CN1726012A - 活性物质在高脂肪环境中的控制释放 - Google Patents

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Abstract

一种控制释放递送组合物，其可向高脂肪使用环境例如伴有高脂肪食物的人类胃肠道用药。该递送组合物具体体现为被非对称聚合物膜包裹的药芯。在一个优选的实施方案中，该非对称聚合物膜为乙酸纤维素。

Description

活性物质在高脂肪环境中的控制释放
发明领域
本发明涉及一种活性物质在例如由高脂肪食物的消耗来提供的高脂肪环境中的控制释放，以及更具体地，涉及组合物和用于这种控制释放的递送剂型(delivery device)。
发明背景
药学文献有很多关于有益物质用药的递送体系。这些递送体系的不同设计反映在例如需要的吸收、生物利用度和有益物质(在此也指“药学的”或“活性的”物质或简单的指“药物”)的用药途径的差别上，以及试图增加患者可接受性、提高递送到作用部位处的活性物质的效力、和通过例如限制峰值血液水平使副作用最小。
如在药学和医学的技术领域的技术人员所意识到，口服吸入通常是优选的用药方式，对于患者来说其往往比其他用药途径例如静脉、皮下或肌肉用药更方便且更经济。而且，吞咽的方式相对于注射对于绝大多数患者来说更具吸引力，并且其因此更可能确保与剂量服法的依从性。
能够持续-、长期-或延长释放的剂型或口服药物递送体系，经常比直接释放的制剂含有更高剂量的有益物质，并且通常被设计产生从其中释放的有益物质的更均一的吸收。这些剂型在此通称为“控制释放”剂型。
这些控制释放剂型为本领域所众所周知。例如，有益物质可以包含在覆有用来控制药物释放速率的聚合物的药芯颗粒、珠粒或药片中。释放机理包括通过非孔覆层的药物扩散、通过多孔覆层的药物扩散、通过水流入覆层来控制的药物渗透泵、通过药芯赋形剂的膨胀将药芯物质从覆层内的递送口挤出、通过基质的侵蚀或者这些机理的组合。膜覆层可以为多孔的或非孔的，可以含有在覆层过程期间或之后形成的递送口，或者可以在使用环境中形成。例举的控制释放递送体系在以下专利中有描述：US5,616,345、US5,637,320、US5,505,962、US5,354,556、US5,567,441、US5,728,402、US5,458,887、US5,736,159、US4,801,461、US5,718,700、US5,540,912、US5,612,059、US5,698,220、US4,285,987，US4,203,439、US4,116,241、US4,783,337、US4,765,989、US5,413,572、US5,324,280、US4,851,228、US4,968,507和US5,366,738。
由速率控制膜包裹的含药物药芯所构成的控制释放剂型可以分为两大种类：扩散递送剂型(diffusion delivery device)和渗透递送剂型(osmoticdelivery device)。对于扩散递送剂型，活性物质通过由聚合物膜从药芯内部到包裹介质的渗透从剂型释放，渗透的主要驱动力是剂型内部和外部之间的药物浓度差。释放速率依赖于剂型内部膜的厚度、膜的面积、膜的渗透性、药物浓度和溶解性，以及剂型几何形状。膜可以是浓厚的或多孔的。对于渗透递送剂型，渗透剂(水可膨胀的亲水性聚合物或渗透原(osmogen)或渗透试剂(osmagent))包括在剂型药芯中，并且药芯覆有一个半渗透膜。膜可以包括或不包括一个或多个在形成膜期间、覆层过程之后或原地形成的递送口。递送口可以在覆层内从直径0.1至3mm的单一大口到由孔构成的很多小的递送口之间变化。药芯内的渗透剂通过半渗透覆层将水引入药芯。对于含有水可膨胀的亲水性聚合物的药芯，该药芯通过覆层吸收水，使水可膨胀性组分膨胀并且增加药芯内部的压力，以及使含药物组分流体化。由于覆层仍然保持完整，含药物组分通过一个或多个覆层内的递送口或孔被挤出而进入到使用环境。对于含有渗透原的药芯，水由于渗透进入剂型。由于水的进入而导致的体积的增加提高了药芯内部的静水压力。该压力通过含药物溶液或悬浮液经由膜孔或递送口流出剂型而减轻。因此，从含水可膨胀性聚合物或渗透原的剂型的体积流动速率依赖于水通过膜而流入药芯的速率。多孔的、非对称的、对称的或相转化膜可以用来控制水的流入速率并且，进而用来控制渗透控制释放剂型的药物释放速率。
这些口服药物递送组合物必要地在胃肠道的流体之中停留至少几个小时并且，除非设计适当，在该流体中的所述的延迟出现的结果，可以被该流体和其成分所影响。
在使用环境中也就是通过胃肠道的流体以及该流体的成分导致的控制释放口服剂型的过早溶解、溶解或降解可以导致有益物质的非控制释放(或者比所需要的快或者比所需要的慢)。因此，致力于发展包括控制释放组合物的物质的努力仍在继续，以实现即使在例如胃肠道流体的环境中存在延迟吸收也能基本上保持其性能。理想地，药物释放不依赖于GI流体组分的变化。
现有技术列出了很多能用于形成控制活性物质从药芯中释放的覆层的聚合物。见例如US5,616,345、US5,637,320、US5,505,962、US5,354,556、US5,567,441、US5,728,402、US5,458,887、US5,736,159、US4,801,461、US5,718,700、US5,540,912、US5,612,059和US5,698,220。一种通常使用的覆层材料是乙基纤维素，由商品名ETHOCEL(Dow Chemical Co.)商购得到。以及乙基纤维素的使用在下列文献中公开，例如US 2,853,420；IsaacGhebre-Sellassie，Uma lyer，″Sustained-Release Pharmaceutical MicropelletsCoated with Ethyl Cellulose″，Neth.Appl.，10pp(1991)；D.S.Sheorey，Sesha M.Sai，A.K.Dorle，″A New Technique for the Encapsulation of Water-InsolubleDrugs Using Ethyl Cellulose，″J.Microencapsulation，8(3)，359-68(1991)；A.Kristl，M.Bogataj，A.Mrhar，F.Kozjek，″Preparation and Evaluation of EthylCellulose Microcapsules with Bacampicillin″，Drug Dev.Ind.Pharm.，17(8)，1109-30(1991)；Shun Por Li，Gunvant N.Mehta，John D.Buehler，Wayne M.Grim，Richard J.Harwood，″The Effect of Film-Coating Additives on the InVitro Dissolution Release Rate of EthylCellulose-Coated TheophyllineGranules″，Pharm.Technol.，14(3)，20，22-4(1990)；Pollock，D.K.and P.J.Sheskey，″Micronized ethylcellulose：Opportunities in Direct-CompressionControlled-Release Tablets″，Pharm.Technol.Eur.9(1)，26-36(1997)。
现在已经确定，有益物质从控制释放组合物的不需要的、无控制的释放相当大一部分是由于通过存在于胃肠道中的脂肪食物的消化而形成的化合物可以作为含有用于控制药物从该递送体系释放的物质的溶剂或增塑剂而产生。具体地，所述物质可以膨胀或溶解通常使用的覆层材料例如乙基纤维素，因此损害了覆层的完整性并导致了从剂型中不能接受的药物的缓慢释放或者不能接受的药物的快速释放。在一些情况中，使用环境的所含的物质可以导致药物释放速率的明显降低，因此生物利用度显著地且非期望地降低。在其他情况中，药物释放速率显著地增加，潜在地导致了剂量倾泻和患者对药物的快速吸收，导致了非期望的高峰值血液水平。这种高药物水平可以潜在地导致非期望的副作用或其他并发症。
现有技术已经描述了伴有食物递送的增加的、降低的或改变的药物递送的药物剂型。Williams等人检测了花生油对乙基纤维素覆层的剂型的影响(″An In Vitro Method to Investigate Food Effects on Drug Release fromFilm-Coated Beads″，Williams，Sriwongjanya，and Liu， Pharmaceutical Development and Technology(1997))，并且发现，在生物体外溶解测试之前将覆层的剂型浸泡在花生油中对于薄的覆层使得药物释放加快，而厚的覆层对药物释放没有影响。在生物体外溶解测试之前将剂型浸泡在花生油中的相同技术被El-Arini等人(″Theophylline Controlled Release Preparations andFatty Food：An In Vitro Study Using the Rotating Dialysis Cell Method″，El-Arini，Shiu，and Skelly， Pharmaceutical Research(1990))使用，结论认为油吸收在覆层珠粒上并且通过阻止药芯的湿润来中止药物释放。然而，并没有指明如何选择聚合物来避免这些影响，并且没有指明覆层物质上的油消化产物潜在的巨大影响。
因此，尽管现有技术已经描述了许多剂型和覆层材料用于活性物质的控制释放，但没有一种教导控制释放或递送体系的使用方法，该控制释放或递送体系尤其适用于有益物质在体系残留在高脂肪环境例如高脂肪食物之后的胃肠道流体中时的控制释放。对本领域熟练技术人员很明显的这些需要以及其他的需要，在本发明中得到满足，在下面进行了概括和详细描述。
发明概述
如下所述的本发明各方面每一方面均提供了一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，其中所述的使用环境包括足够量(至少约0.5wt％)的饮食脂肪。
在第一个方面中，本发明提供一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，包括：
a.制备一种控制释放的递送组合物，该组合物包括含活性物质的药芯以及覆在其上的非对称聚合物覆层，其中用来形成所述非对称聚合物覆层的聚合物，当通过将其在包含0.5wt％饮食脂肪的水溶液中浸泡至少16小时进行测试的时候，增重少于约15wt％，以及
b.将所述的组合物向所述的使用环境用药，
所述的使用环境包括至少约0.5wt％的饮食脂肪。
如上面所使用的关于在高脂肪环境中测试的聚合物的“Wt％”是指基于浸泡之前的聚合物重量的重量百分比。关于所使用环境中的饮食脂肪的量所使用的“Wt％”是指基于构成环境成分重量的重量百分比。
在此所使用的“约”通常是指±20％的数或数字的变化。
关于“非对称聚合物覆层”与在此引入作为参考的US 5,612,059公开的关于非对称膜的类型同义。这种类型的膜或覆层是可以部分覆盖或全部覆盖。
“递送组合物”基本上与“剂型”同义。依赖于递送组合物所使用的特定的释放机理，即渗透、扩散或水凝胶驱动，递送组合物可以具体体现为珠粒、片剂或胶囊。如现有技术中众所周知，如果珠粒足够小，通常在0.05至3mm之间，它们可以用作胶囊填料的多颗粒或具体体现为用作口服悬浮液的粉末。通常，该递送组合物包括由非对称膜包裹的直接释放药芯(或者在为粉末的情况下的多药芯)，通过任何一或多种机理以控制的方式通过非对称膜释放活性物质，如上所释并且在下面更进一步解释和公开。在此描述了具体的递送组合物和剂型，并且在US专利5,612,059、5,698,220、6,068,859和国际申请PCT/IB00/01920公开为WO 01/47500中也有描述，所有上述文献在此引入作为参考。
在第二个方面中，本发明提供一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，包括：
a.制备一种控制释放的递送组合物，该组合物包括含活性物质的药芯以及覆在其上的非对称聚合物覆层，其中从所述组合物释放50％所述活性物质到所述使用环境中的时间，是相对于所述组合物释放50％所述活性物质到包含少于约0.1wt％的饮食脂肪的对照使用环境中所需要的的时间的至少0.5倍，但少于约2.0倍，以及
b.将所述的组合物向所述的使用环境用药，
所述的使用环境包括至少约0.5wt％的饮食脂肪。
在第三个方面中，本发明提供一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，包括：
a.制备一种控制释放的递送组合物，该组合物包括含活性物质的药芯以及覆在其上的非对称聚合物覆层，其中在将所述组合物导入所述使用环境之后的第2小时和第10小时之间的任何时间，从所述组合物释放出的药物的量，是在第2小时和第10小时的相同时间，由所述组合物将药物释放到包含少于约0.1wt％的饮食脂肪的对照使用环境的量的至少0.5倍，但少于约2.0倍，以及
b.将所述的组合物向所述的使用环境用药，
所述的使用环境包括至少约0.5wt％的饮食脂肪。
在第四个方面中，本发明提供一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，包括：
a.制备一种控制释放的递送组合物，该组合物包括含活性物质的药芯以及覆在其上的非对称聚合物覆层，其中在导入所述的使用环境之后的第2小时和第10小时之间，从所述组合物释放的平均速率，是在包含少于约0.1wt％的饮食脂肪的对照使用环境中由所述组合物提供的药物释放的平均速率的至少0.5倍，但少于2.0倍，以及
b.将所述的组合物向所述的使用环境用药，
所述的使用环境包括至少约0.5wt％的饮食脂肪。
在第五个方面中，本发明提供一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，包括：
a.制备一种控制释放的递送组合物，该组合物包括含活性物质的药芯以及覆在其上的非对称聚合物覆层，其中该组合物在所述使用环境中提供的所述活性物质的最大浓度，是在包含少于约0.1wt％的饮食脂肪的对照使用环境中由所述组合物提供的最大浓度的至少0.5倍，但少于2.0倍，以及
b.将所述的组合物向所述的使用环境用药，
所述的使用环境包括至少约0.5wt％的饮食脂肪。
在第六个方面中，本发明提供一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，包括：
a.制备一种控制释放的递送组合物，该组合物包括含活性物质的药芯以及覆在其上的非对称聚合物覆层，其中在从引入到所述的使用环境的时间至在引入到所述的使用环境之后的约270分钟之间的至少90分钟的任何时期，该组合物提供的活性物质浓度对时间曲线下的面积(AUC)是在包含少于约0.1wt％的饮食脂肪的对照使用环境的由所述组合物提供的AUC的至少0.5倍，但少于2.0倍，以及
b.将所述的组合物向所述的使用环境用药；
所述的使用环境包括至少约0.5wt％的饮食脂肪。
在第七个方面中，本发明提供一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，包括：
a.制备一种控制释放的递送组合物，该组合物包括含活性物质的药芯以及覆在其上的非对称聚合物覆层，其中在所述使用环境中该组合物提供的相对生物利用度是由在包含少于约0.1wt％的饮食脂肪的对照使用环境由所述组合物提供的相对生物利用度的至少0.5倍，但少于2.0倍，以及
b.将所述的组合物向所述的使用环境用药，
所述的使用环境包括至少约0.5wt％的饮食脂肪。
上面详细描述的七个方面的每一个方面中，在当使用环境含有至少2wt％的饮食脂肪时，本发明的优选实施方案出现。
显示一个或多个上面描述的七个方面的控制释放递送组合物(即如每个方面的部分(a)所列出的)均被认为在本发明的范围之内。
在第八个方面中，本发明提供一种治疗包装，包括一个容器、如在上面所描述的七个方面中任何一个部分(a)所公开和描述的用于控制活性物质释放的控制释放递送组合物，并且，与所述的包装有关的书写文件，涉及并不限于如剂型是否可以与食物尤其是高脂肪食物一起服用。在本方面中，与用于存储、运输、和/或出售本发明的控制释放递送组合物的包装有关的书写文件，不管与包装一起的该书写文件是规定性的、非规定性的情报(如广告)或与包装有关的其它语言，在本发明范围之内，不能指示所述剂型不能与食物一起服用。因此，上面所述的包装不包括，例如含有带有规定需要的警告例如“在饭前多于一个小时至饭后两个小时不要服用”，或者告知同样警告的相似语言的插页的治疗包装。
在此处所用的术语“控制释放递送组合物”本质上与“控制释放剂型”同义。
上面关于“对照”或关于“对照使用环境”是指一种环境，无论在生物体内或生物体外，其是GI道或者基本上是模拟的GI道，且其并不含有足够量的饮食脂肪。而“不含有足够量的饮食脂肪”是指该对照使用环境基本上没有饮食脂肪。通常，这是指该对照环境含有少于0.1wt％的饮食脂肪。
关于上面任何地方表达的范围“0.5至2.0倍”(即前七个方面的(a)部分中的每一个中)，优选的子范围为0.75倍至1.5倍。更优选的范围为0.8倍至1.25倍。
术语例如“药物”、“治疗剂”、“活性物质”、“活性药用试剂”和“有益试剂”在此可互换使用。
本发明各方面的每一方面提供了一个或多个下面的优点。本发明的方法提供活性物质向所使用环境的可信赖的、安全的控制释放，并不依赖于患者的进食/禁食状况或者需要活性物质治疗的患者所消化食物的种类。本发明还将由于聚合物覆层的溶解或塑化而导致的剂量倾泻或不完全药物递送的潜在影响降低至最低，将高血液水平的可能性以及所致的副作用降低至最低。
在此公开的该控制释放剂型包括，如上所述，周围被非对称聚合物速率限制膜包裹的含药物的药芯，其中的膜赋予总的剂型以所需要的控制释放特征。即，在没有聚合物速率限制覆层的存在下，与覆有非对称覆层相比，药芯将会使活性物质释放更快。该剂型可以包括本领域众所周知的附加成分，该成分有助于形成构成本发明部分的实施方案。例如，剂型还可以包括在速率控制膜周围的薄膜覆层或遮味覆层。可选择的，在一些情况下，在速率限制膜的周围可以形成直接释放药物的覆层，以在控制释放方式中释放的药物之外提供直接释放的药丸。
发明详述
本发明提供一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，其中在所述释放的大部分过程中，所述的使用环境包括足够量的饮食脂肪并且其中活性物质通过控制释放组合物进行递送。如在上面背景技术中所描述，发明人已经发现，脂肪食物以及特别是存在于所使用环境中的饮食脂肪的消化产物可以作为控制释放组合物中含有速率控制覆层物质的溶剂或可塑剂。因此，本发明方法包括制备控制释放组合物以及然后向含有足够量(至少约0.5wt％)的饮食脂肪的使用环境施用该组合物，由此活性物质从该组合物释放的速率与在不含有足够量的饮食脂肪的对照环境中的组合物的速率大致相同。
使用环境
关于此处所使用的药物的“释放”是指药物从递送组合物内部向其外部的传送，由此与使用环境的流体接触。关于“使用环境”可以是生物体内的GI流体或生物体外的测试媒介。向使用环境“用药”包括摄取或吞咽，其中使用环境是在生物体内，或者当使用环境是在生物体外时放置在测试媒介中。
药物释放，以wt％给出，是指所释放的药物的质量除以组合物中药物的原始总质量再乘以100。如在此和权利要求中所使用的，在一段时间期限内，每小时药物释放的平均速率定义为时间周期里释放的药物wt％除以时间期限的持续(以小时计)。
在此所使用的术语“脂肪”具有其生物学物质的常规的、现有技术公认的含义，主要包括甘油三酸酯，但是其还可以包括小部分的二-和单-甘油酯。
在本发明的方法中，在控制释放递送组合物存在于所使用环境期间，活性物质释放到含有足够量饮食脂肪的所使用环境中。依赖于上下文，此处所使用的“饮食脂肪”具有生物体内或生物体外的含义；也就是，依赖于关于“饮食脂肪”是否是关于胃肠道内的“饮食脂肪”(生物体内)或者是关于为了制造一个人工高脂肪环境(生物体外)或者一个低脂肪控制环境(生物体外)的目的而创造的人工“饮食脂肪”，其为了本发明的目的，模拟了人类GI道的特征和释放行为。因此，“饮食脂肪”可以是指脂肪，包括脂肪消化产物，即在人类GI道中通过酶进行脂肪代谢的产物。“饮食脂肪”还包含脂肪和人工产生的脂肪水解产物(即模拟生物体内的脂肪和脂肪消化产物)以用于在此公开的生物体外测试中，用于帮助定义本发明。
在生物体内测试中，所使用环境通常是指动物的包括人类的胃肠道。包含足够量饮食脂肪的生物体内使用环境是通过在向受试者的胃肠道施用该递送组合物的少于约4小时之前、期间或少于约2小时之后，受试者摄取餐食而产生。含有饮食脂肪的适当餐食为标准的“FDA高脂肪早餐”。标准的“FDA高脂肪早餐”由2个在黄油中煎的鸡蛋、2条熏肉、2片带黄油的烤面包、4盎司切碎的黄土豆、8盎司全脂牛奶(即大约150蛋白质卡路里、250碳水化合物卡路里、500-600脂肪卡路里)组成。也可以使用具有相等营养含量的可供选择的餐食。高脂肪的餐食含有50～60克的脂肪。因此，一旦摄取，在所使用环境中无论在什么地方的脂肪浓度都在约0.5wt％或更高的范围变化，基于早餐或餐食以及GI道中流体的重量总重量。因此，“足够量的”饮食脂肪是指所使用环境包含大于约0.5wt％的饮食脂肪，基于早餐或餐食的总重量。
当在此关于如在使用环境，在GI道中进行的生物体内的测试的时候，这种测试通过尤其地是分析血浆或血液中每单位体积活性物质的浓度来进行。认为血浆或血液中活性物质的浓度与GI道中的浓度成比例。收集到的生物体内实际数据至少为一个，且通常是几个或甚至许多的数据点，每一个数据点都反映了在血浆或血液中测试的活性物质的浓度，该数据点与剂型被吞咽的时间到血液或血浆从患者抽出的时间之间的特定时间间隔相对应。这些数据点可以单独使用(参见例如，权利要求3，其中仅需要单个测试)。可供选择的，这些数据点可以用于构建AUC，如常规的现有技术中众所周知(参见例如权利要求6)或用于计算平均值(参见例如权利要求4)。因此，本发明组合物可以通过测量活性物质释放到所使用环境中的量来进行测定，或通过测量血浆或血液中的活性物质的浓度来测定。
在生物体外的测试中，优选所使用环境模拟存在于生物体外测试中的部分消化的饮食脂肪(脂肪和脂肪水解产物)。一个这种生物体外的使用环境是“与含酶的模拟的肠道流体混合的标准混和早餐(″SBB/SIF″)”测试溶液。SBB/SIF溶液按如下方法制备。首先，将6.8g磷酸二氢钾溶解到250ml水中。然后，将190ml的0.2N氢氧化钠与400ml水混合并与磷酸钾溶液合并。然后，加入10g胰酶，得到的溶液用0.2N的氢氧化钠将pH调节到7.5±0.1。然后加入水使终体积达到1000mL。然后向250mL该溶液中加入上面所定义的标准″FDA高脂肪早餐″。然后将该溶液在高速下混合以降低微粒大小来形成SBB/SIF测试溶液。然后在用于生物体外测试之前将该SBB/SIF溶液在37℃保持至少10分钟且不超过60分钟。得到的SBB/SIF溶液含有至少约0.5wt％的饮食脂肪，基于溶液的总重量。
可供选择的，含有足够量饮食脂肪(即至少约0.5wt％)的生物体外使用环境可以通过形成含有油与其它设计来模拟部分消化的饮食脂肪的化合物的混合物的水悬浮液或乳剂形成。一个这种油的混合物是“50％水解的模型油”。“50％水解的模型油”是指含有38wt％橄榄油(Sigma Diagnostics，St.Louis，MO)、15wt％的甘油基单油酸酯(Myverol18-99，Eastman ChemicalCo.，Kingsport，TN)、23wt％油酸(Aldrich ChemicalCo.，Milwaukee，WI)、9wt％甘油三棕榈酸酯(Sigma，St.Louis，MO)、4wt％甘油基单硬脂酸酯(Imwitor191，HULS America Inc.，Piscataway，NJ)、5wt％棕榈酸(Sigma)、3wt％三丁酸甘油酯(Sigma)、2wt％丁酸(Aldrich Chemical Co.)和1wt％卵磷脂(Sigma)的油混合物。50％水解的模型油可以加到适当的水溶液中来形成含有足够量饮食脂肪的使用环境。一种合适的水溶液是含有0.01 M HCl的模拟的胃缓冲溶液。另一种合适的水溶液是磷酸盐缓冲溶液(“PBS”)，含有20mM磷酸钠(Na2HPO4)、47mM磷酸钾(KH2PO4)、87mM NaCl和0.2mM KCl，用NaOH调节到pH 6.5。另一种合适的水溶液是Model Fasted Duodenal(′MFD″)溶液，含有上面的PBS溶液，并向其中再加入7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM1-棕榈酰基-2-油基-sn-丙三基-3-胆碱磷酸，调节到pH 6.5。
50％水解的模型油应当以在生物体内的模拟饮食脂肪浓度的浓度加入到适当的含水溶液中。因此，一种合适的生物体外的使用环境由在含有0.01M HCl的模仿胃缓冲溶液中的0.5wt％的50％的水解模型油组成。
以下生物体外的测试的描述用来预测聚合物的行为，该行为可以通过在具有刚刚吸收一顿含有至少0.5wt％饮食脂肪的高脂肪早餐的人中观察得到。
生物体外的测试可以用来评价本发明的剂型。在一个优选的方法中，将测试的剂型加入到一个含有100mL受体溶液(即模拟使用环境的溶液，例如MFD、SBB/SIF，或含有50％水解的模型油的含水溶液)的圆底烧瓶中。合适的受体溶液是上述用于生物体外测试的使用环境。圆底烧瓶带有一个附在旋转轮上的支架，将其保持在37℃。样品在37℃旋转，优选旋转6小时，然后通过肉眼检测对药芯进行分析。进行残留分析以确定在药芯中残留的药物的量，以及通过微分来计算药物释放。
替代性的生物体外测试为直接测试，其中将剂型样品放入搅拌的含有受体溶液的USP Type II溶解烧瓶中。将片剂放在一个电线支撑物上，调节划桨高度，并且将溶解烧瓶以50rpm在37℃搅拌。使用VanKel VK8000自动取样器以固定的间隔将样品取出，并以自动受体溶液替换。自动取样器溶解剂型按计划定期地移走受体溶液的样品，并且通过HPLC分析药物浓度。
应该注意到，如果想要实现不同剂型之间的释放特征的比较，就应当使用相同的生物体外含脂肪的溶解测试媒介。换言之，如果第一种剂型或组合物在SBB/SIF溶液中进行测试，然后第二种以及其他任何比较测试剂型都应当在相同或同样的生物体外的含脂肪测试溶液中进行测试。当进行这样一个比较的对照部分的时候，即不同剂型在对照使用环境中(即不含脂肪)的比较的时候，任何一种(不含脂肪的)测试媒介都可实现本发明的目的。对于评定对照溶解概况，为了达到一致性，优选简单地使用相同的溶解媒介用作含脂肪的溶解测试媒介，除了对照媒介不含有脂肪。
可供选择的，生物体内的测试可用于评价本发明的剂型。然而，由于生物体内过程的相对复杂以及花费，优选用生物体外的过程评价剂型，即使最终的使用环境通常是人类的GI道。在生物体内测试中，药物剂型向一组动物例如人类或狗施用，而药物释放和药物吸收通过以下任一种方法来监测：(1)定期抽取血液并测量药物的血清或血浆浓度或者定期地测量尿液中的药物浓度或(2)在残留药物排出***后测量剂型中残留的药物量(残留药物)或(3)(1)与(2)一起使用。在第2种方法中，残留药物通过回收从受试者***排出的片剂并使用与上述在生物体外描述的残留测试相同的方法来测量剂型中残留的药物的量来测量。原始剂型中药物的量与残留药物的量之间的差异是在口-至-***转移时间中药物释放量的量度。对照优选是贯穿始终的，也就是禁食至少8小时后服药的动物与那些在服药后持续禁食至少4小时的动物是相同的组。该测试具有有限的效用，因为其仅提供单一的药物释放时间点，但是它对于证明生物体外与生物体内释放的相关性很有用。前述的数据用来测量释放到生物体内使用环境中的活性物质。
在一种监测药物释放和吸收的生物体内方法中，血清或血浆药物浓度在沿着纵坐标(y-轴)绘制而血液样品时间沿着横坐标(x-轴)绘制。然后分析数据测定药物释放速率，使用任何常规的分析，例如Wagner-Nelson或Loo-Riegelman分析。也参见Welling，″Pharmacokinetics：Processes andMathematics″(ACS Monograph 185，Amer.Chem.Soc.，Washington，D.C.，1986)。以这种方式处理数据得到一个明显的生物体内药物释放概况。
在上述任何的生物体内或生物体外的测试中，通过(即在实验误差范围之内，产生权利要求中所要求的至少一个结果)任何一种或多种上述测试的剂型均被认为是在权利要求的范围之内。
药物
药物实际上可以是任何有益的治疗剂并且可以包括药芯的0.1至90wt％。药物可以是任何形式，晶体的或无定形的。药物还可以是以固体分散的形式。药物可以以中性(例如游离酸或游离碱)的形式，或者以其药学上可接受的盐及无水的、水合的或溶剂化的形式，以及前药的形式使用。
优选的药物类型包括，但不仅限于，抗高血压药物、抗焦虑试剂、抗凝结试剂、抗惊厥药物、降血糖试剂、解充血药、抗组胺剂、镇咳药、抗肿瘤药、β-受体阻滞药、抗炎药、安定剂、认知增强剂、抗动脉粥样硬化剂、降胆固醇剂、抗肥胖剂、自体免疫紊乱剂、抗阳痿剂、抗菌药和抗真菌剂、催眠药、抗帕金森剂、抗阿兹海默氏病剂、抗生素、抗抑郁药、抗病毒剂、糖原磷酸酶抑制剂和胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
每一个命名的药物应当理解为包括中性的或离子化形式的药物，药学上可接受的盐以及前药。抗高血压药物的具体例子包括哌唑嗪、硝苯地平、氨氯地平、三甲氧唑啉和多沙唑嗪；降血糖剂的具体例子包括格列吡嗪和氯磺丙脲；抗阳痿剂的具体例子包括西地那非和柠檬酸西地那非；抗肿瘤药的具体例子包括苯丁酸氮芥、洛莫司汀和棘霉素；咪唑型抗肿瘤药的一个具体例子是妥布氯唑；抗高胆固醇药的一个具体的例子是阿托伐他汀钙；抗焦虑药的具体例子包括盐酸羟嗪和盐酸多虑平；抗炎剂的具体例子包括倍他米松、去氢氢化可的松、阿斯匹林、吡罗昔康、伐地考昔、卡洛芬、塞来考昔、氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；巴比妥酸盐的一个具体例子是***；抗病毒剂的具体例子包括阿昔洛韦、奈非那韦和病毒唑；维他命/营养试剂的例子包括维生素A和维生素E；β-受体阻滞药的具体例子包括噻吗洛尔和纳多洛尔；催吐剂的一个具体例子是阿扑***；利尿剂的具体例子包括氯噻酮和安体舒通；抗凝血剂的一个具体例子是双香豆素；强心剂的具体例子包括地高辛和毛地黄毒甙；雄性激素的例子包括17-甲基睾酮和睾酮；盐皮质激素的一个具体例子是去氧皮质酮；甾族类催眠药/麻醉剂的一个具体的例子是阿法沙龙；合成代谢剂的具体例子包括氟羟***和methanstenolone；抗抑郁剂的具体例子包括舒必利、[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺、3，5-二甲基-4-(3′-戊氧基)-2-(2′，4′，6′-三甲基苯氧基)吡啶、pyroxidine、氟西汀、帕罗西汀、万拉法新(venlafaxine)和舍曲林(sertraline)；抗生素的具体例子包括羧苄青霉素茚满基钠、盐酸巴氨西林、醋竹桃霉素、doxycylinehyclate、氨比西林和青霉素G；抗感染药的具体例子包括氯化苯甲烃铵和双氯苯双胍己烷；冠状血管扩张剂的具体例子包括***油和米氟嗅；催眠药的一个具体例子是依托咪酯；碳酸酐酶抑制剂的具体例子包括醋唑磺胺和氯唑沙宗；抗真菌剂的具体例子包括益康唑、特康唑、氟康唑、伏立康唑和灰黄霉素；抗原虫药的一个具体例子是甲硝唑；驱虫剂的具体例子包括噻苯咪唑、奥芬达唑和莫仑太尔；抗组胺剂的具体例子包括阿司咪唑、左卡巴斯汀、塞替利嗪、氯雷他定、去碳乙氧基氯雷他定和肉桂嗪；安定药的具体例子包括齐拉西酮、olanzepine、盐酸氨砜噻吨、氟斯必灵、利培酮和五氟利多；胃肠试剂的具体例子包括洛哌丁胺和西沙必利；5-羟色胺拮抗剂的具体例子包括酮色林和米安色林；***的一个具体例子是利多卡因；降血糖药的一个具体例子是醋磺环已脲；抗呕吐药的一个具体例子是乘晕宁；抗菌药的一个具体例子是磺胺甲基异恶唑；多巴胺能药的一个具体例子是L-DOPA；抗阿兹海默氏病剂的具体例子是THA和多奈哌齐；抗溃疡剂/H2拮抗剂的一个具体例子是法莫替丁；镇静剂/催眠药的具体例子包括利眠宁和***仑；血管扩张剂的一个具体例子是前列地尔；血小板抑制剂的一个具体例子是前列环素；ACE抑制剂/抗高血压剂的具体例子包括enalaprilic acid和赖诺普利；四环素抗生素的具体例子包括土霉素和米诺环素；大环内酯抗生素的具体例子包括红霉素、克拉霉素和螺旋霉素；氮杂内酯类抗生素的一个具体例子是阿奇霉素；糖原磷酸酶抑制剂的具体例子包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-{甲氧基甲基氨基}-3-氧代-1-(苯基甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苯基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-基-)-3-氧基丙基]酰胺；胆固醇酯转移蛋白抑制剂的具体例子包括[2R，4S]-4-[3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯和[2R，4S]-4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙基酯。
药物可以以固体、无定形分散体的形式存在。对于固体、无定形分散体是指药物分散在聚合物中以至于药物的主要部分基本上呈无定形或非晶体状态，并且其非晶体性质通过x-射线衍射分析或通过差示扫描热量法来证明。该分散体可以含有约5至90wt％的药物，优选10至70wt％。聚合物在水溶性介中溶解且是惰性的。合适的聚合物和制备固体无定形分散体的方法在2000年1月31日申请的共同转让的专利申请系列号09/495,061(其要求1999年2月10日申请的临时专利申请系列号60/119,406的优先权日期)中公开，其相关的公开也并入作为参考。合适的分散聚合物包括离子化的和非离子化的纤维素聚合物，例如纤维素酯、纤维素醚和纤维素酯/醚；以及具有取代基的乙烯基聚合物和共聚物，所述的取代基选自羟基、烷基酰氧基和环状酰胺，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯乙酸酯的共聚物。特别优选的聚合物包括乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。最优选的是HPMCAS、HPMCP、CAP和CAT。
药芯
用于本发明的控制释放递送组合物包括掺入药物的直接释放药芯颗粒、珠粒或片剂，其被非对称速率限制覆层覆盖。剂型可以设计，以使释放机理包括通过非对称层的药物扩散，通过水流入非对称层来控制的药物渗透泵，通过药芯赋形剂膨胀将药芯所含物质从覆层中的递送口挤出，由于水进入药芯而产生覆层的渗透破裂或者这些机理的组合。如前面所述以及下面进一步的解释，本发明使用的任何覆层均为非对称的。非对称膜覆层可以是多孔的或非孔的，或者可以含有在覆层过程期间或之后形成的递送口，或者可以在使用环境中形成。药物、药芯和覆层将在下面详细描述。
药芯通常包括药物和递送剂型类型需要的其他赋形剂。本发明适合使用下面详述的渗透剂型(osmotic device)、水凝胶驱动剂型(hydrogel-drivendevice)和扩散剂型(diffusion device)。
渗透剂型
在一个具体实施方案中，控制释放剂型具有两个成分：(a)含有药物的药芯；和(b)包裹在药芯周围的非溶解性以及非侵蚀性的非对称覆层，该非对称覆层控制水从含水使用环境向药芯的流入，从而通过部分或全部药芯向使用环境的挤出而导致药物释放。渗透药物递送剂型在下面的文献中有记载：U.S.专利5,612,059、5,698,220、5,728,402、5,458,887、5,736,159、5,654,005、5,558,879、4,801,461、4,285,987、4,203,439、4,116,241、国际申请PCT/IB00/01920公开为WO01/47500以及在200年1月31提交的专利申请系列号09/495,061(其要求1999年2月10日提交的临时专利申请系列号60/119,406的优先权)，其相关的公开也并入作为参考。
与药物递送机理有关的术语“挤出”的意思在于表述将部分或全部药芯驱逐或传出通过至少一个递送口。而“至少一个递送口”是指一个或多个洞、裂口、出入口、通道或孔，具有0.1至大于3000μm的直径，允许药物从剂型的释放。药物可以以药物的固体水悬浮液或在药芯内发生一定程度的溶解情形下主要为溶液的形式挤出而进行递送。
除了药物，药芯包括“渗透剂”。“渗透剂”是指任何产生将水从使用环境传送到剂型药芯的驱动力的试剂。渗透剂的例子是水可膨胀性亲水聚合物和有效渗透的溶质。因此，药芯可以包括水可膨胀性亲水聚合物，均为离子的或非离子的，通常是指“渗透聚合物”和“水凝胶”。存在于药芯中的水可膨胀性亲水聚合物的量可以在约5至约80wt％变化，优选10至50wt％。示范的物质包括亲水的乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖例如藻酸钙、PEO、PEG、PPG、聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、PVP和交联的PVP、PVA、PVA/PVP共聚物和PVA/PVP与疏水性单体例如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯基酯等的共聚物，含有巨大PEO嵌段的亲水性的聚氨基甲酸酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉(菜)胶、HEC、HPC、HPMC、CMC和CEC、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉乙醇酸钠。其他物质包括包含可以通过加成或通过缩聚而形成的互相穿插的网络状聚合物的水凝胶，其成分可以包括例如那些刚才提到的亲水性或疏水性单体。优选的用作水可膨胀性亲水聚合物包括PEO、PEG、PVP、交联羧甲基纤维素钠、HPMC、淀粉乙醇酸钠、聚丙烯酸以及其交联的形式或混合物。
“有效渗透溶质”是指任何通常在药学现有技术中称为“渗透原”(osmogen)或“渗透剂”(osmagent)的水溶性化合物。存在于药芯中的渗透原的量可以在约2至约70wt％变化，优选10至50wt％。合适的渗透原的典型类型是水溶性无机酸、盐和糖，其可以穿过周围覆层的障碍而吸收水且因此影响渗透压力的成分。典型有用的渗透原包括硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、甘露醇、木糖醇、尿素、山梨糖醇、纤维醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。特别优选的渗透原是葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇和氯化钠。当药物具有足够的水溶性时，药物本身可以作为渗透原。
最后，药芯可以包括广泛的提高药物溶解性或促进稳定性、成片或分散加工的添加剂和赋形剂。这些添加剂和赋形剂包括成片辅助剂、表面活性剂、水溶性聚合物、pH修正剂、填料、粘合剂、色素、崩解剂、抗氧化剂、润滑剂和调味剂。这些成分的例子是微晶纤维素；酸的金属盐例如硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠和硬脂酸锌；脂肪酸、烃和脂肪醇例如硬酯酸、棕榈酸、液体石蜡、硬脂醇和棕榈醇(palmitol)；脂肪酸脂例如甘油基(单-和二-)硬酯酸脂、甘油三酸脂、甘油基(棕榈酸硬酯酸)酯、山梨聚糖单硬酯酸酯、蔗糖单硬酯酸酯和蔗糖单棕榈酸酯、硬脂基富马酸钠；烷基硫酸盐例如月桂醇硫酸钠和月桂醇硫酸镁；聚合物例如聚乙二醇、聚氧乙二醇和聚四氟乙烯；以及无机物质例如滑石、磷酸氢钙和二氧化硅；糖例如乳糖和木糖醇；以及淀粉乙醇酸钠。
药芯还可以包括促进药物的水溶解性的增溶剂，存在量在约5至约50wt％。合适的增溶剂包括表面活性剂；pH控制剂例如缓冲溶液、有机酸和有机酸盐以及有机和无机碱；甘油酯；部分的甘油酯；甘油酯衍生物；聚氧乙烯和聚氧丙烯醚及其共聚物；山梨聚糖酯；聚氧乙烯山梨聚糖酯；碳酸盐；烷基磺酸盐；和环糊精。
在一个特别的渗透具体实施方案中，“均匀药芯剂型”，该药芯可以由一或多种药学上的活性试剂、用于诱导渗透性的水溶性化合物、非膨胀性助溶试剂、非膨胀性(水溶性的或水不溶性的)毛细作用试剂、膨胀性亲水聚合物、粘合剂和润滑剂组成。这些剂型在U.S.专利5,516,527和5,792,471中公开，在此合并作为参考。
渗透活性(水溶性)试剂通常为糖醇例如甘露糖或山梨糖，或糖与多糖例如右旋糖或麦芽糖组合，或能与其它组分相容的生理上可接受的离子盐例如氯化钠或氯化钾，或尿素。诱导渗透性的水溶性化合物的例子是：无机盐例如氯化镁或硫酸镁，氯化锂、钠或钾，磷酸氢或二氢锂、钠或钾，有机酸盐例如乙酸钠或乙酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠或抗坏血酸钠；碳水化合物类例如山梨醇或甘露醇(己糖醇)、***糖、右旋糖、核糖、木糖(戊糖醇)、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖(己糖)、蔗糖、麦芽糖或乳糖(二糖)或棉子糖(三糖)；水溶性氨基酸例如氨基乙酸、亮氨酸、丙氨酸或蛋氨酸，尿素等，及其混合物。这些水溶性赋形剂可以在药芯中存在的量约0.01至45wt％，基于剂型的总重量。
非膨胀性助溶剂包括(a)抑制药物晶体形成或者通过络合发生作用的试剂；(b)高HLB(亲水-亲脂平衡)胶束形成表面活性剂，尤其是非离子和/或阴离子表面活性剂；(c)柠檬酸酯；及其组合，尤其是络合试剂与阴离子表面活性剂的组合。抑制药物晶体形成或者通过络合发生作用的试剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(尤其是PEG8000)、环糊精和改性的环糊精。高HLB(亲水-亲脂平衡)，胶束形成表面活性剂包括吐温20、吐温60、吐温80、聚氧乙烯或含聚乙烯的表面活性剂，或其它长链阴离子表面活性剂，特别是月桂醇硫酸钠。柠檬酸酯衍生物的优选例子是烷基酯，特别是柠檬酸三乙基酯。特别优选的这些的组合是聚乙烯基吡咯烷酮与月桂醇硫酸钠以及聚乙二醇与月桂醇硫酸钠。
非膨胀性毛细作用(润湿)试剂是用于在片剂的药芯内产生通道或孔。这促进了通过物理吸附产生水通过药芯的通道。优选的毛细作用试剂不膨胀至任何可觉察的程度。这些物质可以是水溶性的或水不溶性的。适合用作为毛细作用(润湿)试剂的水溶性物质包括表面活性化合物，即表面活性剂例如烷基硫酸盐类型的阴离子表面活性剂如月桂醇硫酸钠、钾或镁，n-十四烷基硫酸盐，n-十六烷基硫酸盐或n-十八烷基硫酸盐；或烷基醚硫酸盐类型的阴离子表面活性剂，例如n-十二烷基氧乙基硫酸钠、钾或镁，n-十四烷基氧乙基硫酸钠、钾或镁，n-十六烷基氧乙基硫酸钠、钾或镁或n-十八烷基氧乙基硫酸钠、钾或镁；或烷基磺酸盐类型的阴离子表面活性剂，例如n-十二烷基磺酸钠、钾或镁，n-十四烷基磺酸钠、钾或镁，n-十六癸基磺酸钠、钾或镁或n-十八烷基磺酸钠、钾或镁。更合适的表面活性剂是脂肪酸多羟基醇酯类型的非离子表面活性基例如山梨聚糖单月桂酸酯，山梨聚糖三硬脂酸酯或山梨聚糖trioliate，聚乙二醇脂肪酸酯例如聚氧乙基硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙二醇2000硬脂酸酯，优选Pluronic(BWC)或Synperionic(ICI)类型的乙烯氧化物/丙烯氧化物嵌段共聚物，聚丙三醇脂肪酸酯或甘油基脂肪酸酯。特别适合的是月桂醇硫酸钠。但存在时，这些表面活性剂应当优选存在约0.2至2％的药芯总重量。其他可溶性毛细作用(润湿)试剂包括低分子量聚乙烯基吡咯烷酮和n-pyrol。
适合作为毛细作用(润湿)试剂的非水溶性物质包括，但不仅限于，胶状二氧化硅、高岭土、二氧化钛、烟熏的二氧化硅、氧化铝、烟酰胺、斑脱土、硅酸镁铝、聚酯、聚乙烯。特别适合的毛细作用试剂包括胶状二氧化硅。
在更特别的渗透具体实施方案中，“渗透破裂药芯剂型”，活性治疗剂掺入到含有试剂以及一或多种渗透剂的片剂药芯或珠粒药芯中。这种类型的剂型已经大概在Baker的U.S.3,952,741中进行一般性的公开，其在此并入作为参考。渗透剂的例子是糖例如葡萄糖、蔗糖、甘露糖、乳糖等；和盐例如氯化钠、氯化钾、碳酸钠等；水溶性酸例如酒石酸、富马酸等。剂型药芯覆有为形成半透膜的聚合物，即膜可以渗透水但基本上不渗透治疗剂。提供半透膜的优选的实例是乙酸纤维素。
当将上述的“渗透破裂药芯”的具体实施方案中的覆层的片剂或珠粒放在所使用的含水环境中，水穿过半透膜进入到药芯中，溶解一部分治疗剂和渗透原，产生能导致半透膜破裂的静水压力并且将治疗剂释放到含水环境中。通过选择珠粒或片剂大小和几何形状、渗透原的特性和数量、以及半透膜的厚度，剂型放入所使用含水环境中与封闭试剂的释放之间的时滞可以进行选择。本领域熟练技术人员应该意识到，剂型表面-对-体积比率的增加，以及渗透剂的渗透活性的增加使得时滞的降低，然而覆层厚度的增加会增加时滞。渗透破裂药芯片剂或珠粒具有可以含有约25-95％的治疗剂、约0-60％如上所述的渗透剂、以及约5-20％其它药用辅助剂例如填料、崩解剂和润滑剂的片剂或珠粒药芯。覆在片剂上的半透膜，优选为乙酸纤维素覆层，其存在重量相应地为从约2％至约30％，优选从约3％至约10％的片剂药芯的重量。覆在珠粒上的半透膜，优选为乙酸纤维素覆层，其存在重量相应地为从约2％至约80％，优选从约3％至约30％的珠粒药芯的重量。
在更进一步的实施方案中，“破裂覆层的可膨胀药芯”，含有治疗剂的片剂或珠粒可以按照下述方法制备得到，除了渗透剂以外，其还包括15-70％的可膨胀物质，例如可膨胀胶体(例如明胶)，如Milosovich，美国专利第3,247,066号中所描述，在此并入作为参考。优选的可膨胀药芯物质是水凝胶，即亲水聚合物，其吸收水并膨胀，例如聚乙烯氧化物，聚丙烯酸衍生物如聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚-N-乙烯基-2-吡咯烷酮、羧甲基纤维素、淀粉等。对该实施方案优选的膨胀性水凝胶是聚乙烯氧化物和羧甲基纤维素。含胶体/水凝胶、含治疗剂的药芯片剂或珠粒覆有，至少部分覆盖半透膜。
当将具有破裂覆层的可膨胀药芯的覆层片剂或珠粒放在所使用的含水环境中，水穿过半透膜进入到药芯中，使药芯膨胀并导致导致半透膜的破裂并将治疗剂释放到含水环境中。
水凝胶驱动剂型
在另一个实施方案中，含药物的药芯包括两种成分：含药物成分和水可膨胀性成分。水凝胶驱动剂型作用原理类似于渗透剂型，主要的区别在于水凝胶驱动剂型中的含药物成分和水可膨胀性成分在药芯中占据分离的区域。“分离的区域”是指两种成分占据分离的体积，因此这两种成分基本上并不混合。非对称覆层包裹在药芯周围并且是水可渗透性、不溶于水的，而且具有一个或多个穿过它的递送口。在使用中，药芯从使用环境例如胃肠(“GI”)道吸收水穿过覆层。吸收的水使得水可膨胀性成分膨胀，因此增加了药芯内部的压力。吸收的水还可以增加含药物成分的流动性。药芯与使用环境之间的压力差驱动流体化的含药物成分释放。因为覆层仍然是完整的，含药物成分通过递送口被挤出药芯进入到使用环境。因为水可膨胀形成分不含有药物，几乎所有的药物都通过递送口被挤出，剩下非常少的残留药物。这种水凝胶驱动剂型记载在U.S.5,718,700、4,783,337、4,765,989、4,865,598、5,273,752和2000年12月20日申请的US申请号09/745,095中，其所有公开的内容在此均并入作为参考。
除了药物之外，含药物成分可以包括如上在渗透剂型中所述的渗透剂、成片辅助剂、表面活性剂、水溶性聚合物、pH修正剂、填料、粘合剂、色素、崩解剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂和增溶剂。另外，含药物成分还可以包括转运剂(entraining agent)和/或流体化试剂。为低溶解性药物递送的转运剂是特别优选的。它们悬浮或转运药物以帮助药物递送通过递送口到达使用环境。存在于含药物成分中的转运剂的量可以从约20wt％至约98wt％的含药物成分。转运剂可以为单一的物质或混合物质。这些物质的例子包括多羟基化合物和聚醚的低聚物，例如乙二醇低聚物或丙二醇低聚物。另外，多官能有机酸和阳离子物质例如氨基酸或多价盐如钙盐的混合物也可以使用。特别使用的是聚合物例如聚氧乙烷(PEO)、聚乙烯醇、PVP、纤维素如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、HPMC、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧乙基纤维素(CEC)、明胶、黄原胶或任何其他的具有与上面列出的聚合物一样形成相似粘性的水溶液的水溶性聚合物。特别优选的转运剂是非交联的PEO或PEO与上面所列出的其他物质的混合物。
含药物成分还可以包括流体化试剂。正如在此所使用的，“流体化试剂”是指一种水溶化合物，当将剂型引入到使用环境时，一旦吸收水后，使含药物组成分快速流体化。流体化试剂基本上可以是当水被吸收到药芯中，任何能够快速增加含药物成分流动性的水溶性化合物。流体化试剂的例子是糖、有机酸、氨基酸、多羟基化合物、盐和水溶性聚合物的低分子量的低聚物。糖的例子是葡萄糖、蔗糖、木糖醇、果糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇等。有机酸的例子是柠檬酸、乳酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、富马酸和琥珀酸。氨基酸的例子是丙氨酸和氨基乙酸。多羟基化合物的例子是丙二醇和山梨糖醇。水溶性聚合物的低分子量的低聚物的例子是具有分子量为10,000或以下道尔顿的聚乙二醇。特别优选的流体化试剂是糖和有机酸。相对于其它流体化试剂例如无机盐或低分子量聚合物，这些流体化试剂通常改善含药物成分的成片以及压缩性质，因此特别优选。
药芯还包括水可膨胀性成分。当水可膨胀性成分通过覆层从使用环境吸收水时其会膨胀很大。当它膨胀时，水可膨胀性成分增加药芯内部的压力，使得流体化的含药物成分从口挤出而进入到所使用环境。水可膨胀性成分包括膨胀剂，其存在的量在约30至100wt％的水可膨胀性成分。膨胀剂通常是在水存在下能膨胀很大的水可膨胀性聚合物。
对于水可膨胀性成分的合适的膨胀剂通常是亲水性聚合物。亲水性聚合物的例子包括polyoxomers例如PEO、纤维素例如HPMC和HEC以及离子性聚合物。通常，选择作为膨胀剂的水可膨胀性聚合物的分子量高于用作转运剂(见上)的类似的聚合物的分子量，因此，在药物释放期间的一个给定时间，相对于含药物成分，吸收了水以后的水可膨胀性成分趋于更粘、流动性更小以及更具弹性。在一些情况中，膨胀剂甚至可以基本上或几乎完全不溶于水因此在操作期间部分水膨胀，其可以构成大量的水膨胀的弹性微粒。通常，膨胀剂进行选择以使在操作期间，那些水可膨胀性成分通常基本上不与含药物成分混杂，至少在挤出多数含药物成分之前。
水可膨胀性成分可以任选地包括渗透有效溶质、成片辅助剂、增溶剂或提高稳定性的赋形剂，或者上面提到的相同类型的剂型处理。
扩散剂型
在另一个实施方案中，控制释放剂型具有两个组分：(a)含药物的药芯；和(b)包裹在药芯周围的非溶解性以及非侵蚀性的非对称覆层，该非对称覆层控制药物扩散出药芯进入使用环境的速率。稍厚的覆层或具有低孔性的覆层通常具有慢的释放速率。同样，具有低药物渗透性的覆层通常具有慢的释放速率，尤其是非孔性覆层。扩散剂型记载在US 4,186,184和US5,505,962中。
药芯包括药物和其他赋形剂，例如上述的成片辅助剂、表面活性剂、水溶性聚合物、pH修正剂、填料、粘合剂、色素、崩解剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂和增溶剂。
覆层
上述所有的控制释放剂型包括含药物药芯和非对称覆层。非对称覆层控制药物释放到使用环境的速率，通过控制水从使用环境向药芯的传输或者通过控制药物从药芯到使用环境中的扩散。发明人已经发现，为了使在含有足够量饮食脂肪(或饮食脂肪消化产物)的使用环境中药物释放的速率与在不含有饮食脂肪的使用环境中药物释放的速率相同，用于制造非对称覆层的材料必须谨慎的选择。
非对称覆层是现有技术中公知的，例如如在授权给Cardinal等人的US5,612,059中的公开。这些覆层是由厚的、多孔性亚结构层支持的非常薄、密的外皮而组成的膜。可用非对称覆层制备的递送剂型包括片剂、胶囊和珠粒。这些膜可以通过转相方法来制备，如在前面所提到的专利中公开的。有利地，同样也在那里公开的，膜的多孔性可以以控制方式实现因而多孔性以及因此释放速率可以被精确控制。通过精确控制释放速率，得到的递送组合物的释放概况同样可以得到控制和调整。
发明人已经观察到，从带有非对称聚合物膜的剂型的药物释放表明，一些覆层聚合物，但是不是全部，尽管当在禁食情况下服用时成功表现所需要的释放特性，如果在伴有高脂肪食物下服用，显示出药物释放的明显下降。
已经发现，剂型性能中的这种变化归因于存在于高脂肪使用环境中的脂肪以及脂肪消化物对非对称膜聚合物的膨胀。这种特性还可能导致一些剂型中快速释放或剂量倾泻。
为了避免这种影响，已经发现，当在0.5wt％水解的饮食脂肪混合物的水溶液中浸泡至少16小时时，用于在药芯周围形成覆层的非对称膜应当膨胀少于约15wt％，优选少于约5wt％。合适的水解的饮食脂肪混合物是如前所述的50％水解的模型油。通常，当将其放入含有足够量饮食脂肪(或饮食脂肪消化产物)的使用环境中时，膨胀大于该变化范围的材料的水渗透性显著改变，导致药物从药芯的控制释放速率的改变。
下面的步骤可以用来筛选用于制造剂型的非对称膜中的聚合物。可以制备得到聚合物的浓密薄膜(例如10μm至200μm厚度)，例如通过将备选聚合物溶解在合适的溶剂中并使用例如Gardner铸型刀(Gardner Labs，Inc.，Bethesda，MD)将该聚合物溶液浇铸在一个合适的表面上(例如玻璃板)。对于筛选的聚合物，任何挥发溶剂以及任何可以产生浓密薄膜的浇铸技术均可以使用。将膜空气干燥以挥发溶剂并从浇铸表面取下得到的膜。首先将浓密薄膜的小片(例如10至20mg干重)放在0.01M HCl溶液中，在37℃下在50rpm搅拌至少3小时。然后将每一片浓密薄膜从溶剂中取出，用吸水纸轻拍干来除去表面水，并称重。然后将浓密薄膜放在由0.5wt％的在含有0.01MHCL的模拟胃肠的缓冲溶液中的50％水解的模型油组成的使用环境中，并在37℃在50rpm下摇动21至48小时。然后将薄膜取出，用吸水纸轻拍干除去表面水，并称重。然后通过如下方程式来计算吸入到浓密薄膜中的物质的量：
吸收量(wt％)＝(在使用环境中浸泡后的重量/在0.01M HCl溶液中浸泡后的重量)×100
合适的覆层材料的例子包括乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯以及其混合物和混和物(mixture and blend)。优选的覆层材料是乙酸纤维素。“乙酸纤维素”是指一类纤维素聚合物家族，具有通过酯连接到纤维质的聚合物羟基的部分上的乙酸基。纤维质聚合物上的乙酸基的取代度能从0.1至3变化。“取代度”是指在纤维素链上的每一个糖重复单元的三个羟基被取代的平均数。还包括具有额外取代基的乙酸纤维素，加入该额外取代基的量相对少基本上并不改变聚合物的性能。乙酸纤维素的分子量应当足够高以提供高强度的覆层，但是又要足够低以在覆层过程中易于快速处理物质。优选的，乙酸纤维素的平均分子量大于约10,000道尔顿，但是小于约100,000道尔顿。更优选地，乙酸纤维素的平均分子量大于约25,000道尔顿，但是小于约75,000道尔顿。优选的聚合物是具有39.8％的乙酰基含量的乙酸纤维素，以及具体地，Eastman of Kingsport Tennessee制造的CA398-10，其具有约40,000道尔顿的平均分子量。另一个优选的具有39.8％乙酰含量的聚合物是CA-398-30(Eastman)，报道其具有50,000道尔顿的平均分子量。
覆层可以以常规的方式应用到药芯上，但使其为非对称的，例如通过首先形成覆层溶液，通过浸渍、流体化床包衣或锅包衣将其覆在药芯上。并且然后用特殊的方式使该溶液发生相分离，得到一定结构的、连续的聚合物相。为了实现，形成的覆层溶液包括一种或多种覆层聚合物和溶剂。典型的溶剂包括丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯、乙酸正丁基酯、甲基异丁酮、甲丙酮、乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烯、二氯丙烯、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甘醇二甲醚及其混合物。特别优选的溶剂是丙酮。典型的覆层溶液含有3至15wt％的聚合物，优选5至12wt％，最优选7至12wt％。覆层溶液覆在一个递送剂型的药芯例如片剂药芯上，并且然后干燥，在药芯上形成结构化的膜。
通常，非对称覆层的外表面是具有比最接近药芯的覆层密度高的外壳。正如上面所描述，非对称覆层可以通过转相方法来形成，其中覆层聚合物溶解在选作覆层干燥剂的溶剂和非溶剂的混合物中，转相发生在所用的覆层溶液中，从而形成多孔固体与薄密的外部区域。这种类型的膜，与那些在转相渗透工业中使用的相类似，通常比浓密膜得到更高的水渗透通量。
覆层溶液还可以包括孔形成剂，非溶剂，其它聚合物或聚合物的混合物(在下面有更充分的描述)，或可塑剂，其可以是任何量，只要该聚合物在形成覆层的条件下仍然保持基本上是可溶的，以及只要该覆层仍然保持是可渗透的和非对称的，且当放入含有高浓度饮食脂肪的使用环境中时并不明显地改变渗透性。如在此所使用的术语“孔形成剂”是指一种加入到覆层溶液中的物质，其相对于溶剂具有低的或无挥发性，以使在覆层过程之后仍然保留为覆层的一部分但是仍然是充分水可膨胀性的或水溶性的，在含水使用溶剂中其提供含有水的或水膨胀的通道或“孔”来允许水通过，因此而提高覆层的水渗透性。合适的孔形成剂包括聚乙二醇(PEG)、PVP、PEO、HEC、HPMC和其它的水溶性纤维质，水溶性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯以及这些水溶性或水可膨胀性聚合物的各种共聚物和混合物。肠溶聚合物例如乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)和HPMCAS包括在这类聚合物中。孔形成剂也可以是糖、有机酸或盐。合适的糖的例子包括蔗糖和乳糖；有机酸的例子包括柠檬酸和琥珀酸；盐的例子包括氯化钠和乙酸钠。这些化合物的混合物也可以使用。
对于多孔性覆层的形成，非溶剂可以加入到覆层溶液中。“非溶剂”是指任何加入到覆层溶液中的物质，基本上溶解在覆层溶液中并降低溶剂中覆层聚合物溶解性。通常，非溶剂的作用是赋予得到的覆层以多孔性。优选的非溶剂依赖于所选择的溶剂和覆层聚合物。在使用挥发性极性覆层溶剂例如丙酮或甲乙酮的情况下，合适的非溶剂包括水、甘油、乙二醇和其低分子量低聚物(例如少于约1,000道尔顿)、丙二醇和其低分子量低聚物(例如少于约1,000道尔顿)、C1至C4的醇例如甲醇或乙醇、乙酸乙酯、乙腈等。
覆层可以任选地包括可塑剂。可塑剂通常使覆层聚合物膨胀，因此降低聚合物的玻璃转化温度，增加其流动性和韧性并改变其渗透性。当可塑剂为亲水性的，例如聚乙二醇，覆层的水渗透性通常会增加。当可塑剂为疏水性的，例如邻苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁基酯，覆层的水渗透性通常会降低。
覆层可以任选地包括其它聚合物。例如，可以包括作为孔形成剂的水溶性聚合物。可选择的，可以包括增加覆层耐久性的高强度聚合物。
对于主要通过挤出来释放药物的递送剂型药芯，非对称覆层还必须包含至少一个递送口，其与覆层的内外部交换以允许含药物成分释放到剂型的外部。递送口的大小可以在从约为药物微粒的大小，且因此其直径可以小至1至100微米，并且可以是定义的孔，至高达约5000微米的范围变化。孔的形状可以基本上是圆形的、狭缝的形式或其他易于加工或处理的方便的形状。该口可以通过机械或热的方法或用光束(例如激光)、粒束或其他高能量源(见例如US5,783,793、5,658,474、5,399,828、5,376,771和5,294,770)的方式形成，或通过在原地覆层小部分的破裂的方式形成(见例如US专利5,736,159、5,558,879和4,016,880)。这种破裂可以通过有意地将相对少的弱的部分掺入到覆层中来进行控制。递送口还可以通过在原地水溶性物质插塞的冲蚀或通过药芯中缺口处的覆层较薄部分的破坏来形成。递送口可以通过涂覆药芯以使一个或多个小区域未被涂覆来形成。另外，递送口可以是在覆层时形成的大量的洞或孔，如在U.S.5,612,059和5,698,220中公开的多孔性膜覆层的类型。当递送通道是多孔性的，可以是大量的这种直径在从1μm至大于100μm的孔。在通过GI道的时候，在工作过程中产生的静水压力的影响下一个或多个这种孔可以扩大。递送口的数量可以在1至10或更多变化。对于由独立的药物和膨胀层组成的递送剂型药芯，至少一个递送口应当在与含药物成分邻近的覆层面上形成，以使含药物成分通过水可膨胀性成分的膨胀行为而被挤出递送口。已经公认，形成递送口的一些方法还可以在与水可膨胀性成分邻近的覆层中形成洞或孔。总的来说，递送口暴露的药芯总表面积为少于5％，并且更典型地少于1％。
一旦控制释放组合物(例如由非对称速率限制膜包裹的药芯)已经形成，一个或多个额外的覆层可以用作其他的外部覆层，通常在速率限制膜的顶部和周围。额外的覆层通常包括那些溶于使用环境的物质，并且该物质不应当被使用环境中存在的脂肪所影响，如前所述。当使用该组合物的时候，额外的覆层不应当影响速率限制覆层的水渗透性或形态(例如多孔性、孔大小)。
这种覆层可以用于本领域所众所周知的很多目的，包括(1)掩藏组合物的味道或气味，(2)为组合物提供物理的或化学的保护，和(3)改善组合物的外观，例如通过使用特殊的颜料和对比印花。参见例如，The Theory andPractice of Industrial Pharmacy，by Lachman，Lieberman，and Kanig(3rd Edition，1986，Lea & Febiger，Philadelphia)。
额外的覆层还可以用于该组合物来提供存在于药芯中的活性组分的直接释放，或者第二活性组分的直接释放。当向使用的含水环境用药的时候，在该药物以控制释放的方式从组合物的药芯释放以外，该直接释放覆层提供药物的直接释放。
如前所述，本发明组合物可以向吸收了高脂肪食物的以及本质上已经将其胃肠道转化成生物体内高脂肪使用环境的人类患者或受试者用药。为此，且作为本发明的额外的特征，本发明提供适用于商业出售的治疗包装，包括一个容器、包含在其中的治疗剂口服剂型，其为根据本发明的药芯/非对称膜控制释放递送组合物中，以及与所述的包装有关的，书写(即打印)文件，该文件不限于如该剂型是否可以与任何类型的食物尤其是产生在生物体内高脂肪环境的食物一起服用。尽管申请人不希望限制书写文件的内容，仍需注意该书写文件通常含有对医师、药剂师或患者的标签即信息和/或说明的类型，包括管理机构(例如US Food and Drug Administration)指示或许可该包装标签或插页包含语言的类型。书写文件可以由于下述因素而不受到限制：不含有关于该剂型是否可以与食物、高脂肪一起服用的声明或者另外也就是说保持了沉默。可选择的，书写文件可以包含一个或多个非限制性声明，肯定地告知使用者(即患者、医师、和/或药剂师)该口服剂型可以给患者服用或用药而并不考虑患者是否已经吃进或吸收了高脂肪食物，或类似于“可以在不考虑食物的类型或数量的情况下服用”的声明或类似于“可以在不考虑食物中脂肪数量的情况下服用”的声明。书写内容不能包含限制性语言例如“该剂型不可以与高脂肪食物一起服用”或“该剂型应当在饭前至少一个小时或在饭后至少两个小时服用”，或传递相同或相似信息的类似语言。
容器可以使现有技术中众所周知的任何常规形状或形式，其由药物上可接受的材料制成，例如纸或纸板盒，玻璃或塑料瓶或罐，再密封袋(例如用来保存“再填充”的片剂用于装入不同的容器)，或单个剂量的泡状包装，用于根据治疗方案而压出。使用的该容器依赖于所涉及的具体剂型，例如常规纸板盒通常不能用来装液体悬浮液。在一个包装中使用一个以上的容器来销售一个剂型是可行的。例如，片剂可以装入瓶中，而瓶又包含在盒子中。
打印的或者说书写的文件与装有出售的治疗剂型包装有关。术语“有关”意指包括所有的方式，其中书写文件，例如上述的指导性的或信息性的内容，即标记，可以与现有技术中常规公知的药剂有关。因此书写文件可以与容器结合在一起，例如通过：书写在粘在含有一定量的治疗剂量的瓶子的标签(如处方标签或单独的标签)上；包括在容器例如盒子或瓶子内作为书写的包装插页，例如在含有一瓶片剂的盒子内；直接运用于容器例如打印在盒子壁上；或例如作为一个说明卡通过打结或束带附在上面，例如用线、绳或其他索、系索或系绳类东西拴在瓶颈上。书写文件可以直接打印在盒子或泡罩包装或泡罩包装卡上。书写文件可以(且通常会)含有其它信息(通常是规定性信息)，如果包括，还有告知该剂型可以与高脂肪食物一起服用的声明。
本发明的其它特征和具体实施方案从下面的实施例而变得明显，这些实施例作为本发明的例证但不是对其范围的限制。在这些实施例中，使用了如下定义：mgA-具有以游离酸或碱确定的分子量的活性药物的毫克数，不依赖于盐的形式；CFM-立方英尺每分钟；RPM-转每分；AUC-血液或血浆中测定的浓度对时间的曲线下面积；CA-乙酸纤维素；CAB-乙酸丁酸纤维素；CAP-乙酸邻苯二甲酸纤维素；
实施例
实施例1
为了确定在高脂肪环境使用的合适性，检验了几个意在测试确定其作为很宽范围内本发明剂型的非对称膜覆层材料的合适性的聚合物。通过用在0.01M HCL水溶液中混合的0.5wt％″50％水解的模型油″来模拟摄取高脂肪食物的GI流体。聚合物以商业膜的形式得到或者通过将聚合物溶液用Gardner刀(Gardner labs，Inc.，Bethesda，MD)浇铸到玻璃板上形成浓密的薄膜。表I列出了所测试的聚合物，用来浇铸薄膜的聚合物溶液组合物以及每种类型的薄膜的最终厚度。浇铸之后，将溶剂在环境条件下(22℃)蒸发过夜。然后将薄膜在水中浸泡30秒到5分钟，从玻璃板上除去薄膜，并且然后在评价之前在37℃烤箱中干燥至少16小时以除去所有的覆层溶剂。
首先将大小在5至30cm2以及重量在20至70mg的每一片聚合物薄膜称重，并且然后将其放在19.9ml 0.01M HCl中，在玻璃瓶中在37℃下搅拌至少3小时与水溶液平衡。然后将每一个薄膜取出，用吸水纸拍干并称重。然后，将0.1克的″50％水解的模型油″加入到每一瓶0.01M HCl溶液中并将薄膜放回。薄膜仍然保持在溶液中，在37℃下搅拌该溶液21至48小时然后取出，用吸水纸擦干并称重。在干燥条件和0.01M HCl浸泡以后之间，以及在0.01M HCl和0.5wt％″50％水解的模型油″之间，每一个类型的三份薄膜的平均重量增加给在表II中。这些结果显示，与″50％水解的模型油″接触，由聚合物编号1至11组成的薄膜显示出重量增加15wt％或更少，并且因此其为本发明中所使用的合适的聚合物。与″50％水解的模型油″接触，聚合物12至14组成的薄膜显示出重量增加多于34wt％，并且相应地，因此不适合用于本发明。
表I
  编号   聚合物                                                         薄膜制备
  商用名   聚合物类型   制造商   溶剂   聚合物浓度(wt％)   膜厚度(μm)
  1   CA-398-10NF   乙酸纤维素，乙酸含量＝39.8％   Eastman ChemicalCo.   丙酮   10％   109
  2   CA-435-75S   乙酸纤维素，乙酸含量＝43.3-43.9％   FMC Corp.FoodandPharmaceuticalProducts Div.   MeCl2   10％   97
  3   CA320S   乙酸纤维素，乙酸含量＝39.8％   Eastman ChemicalCo.   90∶10MeCl2/MeOH   8.20％   102
  4   纤维素，PUVT 214   再生纤维素薄膜   BCL Canada Inc.   商用薄膜   30
  5   CAB-551-0.2   乙酸丁酸纤维素，乙酸含量＝2.0％   Eastman ChemicalCo.   丙酮   23％   130
  6   CAB-381-20   乙酸丁酸纤维素，乙酸含量＝13.5％   Eastman ChemicalCo.   丙酮   15％   102
  7   CAB-171-15   乙酸丁酸纤维素，乙酸含量＝29.9％   Eastman ChemicalCo.   丙酮   14％   91
  8   CAP 482-20   乙酸丙酸纤维素，乙酸含量＝1.5％   Eastman ChemicalCo.   丙酮   19％   107
  9   C-A-P   乙酸纤维素邻苯二甲酸酯NF   Eastmar ChemicalCo.   丙酮   21％   94
  10   HPMCASAS-HF   乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素   Shin-EtsuChemical Co.Ltd.   丙酮   17％   102
  11   EudragitRS100   聚甲基丙烯酸酯   Rohm & Haas   丙酮   33％   178
  12   EVAL EF-F   乙烯/乙烯醇共聚物   EVAL Companyof American   商用薄膜   13
  13   虫胶，精制的   虫胶   Spectrum QualityProducts，Inc.   丙酮   41％   135
  14   EthocelS100   高级乙基纤维素NF   The DowChemical Co.   丙酮   11％   89
表II
  聚合物编号   聚合物类型   增重平均百分比(从干燥至0.01MHCl)**   增重平均百分比(从0.01M HCl至0.5wt％″50％水解的模型油″)
  1   乙酸纤维素，乙酸含量＝39.8％   9.7   2.7
  2   乙酸纤维素，乙酸含量＝43.3-43.9％   8.7   1.0
  3   乙酸纤维素，乙酸含量＝39.8％   27.3   -0.7
  4   再生纤维素薄膜   93.3   0.3
  5   乙酸丁酸纤维素，乙酸含量＝2.0％   2.0   5.0
  6   乙酸丁酸纤维素，乙酸含量＝13.5％   2.3   2.3
  7   乙酸丁酸纤维素，乙酸含量＝29.9％   5.3   1.0
  8   乙酸丙酸纤维素，乙酸含量＝1.5％   4.0   2.7
  9   乙酸纤维素邻苯二甲酸酯NF   9.7   -0.3
  10   乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素   12.3   1.3
  11   聚甲基丙烯酸酯   15.3   14.3
  12   乙烯/乙烯醇共聚物   9.7   34.0
  13   虫胶   4.7   36.0
  14   高级乙基纤维素NF   4.0   43.0
 **三个薄膜的平均。增重平均百分比＝[(最终重量-初始重量)/初始重量]×100
实施例2
将在本发明很宽范围内剂型中的用作覆层材料来制造非对称膜的聚合物浇铸成薄膜，如在实施例1中所述。将薄膜与饮食脂肪混合物的每一个组分以及与含有足够量饮食脂肪和/或饮食脂肪消化产物的模拟使用环境的模型混合物接触。该材料的浓厚薄膜用丙酮溶液浇铸。检测了三种乙基纤维素(Ethocel；S100，Ethocel M70和Ethocel M50)和一种乙酸纤维素(CA398-10)。还使用了聚合物混和物(Ethocel S100和CA398-10)的薄膜。将得到的薄膜小片(10-20mg干重)放入含有3wt％被测脂肪组分的0.05％MFD中。将该溶液在37℃下摇晃至少20小时。回收薄膜片，擦干并称重。
结果列表在下面的表III和IV中；混合物中使用的配方在表V中给出。如在表III中所示，所有三种Ethocel被羧酸、被很多甘油单酸酯以及被甘油三酸酯(例如三丁酸甘油酯)而膨胀。Ethocel材料在这些化合物的混合物中也显示出明显的膨胀性。这些材料，当膨胀以后，通常增重超过20wt％。
表III中的数据显示，在所有被测试的化合物中，乙酸纤维素材料显示很少的重量增加或膨胀，这表明乙酸纤维素将是用作覆层材料的较好选择，其在足够量饮食脂肪或饮食脂肪消化产物的存在下不发生改变。
表IV中的数据显示，当与所评价的脂肪组分接触时，聚合物混和物也有相当大的膨胀。
这些数据表明，基于Ethocel的材料的膨胀主要是由脂肪：脂肪酸和甘油单酸酯水解而产生的化合物所致。
表III
  测试溶液   增重(wt％)
  种类羧酸甘油单酸酯甘油三酸酯混合物**   物质丁酸癸酸油酸Imwitor 375甘油一油酸酯Imwitor 312MonolineolinCapmul MCM单己酸甘油酯单丁酸甘油酯Imwitor 742三乙酸甘油酯三辛酸甘油酯三丁酸甘油酯模型油模型油产品A模型油产品C50％水解的模型油模型油产品B   EthocelS10028140771012132496110130230117134050＞500530600800   EthocelM70ND*ND41010ND13NDND120ND230NDNDND8.3NDND47ND   EthocelM5025ND190NDNDNDNDND8555220ND67260100NDND360ND   CA398-1016ND10NDNDNDNDND182215ND18176.1874.37
 *ND＝未测**见表V
表IV
  测试溶液   重量增加(wt％)*
  类型   材料   95/5混和   90/10混和   80/20混和   60/40混和   30/70混和
  羧酸   丁酸   47   29   33   30   22
  辛酸   91   150   溶解的   96   210
  油酸   280   190   260   170   12
  甘油单酸酯   单辛酸甘油酯   80   77   70   86   39
  单丁酸甘油酯   50   48   42   42   58
  Imwitor 742   200   210   230   88   33
  甘油三酸酯   三辛酸甘油酯   75   160   110   78   26
  三丁酸甘油酯   120   190   250   190   58
  混合物**   模型油   15   30   23   31   15
  50％水解的模型油   270   220   180   150   20
 *EthocelS100/CA398-10在混和物中的重量比**见表V
表V
  油   组分
  模型油   75％橄榄油，18％三棕榈酸甘油酯，6％三丁酸甘油酯，1％卵磷脂
  50％水解的模型油   37％橄榄油，15％Myverol 18-99，23％油酸，9％三棕榈酸甘油酯，4％Imwitor191，5％棕榈酸，3％三丁酸甘油酯，2％丁酸，1％单丁酸甘油酯，1％卵磷脂
  模型油产品A   42％油酸，20％Myverol 18-99，8％Myverol 18-92，7％im191，9％棕榈酸，6％三丁酸甘油酯，4％丁酸，2％单丁酸甘油酯，2％卵磷脂
  模型油产品B   51％油酸，20％Myverol 18-99，15％Myverol 18-92，6％三丁酸甘油酯，4％丁酸，2％单丁酸甘油酯，2％卵磷脂
  模型油产品C   51％油酸，20％Myverol 18-99，15％Myverol 18-92，6％三丁酸甘油酯，5％丁酸，3％单丁酸甘油酯
实施例3
含有伪麻黄碱并且覆有乙基纤维素的控制释放片剂按如下方法制造。首先，制备含有75.4wt％的伪麻黄碱HCl、3.4wt％羟基丙基纤维素和21.2wt％微晶纤维素的混和物。该混和液在P-K处理器中湿法制粒并干燥。干燥的颗粒用Fitzpatrick碾磨机碾磨，然后在V-混和器中混合。将干燥的颗粒(59.8wt％)与微晶纤维素(40.2wt％)混和，用Fitzpatrick碾磨机碾磨，并再混和。通过加入0.5wt％硬酯酸镁并混合制备得到最终的混合物。在旋转制片压力机上用7/16″加工从该混和物中制备得到含有240mg伪麻黄碱HCl的片剂，并且目标片剂重537mg。
然后将药芯用通过在US专利5,612,059和5,698,220中公开的如下的转相方法而形成的非对称乙基纤维素膜进行覆层。通过在溶液配制槽中将下面这些成分混和制备含有82.3wt％丙酮、7.7wt％水、3.4wt％聚乙二醇3350和6.6wt％乙基纤维素(Ethocel标准100高级)的溶液。用一个喷枪将覆层溶液运用于在穿孔的包衣锅(HCT-60，Vector Corporation)中的片剂药芯，喷速为210mL/分钟，进口空气温度在48℃，进口空气体积在300CFM，以及锅速为15RPM，得到在片剂药芯上的非对称覆层。在覆层期间得到的目标重量增加99mg。覆层了的片剂在盘式烘燥器中干燥。
然后将这些非对称乙基纤维素覆层的片剂用第二药物塞替利嗪直接释放层进行涂覆。对于塞替利嗪覆层，制备2wt％塞替利嗪HCl和3.9wt％清澈OpadryYS-5-19010 Clear(主要成分包括羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素)，Colorcon，West Point，PA的水溶液并混合2小时。用两个喷枪将该含塞替利嗪的覆层运用于在穿孔的包衣锅(HCT-60，Vector Corporation)中的乙基纤维素覆层的片剂，喷速为40g/分钟，进口空气温度在74℃，进口空气体积在280CFM并且锅速为16RPM。喷涂足够的溶液直到每个片剂上运用了10mgA药物。
然后将直接释放的塞替利嗪层用遮味覆层进行涂覆。对于遮味覆层，将10wt％WhiteOpadryeYS-5-18011 White(主要成分包括羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素)，Colorcon，West Point，PA加入到水中并且混合2小时。用一个喷枪将覆层溶液运用于在穿孔的包衣锅(HCT-60，Vector Corporation)中的片剂药芯，进口空气温度在84℃，进口空气体积在300CFM，溶液喷速在60g/分钟，以及锅速在16RPM。喷涂足够的溶液直到每个片剂运用了20mgA的覆层。
实施-例4
含有伪麻黄碱和覆有非对称乙酸纤维素覆层的控制释放片剂按如下方法制造。首先，制备含有75.4wt％的伪麻黄碱HCl、3.4wt％羟基丙基纤维素和21.2wt％微晶纤维素的混和物，加工方法如实施例3中的方法所述。在旋转制片压力机上用7/16″加工从该混和物中制备得到含有240mg伪麻黄碱HCl的片剂并且目标片剂重543mg。
接着，将药芯用多孔性非对称乙酸纤维素膜进行涂覆，制备如US专利5,612,059和5,698,220公开的如下方法。通过在溶液配制槽中将下面这些成分混和制备含有70.2wt％丙酮、18wt％水、2.6wt％聚乙二醇3350和9.2wt％乙基纤维素398-10的溶液。用一个喷枪将覆层溶液运用于在穿孔的包衣锅(HCT-60，Vector Corporation)中的片剂药芯，喷速为135mL/分钟，进口空气温度在45℃，进口空气体积在300CFM，以及锅速在14RPM，使得非对称覆层在片剂药芯上形成。在覆层期间得到目标重量增加92mg。覆层了的片剂在盘式烘燥器中干燥。
实施例5
覆有乙基纤维素的舒奈吡琼片剂的制备如下。首先，在高剪切搅拌机中制备含有3.7wt％的舒奈吡琼、8.3wt％富马酸和87.5wt％的无水乳糖的混合物。接着，加入0.25wt％硬酯酸镁并且用滚筒捣碎机干燥成粒。带状物用振动碎粒机进行碾磨并在V-混和器中进行混和。在旋转制片压力机上用11/32″标准圆凹加工从该混和物中制备得到含有10mg舒奈吡琼的片剂且目标片剂重300mg。
接着，将药芯用多孔性非对称乙酸纤维素膜按照如下方法进行涂覆。通过在不锈钢容器中将下面这些成分混合制备含有53.2wt％丙酮、10.9wt％异丙醇、22.4wt％乙醇、3.0wt％水、4.5wt％聚乙二醇3350和6.0wt％乙基纤维素(Ethocel标准100高级)的溶液。用一个喷枪将覆层溶液运用于在穿孔的包衣锅(HCT-30，Vector Corporation)中的片剂药芯，溶液喷速为32g/分钟，出口空气温度在25℃，进口空气体积在40CFM，以及锅速在25RPM，使得非对称覆层在片剂药芯上形成。在覆层期间得到的目标重量增加60mg。覆层了的片剂在盘式烘燥器中干燥过夜。
实施例6
覆有非对称乙酸纤维素的舒奈吡琼片剂制备如下。首先，使用实施例5中概述的方法制备含有3.7wt％舒奈吡琼、8.3wt％富马酸和86wt％无水乳糖的混和物。接着，加入0.1wt％硬酯酸镁并且用滚筒捣碎机干燥成粒。将带状物进行碾磨(Fitzpatrick JT碾磨机)并在V-混和器中进行混和。通过加入10wt％硬酯酸镁并混合来制备得到最终的混和物。在旋转制片压力机上用11/32″特别的深圆凹加工从该混和物中制备得到含有10mg药物的片剂且目标片剂重300mg。
接着，将药芯按照如下方法用多孔性非对称乙酸纤维素膜进行涂覆。通过在不锈钢容器中将下面这些成分混合制备含有52.9wt％丙酮、10.5wt％异丙醇、22.0wt％乙醇、2.6wt％水、4.0wt％甘油和8.0wt％乙酸纤维素(398-10)的溶液。用一个喷枪将覆层溶液运用于在穿孔的包衣锅(HCT-30，VectorCorporation)中的片剂药芯，溶液喷速为32g/分钟，出口空气温度在25℃，进口空气体积在40CFM，以及锅速在25RPM，使得非对称覆层在片剂药芯上形成。在覆层期间得到的目标重量增加45mg。覆层了的片剂在盘式烘燥器中干燥过夜。
实施例7
对实施例3和4中的含伪麻黄碱的片剂进行如下溶解测试。片剂在1000mL去离子水(对照测试媒介)，或与含酶的模拟肠道流体相混合的在500mL标准混和早餐(SBB/SIF)中进行测试。SIF按如下制备。首先，将6.8g磷酸二氢钾溶解在250mL水中。接着，将190mL的0.2N氢氧化钠与400mL水混合并与磷酸钾溶液合并。接着，加入10g胰酶，用0.2N氢氧化钠将得到的溶液的pH调节至7.5±0.1。加入水使最终体积为1000mL。
SBB/SIF按如下制备。向250mL的SIF中加入
2片有黄油的白土司
2条熏肉
6盎司切细的黄土豆
2个用黄油煎的鸡蛋
8盎司全脂牛奶或约250mL
8g额外的黄油
将该溶液在工业单速韦林氏混合器中混合。
对于使用去离子水进行的溶解测试，伪麻黄碱的释放通过直接分析其在1000mL去离子水受体溶液中的浓度根据时间变化来进行测定。将受体溶液在配备有标准搅拌桨的溶解仪器(Hanson DissoetteTM Autosampler，HansonResearch Corporation，Chatsworth，California)中，在75rpm下搅拌并保持在37℃。对于使用SBB/SIF进行的溶解测试，所释放的伪麻黄碱通过在指定的时间内在受体溶液中的片剂的残留分析来进行测量。将受体溶液在配备有标准搅拌桨的标准溶解仪器(USP Type II，VanKel，Cary，North Carolina)中，在75rpm下搅拌并保持在37℃。在这两种情况下，采用使用ZorbaxStablebondCN柱的HPLC方法，流动相为含有1g/L辛基磺酸钠的50％0.1MKH2PO4、pH 6.5/50％甲醇，以及在214nm进行UV检测来测定伪麻黄碱的浓度。
总结在表VI的测试结果显示，在引入使用环境之后的2至6小时之间，在高脂肪使用环境(SBB/SIF溶液)中进行测试的从覆有乙酸纤维素的片剂所释放出来的伪麻黄碱的量是在不含有足够量饮食脂肪(蒸馏水)的使用环境中进行评价的相同片剂所释放出来的伪麻黄碱的量的1.0倍至1.6倍。然而，覆有Ethocel的片剂显示出释放极慢，在引入使用环境之后的2至6小时之间，其在高脂肪使用环境(SBB/SIF溶液)中进行测试的从覆有Ethocel的片剂所释放出来的伪麻黄碱的量是在不含有足够量饮食脂肪(蒸馏水)的使用环境中进行评价的相同片剂所释放出来的伪麻黄碱的量的0.3倍至0.04倍。
表VI
  实例   逝去时间(hr)   释放的伪麻黄碱％   比率″SBB/SIF″/蒸馏水
  蒸馏水   SBB/SIF
  CA覆盖的片剂   0   0   0   NA*
  1   0   2   NA
  2   3   3   1.0
  4   15   22   1.5
  6   29   46   1.6
  Ethocel覆盖的片剂   0   0   0   NA
  1   1   2   NA
  2   7   2   0.3
  4   27   2   0.07
  6   46   2   0.04
 *NA＝不适用的
经上述测试的几个片剂在与SBB/SIF接触后进行目测。具有乙基纤维素覆层的片剂显示出表面上已经吸附了脂肪或脂肪消化产物，且药芯完全干燥，或内部仅有部分潮湿。相反，具有乙酸纤维素覆层的片剂的药芯显示出潮湿至中心，且在整个实验过程中覆层保持不变。
实施例8
将实施例3中的覆有乙基纤维素的伪麻黄碱片剂给36个受试者(18男性以及18女性)服用，在剂型间有至少7天的冲洗周期，使用开放式的、单一剂型的、随机的、双向交叉的研究方式。片剂在禁食和进食条件下服用。禁食的受试者在服药前禁食10小时以及在服药后禁食4小时。进食受试者在吃进高脂肪早餐后5分钟进行服药，高脂肪早餐由下面物质组成：
2片有黄油的白土司
2个在黄油中煎的鸡蛋
2条熏肉
6盎司切碎的黄土豆
8盎司全脂牛奶
在服用每一剂型之后周期性地收集血液，直至72小时。样品用HPLC方法进行分析，其中作为提纯程序的一部分，将血浆样品用氢氧化钠进行处理并且加入内标苯基丙醇胺。然后将样品用***萃取，并且然后将伪麻黄碱和内标萃取回0.0085％的磷酸水溶液中。然后将药品用CN-相分析柱(ZorbaxeCN，DuPont Chromatography Products)，流动相为由25％乙腈和75％0.0025M磷酸二氢钾的不变的流动相，在208nm下进行UV检测(Kratos783紫外光检测器)来进行定量。在禁食受试者中可以看见持续的伪麻黄碱水平，而在进食受试者中可以看见低的伪麻黄碱水平，如在下面的表VII中所显示。该数据显示，在摄入以后的3至24小时的任何时间，进食受试者血液中伪麻黄碱的浓度是禁食受试者的小于约0.11倍。
结果进一步总结在表VIII中，显示了血液中的最大浓度(Cmax)，得到血液中最大浓度的时间(Tmax)，以及在48小时测试期间血液中浓度对时间的曲线下面积(AUC)。该数据显示，进食受试者的Cmax和AUC仅为禁食受试者的0.06和0.09-倍，而Tmax为禁食受试者的2.96倍。
表VII.具有非对称乙基纤维素覆层的控制释放片剂的
             平均血浆伪麻黄碱浓度
时间(小时) 禁食的(ng/mL) 进食(ng/mL) 比率进食/禁食
  0   ＜5   ＜5   NA
  1.5   ＜5   ＜5   NA
  2   6.5   ＜5   ＜0.76
  3   44.6   ＜5   ＜0.11
  4   104   6.7   0.06
  5   199   11.3   0.06
  6   234   11.4   0.05
  8   299   12.8   0.04
  10   335   12.6   0.04
  12   332   14.4   0.04
  16   334   16.4   0.05
  20   279   15.3   0.05
  24   227   19.9   0.09
  36   83.5   21.8   0.26
  48   26.9   6.5   0.24
  60   9.3   ＜5   ＜0.53
  72   ＜5   ＜5   NA
表VIII.对于具有非对称乙基纤维素覆层的控制释放片剂的
            进食对禁食伪麻黄碱递送的总结
项目 禁食 进食 比率(进食/禁食)
  Cmax(ng/ml)   364±75.2   21.8   0.06
  Tmax(小时)   12.2±3.3   36   2.95
  AUC(ng-hr/ml)   8760±1950   795   0.09
实施例9
在生物体内测试了如在实施例4中的CA覆层的伪麻黄碱片剂，在剂型间有至少7天的冲洗周期，使用开放式的、单一剂型的、随机的三向交叉的研究方式。将受试者随机分成两组中，将在2个独立的情况中接受伪麻黄碱(240mg剂量)：禁食条件和进食条件。在服用每一剂型之后进性周期性的收集血液样品直至每72小时，来进行血浆中伪麻黄碱的测定。
血浆中的伪麻黄碱用实施例8中描述的确证的HPLC/UV吸光度方法进行分析。检验在5.00～500ng/ml范围呈现线性。在所有浓度的片剂中，浓度低于定量下限(5.00ng/mL)报告为0.0ng/mL并且对于所有的数据分析都取为0.0ng/mL。
每个受试者首先出现的最大血浆伪麻黄碱浓度(Cmax)和Cmax的时间(Tmax)是由该数据直接观察。半衰期(T1/2)通过2的自然对数(0.6931)除以药物从血浆中排除的速率常数(Kel)来计算得到。使用线性梯形方法来确定从0时间到最终测试浓度的时间内血浆伪麻黄碱浓度对时间的曲线下面积(AUCo-t)。通过增加Cest/Kel将AUCo-t外推到无穷大(AUC0-∞)，其中Cest是在时间t估计得到的血浆浓度，该时间基于终端对数-线性周期的回归分析。所有计算均使用标称时间。
对每一个处理的伪麻黄碱的药代动力学参数给在表XI中。禁食和进食药物释放的平均(±SD)Cmax值分别为329±59和299±58ng/ml。相应的药物释放的平均Tmax值分别在11.2±1.7和11.2±3.2小时。平均AUCO0-∞值类似，分别为7120±915和6780±1030ng-h/mL，平均最终T1/2值也相似，为8.4±2.1和7.6±1.7小时。伪麻黄碱的相对生物利用度值，比较禁食与进食条件下的药物释放，给在表XII中。对于在进食相对禁食条件下服药来说，伪麻黄碱的平均相对生物利用度在95±10％。单个的血浆伪麻黄碱浓度提供在表XIII和XIV中。乙酸纤维素覆层的片剂与食物一起服用对伪麻黄碱的Cmax、Tmax或AUCO0-∞没有显著影响。
表XI.在禁食和进食条件下的服用了单次剂量的乙酸纤维素覆层片剂之后12个健康男性中伪麻黄碱的药代动力学参数
  受试者         Cmax(ng/mL)            Tmax(h)              T1/2(h)        AUC0-∞(ng-h/mL)
禁食 进食 比率进食/禁食 禁食 进食 比率进食/禁食 禁食 进食   比率进食/禁食   禁食   进食  比率进食/禁食
  1   323   276   0.85   12   12   1.00   5.9   5.7   0.97   6670   5820   0.87
  2   284   361   1.27   12   12   1.00   7.9   7   0.89   7250   7690   1.06
  4   450   294   0.65   12   16   1.33   7.5   6.5   0.87   7870   7070   0.90
  5   301   294   0.98   8   8   1.00   10.4   11.5   1.11   6590   6070   0.92
  6   392   358   0.91   12   8   0.67   7.5   7.2   0.96   7300   7360   1.01
  7   254   215   0.85   12   8   0.67   10.9   6.7   0.61   6320   5110   0.81
  9   361   384   1.06   12   8   0.67   11.1   7.5   0.68   8570   8200   0.96
  10   365   314   0.86   12   12   1.00   6.5   6.8   1.05   8380   7890   0.94
  11   267   214   0.80   8   12   1.50   10.6   7.7   0.73   6410   5900   0.92
  12   296   283   0.96   12   16   1.33   6.2   9.4   1.52   5860   6680   1.14
均值   329   299   0.92   11.2   11.2   1.02   8.4   7.6   0.94   7120   6780   0.95
  SD   59   58   0.16   1.7   3.2   0.28   2.1   1.7   0.25   915   1030   0.09
  ％CV   18   19   17   15   29   28   25   22   26   13   15   10
表XII.在进食对禁食条件下12个健康男性中240mg覆有乙酸纤维素伪麻黄碱的单次剂量生物利用度(％)
  受试者   CA(进食)vs.CA(禁食)
  1245679101112   87106909210181969492114
  均值SD％CV   951011
表XIII.在禁食条件下单次剂量给药含有240mg盐酸伪麻黄碱的乙酸纤维素覆层片剂后12个健康男性中血浆伪麻黄碱浓度(ng/mL)
  受试者   天数                                         在一定时间血浆伪麻黄碱浓度(ng/mL)1
  0   0.5   1   1.5   2   4   8   12   16   24   48   72
  1   8   0.01   0   0   10.3   26.3   72.3   276   323   284   136   6.9   0
  2   8   0   0   0   7.5   14   145   273   284   242   171   16.3   0
  3   1   D   0   6.8   18.6   40.7   219   289   337   283   120   24.5   88.1
  4   1   0   0   0   19.4   26.5   218   349   450   300   147   0   0
  5   15   0   0   0   9.6   20   218   301   274   212   123   0   0
  6   15   0   0   5.7   12   38.5   187   318   392   312   133   0   0
  7   15   0   0   6.3   19.6   34.8   147   238   254   237   123   0   0
  8   1   6.18   0   0   11.7   38.6   124   393   319   283   147   6   0
  9   8   0   0   8.3   23.6   36.6   173   356   361   287   145   38.4   0
  10   8   0   0   0   14.7   30.4   182   299   365   316   187   11.4   0
  11   15   0   0   0   12.1   28.6   138   267   229   203   128   25.7   0
  12   1   0   0   0   11.9   28   146   285   296   220   101   5.6   0
  均值   --   --   --   14.2   30.3   164   304   324   265   138   16.9   --
  SD   --   --   --   4.9   8.1   44.2   43.6   62.2   39.9   23.3   11.8   --
  ％CV   --   --   --   35   27   27   14   19   15   17   70   --
  1浓度＜5.0ng/mL报告为0
表XIV.在进食条件下单次剂量给药含有240mg盐酸伪麻黄碱的乙酸纤维素覆层片剂后12个健康男性中血浆伪麻黄碱浓度(ng/mL)
  受试者   天数                                   在一定时间血浆伪麻黄碱浓度(ng/mL)1
  0   0.5   1   1.5   2   4   8   12   16   24   48   72
  1   15   0.01   0   0   0   0   55.8   243   276   268   116   5.5   0
  2   1   0   0   0   0   0   85.1   299   361   278   177   13.1   0
  4   8   0   0   0   0   0   39.3   278   274   294   172   10.6   0
  5   8   0   0   0   0   0   129   294   239   212   111   0   0
  6   1   0   0   0   5.6   27.1   151   358   322   261   144   12.7   0
  7   8   0   0   0   21   44.5   82.3   215   215   182   114   7.4   0
  8   8   0   0   0   0   0   95.1   338   265   295   141   9.2   0
  9   1   0   6.1   8   12.5   41.7   191   384   350   305   152   15.9   0
  10   15   0   0   0   0   5.9   153   241   314   298   196   12.9   0
  11   1   0   0   0   0   17.2   121   187   214   206   148   13.1   0
  12   15   0   0   0   0   8.9   68.4   201   281   283   150   12.4   5.3
  均值   --   --   --   --   24.2   106   276   283   262   147   11.3   --
  SD   --   --   --   --   16.4   46.6   65.3   49.8   42.5   27.1   3.1   --
  ％CV   --   --   --   --   68   44   24   18   16   18   27   --
  1浓度＜5.0ng/mL报告为0
实施例10
使用装有400mL高脂肪(见表XV)溶解媒介的USP II溶解器，在37℃和在100RPM桨速下，用实施例5中的乙基纤维素覆层的舒奈吡琼片剂进行溶解测试。桨的高度由标准USP距离调低0.5cm以用较少的溶解体积而提供较好的搅拌。在每一个时间点释放的舒奈吡琼的量通过片剂中药物残留量的HPLC检验来进行确定。这两种方法中使用的HPLC体系为HewlettPackard(HP)HP1050(现在属于Agilent Technologiesi Wilmington，DE)。柱子为Waters Puresil C18反相柱，具有5微米微粒，柱为150×3.9mm，part no.WAT044345(或相当)的。流动相是pH 4.6缓冲溶液(0.05M乙酸铵)/甲醇/乙腈(91/3/6v/v)。该检验在恒定溶剂下进行，使用设定在238nm的UV检测器，流速为2mL/分钟。
表XVI显示了在高脂肪媒介和蒸馏水(桨速50RPM和900mL)中的乙基纤维素覆层的片剂的溶解概况。这些数据显示，药物在高脂肪媒介中从测试片剂释放的速率比在蒸馏水中的测试片剂慢很多。对于在生物体外的溶解测试，HPLC检验使用Waters Novapak C18反相(7.5cm×3.9mm)part no.11670柱。流动相是pH5缓冲溶液(由0.1％v/v三乙胺(TEA)和0.2％v/v冰乙酸组成)/甲醇(75/25v/v)。该检验在恒定溶剂下进行，使用设定在238nm的UV检测器，流速为1mL/分钟。
表XV.高脂肪溶解媒介
  2片有黄油的白土司
  2条熏肉
  6盎司切碎的黄土豆
  2个用黄油煎的鸡蛋
  8盎司全脂牛奶或约250mL
  8g额外的黄油
  250mL有酶(胰酶)存在的SIF*
*USP SIF(模拟肠道流体)的制备如下：将6.8g磷酸二氢钾溶解在250mL水中；将190mL的0.2N氢氧化钠与400mL水混合并与磷酸钾溶液合并；加入10g胰酶，并用0.2N氢氧化钠将得到的溶液的pH调节到7.5±0.1。加入水使终体积在1000mL。高脂肪溶解媒介在工业用单速韦林氏混合机中混合并且制备足够的媒介装填入含有400mL媒介的2个溶解容器中。
表XVI.在高脂肪和低脂肪媒介中从乙基纤维素覆层的片剂释放的舒奈吡琼
  时间(小时)                释放的舒奈吡琼％(范围)
  水(n＝6)   高脂肪(n＝3)
  0   0   0
  1   6.1(3.5-8.8)
  2
  4   34.6(30.4-40.1)
  6   25.9(16.0-33.3)
  8   70.6(66.3-77.8)
  12   91.8(88.7-96.4)
  16   98.6(95.9-100)
  24   103.0(99.7-104)   42.3(27.5-66.2)
在被转移到上述的高脂肪溶解溶液之前，为接近胃肠道转移，将实施例5中的乙基纤维素覆层的片剂也与含有胃蛋白酶(SGF)的模拟肠胃液接触1、2或4小时(900mL，50rpm，37℃)。溶解数据显示在表XVII中。这些数据显示，该剂型在SGF中递送舒奈吡琼的速率与最初在蒸馏水中的释放概况相当(见表XVI)。在转移到高脂肪媒介之后，药物释放速率降低，并且最终在所有药物被递送完全之前终止。
表XVII.舒奈吡琼乙基纤维素覆层的片剂在SGF中的溶解，
        其后转移到高脂肪媒介(HFM)中
  片剂#   在SGF中的小时数  溶解在SGF中的舒奈吡琼％   在HFM中的小时数   溶解在HFM中的舒奈吡琼％   溶解的舒奈吡琼总的％
  1   0   0   4   14.87   14.87
  2   0   0   8   13.27   13.27
  3   1   7.17   4   20.37   27.54
  4   1   8.49   5   16.12   24.61
  5   2   16.19   6   10.45   26.64
  6   2   19.56   8   11.31   30.86
  7   4   36.70   4   23.54   60.23
  8   4   38.88   8   25.72   64.60
比较了舒奈吡琼从乙基纤维素覆层的片剂(实施例5的片剂)或乙酸纤维素覆层的片剂(实施例6的片剂)到高脂肪媒介中的释放。数据显示在表XVIII中。舒奈吡琼在高脂肪溶解溶液中的释放率，乙酸纤维素覆层的片剂比乙基纤维素覆层的片剂快很多。
表XVIII.在高脂肪溶解溶液中乙酸纤维素覆层和乙基纤维素覆层
              的片剂的舒奈吡琼释放比较
  覆层类型   媒介   在8小时所释放的％   在24小时所释放的％
  乙基纤维素   高脂肪   4.0   42.3
  乙酸纤维素   高脂肪   64.6   94.3
实施例11
将实施例5的乙基纤维素覆层的片剂给12受试者服用，使用开放式的、单一剂量的、随机的、四向交叉的研究方式，其中在处理之间至少有3天间隔。在四种情况下将片剂给受试者服用：(1)受试者在服药前禁食至少8小时并且在服药后禁食4小时(实施例11A)；(2)在吃早餐之前1小时服药(实施例11B)；(3)在早餐后立即服药(在用早餐20分钟之后)(实施例11C)，和(4)在早餐后的2小时服药(实施例11D)。进食受试者所吃的高脂肪早餐由下面的物质组成：
2片带有2块黄油的白土司
2个用黄油煎的鸡蛋
2条熏肉
6盎司切碎的黄土豆
8盎司全脂牛奶
在服用每一剂型之后周期性地收集血液直至每24小时。样品使用前面的确认的HPLC方法进行分析。每一剂量组的平均Cmax和AUC值是除以由对照组(实施例11A)得到的值。这些结果总结在下面的表XIX中并且显示在高脂肪早餐之前1小时服药的受试者的Cmax是对照组(实施例11A)的0.93-倍。然而，当在高脂肪早餐之后20分钟或2小时服药，进食受试者的Cmax仅为禁食受试者(实施例11A)的0.57-至0.29倍。所有情况下进食受试者的AUC为禁食受试者的小于0.59倍。
表XIX.禁食与进食对具有乙基纤维素覆层的控制释放片剂
                  的舒奈吡琼递送总结
  实施例   服药方法   Cmax/(Cmax实施例11A)   AUC/(AUC实施例11A)
  11B   高脂肪早餐之前1小时   0.93   0.59
  11C   高脂肪早餐之后20分钟   0.57   0.16
  11D   高脂肪早餐之后2小时   0.29   0.11
实施例12
将实施例6的若干10mg乙酸纤维素覆层的控制释放舒奈吡琼片剂，制成30mg或60mg的剂量，给12个男性受试者服用，在剂量之间有1个星期冲洗周期下，使用随机的双盲法，安慰剂对照的两向交叉的研究方式。片剂在禁食和进食条件下服用。禁食受试者在服药前禁食8小时并在服药后禁食4小时。进食受试者在吃进由以下物质组成的高脂肪早餐后10分钟服药：
2片带有黄油和果酱的白土司
2个鸡蛋
熏肉和火腿
8盎司全脂牛奶
在服用每一剂型之后进性周期性地收集血液直至48小时。样品使用前面的确认的HPLC方法进行分析。每一剂量组的平均Cmax和AUC值总结在下面的表XX中，并且显示出对于30-mg和60-mg剂量，进食受试者的Cmax和AUC为禁食受试者的0.97-至1.08-倍。
表XX.进食与禁食对具有非对称乙酸纤维素覆层的
        控制释放片剂的舒奈吡琼递送总结
  剂量   参数   禁食   进食   进食/禁食比率
  30mg30mg   Cmax/(ng/ml)AUC/(ng-h/ml)   2.7331   2.9630   1.080.97
  60mg60mg   Cmax/(ng/ml)AUC/(ng-h/ml)   3.5139   3.7941   1.081.05
对实施例3的含伪麻黄碱的片剂进行如下溶解测试。在37℃温度控制室中，将在不含酶的模拟肠道缓冲溶液(SIN，0.05M KH2PO4，用0.2N NaOH调节到pH 6.8)中的5wt％的50％水解的模型油(37wt％橄榄油，15wt％Myverol18-99，23wt％油酸，9wt％三棕榈酸甘油酯，4wt％Imwitor 191，5wt％棕榈酸，3wt％三丁酸甘油酯，2wt％丁酸，1wt％单丁酸甘油酯，1wt％卵磷脂)的100ml样品放入一个固定在垂直旋转轮上的有螺旋桨的Nalgene的容器中。将实施例3的两个片剂加到该容器中并将轮旋转6小时。
6小时之后，将片剂从容器取出并切开。评价了已经被溶解媒介湿润的药芯级份。6小时后通过实施例7中描述的技术进行残留分析来测定来确定残留在片剂中的伪麻黄碱的量。6小时后释放的伪麻黄碱的量通过用最初存在于片剂中伪麻黄碱的总量减去残留在片剂中的伪麻黄碱的量来计算。通过使用不合50％水解的模型油的SIN溶解溶液来进行类似的测试。这些测试的结果显示在表XXI中。
                 表XXI.伪麻黄碱片剂的外观和药物释放
 溶解媒介   覆层外观*  药芯润湿(在6小时湿润％)  在6小时释放的伪麻黄碱(％)
 SIN(不含50％水解的模型油)   外观无变化，完整   60   30和40
 SIN(含50％水解的模型油)   粘稠   0   7和10
 *通过观察。粘稠：覆层接触光滑并开始溶解
表XXI中的数据显示，当在不含有50％水解的模型油的SIN中进行测试，在6小时内，大约60％的实施例3的片剂药芯已经变湿。而且，32％和40％的伪麻黄碱已经从所测试的两个片剂中释放。然而，在含有50％水解的模型油的SIN中测试6小时之后，片剂覆层接触光滑并开始溶解。而且，片剂药芯还没有润湿并且仅有7％和10％的伪麻黄碱从所测试的两个片剂中释放。这些数据证实，在实施例3的片剂中使用的乙基纤维素覆层不适合用于本发明。而且，该实施例表明，50％水解的模型油可以用作生物体内的测试来确定行为覆层的性能易于受生物体内脂肪或脂肪消化产物而改变。
前述说明书中使用的术语和表述在此作为描述性的以及并不是限制的术语，并且，在使用上述术语和表达中，并没有排除已经显示出和描述过的特征或其一部分的等效物的意图，已经认可本发明范围仅通过如下的权利要求进行限定和限制。

Claims (15)

1.一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，包括：
a.制备一种控制释放的递送组合物，该组合物包括含活性物质的药芯以及覆在其上的非对称聚合物覆层，其中用来形成所述非对称聚合物覆层的聚合物，当通过将其在包含0.5wt％饮食脂肪的水溶液中浸泡至少16小时的测试，增重少于约15wt％；以及
b.将所述的组合物向所述的使用环境用药，
所述的使用环境包括至少约0.5wt％的饮食脂肪。
2.一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，包括：
a.制备一种控制释放的递送组合物，该组合物包括含活性物质的药芯以及覆在其上的非对称聚合物覆层，其中从所述组合物释放50％所述活性物质到所述使用环境中的时间，是相对于所述组合物释放50％所述活性物质到所述包含少于约0.1％的饮食脂肪的对照使用环境中所需要的的时间的至少0.5倍，但少于约2.0倍，以及
b.将所述的组合物向所述的使用环境用药，
所述的使用环境包括至少约0.5wt％的饮食脂肪。
3.一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，包括：
a.制备一种控制释放的递送组合物，该组合物包括含活性物质的药芯以及覆在其上的非对称聚合物覆层，其中在将所述组合物导入所述使用环境后的第2小时和第10小时之间的任何时间，从所述组合物释放出的药物的量，是在第2小时和第10小时之间的相同时间内所述组合物将药物释放到包含少于约0.1％的饮食脂肪的对照使用环境的量的至少0.5倍，但少于约2.0倍，以及
b.将所述的组合物向所述的使用环境用药，
所述的使用环境包括至少约0.5wt％的饮食脂肪。
4.一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，包括：
a.制备一种控制释放的递送组合物，该组合物包括含活性物质的药芯以及覆在其上的非对称聚合物覆层，其中导入所述使用环境之后，在第2小时和第10小时之间，药物从所述组合物释放到所述使用环境中之后的平均速率，是在包含少于约0.1％的饮食脂肪的对照使用环境中由所述组合物提供的药物释放的平均速率的至少0.5倍，但少于2.0倍，以及
b.将所述的组合物向所述的使用环境用药，
所述的使用环境包括至少约0.5wt％的饮食脂肪。
5.一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，包括：
a.制备一种控制释放的递送组合物，该组合物包括含活性物质的药芯以及覆在其上的非对称聚合物覆层，其中该组合物在所述环境中提供的所述活性物质的最大浓度，是在包含少于约0.1％的饮食脂肪的对照使用环境中由所述组合物提供的最大浓度的至少0.5倍，但少于2.0倍，以及
b.将所述的组合物向所述的使用环境用药，
所述的使用环境包括至少约0.5wt％的饮食脂肪。
6.一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，包括：
a.制备一种控制释放的递送组合物，该组合物包括含活性物质的药芯以及覆在其上的非对称聚合物覆层，其中在从引入到所述的使用环境的时间至在引入到所述的使用环境之后的约270分钟之间的至少90分钟的任何时期，该组合物提供的活性物质浓度对时间曲线下的面积(AUC)是在包含少于约0.1％的饮食脂肪的对照使用环境中由所述组合物提供的AUC的至少0.5倍，但少于2.0倍，以及
b.将所述的组合物向所述的使用环境用药，
所述的使用环境包括至少约0.5wt％的饮食脂肪。
7.一种活性物质到所使用环境中的控制释放的方法，包括：
a.制备一种控制释放的递送组合物，该组合物包括含活性物质的药芯以及覆在其上的非对称聚合物覆层，其中在所述使用环境中的该组合物提供的相对生物利用度是在包含少于约0.1％的饮食脂肪的对照使用环境中由所述组合物提供的相对生物利用度的至少0.5倍，但少于2.0倍，以及
b.将所述的组合物向所述的使用环境用药，
所述的使用环境包括至少约0.5wt％的饮食脂肪。
8.一种治疗包装，包括：
容器，
用于活性物质控制释放进入使用环境的控制释放递送组合物，包括含有活性物质的药芯和在其上的非对称聚合物覆层，其中所述的递送组合物满足任何一个或多个下面(i)到(vii)的条件：
(i)用来形成所述非对称聚合物覆层的聚合物，当通过将其在包含0.5wt％饮食脂肪的水溶液中浸泡至少16小时的测试，增重少于约15wt％；
(ii)从所述组合物释放50％所述活性物质到所述使用环境中的时间，是所述组合物释放50％所述活性物质到包含少于约0.1wt％的饮食脂肪的对照使用环境中所需要的的时间的至少0.5倍，但少于约2.0倍；
(iii)在将所述组合物导入所述使用环境后的第2小时和第10小时之间的任何时间，从所述组合物释放出的药物的量，是在第2小时和第10小时之间的相同时间，由所述组合物将药物释放到包含少于约0.1％的饮食脂肪的对照使用环境的量的至少0.5倍，但少于约2.0倍；
(iv)将药物导入所述使用环境后的在第2小时和第10小时之间，从所述组合物释放药物到所述使用环境中之后的平均速率，是在包含少于约0.1％的饮食脂肪的对照使用环境中由所述组合物提供的药物释放的平均速率的至少0.5倍，但少于2.0倍；
(v)该组合物在所述使用环境中提供的所述活性物质的最大浓度，是在包含少于约0.1％的饮食脂肪的对照使用环境中由所述组合物提供的最大浓度的至少0.5倍，但少于2.0倍；
(vi)在从引入到所述的使用环境的时间至在引入到所述的使用环境之后的约270分钟之间的至少90分钟的任何时期，该组合物提供的活性物质浓度对时间曲线下的面积(AUC)是由在包含少于约0.1％的饮食脂肪的对照使用环境中所述组合物提供的AUC的至少0.5倍，但少于2.0倍；或
(vii)在所述使用环境中该组合物提供的相对生物利用度是在包含少于约0.1％的饮食脂肪的对照使用环境中由所述组合物提供的相对生物利用度的至少0.5倍，但少于2.0倍，
以及与所述的包装相关的，还有涉及并不限于有关剂型是否可以与食物一起服用的书写文件。
9.如权利要求1-7任一项所述的方法，或如权利要求8所述的治疗包装，其中所述的控制释放组合物具体体现为一种渗透剂型。
10.如权利要求9所述的方法或治疗包装，其中所述的渗透剂型包括均匀药芯、破裂渗透药芯或破裂覆层的膨胀药芯。
11.如权利要求1-7任一项所述的方法，或如权利要求8所述的治疗包装，其中所述的控制释放组合物具体体现为水凝胶驱动剂型。
12.如权利要求1-7任一项所述的方法，或如权利要求8所述的治疗包装，其中所述的控制释放组合物具体体现为扩散剂型。
13.如权利要求1-7任一项所述的方法，或如权利要求8所述的治疗包装，其中所述的使用环境是在生物体外。
14.如权利要求1-7任一项所述的方法，或如权利要求8所述的治疗包装，其中所述的使用环境是在生物体内。
15.如权利要求1-7任一项所述的方法，或如权利要求8所述的治疗包装，其中所述的非对称聚合物覆层包括乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯以及其混合物和混和物。
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