成し;
R9およびR12は水素であるか;
または、
置換基R9およびR12の一方が水素であり、そして他方がF、Cl、Br、I、CN、NO2、COOH、CO−NR13R14、SO2−NR13R14、炭素原子2、3または4個を有するアルケニル、炭素原子3または4個を有するアルケニルアルキル、エチニル、炭素原子3または4個を有するアルキルアルキニルまたは−(X)n−CqH2q−Zであり;
nは0または1であり、
Xは酸素、NH、N−CH3、S(O)kであり;
kは0、1または2であり;
qは0、1、2、3、4、5または6であり;
そして、
Zは水素またはCmF2m+1であり;
mは0、1、2、3または4である
化合物、および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩に関する。
R1およびR2が互いに独立してH、F、Cl、Br、CH3、CF3、SO2CH3、SO2NH2であるが;
ただし置換基R1およびR2の多くとも1つが水素であり;
R3は水素、FまたはClであり;
R4は水素、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルまたはシクロプロピルであり;
R7およびR8は一緒になって炭素原子3、4、5、6、7または8個を含むアルキレン鎖であるか;
または、
R7およびR8は一緒になって下記式:
ここで
R5およびR6は一緒になって結合を形成し;
R9およびR12は水素であるか;
または、
置換基R9およびR12の一方が水素であり、
そして他方がF、Cl、Br、CN、COOH、CO−NR13R14、SO2−NR13R14または−(X)n−CqH2q−Zであり;
nは0または1であり、
Xは酸素、NH、N−CH3またはS(O)kであり;
kは0、1または2であり;
qは0、1、2、3または4であり;
Zは水素またはCF3である
化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩である。
R1およびR2が互いに独立してF、Cl、Br、CH3またはCF3であり;
R3は水素であり;
R4は水素、メチル、エチルであり;
R5およびR6は水素であるか、または一緒になって結合であり;
または、
R7およびR8は一緒になって下記式:
ここで
R5およびR6は一緒になって結合を形成し;
R9およびR12は水素であるか;
または、
置換基R9およびR12の一方が水素であり、
そして他方がF、Cl、Brまたは−(X)n−CqH2q−Zであり;
nは0または1であり、
Xは酸素、NH、N−CH3またはS(O)kであり;
kは0、1または2であり;
qは0または1であり;
Zは水素またはCF3である
化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩である。
トランス−R,R−2−クロロ−3N−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン、
トランス−R,R−2−ブロモ−3N−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン、
2−クロロ−3N−(2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン、
2−ブロモ−3N−(2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン、
2−クロロ−3N−(4−メチル−2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエ
ニルアミン、
2−クロロ−3N−(5−フルオロ−2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン、
2−クロロ−3N−(4−クロロ−2−ベンズイミダゾリルアミノ)−4−メチルチオフェン、
2−ブロモ−3N−(4−クロロ−2−ベンズイミダゾリルアミノ)−4−メチルチオフェン、
2−ブロモ−3N−(4−フルオロ−2−ベンズイミダゾリルアミノ)−4−メチルチオフェン、
2−クロロ−3N−(4−フルオロ−2−ベンズイミダゾリルアミノ)−4−メチルチオフェン、
(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−(2−クロロ−4−メチルチオフェン−3−イル)−メチルアミン、
(2−ブロモ−4−メチルチオフェン−3−イル)−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−アミン、
2−クロロ−3N−(2−ベンズイミダゾリルアミノ)−4−メチルチオフェン、
2,4−ジクロロ−3N−(2−ベンズイミダゾリルアミノ)チオフェン、
2−ブロモ−4−クロロ−3N−(2−ベンズイミダゾリルアミノ)チオフェン、
2,4−ジクロロ−3N−(4−メチル−2−ベンズイミダゾリルアミノ)チオフェン、
トランス−R,R−2,4−ジクロロ−3N−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−2−ベンズイミダゾリル)−3−チエニルアミン、
または、
2,4−ジクロロ−3N−(4−クロロ−2−ベンズイミダゾリルアミノ)チオフェン、
よりなる群から選択される式Iの上記化合物および各化合物の製薬上許容しうるその塩、例えば塩酸塩または臭化水素酸塩またはメタンスルホン酸塩である。
を有するか、または他の基の置換基として存在する場合、例えばフルオロアルキル基またはアルコキシ基の場合も適用される。アルキル基の例はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル(=1−メチルエチル)、n−ブチル、イソブチル(=2−メチルプロピル)、s−ブチル(=1−メチル−プロピル)、t−ブチル(=1,1−ジメチルエチル)、n−ペンチル、イソペンチル、t−ペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルである。アルキル基内では、1個またはそれより多い、例えば1、2、3、4、5、6、7、8または9個の水素原子がフッ素原子により置換されていてよい。このようなフルオロアルキル基の例はトリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピルである。置換されたアルキル基は何れかの位置において置換されていてよい。
意外にも明らかにできた。
化物/重炭酸塩交換物質(NCBE)および他のNHEサブタイプに対する阻害作用を有するNHE阻害剤であり、その理由はそれらが本明細書に記載したNHE阻害剤の薬理学的に関連するpH調節作用を調節または増強できるためである。
本発明のNHE阻害剤は一般的に虚血および再灌流により誘発される疾患の治療に適している。
その薬理学的特性の結果として、本発明の化合物は抗不整脈剤として使用するのに適している。
らびに、狭心症の治療のために極めて適しており、そしてそれらはまた、虚血的に誘導された損傷、特に虚血的に誘導された心不整脈を惹起するものに寄与する病理生理学的過程を予防的態様において阻害または強力に低減する。病理学的低酸素および虚血の状況に対抗するその保護的作用により、本発明で使用する式Iの化合物は細胞内Na+/H+交換機序の阻害剤として、虚血により誘発される全ての急性または慢性の損傷またはこの損傷により一次的または二次的に誘導される疾患の治療のための医薬として使用できる。
よび重症度を大きく低減する。
たは不活性希釈剤と混合し、そして慣用の方法で適当な剤型、例えば錠剤、コーティング錠剤、ツーピースカプセル、水性、アルコール性または油性の溶液に変換する。使用できる不活性単体の例はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉特にコーンスターチである。調製は更に乾式および湿式造粒により行うことができる。適当な油性の担体または溶媒の例は植物油または動物油、例えばひまわり油または魚肝油である。
化合物がエナンチオマー的に純粋である場合は、立体配置および/または旋光性を記載する。データがない場合は、化合物はラセミ体であるか光学活性ではない。
分析方法:
A
固定相:Merck Purospher 3μ 2×55mm
移動層:95%H2O(0.1%HCOOH)→95%アセトニトリル(0.1%HCOOH);5分→95%アセトニトリル(0.1%HCOOH);2分→95%H2O(0.1%HCOOH);1分;0.45ml/分
固定相:YMCJ'sphereH80〜4μ 2.1×33mm
移動層:95%H2O(0.1%HCOOH)→95%アセトニトリル(0.08%HCOOH);2.5分→95%アセトニトリル(0.08%HCOOH);0.5分→95%H2O(0.1%HCOOH);0.5分;1.3ml/分
固定相:YMCJ'sphereH80、4μ、2.1×20mm
移動層:90%H2O(0.05%TFA)→95%アセトニトリル;1.9分;→95%アセトニトリル0.5分;1ml/分
固定相:Merck Purospher 3μ 2×55mm
移動層:95%H2O(0.1%HCOOH)→95%アセトニトリル(0.1%HCOOH);3.4分→95%アセトニトリル(0.1%HCOOH);1分→95%H2O(0.1%HCOOH);0.2分;0.75ml/分
固定相:Merck Purospher 3μ2×55mm
移動層:95%H2O(0.05%CF3COOH)→95%アセトニトリル(0.05%CF3COOH);3.4分→95%アセトニトリル(0.05%CF3COOH);1分;0.75ml/分
固定相:YMCJ'sphereH80、4μ、2.1×20mm
移動層:96%H2O(0.05%CF3COOH)→95%アセトニトリル;2分;→95%アセトニトリル0.4分;1ml/分
固定相:Merck PurospherRP18(10μM)250×25mm
移動層:90%H2O(0.05%TFA)→90%アセトニトリル;40分;25ml/分
上記物質は、5時間室温で反応混合物を攪拌することにより無水テトラヒドロフラン(THF)中等モル量の3−アミノ−4−メチルチオフェンおよびN,N’−チオカルボニルジイミダゾールを反応させ、次に混合物を一夜室温で放置することにより得られた。4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートは、ロータリーエバポレーターを用いた減圧下の溶媒の留去、残留物を酢酸エチル中に溶解すること、および、水で有機層を繰り返し洗浄することにより単離した。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、次に有機溶媒をロータリーエバポレーターを用いて減圧下に留去し、茶色の油状の残留物として4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートを得た。4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートはさらに精製することなく使用できた。
4−フルオロ−1,2−ジアミノベンゼン0.02モルを無水THF60ml中の4−メチル−3−チエニルイソチオシアネート0.02モルの溶液に添加した。反応混合物を2時間室温で攪拌し、次に1夜放置し、次にロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下に留去し、油状の残留物をトルエンおよび酢酸エチルの等分量の混合物を用いてシリカゲルカラム上に精製した。
茶色の結晶性固体。融点180℃。
モル過剰量のヨウ化メチル(約1.5〜4モル)を無水エタノール50ml中のN−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−N’−(4−メチル−3−チエニル)チオ尿素1.5g(0.0053モル)に添加し、混合物を5時間還流下に煮沸した。混合物を1夜室温で放置し、次にロータリーエバポレーターを用いてエタノールを減圧下に留去し、水を残留物に添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを8〜9に調整した。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下に留去し、残留物を移動相として酢酸エチルおよびトルエンの等分量の溶媒混合物(これ以降、「混合物2」として参照)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。有機溶媒を留去した後に得られた油状の生成物を酢酸エチルに溶解し、乾燥ジエチルエーテル中の飽和塩化水素溶液を用いて高度に酸性化し、比較的長く放置した後、晶出した沈殿物を濾去した。結晶性固体、融点192+/−2℃。
上記物質は、4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートおよび4,5−ジクロロ−1,2−ジアミノベンゼンから実施例1b)に記載の反応と同様にして得られた。結晶性固体、融点310〜320℃。
上記物質は、N−(2−アミノ−4,5−ジクロロフェニル)−N’−(4−メチル−3−チエニル)尿素およびヨウ化メチルから実施例1c)に記載の操作法と同様にして得られた。結晶性固体、融点290〜294℃。
上記物質は、4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートおよび1,2−ジアミノベンゼンから実施例1b)に記載の反応と同様にして得られた。177〜182℃の第1融点を有する結晶性固体、次いでもう一度の結晶化により285〜290℃の第2融点。
上記物質は、N−(2−アミノフェニル)−N’−(4−メチル−3−チエニル)チオ尿素およびヨウ化メチルから実施例1c)に記載の操作法と同様にして得られた。酢酸エチル/エタノールからの再結晶に次いで、結晶性固体。融点194〜200℃。
上記物質は、3−フルオロ−2−ニトロフェニルヒドラジン(2,6−ジフルオロニトロベンゼンのヒドラジン水和物による反応により製造)を水素およびメタノール中の10%Pd/C触媒を室温および周囲気圧で用いて水素化することにより油状の不定形生成物として得られた。
上記物質は、4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートおよび3−フルオロ−1,2−ジアミノベンゼンから実施例1b)に記載の反応と同様にして得られた。結晶性固体、分解点>240℃。
上記物質は、N−(2−アミノ−3−フルオロフェニル)−N’−(4−メチル−3−チエニル)チオ尿素およびヨウ化メチルから実施例1c)に記載の操作法と同様にして得られた。アセトン下に結晶化した不定形沈殿物。結晶性固体。融点220〜230℃。
上記物質は、4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートおよび3,5−ジフルオロ−1,2−ジアミノベンゼンから実施例1b)に記載の反応と同様にして得られた。結晶性固体、第1融点:178〜182℃、第2融点でもう一度の結晶化:299〜301℃。
上記物質は、N−(2−アミノ−3,5−ジフルオロフェニル)−N’−(4−メチル−3−チエニル)チオ尿素およびヨウ化メチルから実施例1c)に記載の操作法と同様にして得られた。酢酸エチル下に結晶化した不定形沈殿物。結晶性固体、融点232〜23
4℃。
上記物質は、4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートおよび3,4,5,6−テトラフルオロ−1,2−ジアミノベンゼンから実施例1b)に記載の反応と同様にして得られた。結晶性固体、融点286〜290℃。
上記物質は、N−(2−アミノ−3,4,5,6−テトラフルオロフェニル)−N’−(4−メチル−3−チエニル)チオ尿素およびヨウ化メチルから実施例1c)に記載の操作法と同様にして得られた。酢酸エチル下に結晶化した不定形の沈殿物。結晶性固体、融点225〜228℃。
上記物質は、4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートおよび3−メチル−1,2−ジアミノベンゼンから実施例1b)に記載の反応と同様にして得られた。結晶性固体、融点184〜186℃。
b)3N−(4−メチル−2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン塩酸塩
上記物質は、N−(2−アミノ−3−メチルフェニル)−N’−(4−メチル−3−チエニル)チオ尿素およびヨウ化メチルから実施例1c)に記載の操作法と同様にして得られた。アセトン下に結晶化した不定形の沈殿物。結晶性固体、分解点320℃。
上記物質は、4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートおよびラセミ体のトランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンから実施例1b)に記載の反応と同様にして得られた。結晶性固体、融点205〜210℃。
ラセミ体のトランス−N−(2−アミノシクロヘキシル)−N’−(4−メチル−3−チエニル)チオ尿素0.6gをトルエン60mlに懸濁し、90℃で加熱することにより溶解した。混合物を70℃に戻し、無水トルエン5ml中のジシクロヘキシルカルボジイミド0.376gの溶液を滴加し、混合物を70℃で合わせて約10時間、室温で2〜3日間攪拌した。結晶性固体を濾去し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を減圧下に除去し、油状の残留物を少量の酢酸エチルに溶解した。ジエチルエーテル中の塩化水素の無水溶液の添加に次いで、粘稠の沈殿物が形成し、少量のエタノールを添加後、結晶化した。結晶性固体、融点261〜264℃。
上記物質は、4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートおよびトランス−R,R−1,2−ジアミノシクロヘキサンから実施例1b)に記載された反応と同様にして、酢酸エチル10部、n−ヘプタン5部、塩化メチレン5部、メタノール5部および26%濃度アンモニア水1部からなる溶媒混合物(これ以降、「混合物4」として参照)を溶離剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することにより融点94〜100℃の高分子量を有する結晶性生成物および不定形の油状生成物として得られた。
不定形の生成物はさらに精製することなくさらに処理された。
トランス−R,R−N−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン塩酸塩
上記物質は、溶媒および反応媒体としての無水エタノール中にR,R−N−(2−アミノシクロヘキシル)−N’−(4−メチル−3−チエニル)チオ尿素とヨウ化メチルとを反応させることにより実施例1c)に記載の操作法と同様にして得られた。移動相として混合物4を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付され、アセトン下に結晶化した不定形の沈殿物。結晶性固体、融点235〜238℃。
上記物質は、4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートおよびトランス−S,S−1,2−ジアミノシクロヘキサンから実施例1b)に記載の反応と同様にして移動相として混合物4を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離することにより、不定形の油状生成物および融点94〜102℃の高分子量の生成物として得られた。
不定形の生成物はさらに精製することなくさらに処理された。
上記物質は、溶媒および反応媒体としての無水エタノール中にS,S−N−(2−アミノシクロヘキシル)−N’−(4−メチル−3−チエニル)チオ尿素とヨウ化メチルとを反応させることにより実施例1c)に記載の操作法と同様にして得られた。移動相として混合物4を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付され、アセトン下に結晶化させた不定形の沈殿物。結晶性固体、融点225〜230℃。
257〜259℃)から分離した。
ドロ−1H−2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン塩酸塩およびN−クロロスクシンイミドから実施例2に記載の操作法と同様にして得られ、次いでクロマトグラフィーにより分離した。無色の結晶性生成物、融点258〜260℃。
上記物質は、4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートおよび3−クロロ−1,2−ジアミノベンゼン(室温で周囲気圧下に活性炭上のPtを用いた3−クロロ−2−ニトロアニリンの触媒水素化により製造)から実施例1b)に記載の反応と同様にして得られた。結晶性固体、融点298〜305℃。
上記物質は、N−(2−アミノ−3−クロロフェニル)−N’−(4−メチル−3−チエニル)チオ尿素およびヨウ化メチルから実施例1c)に記載の操作法と同様にして得られた。酢酸エチル下に結晶化された不定形の沈殿物、結晶性固体、分解点240〜245℃。
LCMS−Rt(B):0.95分
MS(ES+、M+H+):326.09
無水THF60ml中の4−メチルチオフェン3−イソチオシアネート5.89gおよび4−メトキシ−1,2−ジアミノベンゼン5gの混合物を2時間室温で攪拌し、溶媒を留去した。残留物に水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、暗色の溶液を活性炭で処理し、有機溶媒を再蒸発させた。穏やかに加温しながら残留物をジイソプロピルエーテルで繰り返し処理し、固体を濾去した。茶色の結晶性固体、融点143〜146℃。
ノ)−4−メチルチオフェン塩酸塩
上記物質は、3気圧および室温で水素ガスおよび触媒としてラニニッケルを用いた2−メトキシ−6−ニトロアニリンの水素化により茶色油状物として得られた。生成物をさらに精製することなくチオ尿素塩に変換した。
上記物質は、無水THF中の3−メトキシ−1,2−ジアミノベンゼンおよび4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートから実施例25a)に記載の操作法と同様にして得られ、トルエン1部および酢酸エチル1部の混合物を用いたシリカゲル上の中圧クロマトグラフィーに付した。結晶性固体、融点148〜153℃。融解物の凝固および260℃で次の融点。
上記物質は、THF中のヨウ化メチルとともに加熱し、同様に後処理し、エーテル中のHClでベンズイミダゾールを処理することにより、N−(2−アミノ−3−メトキシフェニル)−N’−(4−メチル−3−チエニル)チオ尿素から実施例25および26に記載の操作法と同様にして得られた。
結晶性固体、融点230〜235℃。
上記物質は、3日間室温で無水THF中の3−クロロ−5−トリフルオロメチル−1,2−ジアミノベンゼンおよび4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートの反応により実施例25a)に記載の操作法と同様にして得られた。溶媒を留去し、残留物に水を添加し、次に混合物を酢酸エチルで抽出し、再び溶媒を留去し、不定形の残留物をジイソプロピルエーテル下に結晶化した。融点>310℃。
上記物質は、5時間還流条件下にTHF中のヨウ化メチルとともに煮沸し、同様に後処理し、酢酸エチルおよびトルエンの当容積の混合物を用いた中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、N−(2−アミノ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−N’−(4−メチル−3−チエニル)チオ尿素から実施例25および26に記載の操作法と同様にして得られた。溶媒を蒸発させ、次に残留物を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶液を添加することにより、結晶性沈殿物として3N−(4−クロロ−6−トリフルオロメチル−2−ベンズイミダゾリルアミノ)−4−メチルチオフェン塩酸塩を得た。固体、融点210〜213℃。
上記物質は、無水THF中の3−カルボキシ−1,2−ジアミノベンゼンおよび4−メチル−3−チエニルイソチオシアネートから実施例25a)に記載の操作法と同様にして得られ、次いで塩化メチレン12部およびメタノール1部の混合物を用いたシリカゲル上の中圧クロマトグラフィーに付した。不定形の生成物。
上記物質は、還流下にエタノール60ml中のN−(2−アミノ−3−カルボキシフェニル)−N’−(4−メチル−3−チエニル)チオ尿素1.12gおよびヨウ化メチル3.1gの溶液を煮沸することにより得られた。溶媒を蒸発させ、残留物に水を添加し、2N HCl水溶液を用いてpHを5に調整し、沈殿物を濾去した。結晶性固体、分解点265〜285℃。
103gおよび、酢酸エチル中のHCl飽和ジエチルエーテルを用いた対応する塩酸塩の沈殿およびそれに続くジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチル下の結晶化から実施例32に記載の操作法と同様にして得られた。分解点170℃。
ィーに付し、溶出液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素飽和ジエチルエーテルの添加により塩酸塩を沈殿させた。結晶性固体。融点246〜248℃。
[実施例40]2−クロロ−3N−(2−ベンズイミダゾリルアミノ)−4−メチルチオフェン臭化水素酸塩
LCMS−Rt(A):2.04分
MS(ES+、M+H+):278.05
LCMS−Rt(A):1.98分
MS(ES+、M+H+):266.13
LCMS−Rt(A):2.15分
MS(ES+、M+H+):300.11
LCMS−Rt(D):1.45分
MS(ES+、M+H+):343.96
a)1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−イルアミン
ヒドラジン水和物で処理してフタルイミド基を除去し、所望の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−6−イルアミンを得た。
LCMS−Rt(A):3.57分
MS(ES+、M+H+):313.19
LCMS−Rt(C):1.05分
MS(ES+、M+H+):327.4
ェン−3−イル)イソチオ尿素(58.8mg)に添加し、混合物を16時間約100℃でサンドバス中で加熱した。溶媒を除去し、油状の生成物51mgの得られた残留物を直接さらに反応させた。
LCMS−Rt(C):1.00分
MS(ES+、M+H+):296.4
LCMS−Rt(C):1.09分
MS(ES+、M+H+):330.4
MS(ES+、M+H+):268.07
フェンベンゾエート
オイルバス中に同時に加熱しながら、無水酢酸567mlをメチル3−アミノチオフェン−2−カルボキシレート942gおよびトルエン1000mlの混合物に滴加し、次に混合物を11/2時間還流条件下に煮沸し、続いてアイスバス中に約0℃に冷却した。結晶を濾去し、少量のイソプロパノールで2回、ジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。さらに濃縮、結晶化による濾過からメチル3−アセチルアミノチオフェン2−カルボキシレートを得ることができた。融点93〜95℃。
20〜30℃の反応温度で磁石攪拌しながら、塩化スルフリル(SO2Cl2)17.9gをクロロホルム100ml中のメチル3−アセチルアミノチオフェン2−カルボキシレート19.9gの溶液に滴加した。次に混合物をさらに2時間40℃で攪拌し、さらに15分間還流条件下に煮沸した。溶媒を減圧下に留去し、次に残留物に酢酸エチルを添加し、放置後、結晶を濾去した。融点136〜138℃。
メチル3−アセチルアミノ−4,5−ジクロロチオフェン−2−カルボキシレート25g、トリエチルアミン約10g、メタノール300mlおよび炭素上のパラジウム1gの混合物を室温で周囲気圧下に水素の摂取が終了するまで水素化した。触媒を濾去し、次に混合物を結晶化が開始するまで減圧下の蒸留により濃縮し、次に水を添加し、固体を濾去した。イソプロパノールからの無色の結晶。融点142〜147℃。
メタノール50mlおよび濃塩酸50mlの混合物中にメチル3−アセチルアミノ−4クロロチオフェン−2−カルボキシレート7gを4時間60℃で、5時間還流下に、そしてさらに3日間室温で攪拌した。形成した沈殿物を濾去し、溶媒の容量の約1/3を減圧下に留去した。水約100mlの添加に次いで、混合物をさらに15分間室温で攪拌し、無色の結晶を濾去し、風乾した。融点62〜64℃。
メチル3−アミノ−4−クロロチオフェン−2−カルボキシレート18.02gをKOH11.1gおよび水160mlの溶液に添加し、次に混合物を3時間還流下に煮沸し、冷却後、60℃で濃塩酸15mlおよび水30mlの溶液に添加した。この結果、CO2が激しく放出した。約40分間60℃でさらに攪拌後、混合物を放冷し、メチルt−ブチルエーテル50〜100mlの層を添加し、混合物を濃水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化し、水層を分離漏斗中に抽出した。水層をメチルt−ブチルエーテルでさらに2回抽出し、合わせた有機抽出物を分離漏斗中に水で1回洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を留去し、油状の不定形残留物を酢酸エチル1部およびトルエン1部の混合物を用いてシリカゲルカラム上にクロマトグラフィーに付した。
チオカルボニルジイミダゾール1.46gを無水THF20ml中の3−アミノ−4−クロロチオフェン1.1gの溶液に添加し、混合物を1時間室温で攪拌した。固体を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を分離漏斗中に水で2回処理し、乾燥し、再び溶媒を減圧下に留去した。このようにして暗色の油状物として得られた4−クロロ−3−チエニルイソチオシアネートを次にさらに精製工程を行うことなくさらに反応させた。
1,2−ジアミノベンゼン(o−フェニレンジアミン)0.86gを無水THF40ml中の4−クロロ−3−チエニルイソチオシアネート1.4gの溶液に添加し、混合物を約20時間室温で攪拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出し、溶媒を再び留去し、残留物を酢酸エチルおよびトルエンの1:1混合物を用いた中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。茶黄色固体。
水5ml中の水酸化ナトリウム0.169gの溶液に、THF10ml中の塩化p−トルエンスルホニルクロリド0.363gの溶液に次いで、無水THF25ml中のN−(2−アミノフェニル)−N’−(4−クロロ−3−チエニル)チオ尿素0.5gの溶液を添加した。混合物を3時間室温で攪拌し、次に溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。蒸留による溶媒の除去後、生成物を溶離剤として酢酸エチル20部、n−ヘプタン10部および氷酢酸3部の混合物を用いた中圧シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
特性化のため、4−クロロ−3N−(2−ベンズイミダゾリルアミノ)チオフェンの少量を酢酸エチル中にエーテル性塩化水素溶液を用いて4−クロロ−3N−(2−ベンズイミダゾリルアミノ)チオフェン塩酸塩に変換し、特性化した。無色の結晶。融点256〜260℃。
氷酢酸5ml中のN−クロロスクシンイミド0.16gの溶液を氷酢酸10ml中の4−クロロ−3N−(2−ベンズイミダゾリルアミノ)チオフェン0.3gの溶液に添加した。反応混合物を15分間40℃で、約4時間室温で攪拌し、次に酢酸を減圧下に留去し、残留物を水で処理した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化し、次に酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を溶離剤として酢酸エチル20部、n−ヘプタン10部および氷酢酸3部の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより中圧条件下に精製し、次にジエチルエーテル中の塩化水素溶液の添加により酢酸エチルから沈殿させた。無色の結晶性生成物。融点264〜268℃。
4−フルオロ−1,2−フェニレンジアミン(900mg)をTHF(25ml)中に溶解し、THF(15ml)中に溶解した4−クロロ−3−チエニルイソチオシアネート(実施例52c)を攪拌しながら滴加した。溶液を約3時間室温で攪拌し、次に1夜放置した。次に反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)し、濾過した。溶媒を除去して所望の生成物625mgを得た。
LCMS−Rt(F):1.28分
MS(ES+、M+H+):302.0
LCMS−Rt(F):0.90分
MS(ES+、M+H+):268.0
LCMS−Rt(E):2.65分
MS(ES+、M+H+):301.93
−イル)アミン(50mg、実施例54b)を氷酢酸(4ml)中に溶解し、氷酢酸(4ml)中に溶解したN−ブロモスクシンイミド(33mg)を激しく攪拌しながら室温でゆっくり添加した。添加終了後、混合物を45分間室温で攪拌し、次にトルエン(20ml)を反応混合物に添加し、氷酢酸を留去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーにより精製し、生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)し、濾過した。溶媒を除去後、水および2N塩酸を残留物に添加し、次に凍結乾燥した。このようにして所望の生成物27mgを得た。
LCMS−Rt(E):2.29分
MS(ES+、M+H+):347.87
a)1−(2−アミノ−4,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−クロロチオフェン−3−イル)チオ尿素
LCMS−Rt(F):1.32分
MS(ES+、M+H+):320.0
LCMS−Rt(F):0.95分
MS(ES+、M+H+):286
LCMS−Rt(E):2.97分
MS(ES+、M+H+):319.88
酢酸(2ml)中に溶解したN−ブロモスクシンイミド(78mg)を激しく攪拌しながら室温でゆっくり添加した。さらに実施例55c)と同様に処理し、所望の生成物77mgを得た。
LCMS−Rt(E):2.39分
MS(ES+、M+H+):365.86
上記物質は、酢酸エチル20部、n−ヘプタン10部および酢酸エチル1部の混合物を用いたシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーを用いて4−クロロ−3−チエニルイソチオシアネートおよび1,2−ジアミノ−3−メチルベンゼンから実施例52g)に記載の操作法と同様にして得られた。茶黄色固体、融点193〜196℃。
上記物質は、ジクロロメタン10部およびメタノール1部の混合物を用いた中圧カラムクロマトグラフィーを用いてN−(2−アミノ−3−メチルフェニル)−N’−(4−クロロ−3−チエニル)チオ尿素から実施例52h)に記載の操作法と同様にして不定形泡沫様生成物として得られた。酢酸エチル中に塩化水素ガスで飽和したジエチルエーテルを用いた4−クロロ−3N−(4−メチル−2−ベンズイミダゾリルアミノ)チオフェン塩酸塩の製造。結晶性生成物、融点325〜327℃。
[実施例59]2,4−ジクロロ−3N−(4−メチル−2−ベンズイミダゾリルアミノ)チオフェン塩酸塩
上記物質は、酢酸エチル10部、ジクロロメタン5部、n−ヘプタン5部、メタノール5部およびアンモニア(35〜37%)1部の混合液を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー分離により4−クロロ−3−チエニルイソチオシアネートおよびトランス−S,S−1,2−ジアミノシクロヘキサンから実施例1b)に記載の反応と同様にして不定形の暗色の生成物として得られ、さらに後処理することなくさらに処理された。
上記物質は、実施例52h)に記載の操作法と同様にしてトランス−S,S−3N−(2−アミノシクロヘキシル)−N’−(4−クロロ−3−チエニル)チオ尿素、およびp−トルエンスルホニルクロリドから、そして引き続きジクロロメタン10部およびメタノール1部の混合物を用いたシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーを適用して不定形の泡沫様生成物として得られた。塩化水素ガスで飽和したジエチルエーテルを用いた酢酸エチルおよび少量のエタノール中のトランス−S,S−4−クロロ−3N−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−2−ベンズイミダゾリル)−3−チ
エニルアミン塩酸塩の製造。結晶性生成物、融点196〜200℃。
上記物質は、4−クロロ−3−チエニルイソチオシアネートおよびトランス−(1R,2R)−(−)−1,2−ジアミノシクロヘキサンから実施例1b)に記載の反応と同様にして、引き続き酢酸エチル10部、n−ヘプタン5部、ジクロロメタン5部、メタノール5部およびアンモニア(35〜37%)1部の混合物を用いたカラムクロマトグラフィー分離により不定形の暗色の生成物として得られ、さらに後処理することなく、さらに処理された。
上記物質は、実施例52h)に記載の操作法と同様にして、トランス−R,R−3N−(2−アミノシクロヘキシル)−N’−(4−クロロ−3−チエニル)チオ尿素、およびp−トルエンスルホニルクロリドからそして引き続き酢酸エチル10部、n−ヘプタン5部、ジクロロメタン5部、メタノール5部およびアンモニア(35〜37%)1部の混合物を用いたシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーを適用して不定形油状生成物として得られた。塩化水素ガスで飽和されたジエチルエーテルを用いた酢酸エチルおよび少量のエタノール中のトランス−R,R−4−クロロ−3N−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−2−ベンズイミダゾリル)−3−チエニルアミン塩酸塩の製造。結晶性生成物、融点240〜244℃。
上記物質は、実施例1b)に記載の反応と同様にして4−クロロ−3−チエニルイソチオシアネートおよびシス−1,2−ジアミノシクロヘキサンから引き続き酢酸エチル10部、n−ヘプタン5部、ジクロロメタン5部、メタノール5部およびアンモニア(35〜37%)1部の混合物を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー分離により不定形暗色の生成物として得られ、さらに後処理することなくさらに処理された。
上記物質は、実施例52h)に記載の操作法と同様にして3N−(シス−2−アミノシクロヘキシル)−N’−(4−クロロ−3−チエニル)チオ尿素、p−トルエンスルホニルクロリドからそして引き続き酢酸エチル10部、n−ヘプタン5部、ジクロロメタン5部、メタノール5部およびアンモニア(35〜37%)1部の混合物を用いたシリカゲル上の中圧カラムクロマトグラフィーを適用して、茶色の油状生成物として得られた。塩化水素ガスで飽和されたジエチルエーテルを用いた酢酸エチルおよび少量のエタノール中の4−クロロ−3N−(シス−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−2−ベンズイミダゾリル)−3−チエニルアミン塩酸塩の製造。結晶性生成物、融点228〜231℃。
上記物質は、実施例1b)に記載の操作法と同様にし、ジイソプロピルエーテル下に結晶化させて、3−クロロ−1,2−ジアミノベンゼンおよび4−クロロ−3−チエニルイソチオシアネートから2つの融点を有する固体として得られた:融点1:再結晶化を伴う152〜155℃;融点2:>310℃。
上記物質は、1−N−(2−アミノ−3−クロロフェニル)−3−N−(4−クロロ−3−チエニル)チオ尿素をp−トルエンスルホニルクロリドと反応させ、トルエン3部および酢酸エチル1部を移動相として用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー、引き続き減圧下の溶媒の留去により、泡沫様の不定形生成物として得られ、さらに塩酸塩に変換された。
上記物質は、酢酸エチル中に塩化水素ガスで飽和されたジエチルエーテル溶液で処理されることにより、結晶性沈殿物として得られた。融点276〜280℃。
作業実施例に列挙された化合物と同様にして、以下のチオフェン誘導体を製造することができる。
2−ブロモ−4−クロロ−3N−(4−クロロ−2−ベンズイミダゾリルアミノ)チオフェン塩酸塩、融点304〜306℃、
トランス−R,R−2−ブロモ−4−クロロ−3N−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−2−ベンズイミダゾリル)−3−チエニルアミン塩酸塩、分解点215℃、
トランス−(3aS,7aS)−2−ブロモ−4−クロロ−3N−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−2−ベンズイミダゾリルアミノ)−3−チエニルアミン塩酸塩、243〜254℃、
2,4−ジブロモ−3N−(2−ベンズイミダゾリル)−3−チエニルアミン塩酸塩、
2,4−ジメチル−3N−(2−ベンズイミダゾリル)−3−チエニルアミン塩酸塩、
2,4−ジメチル−3N−(4−メチル−2−ベンズイミダゾリル)−3−チエニルアミン塩酸塩、
2,4−ジメチル−3N−(5−フルオロ−2−ベンズイミダゾリル)−3−チエニルアミン塩酸塩、
2−クロロ−3N−(4−ブトキシ−2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン塩酸塩、
2−クロロ−3N−(4−トリフルオロメチル−2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン塩酸塩、
2−クロロ−3N−(4−メチルスルホニル−2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン塩酸塩。
試験の説明
本試験においては、重炭酸塩非含有の条件下であってもNHEが機能可能となる時点で開始する酸性化の後の細胞内pH(pHi)の回復を測定した。この目的のために、pHiはpH感受性蛍光染料BCECF(Calbiochem,前駆体BCECF−AMを使用)を用いて測定した。細胞はBCECFを初期負荷した。BCECF蛍光は「比蛍光分光計」(ratio fluorescence spectrometer,(Photon Technology International,South Brunswick,N.J.,USA))を用いて励起波長505および440nmおよび発光波長535nmにおいて測定し、検量線を用いてpHiに変換した。細胞はBCECF負荷の間もNH4Cl緩衝液(pH7.4)(NH4Cl緩衝液:115mM NaCl、20mM NH4Cl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgSO4、20mM Hepes、5mM グルコース、1mg/ml BSA;pH7.4は1M NaOHで調整)中でインキュベートした。細胞内酸性化はNH4Cl非含有緩衝液(後述)975μlをNH4Cl緩衝液中でインキュベートした細胞25μlのアリコートに添加することにより誘導した。その後のpH回復の速度をNHE1の場合は2分間、NHE2の場合は5分間そしてNHE3の場合は3分間記録した。被験物質の抑制力を計算するために、細胞をまず、pHの回復が完全に行われるか、全く行われない緩衝液中で調べた。完全なpH回復(100%)のためには、細胞をNa+含有緩衝液(133.8mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM Na2HPO4、0.23mM NaH2PO4、5mM Hepes、5mM グルコース、pH7.0は1M NaOHで調整)中でインキュベートした。0%値を測定するためには、細胞をNa+非含有緩衝液(133.8mM 塩化コリン、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、5mM Hepes、5mM グルコース、pH7.0は1M KOHで調整)中でインキュベートした。被験物質はNa+含有緩衝液中に調製した。物質の各被験濃度における細胞内pHの回復は最大回復の%として表示した。Sigma−Plotプログラムを用いて対象となる物質のIC50をpH回復の%を用いて個々のNHEサブタイプについて計算した。
Claims (13)
- 下記式I:
R1およびR2は互いに独立してH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、−(X)n−CqH2q−Z、炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキル、炭素原子2、3または4個を有するアルケニル、炭素原子3または4個を有するアルケニルアルキル、エチニルまたは炭素原子3または4個を有するアルキルアルキニルであり;
nは0または1であり;
Xは酸素、NH、N−CH3、S(O)kであり;
kは0、1または2であり;
qは0、1、2、3、4、5または6であり;
Zは水素またはCmF2m+1であり;
mは0、1、2、3または4であり;
R3は水素、メチル、F、Cl、Br、I、CN、S(O)k−CH3、−NO2、−O−CH3であり;
kは0、1または2であり、
R4は水素、炭素原子3、4、5または6個を有するシクロアルキル、炭素原子2、3または4個を有するアルケニル、炭素原子3または4個を有するアルケニルアルキル、エチニルまたは炭素原子3または4個を有するアルキルアルキニル、−CrH2r−Yであり;
rは0、1、2、3または4であり;
Yは水素またはトリフルオロメチルであり;
R5およびR6は水素であるか、または一緒になって結合であり;
R7およびR8は互いに独立して(C3−C5)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは(C4−C6)−シクロアルケニルであるか、
または、
R7およびR8は一緒になって炭素原子3〜8個を含むアルキレン鎖であり;
ここでその水素原子の0個、数個、または全てがフッ素原子によって置き換えられていてよく;
または、
R7およびR8は一緒になって下記式:
ここでR5およびR6は一緒になって結合を形成し;
R10およびR11は互いに独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、CN、OH、−O−CH3、NO2、NH2または−CF3であり;
R9およびR12は水素またはFであるか;
または、
置換基R9およびR12の一方が水素であり、
そして他方がF、Cl、Br、I、CN、NO2、COOH、CO−NR13R14、SO2−NR13R14、炭素原子2、3または4個を有するアルケニル、炭素原子3または4個を有するアルケニルアルキル、エチニル、炭素原子3または4個を有するアルキルアルキニルまたは−(X)n−CqH2q−Zであり;
R13およびR14は同じかまたは異なっていて、水素または炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルであるか;
または、
R13およびR14はそれらが結合している窒素と一緒になって飽和5、6または7員
環を形成し;
nは0または1であり、
Xは酸素、NH、N−CH3、S(O)kであり;
kは0、1または2であり;
qは0、1、2、3、4、5または6であり;
そして、
Zは水素またはCmF2m+1であり;
mは0、1、2、3または4である]
の化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。 - R1およびR2が互いに独立してH、F、Cl、Br、CH3、CF3、SO2CH3、SO2NH2であるが;
ただし置換基R1およびR2の多くとも1つが水素であり;
R3は水素、FまたはClであり;
R4は水素、炭素原子1、2、3または4個を有するアルキルまたはシクロプロピルであり;
R5およびR6は水素であるか、または一緒になって結合であり;
R7およびR8は一緒になって炭素原子3、4、5、6、7または8個を含むアルキレン鎖であるか;
または、
R7およびR8は一緒になって下記式:
ここで
R5およびR6は一緒になって結合を形成し;
R10およびR11は互いに独立して水素、OH、フッ素または塩素であり;
R9およびR12は水素であるか;
または、
置換基R9およびR12の一方が水素であり、
そして他方がF、Cl、Br、CN、COOH、CO−NR13R14、SO2−NR13R14または−(X)n−CqH2q−Zであり;
R13およびR14は同じかまたは異なっていて、水素またはメチルであり;
nは0または1であり、
Xは酸素、NH、N−CH3またはS(O)kであり;
kは0、1または2であり;
qは0、1、2、3または4であり;
Zは水素またはCF3である
請求項1記載の化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。 - R1およびR2が互いに独立してF、Cl、Br、CH3またはCF3であり;
R3は水素であり;
R4は水素、メチル、エチルであり;
R5およびR6は水素であるか、または一緒になって結合であり;
R7および8は一緒になって炭素原子3、4、5、6、7および8個を含むアルキレン鎖であるか;
または、
R7およびR8は一緒になって下記式:
ここで
R5およびR6は一緒になって結合を形成し;
R10およびR11は互いに独立して水素、OHまたはフッ素であり;
R9およびR12は水素であるか;
または、
置換基R9およびR12の一方が水素であり、
そして他方がF、Cl、Brまたは−(X)n−CqH2q−Zであり;
nは0または1であり、
Xは酸素、NH、N−CH3またはS(O)kであり;
kは0、1または2であり;
qは0または1であり;
Zは水素またはCF3である
請求項1または2に記載の化合物および製薬上許容しうるその塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。 - 下記化合物:
トランス−R,R−2−クロロ−3N−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン、
トランス−R,R−2−ブロモ−3N−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン、
2−クロロ−3N−(2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン、
2−ブロモ−3N−(2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン、
2−クロロ−3N−(4−メチル−2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン、
2−クロロ−3N−(5−フルオロ−2−ベンズイミダゾリル)−4−メチル−3−チエニルアミン、
2−クロロ−3N−(4−クロロ−2−ベンズイミダゾリルアミノ)−4−メチルチオフェン、
2−ブロモ−3N−(4−クロロ−2−ベンズイミダゾリルアミノ)−4−メチルチオフェン、
2−ブロモ−3N−(4−フルオロ−2−ベンズイミダゾリルアミノ)−4−メチルチオフェン、
2−クロロ−3N−(4−フルオロ−2−ベンズイミダゾリルアミノ)−4−メチルチオフェン、
2−クロロ−3N−(4−ヒドロキシ−2−ベンズイミダゾリルアミノ)−4−メチルチオフェン、
(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−(2−クロロ−4−メチルチオフェン−3−イル)−メチルアミン、
(2−ブロモ−4−メチルチオフェン−3−イル)−(5−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−アミン、
2−クロロ−3N−(2−ベンズイミダゾリルアミノ)−4−メチルチオフェン、
2,4−ジクロロ−3N−(2−ベンズイミダゾリルアミノ)チオフェン、
2−ブロモ−4−クロロ−3N−(2−ベンズイミダゾリルアミノ)チオフェン、
2,4−ジクロロ−3N−(4−メチル−2−ベンズイミダゾリルアミノ)チオフェン、
トランス−R,R−2,4−ジクロロ−3N−(3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−2−ベンズイミダゾリル)−3−チエニルアミン、
および、
2,4−ジクロロ−3N−(4−クロロ−2−ベンズイミダゾリルアミノ)チオフェン、
よりなる群から選択される請求項1、2または3のいずれか1項に記載の式Iの化合物および製薬上許容しうるその塩。 - 医薬として使用するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物および/または製薬上許容しうるその塩。
- 呼吸器障害、特に睡眠に関わる呼吸器障害、例えば睡眠中無呼吸またはいびきの治療または予防のため、急性および慢性の腎疾患、特に急性腎不全または慢性腎不全または腸機能の障害の治療および予防のため、高血圧、特に本態性高血圧、中枢神経系の障害、特にCNSの興奮亢進の結果である障害、例えば癲癇または中枢誘導性の痙攣、および中枢神経系の障害、特に不安、抑鬱および精神病の状態の治療または予防のため、虚血性事象により、または、再灌流事象により誘発された臓器または組織の急性および慢性の損傷および障害およびその間接的な続発症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、細胞の増殖が一次または二次的な原因である障害、癌、前立腺肥大または前立腺過形成、内部臓器の線維性疾患、心不全またはうっ血性心疾患、血栓症、胆嚢機能の障害、外部寄生生物による感染、内皮機能不全の結果である障害、間欠性跛行、原虫障害、特にマラリアの治療および予防のため、ショック状態、糖尿病および後期糖尿病性損傷、急性または慢性の炎症性障害の治療のための医薬の製造のため、または、外科的介入のための移植臓器の保蔵および保存のための薬剤の製造のため、手術および臓器移植における使用のための医薬の製造のため、加齢関連組織変化の予防のため、健康維持および寿命延長のため、細胞毒性作用の低減のための、または診断薬として使用するための医薬の製造のための請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物および/または製薬上許容しうるその塩の使用。
- 呼吸器障害、特に睡眠に関わる呼吸器障害、例えば睡眠中無呼吸またはいびきの治療または予防のため、急性および慢性の腎疾患、特に急性腎不全または慢性腎不全または腸機能の障害の治療および予防のため、高血圧、特に本態性高血圧、中枢神経系の障害、特にCNSの興奮亢進の結果である障害、例えば癲癇または中枢誘導性の痙攣、および中枢神経系の障害、特に不安、抑鬱および精神病の状態の治療または予防のため、虚血性事象により、または、再灌流事象により誘発された臓器または組織の急性および慢性の損傷および障害およびその間接的な続発症、不整脈、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、細胞の増殖が一次または二次的な原因である障害、癌、前立腺肥大または前立腺過形成、内部臓器の線維性疾患、心不全またはうっ血性心疾患、血栓症、胆嚢機能の障害、外部寄生生物による感染、内皮機能不全の結果である障害、間欠性跛行、原虫障害、特にマラリアの治療および予防のため、ショック状態、糖尿病および後期糖尿病性損傷、急性または慢性の炎症性障害の治療のための医薬の製造のため、または、外科的介入のための移植臓器の保蔵および保存のための薬剤の製造のため、手術および臓器移植における使用のための医薬の製造のため、加齢関連組織変化の予防のため、健康維持および寿命延長のため、細胞毒性作用の低減のための医薬の製造のための、他の薬剤または活性化合物と組み合わせた請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物および/または製薬上許容しうるその塩の使用。
- 呼吸器障害、特に睡眠に関わる呼吸器障害、例えば睡眠中無呼吸の治療または予防のための医薬の製造のための、他の薬剤または活性化合物と組み合わせた請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物および/または製薬上許容しうるその塩の使用。
- いびきの治療または予防のための医薬の製造のための、他の薬剤または活性化合物と組み合わせた請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物および/または製薬上許容しうるその塩の使用。
- 急性および慢性の腎疾患、特に急性腎不全または慢性腎不全の治療または予防のための医薬の製造のための、他の薬剤または活性化合物と組み合わせた請求項1〜4のいずれか
1項に記載の式Iの化合物および/または製薬上許容しうるその塩の使用。 - 腸機能の障害の治療または予防のための医薬の製造のための、他の薬剤または活性化合物と組み合わせた請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物および/または製薬上許容しうるその塩の使用。
- 製薬上許容しうる担体および添加剤と共に請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物および/または製薬上許容しうるその塩の有効量を含む、ヒト、家畜または植物の保護用途のための医薬。
- 他の薬理学的活性化合物または薬剤と組み合わせて製薬上許容しうる担体および添加剤と共に請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物および/または製薬上許容しうるその塩の有効量を含む、ヒト、家畜または植物の保護用途のための医薬。
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