TWI257302B - Controlled-release of an active substance into a high fat environment - Google Patents

Description

1257302 玖、發明說明： 【技術領域】 本發明係關於控制釋放活性物質至由攝取高脂膳食，。、 更特定言之，此等控制釋放所使用之組合物及遞送裝置了 所供給之高脂環境。 【先前技術】 醫藥文獻充滿了投送有益物質之遞送系統。此等遞送系 _ 統之各式設計反應著之投送途徑間之差異性（例如於所須 之吸收作用、生物利用度、及有益物質（本文中亦稱之為「醫 春 樂」或「活性」物質，或簡稱為「藥物」）），以及嘗試增進 病患接受度、提昇活性物質之效應（如遞送至其作用位置）、 及將副作用降至最低（例如藉由限制血液中尖峰濃度卜 如熟諳藥理及醫學技藝者所知，口服通常係較^之投藥 方式，因對病患而言，其比靜脈、皮下、及肌内注射更方 便且更便宜。此外，吞瑞之動作比注射更能被大部分病患 接受；因此更可確保病患會遵循藥劑療法。 ⑷可持續、緩慢、或延長釋放之藥劑形式或口服藥劑遞· 送系2所含之有益物質劑量，通常比立即釋放製備物所含 . 刎i更同（b)且通吊被设計成可生產更均質地吸收此遞 送之有益物質。 此等控制釋放藥劑形式已為吾人所熟知。例如，可將有 益物質併入已塗覆控制藥劑釋放速度聚合物之核心粒子、 微粒、或錠劑中。釋放機制包括通過無孔隙塗膜之藥劑擴 散、通過孔隙塗膜之藥劑擴散、以通過塗料之水流控制之

O:\89\89487.DOC -6 - 1257302 藥物滲透泵浦、因核心賦形劑膨脹引發之核心内容物被推 擠通過塗膜上之遞送口、侵蝕過基質、或這些機制之組合。 塗覆薄膜可有孔隙或無孔隙、可含有在塗覆過程中或之後 形成或可能於使用環境中形成之遞送口。控制釋放遞送系 統之範例如下列專利案所描述：美國專利5,616,345、美國 專利5,637,320、美國專利5,505,962、美國專利5,354,556、 美國專利5,567,441、美國專利5,728,402、美國專利 5,45 8,887、美國專利5,736，159、美國專利4,801，461、美國 專利5,718,700、美國專利5,540,912、美國專利5,612,059、 美國專利5,698,220、美國專利4,285,987、美國專利 4,203,439、美國專利4，116,241、美國專利4,783,337、美國 專利4,765,989、美國專利5,413,572、美國專利5,324,280、 美國專利4,851，228、美國專利4,968,507、及美國專利 5,366,738。 以速度控制薄膜包覆之含藥劑核心控制釋放藥劑形式可 分成兩大類：擴散遞送元件及滲透遞送元件。在擴散遞送 元件中’活性物質係以渗透之方式由核心内部穿過聚合物 薄膜’而從元件中釋放至周圍介質中；滲透之主要驅動力 係藥劑形式内部與外部之藥物濃度差異。釋放速度係依薄 膜厚度、薄膜面積、薄膜參读把 — 積樂劑形式㈣之藥物濃 度與溶解度、及元件之幾何學 — ^ 予而疋。溽膜可以係稠密或有 孔隙。在滲透遞送元件中，元侏 r., 千干70件核心中含有-滲透作用物 (水可膨脹親水性聚合物、滲透 费1 ，參透劑），且此核心塗 覆了一層半透性薄膜。在 驭潯膜呤、塗覆過程中、或原 0：\89\89487.D〇( 1257302 位中’此薄膜可含或不含一個或更多之遞送通口。塗膜上 所含遞送通口之分佈可介於單一個直徑為0.1至3 mm之通 口與許多孔隙之小遞送通口之間。核心内之滲透作用物會 吸引水通過半透性塗膜進入核心。在含有水可膨脹親水性 聚合物之核心中，核心會吸引水通過塗膜、膨脹水可膨脹 組合物、及增加核心内之壓力，並使含藥劑組合物液化。 口塗膜仍維持完整，含藥劑組合物會被推擠通過一個或更 多之遞送通口或塗膜上之孔隙，進入使用環境中。在含有 渗透原之核心中，水會被滲透性地吸入元件中。因吸入水 分而造成之體積增加，提高了核心内之靜水力學壓力。此 壓力會因含藥劑溶液或懸浮物通過遞送通口之孔隙流出此 疋件，而得到纾解。因此，含水可膨脹聚合物或滲透原元 件之體積-流量比，係依水流通過薄膜流入核心之速度而 定。孔隙、不對稱、對稱、或使用相轉換薄膜可用於控制 水流進入之速度，及相對的，滲透性藥劑釋放之速度控制 著釋放元件。 此等口服藥劑遞送組合物必須停留在胃腸道之液體中至 少數小時’若未適當地設計，其於此液體中如此漫長之停 留’可能會被此等液體及其内容物影響。 控制釋放口服藥劑形式於使用環境中（即被胃腸道之液 體及此等溶液之内容物）過早分解、溶解、或降解，可導致 此有益物質不受控制地釋出（比所須之更快或更慢）。因此， 需持續致力於研發可在長時間浸泡於胃腸道液體之環境中 維持其實質上效力之含控制釋放組合物之物質。理想之藥

O:\89\89487.DOC 1257302 物釋放係不受胃腸道液體中之組合物變化之影響。 先前技藝列舉了多種可用來製造控制活性物質由核心釋 出之塗膜。例如參照美國專利案5,616,345、美國專利案 5,637,320、美國專利案5,505,962、美國專利案5,354,556、 美國專利案5,567,441，美國專利案5,728,402、美國專利案 5,458,887、美國專利案5,736，159、美國專利案4,801，461、 美國專利案5,718,700、美國專利案5,540,912、美國專利案 5,612,059、及美國專利案5,698,220。一種經常使用之塗料 物質係乙基纖維素，品名為ETHOCEL® (Dow Chemical Co·) 之商業來源0乙基纖維素之使用揭示於，例如美國專利案 2?853?420 ^ Isaac Ghebre-Sellassies, Uma Iyer, ffSustained-

Release Pharmaceutical Micropellets Coated with Ethyl cellulose,11 Neth. Appl., 10 pp(1991) ' D.S. Sheorey, Sesha M. Sai3 A.K. Dorie, ,fA New Technique for the Encapsulation of Water-Insoluble Drugs Using Ethyl Cellulose，" J· Microencapsulation, 8(3), 359-68 (1991)'A. Kristi, M. Bogataj, A. Mrhar，F. Kozjek，’’Preparation and Evaluation of Ethyl Cellulose Microcapsules with Bacampicillin5?, Drug Dev. Ind. Pharm., 17(8)? 1109-30 (1991)^ Shun Por Li, Gunvant N. Mehta,

John D. Buehler, Wayne M. Grim, Richard J. Harwood, ffThe Effect of Film-Coating Additives on the In Vitro Dissolution Release Rate of Ethyl Cellulose-Coated Theophylline Granules/* Pharm. TechnoL, 14(3), 205 22-4 (1990) ^ Pollock, D. K. and P.J. Sheskey, ,fMicronized ethylcellulose: Opportunities O:\89\89487.DOC -9- 1257302 in Direct- Compression Controlled-Release Tablets/* Vharm. rec/mo/.五w广 9(1)，26-36 (1997) 〇 現已判定不欲見之有益物質不受控制地從控制釋放組合 物中釋放出，大體上係因存在於胃腸道之脂質食物被消化 所形成之化合物，對於含有用於此等遞送系統中控制藥劑 釋放塗料之物質具有溶媒或增塑劑般之作用。特定言之， 此等物質會膨脹或溶解常用之塗料物質，（如乙基纖維素）， 因而危及塗膜之完整性，及導致藥劑形式中藥物釋放不可 接受地緩慢或不可接受地迅速。在一些案例中，使用環境 之内容物可使藥劑釋放之速度明顯地降低，以至於生物利 用度明顯地、不欲見地降低。在另一些案例中，藥劑釋放 速度則明顯地加快，可能導致緩釋製劑的全效劑量及病患 急速地吸收藥物，而產生不欲見之高血液中尖峰濃度。此 等高藥物濃度可能造成不欲見之副作用或其他併發症。 先前技藝描述了在用餐後會加快、減慢、或不改變藥物 遞送之藥劑形式。William等人檢視了花生油對於乙基纖維 素塗膜藥劑形式之影響（"An Wiro Method to Investigate Food Effects on Drug Release from Film-Coated Beads’’， Williams, Sriwongjanya, and Liu, Pharmaceutical Development and Technology (1997))，並發現在進行活體外溶解度測試 時，將塗膜藥劑形式浸泡在花生油中，會造成較薄塗膜加 速藥劑釋放，較厚塗膜者之藥劑釋放則無變化。El-Arini 等人在進行活體外測試前使用了將藥劑形式浸泡在花生油 中之同樣技術（’’Theophylline Controlled Release Preparations O:\89\89487.DOC -10- 1257302 and Fatty Food: An In Vitro Study Using the Rotating Dialysis Cell Method’’，El-Arini，Shiu, and Skelly，Pharmaceutical Research (1990))，他們之結論為油可能吸附在經塗膜微粒 上，並藉由預防核心受潮而停止藥劑之釋放。然而，其並 未給予如何選擇聚合物，以避免此等影響之方向，其亦未 標示塗膜物質上油性消化產物可能造成之重大影響。 因此，在先前技藝描述用於控制釋放活性物質之許多藥 劑形式塗膜物質之同時，並無一個指導當此系統存在於高 脂環境時（如高脂餐後之胃腸道液體），使用控制釋放或遞送 系統（特定言之，對於控制釋放有益物質有用者）之方法。本 發明解決了對於熟諳此項技藝者而言相當明顯之這些及其 他需求，其概述及詳細描述如下。 【發明内容】 本發明之許多方面中，每個（除了下列注釋以外）提供一種 控制釋放活性物質至使用環境之方法，其中該使用環境含 有實質量（至少約0.5重量％)之膳食脂肪。 第一方面，本發明提供一種控制釋放活性物質至使用環 境之方法，其包含： a·製備一控制釋放遞送組合物，其包含一含有活性物質之 核心及包覆此核心之不對稱聚合物塗膜；其中用於製造 該不對稱聚合物塗料之聚合物於浸泡在水溶液中至少16 小時之測試中，含有0.5重量％之膳食脂肪並增加少於15 重量％，及 b.將該組合物投送至該使用環境中； O:\89\89487.DOC -11 - 1257302 該使用環境含有至少約0.5重量％之腾食脂肪。 上列所使用及與高脂環境中聚合物測試相關之「重量 %」，意指以聚合物浸泡前之重量為準之重量百分比。用在 與使用環=膳食脂肪相關《「重量％」意指以組成環境 之成分重量為準之重量百分比。 本文使用之％」大體上係指數字或數據土 20%之限 制0 與「不對稱聚合物塗膜」相關者，係和揭示於美國專利 案5,612,059之不對稱薄膜相關之形式同義，其以引… 併入本文。此薄膜或塗膜之形式可以係部份或完全包覆。 「遞送組合物」實質上係與「藥劑形式」同義。依照遞 运組σ物所使用之特定釋放機制，如滲透、擴散、或水凝 膠驅送，遞送組合物可以係微粒、錠劑、或膠囊之形體。 如此技藝已知，若微粒夠小（通常介於〇 〇5至3 mm之間）， 其可做為膠囊填充之多種微粒或口服懸浮液之散劑之形 體。大體上，遞送組合物含有一被不對稱薄膜包覆之立即 釋放核心（或在散劑之案例中之多核心），活性物質係以任何 一種或更多之機制，在控制之下釋出，如上述及以下更進 步之說明及揭示。特定之遞送組合物及藥劑形式，於本 文及美國專利案5,612,509、5,698,220、6,068,859，及國際 申請案PCT/IB00/01920(發表於WO 01/47500)中皆有描述， 所有上列之文件以引用之方式併入本文。 第一方面’本發明提供一種控制釋放活性物質至使用環 境之方法，其包含：

O:\89\89487.DOC -12- 1257302 a·製備一控制釋放遞送組合物，其包含一含有活性物質之 核心及包覆此核心之不對稱聚合物塗膜；其中將5〇%之 該活性聚合物從該組合物釋放至使用環境之時間至少為 0·5倍，但將50%之該活性物質從該組合物中釋放至含有 約〇·ι%膳食脂肪之控制使用環境所需之時間為小於2 倍，及 、 b·將該組合物投送至該使用環境； 該使用環境含有至少約〇·5重量％之膳食脂肪。 第二方面，本發明提供一種控制釋放活性物質至使用環 境之方法，其包含·· < a.製備一控制釋放遞送組合物，其包含一含有活性物質之 核心及包覆此核心之不對稱聚合物塗膜；其中將該組合 物導入該使用環境後，由該組合物在介於第2及第小時 之間之任何一時間點所釋出之藥劑量至少為〇 5倍，但該 組合物在介於第2及第10小時之間之同H點上所釋 放至含有少於約〇· 1 %膳食脂肪之控制使用環境中之該藥 物量係小於約2倍，及 b·將該組合物投送至該使用環境； 該使用環境含有至少約〇_5重量％之膳食脂肪。 第四方面，本發明提供一種控制釋放活性物質至使用環 境之方法，其包含： 、 a·製備一控制釋放遞送組合物，其包含一含有活性物質之 核心及包覆此核心之不對稱聚合物塗膜；其中在導入該 使用環境後，該組合物在介於第2及第1〇小時之間之藥物

O:\89\89487.DOC -13 - 1257302 釋放平均速度係至少〇·5倍，但該組合物於含有至少約 0.1%膳食脂肪之控制使用環境中所供給之藥物釋放平均 速度係小於約2倍，及 b·將該組合物投送至該使用環境； 該使用環境含有至少約〇·5重量％之膳食脂肪。 第五方面，本發明提供一種控制釋放活性物質至使用環 境之方法，其包含： a·製備一控制釋放遞送組合物，其包含一含有活性物質之 核心及包覆此核心之不對稱聚合物塗膜；其中該組合物 於該使用環境中所供給之最高濃度係至少〇·5倍，但該組 合物於含有至少約〇·1%膳食脂肪之控制使用環境中所供 給之最南濃度係小於約2倍；及 b ·將該組合物投送至該使用環境； 該使用環境含有至少約〇·5重量％之膳食脂肪。 第六方面，本發明提供一種控制釋放活性物質至使用環 境之方法，其包含·· a·製備一控制釋放遞送組合物，其包含一含有活性物質之 核心及包覆此核心之不對稱聚合物塗膜；其中將該組合 物導入该使用環境後，在介於導入該使用環境後至少約 90分鐘至270分鐘期間之任何一段時間中，此組合物之活 性物質濃度對時間曲線所提供之面積（AUC)係至少〇 5 倍，但該組合物在含有少於約〇1%膳食脂肪之控制使用 環境中所供給之AUC係小於約2倍，及 b.將該組合物投送至該使用環境；

O:\89\89487.DOC -14- 1257302 該使用環境含有至少約〇·5重量％之膳食脂肪。 第七方面，本發明提供一種控制釋放活性物質至使用環 境之方法，其包含·· ^ a·製備一控制釋放遞送組合物，其包含一含有活性物質之 核心及包覆此核心之不對稱聚合物塗臈，其中此組合物 在該使用環境中所供給之相對生物利用度係至少Ο: 倍，但此組合物在含有至少約〇1%膳食脂肪之控制使用 %境中所供給之相對生物利用度係小於約2倍，及 b·將該組合物投送至該使用環境； 該使用環境含有至少約〇·5重量％之膳食脂肪。 前文詳述七個方面之各個方面中，本發明之一較佳具體 實施例之狀態為此使用環境含有至少2重量％之膳食脂肪。 展現一種或更多之上述七個特點（如各特點之（a)段落所 敘述）之控制釋放遞送組合物係在本發明之考量範_内。 第八方面，本發明提供一種治療套組，其包含：容器、 制釋放活性物質之控制釋放遞送組合物 關之文字内容；其不限於此藥劑形式是 上列七個方面之任何一（a)段落所揭示或描述之一個用於控

’例如含有如「請勿於飯前

O:\89\89487.DOC -15- 1257302 -小時及飯後兩小時服用」或傳輪相同警告之類似語言之 套組插頁之治療套組。 本文所使用之「控制釋放遞送組合物」一詞，實質上係 與「控制釋放藥劑形式」同義。 本文引用之「控制」或「控制使用環境」意指一環境， 其不論於活體内或活體外’ #、或大體上模擬不含有大量 腾食脂肪之胃腸道。「不含大量膳食脂肪」意指此使用環境 實質上沒有膳食脂肪。大致而言，這表示此控制環境含有 少於0.1重量％之膳食脂肪。 關於前文「0.5至2倍」表示之範圍（如前七個方面之⑷段 洛），較佳之次範圍為0.75倍至1.5倍。更佳之範圍為〇·8倍至 1.25 倍。 本文中「藥物」、「治療作用物」、「活性物質」、「活性醫 藥作用物」、及「有益作用物」等詞可交替使用。 本發明之多方面中，各提供一種或更多之下列優點。本 發明之方法提供可信賴、安全之控制釋放活性物質至使用 %境，其不受病患之飽/飢狀態或需此活性物質治療之病患 所食用之食物性質所影響。本發明亦將缓釋製劑的全效劑 篁或因聚合物塗膜溶解或塑化所造成之不完全藥物遞送之 可能性降至最低，以將高血液濃度及造成不良影響之可能 性降至最低。 本發明所揭示之控制釋放藥劑形式包含，如前文所描 述，被不對稱聚合物速度限制薄膜包覆之含藥物核心；此 薄膜將所需之控制釋放特性傳遞至藥劑形式整體中。這表

O:\89\89487.DOC • 16 - 1257302 示，在沒有聚合物速度限制塗膜之情形下，此核心會比有 塗覆不對稱塗膜者達到更快速之活性物f釋放。藥劑形式 可含有其他成分，如此項技藝中已知；這些成分對具體實 施例之助益成為本發明之—部分。例如，藥劑形式更進一 步以-層塗膜或掩飾口味之塗膜包覆速度控制薄膜。或 者’在-些案例中，可以一層立即釋放藥物包覆速度限制 缚膜’以供給以控制釋放之形式釋出藥物外之一個立即釋 放藥物丸。 【實施方式】 本發明提供一種控制釋放活性物質至使用環境之方法， 其中該使用環境在釋放之實質期間含有實質量之膳食脂 肪，及其中該活性物質係經由控制釋放組合物遞送。如上 文中先如技藝之描述，本發明發現存在於使用環境之脂質 食物，及特定言脂質食物之消化產物，對於含有速度控制 塗膜物質之此等控制釋放組合物，有如溶媒或增塑劑般之 作用。因此，本發明之方法包含製備控制釋放組合物，及 繼而將此等組合物投送至含有實質量（至少約0·5重量％)膳 食脂肪之使用環境，以使得活性物質從組合物中釋放之速 度和在不含有實質量膳食脂肪（如〇· i重量％或更少）之控制 使用環境中之釋放速度大致相同。 使用環境 本文使用之藥物「釋放」意指將藥物從遞送組合物之内 部輸送至其外部，使其與使用環境之液體接觸。「使用環境」 可以係活體内胃腸液或活體外測試介質。「投送」至使用環 O:\89\89487.DOC -17- 1257302 境包括以注射或吞嚥（使用環境為、壬舻护^ ^ t φ ^ . 兄為活體岭）或置放於測試介 貝T (使用壞境為活體外時）之方式。 Μ ! 藥物釋放，係指釋出之藥物質量除以組 二物中樂物之起始質量，再乘以100。如本文及申請專利範 圍所使用之每小時藥物釋放平均速度之定義為，在 間内釋出之藥物重量除以這段期間之長度(以小時計)。/ 如典型、及此技藝所認可之本文所使用之「脂肪」一詞， 主要包含三酸甘油_ ’但亦可含有微量之雙或單甘油酉旨。 在本發明之方法中，活性物質係在控難放組合物存在 於使用環境之實質„，釋放至含有實質量时脂肪之該 使用環境中。本文所使用之「膳食脂肪」，依其上下文而定， °有舌體内或活體外之意義；也就是依照與「膳食脂肪」 相關之引用’係胃腸道(活體内)中之膳食脂肪、或是爲了製 造人造高脂環境（活體外）所創造出來之人造膳食脂肪、或是 口應本發明之目的’模擬人類胃腸道之釋放行為之低脂控 制％〗兄（活體外）。因此，「膳食脂肪」可代表脂肪，包括脂 肪消化產物’即經人類胃腸道之酶進行脂肪代謝之產物。 膳艮脂肪」亦包括人造脂肪及脂肪水解產物（即用於模擬 /舌體内脂肪及脂肪消化產物），以用於本文揭示之活體外測 試，以輔助為本發明定義。 在活體内之測試中，使用環境通常係指動物（包括人類） 之月腸道。含有實質量膳食脂肪之活體内使用環境，係經 由讓只驗對象於投送遞送組合物至其胃腸道之前4小時、同 時、或之後2小時之時間點上，食用含高脂餐。含有膳食脂

O:\89\89487.DOC -18- 1257302 肪之合適餐點係標準「FDA高脂早餐」。標準「fda高脂早 餐」含有兩顆奶油炒蛋、兩條培根、有奶油之兩片吐司、4 盘司餅狀馬鈐薯、8盎司全脂牛奶（如約15〇蛋白質卡洛里、 250碳水化合物卡洛里、500_6〇〇脂肪卡洛里）。亦可使用其 他具同等營養内容之餐點。此高脂餐點含有約5〇_6〇帥之 脂肪。因此匕，一經攝取後’使用環境内之脂肪濃度會介於 約0.5重量％或更高(以早餐或餐點之總重量及胃腸道之液 體總重篁#) °因此，「實f量」之膳食脂肪意指該使用環 境含有高於約0.5重量％之膳食脂肪，以早餐或餐點之總重 量計。 本文涉及活體内測量（如在胃腸道之使用環境中），此等測 量係以（尤其係）分析每單位體積血液中活性物質之濃度所 達成。假定血液或血漿中活性物質濃度係和其於胃腸道之 浪度成比例。蒐集至少一個活體内之數據點（通常數個甚至 多個數據點)’其各自反射著相當於呑下藥劑形式之時間及 爲病患抽血或血漿之時間間隔所測得之血液或血滎中活性 物質之濃度。&等數據點可單獨使用（參照，例如申請專利 範圍第3項，其只需單一個測量值）。或者，此等數據點可 用於建構AUC，如此技藝已知之方法（參照，例如申請專利 第6項），或計算平均值（參照，例如申請專利第々項）。因此， 本發明之組合物可藉由測量活性物質釋放至使用環境之量 或測疋活性物質於血液或血漿中之濃度加以判定。 在活體外之測試中，較佳之使用環境為模擬存在於活體 内測试中之經部分消化之膳食脂肪者（脂肪其脂肪水解產

O:\89\89487.DOC •19- 1257302 物）。一此等使用環境係「標準混合早餐與含酶之模擬腸内 液體混合物」（「SBB/SIF」）測試液。SBB/SIF之製備方法 如下。首先，將6.8g之磷酸二氫卸溶解於250 mL之水。之 後，將190 mL之0.2N氫氧化納與400 mL之水混合，再與填 酸二氳氧鉀混合。之後加入l〇g之胰酶，將所得溶液之pH 值以0.2N氫氧化鈉調至7.5 土 0.1。加水至最終體積為1000 mL。在250 mL之此溶液中加入上述之標準「FDA高脂早 餐」。再將此溶液以高速混合，以降低顆粒大小，使形成 SBB/SIF測試液。在用於活體夕卜測試前，將此溶液保溫於 37°C至少10分鐘，但不超過60分鐘。所形成之SBB/SIF溶液 含有至少約〇_5重量％脂膳食脂肪，以此溶液之重量計。 或者，含有實質量膳食脂肪（如至少約0.5重量％)之活體 外使用環境可藉由製造水性懸浮液或乳膠（其含有油和其 他設計用來模擬部分消化膳食脂肪化合物之混合物）製備 而成。一個此等油性混合物係「50%水解試驗模型油」。「50% 水解試驗模型油」係指含有38重量％之橄欖油（Sigma Diagnostics，St· Louis，MO)、15 重量 ％ 之單油酸甘油酯 (Myverol® 18-99, Eastman Chemical Co., Kingsport, TN) ' 23 重量％之油酸（Aldrich Chemical Co·，Milwaukee，WI)、9 重量％之三棕欖酸（Sigma)、4重量％之乙二醇單硬脂酸酯 (Imwitor® 191，HULS America Inc，Piscataway，NJ)、5 重量 %之棕櫊酸（Sigma)、3重量％之三酪酸甘油酯（Sigma)、2重 量％之丁酸（Aldrich Chemical Co·)、及1重量％之卵填酸脂 (Sigma)。可將此50%水解試驗模型油加入適當之水溶液 O:\89\89487.DOC -20- 1257302 中，以形成含有實質量膳食脂肪脂之使用環境。一適當之 水溶液係含有0.01MHC1之模擬胃液。另一適當之水溶液係 磷酸缓衝液（「PBS」）溶液，其含有20 mM之磷酸鈉 (Na2HP04)、47 mM之磷酸鉀（KH2P〇4)、87 mM之NaCl、及 0.2 mM之KC1 ;將pH值以NaOH調至6.5。另一適當之水溶液 為標準禁食十二指腸（Model Fasted Duodenal，「MFD」）溶 液，其含有上列之PBS溶液，並添加了 7.3 mM之牛磺膽酸 鈉及1.4 mM之1-棕櫚醯-2-油醯-sn-甘油醇-3-磷酸膽鹼，調 至 pH6.5。 加至適當水溶液之50%水解試驗模型油濃度需模擬膳食 脂肪在活體内測試之濃度。因此，一適合之活體外使用環 境含有〇.5重量％50%水解試驗模型油（在含有0.01紝11(：1之 模擬胃液中）。 以下活體外測試之描述係如預測性之聚合物行為，其可 於剛攝取含有至少0.5重量％膳食脂肪之高脂早餐之人體中 觀察到。 活體外測試可用於評估本發明之藥劑形式。在一較佳之 方法中，將欲測試之藥劑形式加入含有100 mL受體溶液（即 模擬使用環境，如MFD、SBB/SIF、或含有50%水解試驗模 型油之水溶液）之圓底燒瓶中。適合之受體溶液係上述用於 活體外測試之使用環境。將圓底燒瓶以附著於轉輪之夾子 固定，並保持在37°C。使樣品在37°C中旋轉，較佳為6小時， 之後以目測檢視核心。殘渣分析係以判定殘留在核心之藥 物量進行，及藥物釋放係以差別計算。 O:\89\89487.DOC -21- 1257302 另活體外測试係直接測試，其係將藥劑形式之樣本置 玫於含有受體溶液之經攪拌USP Type II之溶解燒瓶中。將 錠劑置放在支撐網中，調整槳高度，並在37。〇中以5〇卬㈤ 攪拌此dissoette燒瓶。在定期之時間間隔，以具自動補充受 體’谷液功忐之VanKel VK8000自動分注dissoette取出樣 ϋ將自動分注裔dissoette裝置設定為定期地取出受體溶液 樣本，並以HPLC分析其藥物濃度。 應注意的是，若欲比較兩種不同藥劑形式之釋放特性， 需使用同樣的活體外含脂肪溶解測試介質。換句話說，若 第一種藥劑=形式或組合物之測試係在SBB/SIF溶液中進 行，則第二種任何其他對照測試藥劑形式之測試，須在同 樣的測試溶液或完全一樣之活體外含脂肪測試溶液中進 行。當進行此等比較之對照部分時，即不同藥劑形式控制 使用環境中（即不含脂肪），任何（不含脂肪）測試介質皆能迎 合本發明之目的。為了評估控制溶解輪廓（爲求一致性），較 佳為使用與做為含脂肪溶解測試介質相同之溶解介質，除 非此控制介質不含脂肪。 或者，可使用活體内測試來評估本發明之藥劑形式。然 而，因活體内之程序相較下更複雜且更昂貴，雖然最終之 使用環境通常係人體胃腸道，較佳為使用活體外程序來呼 估藥劑形式。在活體内測試中，將藥劑形式投與一組動物， 如人或狗，藥物釋放及藥物吸收之偵測係藉由〇)定期地抽 血並測量血清或血漿中之藥物濃度，或定期地測量藥物在 尿液中之濃度，或（2)在其從肛門排出後，測量殘留藥物形 O:\89\89487.DOC •22- 1257302 =之=(:_)，或(3)進行⑴和(2)。在第二個方 門後取回之測由賴#|於排_試對象之肛 ，/以如同上述之活體相留測試之程序，測量 子4在此樂劑形式中之藥物量 淼：fe溢此B 米剜彬式之樂物量與 之間之差異，係測量由口輸送至肛門之期間 中，藥物釋出量。此控制以交 义 仃1乂仏，即同一組動物 '又樂别至少禁食8小日夺，及於投藥後繼續禁食至少4小 時。此測試有著限制，因其僅提供單—_釋放時間點； 但其於判定活體外釋放與活體内釋放之間之關係係有用 的。上述之數據係用於測量活性物質釋放至活體内之使用 環境。 在一偵測藥物釋放及吸收之活體内方法中，將血清或血 漿中之藥物濃度繪在縱座標上(7軸)，將血液取樣時間會於 橫座標上（X軸）。之後，可制傳統分析法，如嶋 或Loo-Riegelman分析法加以分析。亦參照·ΐΗη§， ’’Pharmacokinetics: Processes and Mathematics，，(ACS Monograph 185, Amer. Chem, Soc.f Washington, D.C.5 1986)。以此方式處理這些數據，可得到明顯之活體内藥物 釋放輪廓。 在前文所揭示之任何活體内或活體外測試中，通過（即於 實驗誤差範圍内，至少產生申請專利範圍所宣稱之結果）任 何一種或更多測試之藥劑形式，係被視為在申請專利範圍 之範疇内。 藥物 O:\89\89487.DOC -23- 1257302 實際上，藥物可以係任何有益之治療作㈣，及可包含 核心之〇;1至9〇重量％。此藥物可以係任何形式，或係結晶 形或者係無定形。此藥物可以係分散於固體中的形式。可 使用此藥物之中性（例如無酸或無驗）形式，$其藥理上可接 受之鹽之形式，及於無水的、水合物、或溶劑之形式、及 前趨藥。 較佳之藥物種類包括，但不限於，抗高血壓劑、抗躁鬱 劑、抗凝血劑、抗痙攣劑、降血糖劑、解除腫脹劑、抗組 、我胺诏、止咳劑、防止新生物劑、貝他阻斷劑、抗發炎劑、 抗精神病劑、感知增強劑、抗動脈硬化劑、降膽固醇劑、 抗肥胖劑、自體免疫病作用齊|、抗陽萎劑、抗菌及抗徽菌 ^低血壓劑、抗帕金森氏病劑、抗阿耳茲海默氏病劑、 抗生素、抗憂鬱劑、抗病毒劑、糖原磷酸化酶抑制劑、及 膽固醇酯轉移蛋白抑制劑。 需了解，各個藥物包括該其中性或離子化形式、藥理上 可接文之鹽、及前趨藥。抗高血壓之特定實例包括帕若欣 (prazosin)、硝苯地平（nifedipine)、笨磺酸氨氯地平 (amlodipine besylate)、曲馬唑嗪（trimazosin)、及都礓唑嗓 (doxazosin);降血糖劑之特定實例包括格列吡嗪（pHpizide) 及氣磺丙脲（chlorpropamide);抗陽萎劑之特定實例包括西 地那非（sildenafil)及檸檬酸西地那非（sildenafil citrate);抗 癌瘤藥物之特定實例包括苯丁酸氮芥（chl〇rambucil)、洛莫 司汀（lomustine)及棘黴素（echinomycin);咪唑形式之抗癌瘤 藥物之特定實例為土布拉ϋ坐（tubulazole);抗高血脂之特定 O:\89\89487.DOC -24- 1257302 實例為阿托發司他汀#5鹽（atorvastatin calcium);抗焦慮之 特定實例包括鹽酸經唤（hydroxyzine hydrochloride)及鹽酸 多塞平（doxepin hydrochloride);抗發炎之特定實例包括貝 他皮質醇酮（betamethasone)、去氫可體醇（prednisolone)、 阿斯匹林（aspirin)、°比囉昔康（piroxicam)、伐地考昔片 (valdecoxib)、卡洛芬（carprofen)、塞來昔布（celecoxib)、1 比洛芬（flurbiprofen)、及（+)-N-{4-[3_(4-氟苯氧基）苯氧 基]-2-環戊烯-1-基}-1<[-經基尿素；巴比土酸鹽（barbiturate) 之實例為***（Phenobarbital);抗病毒之特定實例包括 阿昔洛韋（acyclovir)、維拉赛特（nelfinavir)、及病毒唾 (virazole);維生素/營養劑之特定實例包括視黃醇（retinol) 及維生素E ;貝他（beta)阻斷劑之特定實例包括噻嗎洛爾 (timolol);及納多洛爾（nadolol) ; σ區吐之特定實例為阿波嗎 啡（apomorphine);利尿劑之特定實例包括氯嚷酮 (chlorthalidone)及螺内醋（spironolactone);抗凝劑之特定 實例為雙香豆素（dicumarol);強心劑之特定實例包括地高 辛（digoxin)及洋地黃毒苷（digitoxin);男性贺爾蒙之特定實 例包括17-甲基睪丸酮及睪丸酮；礦物質皮質類固醇之特定 實例為去氫皮質固酮；催眠類固醇/麻醉劑之特定實例為α-羥孕雙醇；同化性藥物之特定實例包括氟羥甲基睪丸酮及 羥基曱基雄留二烯酮；抗憂鬱劑之特定實例包括舒必利 片、[3,6·二甲基-2-(2,4,6_三曱基-苯氧基）_吡啶-4-基Η1-乙 基丙基）_胺、3,5-二甲基-4-(3’·戊烷氧基）-2-(2’，4’，6’-三甲基 苯氧基）0比σ定、ϋ比哆醇（pyroxidine)、氟西>T (fluoxetine)、帕 O:\89\89487.DOC -25- 1257302 羅西汀（paroxetine)、文拉法新（venlafaxine)、及舍曲林 (seftraline);抗生素之特定實例包括羧苄青黴素茚滿基鈉 (carbenicillin (indanylsodium)、鹽酸巴氨西林（bacampicillin hydrochloride)、竹桃黴素（troleandomycin)、鹽酸偉霸黴素 (doxycyline hyclate)、安西林（ampicillin)、及盤尼西林 G (penicillin G);抗感染劑之特定實例包括氣化苯二甲烴銨 (benzalkoniuxn chloride)及氯己定（chlorhexidine);冠狀動脈 血管擴張劑之特定實例包括***油及mioflazine ;安眠劑 之特定實例為依託咪酯（etomidate);碳酸肝酶抑制劑之特 定實例包括乙醯嗤胺（acetazolamide)及氯唾醯胺 (chlorzolamide);抗真菌劑之特定實例包括益康吐 (econazole)、特康嗤（terconazole)、敗康唾（fluconazole)、 伏立康嗤（voriconazole)、及灰黃黴素（griseofulvin);抗原 蟲劑之特定實例為甲硝〜坐（metronidazole);抗蠕蟲劑之特定 實例包括腐絕（thiabendazole)、奥芬達峻（oxfendazole)、及 摩朗得（morantel);抗敏感藥之特定實例包括阿斯特米挫 (astemizole)、左卡巴斯、;丁（levocabastine)、西替利嘹 (cetirizine)、氣雷他定（loratadine)、去按乙氧基氯雷他定 (decarboethoxyloratadine)、及桂利喚（cinnarizine);抗精神 病劑之特定實例包括利普西ί同（ziprasidone)、歐拉氮平 (olanzepine)、鹽酸替沃嗟嘴（thiothixene hydrochloride)、氟 司必林（fluspirilene)、理思必妥（risperidone)、及潘弗利康 (penfluddole);腸胃道拮抗劑之特定實例包括洛哌丁胺 (loperamide)及西沙必利（cisapride);血清促進素拮抗劑之 O:\89\89487.DOC -26- 1257302 特定實例包括酮色林（ketanserin )及米安舍林（mianserin); 麻醉劑之特定實例為利都卡因（lidocaine);降血糖劑之特定 實例為醋續己脲（acetohexamide);抗σ區吐之特定實例為茶 苯海明（dimenhydrinate);抗菌劑之特定實例為泰利美寧 (cotrimoxazole);多巴胺性激導性劑之特定實例為 L-DOPA ;抗阿滋海默症劑之特定實例包括THA及多奈哌齊 (donepezil);抗潰瘍劑/H2拮抗劑之特定實例為法莫替丁 (famotidine);鎮靜劑/安眠劑之特定實例包括氯二氮平 (chlordiazepoxide)及三吐他（triazolam);血管擴張劑之特定 實例為前列地爾（alprostadil) ; jk小板抑制劑之特定實例為 前列環素（prostacyclin) ; ACE抑制劑/抗高血壓劑之特定實 例包括安那拉普利酸（enalaprilic acid)及賴諾普利 (lisinopril);四環素類抗生素之特定實例包括羥四環素 (oxytetracycline)及美諾四環素（minocycline);巨環類抗生 素之特定實例包括紅黴素（erythromycin)、克拉黴素 (clarithromycin)、及螺旋黴素（spiramycin);大環内酯類抗 生素之特定實例為阿爾奇紅徽素（azithromycin);肝糖構酸 水解酶抑制劑之特定實例包括[R-(R*S* )]-5-氯-N-[2-羥基 -3·{甲氧基甲胺基}-3-氧基-1-(苯甲基）丙基-1H-吲哚-2-羧 醯胺及5-氣-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苯甲基-(2R)-羥基 -3-[(3R，4S)-二羥基吡咯啶-1-基·）-3-氧丙基]醯胺；膽固醇酯 轉移蛋白質之特定實例包括[2匕48]-4-[3,5，-雙-(三氟曱基-苯甲基）-甲氧基羰基-胺基]-2-乙基-6-三氟曱基-3,4-二氫 -2Η-喹啉-1-羧酸乙基酯及[2R，4S]-4-[乙醯基-(3,5-雙-三氟 O:\89\89487.DOC -27- 12573〇2 甲基-苯甲基）-胺基]-2-乙基-6-三氟甲基_3,4·二氫_2H-喹啉 羧酸異丙酯。 此藥物可以固體、非晶分散劑之形式存在。固體非晶分 ^ Κ丨係私此藥物係分散於聚合物中，所以此藥物大部分係 處於實質上非晶性或非結晶之狀態；其非結晶性質係以 光繞分析法或示差掃描熱量分析儀判定。該分散物可含有 約5至90重量％之藥物，較佳為1〇至7〇重量％。此聚合物係 可溶於液態介質及係惰性。適合用於製造無定型固體分散 之來合物及方法揭示於2〇〇〇年1月31日歸檔之（其於1999年 2月10曰申請··臨時專利申請案，序號6〇/119,4〇6之優先權曰） 一般專利申請序號〇9/495,061，其相關之揭示係以引用之方 式併入本文。適合之分散聚合物包括可電離及不可電離之 纖維素聚合物，如纖維素酯、纖維素醚及纖維酯/醚；及具 有從έ說基、烧基驢氧基及環醯胺（cycHcamid〇)之群組中選 出之取代基乙烯聚合物及共聚物，如聚乙烯吡咯酮、聚乙 烯醇、聚乙烯吡咯共聚物、及聚醋酸乙烯酯。特定言之， 較佳之聚合物包括甲基纖維素丙二醇醚·乙酸琥珀酸 (HPMCAS)、甲基纖維素丙二醇醚（HpMC)、甲基纖維素丙 二醇醚鄰苯二甲酸（HPMCP)、乙酸纖維素鄰苯二甲酸 (CAP)、乙酸纖維素偏苯三酸（CAT)、及聚乙烯吡咯酮 (PVP)。最佳為 HPMCAS、HPMCP、CAP、及 CAT。 核心 用於本务明之控制釋放遞送組合物含有併入立即釋放核 心顆粒之藥物、微粒、或錠劑，其係以不對稱速度限制塗 O:\89\89487.DOC -28- 1257302 膜塗覆。可設計藥劑形式使其釋放機制含有通過不對稱塗 膜之藥物擴散、以通過不對稱塗膜之水流控制之藥物泵 浦、藉由膨脹核心賦形劑而將核心内容物推擠通過塗膜上 之遞送通口、水流進入核心所造成之塗膜滲透破裂、或合 併這些機制。如之前揭示及以下更進一步之說明，任何用 於本發明之塗膜係不對稱的。不對稱薄膜塗膜可以係有孔 隙或無孔隙、或含有塗覆過程中、或之後、或在使用環境 中所形成之遞送通口。此藥物、核心、及塗膜之詳述如下 文之解說。 核心通常含有所需之遞送機制種類所需要之藥物及其他 賦形劑。本發明適合使用滲透元件、水凝膠驅動元件、及 擴散元件，詳細之描述如下。 滲透元件 於一具體實施例中，控制釋放藥劑組合物有兩種成分： (a) έ有藥物之核心，及（b)包覆此核心之無溶解性及無腐钱 性之塗膜，此不對稱塗膜控制由使用之水性環境進入核心 之水流，藉由推擠部分或全部核心將藥物釋放至使用環 境。滲透性藥物遞送元件在描述於下列之美國專利案中： 5,612,059、5,698,220、5,728,402、5,458,887、5,736，159、 5,654,005、5,558,879、4,801，461、4,285,987、4,203,439、 4，116,241，國際申請案，如w〇 01/47500公開之PCT/ IB00/01920、及在2〇〇〇年1月31日申請之專利申請案序第 09/495，061號（其於1999年2月10曰申請優先權曰之臨時專 利案序第60/119,406號；與其相關之揭示係以引用之方式併

O:\89\89487.DOC -29- 1257302 入本文。 與藥物遞送機制相關之「推擠」一詞，意圖傳達推擠或 迫使部分或全部之核心通過至少一個遞送通口。「至少一個 遞送通口」意指直徑大小為0.1至大於3000 μιη、可讓藥物 從藥劑形式釋出之洞、裂縫、通道、管道、或孔隙。藥物 遞送可藉由推擠（或者以在水中之固體懸浮物，或者主要以 此藥物溶液之形式）直至核心發生溶解。 除了藥物之外，核心含有一「滲透作用物」。「滲透作用 物」意指任何可造成推動力，將水從使用環境輸送至此元 件核心之作用物。滲透作用物之實例為水可膨脹親水性聚 a物及渗透效應溶解物。因此，此核心可包含水可膨脹親 水性聚合物（離子或非離子），通常稱為「滲透聚合物」及「水 凝膠」。存在於核心之水可膨脹親水性聚合物之量，可藉於 約5至約80重量％，較佳為1〇至5〇重量％。物質實例包括親 水丨生乙烯基及丙烯聚合物、多黯體（如海藻轉、PE。、peg、 PPG、λΚ(2-羥基乙基丙基酸甲酯）、聚（丙烯）酸、聚（甲基丙 烯）酸、PVP及交聯PVP、ρνΑ、ρνΑ/ρνρ共聚物；及含疏水 I*生單體之P VA/P VP共聚物，如甲基丙基酸甲酯、醋酸乙烯 酉旨、及其類似物、含巨APE〇阻斷性之親水性聚氨醋、交 聯之致曱基纖維素納、卡拉膠、賦、Hpc、pHMc、CMC、 CEC、海藻_、聚碳芬、明膠、黄原膠、及㈣乙酸潘 粉鈉。其他物質包括含聚合物互穿式網狀高分子摻混之々 凝膠’其可藉由添加或縮聚合上述之含親水性或疏水性辱 體成分製成。做為水可膨脹親水性聚合物用途之較佳聚名

O:\89\89487.DOC -30- 1257302 物包括PEO、PEG、PVP、交聯之羧曱基纖維素鈉、HpMC、 羥基乙酸澱粉鈉、聚丙烯酸、及其交聯形態之混合物。 滲透效應溶液」意指任何藥理技藝中常稱為「滲透原_ 或滲透劑」之水可溶化合物。存在於核心之滲透劑量可 ;ι於約2至約70重量％，較佳為1〇至5〇重量％。適合之滲透 原典型種類為可溶於水之有機酸、鹽和糖，其可吸收水分 以達到越過周圍塗臈之滲透壓梯度。典型常用之滲透原包 括硫酸鎮、氣域、氯酸㉝、氣化納、氯㈣、硫酸卸、 碳酸鈉、硫酸鋰、氣化鉀、硫酸鈉、甘露醇、木糖醇、尿 素、山梨糖醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳 糖、摔檬酸、琥始酸、酒石酸、及其混合物。特定言之， 較佳之滲透原係葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、 及氯化鈉。當此等藥物具有足夠之水溶解度時，其本身即 有滲透原之作用。 最後，此核心可含有各式各樣提升藥物溶解度或增加穩 定性分散之製鍵或操作。此等添加物及賦形劑包括助鍵 劑、界面活性劑、水可溶解聚合物、pH修飾劑、填充物、 結，劑：顏料、分解劑、抗氧化劑、潤滑劑、及調味劑。 此等成刀之貝例為微晶纖維素、酸性金屬鹽(如硬脂酸鋁、 硬脂酸妈、硬㈣鎂、硬脂酸納、及硬月旨酸鋅）、脂肪酸、 碳化虱、及脂肪醇(如硬脂酸、棕櫚酸、及棕櫚醇)、脂肪酸 醋（如甘油基（單β及雙）硬脂酸）、三酸甘油®旨、甘油基（棕櫚 硬脂酸）酯、山梨醇_單硬脂酸、蔗糖單硬脂酸、蔗糖單棕 櫚酸、及硬脂酿富馬酸納、炫基硫酸鹽（如十二烧基硫酸

O:\89\89487.DOC •31- 1257302 鈉、及十二烷基硫酸鎂）、聚合物（如聚乙二醇、聚氧化乙烯 丙三醇、及聚四氟乙烯）、及無機物質（如滑石、磷酸鈣、及 二氧化矽）、糖類（如乳糖及木糖醇）、及羥基乙酸澱粉鈉。 此核心亦可含有增進此藥物水溶解度之增加溶解度作用 物，其存在之量介於5至50重量％。適合之增加溶解度作用 物之實例包括界面活性齊卜pH修飾劑（如緩衝液、有機酸' 有機酸鹽、及有機驗與無機驗、甘油_、偏甘油酉旨、甘油 酯衍生物、聚氧化乙烯及聚氧化丙烯醚、及其共聚物）、山 臬醇知、聚氧化乙烯山梨醇酯、碳酸鹽、烷基磺酸鹽、及 環糊精。 在「均質核心元件」之特定滲透具體實施例中，核心含 有一種或更多之藥理上可接受之活性作用物、誘發滲透性 水可溶解化合物、不膨脹溶解作用物、不膨脹（水可溶解或 不可溶解）吸收劑、可膨脹親水性聚合物、結合劑、及潤滑 ^。此等元件揭示於美國專利案5,516,527及5,792,471，其 以引用方式併入本文。 典型之渗透性活性（水可溶）作用物係糖醇（如甘露醇及山 4糖醇）’或與多醣體合併之糖類（如右旋糖及麥芽糖），或 與其他成份（如氯化鈉、氯化鉀、或尿素）可相容之生理上可 接又之鹽。誘發滲透性之水可溶化合物之實例有：無機鹽， :、鎮或；LI鎮、氣化鐘、氣化納、或氯化奸、經-納或 鉀氫或一氫磷酸、有機酸之鹽如乙酸鈉或乙酸鉀、琥珀酸 鎂苯甲酸鈉、檸檬酸鈉、或抗壞血酸鈉、碳水化合物， 如山梨糖醇或甘露醇（hexite)、***糖、葡萄糖、核糖或

O:\89\89487.DOC -32- 1257302 =戊糖）、㈣糖、果糖、半乳糖或甘 麥牙糖或乳糖（雙糖）、或棉實糖 ）庶糖 缺 人 ）’水可溶胺基酸如甘 月…白胺酸、丙胺酸、或甲硫胺酸 及混合物。這些水可溶賦形劑可存在枝+ 似物 至45重量％’以此藥劑形式之總量計广之量為約。.01 不％脹溶解作用物包括（a)抑制藥 或藉由與其複合產生作用者；（b) “ 晶體之作用物 衡值则之界面活性劑；特定1 : LB(親水—親油平 之，非離子及/或陰離子界 面活性劑；⑷檸檬酸酉旨及其合併物；特定言之，複合㈣ :與陰離子界面活性劑之合併物。抑制藥理上形成晶體之 用物或猎由其複合產生作用之作用物之實例包括聚乙烯 、聚乙二醇（特定言之PEG _Q)、環糊精、及修 飾的環糊精。高HLB膠團形成界面活性劑之實例包括τ_η een 60 Tween 80、聚氧化乙稀或含聚乙稀基之界 面活性劑或其他長鏈陰離子界面活性劑，特定言之為硫酸 雜酸納。較佳之檸檬酸醋衍生物之實例為院基酯，特定 :之為二乙基檸檬酸。特定言之，較佳之這些合併組合係 聚乙稀°比°各㈣與月桂基硫酸納’及聚乙二醇與月桂基硫 酸納。 、不恥脹吸收（濕潤）作用物係用於在錠劑之核心造成通道 或孔隙。其促進藉由物理吸附導引水流通過核心。較佳之 吸收作用物不會有明顯之膨脹程度。這些物質可以係水可 /合或水不可，谷物質，即界面活性劑，例如烷基硫酸種類之 陰離子；丨面活性劑，如鈉、鉀或鎂之月桂基硫酸鹽、正-十

O:\89\89487.DOC -33- 1257302 四烷基硫酸鹽、正十六烧基硫酸鹽、或正十八烷基硫酸鹽； 或烧基醚硫酸鹽之型態，例如納、卸、或鎮之正十二院基 氧乙基硫酸鹽、正十四烷基氧乙基硫酸鹽、正十六烷基氧 乙基硫酸鹽、或正十八烷基氧乙基硫酸鹽；或烷基磺酸鹽 之型悲’例如鈉、鉀或鎂之正十二烷基磺酸鹽、正十四烷 基〜自文鹽、正十六烧基績酸鹽、或正十八烧基磺酸鹽。另 外，適合之界面活性劑係脂肪酸聚羥基醇酯型態之非離子 界面活|±劑，如單月桂酸山梨醇酯、三硬脂酸山梨醇酯或 • · te ,月曰肪g文聚乙二醇酯，如硬脂酸聚氧乙醋、硬脂酸 聚乙二醇酯400、硬脂酸聚乙二醇酯2〇〇〇 ;較佳為 Plur〇mcs(BWC)或Synped〇nic(ICI)種類之環氧乙烷/環氧丙 烷結抗共聚物、脂肪酸聚甘油酯、或脂肪酸甘油酯，特別 適合者為月桂基硫義。#這些界面活性劑存在時較佳地 應以”於約〇·2至2%之量（以核心之總重量計）。其他可溶吸 收（濕潤）作用物包括低分子量聚乙稀基料明及正焦醇。 ，合做為吸收（濕潤）作用物之不可溶物質包括（但不限於） ，態二氧切、高嶺土、二氧化鈦、煙狀二氧切、礬土、 於鹼蚊醯胺、皂土、矽酸鎂鋁、聚酯、聚乙烯。特定言之， 適口之不可溶吸收作用物包括膠態二氧化矽。 、於、破裂滲透核心元件」之特定滲透具體實施例中， —口療作用物係併人含有此作用物及—種或更多渗透劑 之叙相心或微粒核心中。此種類之元件已大致地揭示於 吳國專利案3,952,741中，其以引用方式併人本文。渗透劑 之貫例為糖類’例如葡萄糖、隸、木糖醇、乳糖、及其

O:\89\89487.DOC -34- 1257302 類似物’及鹽類’如氯化納、氯化鉀、碳酸納、及其類似 物’可溶水之酸，如酒石酸、延胡索酸、及其類似物。此 元件核心已以聚合物塗覆’其形成—半透性薄膜，即水可 l透仁療作用物無法通透之薄膜。提供半透性薄膜之較 佳聚合物之實例為乙酸纖維素。 當將上述「破裂滲透核心」具體實施例之塗膜核心或微 粒置放於水性使用環境時，水會通過半透性薄膜進入核 心，溶解-部分之治療作用物及滲透劑，豸成靜水力學壓 力；其結果為半透性薄膜破裂，及治療作用物釋放至此水 ϋ使用環*兄。經由選擇微粒或錠劑核心之大小與幾何學， 滲透劑之種類及量、半透性薄膜之厚度，可選擇此藥劑形 式置放於液態使用環境與内含作用物釋出之時間間隔。熟 諳此技藝者應了解，增加此藥劑形式之表面對體積之比 例，及增加此滲透劑之滲透活性可縮短此時間間隔，而增 加塗膜厚度會拉長時間間隔。破裂滲透核心錠劑或微粒具 有一錠劑或核心，其含有介於約25_95%之治療作用物，約 0-60%之滲透劑（如上述），及約5_2〇%之其他醫藥輔劑（如填 充劑、結合劑及潤滑劑）。錠劑上之半透性薄膜塗膜，較佳 為乙酸纖維素塗膜。存在之重量係約2%至約3〇%，較佳為 介於約3%至約10%，相對於此錠劑核心重量。微粒上之半 透性薄膜塗膜較佳為乙酸纖維素塗膜，存在之重量係介於 約2%至約80%，較佳為3%至約3〇%，相對於此微粒核心之 重量。 在另一「破裂塗膜膨脹核心」之具體實施例中，含治療 O:\89\89487.DOC -35- 1257302 作用物之錠劑或微粒之製備（除了滲透劑之外），亦包含 15-70%之可膨脹物質，如可膨脹膠體（例如明膠），如 Milosovich之美國專利案3,247,〇66所描述，其以引用方式併 入本文。較佳之膨脹核心為水凝膠，即可吸收水分及膨脹 之親水性聚合物，如聚環氧乙烷、聚丙烯酸衍生物，如聚 甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、聚_N_乙烯基_2_ 吡咯酮、羧甲基纖維素、澱粉及其類似物。此具體實施例 中較佳之膨脹水凝膠為聚環氧乙烷及羧甲基纖維素。此含 膠體/水凝膠及治療作用物之核心錠劑或微粒（至少一部分） 係以半透性薄膜塗覆。 田將含有破裂塗膜膨脹核心之塗膜錠劑或微粒置放於水 性使用環境時，水會通過半透性薄膜進人核心，膨服此核 。及k成半透性薄膜之破裂，並將治療作用物釋放至此水 性環境。 水凝膠驅動元件 另-具體實施例中，此含藥物核心含有兩種組合物： 3藥物組合物及水可膨脹組合物。水凝膠驅動元件之射 與渗透元件相似，主要之差別在於水凝膠驅以件中含赛 物組合物及水可膨脹組合物在核心中所佔有之區域係分拐 的二分開的區域」係指兩種組合物佔有分開的體積，如译 =質上係不混合在一起的。包圍核心之不對稱塗膜則 ^透、水可溶及貫穿其中之—個或更多之遞送出口。名 j用中’此核心越過塗膜，從使用環境（如腸胃「GI」道 及進水分。所吸收之水份造成水可膨脹組合物之膨服，竊

O:\89\89487.DOC -36- 1257302 此增加核心内之壓力。所吸收之水份亦增加了此含藥物組 合物之流動性。此核心與此使用環境之間之壓力差異驅使 液化之含藥物組合物釋出。因此塗膜仍維持完整，此含藥 物組合物會被從遞送通口推擠至核心外，進入使用環境 中。因此水可膨脹:組合物不含藥物，幾乎所有之藥物會被 推擠通過遞送通口，僅留下極少量之殘留藥物。此等水凝 膠推進元件係揭示於美國專利案5,718,70()、4,783,337、 4,765,989、4,865,598、5,273,752及於2000年 12月 2〇日申請 之美國專利案09/745,095中，所有之揭示以引用方式併入： 文0 除了藥物之外，此含藥物組合物可含有滲透作用物、助 錠劑、介面活性劑、水可溶解聚合物、pH修飾劑、填充劑、 結合劑、顏料、分解劑、抗氧化劑、潤滑劑、調味劑及如 上述滲透性元件中之增加溶解作用物。此外，此含藥物組 合物可更進一步包含攜帶劑及/或流態劑。攜帶劑於低溶解 度作用物之遞送係特別地適合。其懸浮或共拂此藥物，以 幫助遞送此藥物通過遞送通口至使用環境。此共沸作用物 存在於此含藥物組合物中之含量可介於此含藥物組合物之 約20重量％至約98重量❹/。。舲丘、、&从^ 里/°此共料料mu種物 貝或多種物質之混合物。此等物質 ^ y _ 予卿貝之貝例包括聚醇及聚醚 “物，如乙二醇低聚合物或丙二醇低聚合物。此外， 亦可使用多功能有機酸之混合物及陽離子物質，如胺 或多價鹽，如鈣鹽。特宕士夕 ^ * . 特疋5之，貫用者為聚合物，如聚環 氧乙烷（PEO)、聚乙烯醇、pv m躍常貝如羥乙基纖維

O:\89\89487.DOC -37- 1257302 素（hec)、經丙基纖維素（HPC)、HpMc、甲基纖維素（Μ〇、 叛甲基纖維素(CMC)、幾乙基纖維素（CEC)、明膠、黃原膠 或任何其他形成與上列聚合物之黏性相近之水溶液之水可 溶聚合物。—特別地佳之㈣作用物為非交聯刚或咖 與其他上列物質之混合物。 含藥物組合物可更進—步含有液化作用物。本文使用之 「液^作用物」係—水可溶化合物，當將此藥劑形式送入 使用環境時，其於吸人水分後可使含藥物組合物快速地變 成液狀m作用物實質上可以係任何_種在水份被吸 入核心後可快速地增加此含藥物組合物流動性之水可溶化 S物液化作用物之實例為糖類、有機酸、胺基酸、聚醇、 鹽類及水可溶聚合物之低分子量低聚合物。糖類實例為葡 萄糖、嚴糖、木糖醇、果糖、乳糖、甘露醇、&梨糖醇、 麥芽糖醇及其類似物。有機酸之實例為擰檬酸、乳酸、抗 壞金病酸、酒石酸、蘋果酸、延胡索酸及號im。胺基酸 之實例為丙胺酸及甘胺酸。聚醇之實例為丙二醇及山梨糖 醇。低分子量聚合物之低聚合物之實例為分子量為1〇〇〇〇 i爾頓或更小之聚乙二醇。特定言之，較佳之液化作用物 為糖類及有機酸。此等液化作用物係較佳，因其與其他液 化作用物如無機鹽或低分子量聚合物相較下，通常有改善 此含藥物組合物之製錠及壓縮特性。 此核心更進一步含有水膨脹組合物。當此水膨脹組合物 絰過塗膜，從使用環境吸入水份後，會大大地膨脹。當其 膨服時’水膨脹組合物會增加核心内之壓力，造成液化之

O:\89\89487.DOC -38 - 1257302 含藥物組合物之推擠通過通口進入使用環境。水膨脹組合 物中膨脹作用物之含量介於約水膨脹組合物之3〇至 100%，此水膨脹作用物通常係於水中可大大地膨脹之水膨 服聚合物。 適合用於水膨脹組合物之膨脹作用物通常係親水性聚合 物。親水性聚合物之實例包括聚氧聚合物，如pE〇 ;纖維 素貝，如HPMC及HEC ,及離子聚合物。大致而言，選擇做 為膨脹作用物之低水膨脹聚合物其分子量係高於做為共沸 作用物之相似聚合物（參照上文），以使在藥物釋放期間，水 可膨脹組合物於吸收水份後會比含藥物組合物更高之黏 性、更低之流動性及更具彈性。於一些案例中，此膨脹作 用物甚至係實質上或幾乎完全可溶於水，以使當操作過程 中，部分膨脹時，其可構成一團水可膨脹彈性顆粒。大致 而言，此膨脹作用物係經選擇，使在操作期間，水可膨脹 組合物大體上不會實質地與藥物組合物混合（至少於推擠 出大部分之含藥物組合物前）。 水可膨脹組合物，視情況而定，可包括渗透效應溶液、 助錠劑、增加溶解作用物或可提升穩定性之賦形劑或處理 與上述相同種類之藥劑形式。 擴散元件 於另一具體實施例中，控制釋放藥劑形式含有兩種成 分·（a)含有藥物之核心；及（b)包覆此核心之不對稱不溶解 及不腐蝕之塗膜；此塗膜控制藥物由核心擴散至使用環境 之速度。較厚之塗膜或含較低孔性之塗膜大體上具有較緩 O:\89\89487.DOC -39- 1257302 慢之釋放速度。此外’具有較低藥物穿透性之塗膜大體上 具有較緩慢之釋放速度。特定言之，無孔係塗料。擴散元 件描述於下列之美國專利案中·· US4，186，184及US 5,505,962 ° 此核心包含藥物及其他賦形劑，如助錠劑、界面活性劑、 水可溶聚合物、pH修飾劑、填充劑、結合劑、顏料、分解 劑、抗氧化劑、潤滑劑、調味劑、及提升溶解度作用劑（如 上述）。 塗膜 所有上述之控制釋放藥劑形式含有含藥物核心及不對稱 塗膜。此不對稱塗膜、或者藉由控制水從使用環境輸送至 核心、或者藉由共至藥物從核心擴散至使用環境，來控制 藥物釋放至使用環境之速度。本發明發現爲使在含有實質 量膳食脂肪（或膳食脂肪消化產物）使用環境中之藥物釋放 速度與在不含實質量膳食脂肪之使用環境之藥物釋放速度 相同’需小心地選擇用來製造不對稱塗膜之物質。 不對稱塗膜已為此項技藝所知’例如揭示於等人 之美國專利案5,612,059。此等塗膜係含有由一較厚、有孔 隙基質層支撐之非常薄且稠密表面薄膜。可以不對稱薄膜 製成之遞送元件包括錠劑、膠囊、及微粒。此等薄膜可以 使用相轉換程序製備，如上述之專利案。有益地且如其中 揭不此薄膜之多孔性可歸制下實現，使得多孔性（及因 此釋放速度）可被調整。藉由調整釋放速度，可控制及調 整所形成遞送組合物之釋放輪廓。

O:\89\89487.DOC 1257302 本發明觀察從含有不對稱聚合物薄膜塗膜之藥劑形式釋 出之藥物後，證實了若在高脂餐點後投藥，部分塗膜聚合 物（但非全部）藥物釋放明顯地降低；同時亦成功地證實了在 禁食之狀態下投藥時所需之釋放特性。 頃發現在藥劑形式之表現中，此等變化可歸因為存在於 高脂使用環境之脂肪及脂肪消化產物所引起之不對稱薄臈 聚合物膨脹。此特性在一些藥劑形式中亦可造成快速釋放 劑量栗浦。 爲避免此等影響，頃發現用於製造包覆核心塗膜之不對 稱薄膜聚合物，在浸泡於0·5重量％已水解膳食脂肪混合物 之水溶液至少16小時，其膨脹度須小於約15重量％，較佳 為約5重量％。適合之水解膳食脂肪混合物之實例為5〇%水 解試驗模型油，如之前所描述。大體上，當將其放置於含 有實質量膳食脂肪（或膳食脂肪消化產物）之使用環境時，膨 脹度高於此變化之物質，其水滲透性會明顯地改變，使得 藥物從核心控制釋放之速度隨之改變。 下列程序可用來篩選用於製造藥劑形式之不對稱薄膜聚 合物。一層稠密之聚合物薄膜（例如10/πη至200 μιη之厚度） 之製備可藉由，例如，將候選之聚合物溶解在適當之溶媒 中，並將此聚合物溶液以，例如Gardner鑄刀此Γ乙心％ Inc·，Bethesda，MD)在適當之表面上（例如玻璃盤）上鑄形。 可使用任何對於欲篩選之聚合物具揮發性之溶劑及任何可 造成稠密薄膜之鑄形技術。將此薄膜風乾，使溶劑揮發， 並將所形成之薄膜從鑄形表面上移除。首先將稠密薄膜之

O:\89\89487.DOC -41 - 1257302 小碎片置放於在0.01 M HC1溶液中已50 rpm在37t下攪拌 至少3小時。再將各個小碎片從溶液中取出，用吸附紙拍乾 以移除表面之水分，並秤重。之後，將稠密薄膜之碎片置 放於模擬胃液（含有〇.〇1 MHC1)之含有〇5重量％ 5〇()/❶水解 試驗模型油之使用環境中，並在37。〇下以5〇 rpm攪拌以至 48小時。將薄膜取出，用吸收紙拍乾，以移除表面之水份， 並稱重。以下列公式計算被稠密薄膜吸收之物質之量： 吸收量（重量f泡於使用環境後之重量 、 π浸泡於0.01 M HC1溶解後之重量kiOO% 適合之塗膜物質之實例包括乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維 素、乙酸丙酸纖維素、乙酸酞酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙 基甲基纖維素、聚丙稀酸甲酯及其混合物及調和物。較佳 之塗膜物質為乙酸纖維素。「乙酸纖維素」意指具有乙酸族 與此纖維素聚合物羥族之部份以酯連結之纖維素聚合物 族。纖維素質聚合物中乙酸之取代程度可介於〇·丨至3。「取 代程度」係指在纖維素鏈每個醣重複單位之三個羥基被取 代之平均數目。亦包括具有相對上小量之附加取代基之乙 酉欠纖維素’其實質上不會改變聚合物之表現。此乙酸纖維 素之分子量須高至足以提供強力塗膜，但低至足可在塗覆 過权中谷易地操作此物質，較佳為此乙酸纖維素具有高於 約10,000道爾頓，但小於約100,000道爾頓之平均分子量。 更佳為此乙酸纖維素具有大於約25,000道爾頓，但小於約 75,000道爾頓之平均分子量。較佳之聚合物為含有39.8%乙 酿基及特別係Eastman of Kingsport Tennessee所製造之 ^八398-1〇’其具有分子量約為4〇,〇〇〇道爾頓之乙酸纖維

O:\89\89487.DOC -42- 1257302 素。另一含有39.8%乙醯基之較佳聚合物係（：入398_3〇，其宣 稱具有50,000道爾頓之平均分子量。 塗料可以傳統方法塗覆在核心上，但會使其不對稱，例 如，藉由先製作一塗料溶液，將其以浸泡、浮動塗佈法戒 土磐塗裝覆塗在核心上；之後，以特定之方法誘使此溶液 進行相分離，使形成一具結構、連續聚合物相。為達此目 的製備&有塗料聚合物或聚合物及溶劑之塗料溶液。 典型之溶劑包括丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、 乙酸正丁酯、甲基異丁基酮、甲基丙基酮、乙二醇單乙基 醚、單乙基乙酸乙二醇酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙 烷、硝基乙烷、硝基丙烷、四氣乙烷、丨，4二氧陸圜、四氫 呋喃、二乙二醇二甲醚（diglyme)及其混合物。特定言之， 較佳之溶劑為丙酮。典型之塗料溶液含有3至丨5重量％之此 聚合物，較佳為5至12重量％，最佳為7至12重量％。將此塗 料溶液塗覆於在遞送元件之核心上，如錠劑核心，然後風 乾，以在此核心上形成此結構薄膜。 大體上，不對稱塗膜之外表面係密度比靠近核心之薄膜 间之外皮。如上文揭示，此不對稱塗膜可以使用相轉換過 程形成，其係將塗料聚合物溶解於所選擇之溶劑與非溶劑 之混合物中，以使塗膜乾了後，使用相轉換會在所塗覆之 塗料溶液中進行，使其形成一具薄且稠密外層之孔隙固 體。此類似之薄膜與逆滲透工業中所用的相似，大體上所 容許之滲透水流比一稠密薄膜可得到之更高。 只要聚合物在用於形成塗膜之條件中維持可溶解、及只 O:\89\89487.DOC •43- 1257302 要此聚合物維持穿透性、及不對稱、及在置放於含有高濃 度腾食脂肪之使用環境時不會明顯地改變穿透性，此塗料 溶液亦可含有任何量之孔隙成形劑、非溶劑、其他聚合物 或聚合物混合物（以下有更完整之描述）或增塑劑。本文使用 之「孔隙成形劑」係指一添加於塗料溶液之物質，其相對 於洛液有較低或沒有揮發性，使其在塗覆過程後維持係塗 膜之一部份，但係充份地水可膨脹或水可溶，使得其於水 性使用環境中提供一充滿水或水膨脹通道或「孔隙」，以容 許水通過，藉此&升此塗料之水通透性。適合之孔隙成形 劑包括聚乙二醇（PEG)、PVP、PEO、HEC、HPMC及其他水 可溶纖維素質、水可溶丙浠酸或丙稀酸甲酯、聚丙烯酸及 各種這些水可溶或水可膨脹聚合物之共聚物及混合物。腸 溶性聚合物，如乙酸酞酸纖維素（CAP)及HPMCAS係含括於 此聚合物之種類中。孔隙成形劑亦可係糖、有機酸或鹽。 適合之糖之實例包括蔗糖及乳糖；有機酸之實例包括檸檬 酉文及琥珀酸，鹽之實例包括氣化鈉及乙酸酯鈉。亦可使用 此等化合物之混合物。 為製造孔隙塗膜，可在塗料溶液中添加非溶劑。「非溶劑」 意指任何添加在塗料溶液中之物質，其實質上會溶解於塗 料心液，並降低溶劑中塗料或聚合物之溶解度。大體上， 非洛d之作用在於將孔隙度分散至所形成之塗膜。較佳之 非溶劑係依所選擇之溶劑及塗膜聚合物而定。在使用揮發 性:性塗料溶劑’如丙酮或甲基乙基酮之案例中，適合之 非溶劑包括水、甘油、乙二醇及其低分子量低聚合物（例如

O:\89\89487.DOC 1257302 小於約1，〇〇〇道爾頓）、丙二醇及其低分子量低聚合物（例如 小於約1，000道爾頓）、（^至山醇類，如曱醇或乙醇、乙酸乙 酯、乙腈及其類似物。 該塗膜視情況，可包括增塑劑。增塑劑通常會膨脹塗料 聚合物，以降低聚合物之玻璃轉化溫度，增加其彈性及硬 度，及改變其通透性。當增塑劑係親水性時，如聚乙二醇， 通常此塗膜之水通透性會增加。當此增塑劑係疏水性時， 如鄰苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯時，通常此塗膜之水 通透性會降低。 塗臈視情況而定可包括其他聚合物，例如水可溶聚合物 可做為孔隙成形劑含括於其中。或者，可含有強力聚合物 以增加塗膜之耐久性。 在主要以推擠方式釋放藥物之遞送元件核心中，不對稱 塗膜必須亦含有至少一個遞送出口，以交流塗膜之内部與 外部，以容許含藥物組合物釋放至藥劑形式之外部。遞送 通口之大小可小至藥物顆粒之大小（所以可小如直徑i至 100微米，並可稱之為孔隙）及大至約5000微米直徑。通口 之形狀可係實質上圓形，以裂縫之形式或其他便於製作及 2作之形狀。通口之形成藉由機械或熱方式或光射柱(例如 雷射）、粒子射柱或其他高能量來源（參照，例如美國專利案 5,783,793、5,658,474、5,399,828、5,376,771 及 5,294,770) 或在活體内之形成，可藉由打破塗膜之一小部份（參照，例 如美國專利案5,736，159、5,558,879及4，Q16，副）。此等破裂 之控制可藉由刻意地將相當小及弱之部份混合在塗膜中。

O:\89\89487.DOC -45- 1257302 遞送通口亦可在活體内形成，其係將水可溶物質之栓腐蝕 或在核心中凹處上將塗膜之較薄部份打破。遞送通口之形 成可藉由塗覆核心，使一個或更多之小區域維持未塗覆狀 態。此外，遞送通口可在塗覆時形成之大量之洞或孔隙， 如揭示於美國專利案5,612,059及5,698,220案例中之孔隙薄 膜塗料種類。當遞送通道係孔隙時，可有許多大小介於約i Mm至大於約1〇〇 μιη之此等孔隙。在通過腸胃道時，一個或 多個此等孔隙會在操作過程產生之流體靜壓下擴大。遞送 通口之數量可介於1至10或更多。在含有分離藥物及膨脹層 之遞送元件核心中’必須在與含藥物組合物相鄰之塗膜面 形成至少一個遞送通口，所以含藥物組合物會藉由水可膨 脹組合物之膨脹作用被從遞送通口推擠出。已認知製造遞 送通口之此製程亦可在與水可膨脹組合物相鄰之塗膜上形 成洞口或孔隙。總計，被遞送通口暴露之核心總表面積係 小於約5%及更典型地小於1 〇/0。 一旦在控制釋放組合物形成後（例如，被不對稱速度限制 薄膜包圍之核心），可塗佈一種或更多之附塗膜做為更進一 步之表面塗膜，通常於速度限制薄膜上及通常包圍著此薄 膜。此附加塗膜典型地包含可溶於使用環境之物質及此物 質必須不受存在於使用環境之脂肪影響，如前文描述。當 塗佈於此組合物時，此附加塗膜必須不影響速度限制塗膜 之水滲透性或型態學（例如孔隙性、孔隙大小）。 此塗膜可用於此項技藝已知之各種用途，包括（1)掩飾組 合物之口味及氣味，（2)提供組合物物理性及化學性保護及 O:\89\89487.DOC -46- 1257302 (3)改善組合物之外形，例如藉由使用特別顏色及對比印 製。參照例如，The Theory and Practice of Industrial

Pharmacy，by Lachman，Lieberman，and Kanig(3rd Edition， 1986, Lea & Febiger，Philadelphia)。 亦可在組合物上塗覆可供給存在於核心之活性物質立即 釋放或一第二活性物質立即釋放之附加塗膜。當投送至水 性使用環境時，此立即釋放塗膜會供給除了以控制釋放形 式將藥物由組合物之核心釋出外之藥物立即釋放。 如刖文描述，可將本發明之組合物投與已攝取高脂餐點 及在本貝上已藉此將其胃腸道轉化成活體内高脂使用環境 之人類病患或實驗對象。於此目的及如本發明之另一特 色。本發明提供一適合市售之治療套組，其包含容器、口 服藥劑形式治療作用物（含括於其中係，根據本發明之核心 /不對稱薄膜控制釋放遞送組合物）及該套組相關之書面（即 印刷物）内容不限於此藥劑形式是否可或不可與任何種類 之食物一起服用，特定言之，會影響活體内高脂環境之食 物。雖然本申請者不希望限制書面内容之性質，請注意書 面内容大體上係含有附箋之類型，即給醫師、藥劑師或病 人之資料/指示，包括管理單位（如us F〇〇d ad以吨 Administration)指示或容許套組附箋或插頁可含之語言類 型。(不受限於)由於不含該藥劑形式可否與高脂或其他食物 -起服用之聲明’書面内容可不受限，亦即不記載。或者， 書面内容可含有-個或更多無限聲明，明確地被投盘此口 服藥劑形式，不論病患是否已食用或攝取高脂食物，、或者

O:\89\89487.DOC -47- 1257302 如「不論食物所含之脂肪晋幺 土 去 可’皆可服用」之聲明，戋 與其類似者。書面語言不可冬古阳 耳Θ 次 形式不可與高脂餐點同時服用 +「 此樂d $ I、 , ^ 」或此藥劑形式須在飯前 至少一小牯或飯後至少兩小時 息之類似語言。 讀用」，或傳遞相同或相似訊 容器可以係此項技藝已知 以藥理上可接受之材質製成Γ 或形式，其係 巧如紙盒或硬紙盒、玻璃或 塑膠瓶/罐、可重複封口袋（例如用於拿取「補充」錠劑，以 置換於不同容器中），或單獨藥劑之水泡狀包裝，以依昭治 療時間士將藥物由包裝中推擠出。所使用之容器可依所含 之實際藥劑形式而定’例如傳統之硬紙盒通常不會被用來 裝液㈣浮物’亦可在單—套組中同時使用於—種容器， 以銷售單獨藥劑形式，例如，可將錠劑裝於瓶子中，在將 瓶子裝在盒子内。 印刷或書面内容係與所販f治療藥劑形式之套組相關。 「與…·相關」希望包括所有書面内容之形 <，如上述之指 示或資料物質，即附箋可與藥物相關，如此項技藝已知。曰 因此，書面内容可與容器聯合，例如，藉由標示於黏著在 =治療藥劑之瓶子上之標籤（例如藥單標籤或分開之標 鉞）；含括於容器内，如盒子或瓶子之書面套組附箋，書面 内容可直接印在盒子或水泡狀包裝或水泡狀卡上，書面内 容除了告知此藥劑形式可與高脂食物一併服用之聲明外 (若有的話），（及通常會）可包含其他資料（通常為管理資 料）。例如，在裝著含有錠劑之瓶子之盒中，直接放在容器

O:\89\89487.DOC -48- 1257302 上，如印在盒子外壁；或以綁或#貼之附著，例如以線繩 或其他線絲、短繩或繫繩形式元件，綁在瓶頸之指示卡。 本發明之其他特性及具體實施例會透過以下實^而更顯 而易見，這些實例之目的在於說明本發明，而非限制並範 #。在這些實例中使用了下列定義：mgA-毫克活性藥物， 分子量係以游_或驗判定，而非鹽之形式；cfm_每分鐘 立方英尺；RPM-每分鐘旋轉；Auc-在血液或血漿中判定之 濃度對時間比曲線下之面積；CA'乙酸纖維素；cab'纖維 素乙酸丁酸酯；CAP-乙酸纖維素酞酸。 【實施方式J 實例 實例1 檢視數個欲測試以判定其做為本發明中各種藥劑形式之 不對稱薄膜塗料之聚合物之合適性，以判定其用於高脂環 境之合適性。在食用高脂餐點後，以〇 5重量％「5〇%水解 试驗模孓油」與〇·〇 1M HC1水溶液混合之混合物模擬胃腸 液。聚合物脂來源係市售薄膜，或使用Gardner鑄刀 (GafdneMab’ Inc·，Bethesda，MD)將聚合物溶液於玻璃盤上 鑄膜所得之稠密薄膜。表一列出所測試之聚合物、用於鑄 造薄膜之聚合物溶液組合物、及各個薄膜種類之最終厚 度。在鑄造後，使溶劑在環境條件T(22t)蒸發至隔天。再 將薄膜在水中浸泡30秒至5分鐘，將其從玻璃盤上取下，再 於蒸發如以3 7 C烘箱中烘至少16小時以移除所有塗料之塗 料溶劑。

O:\89\89487.DOC 49- 1257302 首先，爲大小介於5至30 cm2及重量為2〇至7〇 mg之各個 聚合物薄膜碎片秤重，再將其放入襄有i99mL〇〇iMHci 之破璃瓶中’以37。(：㈣至少3小時使其與水溶液平衡。再 將各個碎片取出，以吸附紙拍乾及秤重。再將qi克之「观 水解試驗模型油」加至各個含G.G1MHC1溶液之玻璃瓶中， 並將碎片放回。使碎片停留在溶液中，將其於3代下攪拌 至48小時，將其取出並以吸附紙擦乾及秤重。各薄膜種 類之三重複在乾燥狀態與浸泡於〇〇1MHCU^，即在〇.〇1趾 與0.5重1 %「5〇%水解試驗模型油」之間所增加之平均 重*里，如表二所示。這些結果顯示由聚合物1號至11號組成 =溥膜在與50%水解試驗模型油接觸後之重量，增加了 Η% 或更J，所以其係適合用於本發明之聚合物。聚合物12至 14在與「5〇%水解試驗模型油」接觸後所增加之重量高於 重里/〇 ’因此’相對地不適合用於本發明。

O:\89\89487.DOC -50- 1257302 表一 No. 聚合物 薄膜製肩 1 產品名稱 聚合物種類 製造廠商 溶媒 聚合物 濃度(重 量％) 薄膜厚度 (㈣ 1 CA-398-10 NF 乙酸纖維素， 乙酸含量= 39.8% Eastman Chemical Co. 丙_ 10% 109 2 CA-435- 75S 乙酸纖維素， 乙酸含量= 43.3-43.9% FMC Corp. Food and Pharmaceuti cal product Div. MeCl2 10% 97 3 CA320S 乙酸纖維素， 乙酸含量= 39.8% Eastman Chemical Co· 90:10 MeCl2 /MeOH 8.20% 102 4 纖維素， PUVT214 再生纖維素 膜 BCL Canada Inc. 市售薄膜 30 5 CAB-551-0.2 乙酸丁酸纖 維素，乙酸含 量=2.0% Eastman Chemical Co. 丙酮 23% 130 6 CAB-381- 20 乙酸丁酸纖 維素，乙酸含 量=13.5% Eastman Chemical Co. 丙酮 15% 102 7 CAB-171- 15 乙酸丁酸纖 維素，乙酸含 量=29.9% Eastman Chemical Co. 丙酮 14% 91 8 CAP-482- 20 乙酸丙酸纖 維素，乙酸含 量=1.5% Eastman Chemical Co. 丙酮 19% 107 9 C-A-P 乙酸纖維素， 欧酸NF Eastman Chemical Co. 丙酮 21% 94 10 HPMCAS AS-HF 羥基丙基甲 基纖維素乙 酸琥珀酸 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd 丙酮 17% 102 11 丙烯酸樹脂 RS 100 聚丙稀酸曱 酯酯 Rohm & Ha| 丙酮 33% 178 12 EVALEF-F 乙烯/乙烯醇 共聚物 E^AL Company of America 市售薄膜 13 13 精煉蟲膠， 蟲膠 Spectrum Quality product! Inc. 丙酮 41% 135 14 Ethocel S100 乙基纖維素 NF Premium The Do^ Chemical Co. 丙酮 11% 89 O:\89\89487.DOC -51 - 1257302

聚合物No. 聚合物種類 平均增加重量百 分比(乾燥至 0.01MHC1 严 平均增加重量百分比 (0.01MHC1 至 0.5 重量 %「50%水解試驗模 型油」） 1 乙酸纖維素，乙酸含 量=39.8% 9.7 2.7 2 乙酸纖維素，乙酸含 量=43.3-43.9% 8.7 1.0 3 乙酸纖維素，乙酸含 量=39.8% 27.3 -0.7 4 再生纖維素膜 93.3 0.3 5 乙酸丁酸纖維素，乙 酸含量=2.0% 2.0 5.0 6 乙酸丁酸纖維素，乙 酸含量=13.5% 2.3 2.3 7 乙酸丁酸纖維素，乙 酸含量=29.9% 5.3 1.0 8 乙酸丙酸纖維素，乙 酸含量=1.5% 4.0 2.7 9 乙酸纖維素，酞酸 NF 9.7 -0.3 10 羥基丙基甲基乙酸 纖維素琥拍酸 12.3 1.3 11 聚丙稀酸甲酯 15.3 14.3 12 乙烯/乙烯醇共聚物 9.7 34.0 13 蟲膠 4.7 36.0 14 乙基纖維素NF Premium 4.0 43.0 ★★三個薄膜之平均。平均增加重量百分比=[(最終重量-起始重量)/起始重 量]X 100 O:\89\89487.DOC -52- 1257302 實例2 將做為塗料物質以製造本發明中各種藥劑形式之不對稱 薄膜之聚合物鑄入薄膜中，如實例1之描述。b•將薄膜暴露 在膳食脂肪混合物之各個成分，及模擬含有實質量膳食脂 肪及/或膳食脂肪消化產物之模型中。c •此物質之稠密薄膜 係由丙酮溶液鑄造而成。檢視三種等級之乙基纖維素 (Ethocel⑧ S100、Ethocel M70、及 Ethocel M50)及一個等級 之乙酸纖維素（CA398-10)。亦使用聚合物混合物之薄膜 (Ethocel Sl00 及 CA398-10)。將薄膜成品之碎片（1〇_2〇mg 淨重）放入含有3重量％已測試脂肪成分之〇〇5% MFD。再37 C下搖晃此溶液至少20小時。回收薄膜碎片，擦乾並秤重。 將結果列入以下表三及表四中，混合物所使用之配方顯 示於表五。如表三所示，所有3個等級iEth〇cel皆被羧酸、 許多單甘油酯及三酸甘油酯（例如三酸丁甘油酯）所膨脹。此 Ethocel物質亦於這些化合物之混合物中表現明顯膨脹。這 些物質（當膨脹時）造成之重量增加大體上超過2〇重量％。 表二之數據顯示乙酸纖維素物質在所有測試之化合物中 僅有增加些重1，顯示乙酸纖維素係做為在膳食脂肪或 膳食脂肪消化產物實質量存在下不會變質之塗料物質之一 個極佳選擇。 表四之數據顯示，在暴露於經評估之脂肪成份下時，聚 合物混合物亦會大大地膨脹。 這些數據這些物質之膨脹（相對KEth〇cel)主要係由水解 脂肪所產生之物質··脂肪酸及單甘油酯所造成。

O:\89\89487.DOC -53· 1257302 表三 測試溶液 增加重量(重量％) 種類 物質 Ethocel S100 Ethocel M70 Ethocel M50 CA398-10 羧酸 丁酸 28 ND* 25 16 癸酸 140 ND ND ND 油酸 77 410 190 10 單甘油酯 Imwitor 375 10 10 • ND ND 一油清 12 ND ND ND Imwitor 312 13 13 ND ND Monolineolin 24 ND ND ND Capmul MCM 96 ND ND ND 辛酸甘油酯 110 120 85 18 丁酸甘油脂 130 ND 55 22 Imwitor 742 230 230 220 15 三酸甘油酯 三乙酸甘油酯 11 ND ND ND 三辛酸甘油酉旨 71 ND 67 18 三酸丁甘油脂 340 ND 260 17 混合物《 模型油 50 8.3 100 6.1 模型油產物A >500 ND ND 8 模型油產物C 530 ND ND 7 50%水解試驗 模型油 600 47 360 4.3 模型油產物B 800 ND ND 7 ★ND=未判定 *★參照表五 O:\89\89487.DOC -54- 1257302 表四 測試溶液 增加重量(重量％) 種類 物質 95/5 混合物 90/10 混合物 80/20 混合物 60/40 混合物 30/70 混合物 羧酸 丁酸 47 29 33 30 22 辛酸 91 150 已溶解 96 210 油酸 280 190 260 170 12 單甘油酯 辛酸甘油酉旨 80 77 70 86 39 丁酸甘油酯 50 48 42 42 58 Imwitor 742 200 210 230 88 33 三酸甘油 酯 三辛酸甘油酯 75 160 110 78 26 三丁酸甘油酯 120 190 250 190 58 混合物 模型油 15 30 23 31 15 50%水解油 270 220 180 150 20 ★混合物中Ethocel S100/CA398-10之重量比例 **參照表五 表五 油 成分 模型油 75%橄欖油、18%三棕櫚精、6%三丁酸甘油醋、 1%卵磷脂 _ 50%水解試驗模型油 37%橄欖油、15% Myverol 18-99、23%油酸、9% 三 棕櫚精、4% Imwitor 191、5%栋櫊酸、3%三丁酸 甘油酯、2%丁酸、1%丁酸甘油酯、卵磷脂 模型油產物A 42%油酸、20%Myverol 18-99、8%Myverol 18-92、7% iml9卜9%棕櫚酸、6%三丁酸甘油S旨、 4%丁酸、2%丁酸甘油酯、2%卵磷脂 模型油產物B 51%油酸、20%Myverol 18-99、15%Myverol 18-92、6%三酸丁甘油酯、4%丁酸、2%丁酸甘油 酯、2%卵磷脂 __ 模型油產物C 51%油酸、20%Myverol 18-99、15%Myverol 18-92、6%三丁酸甘油S旨、5%丁酸、3%丁酸甘油 酯 __ O:\89\89487.DOC -55- 1257302 實例3 含有偽麻黃鹼及以乙基纖維素塗膜之控制釋放錠劑係以 如下之方法製造。首先，製備含75.4重量％鹽酸偽麻黃鹼、 3·4重量％氫丙基纖維素及21.2重量％微晶纖維素之混合 物。將此混合物在Ρ-Κ處理器中濕式粒化及乾燥。將經乾燥 之顆粒以Fitzpatrick輾磨磨碎，再混合至V混合器中。將乾 燥顆粒（59.8重量％)與微晶纖維素（40.2重量％)混合，使用 Fitzpatrick輾磨磨碎，及再次混合。最終混合物係添加了 〇 5 重量％之硬脂酸鎂並混合製備而成。含240 mg鹽酸偽麻黃 鹼之錠劑係使用，，7/16，，工作器具將此混合物於迴轉製錠壓 製並將鍵劑重量定在5 3 7 mg所製備而成。 之後將核心以美國專利案5,612,059及5,698,220所揭示之 使用相轉換過程製成之不對稱乙基纖維素薄膜塗覆。含 82.3重量％丙酮、7.7重量％水、3.4重量％聚乙二醇3350及6.6 重篁％乙基纖維素（Ethocel標準1 〇〇 premium)之溶液係將這 些原料在溶液配製槽中混合所製備而成。將此塗料溶液在 牙透包衣鋼（HCT_60，Vector Corporation)中，使用一喷槍， 以210 mL/min之喷速、481之入口空氣溫度、300 CFM之 入口空氣體積及15 RPM之塗速塗覆在錠劑核心上，以在錠 劑核心上形成不對稱塗膜。在塗覆中可達到增加99 mg重量 之目標。將塗膜錠劑在淺盤乾燥器中乾燥。 再將這些不對稱乙基纖維素薄膜錠劑塗佈第二藥物立即 釋放層，西替利嗪。為得此西替利嗪塗膜，製備含有2重量 %鹽酸西替利嗪及3·9重量％ clear 〇padry® YS-5_19〇1〇

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Clear(主要成份包括氫丙基纖維素及氫丙基甲基纖維素）、 Colorcon，WestPoint，PA之水溶液，並混合2小時。將此含 西替利嗪層在穿透包衣锅中（HCT-60, Vector Corporation)，使 用兩隻喷槍，以40 g/min之溶液喷速、74°C之入口空氣溫 度、280 CFM之入口空氣體積及16 RPM之塗速塗覆在乙基 纖維素塗膜键劑上，喷上足夠之溶液直至10 mg A之藥物被 塗佈在每顆錠劑上。 之後以口味掩飾塗料塗覆此立即釋放西替利嗪層。為獲 得口味掩飾塗料，將10重量％\¥1^6 Opadry® YS-5-18011 White(主要成份包括氫丙基纖維素及氫丙基甲基纖維素）、 Colorcon，WestPoint加入水中，並混合2小時。將此塗料溶 液在穿透包衣銷中（HCT-60, Vector Corporation)，使用一喷 槍，84°C之入口空氣溫度、300 CFM之入口空氣體積、60 g/min之溶液喷速及16 RPM之塗速塗佈於鍵劑上，喷上足夠 之溶液直至20 mg之塗料被塗佈在每顆鍵劑上。 實例4 含有偽麻黃鹼及以不對稱乙酸纖維素塗料塗覆之控制釋 放錠劑係如以下之方法製備。首先，製備一含75.4重量％鹽 酸偽麻黃鹼、3.4重量％氫丙基纖維素及21.2重量％微晶纖維 素之混合物，並如實例3所描述般處理。含有240 mg鹽酸偽 麻黃鹼之錠劑係使用π7/16"工作器具將此混合物於迴轉製 錠壓製並將錠劑重量定在543 mg所製備而成。 之後，以孔隙不對稱乙酸纖維素薄膜塗覆核心’其係如 以下美國專利案5,612,059及5,698,220所揭示般製成。含有 O:\89\89487.DOC -57- 1257302 70.2重量％丙酮、18重量％水、2.6重量％聚乙二醇3350及9.2 重量％之乙酸纖維素398-10之溶液之製備，係將這些成分在 溶液配製槽中混合。將此塗料溶液在穿透包衣鍋（HCT-60, Vector Corporation)中，使用一喷槍，以 135 mL/min之喷速、 45°C之入口空氣溫度、300 CFM之入口空氣體積及14 RPM 之塗速塗覆在錠劑核心上，以在錠劑核心上形成不對稱塗 膜。在塗覆中可達到增加92 mg重量之目標。將塗膜錠劑在 淺盤乾燥器中乾燥。 實例5 以乙基纖維素塗覆之sunepitron錠劑係如以下之方法製 備。首先，在快速混合造粒機中製備含有3.7重量％ sunepitron、8.3重量％延胡索酸及87.5重量％無水乳糖之混 合物。之後，加入0.25重量％硬脂酸鎂，並以滾筒式濃縮器 製造乾粒子。將碎片以振盪製粒機磨碎及在V-混合機中混 合。添加0.25重量％硬脂酸鎂並混合，以製備最終混合物。 將此混合物於迴轉製錠壓製中以11/32”標準圓凹工作器具 於300 mg之目標鍵劑重量下製成含有10 mg sunepitron之錠 劑。 之後，以如下之孔隙不對稱乙基纖維素薄膜塗覆核心。 含有53.2重量％丙酮、10.9重量％異丙醇、22.4重量％乙醇、 3.0重量％水、4.5重量％聚乙二醇3350及6·0重量％乙基纖維 素（Ethocel standard 100 premium)之溶液，係藉由這些成分 在不鏽鋼容器中混合所製成。將塗料溶液在穿透包衣鍋 (HCT-30，Vector Corporation)，使用一喷槍，以 32 g/min 之 O:\89\89487.DOC -58- 1257302 喷速、25°C之入口空氣溫度、40 CFM之入口空氣體積及25 RPM之塗速塗覆在錠劑核心上，以在錠劑核心上形成不對 稱塗膜。在塗覆時可達到增加60 mg重量之目標。將此塗膜 錠劑在淺盤乾燥器中乾燥至隔天。 實例6 以不對稱乙酸纖維素薄膜塗覆之Sunepitron錠:劑係如以 下之方法製備。首先，使用實例5描述之製程，製備含有3.7 重量％ Sunepitron、8·3重量％延胡索酸及86.0重量％無水乳 糖之混合物。之後，加入1.0重量％硬脂酸鎂，並以滾筒式 濃縮器製成乾燥製粒機。將碎片磨碎（Fitzpatrick JT mill)， 並以V-混合器混合。添加1 ·0重量％硬脂酸鎂並混合，以製 備最終混合物。將此混合物於迴轉製錠壓製中以11/32”超深 圓凹工作器具於300 mg之目標錠劑重量下製成含有10 mg sunepitron之旋劑 ° 之後，以如下之孔隙不對稱乙酸纖維素薄膜塗覆核心。 含有52.9重量％丙酮、10.5重量％異丙醇、22.0重量％乙醇、 2_6重量％水、4.0重量％甘油及8.0重量％乙酸纖維素（398-10) 之溶液，係藉由這些成分在不鏽鋼容器中混合所製成。將 此塗料溶液在穿透包衣鍋中（HCT-30, Vector Corporation)，使 用一喷槍，以32 g/min之溶液噴速、25°C之入口空氣溫度、 40 CFM之入口空氣體積及25 RPM之pan速塗覆在錠劑核心 上，以在錠劑核心上形成不對稱塗膜。在塗覆時可達到增 加45 mg重量之目標。將此塗膜錠劑在淺盤乾燥器中乾燥至 隔天。 O:\89\89487.DOC -59- 1257302 實例7

實例3及4之含偽麻黃鹼錠劑之溶解度測試如下。錠劑係 在1〇〇〇 mL之去離子水（對照測試介質）或在5〇〇 mL之標準 混合早餐與含有酶之模擬腸内液體（SBB/SIF)混合物中進 行測試。SIF之製備如下。首先，將6.8 g之磷酸二氫鉀溶在 25〇 mL之水中。之後將190 mL之0.2 N氫氧化鈉與400 mL 之水混合，|與磷酸鉀溶液合併，再添加1 〇 g之胰酵素， 並將所形成之溶液之PH值以0·2 N氫氧化鈉調整至 7.5土0.1。添加水直至最終體積為1000 mL。 SBB/SIF之5製備如下。在25〇 SIF中加入 2片白吐司加奶油 2條培根 6 oz餅狀馬鈴薯 2顆奶油炒蛋

8 oz全脂牛奶或約250 mL 8 g額外奶油 將此溶液在工業用單速溫熱混合機中混合。在使用去離 子水之溶解度測試中，偽麻黃鹼之釋放量係以直接分析其 於1000 mL去離子水受體溶液中之濃度作為時間基準。將在 以標準槳固定之溶解裝置（Hanson DissoetteTM Autosampler， Hanson Research Corporation, Chatsworth，California)中之 受體溶液以75 rpm攪拌，並保溫在37°C中，在使用SBB/SIF 之溶解度測試中，偽麻黃鹼釋放之測量係以在特定點上在 受體溶液中錠劑之殘留分析得到。將在以標準槳固定之溶 O:\89\89487.DOC -60- 1257302 解裝置（USP Type H，Vankel Cary，North California)之受體 溶液以75 rpxn授拌’並保溫在37 ◦中。在兩個案例中’偽 麻黃驗之濃度皆係使用HPLC方法測定’其係使用Zorbax Stablebond® CN Column，以含有 50%之0·1 M KH2P〇4，pH 6.5/50%甲醇之1 g/L辛烧績酸納作為流動相及在214 nm波 長偵測UV。 這些測試之結果（概述於表六）顯示在投送至使用環境後2 至6小時之間，在高脂使用環境（SBB/SIF溶液）之測試中， 從以乙酸纖維素塗覆之錠劑中釋出之偽麻黃鹼量係介於同 樣錠劑以不含實質膳食脂肪（去離子水）所評估之1.0至1.6 倍。然而，在投送至使用環境後2至6小時之間，在高脂使 用環境（SBB/SIF溶液）之測試中，從以Ethocel塗覆錠劑釋出 之偽麻黃鹼量係介於同樣錠劑以不含實質膳食脂肪（去離 子水）所評估之〇·3至0.04倍。 表六 實例 經過時間 (小時） 釋出之偽麻黃鹼％ 「SBB/SIF/去 離子水」比例 去離子水 SBB/SIF CA塗膜錠劑 0 0 0 NA* 1 0 2 NA 2 3 3 1.0 4 15 22 1.5 6 29 46 1.6 Ethocel 塗膜 錠劑 0 0 0 NA 1 1 2 NA 2 7 2 0.3 4 27 2 0.07 6 46 2 0.04 ★NA=不適用 O:\89\89487.DOC -61- 1257302 在暴露於SBB/SIF後，目測上述測試之數個錠劑。具有乙 基纖維素塗膜之錠劑顯示其表面吸收了脂肪或脂肪消化產 物，而核心係完全乾燥或裡面僅有部份地潮濕。相反的， 具有乙酸纖維素塗膜錠劑之核心已受潮，而其塗膜在實驗 過程中維持沒有改變。 實例8 將實例3之乙基纖維素塗膜偽麻黃鹼錠劑以公開、單獨劑 量、隨機、雙向交叉研究之方式，配給36位實驗對象（18位 男性及18位女性），於每回給藥之間隔至少有7天之洗脫 期’在禁食及進食之狀態下投予錠劑。禁食之實驗對象需 於投藥10小時及投藥4小時禁食。進食之實驗對象則於食用 高脂早餐5分鐘後投予藥物，高脂早餐含有： 2片白吐司加奶油 2顆奶油炒蛋 2條培根 6 〇z餅狀馬鈴薯 8 oz全脂牛奶 於每回投藥後，定期地採集血液至72小時。以HPLC方法 分析檢體，其中，如同清潔過程，將血漿檢體以氫氧化鈉 及加了苯基丙醇胺之内標準處理。以***萃取此處理過之 檢體’再將偽麻黃鹼及内標準逆萃取至〇 〇〇85%之水性磷酸 中’之後利用CN_相分析管柱（Zorbax^N，DuPond

Chromatography 產物），以含有 25% 乙腈及 75% 0.0025 Μ磷 酸二氫鉀之等梯度流動相，於2〇8 nm波長偵測UV(Kratos O:\89\89487.DOC -62 - 1257302 783紫外線偵測器）為定量檢體。在斷食實驗對象中可見到 持續偽麻黃鹼層，同時在進食實驗對象中可見到低量之偽 麻黃驗，如以下表七所示，這些數據顯示服用後3至24小時 内之任何時間點，在進食實驗對象之血液偽麻黃鹼濃度係 低於進食實驗對象之〇 · 1 1倍。 結果更進一步概述於表八中，其展示血液中最高濃度 (Cmax)、在血液中達到最高濃度之時間（Tmax)及在48小時之 測试期間内’血液中濃度對時間之曲線下之區域（AUC)。數 據顯不進食實驗對象之Cmax及AUC僅為進食實驗對象之 〇·〇6至0.09倍=’同時丁 為進食實驗對象之2 %倍。 表七·含不對稱乙基纖維素塗膜控制釋放錠劑之血漿偽麻 黃鹼平均濃唐

O:\89\89487.DOC -63- 1257302 表八.含不對稱乙基纖維素塗膜控制釋放錠劑之進食禁 食偽麻黃驗遞S 是概述 項目 禁食 進食 進食/禁食之比例 —------ 0.06 Cmax(ng/mL) 364 ±75.2 -〜--- 21.8 丁 max(hr) 12.2 i 3.3 36 2.95 AUC(ng-hr/mL) 8760±1950 795 0.09 L~---- --_--- 實例9 將如實例4之描述所製成之CA_塗膜偽麻黃驗鍵劑以公 開 '單獨劑量、隨機3向交叉研究之方式進行測試，每回給 藥之間隔有7天之洗脫。將實驗對象隨機分配至兩組之呈中 -組’並於2分開時期：禁食狀態下及進食狀態下，接受偽 麻黃驗（每劑240 mg)。於每回投藥後採集連續血液檢體至72 小時，以測量血漿中之偽麻黃鹼。 使用實例8描述之有效紙講乂吸收方法檢定血漿中之 偽麻黃驗。此檢定在5·⑼至· ng/mL之範圍内呈現線性關 係。在所有濃度表中濃度低於定量之較低限制者(5〇〇 ng/mL)係呈報為G.Gng/mL及在所有之數據分析中將其視為 0·0 ng/mL。 最高血漿偽麻黃鹼濃度（Cmax)及各個實驗對象中第一次 達至Cmax之時間（Tmax)係以直接觀察數據為準。半衰期（U 之计异係將2(G.6931)之自然對數除以藥物從血衆中排除之 固疋速率(Kel)。由時間。至最後一次可測量濃度之時間 (〇 在血水偽麻黃驗濃度-時間之曲線下之面積係使用 線性梯形方法估算。AU‘t係以加算CeSt/Kel外插人無限大

O:\89\89487.DOC -64- 1257302 (AUCo-οο)。其中Cest係在時間t時之估算血漿濃度，以最終 對數線性之回歸分析為準。在所有計算中使用標稱時刻。 各個處理之偽麻黃鹼藥物代謝動力學參數如表九所示。 禁食及進食藥物釋放之平均（土SD)Cmax值各為329 士 59及 299士5 8叩/1111^。相對之平均丁11^值為11.2土1.7及11.2土3.2 11。 禁食及進食藥物釋放之平均AUCG_〇〇值很相近，分別為 7120土915及 6780土103〇1^-11/111[，平均最終丁1/2值亦很相 近，分別為8.4土2.1及7.6±1.7 11。比較在進食與禁食狀態下 藥物釋放，偽麻黃鹼之相對生物可利用性值如表十二所 示。在進食與禁食狀態下之旋劑投送，其偽麻黃鹼之平均 相對生物可利用性值為95±10%。各血漿偽麻黃鹼濃度如表 十三及十四所示。乙酸纖維素塗膜錠劑與食物同時投送時 其對偽麻黃鹼2Cmax、Tmax或AUCg_〇〇並無顯著影響。 表十一 ·於禁食與進食狀態下投送單一劑量乙酸纖維素塗 膜錠劑後之12位健康男性之偽麻黃鹼藥物代謝動力學變數 實驗 Cmax(ng/niL) Tmax(h) Ti/2(h) AUC〇-〇〇 (ng-h/mL) 對象 禁 進 進食/ 禁 進 進食/ 禁 進 進食/ 禁食 進食 進食/ 食 食 禁食 食 食 禁食 食 食 禁食 禁食 之比 之比 之比 之比 例 例 例 例 1 323 276 0.85 12 12 1.00 5.9 5.7 0.97 6670 5820 0.87 2 284 361 1.27 12 12 1.00 7.9 7 0.89 7250 7690 1.06 4 450 294 0.65 12 16 1.33 7.5 6.5 0.87 7870 7070 0.90 5 301 294 0.98 8 8 1.00 10.4 11.5 1.11 6590 6070 0.92 6 392 358 0.91 12 8 0.67 7.5 7.2 0.96 7300 7360 1.01 7 254 215 0.85 12 8 0.67 10.9 6.7 0.61 6320 5110 0.81 9 361 384 1.06 12 8 0.67 11.1 7.5 0.68 8570 8200 0.96 10 365 314 0.86 12 12 1.00 6.5 6.8 1.05 8380 7890 0.94 11 267 214 0.80 8 12 1.50 10.6 7.7 0.73 6410 5900 0.92 12 296 283 0.96 12 16 1.33 6.2 9.4 1.52 5860 6680 1.14 平均 329 299 0.92 11.2 11.2 1.02 8.4 7.6 0.94 7120 6780 0.95 SD 59 58 0.16 1.7 3.2 0.28 2.1 1.7 0.25 915 1030 0.09 %cv 18 19 17 15 29 28 25 22 26 13 15 10 O:\89\89487.DOC -65- 1257302 表十二.12位健康男性於進食vs.禁食狀態下服用240 mg乙 酸纖維素塗膜偽麻黃鹼之單一劑量生物使用度（％) 實驗對象 CA(進食)對CA(禁食） 1 87 2 106 4 90 5 92 6 101 7 81 9 96 10 94 11 92 12 114 平均 95 SD 10 %cv 11 表十三·對12位健康男性於禁食狀態下投予含單一劑量之 240 mg鹽酸偽麻黃鹼乙酸纖維素塗膜錠劑後之血漿偽麻黃 驗濃度（ng/mL) 實驗 天 血漿偽麻黃驗濃度(ng/mL)1於小時 對象 數 0 0.5 1 1.5 2 4 8 12 16 24 48 72 1 8 0.01 0 0 10.3 26.3 72.3 276 323 284 136 6.9 0 2 8 0 0 0 7.5 14 145 273 284 242 171 16.3 0 3 1 0 0 6.8 18.6 40.7 219 289 337 283 120 24.5 88.1 4 1 0 0 0 19.4 26.5 218 349 450 300 147 0 0 5 15 0 0 0 9.6 20 218 301 274 212 123 0 0 6 15 0 0 5.7 12 38.5 187 318 392 312 133 0 0 7 15 0 0 6.3 19.6 34.8 147 238 254 237 123 0 0 8 1 6.18 0 0 11.7 38.6 124 393 319 283 147 6 0 9 8 0 0 8.3 23.6 36.6 173 356 361 287 145 38.4 0 10 8 0 0 0 14.7 30.4 182 299 365 316 187 11.4 0 11 15 0 0 0 12.1 28.6 138 267 229 203 128 25.7 0 12 1 0 0 0 11.9 28 146 285 296 220 101 5.6 0 平均 — — ~ 14.2 30.3 164 304 324 265 138 16.9 ~ SD — — — 4.9 8.1 44.2 43.6 62.2 39.9 23.3 11.8 — %cv — — — 35 27 27 14 19 15 17 70 ~ 1濃度<5.0ng/mL者視為零 O:\89\89487.DOC -66- 1257302 表十四·對12位健康男性於進食狀態下投予含單一劑量之 240 mg鹽酸偽麻黃鹼乙酸纖維素塗膜錠劑後之血漿偽麻黃 驗濃度（ng/mL) 實驗 對象 天 數 -------- 血衆偽麻黃驗濃度(ng/mL)1於小時 0 0.5 1 1.5 2 4 8 12 16 24 48 72 1 15 0.01 0 0 0 0 55.8 243 276 268 116 5.5 0 2 1 0 0 0 0 0 85.1 299 361 278 177 13.1 0 4 8 0 0 0 0 0 39.3 278 274 294 172 10.6 0 5 8 0 0 0 0 0 129 294 239 212 111 0 0 6 1 0 0 0 5.6 27.1 151 358 322 261 144 12.7 0 7 8 0 0 0 21 44.5 82.3 215 215 182 114 7.4 0 8 8 0 0 0 0 0 95.1 338 265 295 141 9.2 0 9 1 0 6.1 8 12.5 41.7 191 384 350 305 152 15.9 0 10 15 0 0 0 0 5.9 153 241 314 298 196 12.9 0 11 1 0 0 0 0 17.2 121 187 214 206 148 13.1 0 12 15 0 0 0 0 8.9 68.4 201 281 283 150 12.4 5.3 平均 — — — — 24.2 106 276 283 262 147 11.3 SD — — — — 16.4 46.6 65.3 49.8 42.5 27.1 3.1 — %cv — — — — 68 44 24 18 16 18 27 ~ 1濃度<5.0ng/mL者視為零 實例10 溶解度測試係使用如實例5之乙基纖維素塗膜Sunepitron 鍵劑，以含有400 mL之37°C高脂（參照表十五）溶解介質及 100 RPM槳旋速度之USP II溶解裝置進行。將槳高度從標準 USP距離向下調整〇·5 cm，以提供較小溶解體積較佳之攪 O:\89\89487.DOC -67- 1257302 拌。各個時間點上Sunepitron釋出量係以HPLC檢定錠劑中 之藥物殘留量加以判定。此兩種方法所使用之HPLC系統皆 為 HewleH Packard(HP)HP1050(現為 Agilent Technologies， Wilmington，DE所擁有）。所使用之桎係有5微米顆粒、柱大 小為150χ3·9 mm，零件號WAT044345(或同等者）之Waters Puresil C18逆相。流動相係pH 4.6缓衝液（0·05 Μ乙酸酉旨 銨）/甲醇/乙腈（91/3/6 ν/ν)。此檢定係使用2 mL/分鐘之流動 速度跑同溶劑及設於238 nm之UV偵測器。 表十六顯示乙基纖維素塗膜錠劑於高脂介質及去離子水 (50 RPM槳旋速度及900 mL)之溶解輪廓。此數據顯示在高 脂介質中藥物從測試錠劑中釋出之速度遠較測試鍵劑於去 離子水緩慢。此活體外溶解測試之HPLC檢定係使用Waters

Novapak C18 逆相（7.5 cmx3.9 mm)零件代號 ^670柱。流動 相係pH 5緩衝液（含有0.1% ν/ν三乙胺（TEA)及0·2% ν/ν 冰醋酸/甲醇（75/25 ν/ν))。此檢定係使用lmL/分鐘之流動速 度跑同溶劑及設於238 nm之UV偵測器。 表十五·高脂溶解介質 2片白吐司加奶油 2條培根 6 oz餅狀馬鈐薯 2顆奶油炒蛋 8oz全脂牛奶或250mL 8g另加奶油

25〇mL含酶(胰酵素)*SIF O:\89\89487.DOC 68 - 1257302 USPSIF(經刺激腸内液體）之製備如下： 將6·8 g磷酸二氫鉀溶於250 mL水中；將190 mL之0.2 N 氫氧化鈉與400 mL之水混合，再與磷酸鉀溶液合併；加入 1〇 g胰酵素，將所形成溶液之pH以0.2 N氫氧化鈉調至 7·5±0.1。加水至最終體積為1000 mL。將高脂溶液介質以工 業用單速溫熱混合機混合，並製備足以填滿2個溶解容器 (以400 mL之介質）之介質。 表十六·乙基纖維素塗膜錠劑於高脂及低脂介質中釋出之

Sunepitron 時間(;小時） 遞送之Sunepitron%(範圍） 水(η = 6) 南脂(η = 3) 0 0 0 1 6.1(3.5-8.8) 2 4 34.6(30.4-40.1) 6 25.9(16.0-33.3) 8 70.6(66.3-77.8) 12 91.8(88.7-96.4) 16 98.6(95.9-100) 24 103.0(99.7-104) 42.3(27.5-66.2) 亦將實例5之乙基纖維素塗膜錠劑在轉換至上述高脂溶 液介質前暴露於含胃蛋白酶之經刺激腸胃液中（SGf)i、2或 4小時（900 mL，50rpm，37。〇,以使其接近腸胃内之變化。 溶解度數據如表十七所示。數據顯示在SGF中劑量形式遞 O:\89\89487.DOC -69- 1257302 送之sunepitron ’其速度係與在去離子水中之起始釋放輪廓 相近（參照表十六）。在轉換至高脂溶液介質後，藥物釋放之 速度會減緩及所有的藥物被遞送前會完全停止。 表十七·於轉換至高脂介質（HFM)後Simepitron乙基纖維素 塗膜旋劑在SGF中之溶解度 錠劑# 於SGF之時 數 溶解於SGF 之 Sunepitron% 於HFM之 時數 溶解於HFM 之 Sunepitron% 總溶解 Sunepitron% 1 0 0 4 14.87 14.87 2 0 0 8 13.27 13.27 3 1 7.17 4 20.37 27.54 4 1 8.49 5 16.12 24.61 5 2 16.19 6 10.45 26.64 6 2 19.56 8 11.31 30.86 7 4 36.70 4 23.54 60.23 8 4 38.88 8 25.72 64.60 比較從以乙基纖維素（實例5之錠劑）與從以乙酸纖維素 塗覆之錄:劑（實例6之鍵劑）釋放至高脂介質之Sunepitron。數 據如表十八所示。在高脂溶液介質中乙酸纖維素塗膜錠劑 之Sunepitron釋放速度遠比乙基纖維素塗膜錠劑快速。 表十八·高脂溶解介質中乙基纖維素與乙酸纖維素塗膜疑 劑之Sunepitron釋放比較

塗膜種類 介質 於8小時之釋放％ 乙基纖維素 高脂 4.0 乙酸纖維素 南脂 64.6 O:\89\89487.DOC -70- 1257302 實例11 將實例5之乙基纖維素塗膜錠劑以公開、單獨劑量、隨機 4向交叉研究之方式，投予丨2個實驗對象，各次投藥之間隔 至少為3天。在4個條件下投予實驗對象此錠劑：（1)實驗對 象於投藥前8小時及投藥後4小時須禁食（實例丨丨A); (2)於食 用早餐前1小時投藥（實例11B); (3)於早餐後立即投藥（早餐 供應後20分鐘）（實例llc) ; (4)於食用早餐後2小時投藥（實 例11D)。進艮之實驗對象則於食用高脂早餐含下列： 2片白吐司加2塊奶油 2顆奶油炒=蛋 2條培根 6 oz餅狀馬鈐薯 8 oz全脂牛奶 於各次投藥後定期採集血液至24小時。以之前核確之 HPLC方法分析檢體。將各投藥組之平均及AUC值除以 從對照組（貫例11A)取得之值。這些結果（概述於表十九中） 顯示在高脂早餐前1小時投藥之實驗對象，其Cmax係對照組 (實例11A)之0.93倍。然而，當在食用高脂早餐後2〇分鐘或2 小時投藥時，進食實驗對象之Cmax僅係禁食實驗對象（實例 11A)之0.57至0.29倍。在所有案例中，進食實驗對象之AUC 係小於禁食實驗對象之0.59倍。 表十九·乙基纖維素塗膜錠劑於進食vs禁食狀態之 Sunepitron控制釋放概述 O:\89\89487.DOC -71- 1257302 實例 投藥方式 C丽/(Cmax 實例 11A) AUC/(AUC 實例 11A) 11B 高脂早餐前1小時 0.93 0.59 11C 高脂早餐後20分鐘 0.57 0.16 11D 高脂早餐後2小時 0.29 0.11 實例12 將數個實例6之10 mg乙酸纖維素塗膜控制釋放 Sunepitron錠劑（以形成30 mg或60 mg之劑量），以隨機雙盲 方法、安慰劑對照雙向交叉研究之方式，投予12位男性實 驗對象，每次投藥之間隔為一星期之洗脫期。在進食及禁 食條件下投予錠劑。讓禁食實驗對象於投藥前8小時及投藥 後4小時禁食、進食實驗對象於食用下列食物之高脂早餐後 10分鐘投藥： 2片白吐司加奶油或果醬 2顆蛋 培根和火腿 8 oz全脂牛奶 於每次投藥後定期採集血液至48小時。以之前核確之 HPLC方法分析檢體。各投藥組之平均Cmax及AUC(概述於下 列表二十）顯示30 mg及60 mg劑量進食實驗對象其Cmax及 AUC係禁食實驗對象之0.97至1.08倍。 表二十·不對稱乙酸纖維素塗膜錠劑於進食vs.禁食狀態之 Sunepitron控制釋放概述 劑量 參數 禁食 進食 進食/禁食比例 30 mg Cmax(Ilg/niL) 2.73 2.96 1.08 30 mg AUC(ng/mL) 31 30 0.97 60 mg Cmax(ng/mL) 3.51 3.79 1.08 60 mg AUC(ng/mL) 39 41 1.05 O:\89\89487.DOC -72- 1257302 對實例3之含偽麻黃驗鍵劑進行如下之溶解度測試。將在 不含酶之模擬腸内緩衝液（SIN，〇·〇5 Μ KH2P〇4，以〇·2 N NaOH將pH調至6·8)中100 mL之5重量％50%水解試驗模型 油樣本（37重量％橄欖油、15重量％ Myverol⑧18-99、23重

量％油酸、9重量％三棕櫚酸甘油酯、4重量％ lmwit〇r@、5 重量％棕櫚酸、3重量％三丁酸甘油酯、2重量％丁酸、1重 量〇/❹甘丁酸油脂及i重量％卵磷脂）放在37它溫控室之固定 於垂直旋轉輪上之附螺旋型瓶蓋Nalgene®容器中。在容器 内加入兩顆實例3之錠劑，讓輪子旋轉6小時。 6小時之後=，將錠劑從容器中拿取出及切開。估算已被溶 解介質浸濕之核心部份。在6小時後以殘留分析法使用實例 7所描述之技術判定殘留在錠劑中之偽麻黃鹼量。在6小時 後釋出之偽麻黃驗量之計算係將存在於錠劑之起始偽麻黃 驗總量減去殘存於㈣W之偽麻黃驗量。使用_溶解溶液 (仁不3 50 /。水解試驗模型油）進行類似之測試。這些測試之 結果如表二十一所示。 表二十一 ·偽麻黃鹼錠劑之外觀及由其釋出 之藥物

塗膜外觀> 核心渔度(6hr時 6hr時^出之偽麻 SIN(含50%水解試驗 模型油）

黏滑 —y 1觸絲滑即㈣雜 ^_ 溶解介質 SIN(無50%水解試驗 模型油） 之 變 表一十-之數據顯示，當在不含5〇%水解試驗模型油 SIN中測試時，眘γ μ 實例3之錠劑核心約有6〇%會在6小時内

O:\89\89487.DOC -73- 1257302 濕。此外，32%及40%之偽麻黃鹼會從兩種測試錠劑中釋 出。然而，在含50%水解試驗模型油之SIN中測試6小時後， 錠劑塗膜之觸感變得光滑，並顯得開始要溶解。此外，旋 劑核心沒有受潮，且僅7%及10%之偽麻黃鹼從此兩種測試 參 錠劑中釋出。這些數據證明了實例3之錠劑所使用之乙基纖 維素塗膜並不適用於本發明。此外，本實例證實了可使用 50%水解油做為活體外測試，以判定可因活體内之脂肪及 脂肪消化產物而改變其表現之塗膜。 在先前敘述所使用之術語和措辭，在其中係做為對術語 之描述而非限制，且並不希望因使用此等術語和措辭而排 除部份與其同等之特性顯現及描述；請了解本發明之範缚 及限制僅於以下之申請專利範圍内。 O:\89\89487.DOC -74-

Claims (1)

125屬_34835號專利申請案 ...................................——— 中文申請專利範圍替換本(94年9月）_十㈢’ 拾、申請專利範圍： 1· 一種包含一含有活性物質之核心及包覆此核心之不對稱 聚合物塗膜的組合物於製造一種藥劑之用途，該藥劑當 技藥時係用於控制釋放遞送該組合物至含有至少約〇· 5重 里％之膳食脂肪的使用環境中，其中用於製造該不對稱聚 合物塗料之聚合物，於浸泡在含有〇5重量％之膳食脂肪 的水性溶液中至少16小時之測試中，增加少於15重量％。 2· 一種包含一含有活性物質之核心及包覆此核心之不對稱 聚合物塗膜的組合物於製造一種藥劑之用途，該藥劑當 才又藥日守係用於控制釋放遞送該組合物至含有至少約〇$重 置％之膳食脂肪的使用環境中，其中將5〇%之該活性物質 從該組合物釋放至該使用環境之時間為將5〇%之該活性 物質從該組合物釋放至含有少於約〇1%膳食脂肪之控制 使用環境中所需時間的至少〇·5倍但小於2倍。 • 種匕έ έ有/舌性物質之核心及包覆此核心之不對稱 聚合物塗膜的組合物於製造一種藥劑之用途，該藥劑當 投藥時係用於控制釋放遞送該組合物至含有至少約〇·5重 篁％之膳食脂肪的使用環境中，其中將該組合物導入該使 用環境後，由該組合物在介於第2及第1〇小時之間之任何 一時間點所釋出之藥劑量為該組合物在介於第2及第1〇 小呀之間之同一時間點上所釋放至含有少於約〇·丨％膳食 脂肪之控制使用環境中之該藥物量的至少0.5倍但小於2 倍。 4. 一種包含一含有活性物質之核心及包覆此核心之不對稱 O:\89\89487-940927.DOC 1257302 日r吏)正替換頁 聚合物塗膜的組合物於製造一種藥劑之用途，該藥劑當 投藥時係用於控制釋放遞送該組合物至含有至少約〇·5重 量％之膳食脂肪的使用環境中，其中在導入該使用環境 後，該組合物在介於第2及第10小時之間之藥物釋放平均 速度為該組合物於含有低於約〇· 1%膳食脂肪之控制使用 環境中所提供之藥物釋放平均速度的至少0·5倍但小於2 倍0 5 · 一種包含一含有活性物質之核心及包覆此核心之不對稱 聚合物塗膜的組合物於製造一種藥劑之用途，該藥劑當 投藥時係用於控制釋放遞送該組合物至含有至少約〇·5重 ΐ %之膳食脂肪的使用環境中，其中該組合物於該使用環 境中所供給之遞送該活性物質之最高濃度為該組合物於 含有至少約〇· 1〇/。膳食脂肪之控制使用環境中所供給之最 高濃度的至少0.5倍但小於2倍。 6· 一種包含一含有活性物質之核心及包覆此核心之不對稱 聚合物塗膜的組合物於製造一種藥劑之用途，該藥劑當 投藥時係用於控制釋放遞送該組合物至含有至少約〇·5重 1 之膳食脂肪的使用環境中，其中將該組合物導入該使 用環境後，在介於導入該使用環境的時間至270分鐘之間 之任何一段至少9〇分鐘期間中，該組合物之活性物質濃 度對時間曲線所提供之面積（AUC)為該組合物在含有少 於約〇·1 %膳食脂肪之控制使用環境中所供給之Auc的至 少0.5倍但小於2倍。 7· 一種包含一含有活性物質之核心及包覆此核心之不對稱 O:\89\89487.940927.DOC -2-

努更达替換頁 1257302 聚合物塗膜的組合物於製造一種藥劑之用途，該藥劑當 投藥時係用於控制釋放遞送該組合物至含有至少約〇 5重 f %之膳食脂肪的使用環境中，其中該組合物在該體外使 用環境中所供給之相對生物利用度係該組合物在含有少 於約0.1%膳食脂肪之控制使用環境中所提供之相對生物 利用度的至少0 · 5倍但小於2倍。 8. 一種治療套組，其包含： 一容器、 一種控制釋放活性物質至使用環境之控制釋放遞送組合 物’其含有一含活性物質核心及包覆此核心之不對稱聚合 物塗膜；其中該遞送組合物滿足下列從⑴至（vi)任何一項 或更多之條件： (i) 用於製備該聚合物塗膜之聚合物，係當將其浸泡於含 〇·5重量％膳食脂肪之水性溶液中至少丨6小時之測試 中，增加少於約1 5重量％ ; (ii) 將50%之該活性物質從該組合物釋放至該使用環境之 時間為將50%之該活性物質從該組合物釋放至含有低 於約0 · 1 %膳食脂肪之控制使用環境所需時間的至少 〇·5倍但小於2倍； (iii) 將該組合物導入該使用環境後，由該組合物在介於 第2及弟1 〇小時之間之任何一時間點所釋出之藥劑量 為該組合物在介於第2及第1〇小時之間之同一時間點 上所釋放至含有少於約0 · 1。/。膳食脂肪之控制使用環 境中之該藥物量的至少0 · 5倍但小於2倍； O:\89\89487-940927.DOC 1257302 (iv)在導入該使用環境後，該組合物在介於第2及第1〇小 日丁之間之藥物釋放平均速度為該組合物於含有少於 約〇·ι%膳食脂肪之控制使用環境中所提供之藥物釋 放平均速度的至少0 · 5倍但小於約2倍； (ν)該組合物於該使用環境中所提供之該活性物質的最 尚濃度為該組合物於含有少於約〇1 %膳食脂肪之控 制使用環境中所提供之最高濃度的至少〇·5倍但小於2 倍； (Vi)將該組合物導入該使用環境後，在介於導入該使用環 境之時間至270分鐘之間之任何一段至少9〇分鐘的期 間中，此組合物之活性物質濃度對時間曲線所提供之 面積（AUC)為該組合物在含有少於約〇·丨％膳食脂肪之 控制使用環境中所供給之AUC的至少〇·5倍但小於2 倍；或 (vd)該組合物在該使用環境中所提供之相對生物利用 度係該組合物在含有少於約〇1%膳食脂肪之控制使 用％楗中所提供之相對生物利用度的至少〇·5倍但小 於2倍， 及與δ亥套組相關之立$ #々 子内谷，其不限於此藥劑形式是否 可與或不可與食物共同服用。 9. 10. 根據申請專利範圍第⑴項中任一項之用途，其中該控 制釋放遞:¾組合物係被滲透性之藥劑形式。 式含有一均質核心 根據申請專利範圍第9項之用途，其中該渗透性之藥劑形 破裂滲透核心、或一破裂塗膜膨 O:\89\89487-940927.DOC 脹核

竣飞)正替換頁 1257302 11 ·根據申印專利範圍第1至7項中任一項之用途，其中該控 制釋放遞送組合物係被賦予水凝膠驅動元件之形式。 12 ·根據申明專利範圍第i至7項中任一項之用途，其中該控 制釋放遞送組合物係被賦予擴散元件之形式。 13 ·根據申明專利範圍第丨至7項中任一項之用途，，其中該 使用環境係為活體外。 14·根據申請專利範圍第丨至7項中任一項之用途，其中該使 用環境係為活體内。 15.根據申請專利範圍第！至7項中任一項之用途，其中該不 對稱聚合物塗膜含有乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙 酸丙酸纖維素、乙酸眩酸纖維素、乙酸號ίό酸經基丙基 曱基纖維素、聚甲基丙烯酸g旨' 及其混合物及摻合物。 16·根據申請專利範圍第8項之治療套組，其中該控制釋放遞 送組合物係被賦予滲透性之藥劑形式。 17. 根據申請專利範圍第16項之治療套組，其中該滲透性之 藥劑形式含有一均質核心、一破裂滲透核心、或一破裂 塗膜膨脹核心。 18. 根據申請專利範圍第8項之治療套組’其中該控制釋放遞 送組合物係被賦予水凝膠驅動元件之形式。 19·根據申明專利範圍第8項之治療套組，其中該控制釋放遞 送組合物係被賦予擴散元件之形式。 20·根據申請專利範圍第8項之治療套組，其中該使用環境係 為活體外。 O:\89\89487-940927.DOC 1257302

2 1.根據申請專利範圍第8項之治療套組，其中該使用環境係 為活體内。 22.根據申請專利範圍第8項之治療套組，其中該不對稱聚合 物塗膜含有乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖 維素、乙酸酞酸纖維素、乙酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維 素、聚甲基丙烯酸酯、及其混合物及摻合物。 O:\89\89487-940927.DOC