MXPA04011986A

MXPA04011986A - Tiofenos sustituidos, metodos para su produccion, su uso como un medicamento o reactivo de diagnostico y un medicamento que los comprende.

Info

Publication number: MXPA04011986A
Application number: MXPA04011986A
Authority: MX
Inventors: Gekle Michael
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 2002-06-04
Filing date: 2003-05-26
Publication date: 2005-03-07
Also published as: CN1324024C; NO329351B1; TW200406409A; HRP20041153A2; CN1659163A; AU2003273553A1; DE10224892A1; JP4511924B2; TWI283675B; AR040239A1; RU2315766C2; JP2005533038A; DK1513834T3; MA27204A1; MY129832A; AU2003273553B2; ECSP045471A; DE50302673D1; PE20040534A1; OA12827A

Abstract

La invencion se refiere a derivados de tiofeno sustituidos de formula (I), en la que R1 a R8 tienen los significados como los senalados en la reivindicaciones. Medicamentos que comprenden compuestos de este tipo son utiles para prevenir o tratar diversas enfermedades. De este modo, estos compuestos se pueden usar, entre otros, para el tratamiento de trastornos respiratorios y ronquidos, para mejorar las vias respiratorias, para el tratamiento de enfermedades graves y cronicas, enfermedades inducidas por sucesos isquemicos y/o de repercusion y por sucesos proliferativos o fibroticos, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades del sistema nervioso central y del metabolismo de los lipidos, y diabetes, coagulacion sanguinea e infeccion por parasitos.

Description

TIOFENOS SUSTITUIDOS, MÉTODO PARA SU PRODUCCIÓN, SU USO COMO UN MEDICAMENTO O REACTIVO DE DIAGNÓSTICO Y UN MEDICAMENTO QUE LOS COMPRENDE Tiofenos sustituidos, método para su preparación, su producción, su uso como un medicamento o reactivo de diagnóstico y un medicamento que los contiene. La invención se refiere a compuestos del tipo de los derivados de tio-feno sustituidos de fórmula I. Medicamentos que comprenden compuestos de este tipo se usan para prevenir o tratar diversos trastornos. De este modo, los compuestos se pueden usar, entre otros, para el tratamiento de trastornos respiratorios y ronquidos, y para mejorar las vías respiratorias, para el tratamiento de trastornos graves y crónicos, de trastornos desencadenados por sucesos isquémicos y/o de infusión y por sucesos proliferativos o fibróticos, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del sistema nervioso central y del metabolismo de los lípidos, y de la diabetes, coagulación sanguínea e infección por parásitos. La invención se refiere a compuestos de fórmula I R1 y R2 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CN, N02, -(X)n -CqH2q -Z, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, alquenilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de car bono, etinilo o alquilalquinilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono; n es cero o 1 ; x es oxígeno, NH, N-CH3, S(0)k; k es cero, 1 ó 2; q es cero, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; Z es hidrógeno o CmF2m+i ; m es cero, 1 , 2, 3 ó 4; R3 es hidrógeno, metilo, F, Cl, Br, I, CN, S(0)k -CH3, -N02, -0-CH3; k es cero, 1 ó 2; R4 es hidrógeno, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquenilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, etinilo o alquilalquinilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, - r es cero, 1, 2, 3 ó 4; y es hidrógeno o trifluorometilo; R5 y R6 son hidrógeno o, juntos, un enlace; R7 y- R8 son, independientemente uno de otro, alquilo (C3-C5), alquenilo (C2-C5), alquinilo (C2-C5), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquenilo (C4-C6) o R7 y R8 son, juntos, una cadena de alquileno que comprende de 3 a 8 átomos de carbono; en la que ninguno, alguno o todos sus átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor; o R7 y R8 son, juntos, un radical en el que R5 y R6 forman, juntos, un enlace; R10 y R1 1 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, CN, OH, -O-CH3, N02, NH2, o -CF3; R9 y R12 son hidrógeno o F; o uno de los sustituyentes R9 y R12 es hidrógeno; y el otro es F, Cl, Br, I, CN, N02, COOH, CO-NR13R14, S02-NR13R14, alquenilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, etinilo, alquilalquiniio que tiene 3 ó 4 átomos de car R13 y R14 son, idénticos o diferentes, hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; o R13 y R14 forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros; n es cero o 1 ; x es oxígeno, NH, N-CH3, S(0)k; k es cero, 1 ó 2; q es cero, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; y z es hidrógeno o CmF2m+i; m es cero, 1 , 2, 3 ó 4; y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus sales del ácido tri- fluoroacético. Una realización se refiere a compuestos de fórmula I en la que: R1 y R2 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CN, N02, -(X)n -CqH2q -Z, cícloalquilo que tiene 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, alquenilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, etinilo o alquilalquinilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono; n es cero o 1 ; x es oxígeno, NH, N-CH3l S(0)k; k es cero, 1 ó 2; q es cero, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; Z es hidrógeno o CmF2m+i; m es cero, 1 , 2, 3 ó 4; R3 es hidrógeno, metilo, F, Cl, Br, I, CN, S(0)k -CH3, -N02, -0-CH3; R4 es hidrógeno, cícloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquenilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, etinilo o alquilalquinilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, - q es cero, 1 , 2, 3 ó 4; Z es hidrógeno o trifluorometilo; R5 y R6 son hidrógeno o, juntos, un enlace; R7 y R8 son, independientemente uno de otro, alquilo (C3-C5), alquenílo (C2-C5), alquinilo (C2-C5), cicloalquilo (C3-C6) o cicloalqueniio (C4-C6) o R7 y R8 son, juntos, una cadena de alquileno que comprende de 3 a 8 átomos de carbono; en la que ninguno, alguno o todos sus átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor; o R7 y R8 son, juntos, un radical en el que R5 y R6 forman, juntos, un enlace; R9, R10 y R11 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, CN, OH, -O-CH3, N02, NH2, o -CF3; R9 y R12 son hidrógeno; o uno de los sustituyentes R9 y R12 es hidrógeno; y el otro es F, CI, Br, I, CN, N02, COOH, CO-NR13R14, S02- NR13R14, alquenilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, etinilo, alquilalquinilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono O -(X)n - CqH2q-Z; R13 y R14 son, idénticos o diferentes, hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; n es cero o 1 ; x es oxígeno, NH, N-CH3, S(0)k; K es cero, 1 ó 2; Q es cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y Z es hidrógeno o CmF2m+i; M es cero, 1 , 2, 3 ó 4; y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus sales del ácido tri-fluoroacético. Se da preferencia a los compuestos de fórmula I en la que: R1 y R2 son, independientemente uno de otro, H, F, CI, Br, CH3, CF3, S02CH3, S02NH2; pero en la que, como máximo, uno de los sustituyentes R1 y R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, F o CI; R4 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, o ciclopropilo; R5 y R6 son hidrógeno o, juntos, un enlace; R7 y R8 son, juntos, una cadena de alquileno que comprende de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono; o R7 y R8 son, juntos, un radical en el que R5 y R6 forman, juntos, un enlace; R10 y R11 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, OH, flúor o cloro; R9 y R12 son hidrógeno; o uno de los sustituyentes R9 y R12 es hidrógeno; y el otro es F, Cl, Br, CN, COOH, CO-NR13R14, S02-NR13R14 o - R13 y R14 son, idénticos o diferentes, hidrógeno o metilo; n es cero o 1 ; X es oxígeno, NH, N-CH3 o S(0)k; k es cero, 1 ó 2; q es cero, 1 , 2, 3 ó 4; Z es hidrógeno o CF3; y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus sales del ácido tri-fluoroacético. Se da especial preferencia a los compuestos de fórmula I en la que: R1 y R2 son, independientemente uno de otro, F, Cl, Br, CH3 o CF3; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, metilo, etilo; R5 y R6 son hidrógeno o, juntos, un enlace; R7 y R8 son, juntos, una cadena de alquileno que comprende de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono; R7 y R8 son, juntos, un radical en el que R5 y R6 forman, juntos, un enlace; R10 y R11 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, OH o flúor; R9 y R12 son hidrógeno; o uno de los sustituyentes R9 y R12 es hidrógeno; y el otro es F, Cl, Br o -(X)n - CqH2q-Z; n es cero o 1 ; X es oxígeno, NH, N-CH3 o S(0)k; k es cero, 1 ó 2; q es cero o 1 ; Z es hidrógeno o CF3; y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus sales del ácido tri-fluoroacético. Se da muy especial preferencia a los siguientes compuestos de fórmula I, seleccionados entre el grupo que consta de: trans-R.R^-cloro-SN-ÍSa^.S.e./.Za-hexahidro-I H- -bencimidazolil)-4-met¡l-3-tienilamina, trans-R,R-2-bromo-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina, 2-cloro-3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina, 2-bromo-3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina, 2-cloro-3N-(4-metil-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina, 2-cloro-3N-(5-fluoro-2-bencimidazol¡l)-4-metil-3-tienilamina, 2-cloro-3N-(4-cloro-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno, 2-bromo-3N-(4-cloro-2-bencimidazolil-amino)-4-metiltiofeno, 2-bromo-3N-(4-fluoro-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno, 2-cloro-3N-(4-fluoro-2-benc¡midazolilamino)-4-metiltiofeno, 2-cloro-3N-(4-hidroxi-2-bencimidazolilam¡no)-4-metiltiofeno, (1 H-bencimidazol-2-il)-(2-cloro-4-met¡ltiofen-3-il)metHamina, (2-bromo-4-metiltiofen-3-il)-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)amina, 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno, 2,4-dicloro-3N-(2-bencimidazolilamino)tiofeno, 2-bromo-4-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)tiofeno, 2,4-dicloro-3N-(4-metil-2-bencimidazolilamino)tiofeno, trans-R,R-2,4-dicloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2- bencimidazolil)-3-tienilamina, o 2,4-d¡cloro-3N-(4-cloro-2-bencimidazolilamino)t¡ofeno) y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo el hidrocloru- ro o el hidrobromuro o el metanosulfonato de cada uno de los compuestos. Los compuestos de fórmula I pueden estar presentes en forma de sus sales. Sales de adición de ácidos adecuados son sales de todos los ácidos aceptables farmacológicamente, por ejemplo, haluros, en particular, hidrocloruros, hidrobromuros, lactatos, sulfates, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfo- natos, bencenosulfonatos, p-toluensulfonatos, adipinatos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, glicerofosfatos, maleatos, benzoatos, oxalatos y pamoatos. Este grupo también equivale a los aniones fisiológicamente aceptables; además de los trifluo-roacetatos. Si los compuestos contienen un grupo ácido, son capaces de formar sales con bases, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, preferentemente sales de sodio o potasio, o como sales de amonio, por ejemplo como sales con amoniaco o aminas orgánicas o aminoácidos. También pueden estar presentes como un zwitterion. Si los compuestos de fórmula I contienen uno o más centros de asimetría, los compuestos pueden tener, por separado, tanto configuración S como R. Los compuestos pueden estar presentes como isómeros ópticos, como R. Los compuestos pueden estar presentes como isómeros ópticos, como diaste- reómeros, como racematos o como mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula I pueden, adicionalmente, estar presentes como tautómeros o como una mezcla de estructuras tautómeras. Esto se refiere, por ejemplo, a los siguientes tautómeros: (si R4 = H) Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto también se aplica cuando portan sustituyentes o están presentes como sustituyen- tes de otros radicales, por ejemplo, en radicales fluoroalquilo o radicales alcoxi. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metilpropilo), tere-butilo (= 1 ,1-dimetiletilo), n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo o hexilo. Radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, n-pentilo, n-hexilo. En los radicales alquilo, uno o más átomos de hidrógeno, por ejemplo, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, pueden estar sustituidos por átomos de flúor. Ejemplos de tales radicales fluoroalquilo son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, hep-tafluoroisopropilo. Los radicales alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición. Los radicales alquenilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto también se aplica cuando están presentes como sustituyentes, por ejemplo, en alquenilalquileno. Los radicales alquenilo pueden estar insaturados en diferentes posiciones. Ejemplos de radicales alquenilo son etenilo, propenilo o butenilo. Los radicales alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto también se aplica cuando están presentes como sustituyentes, por ejemplo, en alquinilalquileno. Los radicales alquinilo pueden estar insaturados en diferentes posiciones. Ejemplos de radicales alquinilo son etinilo, propinilo o butinilo. Ejemplos de radicales cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo- pentilo o ciclohexilo. Los radicales cicloalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición. Los radicales cicloalquilo pueden estar presentes, también, ramificados, como alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo. También se describen métodos para preparar compuestos conforme a la invención. De este modo, las sustancias descritas por la fórmula I pueden prepararse de forma conocida por los especialistas en la técnica a partir de los compuestos precursores isotiocianato II y las diaminas III apropiadas.

II III El derivado de tiourea que se forma como intermedio se cicla usando yoduro de metilo (Synthesis, 1974, 41-42) o carbodiimida (Synthesis, 1977, 864-865) o usando cloruro de p-toluensulfonilo para dar el compuesto de fórmula I correspondiente. Si los isotiocianatos II empleados aquí no están disponibles de forma comercial, pueden prepararse de forma conocida en la bibliografía a partir de los derivados de aminotiofeno correspondientes, usando métodos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, por tratamiento con tiofosgeno (J. ed. Chem., 1975, 18, 90-99) o tiocarbonildiimidazol (Justus Liebigs Ann. Chem., 1962, 657, 104). Además de los ¡sotiocianatos II descritos anteriormente, también es posible hacer reaccionar con éxito los isocianatos IV con aminas del tipo de la fórmula III para dar los compuestos de fórmula I. Aquí, el derivado de urea que se forma como intermedio, se cicla usando oxicloru-ro de fósforo para dar los compuestos de fórmula I correspondientes. En la presente invención fue posible demostrar, sorprendentemente, que los compuestos descritos son inhibidores potentes de intercambiador sodio/protón (NHE), en particular, del intercambiador sodio/protón del subtipo 3 (NHE3). Los inhibidores del NHE3 conocidos hasta la fecha son derivados de compuestos del tipo de acilguanidina (documento EP825178), del tipo de norborni-lamina (documento DE 199 60 204), del tipo 2-guanidinoquinazolina (documento WO0179186) o del tipo benzamidina (documentos WO0121582, WO0172742). La escualamina, que también se ha descrito como inhibidora del NHE3 (M. Donowitz et al., Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45): C136-C144), no es, según interpretaciones actuales, a diferencia de los compuestos de fórmula I, efectiva de forma inmediata, sino más bien mediante un mecanismo indirecto y, de este modo, alcanza su potencia máxima sólo después de una hora. Tales inhibidores del NHE3 que actúan por un mecanismo diferente son, por lo tanto, adecuados para su uso como socios de combinación para los presentes compuestos según la invención. La clonidina, que es similar a los compuestos descritos aquí, se conoce como un inhibidor débil del NHE. Sin embargo, su acción en el NHE3 de la rata es, con a la mitad de la concentración inhibitoria máxima (IC50) de 620 DM, extremadamente moderada. En contraste, muestra una cierta selectividad por el NHE2 (J. Orlowski et al., J. Biol. Chem. 268, 25536). Por lo tanto, sería más exacto referirse a la clonidina como un inhibidor de NHE2. Además de la acción débil sobre el NHE, la clonidina tiene una afinidad alta por el receptor alfa2 adrenérgico y por el receptor imidazolina 11 , que median una fuerte acción hipotensora (Erns-berger et al., Eur. J. Pharmacol. 134, 1 , 1987). Los compuestos similares a la clonidina que tienen un anillo de tiofe-no en lugar del anillo de fenilo se conocen a partir del documento DE1941761. Estos compuestos conocidos difieren de las estructuras de fórmula I descritas en la presente memoria, en que tienen radicales R7 y R8 considerablemente menores y, en particular, por el hecho de que R7 y R8 no son capaces de formar a anillo de unión. Por estas diferencias en los sustituyentes R7 y R8, es posible eliminar los efectos cardiovasculares indeseables similares a los de la clonidina descritos anteriormente, que son mediados por la acción del adrenoreceptor alfa. Al mismo tiempo, debido a estas diferencias en los sustituyentes, las propiedades inhibitorias del NHE de los compuestos descritos en la presente memoria son potenciados en el intervalo micromolar y submicromolar, mientras que los compuestos conocidos a partir del documento DE1941761 muestran sólo efectos inhibidores de NHE extremadamente débilmente pronunciados, si se dan. Así, el compuesto representativo principal del documento DE1941761 , el agente hipotensor tiamenidi- na, seleccionado como producto de desarrollo, no tiene, en cada caso a 300 µ?, efectos inhibidores sobre los subtipos de NHE NHE1 , NHE2, NHE3 y NHE5 que se sometieron a ensayo. Los compuestos de fórmula I se caracterizan porque inhiben el intercambiador sodio/protón celular y, en particular, por su acción inhibidora del NHE3. El NHE3 se encuentra en el cuerpo de diversas especies, preferentemente en la vesícula biliar, el intestino y el riñon (Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735-741 , 1998), pero también puede detectarse en el cerebro (E. Ma. et al., Neuroscience 79: 591-603). Debido a las propiedades inhibidoras del NHE3, los compuestos de fórmula I son adecuados para la prevención y el tratamiento de enfermedades causadas por una activación del NHE o por un NHE activado, y de enfermedades que son consecuencia de daños causados por el NHE. Ya que los inhibidores del NHE actúan, predominantemente, influyendo en la regulación de pH celular, pueden combinarse de una forma favorable con otros compuestos que también regulan el pH intracelular, socios de combinación adecuados que son inhibidores del grupo de enzimas de las carbonato des- hidratasas, inhibidores de los sistemas que transportan ión bicarbonato, como el cotransportador de bicarbonato de sodio (NBC) o el intercambiador cloruro/bicarbonato dependiente de sodio (NCBE) y también los inhibidores del NHE que tienen acción inhibidora sobre otros subtipos de NHE, ya que pueden modular o potenciar los efectos reguladores de pH farmacológicamente relevantes de los inhibidores del NHE descritos en la presente memoria. El uso de los compuestos según la invención se refiere a la prevención y tratamiento de enfermedades graves y crónicas en medicina y veterinaria. La acción farmacológica de los compuestos de la fórmula I se caracteriza porque inducen una mejora en las vías respiratorias. Por tanto, pueden usarse en el tratamiento de afecciones respiratorias alteradas que pueden aparecer, por ejemplo, en los siguientes cuadros clínicos y enfermedades: vías respiratorias centrales alteradas (por ejemplo, apnea central del sueño, muerte súbita infantil, hipoxia postoperatoria), trastornos respiratorios musculares, trastornos respiratorios después de ventilación prolongada, trastornos respiratorios durante la adaptación en una zona de alta montaña, formas obstructivas y mezcladas de apnea del sueño, enfermedades graves y crónicas del pulmón con hipoxia e hiper-capnia. Los compuestos incrementan, adicionalmente, el tono muscular de las vías respiratorias altas, con lo que se eliminan los ronquidos. Como resultado, los compuestos mencionados se usan ventajosamente para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de la apnea del sueño y del los trastornos respiratorios musculares y para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de los ronquidos. Puede demostrar ser ventajosa una combinación de un inhibidor del NHE de fórmula I con un inhibidor de la carboanhidrasa (por ejemplo, acetazola- mida), produciendo el último acidosis metabólica e incrementando ya así la actividad respiratoria, como un resultado de lo cual se puede conseguir una acción aumentada y un uso disminuido del compuesto activo. Debido a su acción inhibidora del NHE3, los compuestos según la invención ahorran recursos de energía celular que, durante sucesos tóxicos y patógenos, se reducen rápidamente, resultando, de este modo, en daño celular o muerte celular. En este punto, la reabsorción de sodio en los túbulos proximales, que consume ATP de alta energía, es temporalmente desactivada, bajo la influencia de los compuestos de fórmula I, y la célula puede, de este modo, sobrevivir a una situación patogénica, isquémica o tóxica graves. Los compuestos son adecuados, por tanto, a modo de ejemplo, para uso como medicamentos para tratar agentes nocivos isquémicos, por ejemplo, insuficiencia renal aguda. Además, los compuestos son también adecuados para tratar todos los trastornos renales crónicos y formas de nefritis que resultan, como consecuencia de una eliminación de proteínas incrementada, en una insuficiencia renal crónica. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I son adecuados para preparar un medicamento para el tratamiento de daños diabéticos tardíos, nefropatía diabética y trastornos renales crónicos, en particular todas las inflamaciones del riñon (nefritis) asociadas con una eliminación incrementada de proteínas/albúmina. Se ha demostrado que los compuestos usados según la invención tienen una acción laxante suave y, por consiguiente, pueden usarse ventajosamente como laxantes o para la profilaxis de la obstrucción intestinal. Además, los compuestos según la invención pueden usarse, ventajosamente, para la prevención y terapia de trastornos graves y crónicos del tracto intestinal desencadenados, por ejemplo, por estados isquémicos en la región intestinal y/o infusión posterior o por estados y sucesos de inflamación. Tales complicaciones pueden ocurrir, por ejemplo, por falta de peristalsis intestinal, como se observa con frecuencia, por ejemplo, después de intervenciones quirúrgicas, en el caso de obstrucción del intestino o en casos de motilidad intestinal fuertemente reducida. Usando los compuestos según la invención, es posible prevenir la formación de cálculos biliares. Los inhibidores del NHE según la invención son, en general, adecuados para tratar enfermedades causadas por isquemia y por infusión. Como resultado de sus propiedades farmacológicas, los compuestos según la invención son adecuados para uso como antiarrítmicos. Debido a su componente cardioprotector, los inhibidores del NHE de fórmula I son sumamente adecuados para profilaxis del infarto y para tratamiento del infarto y para el tratamiento de la angina de pecho, y también inhiben, o reducen fuertemente, de forma preventiva, los procesos patofisiológicos que contribuyen a daños inducidos de forma isquémica, en particular, aquéllos que desencadenan arritmias cardíacas inducidas de forma isquémica. Debido a su acción protectora contra situaciones hipóxicas patológicas e isquémicas, los compuestos de fórmula I usados según la invención pueden, como inhibidores del mecanismo de intercambio Na+/H+ celular, usarse como medicamentos para tratar todos los daños graves o crónicos causados por isquemia, o enfermedades inducidas, de forma primaria o secundaria, por este daño. Esto se refiere a su uso como medicamentos para intervenciones quirúrgicas. De este modo, los compuestos según la invención pueden usarse para trasplantes de órganos, en los que los compuestos pueden usarse tanto para proteger los órganos en el donante antes y durante la extracción, como para proteger los órganos que han sido extraídos, por ejemplo, durante el tratamiento con, o el almacenamiento en, baños de líquidos fisiológicos, y también durante la tras-ferencia al organismo receptor tratado previamente con compuestos de fórmula I. Los compuestos son, también, medicamentos útiles con acción protectora durante intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por ejemplo en el corazón, pero también en órganos y vasos periféricos. Ya que los inhibidores del NHE protegen eficazmente los tejidos humanos y órganos no sólo contra el daño causado por la isquemia y la infusión sino también contra la acción citotóxica de medicamentos usados, en particular, en terapia contra el cáncer y en la terapia de enfermedades autoinmunitarias, la administración combinada con compuestos de fórmula I es adecuada para eliminar o reducir los efectos citotóxicos de una terapia. Reduciendo los efectos citotóxicos, en particular la cardiotoxicidad, por medicación conjunta con inhibidores del NHE es, adicionalmente, posible aumentar la dosis de los tratamientos citotóxicos y/o prolongar la medicación con tales medicamentos. Los beneficios terapéuticos de tal terapia citotóxica pueden ser aumentados considerablemente por combinación con inhibidores del NHE. Los compuestos de fórmula I son adecuados, en particular, para mejorar la terapia con medicamentos que tienen un componente cardiotóxico indeseable. Debido a su acción protectora contra daño inducido de forma isquémica, los compuestos según la invención son también adecuados para uso como medicamentos para tratar isquemias del sistema nervioso, en particular del sistema nervioso central, en el que se pueden usar, por ejemplo, para tratar apoplejía o edema cerebral. Los compuestos de fórmula I son también adecuados para la terapia y profilaxis de enfermedades y trastornos inducidos por sobrexcitabilidad del sistema nervioso central, en particular para el tratamiento de trastornos epilépticos, espasmos clónicos y tónicos inducidos de origen central, estados de depresión psicológica, trastornos de ansiedad y psicosis. En este punto, los inhibidores del NHE según la invención pueden usarse a solas o en combinación con otras sustancias que tienen acción antiepiléptica o con compuestos activos antipsicóticos, o con inhibidores de la carbonato deshidratasa, por ejemplo, acetazolamida, y también con otros inhibidores del NHE o del intercambiador cloruro/bicarbonato dependiente de sodio (NCBE). Además, los compuestos de fórmula I según la invención son también adecuados para tratar tipos de choque, como, por ejemplo, choques alérgicos, cardiógenos, hipovolémicos y bacterianos.

Los compuestos de fórmula I pueden usarse, también, para la prevención y el tratamiento de trastornos trombóticos, ya que, como inhibidores del NHE, son también capaces de inhibir por si mismos la agregación plaquetaria. Además, pueden prevenir o inhibir la excesiva liberación de mediadores de inflamación y coagulación, en particular del factor de Vori Willebrand y de proteínas trombogénicas selectoras que tienen lugar a continuación de la isquemia e infusión. Es posible, de esta manera, reducir y eliminar los efectos patógenos de importantes factores trombogénicos. Por consiguiente, los inhibidores del NHE de la presente invención pueden combinarse con otros compuestos que tienen acción anticoagulante y/o trombolítica, como, por ejemplo, activador de plasminógeno de tejidos naturales o recombinados, estreptoquinasa, uroquinasa, ácido acetilsalicíli- co, antagonistas de la trombina, antagonistas del factor Xa, medicamentos con acción fibrinolítica, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de la fos-fodiesterasa, antagonistas del factor Vlla, clopidogrel, ticlopidina, etc. El uso combinado de los inhibidores del NHE actuales con inhibidores del NCBE y/o con inhibidores de la carbonato deshidratasa, como, por ejemplo, con acetazolamida, es especialmente beneficioso. Además, los compuestos de fórmula I según la invención tienen fuerte acción inhibidora de la proliferación celular, por ejemplo, en la proliferación de células del fibroblasto y en la proliferación de células musculares vasculares lisas. Los compuestos de fórmula I son, por lo tanto, tratamientos útiles para enfermedades en las que la proliferación celular es una causa primaria o secundaria y puede, por tanto, usarse como antiateroscleróticos, como agentes contra la insufi- ciencia renal crónica y contra enfermedades neoplásicas. De este modo, pueden usarse para tratar hipertrofia e hiperplasia de órganos, por ejemplo del corazón y de la próstata. Los compuestos de fórmula I son, por tanto, adecuados para la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva= CHF) y para el tratamiento y prevención de la hiperplasia de próstata y la hipertrofia de próstata. Los compuestos de fórmula I, adicionalmente, retrasan o previenen trastornos fibróticos. De este modo, son excelentes agentes para tratar fibrosis del corazón, y también fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal y otros trastornos fibróticos. Ya que se da una elevación significativa del NHE en hipertensores esenciales, los compuestos de fórmula I son adecuados para la prevención y el tratamiento de la presión sanguínea alta y de trastornos cardiovasculares. En este punto, pueden usarse para el tratamiento de la presión sanguínea alta y de trastornos cardiovasculares a solas o con una combinación adecuada y cocomponente de formulación. De este modo, es posible, por ejemplo, combinar uno o más diuréticos que tienen acción similar a la tiazida, diuréticos con acción sobre el asa de Henle, antagonistas de la aldosterona y la pseudoaldoste-rona, como hidroclorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, tora-semida, bumetanida, amilorida, triamtereno, espironolactona o eplerona, con compuestos de fórmula I. Además, los inhibidores del NHE de la presente invención pueden usarse en combinación con antagonistas del calcio como verapamil, diltia-zem, amlodipino o nifedipina, y también con inhibidores del ACE, como, por ejem- pío, ramipril, enalapril, lisinopril, fosinopril o captoprii. Socios de combinación favo- rabies adicionales incluyen betabloqueantes como metoprolol, albuterol, etc., antagonistas del receptor de la angiotensina y sus subtipos de receptor, como losar- tán, irbesaríán, valsartán, omapatrilat, gemopratilat, antagonistas de la endotelina, inhibidores del renina, agonistas del receptor de la adenosina, inhibidores y activadores de los canales del calcio, como glibenclamida, glimepirida, diazóxido, cromakalim, minoxidil y sus derivados, activadores del canal del potasio sensible al ATP mitocondrial (canal mitoK(ATP)), inhibidores de otros canales del potasio, como los inhibidores del Kv1 ,5, etc. Debido a su acción antiflogística, los inhibidores del NHE pueden usarse como agentes antiinflamatorios. La inhibición de la liberación de mediadores de la inflamación es interesante mecanísticamente. De este modo, los compuestos pueden usarse a solas o en combinación con un agente antiflogístico para la prevención o tratamiento de trastornos inflamatorios crónicos y graves. Los socios de combinación usados son, ventajosamente, agentes antiinflamatorios este-roideos y no esteroideos. Además, se ha encontrado que compuestos de fórmula I ejercen una influencia beneficiosa en las lipoproteínas del suero. Pueden, por tanto, usarse para la profilaxis y regresión de cambios ateroscleróticos excluyendo un factor de riesgo causal. Esto incluye no sólo las hiperiipemias primarias, sino también ciertas hiperlipemias secundarias como se dan, por ejemplo, en la diabetes. Aún más, los compuestos de fórmula I reducen considerablemente los infartos inducidos por anomalías metabólicas y, en particular, conducen a una reducción significativa en el tamaño y gravedad del infarto inducido. Por consiguiente, los compuestos mencionados se usan ventajosamente para preparar un medicamento para el tratamiento de la hipercolesterole- mia, para preparar un medicamento para la prevención de la aterogénesis, para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis, para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades inducidas por elevados niveles de colesterol, para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades inducidas por disfunción endotelial, para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de la hipertensión inducida por aterosclerosis, para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de trombosis inducidas por aterosclerosis, para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de daños isquémicos y daños de infusión postisquémicos inducidos por hipercolesterolemia y disfunción endotelial, para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de hipertrofias cardíacas y miocardiopatías e insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de vasoespasmos coronarios e infartos de miocardio inducidos por hipercolesterolemia y disfunción endotelial, para preparar un medicamento para el tratamiento de las dolencias mencionadas en combinación con sustancias hipotensoras, preferentemente con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ACE) y antagonistas del receptor de la angiotensina. Se ha encontrado que una combinación de un inhibidor del NHE de fórmula I con un compuesto activo que rebaja la concentración de lípidos en la sangre, preferentemente un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, lovastatina o pravastatina), teniendo el último acción hipolipémica, aumentando así las propiedades hipolipémica del inhibidor del NHE de fórmula I, es una combinación favorable con una acción aumentada y un uso reducido del compuesto activo. De este modo, los compuestos de fórmula I provocan una protección efectiva contra daño endotelial de diversos orígenes. Debido a esta protección de los vasos contra el síndrome de disfunción endotelial, los compuestos de fórmula I son medicamentos útiles para la prevención y el tratamiento de vasoespasmos coronarios, enfermedades vasculares periféricas, en particular de la claudicación intermitente, de aterogénesis y aterosclerosis, de hipertrofia ventricular izquierda y de miocardiopatía dilatada, y de trastornos trombóticos. Es más, los inhibidores del NHE de fórmula I son adecuados para tratar diabetes no dependientes de insulina (NIDDM) en las que, por ejemplo, se elimina la resistencia de la insulina. Aquí, para aumentar la eficacia antidiabética y la calidad de la acción de los compuestos según la invención, puede ser favorable combinar estos compuestos con un biguanida como metformina, con una sulfonilu-rea antidiabética como glibenclamida, glimepirida, tolbutamida, etc., un inhibidor de la glucosidasa, un agonista del PPAR, como rosiglitazona, pioglitazona, etc., con un producto insulínico en una forma de administración diferente, con un inhibidor del DB4, con un sensibilizador insulínico o con meglitinida. Además de los efectos antidiabéticos graves, los compuestos de fórmula I contrarrestan el desarrollo de complicaciones tardías de la diabetes, y pueden, por tanto, usarse como medicamentos para la prevención y tratamiento de daños diabéticos tardíos, como nefropatía diabética, neuropatía diabética, reti- nopatía diabética, miocardiopatía diabética y otros trastornos que se dan como resultado de la diabetes. A este respecto, pueden combinarse ventajosamente con los medicamentos antidiabéticos descritos anteriormente en un tratamiento NIDDM. Una combinación con una forma favorable de administración de insulina puede ser de particular importancia. Además de los efectos protectores contra los sucesos isquémicos graves y posteriores, igualmente graves, sucesos de infusión, los inhibidores del NHE de fórmula I según la invención tienen, también, acción directa terapéuticamente útil contra trastornos y deterioros de todo el organismo de los mamíferos que está asociado con manifestaciones de la progresión de forma crónica del proceso de envejecimiento y son independientes de los estados graves de hipoinfu-sión, y que pueden también producirse en condiciones normales, no isquémicas. Estas manifestaciones patológicas relacionadas con la edad, como enfermedad, malestar y muerte, inducidos durante el largo periodo del envejecimiento, que son ahora accesibles al tratamiento con inhibidores del NHE, son trastornos y alteraciones causadas, hasta un punto considerable, por los cambios en los órganos vitales y en sus funciones relacionados con la edad, que se convierten en cada vez más importantes en los organismos ancianos. Los trastornos asociados con las disfunciones relacionadas con la edad y con los síntomas del desgaste de los órganos relacionados con la edad son, por ejemplo, un inadecuado grado de respuesta y reactividad de los vasos sanguíneos a las reacciones de contracción y relajación. Estas disminuciones en la reactividad vascular a los estímulos de contracción y relajación, relacionados con la edad, que son un proceso esencial del sistema cardiovascular y, de este modo, de la vida y muerte, pueden ser reducidos considerablemente o suprimidos por inhibidores del NHE. Una función importante y una medida del mantenimiento de la reactividad vascular es el bloqueo o enlentecimiento de la progresión de la disfunción endotelial relacionada con la edad, que puede ser suprimida de forma sumamente significativa por inhibidores del NHE. Los compuestos de fórmula I son, por eso, extraordinariamente adecuados para el tratamiento y prevención de la progresión de la disfunción endotelial relacionada con la edad, especialmente de la claudicación intermitente. Es más, los compuestos de fórmula I son, por eso, extraordinariamente adecuados para el tratamiento y prevención de la insuficiencia cardíaca, de la insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), y para el tratamiento y, en particular, para la prevención de tipos de cáncer relacionados con la edad. Se puede dar consideración, asimismo, a la combinación con medicamentos hipotensores, como con los inhibidores del ACE, antagonistas del receptor de la angiotensina, diuréticos, antagonistas del Ca2+, etc., o con medicamentos que normalizan el metabolismo, como agentes que rebajan el colesterol. Los compuestos de fórmula I son, por eso, adecuados para la prevención de cambios en los tejidos relacionados con la edad y para prolongar la vida mientras se mantiene una alta calidad de vida. Los compuestos de la invención son inhibidores eficaces del antitransportador sodio/protón celular (intercambiador Na/H) que, en numerosos trastornos (hipertensión esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.), es también elevado en células que son fácilmente susceptibles de ser medidas, como, por ejemplo, en eritrocitos, plaquetas o leucocitos. Los compuestos usados según la invención son, por lo tanto, adecuados como herramientas científicas excelentes y sencillas, por ejemplo en su uso como ayudas en el diagnóstico para la determinación y diferenciación de tipos de hipertensión especiales, pero también de aterosclerosis, de diabetes y de complicaciones tardías de la diabetes, de trastornos proliferativos, etc. Los inhibidores del NHE3 son, adicionalmente, adecuados para tratar trastornos (en seres humanos y en animales) causados por bacterias y protozoos. En el caso de trastornos causados por protozoos, se debe hacer mención especial de la malaria en el hombre y de la coccidiosis en las aves. Es más, los compuestos son adecuados como agentes para controlar parásitos succionadores en medicina y veterinaria y en protección de cultivos. En este punto, se prefiere el uso como un agente contra parásitos succionadores de sangre en medicina y veterinaria. Además de su valor como potentes inhibidores del NHE, de sus propiedades farmacológicas y de la ausencia de acciones biológicas indeseadas, los compuestos de la fórmula I también se distinguen por favorables propiedades far-macocinéticas que hacen que su uso como medicamentos parezca particularmente ventajoso. La invención se refiere así, a medicamentos para uso humano, veterinario o fitoprotector que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a solas o en combi- nación con otros compuestos o medicamentos farmacológicamente activos. Medicamentos que comprenden un compuesto I pueden ser administrados, por ejemplo, por vía oral, parenteral, intramuscular, intravenosa, rectal, nasal, por inhalación, por vía subcutánea o mediante una forma de administración transcutánea adecuada, siendo la administración preferida dependiente de la especial aparición del trastorno. En este punto, los compuestos I se pueden usar a solas o conjuntamente con excipientes farmacéuticos, tanto en veterinaria como en medicina y en protección de cultivos. Excipientes adecuados para la formulación farmacéutica deseada son familiares para los trabajadores cualificados en base a su experto conocimiento. Además de disolventes, formadores de gel, bases de supositorio, excipientes de comprimidos y otros portadores del principio activo, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, antiespumantes, sabores enmascarantes, conservantes, solubilizadores o colorantes. Para una forma para uso por vía oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para este propósito, como portadores, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten, por métodos convencionales, en formas de dosificación adecuadas como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de dos piezas, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de portadores inertes que se pueden usar son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. La preparación puede, además, tener lugar tanto en granulos secos como húmedos. Ejemplos de portadores oleosos o disolventes adecuados son acei- tes vegetales o animales como aceite de girasol o aceite de hígado de pescado. Para administración por vía subcutánea, percutánea o intravenosa, se convierten los compuestos activos usados en una solución, suspensión o emulsión, si se desea con las sustancias habituales para este propósito, como solubili- zantes, emulsificantes u otros excipientes. Ejemplos de disolventes adecuados son: agua, solución fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, y también soluciones de azúcar, como soluciones de glucosa o manitol, o bien una mezcla de los diversos disolventes mencionados. Adecuados como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o rociadores son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del compuesto activo de fórmula I en un disolvente farmacéuticamente aceptable, como, en particular, etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. La formulación puede comprender también, si se requiere, otros excipientes farmacéuticos como tensioactivos, emulsificantes y estabilizantes, y un gas propelente. Tal preparación contiene, normalmente, el compuesto activo en una concentración de, aproximadamente, 0,1 a 10, en particular de, aproximadamente, 0,3 a 3% en peso. La dosificación del compuesto activo de fórmula I a ser administrado y la frecuencia de administración dependen de la potencia y duración de la acción del compuesto usado; también de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a ser tratada, y de el sexo, edad, peso y respuesta individual del mamífero a ser tratado. En promedio, la dosis diaria del compuesto de fórmula I para un paciente que pese, aproximadamente, 75 kg es, al menos, 0,001 mg/kg, preferente- mente 0,1 mg/kg, hasta un máximo de 30 mg/kg, preferentemente 1 mg/kg, de peso corporal. En situaciones agudas, por ejemplo, inmediatamente después de sufrir trastornos de respiración por la altura, resultará incluso necesario que las dosis sean más altas. Especialmente en uso intravenoso, por ejemplo para un pa- cíente infartado en una unidad de cuidados intensivos, pueden ser necesarios hasta 200 mg/kg por día. La dosis diaria puede ser dividida en una o más, por ejemplo hasta 4, dosis individuales.

DESCRIPCIÓN DE LOS EXPERIMENTOS Y EJEMPLOS: Si los compuestos son enantiomericamente puros, se dan la configuración y/o el signo de la rotación óptica. Si faltan estos datos, los compuestos son racematos o no son ópticamente activos. Los tiempos de retención (Rt) dados a continuación se refieren a medidas de LCMS con los siguientes parámetros: Métodos analíticos: Merck Purospher 3µ 2 x 55 mm A 95% H20 (0,1 % HCOOH) ? 95% acetonitrilo Fase estacionaria: (0,1 % HCOOH); 5 min ? 95% acetonitrilo (0, 1 % fase móvil: HCOOH); 2 min ? 95% H20 (0,1 % HCOOH); 1 min; 0,45 ml/min.

YMC J'sphere H80 ~4µ 2,1 x 33 mm B 95% H20 (0,1 % HCOOH) ? 95% acetonitrilo fase estacionaria: (0,08% HCOOH); 2,5 min ? 95% acetonitrilo (0,08% fase móvil: HCOOH); 0,5 min ? 95% HzO (0,1% HCOOH); 0,5 min; 1 ,3 ml/min.

C YMC J'sphere ODS H80 2 x 33 mm fase estacionaria: 90% H20 (0,05% TFA) ? 95% acetonitrilo; 1 ,9 fase móvil: min; -> 95% acetonitrilo 0,5 min; 1 ml/min.

Merck Purospher 3µ 2 x 55 mm D 95% H20 (0,1% HCOOH) ? 95% acetonitrilo fase estacionaria: (0,1 % HCOOH); 3,4 min ? 95% acetonitrilo (0,1 % fase móvil: HCOOH); 1 min ? 95% H20 (0,1 % HCOOH); 0,2 min; 0,75 ml/min.

Merck Purospher 3µ 2 x 55 mm Fase estacionaria: 95% H20 (0,05% CF3COOH) ? 95% acetonitrilo fase móvil: (0,05% CF3COOH); 3,4 min ? 95% acetonitrilo (0,05% CF3COOH); 1 min; 0,75 ml/min.

F YMC J'sphere H80, 4µ 2,1 x 20 mm fase estacionaria: 96% H20 (0,05% CF3COOH) ? 95% acetonitrilo fase móvil: 2 min; ? 95% acetonitrilo 0,4 min; 1 ml/min.

El HPLC preparativo se realizó en las siguientes condiciones: fase estacionaria: Merck Purospher RP18 (10 ?? 250 x 25 mm fase móvil: 90% H20 (0,05% TFA) ? 90% acetonitrilo; 40 min; 25 ml/min.

Ejemplo 1 : hidrocloruro de 3N-(5-fluoro-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina isotiocianato de 4-metil-3-tienilo Se obtuvo haciendo reaccionar cantidades equimolares de 3-amino-4-metiltiofeno y ?,?'-tiocarbonildiimidazol en tetrahidrofurano (THF) anhidro agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas y permitiendo después a la mezcla permanecer a temperatura ambiente durante toda la noche. El isotiocianato de 4-metil-3-tienilo se aisló eliminando el disolvente por desti- lación a presión reducida usando un evaporador rotatorio, disolviendo el residuo en acetato de etilo y lavando repetidamente la fase orgánica con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente orgánico se destiló después a presión reducida usando un evaporador rotatorio, para dar isotiocianato de 4-metil-3-tienilo como un residuo oleoso marrón. El isotiocianato de 4-metiI-3- tienilo puede usarse sin purificación adicional. N-(2-amino-5-fluorofenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea Se añadieron 0,02 moles de 4-fluoro-1 ,2-diaminobenceno a una solución de 0,02 moles de isotiocianato de 4-metil-3-tienilo en 60 mi de THF anhidro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se dejó estar toda la noche, y después se destiló el disolvente a presión reducida usando un evaporador rotatorio y el residuo oleoso se purificó en una columna de gel de sílice usando una mezcla de proporciones idénticas de tolueno y acetato de etilo. Sólido cristalino marrón. P.f. 180°C. Hidrocloruro de 3N-(5-fluoro-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina se añadió un exceso molar (aproximadamente, de 1 ,5 a 4 moles) de yoduro de metilo a 1 ,5 g (0,0053 moles) de N-(2-amino-5-fluorofenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea en 50 mi de etanol anhidro, y la mezcla se hirvió a reflujo durante 5 horas. La mezcla se dejó estar toda la noche a temperatura ambiente y después se destiló el etanol a presión reducida usando un evaporador rotatorio, se añadió agua al residuo y se ajustó el pH a 8-9 usando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo repetidas veces con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se destiló a presión reducida usando un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de disolventes con idénticas proporciones de acetato de etilo y tolueno (mencionada a continuación en la presente memoria como "mezcla 2") como fase móvil. El producto oleoso obtenido después de la eliminación por destilación del disolvente orgánico se disolvió en acetato de etilo y se hizo sumamente ácido usando una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico seco, y el precipitado que cristalizó se filtró, después de una permanencia relativamente alta. Sólido cristalino, p.f. 192 ± 2°C. Ejemplo 2: hidrocloruro de 3N-(5,6-d¡cloro-2-bencimidazolil)-4-metil- 3-tienilamina e hidrocloruro de 2,5-dicloro-3N-(5-fluoro-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienil-amina Se añadió, gota a gota, una solución de 0,24 g (0,0018 moles) de N-clorosuccinimida en 5 mi de ácido acético glacial a una solución de 0,5 g (0,0018 moles) de hidrocloruro de 3N-(5-fluoro-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina en 25 mi de ácido acético glacial, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante, aproximadamente, 2 a 3 horas y se destiló el disolvente a presión reducida usando un evaporador rotatorio. Se añadió agua al residuo y se alcalinizó entonces la mezcla usando NaOH 2N y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se destiló a presión reducida usando un evaporador rotatorio. El residuo oleoso resultante se separó por cromatografía en columna a media presión, usando una mezcla de disolventes con 20 partes de acetato de etilo, 10 partes de n-heptano y 3 partes de ácido acético glacial (mencionada a continuación en la presente memoria como "mezcla 17") como fase móvil, y el tratamiento con una solución de cloruro de hidrógeno gaseoso dio: hidrocloruro de 2-cloro-3N-(5-fluoro-2-bencimidazolil)-4-metil-3- tienilamina a partir de las fracciones 1 y 2: producto cristalino de incoloro a ligeramente amarillento, p.f. 200-202°C, hidrocloruro de 2,5-dicloro-3N-(5-fluoro-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina a partir de la fracción 3: producto cristalino de incoloro a ligeramente amarillento, p.f. 286-288°C. Ejemplo 3: hidrocloruro de 3N-(5,6-dicloro-2-bencimidazolil)-4-metil- 3-tienilamina N-(2-amino-4,5-diclorofenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea se obtuvo de forma análoga a la reacción descrita en el ejemplo 1 b) a partir de isotiocianato de 4-metil-3-tienilo y 4,5-dicloro-1 ,2- diaminobence-no. Sólido cristalino, p.f. 310-320°C.

Hidrocloruro dé 3N-(5,6-dicloro-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 c) a partir de N-(2-amino-4,5-diclorofenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea y yoduro de metilo. Sólido cristalino, p.f, 290-294°C. Ejemplo 4: hidrocloruro de 3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina x HC! N-(2-aminofenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea se obtuvo de forma análoga a la reacción descrita en el ejemplo 1 b) a partir de isotiocianato de 4-metil-3-tienilo y 1 ,2-diaminobenceno. Sólido cristalino que tiene un primer p.f. de 177-182°C, seguido por otra cristalización y un segundo p.f. de 285-290°C. Hidrocloruro de 3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 c) a partir de N-(2-aminofenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea y yoduro de metilo. Sólido cristalino seguido de recristalización en acetato de etilo/etanol p.f. 194-200°C. Ejemplo 5: hidrocloruro de 3N-(4-fluoro-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina 3-fluoro-1 ,2-diaminobenceno se obtuvo como un producto oleoso amorfo por hidrogenación de 3- fluoro-2-nitrofenilh¡drazina (preparada por reacción de 2,6-difluoronitrobenceno con hidrazina hidratada) usando hidrógeno y catalizador de Pd al 10% sobre carbón en metanol a temperatura ambiente y presión atmosférica. N-(2-amino-3-fluorofenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea se obtuvo de forma análoga a la reacción descrita en el ejemplo 1 b) a partir de isotiocianato de 4-metil-3-tienilo y 3-fluoro-1 ,2-diaminobenceno. Sólido cristalino, punto de descomposición >240°C. Hidrocloruro de 3N-(4-fluoro-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 c) a partir de N-(2-amino-3-fluorofenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea y yoduro de metilo. Precipitado que cristaliza en acetona. Sólido cristalino, p.f. 220-230°C.

Ejemplo 6: hidrocloruro de 3N-(4,6-difluoro-2-bencimidazolil)-4-metil- 3-tienilamina N-(2-amino-3,5-d¡fluorofenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea se obtuvo de forma análoga a la reacción descrita en el ejemplo 1 b) a partir de isotiocianato de 4-metil-3-tienilo y 3,5-difluoro-1 ,2-diaminobenceno. Sólido cristalino, 1er punto de fusión: 178-182°C, otra cristalización con un 2o p.f.: 299-301°C.

Hidrocloruro de 3N-(4,6-difluoro-2-bencimidazolil)-4-metil-3- tienilamina se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 c) a partir de N-(2-amino-3,5-difluorofenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea y yoduro de metilo. Precipitado amorfo que cristaliza en acetato de etilo. Sólido cristalino, p.f. 232-234°C. Ejemplo 7: Hidrocloruro de 3N-(4,5,6,7-tetrafluoro-2-bencimidazolil)- 4-metil-3-tienilamina N-(2-amino-3,4,5,6-tetrafluorofenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea se obtuvo de forma análoga a la reacción descrita en el ejemplo 1 b) a partir de isotiocianato de 4-metil-3-tienilo y 3,4,5,6-tetrafluoro-1 ,2-diaminobenceno. Sólido cristalino, p.f.: 286-290°C. Hidrocloruro 3N-(4,5,6,7-tetrafluoro-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 c) a partir de N-(2-amino-3,4,5,6-tetrafluorofenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea y yoduro de metilo. Precipitado amorfo que cristaliza en acetato de etilo. Sólido cristalino, p.f. 225-228°C. Ejemplo 8: hidrocloruro de 3N-(4-metil-2-bencimidazolil)-4-metil-3- x HC! N * H ti / tienilamina N-(2-amino-3-metilfenil)-N'-(4-met¡l-3-tienil)tiourea se obtuvo de forma análoga a la reacción descrita en el ejemplo 1 b) a partir de isotiocianato de 4-metil-3-tienilo y 3-met¡l-1 ,2-diaminobenceno. Sólido cristalino, p.f. 184-186°C. Hidrocloruro de 3N-(4-metil-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 c) a partir de N-(2-amino-3-metilfenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea y yoduro de metilo. Precipitado amorfo que cristaliza en acetona. Sólido cristalino, punto de descomposición: 320°C. Ejemplo 9: hidrocloruro de trans-SN SaAS.ejJa-hexahidro-I H^-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina (racemato) x HCl Trans-N-(2-am¡nociclohexil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea (racemato) se obtuvo de forma análoga a la reacción descrita en el ejemplo 1 b) a partir de isotiocianato de 4-metil-3-tienilo y trans-1,2-diaminociclohexano racémi-co. Sólido cristalino, p.f. 205-210°C.

Hidrocloruro de trans-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2- bencimidazolil)-4-metil-3-tienilam¡na (racemato) Se suspendieron 0,6 g de trans-N-(2-aminociclohexil)-N'-(4-metil-3- tienil)tiourea racémico en 60 mi de tolueno y se disolvieron calentando a 90°C. Se dejó enfriar la mezcla a 70°C, se añadió, gota a gota, una solución de 0,376 g de diciclohexilcarbodiimida en 5 mi de tolueno anhidro y la mezcla se agitó durante un total de, aproximadamente, 10 horas a 70°C y durante 2-3 días a temperatura ambiente. El sólido cristalino se filtró, se eliminó el disolvente a presión reducida usando un evaporador rotatorio y el residuo oleoso resultante se disolvió en un poco de acetato de etilo. Siguiendo a la adición de una solución anhidra de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, se formó un precipitado viscoso que cristalizó después de la adición un poco de etanol. Sólido cristalino, p.f.: 261-264°C. Ejemplo 10: hidrocloruro de trans-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro- 1 H-2-bencimida-zolil)-4-metil-3-tienilamina HCI Trans-R,R-N-(2-aminociclohexil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea se obtuvo de forma análoga a la reacción descrita en el ejemplo 1 b) a partir de isotiocianato de 4-metil-3-tienilo y trans-R,R-1 ,2-diaminociclohexano por separación mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de disolventes consistente en 10 partes de acetato de etilo, 5 partes de n- heptano, 5 partes de cloruro de metileno, 5 partes de metanol y 1 parte de solución de amoniaco del 26% de concentración (mencionada a continuación en la presente memoria como "mezcla 4"), como un producto oleoso amorfo además de un producto cristalino que tiene un peso molecular mayor de p.f. 94-100°C. El producto amorfo se procesó más sin purificación adicional. Hidrocloruro de trans-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexah¡dro-1 H-2- bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 c) haciendo reaccionar R,R-N-(2-aminociclohexil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea y yoduro de metilo en etanol anhidro como disolvente y medio de reacción. Precipitado amorfo que se cromatografió en columna de gel de sílice usando la mezcla 4 como fase móvil y se cristalizó en acetona. Sólido cristalino, p.f. 235-238°C. Ejemplo 11 : Hidrocloruro de trans-S,S-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro- 1 H-2-bencimida-zolil)-4-metil-3-tienilamina x HCl Trans-S,S-3N-(2-aminoc¡clohexil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea se obtuvo de forma análoga a la reacción descrita en el ejemplo 1 b) a partir de isotiocianato de 4-metil-3-tienilo y trans-S,S-1 ,2-diaminociclohexano por separación mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando la mezcla 4 como fase móvil, como un producto oleoso amorfo además de un producto de un peso molecular mayor de p.f. 94-102°C. El producto amorfo se procesó más sin purificación adicional. Hidrocloruro trans-S,S-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2- bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 c) haciendo reaccionar S,S-N-(2-aminociclohexil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea y yoduro de metilo en etanol anhidro como disolvente y medio de reacción. Precipitado amorfo que se cromatografió en columna de gel de sílice usando la mezcla 4 como fase móvil y se cristalizó en acetona. Sólido cristalino, p.f. 225-230°C. Ejemplo 12: Hidrocloruro de 2-cloro-3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3- tienilamina e hidrocloruro de 2,5-dicloro-3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina x HCI x HCI se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del hidrocloruro de 3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina y N-clorosuccinimida en ácido acético glacial. La cromatografía en columna de gel de sílice usando la mezcla 17 como fase móvil resultó en la separación del hidrocloruro de 2,5-dicloro-3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina (compuesto cristalino incoloro, p.f.: 291 °C) del hidrocloruro de 2-cloro-3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina (compuesto cristalino incoloro, p.f.: 257-259°C).

Ejemplo 13: Hidrocloruro de 2-cloro-3N-(4-metil-2-bencimidazolil)-4- metil-3-tienilamina se obtuvo de forma análoga Sl'protfedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del hidrocloruro de 3N-(4-metil-2-bencimidazol¡l)-4-metil-3-tienilamina y N- clorosuccinimida en ácido acético glacial. Siguiendo a la cromatografía en columna de gel de sílice usando la mezcla 17 como fase móvil, se obtuvo el hidrocloruro de 2-cloro-3N-(4-metil-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina como un producto cristalino de incoloro a ligeramente amarillento. P.f. 255-259°C. Ejemplo 14: Hidrocloruro de 2-cloro-3N-(4,5,6,7-tetrafluoro-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2: a partir del hidrocloruro de 3N-(4,5,6,7-tetrafluoro-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina y N-clorosuccinimida en ácido acético glacial. Producto cristalino. P.f. 233-235°C. Ejemplo 15: Hidrocloruro de trans-2-cloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina (racemato) HCI se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2: a partir del hidrocloruro de 3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-4- metil-3-tienilamina (racemato) y N-clorosuccinimida en ácido acético glacial. Producto cristalino. P.f. 258-260°C. Ejemplo 16: Hidrocloruro de trans-R,R-2 -cloro-3N-(3a,4,5,6, 7,7a- hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina e hidrocloruro de trans-R,R- 2,5-dicloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina HCI x HCí se obtuvieron de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2: a partir del hidrocloruro de trans-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina y N-clorosuccinimida en ácido acético glacial, siguiendo la separación cromatográfica de los dos productos cristalinos en el siguiente orden: a) ·- Hidrocloruro de trans-R.R^.S-dicloro-SN-ÍSaAS.ejJa-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina, la descomposición con formación de espuma comienza a 80°C, b) Hidrocloruro de trans-R,R-2-cloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro- 1 H-2-bencimidazol¡l)-4-metil-3-t¡enilam¡na, producto cristalino. P.f. 260-262°C. Ejemplo 17: Hidrocloruro de trans-S,S-2-cloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a- hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina HCi se obtuvo de forma análoga ai procedimiento descrito en el ejemplo 2: a partir del hidrocloruro de trans-S.S-SN-ÍSaAS.ejJa-hexahidro-I H^- bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina y N-clorosuccinimida en ácido acético glacial siguiendo separación cromatográfica. Producto cristalino incoloro, p.f. 258-260°C. Ejemplo 18: Hidrocloruro de 2-bromo-3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina e hidrocloruro de 2,5-dibromo-3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina se obtuvieron de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2: a partir del hidrocloruro de 3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina y N-bromosuccinimida (en lugar de N-clorosuccinimida) en ácido acético glacial. Siguiendo cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de 5 partes de diclorometano, 3 partes de n-heptano, 1 parte de ácido acético glacial y de diclorometano, 3 partes de n-heptano, 1 parte de ácido acético glacial y 1 parte de etanol (mencionada a continuación en la presente memoria como "mezcla 1") como fase móvil y tratamiento con una solución de cloruro de hidrógeno gaseoso en éter, se obtuvieron el hidrocloruro de 2-bromo-3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3- tienilamina, un producto cristalino de p.f. 228-231 °C, y el hidrocloruro de 2,5- dibromo-3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina, un producto cristalino de p.f. 208-210°C, por cristalización fraccionada en acetato de etilo. Ejemplo 19: hidrocloruro de trans-R,R-2-bromo-3N-(3a,4, 5,6, 7,7a- hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina e hidrocloruro de trans-R,R- 2,5-d¡bromo-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-4-metil-3- tienilamina x HCl x HCI se obtuvieron de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 19: a partir del hidrocloruro de trans-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina y N-bromosuccinimida en ácido acético glacial. Siguiendo cromatografía en columna de gel de sílice usando la mezcla 1 como fase móvil, y tratamiento con una solución de cloruro de hidrógeno gaseoso en éter, se obtuvieron el hidrocloruro de trans-R,R-2-bromo-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina, producto cristalino, p.f. 215-218°C, y el hidrocloruro de trans-R,R-2,5-dibromo-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H- 2-bencim¡dazol¡l)-4-met¡l-3-tienilam¡na, producto cristalino, p.f. 218-220°C, siguiendo cristalización fraccionada en acetato de etilo. Ejemplo 20: Hidrocloruro de 3N-(4-cloro-2-bencimidazolilamino)-4- metiltiofeno N-(2-amino-3-clorofenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea se obtuvo de forma análoga a la reacción descrita en el ejemplo 1 b) a partir de isotiocianato de 4-metil-3-tienilo y 3-cloro-1 ,2-diaminobenceno (preparado por hidrogenación catalítica de 3-cloro-2-nitroanilina usando Pt sobre carbón activo a presión atmosférica a temperatura ambiente). Sólido cristalino, p.f.: 298-305°C. Hidrocloruro de 3N-(4-cloro-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1 c) a partir de N-(2-amino-3-clorofenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea y yoduro de metilo. Precipitado amorfo que cristaliza en acetato de etilo. Sólido cristalino, punto de descomposición: 240-245°C.

Ejemplo 21 : hidrocloruro de 2-cloro-3N-(4-cloro-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del hidrocloruro de 3N-(4-cloro-2-bencimidazolil)-4-rnetil-3-tienilamina y N- clorosuccinimida en ácido acético glacial. Siguiendo cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de 10 partes de cloruro de metileno y 1 parte de metanol como fase móvil, se obtuvo, después de cristalización en acetato de etilo, el hidrocloruro de 2-cloro-3N-(4-cloro-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno, como un sólido de incoloro a ligeramente amarillento. P.f. 270-272°C. Ejemplo 22: Hidrocloruro de 2-bromo-3N-(4-cloro-2- bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir del hidrocloruro de 3N-(4-cloro-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno y N-bromosuccinimida (en lugar de N-clorosuccinimida) en ácido acético glacial. Siguiendo cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de 20 partes acetato de etilo, 10 partes de n-heptano y 3 partes de ácido acético glacial como fase móvil y tratamiento con una solución de cloruro de hidrógeno gaseoso en éter, se obtuvo el hidrocloruro de 2-bromo-3N-(4-cloro-2-bencimidazolilamino)-4- metiltiofeno, por cristalización fraccionada en acetato de etilo en presencia de éter saturado en cloruro de hidrógeno. Producto cristalino de p.f. 278-280°C. Ejemplo 23: hidrocloruro de (2-bromo-4-metiltiofen-3-il)-(5-fluoro-1 H- benzoimidazol-2-il)amina se disolvió (5-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-(4-metiltiofen-3-il)amina (300 mg) (ejemplo 1 ) en ácido acético glacial (50 mi). Se disolvió N- bromosuccinimida (207 mg) en ácido acético glacial (10 mi) a temperatura ambiente, se añadió lentamente gota a gota, con agitación vigorosa. Después que la adición hubo finalizado, se continuó con la agitación durante otros 10 min y se destiló entonces el ácido acético glacial a presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de carbonato de potasio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía preparativa y las fracciones que contenían el producto se combinaron, se liberaron del acetonitrilo, se alcalinizaron y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS04) y se filtraron. Siguiendo eliminación del disolvente a presión reducida, se añadieron agua y ácido clorhídrico 2N al residuo y la mezcla liofilizó. Esto dio 245 mg del producto deseado. LCMS-Rt (B): 0,95 min MS (ES+, M+H+): 326,09 Ejemplo 24: hidrocloruro de 2-bromo-3N-(4-fluoro-2- bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno e hidrocloruro de 2,5-dibromo-3N-(4-fluoro-2- bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno se anadió una solución de 0,161 g de N-bromosuccinimida en 6 mi de ácido acético glacial a una solución de 0,214 g de hidrocloruro de 3N-(4-fluoro- 2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno en 6 mi de ácido acético glacial, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la eliminación del disolvente por destilación, se añadió agua al residuo y se alcalinizó la mezcla usando NaOH 2N y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica, se destiló el disolvente y se separó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de 20 partes de acetato de etilo, 10 partes de n-heptano y 3 partes de ácido acético glacial. Los hidrocloruros de los dos compuestos se obtuvieron por destilación de las soluciones fraccionadas, disolviendo el residuo en acetato de etilo y precipitando el producto por adición de éter dietílico saturado en cloruro de hidrógeno. Se estimuló la cristalización mediante un calentamiento suave. Ejemplo 24a: Hidrocloruro de 2-bromo-3N-(4-fluoro-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno: cristales incoloros; p.f. 212°C (descomposición).

Ejemplo 24b: Hidrocloruro de 2,5-d¡bromo-3N-(4-fluoro-2- bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno: cristales incoloros; p.f. 242-244°C (descomposición). Ejemplo 25: 3N-(5-metoxi-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno a) N-(2-amino-4-metoxifenil)-N '-(4-metil-3-tienil)tiourea se agitó una mezcla de 5,89 g de 3-isotiocianato de 4-metiltiofeno y 5 g de 4-metoxi-1 ,2-diminobenceno en 60 mi de THF anhidro, a temperatura ambiente durante 2 horas, y se destiló el disolvente. Se añadió agua al residuo, se extrajo la mezcla con acetato de etilo, la solución oscura se trató con carbón activo y se volvió a evaporar el disolvente orgánico. El residuo se trató repetidamente, con calentamiento suave, con éter diisopropílico y se filtró el sólido. Sólido cristalino marrón, p.f. 143-146°C. b) Se hirvió a reflujo una mezcla de 2,83 g de N-(2-amino-4-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea, 8,5 g de yoduro de metilo, y 100 mi de eta-nol anhidro durante 5 horas, y se destiló entonces el disolvente y se añadió agua al residuo. Se alcalinizó la mezcla usando solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y entonces se extrajo con acetato de etilo, se trató la fase orgánica con agua y después con carbón activo y se purificó el producto por cromatografía en columna de gel de sílice usando una fase móvil mezcla de 20 partes de acetato de etilo, 10 partes de n-heptano y 3 partes de ácido acético glacial. Esto dio 3N-(5-metoxi-2- bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno como un producto amorfo. Ejemplo 26: Hidrocloruro de 3N-(5-metoxi-2-bencimidazolilamino)-4- metiltiofeno x HCI se obtuvo precipitando una solución de 0,2 g de 3N-(5-metoxi-2- bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno (ejemplo 25) en 10 mi de acetato de etilo usando una solución saturada de cloruro de hidrógeno gaseoso y éter dietílico, para dar un precipitado cristalino. P.f.: 222-225°C. Ejemplo 27: Hidrocloruro de 2-cloro-3N-(5-metoxi-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno se calentó a 45°C durante, aproximadamente 2 a 2 horas y media, una mezcla de 0,519 g de hidrocloruro de 3N-(5-metoxi-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno, 0,046 g de N-clorosuccinimida y 10-15 mi de ácido acético glacial. Se destiló entonces el ácido acético glacial, se añadió agua al residuo y se ajustó el pH de la mezcla entre 9 y 10 usando NaOH 2N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo en gel de sílice en una columna a media presión, usando una mezcla de 20 partes de acetato de etilo, 10 partes de n-heptano y 3 partes de ácido acético glacial. La base obtenida después de la eliminación del disolvente por destilación se convirtió, en acetato de etilo, en el hidrocloruro usando solución de éter saturada de cloruro de hidrógeno, y el producto se cristalizó en acetato de etilo. Sólido cristalino p.f.:182-186°C. Ejemplo 28: hidrocloruro de 2,5-dicloro-3N-(5-metox¡-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno x HC! Análogo desarrollo de una mezcla de reacción de hidrocloruro de 3N-(5-metoxi-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno, N-clorosuccinimida y ácido acético glacial durante 2 a 2 horas y media a 55°C dieron 2,5-dicloro-3N-(5-metoxi-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno. Sólido cristalino p.f.: 278-282°C. Ejemplo 29: Hidrocloruro de 3N-(4-metoxi-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno 3-metoxi-1 ,2-diaminobenceno se obtuvo como un aceite marrón por hidrogenación de 2-metoxi-6- nitroanilina usando hidrógeno gas y níquel Raney como catalizador a temperatura ambiente y una presión de 3 bar. El producto se convirtió en la tiourea sin purificación adicional. b) N-(2-amino-3-metoxifenil)-N'-(4.metil-3-tienil)tiourea se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 25 a) a partir de 3-metoxi-1 ,2-diaminobenceno e isotiocianato de 4-metil-3-tienilo en THF anhidro, seguido de cromatografía a media presión en gel de sílice usando una mezcla de 1 parte de tolueno y 1 parte de acetato de etilo. Sólido cristalino, p.f.: 148-153°C. Solidificación del fundido y siguiente p.f. a 260°C. c) Hidrocloruro de 3N-(4-metoxi-2-bencimidazolilamino)-4- metiltiofeno se obtuvo de forma análoga al los procedimientos descritos en los ejemplos 25 y 26 a partir de N-(2-amino-3-metoxifenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea por calentamiento con yoduro de metilo en THF, análogo desarrollo y tratamiento del bencimidazol con HCI en éter. Sólido cristalino, p.f.: 230-235°C. Ejemplo 30: hidrocloruro de 2-cloro-3N-(4-metoxi-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno se calentó a 40°C una mezcla de 0,1 g de hidrocloruro de 3N-(4-metoxi-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno, 0,046 g de N-clorosuccinimida y 10-15 mi de ácido acético glacial durante 2 a 2 horas y media. Se destiló entonces el ácido acético glacial, se añadió agua al residuo y se ajustó el pH entre 9 y 10 usando NaOH 2N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo en una columna de gel de sílice a media presión, usando una mezcla de 20 partes de acetato de etilo, 10 partes de n-heptano y 3 partes de ácido acético glacial. La base resultante se convirtió, en acetato de etilo, en el hidrocloruro usando una solución de éter saturada de cloruro de hidrógeno. Sólido cristalino de incoloro a amarillo claro p.f.: 248-250°C. Ejemplo 31 : Hidrocloruro de 3N-(4-cloro-6-trifluorometil-2- bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno N-(2-amino-3-cloro-5-fluorometilfenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 25 a) haciendo reaccionar 3-cloro-5-fluorometil-1 ,2-diaminobenceno e isotiocianato de 4-metil-3-tienilo en THF anhidro a temperatura ambiente durante 3 días. Se destiló el disolvente y se añadió agua al residuo, y se extrajo entonces la mezcla con acetato de etilo, se destilo de nuevo el disolvente y el residuo amorfo se cristalizó en éter diisopropílico. P.f.: >310°C. b) Hidrocloruro de 3N-(4-cloro-6-trifluorometii-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno se obtuvo de forma análoga al los procedimientos descritos en los ejemplos 25 y 26 a partir de N-(2-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-N'-(4-metil-3- tienil)tiourea por calentamiento a ebullición con yoduro de metilo en THF en condiciones de reflujo durante 5 horas, análogo desarrollo y purificación por cromatografía en columna de gel de sílice a media presión, usando una mezcla de partes idénticas en volumen de acetato de etilo y tolueno. Se evaporó el disolvente y se disolvió entonces el residuo en acetato de etilo, para dar, por adición de una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter dietílico, el hidrocloruro de 3N-(4- cloro-6-trifluorometil-2-bencimidazolilamino)-4-metilt¡ofeno como un precipitado cristalino. Sólido, p.f.: 210-213°C. Ejemplo 32: Hidrocloruro de 2-cloro-3N-(4-cloro-6-trifluorometil-2- bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno Se agitó una mezcla de 0,34 g de hidrocloruro de 3N-(4-metoxi-2-benc¡m¡dazolilamino)-4-metiltiofeno, 0,151 g de N-clorosuccinimida y 20 mi de ácido acético glacial a temperatura ambiente durante ½ hora y se calentó a 60°C durante una hora. Se destiló entonces el ácido acético glacial, se añadió agua al residuo y se ajustó el pH entre 9 y 0 usando NaOH 2N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se evaporó el disolvente y se cromatografió el residuo en gel de sílice en una columna a media presión usando una mezcla de partes idénticas de tolueno y acetato de etilo. Se destiló el disolvente y la base resultante se convirtió, en acetato de etilo, en el hidrocloruro usando una solución de éter saturada de cloruro de hidrógeno. Sólido cristalino de incoloro a amarillo claro. P.f.: 247-250°C. Ejemplo 33: Hidrocloruro de 3N-(4-carboxi-2-bencimidazolilamino)-4- metiltiofeno a) N-(2-amino-3-carboxifenil)-N '-(4-metil-3-tienil)tiourea se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 25 a) a partir de 3-carboxi-1,2-diaminobenceno e isotiocianato de 4-metil-3-tienilo en THF anhidro seguido de cromatografía en gel de sílice a media presión, usando una mezcla de 12 partes de cloruro de metileno y 1 parte de metanol. Producto amorfo. b) Hidrocloruro de 3N-(4-carboxi-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno se obtuvo hirviendo una solución de 1 ,12 g de N-(2-amino-3-carboxifenil)-N'-(4-metil-3-tienil)tiourea y 3,1 g de yoduro de metilo en 60 mi de etanol a reflujo. Se evaporó el disolvente, se añadió agua al residuo, se ajustó el pH a 5 usando HCI acuoso 2N y se filtró el precipitado. Sólido cristalino, punto de descomposición: 265-285°C. Ejemplo 34: Hidrocloruro de 2-cloro-3N-(4-carboxi-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 32 a partir de 0,2 g de hidrocloruro de 3N-(4-carboxi-2-bencimidazolilamino)-4- metiltiofeno y 0,103 g de N-clorosuccinimida en 20-25 mi de ácido acético glacial y precipitación del hidrocloruro correspondiente usando éter dietílico, saturado en HCI, en acetato de etilo y posterior cristalización en éter diisopropílico y acetato de etilo. Punto de descomposición 170°C. Ejemplo 35: Hidrocloruro de 3N-[4-(1 -piperidinocarbonil)-2- bencimidazolilamino]-4-metiltiofeno se añadieron 0,215 g de ?,?'-carbonildiimidazol a una mezcla de 0,330 g de hidrocloruro de 3N-(4-carboxi-2-bencim¡dazolilamino)-4-metiltiofeno, 30 mi de THF anhidro y 5 mi de dimetilacetamida anhidra. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante, aproximadamente, 4 horas, cuando la evolución de dióxido de carbono había cesado, y se añadieron entonces 0,41 1 g de piperidina. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 horas y, después de dejarla estar toda la noche, se destiló el disolvente a presión reducida. Se trituró el resi- dúo con agua, se filtró el sólido y se disolvió en acetato de etilo, la fracción insoluole se eliminó por filtración y se destiló el disolvente a presión reducida. Producto amorfo de aspecto espumoso. Ejemplo 36: Hidrocloruro de 2-cloro-4-metil-3N-[4-(1- piperidinocarbonil)-2-bencimidazolilamino]tiofeno Se agitó, a temperatura ambiente, una mezcla de 0,2 g de hidrocloruro de 3N-[4-(1-piperidinocarbonil)-2-bencimidazolilamino]-4-metiltiofeno y 0,086 g de N-clorosuccinimida en, aproximadamente, 20 mi de ácido acético glacial durante VA horas y a 35°C durante, aproximadamente, 30 min, se destiló el disolvente y se alcalinizó el residuo, después de la adición de agua, usando NaOH 2N. Siguiendo extracción con acetato de tilo, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice a media presión, usando una mezcla de 20 partes de acetato de etilo, 10 partes de n-heptano y 3 partes de ácido acético glacial. Se destiló el disolvente, se disolvió el residuo en acetato de etilo y se aciduló la mezcla usando una solución de éter saturada en cloruro de hidrógeno. El residuo amorfo se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo con un poco de acetona y un poco de etanol. Sólido amorfo, punto de descomposición desde 100°C.

Ejemplo 37: Hidrocloruro de 2-cloro-3N-(4-fluoro-2- bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno Se añadieron 0,132 g de N-clorosuccinimida a 0,234 g del hidrocloruro de 3N-(4-fluoro-2-bencimidazolilamino)-4-met¡ltiofeno en, aproximadamente, 20 mi de ácido acético glacial y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 50-60°C durante otras VA horas. Se destiló el ácido acético a presión reducida, se añadió entonces agua al residuo y se ajustó el pH a, aproximadamente 10 -11 usando NaOH 2N, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, que se destiló después. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice en condiciones de presión media usando una mezcla de 20 partes de acetato de etilo, 10 partes de n-heptano y 3 partes de ácido acético glacial. Después de concentrar, se disolvió el residuo en un poco de acetato de etilo y se precipitó el hidrocloruro por adición de éter dietílico saturado en cloruro de hidrógeno. Sólido cristalino de incoloro a amarillo claro. P.f.: 268-270°C. Ejemplo 38: Hidrocloruro de 2-cloro-3N-(4-hidroxi-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno Se añadió una suspensión de 0,13 g de hidrocloruro de 2-cloro-3N- (4-metoxi-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno en, aproximadamente, 20 mi de cloruro de metileno anhidro a una suspensión de 0,29 g de cloruro de aluminio anhidro activado en 10 mi de cloruro de metileno anhidro, y se agitó la mezcla de reacción a 55°C durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se destiló el disolvente. El residuo se cromatografió en columna de gel de sílice en condiciones de presión media, usando una mezcla de 20 partes de acetato de etilo, 10 partes de n-heptano y 3 partes de ácido acético glacial y el eluído se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se precipitó el hidrocloruro por adición de éter dietílico saturado en cloruro de hidrógeno. Sólido cristalino. P.f. 246-248°C. Ejemplo 39: 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno Se obtuvo por adición de NaOH 2N a una solución de 3 g de hidrocloruro de 2-cloro-3N-(2-bencim¡dazol¡lamino)-4-metiltiofeno en 200 mi de agua hasta que se alcanzó un pH de 10. Se filtraron los cristales y se lavaron varias veces con agua. Rendimiento: 2,52 g. Polvo cristalino incoloro. P.f. 182-185°C. Ejemplo 40: Hidrobromuro de 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4- metiltiofeno Se disolvieron 0,25 g de 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4- metiltiofeno en 10 mi de etanol, se añadieron entonces 0,1 mi de HBr del 48% de concentración y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante un ratito. Se destiló el disolvente y se cristalizó el residuo en acetato de etilo. Rendimiento: 0,29 g. Cristales incoloros, punto de descomposición: 252-254°C. Ejemplo 41 : Sal del ácido adípico de 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno Se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 40 a partir de 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno usando un equivalente de ácido adípico. Cristales incoloros. P.f. 155-157°C. Ejemplo 42: Sal del ácido oxálico de 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno COOH Se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 40 haciendo reaccionar 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno con un equivalente de ácido oxálico en acetato de etilo. Cristales incoloros. P.f.: 220- 222°C. Ejemplo 43: Sal del ácido fosfórico de 2-cloro-3N-(2- bencimidazolilamino)-4metiltiofeno Se obtuvo de forma anát3ga S procedimiento descrito en el ejemplo 40 a partir de 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno usando un equivalente de ácido fosfórico. Cristales incoloros. Intervalo de descomposición: 113- 175°C. Ejemplo 44: (1 H-bencimidazol-2-il)-(2-cloro-4-metiltiofen-3-il)metilamina Se añadió carbonato de potasio seco (66 mg), pulverizado muy finamente, a una solución de 2-cloro-3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina (125 mg, del ejemplo 39) y metanol seco (20 mi). Se añadió, entonces, gota a gota, yoduro de metilo (74 mg), evitando la humedad, y agitación vigorosa, y se mantuvo a reflujo la mezcla durante tres días. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió entonces entre acetato de etilo y agua, la fase de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio, se filtró el sulfato de magnesio y se evaporó el filtrado a sequedad. Se purificó entonces el producto por HPLC preparativo. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y, después de eliminar el acetonitrilo a presión reducida, se liofilizó. Para purificación adicional, el producto se cromatografió, por último, en gel de sílice usando acetato de etilo/heptano (1/4). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y después se evaporaron hasta sequedad, y el residuo se recogió en HCI y se liofilizó. Esto dio 5 mg de un sólido. LCMS-Rt (A): 2,04 min MS (ES+, M+H+): 278,05 Ejemplo 45: Sal del ácido trifluoroacético de (5,6-difluoro-1 H- bencimidazol-2-il)-(4-metiltiofen-3-il)amina Se añadió, gota a gota, 3-isotiocianato-4-metiltiofeno (1 ,08 g), disuelto en tetrahidrofurano absoluto (30 mi), a una solución de 1 ,2-d¡amino-4,5-difluorobenceno (1 g) en tetrahidrofurano absoluto (20 mi). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas y se dejó estar toda la noche. Se añadió yoduro de metilo (0,44 mi) y se agitó entonces durante 8 horas y se dejó estar toda la noche. Se eliminó después el tetrahidrofurano a presión reducida, se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua, se separaron las fases y la fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se absorbió en gel de sílice y se cromatografió en gei de sílice usando la fase móvil n-heptano: acetato de etilo = 1 :1. esto dio 229 mg del compuesto deseado como la base libre. Una fracción impura de la cromatografía anterior se purificó por HPLC preparativo. Siguiendo liofilización, se aislaron 42,2 mg del compuesto deseado como la sal del ácido trifluoroacético. LCMS-Rt (A): 1 ,98 min MS (ES+, M+H+): 266,13 Ejemplo 46: Hidrocloruro de (2-cloro-4-metiltiofen-3-il)-(5,6-difluoro- 1 H-bencimidazol-2-il)amina se añadió, gota a gota, a temperatura ambiente, una solución de N- clorosuccinimida (124,6 mg) en ácido acético glacial (5 mi) a una solución de (5,6-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-(4-metiltiofen-3-il)amina (225 mg) en ácido acético glacial (5 mi). Se agitó entonces la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se eliminó entonces el ácido acético glacial y el residuo se recogió en agua y se ajustó el pH a 10 usando solución acuosa de hidróxido de sodio 2M. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía preparativa y las fracciones que contenían el producto se combinaron, liberadas del acetonitrilo, se alcalinizaron y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgSO-i), se filtra ron y se concentraron. El residuo se recogió en agua, se aciduló con ácido clorhídrico del 10% de concentración y se liofilizó. Esto dio 81 mg del producto deseado como un sólido. LCMS-Rt (A): 2, 15 min MS (ES+, M+H+): 300,11 Ejemplo 47: (2-bromo-4-metiltiofen-3-il)-(5,6-difluoro-1 H-bencimidazol-2- il)amina Se añadió, gota a gota, a temperatura ambiente, una solución de N-bromosuccinimida (8 mg) en ácido acético glacial (0,5 mi) a una solución de la sal del ácido trifluoroacético de (5,6-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-(4-metiltiofen-3-il)amina (15 mg, ejemplo 45) en ácido acético glacial (0,5 mi) en un ReactiVial, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se eliminó entonces el ácido acético a presión reducida y se añadieron al residuo solución saturada de carbonato de potasio y acetato de etilo. Se eliminó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron usando sulfato de magnesio y se filtró el agente desecante. El residuo que permaneció después de la eliminación del disolvente a presión reducida se purificó por cromatografía preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liberaron del acetonitrilo, se añadió al residuo solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS04) y se filtraron. Después de la eliminación del acetato de etilo a presión reducida, se coevaporó el residuo con tolueno y se secó entonces a alto vacío. Esto dio 8,1 mg del compuesto deseado. LC S-Rt (D): 1 ,45 min MS (ES+, M+H+): 343,96 Ejemplo 48: Hidrocloruro de [(2-cloro-4-metiltiofen-3-il)-(4, 5,6,7- tetrahidro-1 H-bencimidazol-2-il)]amina a) 1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-ilamina La amina requerida como precursora se preparó de acuerdo con el documento GB1131191. Se hizo reaccionar 2-clorociclohexanona con ftalimida para dar 2-(2-oxoc¡clohexil)isoindol-1 ,3-diona, que se cetalizó con etilenglicol en presencia de ácido para-toluensulfónico, dando 2-(1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-il)isoindol-1 ,3-diona. El tratamiento con hidrato de hidrazina para eliminar el radical ftalimido dio el 1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-ilamina deseado. b) 1-(1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-il)-3-(4-metiltiofen-3-il)tiourea Se añadió, gota a gota, una solución de 3-isotiocianato-4-met¡ltiofeno (296,2 mg, véase ejemplo 1a) en tetrahidrofurano absoluto (10 mi) a una solución de 1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-ilamina (300 mg) en tetrahidrofurano absoluto (10 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se eliminó entonces el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía preparativa y las fracciones que contenían el producto se combinaron, se liberaron del acetonitrilo, se alcaiínizaron y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgSO4) y se filtraron. Esto dio 428 mg del producto deseado. LCMS-Rt (A): 3,57 min MS (ES+, +H+): 313,19 c) 1 -(1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-il)-2-metil-3-(4-metiltiofen-3-il)isotiourea Se disolvió 1-(1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-il)-3-(4-metiltiofen-3-il)tiourea (393 mg) en tetrahidrofurano absoluto (8,5 mi), y se añadió una solución de yoduro de metilo (179 mg) en tetrahidrofurano absoluto (0,5 mi). La mezcla se agitó a 70°C en baño de arena durante 2 días. Se añadió entonces acetato de etilo a la mezcla de reacción, y se lavó dos veces la mezcla con agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente después de filtrar. El residuo se purificó por cromatografía preparativa y se combinaron la fracciones que contenían el producto, se liberaron del acetonitrilo, se alcalinizaron y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS04) y se filtraron. Esto dio 59 mg del producto deseado que se usó direc- tamente para la siguiente etapa. LCMS-Rt (C): 1 ,05 min S (ES\ M+H+): 327,4 d) N-(1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-il)-N'-(4-metilt¡ofen-3-il)guanidina 7M de amoniaco en meta- nol (2 mi) a 1-(1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-il)-2-metil-3-(4-metiltiofen-3-il)isotiourea (58,8 mg), y se calentó la mezcla en un baño de arena a, aproximadamente, 100°C durante 16 horas. La eliminación del disolvente dio un residuo de 51 g de un producto oleoso que se hizo reaccionar más, directamente. LCMS-Rt (C): 1 ,00 min MS (ES+, M+H+): 296,4 e) N-(2-cloro-4-metiltiofen-3-il)-N '-(1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-6- il)guanidina Se disolvió N-(1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-6-il)-N '-(4-metiltiofen-3- il)guanidina (49 mg) en ácido acético glacial (3 mi) y se añadió, lentamente, una solución de N-clorosuccinimida (20,3 mg) en ácido acético glacial (5 mi). La mezcla se agitó durante varias horas y se dejó estar a temperatura ambiente durante un fin de semana, después de lo que se eliminó el ácido acético glacial a presión reducida, se recogió el residuo en agua y se ajustó el pH de la mezcla a 10 usando una solución de hidróxido de sodio 2N. Se extrajo tres veces la fase básica con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía preparativa y se combinaron las fases que contenían el producto, se liberaron de acetonitrilo, se alcalinizaron y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgSC<4) y se filtraron. La eliminación del disolvente a presión reducida dio 24 mg del producto deseado que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS-Rt (C): 1 ,09 min MS (ES+, M+H+): 330,4 f) ((2-cloro-4-metiltiofen-3-il)-(4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-bencimidazol- -¡l))amina Se disolvió N-(2-cloro-4-metiltiofen-3-il)-N'-(1 ,4-dioxaspiro[4.5]dec-6- il)guanidina (24 mg) en ácido clorhídrico 2N (1 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió entonces ácido clorhídrico concentrado (1 mi), y se agitó la mezcla durante otras dos horas. Se diluyó entonces la mezcla con un poco de agua y se liofilizó. Se añadió tolueno al residuo y después se destiló a presión reducida. Este paso se repitió dos veces, dando 22 mg del producto deseado como un sólido. LCMS-Rt (B): 0,95 min MS (ES\ M+H+): 268,07 Ejemplo 49: Bencenosulfonato de 2-cloro-3N-(2- bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno Se disolvió 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno (250 mg) en THF (5 mi), y se añadió, con agitación, ácido bencenosulfónico (150 mg), disuelto en THF (5 mi). Después de tres horas, se dejó toda la noche la mezcla de reacción en la nevera. Se filtró, con succión, el precipitado y se secó a 75°C a alto vacío, dando el producto deseado. Cristales incoloros. P.f.: 235°C. Ejemplo 50: Metanosulfonato de 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno Se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 49 a partir de 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno usando un equivalente de ácido metanolsulfónico. Cristales incoloros. P.f.: 227°C. Ejemplo 51 : Benzoato de 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4- metiltiofeno Se obtuvo de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 49 a partir de 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno usando un equivalente de ácido benzoico. Para la precipitación, la mezcla de reacción se concentró a la mitad de su volumen inicial, y entonces se añadió éter (30 mi). Cristales incoloros, p.f.: 198°C. Ejemplo 52: Hidrocloruro de 2,4-dicloro-3N-(2-bencimidazolilamino)tiofeno x HCI 3-acetilaminotiofen-2-carboxilato de metilo Se añadieron, gota a gota, con calentamiento simultáneo en un baño de aceite, 567 mi de anhídrido acético a una mezcla de 942 g de 3-aminotiofen-2- carboxilato de metilo y 1000 mi de tolueno, y se hirvió entonces la mezcla a reflujo durante 1½ horas y se enfrió posteriormente en un baño de hielo hasta, aproximadamente, 0°C. Se filtraron los cristales y se lavaron 2 veces con un poco de iso- propanol y dos veces con éter diisopropílico. El 3-acetilaminotiofeno-2-carboxilato de metilo pudo ser obtenido a partir del filtrado mediante adicional concentración y cristalización. P.f. 93-95°C. 3-acetilamino-4,5-diclorotiofen-2-carboxilato de metilo Se añadieron, gota a gota, con agitación magnética, a una temperatura de reacción de 20-30°C, 17,9 g de cloruro de sulfurilo S02CI2 a una solución de 19,9 g de 3-acetilaminotiofen-2-carboxilato de metilo en 100 mi de cloroformo. Se agitó entonces la mezcla a 40°C durante otras dos horas y se hirvió a reflujo durante otros 15 minutos. Se destiló el disolvente a presión reducida, se añadió entonces acetato de etilo al residuo y se filtraron los cristales, después de dejarlos estar. P.f. 136-138°C. c) 3-acetilamino-4-clorotiofen-2-carboxilato de metilo Se hidrogenó una mezcla de 25 g de 3-acetilamino-4,5-diclorotiofen-2-carboxilato de metilo, aproximadamente 10 g de trietilamina, 300 mi de metanol y 1 g de paladio sobre carbón, a temperatura ambiente y a presión atmosférica hasta que se detuvo el consumo de hidrógeno. Se filtró el catalizador y se concentró la mezcla por destilación a presión reducida hasta que la cristalización comenzó, se añadió entonces agua y se filtró el sólido. Cristales incoloros a partir de iso- propanol. P.f. 142-147°C. d) 3-amino-4-clorotiofen-2-carboxilato de metilo Se agitaron 7 g de 3-acetilamino-4-clorotiofen-2-carboxilato de metilo en una mezcla de 50 mi de metanol y 50 mi de ácido clorhídrico concentrado, a 60°C durante 4 horas, a reflujo durante 5 horas y a temperatura ambiente durante otros 3 días. Cualquier precipitado que se hubo formado se eliminó por filtración, y se eliminó, aproximadamente, 3 del volumen del disolvente por destilación a presión reducida. Siguiendo adición de, aproximadamente, 100 mi de agua, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante otros 15 minutos y se filtraron los cristales incoloros y se secaron en corriente de aire. P.f.: 62-64°C. e) 3-amino-4-clorotiofeno Se añadieron 18,02 g de 3-amino-4-clorotiofen-2-carboxilato de metilo a una solución de 11 ,1 g de KOH y 160 mi de agua y se hirvió entonces la mezcla a reflujo durante 3 horas y, después de enfriar, se añadió, gota a gota a una solución, que estaba a 60°C, de 15 mi de ácido clorhídrico concentrado y 30 mi de agua. Esto resultó en un vigoroso desprendimiento de CO2. Después de agitación adicional a 60°C durante, aproximadamente, 40 minutos, la mezcla se dejó enfriar, se añadió una capa de 50-100 mi de metil tec-butil éter, se alcalinizó la mezcla usando solución acuosa concentrada de hidróxido de sodio y la fase acuosa se extrajo en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces más con metil tec-butil éter, y los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua en un embudo de decantación. La fase orgánica se secó, se destiló el disolvente y el residuo amorfo-oleoso se cromatografió en una columna de gel de sílice usando una mezcla de 1 parte de acetato de etilo y 1 parte de tolueno. f) Isotiocianato de 4-cloro-3-tienilo Se añadieron 1 ,46 g de tiocarbonildiimidazol a una solución de 1 ,1 g de 3-amino-4-clorotiofeno en 20 mi de THF anhidro, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se destiló el sólido a presión reducida, se disolvió el residuo en acetato de etilo, se trató dos veces la fase orgánica con agua en un embudo de decantación y entonces se secó, y se destiló de nuevo el disolvente a presión reducida. Esto dio el isotiocianato de 4-cloro-3-tienilo como un aceite oscuro que se hizo reaccionar más sin etapas adicionales de purificación. g) N-(2-aminofenil)-N '-(4-cloro-3-tienil)tiourea Se añadieron 0,86 g de 1 ,2-diaminobenceno (o-fenilendiamina) a una solución de 1 ,4 g de isotiocianato de 4-cloro-3-tienilo en 40 mi de THF anhidro, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante, aproximadamente, 20 horas y se destiló el disolvente a presión reducida. El residuo se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo, se destiló de nuevo el disolvente y se purificó el residuo usando cromatografía en columna de gel de sílice a media presión, usando una mezcla 1 :1 de acetato de etilo y tolueno. Sólido marrón-amarillo. h) 4-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)tiofeno Se añadió una solución de 0,169 g de hidróxido de sodio en 5 mi de agua, seguido de una solución de 0,363 g de cloruro de p-toluensulfonilo en 10 mi de THF, a una solución de 0,5 g de N-(2-aminofenil)-N'-(4-cloro-3-tienil)tiourea en 25 mi de THF anhidro. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se destiló entonces el disolvente a presión reducida y se trató el residuo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de la eliminación del disolvente por destilación, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice a media presión, usando una mezcla de 20 partes de acetato de etilo, 10 partes de n- heptano y 3 partes de ácido acético glacial como eluyente. Para la caracterización, se convirtió una pequeña porción del 4-cloro- 3N-(2-bencimidazolilamino)tiofeno, en acetato de etilo, usando solución de cloruro de hidrógeno en éter, en el hidrocloruro de 4-cloro-3N-(2- bencimidazolilamino)tiofeno y se caracterizó. Cristales incoloros. P.f.: 256-260°C. i) Hidrocloruro de 2,4-dicloro-3N-(2-bencimidazolilamino)tiofeno Se añadió una solución de 0,16 g de N-clorosuccinimida en 5 mi de ácido acético glacial a una solución de 0,3 g de 4-cloro-3N-(2- bencimidazolilamino)tiofeno en 10 mi de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante, aproximadamente, 4 horas, se destiló entonces el ácido acético a presión reducida y se trató el residuo con agua. Se alcalinizó la mezcla usando una solución acuosa de hidróxido de sodio y después se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con agua, la fase orgánica se secó y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó en condiciones de media presión por cromatografía en columna usando una mezcla de 20 partes de acetato de etilo, 10 partes de n-heptano y 3 partes de ácido acético glacial como eluyente y entonces se precipitó con acetato de etilo por adición de una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. Producto cristalino incoloro. P.f. 264-268°C. Ejemplo 53: Hidrocloruro de 2-bormo-4-cloro-3N-(2- x Ha N H OI bencimídazolilamino)tiofeno Se añadió, gota a gota, una solución de 0,356 g de N- bromosuccinimida en 6 mi de ácido acético glacial a una solución de 0,5 g de 4- cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)tiofeno en 15 mi de ácido acético glacial, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otros 15 minutos. Se destiló el disolvente y se trató el residuo con agua y se alcalinizó usando una solución acuosa de hidróxido de sodio. Siguiendo extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando condiciones de media presión y una mezcla de 20 partes de acetato de etilo, 0 partes de n-heptano y 3 partes de ácido acético glacial como eiuyente. Siguiendo eliminación del disolvente por destilación, el residuo se recogió en acetato de etilo y se precipitó el hidrocloruro de 2-bromo-4-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)tiofeno por adición de una solución de cloruro de hidrógeno gaseoso en éter dietílico. Producto cristalino incoloro. P.f.: 264-266°C. Ejemplo 54: Hidrocloruro de (2,4-diclorotiofen-3-il)(5-fiuoro-1H-bencimidazol-2-¡l)amina a) 1 -(2-amino-4-fluorofenil)-3-(4-clorotiofen-3-il)tiourea Se disolvió 4-fluoro-1 ,2-fenilendiamina (900 mg) en THF (25 mi) y se añadió, gota a gota con agitación, isotiocianato de 4-cloro-3-tienilo (Ejemplo 52c) disuelto en THF (15 mi). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas y después se dejó reposar durante una noche. Se concentró entonces la mezcla de reacción y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían producto, se liberaron del acetoni- trilo, se alcalinizaron y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS04) y se filtraron. La eliminación del disolvente dio 625 mg del producto deseado. LCMS-Rt (F): 1 ,28 min MS (ES+, M+H+): 302,0 b) (4-clorotiofen-3-il)(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)amina Se disolvió 1-(2-amino-4- "fluorofe tíni^-3-(4-clorotiofen-3-il)tiourea (625 mg) en THF y se añadió una disolución de NaOH (0,207 g) en agua (9 mi). Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de p-toluilo (0,395 g) en THF (10 mi) durante un periodo de 5 min. Después que la adición hubo terminado, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Para elaborar se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y se separaron las fases en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases en acetato de etilo combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se clarificaron con carbón, se filtraron y se concentraron. Esto dio 135 mg del producto deseado. LCMS-Rt (F): 0,90 min MS (ES\ M+H+): 268,0 c) Hidrocloruro de (2,4-diclorotiofen-3-il)(5-fluoro-1H-bencimidazol-2- il)amina Se disolvió (4-clorotiofen-3-il)(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)amina (85 mg) en ácido acético glacial (4 mi) y se añadió, lentamente a temperatura ambiente, con agitación vigorosa, N-clorosuccinimida (42 mg) disuelta en ácido acético glacial (4 mi). Después que la adición hubo terminado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y después a 50°C durante 5 h. Después de la adición de más N-clorosuccinimida (4 mg), se continuó agitando a 50°C durante una hora. Se añadió entonces tolueno (20 mi) a la mezcla de reacción y se eliminó el ácido acético glacial por destilación. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se eluyó usando una disolución saturada de carbonato de potasio. La fase en acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa y se combinaron las fracciones que contenían producto, se liberaron del acetonitrilo, se alcalinizaron y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS04) y se filtraron. Después de la eliminación del disolvente se añadieron agua y ácido clorhídrico 2N al residuo, que se secó después por liofilización. Esto dio 17 mg del producto deseado. LCMS-Rt (E): 2,65 min S (ES\ M+H+): 301 ,93 Ejemplo 55: Hidrocloruro de (2-bromo-4-clorotiofen-3-il)(5-fluoro-1 H- bencimidazol-2-il)amina Se disolvió (4-clorotiofen-3-il)(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)amina (50 mg, Ejemplo 54b) en ácido acético glacial (4 mi) y se añadió, lentamente a temperatura ambiente con agitación vigorosa, N-bromosuccinimida (33 mg) disuelta en ácido acético glacial (4 mi). Después que la adición hubo terminado, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, se añadió entonces tolueno (20 mi) a la mezcla de reacción y se eliminó el ácido acético glacial por destilación. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una disolución saturada de carbonato de potasio. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía preparativa y se combinaron las fracciones que contenían producto, se liberaron del acetonitrilo, se alcalinizaron y se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS0 ) y se filtraron. Después de la eliminación del disolvente se añadieron agua y ácido clorhídrico 2N al residuo, que después se liofilizó. Esto dio 27 mg del producto deseado. LCMS-Rt (E): 2,29 min MS (ES+, M+H+): 347,87 Ejemplo 56: Hidrocloruro de (2,4-diclorotiofen-3-il)(5,6-difluoro-1 H- bencimidazol-2-il)amina a) 1-(2-amino-4,5-difluorofenil)-3-(4-clorotiofen-3-il)tiourea Se cargó inicialmente 1 ,2-diamino-4,5-difluorobenceno (1 ,02 g) en THF absoluto (15 mi) y se añadió, gota a gota, isotiocianato de 4-cloro-3-tien¡lo (1 ,25 g, Ejemplo 52c) disuelto en THF absoluto (15 mi). Tratamiento adicional de forma análoga al Ejemplo 54a) dio 773 mg del compuesto deseado. LCMS-Rt (F): 1 ,32 min MS (ES+, M+H+): 320,0 b) (4-clorot¡ofen-3-il)(5,6-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)amina Se cargó inicialmente 1-(2-amino-4,5-difluorofen¡l)-3-(4-clorotiofen-3- il)tiourea (773 mg) en THF (20 mi) y se añadieron una disolución de NaOH (240 mg) en agua (9 mi) seguida de una disolución de cloruro de tosilo (528 mg) en THF (10 mi). Tratamiento adicional de forma análoga al Ejemplo 54b) dio 275 mg del compuesto deseado. LCMS-Rt (F): 0,95 min MS (ES+, M+H+): 286 c) Hidrocloruro de (2,4-diclorotiofen-3-¡l)(5,6-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)amina bencimidazol-2-il)am¡na (125 mg) en ácido acético (8 mi) y se añadió, gota a gota, una disolución de Cl-succinimida (59 mg) en ácido acético (2 mi). Tratamiento adicional de forma análoga al Ejemplo 54c) dio 58 mg del producto deseado. LCMS-Rt (E): 2,97 min MS (ES+, M+H+): 319,88 Ejemplo 57: Hidrocloruro de (2-bromo-4-clorotiofen-3-il)(5,6-difluoro- 1 H-bencimidazol-2-il)amina Se disolvió (4-clorotiofen-3-il)(5,6-difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)amina (125 mg, Ejemplo 55b) en ácido acético glacial (8 mi) y se añadió, lentamente a temperatura ambiente y con agitación vigorosa, N-bromosuccinimida (78 mg) disuelta en ácido acético glacial (2 mi). Tratamiento adicional de forma análoga al Ejemplo 55c) dio 77 mg del producto deseado. LCMS-Rt (E): 2,39 min S (ES+, M+H+): 365,86 Ejemplo 58: Hidrocloruro de 4-cloro-3N-(4-metil-2-bencimidazolilamino)tiofeno a) N-(2-amino-3-metilfenil)-N '-(4-cloro-3-tienil)tiourea se obtiene de forma análoga al procedimiento dado en el Ejemplo 52g) a partir de isotiocianato de 4-cloro-3-tienilo y 1 ,2-diamino-3-metilbenceno, usando cromatografía en columna de gel de sílice a presión media con una mezcla de 20 partes de acetato de etilo, 10 partes de n-heptano y 1 parte de acetato de etilo. Sólido amarillo parduzco, p.f. 193-196°C. b) e) 4-cloro-3N-(4-metil-2-bencimidazolilamino)tiofeno se obtiene de forma análoga al procedimiento dado en el Ejemplo 52h) a partir de N-(2-amino-3-metilfenil)-N'-(4-cloro-3-tienil)tiourea usando cromatografía en columna de gel de sílice a presión media con una mezcla de 10 partes de diclorometano y 1 parte de metanol, como un producto amorfo similar a una espuma. Preparación del hidrocloruro de 4-cloro-3N-(4-metil-2- bencimidazolilamino)tiofeno en acetato de etilo usando éter dietílico saturado en cloruro de hidrógeno gaseoso. Producto cristalino, p.f. 325-327°C.

Ejemplo 59: Hidrocloruro de 2,4-dicloro-3N-(4-metil-2-bencimidazolilamino)tiofeno se obtiene de forma análoga al procedimiento dado en el Ejemplo 52i) a partir 4-cloro-3N-(4-metil-2-bencimidazolilamino)tiofeno y N-clorosuccinimida en ácido acético glacial, con elaboración análoga. Producto cristalino, p.f. 296-298°C. Ejemplo 60: Hidrocloruro de trans-(3aS,7aS)-4-cloro-3N- (3a,4,5,677a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-3-tienilamina X HCI a) trans-S,S-3N-(2-aminociclohexil)-N'-(4-cloro-3-tienil)t¡ourea se obtiene de forma análoga a la reacción dada en el Ejemplo 1 , b) a partir de isotiocianato de 4-cloro-3-tienilo y trans-S,S,-1 ,2-diaminociclohexano por separación cromatográfica en columna de gel de sílice usando una mezcla de 10 partes de acetato de etilo, 5 partes de diclorometano, 5 partes de n-heptano, 5 partes de metanol y 1 parte de amoniaco (35-37%), como un producto amorfo oscuro que se procesó más sin elaboración adicional. b) trans-(3aS,7aS)-4-cloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-3-tienila-mina se obtiene de forma análoga al procedimiento dado en el Ejemplo 52h) a partir de trans-S,S-3N-(2-aminociclohexil)-N'-(4-cloro-3-tienil)tiourea, cloruro de p-toluensulfo-nilo y la posterior aplicación de cromatografía en columna de gel de sílice a presión media usando una mezcla de 10 partes de diclorometano y 1 parte de metanoj, como un producto amorfo similar a una espuma. Preparación del hidrocloruro de trans-(S,SH-c|oro-3N-(3a.4.5.6.7.7a-nexah'dr°-1H-2-bencimidazolil)-3-tienilamina en acetato de etilo y un poco de etanol usando éter dietílico saturado con cloruro de hidrógeno gaseoso. Producto cristalino, p.f. 196- 200°C. Ejemplo 61 : Hidrocloruro de trans-(3aR,7aR)-4-cloro-3N- (3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-benc¡midazolil)-3-tienilamina X HCI a) trans-(1 R,2R)-3N-(2-aminoc¡clohexil)-N '-(4-cloro-3-tienil)tiourea se obtiene de forma análoga a la reacción dada en el Ejemplo 1 , b) a partir de isotiocianato de 4-cloro-3-tienilo y trans-(1 R,2R)-(-)-1 ,2- diaminociclohexano por la separación cromatográfica posterior en columna de gel de sílice usando una mezcla de 10 partes de acetato de etilo, 5 partes de n- heptano, 5 partes de diclorometano, 5 partes de metanol y 1 parte de amoniaco (35-37%), como un producto amorfo oscuro que se procesó ulteriormente sin elaboración adicional. b) trans-(3aR,7aR)-4-cloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-3-tienila-mina se obtiene de forma análoga al procedimiento dado en el Ejemplo 52h) a partir de trans-R,R-3N-(2-aminociclohexil)-N'-(4-cloro-3-tienil)tiourea, cloruro de p-toluen-sulfonilo y la posterior aplicación de cromatografía en columna de gel de sílice a presión media usando una mezcla de 10 partes de acetato de etilo, 5 partes de n-heptano, 5 partes de diclorometano, 5 partes de metanol y 1 parte de amoniaco (35-37%), como un producto amorfo oleoso. Preparación del hidro- cloruro de trans-R,R-4-cloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-3- tienilamina en acetato de etilo y un poco de etanol usando éter dietílico saturado con cloruro de hidrógeno gaseoso. Producto cristalino, p.f. 240-244°C. Ejemplo 62: Hidrocloruro de cis-4-cloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro- 1 H-2-bencimidazolil)-3-tienilamina H HCl a) cis-3N-(2-aminociclohexil)-N'-(4-cloro-3-tienil)tiourea se obtiene de forma análoga a la reacción dada en el Ejemplo 1 , b) a partir de isotiocianato de 4-cloro-3-tienilo y cis-1 ,2-diaminociclohexano por la separación cromatográfica posterior en columna de gel de sílice usando una mezcla de 10 partes de acetato de etilo, 5 partes de n-heptano, 5 partes de diclorometano, 5 partes de metanol y 1 parte de amoniaco (35-37%), como un producto amorfo oscuro que se procesó ulteriormente sin elaboración adicional. b) cis-4-cloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-3-tienilamina se obtiene de forma análoga al procedimiento dado en el Ejemplo 52h) a partir de 3N-(cis-2-aminociclohexil)-N'-(4-cloro-3-tieniI)tiourea, cloruro de p- toluensulfonilo y la posterior aplicación de cromatografía en columna de gel de sílice a presión media usando una mezcla de 10 partes de acetato de etilo, 5 partes de n-heptano, 5 partes de diclorometano, 5 partes de metanol y 1 parte de amoniaco (35-37%), como un producto pardo oleoso. Preparación del hidrocloruro de 4-cloro-3N-(cis-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-3-tienilamina en acetato de etilo y un poco de etanol usando éter dietílico saturado con cloruro de hidrógeno gaseoso. Producto cristalino, p.f. 228-231 °C. Ejemplo 63: Hidrocloruro de trans-R,R-2,4-d¡cloro-3N-(3a,4,5, 6, 7,7a- hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-3-tienilamina x HC! se obtiene de forma análoga a la reacción dada en el Ejemplo 52i), haciendo reaccionar trans-R,R-4-cloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-2-bencimidazolil)-3-tienilamina con N-clorosuccinimida y elaboración análoga. Producto cristalino. Formación de espuma con sublimación que comienza a 165°C. Ejemplo 64: Hidrocloruro de cis-2,4-dicloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-3-tienilamina H xHCl se obtiene de forma análoga al procedimiento dado en el Ejemplo 52i), haciendo reaccionar cis-4-cloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-2- bencimidazolil)-3-tienilamina con N-clorosuccinimida y elaboración análoga. Producto cristalino. P.f. 270-274°C.

Ejemplo 65: Hidrocloruro bencimidazolilamino)tiofeno a) 1 -N-(2-amino-3-clorofenil)-3-N-(4-cloro-3-tienil)tiourea se obtiene a partir de 3-cloro-1 ,2-diaminobenceno e isotiocianato de 4-cloro-3-tienilo de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1b) y cristalización en éter diisopropílico, como un sólido que tiene dos puntos de fusión: p.f. 1 : 152-155°C con recristalización; p.f. 2: >310°C. b) 4-cloro-3N-(4-cloro-2-bencimidazolilamino)tiofeno se obtiene de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 52h), haciendo reaccionar 1-N-(2-amino-3-clorofenil)-3-N-(4-cloro-3-tienil)tiourea con cloruro de p-toluensulfonilo y cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de 3 partes de tolueno y 1 parte de acetato de etilo como fase móil y posterior eliminación del disolvente por destilación a presión reducida, como un producto similar a una espuma, amorfo que se convirtió además en el hidroclo- ruro. c) Hidrocloruro de 4-cloro-3N-(4-cloro-2-bencimidazolilamino)tiofeno se obtiene tratando una disolución de 4-cloro-3N-(4-cloro-2- bencimida-zolilamino)tiofeno en acetato de etilo con una disolución de éter dietílico saturado con cloruro de hidrógeno gaseoso, como un precipitado cristalino. P.f. 276-280°C Ejemplo 66: Hidrocloruro de 2,4-dicloro-3N-(4-cloro-2- bencimidazolilamino)tiofeno se obtiene de forma análoga a la reacción dada en el Ejemplo 52i) a partir de 4-cloro-3N-(4-metil-2-bencimidazolilamino)tiofeno y N-clorosuccinimida en ácido acético glacial, con elaboración análoga. Producto cristalino, p.f. 294-297°C. De forma análoga a los compuestos listados en los ejemplos de trabajo, es posible preparar los siguientes derivados de tiofeno: hidrocloruro de 2-bromo-4-cloro-3N-(4-metil-2-bencimidazolilam¡no)tiofeno, p.f. 284-286°C, hidrocloruro de 2-bromo-4-cloro-3N-(4-cloro-2-bencimidazolilamino)tiofeno, p.f. 304-306°C, hidrocloruro de trans-R,R-2-bromo-4-cloro-3N-(3a,4,5f6,7,7a- hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-3-íienilarnina, punto de descomposición: 215°C, hidrocloruro de trans-(3aS,7aS)-2-bromo-4-cloro-3N-(3a,4, 5,6, 7,7a- hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-3-tienilamina, 243-245°C, hidrocloruro de 2,4-dibromo-3N-(2-bencimidazolil)-3-tienilamina, hidrocloruro de 2,4-dimetil-3N-(2-bencimidazolil)-3-t¡enilamina, hidrocloruro de 2,4-dimetil-3N-(4-metil-2-bencimidazolil)-3- tienilamina, hidrocloruro de 2)4-dimetil-3N-(5-fluoro-2-benclmidazolil)-3- tienilamina, hidrocloruro de 2-cloro-3N-(4-butoxi-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina, hidrocloruro de 2-cloro-3N-(4-trifluorometil-2-benc¡midazolil)-4-metil-3-tienilamina, hidrocloruro de 2-cloro-3N-(4-metilsulfonil-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina.

DATOS FARMACOLÓGICOS: Descripción de la prueba: En esta prueba se determinó la recuperación del pH intracelular (pHi) después de una acidulación, que comienza cuando el NHE es capaz de funcionar, incluso en condiciones libres de bicarbonato. Con esta intención, se determino el pHi usando un colorante BCECF fluorescente sensible al pH (Calbiochem, se em- pleó el precursor BCECF-AM). Las células se cargaron inicialmente con BCECF. La fluorescencia del BCECF se determinó en un "espectrómetro de relación de fluorescencia" (Protón Technology International, South Brunswick, N. J., USA) con longitudes de onda de excitación de 505 y 440 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm, y se convirtió en el pHi usando curvas de calibración. Las células se incubaron en un tampón de NH4CI (pH de 7,4) (tampón de NH4CI: NaCI 1 15 mM, NH4CI 20 mM, KCI 5 mM, CaCI2 1 mM, MgS04 1 mM, Hepes 20 mM, glucosa 5 mM, 1 mg/ml de BSA; se estableció un pH de 7,4 con NaOH 1 M) incluso durante la carga de BCECF. La acidulación intracelular se indujo por adición de 975 DI de un tampón libre de NH4CI (véase a continuación) a alícuotas de 25 DI de las células incubadas en el tampón de NH4CI. La posterior velocidad de recuperación del pH se grabó, en el caso del NHE1 durante dos minutos, en el caso del NHE2 durante cinco minutos y en el caso del NHE3 durante tres minutos. Para calcular el poder inhibidor de las sustancias probadas, se investigó inicialmente las células en tampones en los que tuvo lugar una completa, o absolutamente ninguna, recuperación del pH. Para una recuperación completa del pH (100%), se incubaron las células en un tampón que contenía Na+ (NaCI 133,8 mM, KCI 4,7 mM, CaCI2 1 ,25 mM, MgCI2 1 ,25 mM, Na2HP04 0,97 mM, NaH2P04 0,23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, se estableció un pH de 7,0 con NaOH 1 M). Para determinar el valor 0%, se incubaron las células en un tampón libre de Na+ (cloruro de chlorine 133,8 mM, KCI 4,7 mM, CaCI2 1 ,25 mM, MgCI2 1 ,25 mM, K2HP04 0,97 mM, KH2P04 0,23 mM, Hepes 5 mM, glucosa 5 mM, se estableció un pH de 7,0 con KOH 1 M). Las sustancias a ser probadas se prepararon en el tampón que contenía Na+. La recu- peración dei pH intracelular a cada concentración probada de una sustancia se expresó como un porcentaje de la recuperación máxima. Usando el programa Sigma-Plot, el valor IC50 de la sustancia en cuestión se calculó para los subtipos individuales de NHE usando los porcentajes para la recuperación del pH.

Resultados: Ejemplo IC50 [CM] 16 hidrocloruro de trans-R,R-2-cloro-3N- 0,27 (rNHE3) (3a,4,5,6J,7a-hexahidro-1 H-2-bencim¡dazolil)-4-metil- 3-tienilamina 12 hidrocloruro de 2-cloro-3N-(2-bencimidazolil)-4- 0,12 (rNHE3) metil-3-tlenilamina 54 hidrocloruro de 2-bromo-4-cloro-3N-(2- 0,22 (hNHE3) bencimidazolilamino)tiofeno 53 hidrocloruro de 2,4-dicloro-3N-(2- 0,14 (hNHE3) bencim¡dazolilamino)tiofeno 56 hidrocloruro de 2,4-dicloro-3N-(4-met¡l-2- 0,22 (hNHE3) bencim¡dazolilamino)tiofeno 60 hidrocloruro de trans-R,R-2,4-dicloro-3N- 0,19 (hNHE3) (3a,4,5,6JJa-hexah¡dro-1 H-2-bencim¡dazolil)-3- tienilamina 63 hidrocloruro de 2,4-dicloro-3N-(4-cloro-2- 0,54 (hNHE3) bencímidazolilamino)tiofeno 38 hidrocloruro de 2-cloro-3N-(4-hidrox¡-2- 0,84 (hNHE3) bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno 18 hidrocloruro de 2-bromo-3N-(2-bencimidazolil)- 0,12 (hNHE3) 4-metil-3-tienilamina 19 hidrocloruro de trans-R,R-2-bromo-3N- 0,56 (hNHE3) (3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-2-bencimidazol¡l)-4-meitl-3-tienilamina 2 idrocloruro de 2-cloro-3N-(5-fluoro-2- 0,62 (hNHE3) bencimidazolil)-4-met¡l-3-tenilamina 44 (1H-bencim¡dazol-2-il)-(2-cloro-4-met¡ltiofen-3- 1 ,59 (hNHE3) ¡l)-metilamina

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I, en la que: R1 y R2 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, CN, N02, -(X)n -CqH2q -Z, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, al-quenilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, etinilo o alquilalquinilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono; n es cero o 1 ; X es oxígeno, NH, N-CH3, S(0)k; k es cero, 1 ó 2; q es cero, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; Z es hidrógeno o CmF2m+i; m es cero, 1 , 2, 3 ó 4; R3 es hidrógeno, metilo, F, Cl, Br, I, CN, S(0)k -CH3, -N02, -O- CH3; k es cero, 1 ó 2; R4 es hidrógeno, cicloaiquiio que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, alquenilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, etinilo o alquilalquinilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, - CrH2r-Y; r es cero, 1 , 2, 3 ó 4; Y es hidrógeno o trifluorometilo; R5 y R6 son hidrógeno o, juntos, un enlace; R7 y R8 son, independientemente uno de otro, alquilo (C3-C5), alquenilo (C2-C5), aiquinilo (C2-C5), cicloaiquiio (C3-C6) o cicloalquenilo (C4-C6) o R7 y R8 son, juntos, una cadena de alquileno que comprende de 3 a 8 átomos de carbono; en la que ninguno, alguno o todos sus átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor; o R7 y R8 son, juntos, un radical en el que R5 y R6 forman, juntos, un enlace; R10 y R11 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, CN, OH, -0-CH3, N02, NH2, o -CF3; R9 y R12 son hidrógeno o F; o uno de los sustituyentes R9 y R12 es hidrógeno; y el otro es F, Cl, Br, I, CN, N02, COOH, CO-NR13R14, S02- NR13R14, aíquenilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono, etinilo, alquilalquinilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono o -(X)n - CqH2q-Z; R13 y R14 son, idénticos o diferentes, hidrógeno o alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono; o R13 y R14 forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros; n es cero o 1 ; X es oxígeno, NH, N-CH3, S(0)k; k es cero, 1 ó 2; q es cero, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; y Z es hidrógeno o CmF2m+i; m es cero, 1 , 2, 3 ó 4; y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus sales del ácido trifluoroacético. . -.

2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que: R1 y R2 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, CH3, CF3, S02CH3, S02NH2; pero en el que, como máximo, uno de los sustituyentes R1 y R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, F o Cl; R4 es hidrógeno, alquilo que tiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono, o ciclopropilo; R5 y R6 son hidrógeno o, juntos, un enlace; R7 y R8 son, juntos, una cadena de alquileno que comprende de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono; o R7 y R8 son, juntos, un radical en el que R5 y R6 forman, juntos, un enlace; R10 y R11 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, OH, flúor o cloro; R9 y R12 son hidrógeno; o uno de los sustituyentes R9 y R12es hidrógeno; y el otro es F, Cl, Br, CN, COOH, CO-NR13R14, S02-NR13R14 o - (X)n - CqH2q-Z; R13 y R14 son, idénticos o diferentes, hidrógeno o metilo; n es cero o 1 ; X es oxígeno, NH, N-CH3 o S(0)k; k es cero, 1 ó 2; q es cero, , 2, 3 ó 4; Z es hidrógeno o CF3; y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus sales del ácido trifluoroacético.

3.- Un compuesto según la reivindicación 1 y/o 2, en el que: R1 y R2 son, independientemente uno de otro, F, Cl, Br, CH3 o CF3; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno, metilo, etilo; R5 y R6 son hidrógeno o, juntos, un enlace; R7 y R8 son, juntos, una cadena de alquileno que comprende 3, , 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono; o R7 y R8 son, juntos, un radical en el que R5 y R6 forman, juntos, un enlace; R10 y R1 1 son, independientemente uno de otro, hidrógeno, OH o flúor; R9 y R12 son hidrógeno; o uno de los sustituyentes R9 y R12 es hidrógeno; y el otro es F, Cl, Br o -(X)n - CqH2q-Z; n es cero o 1 ; X es oxígeno, NH, N-CH3 o S(0)k; k es cero, 1 ó 2; q es cero o 1 ; Z es hidrógeno o CF3; y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus sales del ácido trifluoroacético.

4.- Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 , 2 y 3, seleccionado del grupo que consta de: trans-R,R-2-cloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina, trans-R,R-2-bromo-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina, 2-cloro-3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina, 2-bromo-3N-(2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina, 2-cloro-3N-(4-metil-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina, 2-cloro-3N-(5-fluoro-2-bencimidazolil)-4-metil-3-tienilamina, 2-cloro-3N-(4-cloro-2-bencimidazolilarnino)-4-rnetiltiofeno, 2-bromo-3N-(4-cloro-2-bencimida2olil-amino)-4-rnetiltiofeno, 2-bromo-3N-(4-fluoro-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno, 2-cloro-3N-(4-fluoro-2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno, 2-cloro-3N-(4-hidroxi-2-bencirnidazolilamino)-4-metiltiofeno, (1 H-bencimidazol-2-il)-(2-cloro-4-metiltiofen-3-il)-metilamina, (2-bromo-4-metiltiofen-3-il)-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-ii)arnina, 2-cloro-3N-(2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno, 2^-dicloro-3N-(2-bencimidazolilamino)tiofeno, 2-bromo-4-cloro-3N-{2-bencimidazolilamino)-4-metiltiofeno, 2^-dicloro-3N-(4-metil-2-bencimidazolilamino)tiofeno, trans-R,R-2,4-dicloro-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-2-bencimidazolil)-3-tienilamina y 2,4-dicloro-3N-(4-cloro-2-bencimidazolilamino)tiofeno y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5.- Un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para uso como un medicamento.

6.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos respirato- rios, en particular trastornos respiratorios asociados con el sueño, como la apnea del sueño, o de ronquidos, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades renales agudas y crónicas, en particular la insuficiencia renal aguda o la insuficiencia renal crónica, o de trastornos de la función intestinal, para el tratamiento o profilaxis de la presión sanguínea alta, en particular la hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, en particular trastornos que son el resultado de sobreexcitabilidad del SNC, como epilepsia o espasmos inducidos de origen central, y de trastornos del sistema nervioso central, en particular estados de ansiedad, depresiones y psicosis, para el tratamiento o profilaxis de daños graves y crónicos y trastornos de órganos o tejidos causados por sucesos isquémicos o por sucesos de infusión y secuelas indirectas de los mismos, de arritmias, de ateros-clerosis, de hipercolesterolemia, de enfermedades en las que la proliferación celular es una causa primaria o secundaria, de cáncer, de hipertrofia de próstata o hiperplasia de próstata, de trastornos fibróticos de órganos internos, de insuficiencia cardíaca o de insuficiencia cardíaca congestiva, de trombosis, de trastornos de la función biliar, de infección por ectoparásrtos, de trastornos que son el resultado de disfunción endotelial, de claudicación intermitente, de trastornos debidos a protozoos, en particular malaria, para el tratamiento de estados de choque, diabetes y daños diabéticos tardíos, de trastornos inflamatorios graves o crónicos o para preparar un medicamento para la conservación y almacenamiento de transplantes para intervenciones quirúrgicas, para preparar un medicamento para uso en operaciones quirúrgicas y transplantes de órganos, para preparar un medicamento para prevenir cambios en los tejidos relacionados con la edad, para mantener la salud y prolongar la vida, para reducir efectos citotóxicos o para uso como medios diagnósticos.

7.- El uso de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con otros fármacos o compuestos activos para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos respiratorios, en particular trastornos respiratorios asociados con el sueño, como la apnea del sueño, o de ronquidos, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades renales agudas y crónicas, en particular la insuficiencia renal aguda o la insuficiencia renal crónica, o de trastornos de la función intestinal, para el tratamiento o profilaxis de la presión sanguínea alta, en particular la hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, en particular trastornos que son el resultado de sobreexcitabilidad del SNC, como epilepsia o espasmos inducidos de origen central, y de trastornos del sistema nervioso central, en particular estados de ansiedad, depresiones y psicosis, para el tratamiento o profilaxis de daños graves y crónicos y trastornos de órganos o tejidos causados por sucesos isquémicos o por sucesos de infusión y consecuencias indirectas de los mismos, de arritmias, de aterosclerosis, de hiper-colesterolemia, de enfermedades en las que la proliferación celular es una causa primaria o secundaria, de cáncer, de hipertrofia de próstata o hiperplasia de próstata, de trastornos fibróticos de órganos internos, de insuficiencia cardíaca o de insuficiencia cardíaca congestiva, de trombosis, de trastornos de la función biliar, de infección por ectoparásitos, de trastornos que son el resultado de disfunción endoteiial, de claudicación intermitente, de trastornos debidos a protozoos, en particular malaria, para el tratamiento de estados de choque, diabetes y daños diabéticos, de trastornos inflamatorios graves o crónicos o para preparar un medicamento para la conservación y almacenamiento de transplantes para intervenciones quirúrgicas, para preparar un medicamento para uso en operaciones quirúrgicas y transplantes de órganos, para preparar un medicamento para prevenir cambios en los tejidos relacionados con la edad, para mantener la salud y prolongar la vida o para reducir efectos citotóxicos.

8. - El uso de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, a solas o en combinación con otros fármacos o compuestos activos para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos respiratorios, en particular trastornos respiratorios asociados con el sueño, como la apnea del sueño.

9. - El uso de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, a solas o en combinación con otros fármacos o compuestos activos para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de los ronquidos.

10. - El uso de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, a solas o en combinación con otros fármacos o compuestos activos para preparar un me- dicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades renales agudas y crónicas, en particular la insuficiencia renal aguda o la insuficiencia renal crónica.

1 1. - El uso de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéutica- mente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, a solas o en combinación con otros fármacos o compuestos activos para preparar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos de la función intestinal.

12. - Un medicamento para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, junto con portadores y aditivos farmacéuticamente aceptables.

13. - Un medicamento para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, junto con portadores y aditivos farmacéuticamente aceptables, en combinación con otros compuestos o fármacos farmacológicamente activos.