CN111214456A - 伏立康唑干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种***类抗真菌药，尤其涉及泊沙康唑干混悬剂及其制备方法。伏立康唑干混悬剂，包括药物活性成分伏立康唑，伏立康唑微粉化后的粒径D90小于13.0μm。本发明伏立康唑干混悬剂，解决了伏立康唑溶解性差导致生物利用度不高的问题，采用微粉化技术将伏立康唑粒径D90小于13.0μm，提高其溶出，提升体内生物利用度。采用包衣技术解决伏立康唑口感差苦涩导致患者依从性差的问题。使用二氧化钛、滑石粉、氧化铁、碳酸钙作为遮光剂，解决伏立康唑在光照条件下不稳定的问题。

Description

伏立康唑干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种***类抗真菌药，尤其涉及伏立康唑干混悬剂及其制备方法。

背景技术

伏立康唑(Voriconazole)是一种新合成的***类药物，为第二代合成的氟康唑衍生物。作为一种新型的抗真菌药，具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点。伏立康唑为白色结晶性粉末，无臭，无味，几乎不溶于水。由于伏立康唑在水中的溶解度极低(pH＝7时几乎不溶，pH＝3时0.2mg/ml)，其化学性质在溶液状态下不稳定。伏立康唑是BCSII类药物，即低溶解高渗透药物，其在体内的溶解性直接影响其在体内的生物利用度。因此，如何提高伏立康唑的溶解性是解决伏立康唑的体内生物利用度的关键。

伏立康唑具有苦涩味，服用时会给患者带来不适感，而干混悬剂是适合儿童使用的剂型，所以伏立康唑干混悬剂的掩味技术提高儿童患者的使用顺应性也显得非常重要。

而且，伏立康唑在光照条件下会产生未知单杂，需要在制剂过程以及使用时避免光照。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生物利用度高、稳定、患者使用顺应性好的伏立康唑干混悬剂；

本发明的另一目的在于提供一种伏立康唑干混悬剂的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

伏立康唑干混悬剂，包括药物活性成分伏立康唑，伏立康唑微粉化后的粒径D90小于13.0μm。

作为本发明的优选，伏立康唑干混悬剂包括含药颗粒，含药颗粒由含药素丸和包衣层组成，其中所述的含药素丸的包括如下组分：40%~75%伏立康唑、20%~60%预胶化淀粉、1%~3%羧甲基纤维素钠、1%~5%遮光剂。

作为本发明的优选，所述的遮光剂是二氧化钛、滑石粉、氧化铁、碳酸钙中的一种或多种混合。

作为本发明的优选，所述的包衣层的包衣材料是乙基纤维素。

本发明还公开了伏立康唑干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：

1）将伏立康唑原料微粉化使微粉化后的伏立康唑的粒径D90小于13.0μm；

2）将微粉化后的伏立康唑与遮光剂、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠混合后加水制粒，干燥得含药素丸；

（3）通过流化床，将含药素丸进行掩味包衣；

（4）将获得的包衣颗粒与外加辅料混合均匀即得。

本发明伏立康唑干混悬剂，解决了伏立康唑溶解性差导致生物利用度不高的问题，采用微粉化技术将伏立康唑粒径D90小于13.0μm，提高其溶出，提升体内生物利用度。采用包衣技术解决伏立康唑口感差苦涩导致患者依从性差的问题。使用二氧化钛、滑石粉、氧化铁、碳酸钙作为遮光剂，解决伏立康唑在光照条件下不稳定的问题。

具体实施方式

实施例1：伏立康唑微粉化

将伏立康唑原料采用气流粉碎技术进行微粉化。

粒径检测结果

微粉化后的伏立康唑粒径D90小于13.0μm。

实施例2：制备伏立康唑素丸

处方A：

处方B：

处方C

处方D

制备方法：

1）按处方将伏立康唑、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和遮光剂投入到湿法混合制粒机中，设置搅拌转速150rpm，运行5min；

2）设置搅拌转速150rpm，切割转速1500rpm，在2min加入纯化水进行制粒，运行5min后停机，出料；

3）将湿颗粒投入到流化床中进行干燥，控制干燥失重小于2.0%，干颗粒采用整粒机整粒，转速300~500rpm，孔径为0.8mm。分别得伏立康唑干颗粒A、B、C、D。

实施例3：伏立康唑干颗粒包衣

工艺：

1、掩味包衣液配置：对于以尤特奇E100为掩味材料的包衣液，应将尤特奇E100加入到95%乙醇中进行搅拌分散；对于以乙基纤维素为掩味材料的包衣液，只需将乙基纤维素分散体中加入纯化水进行稀释即可；

2、将干颗粒进行流化床包衣，进风温度30~70℃，喷液流速2~15g/min；

3、待包衣液完全喷完，得到掩味包衣颗粒。处方E不使用乙基纤维素分散体而采用了尤特奇E100作为掩味材料。

实施例4：伏立康唑干混悬剂

取实施例5得到的伏立康唑掩味包衣颗粒A、B、C、D和E，按以下处方加入外加辅料投入到总混桶，以10rpm，混合10min，得到最终颗粒，另外采用未粉碎的伏立康唑按照直混工艺混合一批未进行掩味包衣的处方F。

实施例5：伏立康唑干混悬剂口感实验

样品

处方A

处方B

处方C

处方D

处方E

处方F

感受到苦味的时间

120s

240s

185s

225s

230s

5s

由口感测试可知，通过掩味包衣后的颗粒可在口腔中保持120~240s阻止药物的溶出，从而起到掩味的效果，未进行掩味颗粒在口腔中很快就感受到苦味，患者的顺从性较差。

实施例6：伏立康唑干混悬剂溶出实验

溶出方法：桨法、50rpm、0.1NHCL介质、900ml；

结果：掩味包衣颗粒可极快速溶出。即15min溶出量在85%以上，降低由于药物溶解度低带来的生物利用度降低的风险。

实施例6：光照实验

光照稳定性测试

各取供试品10袋，倒出内容物，加入50ml具塞量筒内，加水至刻度，强力振摇后，将混悬液转移至西林瓶中，放于光照稳定性试验箱中，分别于7天和14天后取样检测有关物质，具体数据如下：

结论：采用氧化铁、滑石粉、碳酸钙和二氧化钛等遮光剂与伏立康唑混合制粒并对该颗粒进行包衣，能够有效的控制杂质的增长。

Claims (5)

1.伏立康唑干混悬剂，其特征在于包括药物活性成分伏立康唑，伏立康唑微粉化后的粒径D90小于13.0μm。

2.根据权利要求1所述的伏立康唑干混悬剂，其特征在于包括含药颗粒，含药颗粒由含药素丸和包衣层组成，其中所述的含药素丸的包括如下组分：40%~75%伏立康唑、20%~60%预胶化淀粉、1%~3%羧甲基纤维素钠、1%~5%遮光剂。

3.根据权利要求2所述的伏立康唑干混悬剂，其特征在于所述的遮光剂是二氧化钛、滑石粉、氧化铁、碳酸钙中的一种或多种混合。

4.根据权利要求2所述的伏立康唑干混悬剂，其特征在于所述的包衣层的包衣材料是乙基纤维素。

5.根据权利要求1~4任何一项所述的伏立康唑干混悬剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）将伏立康唑原料微粉化使微粉化后的伏立康唑的粒径D90小于13.0μm；

2）将微粉化后的伏立康唑与遮光剂、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠混合后加水制粒，干燥得含药素丸；

（3）通过流化床，将含药素丸进行掩味包衣；

（4）将获得的包衣颗粒与外加辅料混合均匀即得。