TWI239957B - Tyrosine kinase inhibitors - Google Patents

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TWI239957B
TWI239957B TW089121943A TW89121943A TWI239957B TW I239957 B TWI239957 B TW I239957B TW 089121943 A TW089121943 A TW 089121943A TW 89121943 A TW89121943 A TW 89121943A TW I239957 B TWI239957 B TW I239957B
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oxy
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cns
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Kenneth L Arrington
Mark T Bilodeau
Mark E Fraley
George D Hartman
William F Hoffman
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Merck & Co Inc
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1239957 五、發明說明（1 iiJLj7請案 本申請案依據35U.s.c· § 119(e)主張優先 、案6〇/16〇,356 (1 999年10月19日申請)之優先權。°#申 、：細系有關抑制、調節及/或調控路胺酸激酶訊號轉導 :化合物’含此等化合物之組合物，及使用此等化4: 療哺乳動物與路胺酸激酶相關之疾病與病症如：血管形: 作用、癌症、、腫瘤生長、動脈硬化、與老化相關之斑變性 、糖尿病性視網膜病變、發炎疾病，等等之方法。 酪胺酸激酶爲一種催化腺菩三磷酸之末端磷酸根轉移到 蛋白質受質（絡胺酸殘基上之酵素。咸信路胺酸激酶利用 X質铸酸化作用而在許多細胞功能之訊號轉導上扮演關鍵 性角色。雖然訊號轉導之眞正機轉尚未明瞭，但已知酪胺 酸激酶在細胞增殖作用，癌瘤形成作用及細胞分化過程中 作爲重要的影響因子。 酪胺酸激_可分成受體型或非受體型。受體型絡胺酸激 酶具有一個細胞外，穿膜及細胞内蛋白質，而非受體型酪 胺酸激酶則全部在細胞内。 消 受體型酪胺酸激酶由許多具有不同生物活性之穿膜受體 組成。事實上，已判別出約2 〇種受體型酪胺酸激酶之不同 副族群。一種稱爲HER副族群之酪胺酸激酶副族群由EGFR 、：HER2、HER3及HER4組成。這種受體副族群之配位體包 括表皮生長因子、TGF-以、兩性調節素（amphiregulin)、 HB-EGF、貝他木纖質（betacellulin)及赫調節素（heregulin) -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 。另一種此等受體型酪胺酸激酶之副族群爲胰島素副族群 ，包括INS-R、IGF-IR 及 IR-R。PDGF 次族群包括 PDGFi 與冷受體、CSFIR、c-kit及FLK-II。FLK族群包括激酶嵌插 區受體（KDR)、胎肝激酶-1 (flK- 1)、胎肝激酶-4 (FLK-4) 及似fms酪胺酸激酶（flt-Ι)。PDGF與FLK族群通常一起討論 ’因爲這一個族群相似。有關受體型路胺酸激酶之詳細討 論參見普洛門（Plowman)等人，DN&P 7 (6) : 334-339，1994 ，該文獻已以提及之方式併入本文中。 路胺酸激酶之非受體型亦由許多副族群組成，包括Src 、Frk、Btk、Csk、Ab卜 Zap 70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack 及LIMK。此等副族群分別再分成不同受體，例如·· Src、 Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及 Yrk。酵素之 src 副族群與腫瘤生成作用有關。有關酪胺酸激酶之非受體型 更詳細討論請參見波偷（Bolen)之Oncogene，8: 2025-2031 (1993)，該文獻已以提及之方式併入本文中。 受體型與非受體型酪胺酸激酶二者均涉及導致多種病症 (包括癌症、牛皮癬及過度免疫反應）之細胞訊號途徑。 已有數種受體型酪胺酸激酶及與之結合之生長因子被認 爲在血管形成作用中扮演某種角色，但有些則間接促進血 管形成作用（慕斯頓（Mustonen)與艾利塔羅（Alitai〇)，j. Cell Biol，129 : 895-898, 1 995)。其中一種受體型酪胺酸激酶爲 胎肝激酶1或FLK-1。FLK-1之人類類似物爲含激酶嵌插區 之受體KDR，其亦已知爲血管内皮細胞生長因子受體2或 VEGFR-2，因爲其與VEGF之結合具有高度親和性。最後， -5-
(請先閱讀背面之注意事 I 項再填寫本頁) . -丨線· 1239957 A7 B7 五、發明說明（3 ) 這種文體在老鼠體内亦稱爲Νγκ(歐利奇（〇eirichs)等人，
Oncogene 8 (1) ·· u-n，1993)。V：EC}F與 KDR爲配位體受體 對’在血管内皮細胞之增殖作用及血管之形成與出芽（分別 稱爲血管增生及血管形成）上扮演重要角色。 血官形成作用之特徵爲血管内皮生長因子（VEGF)之活 性太向。VEGF實際上由配位體族群組成（克拉斯本 (Klagsburn)與狄阿莫（d Amore)，Cytokine & Growth Factor Reviews 7 : 259-270, 1996)。VEGF結合高親和性之跨越膜 之絡胺故激每受體KDR及相關之似fms絡胺酸激酶_ 1，亦稱 爲Flt-Ι或血管内皮細胞生長因子受體1 (vegfR-Ι)。細胞培 養與基因擊倒實驗顯示，每一種受體分別造成不同形態之 血管形成作用。KDR調節vEGFi有絲***功能，而FU-1 似乎調控非有絲***功能如：彼等與細胞附著作用有關者 。因此抑制KDR即可調控有絲***VEGF活性程度。事實上 ’已知腫瘤生長答易受VEGF受體拮抗劑之抗血管形成效應 影響（金（Kim)等人，Nature 362, pp. 841-844，1993)。 因此可利用酪胺酸激酶抑制劑治療固體腫瘤，因爲這些 腫瘤依賴血管形成作用，以形成支持其生長所必要之血管 。這種固體腫瘤包括組織細胞淋巴瘤、腦、生殖泌尿道、 淋巴系統、胃、喉與肺等之癌症，包括肺腺癌瘤，及小細 胞肺癌。其他實例包括Raf活化致癌基因（例如：K_ras， erb-B)過度表現或活化之癌症。此等癌症包括胰及***病 瘤。因此’此等酪胺酸激酶之抑制劑應適用於預防及治療 與此等酵素相關之增殖性疾病。 (請先閱讀背面之注意事項 寫本頁： -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -6 -
1239957 A7 ____B7 1 —丨·Μ·丨丨丨" ' - 五、發明說明（4 ) VEGF之血管形成活性不限於腫瘤。造成大多數血管形成 活性之VEGF係在糖尿病性視網膜病變之視網膜中或附近 產生。這種在視網膜中之血管生長造成視力退化，最後則 失明。眼部VEGF mRNA與蛋白質會隨靈長類之如：視網膜 靜脈閉合之病症而增加，但使小白鼠p〇2量下降，造成新血 管生成。在眼内注射抗VEGF單株抗體或vegf受體免疫融 合體可在靈長類及嚙齒類二種模式中抑制眼部新血管生成 。不論人類糖尿病性視網膜病變之VEGF誘發原因爲何，抑 制眼部VEGF均適用於治療此疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 線· 動物及人類腫瘤鄰近壞死區之缺氧區域中，vegf之表現 亦顯著提高。VEGF亦受致癌基因ras、raf、src&突變株p53( 均與目癌症有關）之表現而向上調節。單株抗VEGF抗體 抑制人類腫瘤在典毛小白鼠體内之生長。雖然此等相同腫 瘤細胞持續在培養物中表現VEGF，但抗體並未降低其有絲 ***速率。因此由腫瘤衍生之vegf並沒有作爲自體分泌有 絲***因子之功能。因此，VEGF在活體内造成腫瘤生長係 透過其旁分泌血管内皮細胞間化活性及有絲***活性促進 血管形成作用所致。此等單株抗體亦在無胸腺小白鼠體内 抑制典型地未完全血管化之人類結腸癌之生長，並及由接 種之細胞產生之腫瘤數量減少。 在病母中表現之Flk-1之VEGF-結合性構築體，{:It-1，小 白鼠KDR受體同系物，經截短消去細胞質酪胺酸激酶區但 保留膜固定區，實質上可能藉由與跨越膜之内皮細胞VE(}f 文體形成雜二聚體之主要偏負向機轉而破壞可移植之神經
1239957 A7 B7 五、發明說明（5 膠質母細胞於小白鼠體内之生 基因時，通常在盔毛~ VEGF對偶 、吊在”，、毛小白鼠體内呈固體腫瘤生長 細胞則不會產生可以檢測到之腫瘤。综合這些資料即= VEGF在固體腫瘤生長過程中之角色。kdr或1之抑制^ 用^病理性血管形成作用，及此等受體適用於治療 形成作用佔整個病理學中—部份之疾@，例如：發 尿病性視網膜血管生成作用，及各種癌症，因爲已知腫。 生長依賴血管形成作用（威德（Weidner)等人，N. hgiMed.，324, pp 1-8，1991)。 一因此’需要判別可專一性抑制、調節及/或調控酪胺酸 之汛號轉導之小型化合物，此亦爲本發明之目的。 發明概要 本發明係有關可以抑制、調節及/或調節受體型與非受 型二種路胺酸激酶之訊號轉導之化合物。本發明一項具沿 實施例由式I化合物及其醫藥上可接受之鹽與立體異構杉 說明： 瘤 激 體 體 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂： 丨線· (R4)t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3 主JIl明之詳細説明 本發明化合物適用於抑制激酶及示於式I化合物： 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（6 )
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中
(請先閱讀背面之注意事項 寫.. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z爲 W1 爲 S，0，或 N-R ; V1爲 N或C ; W2爲 N或C ; V2爲 S，〇，或N-R ; a爲 0或1 ; b爲 0或1 ; m 爲 0，1，或 2 ; s爲 1或2 ; t 爲 1，2，或 3 ; χ=γ 爲 C=N，N=C，或 C=C; R爲Η或CVC6烷基； R1與R5分別選自： -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂-_ --線· 1239957 A7 B7 五、發明說明（7 ) 1) Η， 2) (C 二 OhObCi-Cio 烷基， 3) (c=o)aob 芳基 4) (oo)aobc2-c1G烯基， 5) (oo)aobc2-c1G炔基， 6) C02H， 7) 鹵素， 8) 〇H， 9) 〇bCi_C6全氟坑基， 1〇) (C = 0)aNR7R8， 11) CN， 12) (C = 0)a0bC3-C8環烷基，及 13) (c=o)aob雜環基， 該烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基、及雜環基可視需要 經一個或多個選自R6之取代基取代； R2與R3分別選自： 1) Η， 2) (OCOOaCi-Q 烷基， 3) (C = 〇）〇a芳基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4) CVC6 烷基， 5) S〇2Ra ，及 • 6) 芳基， R4選自： 1) (OOhObCrC^ 烷基， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 )2) (O〇）a0b芳基，3) (C = 〇）a〇bC2-C1()晞基4) (C = 〇）a〇bC2-Ci〇块基，5) C〇2H， 6) 鹵素， 7) 〇H，8) ObCi-Q全氟烷基， 9) (C = 〇)aNR7R8， 10) CN， 11) (C = 0)a〇bC3-C8環:fe基，及 12) (C = 〇）a〇b雜環基， 該烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基及雜環基可視需要經 一個或多個選自R6之取代基取代； R6爲： 1) (C^COaObCi-Ciofe 基， 2) (C = 〇）a〇b芳基，3) C2-C1Q 晞基 4) C2-Ci〇 炔基， 5) (C = 0)a0b 雜環基， 6) C〇2H， 7) 鹵素， • 8) CN， 9) 〇H， 10) ObCrQ全氟烷基， -11 - (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) • #丨 寫本百 訂丨 -丨線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（9 11) 12) 13) 14) 15) 該燒基 一個或 1163選自 〇a(C二〇）bNR7R8， 氧基， CH〇， (N = 〇)R7R8，或 、芳基、晞基、炔基、雜環基及環烷基可視需要經 多個選自1163之取代基取代； 1) (C 二 烷基， 其中r與s分別爲0或1， 2) CMCVC3)全氟烷基，其 中r爲0或1， 3) (C0-C6)伸烷基-S(〇）mRa ，其中m爲0，1或2， 4) 氧基， 5) OH， 6) 鹵素， 7) CN， 8) (C2-C1G)烯基， 9) (C2-C1Q)块基， 1〇) (c3-c6)環烷基， 11) (c0-c6)伸烷基-芳基， 12) (c0-c6)伸烷基-雜環基， 13) (C〇-C6)伸烷基-N(Rb)2， 14) C(〇）Ra ， 15) (C〇-C6)伸烷基-C〇2Ra， 16) C(〇）H，及 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 寫 t 1239957
五、 發明說明（10) 17) (C〇-C6)伸烷基-C〇2H， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、及雜環基可視需要 經選自下列之至多3個取代基取代；Rb、〇H、（Ci_c6)燒氧 基、南素、C02H、CN、〇（〇〇）ίν〇：6烷基、氧基、及N(Rb)2 :及 “ R7與R8分別選自： 1) Η， 2) (C^COObCi-CiQ燒基， 3) (C = 0)0bC3-C8 環、j：完基， 4) (C = 〇）〇b芳基， 5) (C = 0)0b 雜環基， 6) C 1 - C 1 〇 基， 7) 芳基， 8) C2-C1()烯基， 9) C2-C1Q块基， 丨線_ 10) 雜環基， 11) c 3 - C 8雜燒基， 12) S〇2Ra，及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13) (C二0)NRb2， 該烷基、環烷基、芳基、雜環基、烯基、及炔基可視需要 經一個或多個選自6a之取代基取代，或 R7與R8可與其所附接之氮共同形成單環或雙環系雉環，其 中各環含有5至7個環組員，及除了氮以外’尚可視需要再 包含一或二個選自N、〇與S中之雜原子，該單環或雙環系 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 _B7_；_ 五、發明說明（11 ) 雜環可視需要經一個或多個選自R0ai取代基取代， 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 本 頁
Ra爲（CVC6)烷基、（C3-C6)環烷基、芳基或雜環基；及 以爲Η、（CVC6)烷基、芳基、雜環基、（C3-C6)環烷基、 (00)0(^-06 烷基、烷基或 S(〇）2Ra。 本發明第二項具體實施例爲式I化合物，其中
本發明另一項具體實施例由式I化合物説明，其中z如前 述定義，其中 s爲 1，及 t爲 1或2 ; R1與R5分別選自： 1) Η， 2) (OOhObCVQ 烷基， 3) (C = 〇）a〇b芳基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4) (C = 〇)a〇bC2_C6~ 基， 5) (C = 〇）a〇bC2-C6炔基， 6) C〇2H， 7) 鹵素， 8) 〇H， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12) 9) ObCVCs全氟烷基， 10) (C = 0)aNR7R8， 1 1) CN， 12) (C = 〇）a〇bC3-C6環烷基，及 13) (C = 〇）a〇b雜環基， 該烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基及雜環基可視需要經 一個或多個選自R6之取代基取代， R4選自： 1) (C = 0)a0bCi-C6 烷基， 2) (C = 〇)a〇b芳基 3) (C = 〇）a〇bC2-C6晞基， 4) (C = 〇）a〇bC2_C6块基， 5) C〇2H， 6) 鹵素， 7) 〇H， 8) ObCi-Cs全氟烷基， 9) (C = 〇)aNR7R8， 10) CN， 11) (C = 〇）aObC3-C6環烷基，及 12) (C = 0)a0b雜環基， 該烷基、芳基、烯基、炔基、環烷基及雜環基可視需要經 一個或多個選自R6之取代基取代， R6爲： 1) (OOhObCj-Q 烷基， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Aw . 丨線· 1239957 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（13) 2) (C = 〇）a〇b芳基 3) C2-C6烯基， 4) C2-C6決基’ 5) (C = 〇）a〇b雜環基， 6) C〇2H， 7) 鹵素， 8) CN， 9) 〇H， 10) 〇bCi-C3全氟烷基， 1 1)〇a(C = 〇）bNR7R8， 12) 氧基， 13) CHO， 14) (N = 〇）R7R8，或 15) (C = 0)a〇bCrCV|烷基， 該烷基、芳基、烯基、炔基、雜環基及環烷基可視需要經 一個或多個選自1163之取代基取代； R6a選自： 1) (C二COrOJCi-Cd烷基，其中r與s分別爲0或1， 2) OJCVCO全氟烷基，其中r爲0或1， 3) (CVC6)伸烷基-S(〇）mRa，其中m爲0，1或2， 4) 氧基， 5) 〇H， 6) 鹵素， 7) CN， -16- (請先閱讀背面之注意事項41填寫本頁) 寫本百 訂： 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（14) 8) (C2-C6)烯基， 9) (C2-C6)炔基， 10) (C3-C6)環烷基， 11) (CG-C6)伸烷基-芳基， 12) (CVC6)伸烷基-雜環基， 13) (C〇-C6)伸烷基-N(Rb)2， 14) C(〇）Ra ， 15) (C〇-C6)伸烷基-C〇2Ra， 16) C(〇）H，及 17) (C〇-C6)伸烷基-C〇2H， 該烷基、晞基、炔基、環烷基、芳基、及雜環基可視需要 經選自下列之至多3個取代基取代；Rb、OH、（Ci-CJ烷氧 基、鹵素、〇〇211、€>^、〇（0〇）(：1-06烷基、氧基、及>^(111))2 ;及 R7與R8分別選自： 1) Η， 2) (OC^ObCVC^ 烷基， 3) (C = 0)0bC3-Cp|烷基， 4) (O0)〇b芳基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5) (〇0)(^雜環基， 6) (^-(：6烷基， • 7)芳基， 8) C2-C6 烯基， 9) C2-C6 炔基， -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15) 10) 雜環基， 11) C3-C6環虎基， 12) S02Ra，及 13) (C = 0)NRb2， 該烷基、環烷基、芳基、雜環基、烯基、及炔基可視需要 經一個或多個選自R0a之取代基取代，或 R7與R8可與其所附接之氮共同形成單環或雙環系雜環，其 中各環含有5至7個環組員，及除了氮以外，尚可視需要再 包含一或二個選自N、〇與S中之雜原子，該單環或雙環系 雜環可視需要經一個或多個選自1163之取代基取代。 另一項具體實施例爲前述化合物式中，R2、R3與R5之定 義爲Η。 另一項具體實施例爲其中t之定義爲1，s爲1及R1爲Η。 本發明亦包括如前述定義之式I化合物，式中R4選自： 1) OCVC6伸烷基 NR7R8， 2) (C = 〇）aC0-C6伸烷基-Q，其中Q爲H、〇H、C〇2H或 〇CVC6烷基， 3) 0 C q - C 6伸坑基-雜環基’其可視需要經一個至三個選 自1163之取代基取代， 4) CG-C6 伸烷基 NR7R8， 5) (C = 〇）NR7R8，及 • 6) OCi-C;伸烷基-(〇〇）NR7R8。 較佳具體實施例爲選自下列之化合物： 3-{5-[3-(4 -甲基-哌畊-1-基）丙氧基丨哚-2-基}-1Η-口查 -18- (請先閱讀背面之注意事 丨 -- 項寫本頁) · -丨線· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1239957 A7 B7 五、發明說明（16 ) 淋-2 -酉同； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-(5-{2-[(2-甲氧乙基）胺基]乙氧基卜1H-吲哚-2-基 奎淋 §同； 3-[5-(2-{(2-甲氧乙基）[(2 -甲氧基-5-嘧啶基）甲基]胺基}乙 氧基哚-2-基]-2(1H)-喳啉酮； 3-(5-{[(2S,4R)-4-甲氧吡咯啶基]甲氧基丨哚-2-基） -2(1H)-喹啉酮； 3-[5-({(2S，4R)-4-甲氧基甲基-5-嘧啶基）甲基]吡咯 啶基}甲氧基）-1Η-吲哚-2-基]-2(1H)-哇啉酮·’ 1-(2-{[2-(2-氧基_1，2-二氫-3-。奎啉基）-1士4哚-5-基]氧}乙 基）-4-哌啶-致酸乙酯； 1-(2-{[2-(2-氧基 _1，2-二氫-3-喳 4 基哚基]氧}乙 基）-4 - π辰p定複酸； 3-[(2S，4R)-4-甲氧基-2-({(2_(2-氧基-1，2-二氫喹啉基） -1 Η - 4卜朵-5 -基]氧}甲基）p比p各p定基]丙酸； 3-[5-(4-甲磺醯基-哌畊-1_基甲基）-111-4丨哚-2-基]-11^?1奎啉 -2-酮； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-[5-(4-甲磺醯基-1-氧-哌畊-卜基甲基嗓-2-基]-1Η_ 喹啉-2-酮； 3-[5-(4-乙醯基-哌畊-1-基甲基哚-2-基]·1Η-唼啉 酮； Ν-環丙基-Ν-[2-(2-氧基-1，2-二氫-4啉-3-基）-lH-t7?卜朵基 甲基]甲磺醯胺； 3-[5-(1-哌畊羰基）-1士4卜朵-2-基]-2(111)4奎4_;
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（17 ) 3-{5-[(4-甲基-1-哌畊基）羰基]-1H· W哚-2-基卜2(m)-tr奎啉 g同； 1-{[2-(2-氧基-1,2-二氫-3-喹啉基）-1Η-，哚基]羰基卜扣 口辰啶胺鑌三氟乙酸鹽； 1-({[2-(2-氧基_1，2-二氫-3-喳啉基）-1Η-叫哚基]氧}乙醯 基）哌畊-4-鏆三氟乙酸鹽； 3-{5-[2-(1，1-二氧撑基-4-硫代嗎啉基）-2-氧代乙氧基]_1Η-口弓1哚-2-基}-2(1 Η)-喳4酮； Ν-{[2-(2-氧基-1，2·二氫-3-喳啉基）-1Η-吲哚-5-基]甲基卜4-哌啶-羧醯胺； 3-{5-[1-(4-嗎淋基）乙基]-1Η-ρ弓|。衣-2-基}-2(111)-峻琳5同； 3-{5-[1_(1-吡咯啶基）乙基]-11^-峭哚-2-基}-2(11^)-喳啉酮； 3-{5-[1-(4-乙醯基-1-哌畊基）乙基]-1Η-Κ丨哚-2-基}-2(lH)-峻淋酮； 3- (5-{1-[4-(曱磺醯基）-1-哌畊基]乙基}_1Η-啕哚-2-基） -2 (1 Η) - ρ奎琳酉同； 4 -胺基-Ν-[2-(2 -氧基-1，2 -二氫-3- ρ套琳基）_ 1 Η - Η丨嗓-5-基] -1-咬啶幾醯胺；及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 4- 胺基-Ν-{[2-(2-氧基-1，2·二氫-3-喹啉基）]Η-吲哚-5-基] 甲基}-1-喊啶幾醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。 .本發明範圍内亦包括一種醫藥組合物，其包含如上述式工 化合物及醫藥上可接受之載體。本發明亦包括一種爲有需 要之哺乳動物治療或預防癌症之方法，其包括對該哺乳動 -20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 1239957 A7 五、發明說明（18 ) 物抗與醫療有效量之式：[化合物。較適合治療之癌症爲選自 腦部、生殖泌尿道、淋巴系統、胃、喉及肺部之癌症。另 一組較佳癌症形式爲組織細胞淋巴瘤、肺腺癌瘤、小細胞 肺癌、胰癌、神經膠質母細胞瘤及***癌瘤。 ^ 亦包括治療或預防涉及血管形成作用之疾病，其包括對 需要這種台療之哺乳動物投與醫療有效量之幻化合物。這 種涉及血管形成作用之疾病爲眼部疾病，如：視網膜血管 生成、糖尿病性視網膜病變、與老化有關之斑變性，等等 本發明範圍内亦包括治療或預防發炎疾病之方法，其包 括對需要這種治療之哺乳動物投與醫療有效量之式！化合 物。這種發炎疾病實例爲類風濕關節炎、接觸性皮膚炎: 遲滯性過度敏感反應，等等。 亦包括：種治療或預防哺乳動與路胺酸激酶相關之疾病 ，病症之方法’其包括對需要這種治療之哺乳動物患者 與醫療有效量之式I化合物。醫療旦 “又 ， 口-哥潦用里係根據特定疾病變化 及έ此技#者不需過度實驗即可決定。 本發明亦包括治療或預防視網膜血管生成之方法 :對^"#治療之哺乳動物投與f療有效量之式1化合 化有關之斑變性）之方孕女a 士次n、、 灼又汉，、老 内亦包括治療或預防笋…乃.、A〈’份。本發明範園 '牛皮产：：： 〈方法，如：類風濕關節炎 牛皮荈、接觸性皮膚炎及遲滞性過度 治潦或預防與骨骼相闕之 ：〜、匕括 尔&目.骨憑瘤、骨闕節 意 事 項 訂 線 m I紙張尺⑦願t晒家辟(CNS)^^ -21 - X ^97 公士7 1239957 A7 五、發明說明（19 ) B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 炎，及佝樓病。 本發明亦涵括本申社 種化合物之組合用法了、1椎之化合物與選自下列之第二 ***受體調控劑， 雄激素受體調控劑， 類視黃素受體調控劑， 細胞毒性劑， 抗增殖劑， 兴戊缔基-蛋白質轉移酶抑制劑， HMG-C〇A還原酶抑制劑， HIV蛋白酶抑制劑， 逆轉綠酶抑制劑，及 10)另-種血管形成作用抑制劑。 Μ &形成作用抑制劑係選自：酪胺酸激酶抑制劑、 表皮衍生之生長因子之抑制劑、纖維母細胞衍生之生長因 子之抑制d血小板彳叮生之生長因子之抑制劑、MMP(母質 金屬蛋白酶）抑制劑、整合素（integdn)阻斷劑、干擾素1 間白素1 2 /¾來糖聚石瓦酸鹽、環氧化酶抑制劑、羧醯胺 基***、使君子抑制素（combretastatin) a-4、角鯊胺 (squaUmine)、6-0-氣乙醯基_羰基）、煙曲黴醇（fumagfu〇i) 、酞胺哌呢酮（thalidomide)、血管抑制素（angi〇statin)、肌 約蛋白（troponin)-1、及VEGF之抗體。較佳***受體調控 劑爲塔莫希芬（tamoxifen)與拉洛希芬（rai〇xifene)。 申請專利範圍内亦包括治療癌症之方法，其包括投與醫 1)2)3)4)5)6)7)8) 9) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 線_ -22- 1239957 A7
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犬（牛皮癬、類風濕關節炎，等等）。 本發明化合物可& g 士了 & 了把具有不對稱中心、對掌性軸、及對掌 性平面（如述於· P , ^,τ 、E.L.伊利（Eliel)與 S.H·威倫（wilen)，碳化 合物之立體化堅r Q + . . ereochemistry of Carbon Compounds) ? 紐約強威利父子八^T k a 司（John Wiley & Sons)，1994 年，ρ· 1119-1190)，並 75 口、'、a j_/ 、 田 王涓万疋物、消旋混合物、及個別非對映 ’、構物、及其所有可能異構物與混合物，包括光學異構物 ’均包括在本發明Θ，此外，本文揭示之化合物可呈互變 異構物，而及二種互變異構型均包括在本發明範圍内，即 使其中只出示一種互變異構性結構。例如：咸了解，下文 {何申玥專利權之化合物A均包括互變異構性結構式B ，反之亦然，及其混合物。 (請先閱讀背面之注咅心事項¾填寫本頁) 寫本頁 ·
R Η
B
A --線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當任何可變基團（例如：R4、R6、，等等）在任何組成 伤中出現一次以上時，其每、次出現時之定義均各自獨立。 此外，只有這種取代基與可變基團之組合可產生安定化人 物時，才允許有這種組合存在。自取代基劃到環系中的直 線表示該指定鍵可附接任何可取代之環原子。若環系爲多 環系時’則该鍵只附接鄰近環上任何合適竣原子。 … -24- 本紙張^翻+酬家鮮（CNS)A4祕TFlO x 297公-是_了 1239957 A7 B7 五、發明說明（22 ) 十解，本發明化合物上取代基及取代型態可由習此技 =擇，以提供化學上安定之化合物及容易利用相關技 =之技：，及下文所出示之方法，由容易取得之起始 口”者。若取代基本身被—個以上基團取代時，咸了解 ’此等多重基團可在相同碳上或不同碳上，只要可形成安 定結構即可。"視需要經一個或多個取代基取代"一詞應視 之與可視需要經至少一個取代基取代"一詞相同，及這種情 況下’較佳具體實施例將具有〇至3個取代基。 本文中採用之m指包括分支與錢之飽和脂系烴 基，其具有指足之碳原子數。例如：”C|_CiG烷基"中之 之定義包括呈線性或分支排列之含丨、2、3、4、5、6、7 、8、9或10個碳之基團。例如：，，Ci-Ci〇烷基，，明確地包括甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基 、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，等等。，，環燒基 ”一詞指具有指定碳原子數之單環飽和脂系烴基。例如：，， 環烷基”包括環丙基、甲基-環丙基、2，厂二甲基-環丁基、 2-乙基-環戊基、環己基，等等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷氧基π代表利用氧橋連之具有指定碳原子數之環系或 非裱系烷基。因此’’院氧基，，包括上述烷基與環烷基之定義 若未扣明故原子之數目，則”烯基"指含有2至丨〇個碳原子 及至少一個奴-妓雙鍵之直鏈、分支或環狀非芳香系烴基。 最好含有一個碳-碳雙鍵，及可出現至多4個非芳香系碳_碳 雙鍵。因此，CrC0烯基〃指含有2至6個碳原子之烯基。烯 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1239957 A7 B7 五、發明說明（23) 基包括乙烯基、丙烯基、丁晞基、2-甲基丁烯基及環己烯 基。烯基之直鏈、分支或環狀部份可包含雙键及若指明爲 經取代之烯基時，則可經取代。 π炔基” 一詞指含有2至1 0個碳原子及至少一個碳_碳參鍵 之直鏈、分支或環狀烴基。可出現至多三個碳_碳參鍵。因 此C2 - C6炔基’’指含有2至6個碳原子之炔基。炔基包括乙決 基、丙炔基、丁炔基、3 -甲基丁炔基，等等。炔基之直鏈 、分支或環狀部份可包含參鍵及若指明爲經取代之炔基時 ，則可經取代。 有時候’取代基可限足在一個碳數範圍内，包括零個.， 如：（CG-C6)伸烷基-芳基。若芳基爲苯基時，此定義包括苯 基本身及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、ί：Η((：Η3)(：Η2(：Η((：Η3)ΡΙι， 等等。 ' 本文採用之”芳基”意指各環中含有至多7個原子之任何 安定單環或雙環系碳環，其中至少一個環爲芳香系。這種 芳基實例包括苯基、莕基、四氫萘基、茚滿基、聯苯基、 菲基、1基或茏基。若芳基取代基爲雙環系及其中一個環 爲非芳香系時，咸了解其係利用芳香環連接。 本文採用之”雜芳基”一詞指各環中含有至多7個原子之 安定單環或雙環系環，其中至少一個環爲芳香環及含有1 至4個選自0、N與S中雜原子。此定義範圍内之雜芳基^包括 (但不限於）：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹呤啉基、吡唑 基、吲哚基、苯並***基、呋喃基、噻吩基、苯並嘍吩基 、苯並呋喃基、喹啉基、異喳啉基、吟唑基、異1峻基、 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " -------— (請先閱讀背面之注意事項«填寫本頁) 寫本百 -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 1239957 A7 五、發明說明（24 ) 峋哚基、吡畊基、嗒畊基、吡啶基、嘧啶 ^ , X -M- 土 咐P各基、四 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 或喳啉基。如同下文中”雜環"之定義，"雜芳基"咸了解亦 包括任何含氮雜芳基之N.氧化物衍生物。若雜芳基取代基 A雙壤系及-個環爲非芳香環或不含雜原子時，咸了解其 連接法係分別利用芳香環或利用含雜原子之雜。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 習此技藝者咸了解，，’卣”或，，卣素”一詞在本文中意指氯 、氟、溴及碘。本文採用，，雜環”或”雜環基”意指本^/至4 個選自〇、N與S中雜原子之5至1〇員芳香系或非芳香系雜環 ’及包括雙環系基團。因此，”雜環基，，包括上述雜芳基， 及其二氫及四氫類似物。”雜環基”其他實例包括（但不限於） 下列：苯並咪峻基、苯並吱喃基、苯並咬咱基、苯並口比峻 基、私並二唾基、苯並苯硫基、苯並g σ坐基、吁峻基、味 啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、啕 嗓呼基、吲唑基、異苯並呋喃基、異吲哚基、異峻琳基、 兴Ρ塞吐基、異4吐基、審Ρ比Ρ定基、$二峻基、σ号咬基、。号 唑啉基、異嘮唑啉基、氧雜環丁烷基、吡喃基、吡畊基、 吡唑基、嗒畊基、吡啶並吡啶基、嗒畊基、吡啶基、ρ密咬 基、吡咯基、4唑啉基、喳啉基、喹呤啉基、四氫吡喃基 、四唑基、四唑並吡啶基、嘧二唑基、噻唑基、噻吩基、 二也基、Ϊ2「丁咬基、1，4 -二Ϊ7号院基、六氫ρ 丫呼基、嗓ρ井基 、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯並咪 唑基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並苯硫基、二氫苯並Ρ号峻 基、二氫吱喃基、二氫咪。坐基、二氫吲嗓基、二氫異Ρ号唾 基、二氫異Ρ塞唑基、二氫4二唑基、二氫，唑基、二氫Ρ比 -27- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -----__五、發明說明（25 ) 哜基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯 基、二氫喳啉基、二氫四唑基、二氫喧二唑基、二氫噻: 基、二氫噻吩基、二氫***基、二氫吖丁啶基、亞甲二氧 本甲醞基、四氫呋喃基，及四氫嘍吩基，及其N•氧化物。 4 %基取代基可利用碳原子或利用雜原子附接。 烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基取 代基可未取代或經取代，除非另有説明。例如：烷 基可經一、二或三個選自下列之取代基取代：〇H、氧基: 鹵素、烷氧基、二烷胺基、或雜環基如：嗎啉基、哌啶基 ，等等。此時，若一個取代基爲氧基，而另一個爲〇H時1 則定義中包括下列：-(C = 0)CH2CH(〇H)CH3、（c>〇)〇H、 -CH2(0H)CH2CH(0)，等等。 本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括本發明化合物與 無機或有機酸形成之習知無毒性鹽。例如：習知之無毒性 鹽包括彼等衍生自無機酸者如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺 磺酸、磷酸、硝酸，等等，及由有機酸製備之鹽類如：乙 酸、丙酸、琥珀酸、羥乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒 石酸、擰檬酸、抗壞血酸、對羥莕酸、馬來酸、羥基馬來 酸苯乙酸、麩胺酸、苯曱酸、水楊酸、對胺基苯績酸、 2_乙醯氧基-苯曱酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二 石頁酸、草酸、經乙績酸、三氟乙酸，等等。 有時候’ R與R8之定義爲與其所附接之氮共同結合形成 各％含有5至7個组員之單環或雙環系雜環，其中除了氮外 尚了包έ 1或2個遠自N、〇及S中雜原子，該雜環可視需 -28-
(請先閱讀背面之注意事項寫本頁) »!旁丨 寫本百 . 線. 1239957 A7 B7 五、發明說明（26) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 要經一個或多個選自R6a之取代基取代。因此形成之雜環實 例包括（但不限於）下列：請注意該雜環可視需要經一個或 多個選自R6a之取代基取代：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1爲Η較佳，R2與R3之定義爲Η亦較佳。R5爲Η較佳。較 佳雜環基取代基如前述，加上57比淀、喊淀、ρ比啡、塔ρ井、 四亞曱基颯、丁醯内酯、四氫咬喃、咬喃、吲哚及ρ塞吩。 較佳者，t爲1，及R4置換在啕哚之5-位置上，其係根據下 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 五、發明說明（27 ) 列編號：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳者，R4<足義爲0Ci_C6伸烷基nr7r8、（c =⑺/^匕伸 烷基雜環基，其可視需要經一至三個選自R0a、CG-C6伸烷 基 nr7r8、（〇0)nr7r8 或 0Ci_c3伸烷基-c卜〇)nr7r8 之取代 基取代，最佳者，…爲仏-^伸烷基1^117118，較佳者，R?與 R8足足義爲與其所附接之氮共同形成一個5至7個組員之單 5衣系雜％，其中除了氮外，尚可視需要包含一個或二個選 自：N、〇與S中雜原子，及該雜環可視需要經一個或多個 選自1163之取代基取代。 本發明化合物之醫藥上可接受之鹽可由含有一個鹼性或 酸性部份之本發明化合物依習知之化學方法合成。通常， 鹼性化合物之鹽可利用離子交換層析法製備，或由游離鹼 與化學計量或過量之形成鹽所需無機或有機酸，於合適溶 剧或各種不同溶劑組合中反應。同樣地，酸性化合物之鹽 可與適當無機或有機驗反應形成。 除了文獻中已知之標準操作法或實驗過程中例舉之方法 外’可採用下文出示之反應圖之反應製備本發明化合物。 因此’此等反應圖不受所列之化合物限制或受僅供説明之 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 項寫本百 --線- « 30- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（28) 任何特定取代基限制。反應圖所示之取代基编號不一定與 申請專利範圍中採用之編號相關。 反應圖 如反應圖A所示，4琳試劑A-2可依F.馬希亞（Marsais); Α·高達（Godard) ; G. J.桂奇尼（Queguiner)，Heterocyclic Chem· 1989, 26，1589-15 94所述之一般方法合成。具有不同 取代基之衍生物可改良此方法，採用相關技藝已知之標準 合成法製備。反應圖1亦出示4丨ρ朵中間物A-6之製法。 反應圖Β説明由吲哚與喳啉酮中間物偶合產生所需化合 物之一種可能方法。反應圖C説明一種合成本發明代表性化 合物：3-(5-甲氧基-1Η-Ρ比咯並[2,3-c]吡啶-2-基）-1Η-喹啉-2-酮，C - 6之可能合成途徑。 反應圖D出示破-莕淀及破-ρ比淀並ρ比淀之合成法。所得破 化合物可依其他反應圖所示，與適當吲哚二經硼酸偶合， 產生所品產物。起始之氣化合物可根據D · J ·波克尼 (Pokorny)及 W.W.包德勒（Paudler)述於 J. 〇rg. chem. 1972, 37, 3101方法製備。 (請先閱讀背面之注意事項,填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -31 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（29 )
反應圖A
R
N Cl A-1 B(OH)2
NIS ch3cn
Ri
N Cl A-2 R5
〇-保護 R5 TBS〇
、N r4 H A-4 N-保護 (請先閱讀背面之注意事項㈣填寫本頁) 寫本百 · R5
TBS〇.
B(0H)2 A-6 •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（30 )
反應圖B
B(〇H)2 A-2，Pd-偶合
R4
OTBS 脱除保護
R4】·0-垸化 Β-2
0H
OR
(請先閱讀背面之注意事項Θ填寫本頁) 寫本百 i. -丨線· « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、^务明說明（31
反應圖C
DMAP
Boc20
N LDA; C-1 C-2 b(〇ch3)3
N Cl C-4 03, Pd-偶合
(請先閱讀背面之注意事項『填寫本頁) 寫本百 H+，水解
H C-6
反應圖D -丨線·
N N Cl D-1 LDA;
N N Cl D-2 B(〇H〉2
NIS
N N Cl D-3 (Me〇)3B，H3〇+
CH3CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
D-4 LDA; N Cl (Me〇)3B，H3〇
N Cl B(〇H)2
NIS
N
N Cl D-6 D-5 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
CH3CN 1239957 A7 B7 五、發明說明（32
反應圖E
E-5 水解
〇 NH
R E-6 R| (請先閱讀背面之注意事項㈣填寫本頁) 寫本百 .. 丁巳 SO、 R4 Boc i、HB(〇H)2
〇X\ NH
R E-6 偶合 E-4
Rl -I線· « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（33
應圖E
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 _用途 本化合物適用爲治療哺乳動物（尤指人類）之與酪胺酸激 酶相關疾病之藥劑。此等疾病包括腫瘤細胞增殖、支持固 體腫瘤生長之病理性新血管生成（或血管形成），眼部新血 管生成（糖尿病性視網膜病變、與老化有關之斑變性，等等） 及發炎（牛皮癬、類風濕關節炎，等等）。 本發明化合物可投與患者，用於治療癌症。本化合物抑 制腫瘤之血管形成，藉以影響腫瘤生長（J·拉克（Rak)等人，
Cancer Research，5 5 ·· 45 75-45 80，1 995)。本化合物之抗血 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7
五、發明說明（34 ) 官形成性質亦適用於治療某些與視網膜血管生成有關之失 明形式。 本文揭示之化合物亦適用於治療某些與骨骼相關之病變 如·骨癌瘤、骨關節炎、及佝僂症，亦已知爲腫瘤生成 性骨軟化症。（Hasegawa等人，Skeletal Radi〇1.，28，ρρ·
41-45，1999 ;吉柏（Gerber)等人，Nature Medicine Vol. 5,
No· 6, ρρ· 623-62 8，1999年6月）。及由於VEGF直接透過表 現在成熟破骨細胞中之KDR/Flk-Ι直接促進破骨細胞骨再 吸收收作用（FEBS Let. 473 : 161_164 (2〇〇〇); End〇cdn〇1〇gy, 141 · 1667 (2 000)，本化合物亦適用於治療及預防與骨再吸 收作用有關之病症，如：骨質疏鬆症及帕哲氏症。 本申凊專利權之化合物亦可用於降低或防止腦絕血發生 後（如：中風）出現之組織傷害，其可使絕血後減少腦水腫 、、且織傷害及再灌泥傷害。（Drug News Perspect 1 1 : 265-270 (1998) ; J. Clin. Invest. 104 ： 16 13- 1620 (1999)) 〇 本發明化合物可投與哺乳動物（以人類較佳），其可單獨 投藥，或最好根據標準醫藥操作法，在醫藥組合物中與醫 f上可接受之載體或稀釋劑，可視需要使用已知輔劑（如： 礬土）組合投藥。化合物可經口或非經腸式投藥，包栝經靜 脈内、肌内、腹膜内、皮下、直腸及局部途徑投藥。 經口投與根據本發明化學醫療性化合物時，化合物可呈 例如·片劑或膠囊，或呈水溶液或懸浮液形式投藥。若爲 :服用之片劑時，f用之載體包括乳糖與玉米澱粉，及經 常添加潤滑劑如··硬脂酸鎂。經口投藥之膠囊形式中，適 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵心撕公爱） 1239957 A7 ---—'— R7 五、發明說明（35 ) 用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。要口服用水性 %〉予液時，由活性成份與乳化劑及懸浮劑組合。若需要時 ，可添加木些甜味劑及/或調味劑。供肌内、腹膜内、皮下 及靜脈内使料，通常製成活性成份之無菌溶液，及應適 當凋整並緩衝洛液之pH。供經靜脈内使用時，應控制溶質 之總濃度，以賦與製劑等張性。 、 本發明化合物亦可與其他習知醫療劑共同投藥，此等並 他醫療劑則依其對抗待治療病症之特定適用性選擇。例^ :用於與骨絡相關之病變中，適用之組合應包括彼等含抗 吸收性雙膦酸鹽（如：亞忍卓酸（alendr〇nate)及里斯卓酸 (dsedronate));整合素阻斷劑（如下文定義），如：〜h拮抗 劑；用於激素置換療法之共軛***，如1Rempr〇⑧、 PREMARIN®及ENDOMETRION® ;選擇性***受體調押 劑（SERMs)，如：拉洛希芬（ral〇xifene)、卓洛^ : (dr〇1〇Xifene)、Cp-336、156(法兹藥廠（pfizer))及拉^希= (lasofoxifene广組織蛋白酶〖抑制劑；及ATp質子幫浦扣= 劑。 / P 1 本化合物亦適用於與已知抗癌劑組合使用，此等已知 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 癌劑包括下Ί激素受體調控劑、雄激素受體調控^ 類視黃素受體調控劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、里= 蛋白質轉移酶抑制劑、HMG_C()A還原酶抑制劑、出^基 酶抑制劑、逆轉綠酶抑制劑、及其他血管 忠白 。 A 1下用抑制劑 ”***受體調控劑•，指可干擾或抑制劑***與受體結 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 1239957 A7 五、發明說明（36 ) 合之化合物，未論及其機轉。***受體調控劑實例包括（ 但不限於）：塔莫希芬、拉洛希芬、艾果希芬（id〇xifene)、 LY35338 1、LY1i7〇8i、特米希芬（toremifene)、弗文斯 (FulVeStrant)，4-[7-(2,2-二甲基-1-氧基丙氧基-4-甲基 2-[4-[2-(1-喊啶基）乙氧基]苯基]_2H小苯並吡喃_3_基]_苯 二苯甲酮-2,4-二硝基苯 基-2,2-二甲基丙酸酯，4,4f-二經 基腙，及SH646。 雄激素文體調控劑”指可干擾或抑制雄激素與受體結合 t化合物，不論及其機轉。雄激素受體調控劑實例包括芬 納史特（finasteride)與其他5α_還原酶抑制劑、尼塔醯胺 (nilutamide)、弗塔醯胺（nutamide)、必卡路塔醯胺 (bicalutamide)、里拉唑（Haroz〇ie)及阿必拉酮乙酸鹽 (abiraterone acetate)。 π類視黃素受體調控劑”指可干擾或抑制類視黃素與受體 結合之化合物，不論及其機轉。此等類視黃素受體調控劑 包括貝賽洛丁（bexarotene)、奇特寧（tretinoin)、13-順氏- 視黃酸、9-順式-視黃酸、α•二氟甲基鳥胺酸、ILX 23_7553 、反式-N_(4f_羥苯基）視黃醯胺、N-4-羧苯基視黃醯胺。 π細胞毒性劑〃指主要經由直接干擾細胞功能或抑制或干 擾細胞減數***而致細胞死亡之化合物，包括··烷化劑、 腫瘤壞死因子、***劑（interealators)、微管蛋白抑制劑、 及拓樸異構酶抑制劑。 細胞毒性劑實例包括（但不限於）：狄帕奇明 (tirapazimine)、希特尼夫（sertenef)、卡希丁（cachectin)、 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 __ 五、發明說明（37 ) 依弗醯胺（ifosfamide)、塔索明（tasonermin)、洛達明 (lonidamine)、卡布拉丁（carboplatin)、阿特胺（altretamine) 、普尼斯丁（prednimustine)、二溴得希醇（dibromodulcitol) 、阮姆斯丁（ranimustine)、弗特斯丁（f0teniustine)、尼普拉 丁（nedaplatin)、歐普拉丁（oxaliplatin)、特索醯胺 (temozolomide)、赫普拉丁（heptaplatin)、伊姆斯丁 (estramustine)、伊普速芬（improsuifan)、甲苯磺酸鹽、查 弗醯胺（trofosfamide)、尼姆斯丁（nimilstine)、二溴皮定氯 化物（dibrospidium chloride)、普米特帕（pumitepa)、洛巴拉 丁（lobaplatin)、史特拉丁（satraplatin)、普弗黴素 (profiromycin)、希普拉丁（cisplatin)、伊弗文（irofulven)、 狄弗醯胺（dexifosfamide)、順式-胺二氣（2-甲基吡啶）鉑、芊 基胍、克弗醯胺（glufosfamide)、GPX100、（反式、反式、 反式）-雙-mu-(己烷-1，6-二胺）-mu-[二胺-鉑（π)]雙[二胺（氯） 始（II)]四氣化物、二氮丙口定精胺（diarizidinylspermine)、三 氧化珅、1-(11-十二烷胺-10-羥基十一碳烷基）-3,7-二甲基 黃嘌呤、索嚕必辛（zorubicin)、依魯必辛（idarubicin)、必 參奇（bisantrene)、米特參酮（mitoxantrone)、必拉必辛 (pirarubicin)、必納法得（pinafide)、法路必辛（valrubicin) 、安魯必辛（amrubicin)、安布斯酮（antineoplaston)、3，-去 胺基-3、嗎啉基-13-去氧基-ίο—羥基胭酯紅黴素 (carminomycin)、安納黴素（annamycin)、加拉紅菌素 (galarubicin)、伊納法德（eiinafide)、MEN 10755，及 4-去甲 氧基-3-去胺基-3-氮丙啶-4-甲基磺醯基-道諾紅菌素。 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項為填寫本頁) 寫本百 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239957
五、發明說明（38) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 微管蛋白抑制劑實例包括：帕利塔希（pacHtaxel)、文得 辛硫酸鹽（vindesine sulfate)、3,，4、二去氫_4、去氧 _8，_去甲 基長春花驗木塔索（d〇cetaxol)、賴索辛（rhizoxin)、朵拉 抑制素（dolastatin)、米弗布林羥乙磺酸鹽（miv〇bulin lsethionate)、奥里抑制素（auristatin)、希莫得 丁（cemad〇tin) 、RPR 1 0988 1、BMS 1 84476、文弗林（vinflunine)、隱藻素 (crytophycin)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧苯基）-苯磺醯胺’無水長春花鹼、N，N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基脯胺酸-第三丁基醯胺、 TDX 258及 BMS 1 88797 〇 拓樸異構酶抑制劑一些實例爲：拓樸肯（t〇p〇tecan)、赫 卡普胺（hycaptamine)、伊特肯（irin〇tecan)、魯必特肯 (rubitecan)、6-乙氧丙醯基-3，，4’-0-外旋-亞芊基-敎酒菌素 (chartreusin)、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基p比咪並 [3,4,5-kl]吖啶-2(6H)丙胺、1-胺基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯並[de]吡喃並[3'，4’:b，7]⑼哚喷並 [l，2b] p奎口林-1〇，13(9Η，15Η)二酮、洛特肯（lurtotecan)、 7-(2-(N_異丙胺基）乙基]-(20S)-喜樹鹼、BNP 1 350、BNPI 1100、BN 809 1 5、BN 80942、伊特賽磷酸鹽（etoposide phosphate)、丹普賽（teniposide)、索布山（sobuzox an e)、2’-二曱胺基-2'-去氧-伊特赛、GL 331、N-[2-(二甲胺基）乙基 ]·-9-羥基-5,6-二甲基-6H-吡啶並[4,3-b]咔唑-1-羧醯胺、阿 速克靈（asulacrine)、（5a,5aB，8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲胺基） 乙基]-N-甲胺基]乙基]-5-[4-羥基-3,5-二甲氧苯基 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 (請先閱讀背面之注意事項為填寫木頁) 填寫本百 · 丨線. « 1239957 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（39) ]-5,5&，6,8,8&，9-六氫呋喃並（3，，4，’：6,7)萘並（2,3-〇1)-1，3-二口号 茂-6-酮、2,3-(亞甲二氧基）-5-甲基-7-羥基-8-甲氧苯並[c]-菲咬、6,9-雙[(2-胺乙基）胺基]苯並[g]異古寧 (isoguinolin^'lO-二酮、5-(3-胺基丙胺基）_7，10·二羥基 -2-(2 -羥基乙胺甲基）-6H-吡唑並[4,5,1-de]吖啶-6 -酮、 N - [ 1 - [ 2 -(一乙胺基）乙胺基）-7 -甲氧基_ 9 -氧基-9 Η -硫代咕嘲 -4-基甲基]甲醯胺、Ν-(2-(二甲胺基）乙基）吖啶•羧醯胺、 6-[[2-(二甲胺基）乙基]胺基]羥基·7Η-茚並（2，1-c]p奎啉 -7-酮及地米斯納（dimesna)。 ”抗增殖劑’，包括反義RNA與DNA寡核:y：酸如：G 3139、 ODN 698、RVASKRAS、GEM 231 及 INX 300 1，及抗代謝 物如：恩希塔並（enocitabine)、卡莫弗（carmofur)、塔加弗 (tegafur)、戊抑制素（pentostatin)、朵弗里丁（d〇xifluridine) 、奇米希特（trimetrexate)、弗塔並（fludarabine)、卡希塔並 (capecitabine)、加洛塔並（galocitabine)、希塔拉並 (cytarabine)、歐克斯費（ocfosfate)、弗斯特並鈉水合物 (fosteabine sodium hydrate)、拉特希（raltitrexed)、帕特希 (paltitrexid)、伊特弗（emitefur)、狄索弗地 希塔並（decitabine)、語拉特希（nolatrexed)、普米特希 (pemetrexed)、尼查拉並（neizarabine)、2'-去氧-2’-亞甲基胞 苷、2’-氟亞甲基-2’-去氧胞嘗、N-[5-(2,3-二氫-苯並呋喃基） 續 基]-N’-(3,4-二氯苯基）脲、N6-[4-去氧+[Nl [2(E)，4(E)_十四碳二烯醯基]甘胺醯胺基]丄-甘油基•甘 露庚糖吡喃糖基]腺嘌呤、阿必定（apHdine)、伊克纳希定 -42 - (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 填寫本百 » - •線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1239957 A7 五、發明說明（40 ) (ecteinascidin)、特希塔並㈣㈣㈣心）、4_[2胺基_心氧 基 _4,6,7,8-四氫定並[5,4_b][l,4]喧呼 _6_ 基 _(S)_ 乙基] -2,5♦分甲胺酸、胺基蝶吟、5•氟尿㈣、丙土胺 菌素、11-乙醯基-8-(胺甲醯氧甲基）_4_甲醯基_6_甲氧基_丨私 1，11·二口丫四環（7·4. !·〇·〇)_十四碳_2,4,6•三晞冬基乙酸 酯、八氫令井三醇（swainsonine)、洛米奇醇…削加⑽）、 狄拉索參（dexraz〇xane)、甲硫胺酸酶、2，_氰基_2，-去氧-Ν4· 棕櫚醯基***呋喃糖基胞苷及3_胺基吡啶_2_羧 基醛硫代縮胺基脲。"抗增殖劑"亦包括針對生長因子之單 株抗體，其不同於”血管形成作用抑制劑，，所列之製劑，如 :查茲麻（trastuzumab)，及腫瘤抑制基因，如：ρ 53，其可 利用重組體病毒媒介之基因轉移作用傳送（見例如··美國專 利案 No. 6,069,134)。 ，’HMG-CoA還原酶抑制劑”指羥基_3_甲基·戊二醯基 -CoA還原酶之抑制劑，對HMG_c〇A還原酶具有抑制活性2 化合物很容易採用相關技藝習知之分析法判別。例如，參 見美國專利案4,231，93 8中第6攔及W0 84/02131中pp 30-33所説明或摘綠之分析法。"HMG-C〇A還原酶抑制劑，， 及Η M G - C ο A运原g母之抑制劑，，名詞在本文中具有相同定 義。 可使用之Η M G - C ο A运原i母抑制劑實例包括（但不限於）： 洛瓦抑制素（lovastatin)(MEVAC〇R® ;參見美國專利案Ν〇· 4,23^38:4,294,926:4,3 1 9,039),辛互抑制素（simvas=tin) (ZOCOR⑧；參見美國專利案 No· 4,444,784 ; 4,820,850 ; -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
訂 線 1239957 A7 B7 五、發明說明（41) 4,9 1 6,239);帕亙抑制素（pravastatin (PRAVACHOL® ;參見 美國專利案 No. 4,346,227;4,537,859;4,4 10,629;5,030,447 ;及5，1 80,589)，弗瓦抑制素（fluvastatin)(LESCOL®;參見 美國專利案 No· 5,354,772 ; 4,91 1，165 ; 4,929,437 ; 5，189，164 ;5，1 1 8,853 ; 5,290,946 ; 5,3 56,896)，脱瓦抑制素 (atorvastatin)(LIPIT〇R® ;參見美國專利案 Nos. 5,273,995 ;4,681，893 ; 5,489,69 1 ; 5,342,952)及希瓦抑制素 〇61^&31&^11)(亦稱爲里瓦抑制素（1^&51&衍11)及8八丫(：11〇1^ ;見美國專利案No. 5,177,080)。本方法可採用之此等及其 他HMG-CoA還原酶抑制劑之結構式説明於μ·亞班尼 (Yalpani)之丨，降膽固醇藥物（Cholesterol Lowering Drugs)， Chemistry & Industry，pp. 85-89 (1996年 2 月 5 日）及美國專 利案 Nos. 4,782,084及 4,885,3 14。HMG-CoA還原酶抑制劑 一詞在本文中包括所有醫藥上可接受之内酯型及開環酸型 (亦即内酯環打開形成游離酸）及具有HMG-CoA還原酶抑制 活性之化合物之鹽與酯型，因此本發明範圍内亦包括此等 鹽、酯、開環酸及内酯型之用途。内酯部份及其相應開環 酸型亦於下列結構式I與II中。 (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 填寫本玄 «- —線 #! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Η0^γ0 hoV^cooh l^〇H 内酯 T 開環酸 II -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q X 297公爱了 -^―_ 1239957 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（42 若MG CoA還原酶抑制劑呈開環酸型時，可由開環酸形 成鹽與醋較佳，及所有此等型式均包括在本文所採用 ”麵心A還原酶抑制劑詞之定義内。較佳者， HMG CoA迷原酶抑制劑選自拉瓦抑制素與辛瓦抑制素，及 以辛瓦抑制素最佳。本文中HMG-CoA還原酶抑制劑提及之 I樂上可接受之鹽”應指本發明所採用化合物之無毒性鹽 ，其一般製法爲由游離酸與合適之無機或有機鹼反應，特 足T之彼等由下列陽離子形成之鹼，如：鈉、鉀、鋁、鈣 、鋰、鎂、鋅及四甲銨，及彼等由胺類形成之鹽，如：氨 、乙一胺、N-甲基葡糖胺、離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、膽 鹼、N，N _ 一芊基乙二胺、氣普卡因、二乙醇胺、普卡因、 N-芊基苯乙胺、1-對氯芊基吡咯啶-：[、基_甲基苯並咪唑 、二乙胺、哌畊、及參（羥甲基）胺基曱烷。HMG-C〇a還原 酶抑制劑之其他鹽型實例可包括（但不限於）：乙酸鹽、苯 磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、 硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽 、氣化物、克拉弗酸鹽（clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽 、乙二胺四乙酸鹽、乙二胺四乙續酸鹽、esto late、乙績酸 鹽、冨馬酸鹽、葡萄糖酸鹽（gluceptate)、葡糖酸鹽 (gluconate)、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺苯基砷酸鹽、己基 間苯二酸鹽、哈胺青徽素、氫澳酸鹽、鹽酸鹽、經萘酸鹽 、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽 、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸 鹽、粘酸鹽、莕磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事_填寫本頁)
---^^1 填寫本V . -線 1239957 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ______B7五、發明說明（43 ) 萘酸鹽、棕橺酸鹽 醛酸鹽、水楊酸鹽 寧酸鹽、酒石酸鹽 化物、及戊酸鹽。 上述HMG-CoA還原陶:抑制劑化合物之醋衍生物可作爲 前藥用，當溫血動物吸收此前藥至血流内時，可裂解釋出 藥物形式，使藥物提供改進之醫療效力。 兴戊晞基-蛋白質轉移酶抑制劑”指可抑制異戊晞基-蛋 白質轉移酶酵素中任一種或任何組合之化合物，該等酵素 包括；法呢基-蛋白質轉移酶（FPTase)、牛兒基_牛兒基 -蛋白質轉移酶I型（GGPTase-I)及#牛兒基做牛兒基-蛋白 質轉移酶II型（GGPTase-II，亦稱爲Rab GGPTase)。異戊烯 基-蛋白質轉移酶抑制劑化合物實例包括（±)-6-[胺基（4-氣 苯基）（1-甲基-1H-咪唑-5 -基）甲基]-4-(3 -氣苯基）-1-甲基 -2(1H)-喹啉酮，（-)-6-[胺基（4_氣苯基）（1-甲基-1H-咪唑-5-基）甲基]-4-(3-氯苯基）-1-甲基-2(1H)-喳啉酮，（ + )-6-[胺基 (4 -氣苯基）（1-甲基-1H -味唾-5-基）甲基]-4-(3 -氯苯基甲 基-2(1H)-喳啉酮，5(S)-正丁基-l-(2,3-二甲苯基）-4-[1-(4-氰苄基）-5-咪唑甲基]-2-哌畊酮，（S)-l-(3-氯苯基）-4_Π-(4-氰苄基）-5-咪唑甲基]-5-[2-(乙磺醯基）甲基-2-哌畊酮，5(S)-正丁基-1-(2-甲苯基）-4-[1-(4-氰苄基）-5-咪唑甲基l·2·哌畊 酮，1-(3-氯苯基）-4-[1-(4-氰芊基）-2-甲基-5-咪唑甲基]_2-哌畊酮，1-(2,2-二苯乙基）-3-[Ν-(1-(4-氰芊基）-lH-咪唑-5-基乙基）胺曱醯基]哌啶，4-{5-[4-羥甲基-4-(4-氯毗淀-2-基 -46 - 、汽酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖 、硬脂酸鹽、subacetate、琥珀酸鹽、單 、驗式酯酸鹽、甲苯磺酸鹽、二 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) ϋ n I I 填寫本百 -丨線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（44 ) 甲基）_派淀-1-基甲基]-2-甲基咪α坐-1-基甲基}芊腈， 4-{5-[4-羥甲基-4-(3 -氯芊基）_哌啶-丨·基甲基]-甲基咪唑 -1-基甲基}苄腈，4-{3-[4-(2-氧基-211-吡啶_1-基）芊基]-3^1-咪峻-4-基甲基}苄腈，4-{3-[4-(5-氯-2-氧基-2H-[1，2’]二吡 啶- 5’-基甲基]-3H-咪唑_4_基甲基}芊腈，4-{3-[4-(2-氧基 -2H-[l，2f]二ρ比淀-5’-基甲基]-3H -咪。坐-4-基甲基}爷腈， 4-{3-(2-氧基-1-苯基_1，2·二氫吡啶_4_基甲基）-3H-咪唑-4-基甲基}芊腈，18，19-二氫-19-氧基-511，1711-6,10:12,16-二亞 甲基-1H-咪唑並[4,3-c][l，l 1，4]二哼吖環十九碳炔-9-腈， (±)-19,20-二氫-19-氧基-51'1-18,21-伸乙基-12，14-伸乙晞基 -6，10-亞甲基-2211-苯並[〇1]咪唑並[4,3 4][1,6,9，12]崎三吖-環十八碳炔-9-腈，19,20-二氫-19-氧基-5H，17H-18,21-伸乙 基-6，10:12，16-二亞甲基-22^1-咪唑並[3,4-11][1，8，11，14]哼三 吖廿碳炔-9-腈，及（±)-19,20-二氫-3-甲基-19-氧基 •5H-18,21-伸乙基-12,14-伸乙烯基-6,10-亞甲基-22H-苯並 [d]咪唑並[4,3-k][l，6,9,12]吟-三吖環十八碳炔-9-腈。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 異戊烯基蛋白質轉移酶抑制劑之其他實例可見於下列文 獻與專利案中：WO 96/30343，WO 97/1 88 13，WO 97/21701 ，WO 97/2 3478, WO 97/3 8665, WO 98/2 8980, WO 98/29119 ，WO 95/32987，美國專利案No. 5,420,245，美國專利案 No. 5,523,430，美國專利案No· 5,53 2,3 59，美國專利案No. 5,510,510，美國專利案No· 5,589,485，美國專利案1^〇· 5,602,098，歐洲專利公告案〇 61 8 22 1，歐洲專利公告案0 675 1 12，歐洲專利公告案〇 604 181，歐洲專利公告案〇 696 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' '~ 1239957 A7 ___B7___ 五、發明說明（45 ) 593，WO 94/19357，WO 95/08542，WO 95/11917，W0 9 5/12612，WO 95/12 5 72，WO 95/10514，美國專利案No. 5,661，152，WO 95/1 05 1 5，WO 95/105 16，WO 95/24612， WO 95/34535，WO 95/25086，WO 96/05529，WO 96/06138 ，WO 96/06193，WO 96/16443，WO 96/21701，WO 96/2145 6 ，WO 96/2227 8，WO 96/246 H，WO 96/24612，WO 96/05168 ，WO 96/05 169，WO 96/00736，美國專利案No. 5，571，792 ，WO 96/1786 卜 WO 96/33 1 59, WO 96/34850, WO 96/3 4 85 1 ，WO 96/30017, WO 96/3001 8, WO 96/30362, WO 96/30363 ，WO 96/31 m，WO 96/3 1477, WO 96/3 147 8, WO 96/3 150 1 ，WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785 ，W〇 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246 ，WO 97/30053，WO 97/44350，WO 98/02436，及美國專 利案No. 5，532,359。有關異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑對 血管形成作用之影響參見European J. of Cancer，Vol. 35, No· 9, ρρ· 1394-1401 (1999)。 HIV蛋白酶抑制劑實例包括安普納菲（amprenavir)、阿巴 卡菲（abacavir)、CGP-73 547、CGP-6 175 5、DMP-450、英地 納菲（indinavir)、尼芬納菲（nelfinavir)、狄普納菲 (tipranavir)、里特納菲（ritonavir)、薩可納菲（saquinavir) 、ABT-378、AG 1776及BMS-232,632。逆轉錄酶抑制劑實 例包括狄拉菲定（delaviridine)、依法倫茲（efavirenz)、 GS-840、HB Y097、拉米夫定（lamivudine)、尼菲拉平 (nevirapine)、AZT、3TC、ddC及 ddl。 -48- 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 S( 寫 賣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239957
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，•血嘗形成作用抑制劑， 不論及其機轉。血管二了抑制新血管形成之化合物， :路胺酸激酶抑制劑，如用抑制劑實例包括（但不限於) •酪胺酸激酶受體Flt-1 (VEGFR1) 與 Flk_l/KDR (VEGFR?。、、4 ’ R2〇k抑制劑，衍生自表皮、衍生自 =::或衍生自血小板之生長因子之抑制劑、歷 專貝至屬"白扭）抑制劑、整合素阻斷劑、干擾素-0C、間 白素-12、戊聚醣聚碚醢蹄 ^ -|％氧化酶抑制劑，包括非類固醇消炎藥（NSAIDs)，如：阶q π而t 士、. 可司匹里與布洛芬（ibuprofen)， 及選擇性環氧化酶_2抑制劑如：希力考（ed⑽价）與洛菲考 (rofecoxib)(PNAS, Vol. 89, P. 73 84 (! 992); JNCI, ν〇1. 69, p. 475 (1982), Arch. Opthalmol.，Vol. 1〇8，p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 ( 1 995)，Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol·，Vol. 16, p. 1〇7 (1996); Jpn 】pharmac〇1， Vol. 75，p. 105 (1997); Cancer Res.，Vol. 57，p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93 5 p. 705 ( 1 998)-/^11. J. Mol. Med.? Vol. 2，p. 7 1 5 ( 1 998); J. Biol. Chem·，Vol. 274，p. 9116 (1999))’ #反&&胺基二唾、使君子抑制素（c〇inbretastatin) A-4 、角鯊胺、6 -〇-氣乙醞基-羰基）-煙曲黴醇、扯胺♦症酮 (thalidomide)、血管抑制素、肌鈣蛋白q、血管收縮素-π 拮抗劑（見費南德茲（Fernandez)等人，】.£^1).(：1丨11.1^(1· 1·05 : 14 1 - 145 (1 985))，及 VEGF 之抗體（見 Nature Biotechnology，Vol. 17，ρρ· 963-968’ 1999年 10 月）；金（Kim) 等人，Nature，362，84 1 -844 ( 1 993))。 (請先閱讀背面之注意事^填寫本頁) III 填寫套 · -丨線· -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1239957 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（47) 血管形作用抑制劑之其他實例包括（但不限於）··安得斯 特（endostation)、烏克林（ukrain)、阮皮酶（ranpirnase)、IM 862、5 -甲氧基-4-[2 -甲基-3-(3 -甲基-2-丁晞基）環氧乙烷基] -1 -σ号螺[2，5 ]辛-6 -基（氯乙醯基）胺甲酸酯、乙醯基達奈寧 (acetyldinanaline)、5-胺基 _1-[[3,5-二氣-4-(4-氣苯甲醯基） 苯基]甲基]-1H-1，2,3-***-4-羧醯胺，CM 101、角驚胺、使 君子抑制素、RPI 4610、NX 3 1 838、硫酸化甘露戊醣磷酸 酉曰、7,7-(致基-雙[亞胺基-N-甲基- 4,2-p比洛並羰基亞胺基[ν· 甲基-4,2-吡咯]羰基亞胺基]-雙兴丨，3•莕二磺酸鹽），及 3- [(2，4-二甲基吡咯-5-基）亞甲基]-2-吲哚啉酮（su 54 1 6)。 上文採用之”整合素阻斷劑"指選擇性拮抗、抑制或反作 用生理配位體與ανβ3整合素之結合作用之化合物，選擇性 拮抗、抑制或反作用生理配位體與avPs整合素之結合作用 之化合物，拮抗、抑制或反作用生理配位體與整合素 及〜卩5整合素二者之結合作用之化合物，及拮抗、抑制或 反作用表現在毛血管内皮細胞上之特定整合素（群）活性之 化合物。1¾ 名到亦指 ανβ6、av(38、αιβι、α2Ρι、 及αόβ4整合素之拮抗劑。該名詞亦指 、αιβι、ccJi、aJi、〇6601與〇6604整合素之任何組合之抄抗 劑。 酪胺酸激酶抑制劑之一些明確實例包括(三氟甲苯芙） -5-甲基異喝唑_4-羧醯胺、弘[(2,4_二甲基吡咯_5•基）亞甲 W哚啉-2-酮、17-(烯丙胺基）_17_去甲氧基格爾德黴素' 4- (3-氯-4-氟苯胺基甲氧基_6_[3_(‘嗎啉基）丙氧基、]咬 -50- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 填寫本-S- •laj. --線. 本紙張尺度顧巾關家標準（CNsilTi：格⑽x 297 ^¥) 1239957 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（48 ) 峻淋、N-(3-乙炔苯基）_6,7_雙（2-甲氧乙氧基奎唑啉胺、 ΒΙΒΧ 13 82、2,3,9，10，11，12-六氫-10-(羥甲基）-1〇-羥基_9_ 甲基_9，12_環氧-1Η·二啕哚並彳吡咯並
[3,4-i][l，6]苯並二氮芳辛-丨_酮、sh 268、染料禾鹼、STI 571、CEP 2 563、4-(3•氣苯胺基）-5,6-二甲基- 7H-吡咯並 [2,3-引嘧啶甲烷磺酸鹽、4-(3-溴_4-羥苯基）胺基-6,7-二甲 基峻、4-(4，-羥苯基）胺基-6,7_二甲氧4唑啉、su 6668 、STI 571A、N-4-氣苯基-4-(4-吡啶甲基）-1_酞畊胺及eMD 121974 〇 本化合物單獨使用或與血小板血纖維蛋白原受體（Gp Ilb/IIIa)拮抗劑（如：狄洛菲本（tir〇fiban))組合使用，適用於 抑制癌細胞轉移。腫瘤細胞主要經由凝血酶生成作用來活 化血小板。此活化作用與VEGF釋出有關。vEgf釋出會藉 由在血管内皮之附著點增加外滲而加強轉移（阿米克斯拉 夫（Amirkhosravi)，Platelets 10，285-292，1999)。因此，本 化6物可單獨使用或與GP nb/IIIa拮抗劑組合使用，用於抑 制轉移。其他血纖維蛋白原受體拮抗劑實例包括阿必希麻 (abciximab)、伊菲巴肽（eptifibatide)、希巴菲本（_咖_ 、拉米菲本（lamifiban)、洛查菲本（丨〇trafiban)、克莫菲本 (cromofiban)及 CT 50352。 J調配成固定劑量時，此等組合產品採用下文説明之劑 里範圍内 < 本發明化合物及其他在其核准之劑量範圍内之 醫藥活性劑(群）。本發明化合物當不適合用於組合調配物 時，耶可與已知醫藥上可接受製劑（群）依序使用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · —線- -51 - 1239957 A7
五、發明說明（49 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ”本發明化合物提及之”投藥”一詞及其變化用法（例如： 技與化合物）係指將化合物或其前藥引入需要治療之動 物系統中。當本發明化合物或其前藥與一種或多種其他活 眭训（例如·細胞毒性劑，等等）組合時，咸了解，"投藥，， 及其變化用法分別包括同時及順序引進化合物或其前藥及 其他製劑。 本文採用之’’組合物，，一詞指包含明確用量之明確成份之 產叩’及由明確產品依明確用量組合後，直接或間接形成 之任何產品。 本文採用之”醫療有效量"指可在組織、系統、動物或人 類體内誘發研究者、獸醫、醫師或其他臨床工作人員所需 生物或醫學反應之活性化合物或藥劑之用量。 ’’治療癌症”或”癌症治療”一詞指對罹患癌症之哺乳動物 才又樂’及指藉由消滅癌細胞而減輕癌病症之效應，亦指造 成抑制癌之生長與/或轉移之效應。 本發明亦包括適用於治療癌症之醫藥組合物，其包括使 用或不使用醫藥上可接受之載體或稀釋劑，投與醫療有效 I本發明化合物。合適之本發明組合物包括本發明化合物 及w表上可接受之載體，例如：ρ η在例如：7 · 4之食鹽水。 溶液可利用局部大丸劑注射進入患者血流中。 當根據本發明化合物投與人體時，每日劑量通常由開立 處方之醫生依據個別患者之年齡、體重及反應，及患者症 狀之嚴重性決定。 在一項例舉用途中，對接受癌症治療之哺乳動物投與適 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) ' "- 一 (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 寫本百 -線· «! 1239957 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) 量化合物。投藥量爲每天約0.1毫克/公斤體重至_毫克/ 公斤體重，較佳爲每天約0.5毫克/公斤體重至約4〇毫克/公 斤體重。 分析法_ 、實例中說明之本發明化合物係利用下文説明之分析法測 試，及發現其具有激酶抑制活性。其他分析法係文獻上已 知及很容“習此技藝者進行。（參見例& :達納伯 (Dhanabal)等人，Cancer Res. 59 : 1 89]97 ;辛（Xin)等人， J· Biol· Chem. 274 : 9116-9121 ;舒（Sheu)等人，Anticancer Res· 1 8:443 5-444 1;奧斯布魯克（Ausprunk)等人，Dev.別〇1 3 8 : 237-248 ;金布倫（Gimbrone)等人，j. Natl Cancer Iim 52: 4 13-427;尼克希亞（Nicosia)等人，In Vitr〇 1 8: 53 8_549) o L VEGF受體激酶分析法 VEGF受體激酶活性之測定法爲添加標識放射性之嶙酸 鹽至聚麩胺酸，酪胺酸4 : 1 (PEY)受質中。磷酸化ρΕγ產物 被捕捉留在濾膜上，採用閃爍計數法定量有標識放射性之 鱗酸鹽吸收量。 材料 V E G F受體激:酉每
選殖人類 KDR (Β.Ι.特曼（Terman)等人，〇nc〇gene (!991) rol· 6, ρρ· 1 677- 1 683)及 Flt-1 (M. Shibuya 等人，〇nc〇gene (1 990) ν〇1· 5，ρρ· 5 1 9-524)之細胞内酪胺酸激酶區作爲榖 胱甘肽S-轉移酶（GST)基因融合蛋白質。其作法爲選殖KI)R -53- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1239957 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（51) 激酶之細胞質區於G S 丁基因之竣基末端之框構内融合。可 溶性重組GST-激酶區融合蛋白質係採用稈狀病毒表現媒 體（pAcG2T ’法明基因公司（pharmingen))表現在草地枯蟲 (Spodoptera frugiperda (Sf21)中 〇 其他使用材料及其組成如下： 溶胞緩衝液：5 0 mM Tris pH 7.4，0.5 M NaCM，5 mM DTT ，1 mM EDTA，0.5% triton X-100，10%甘油，各 l〇毫克 / 毫升之抗纖維蛋白溶酶肽、胃蛋白抑制素及抗蛋白酶肽， 及1 mM苯甲磺醯氟（均來自希格馬藥廠（Sigma))。 洗滌緩衝液：50 mM Tris pH 7.4，0.5 M NaC卜 5 mM DTT ，1 mM EDTA，0.05% triton X-100，10%甘油，各 ι〇毫克 / 毫升抗纖維蛋白溶酶肽、胃蛋白抑制素及抗蛋白酶肽，及1 mM苯甲磺醯氟。 透析緩衝液：50 mM Tris pH 7.4，0.5 M NaCl，5 mM DTT ，1 mM EDTA，0.05% triton X-1 〇〇，5〇%甘油，各 1 〇 毫克 / 毫升抗纖維蛋白酶肽、胃蛋白抑制素及抗蛋白酶肽，及1 mM苯甲磺醯氟。 10 X反應緩衝液：200 mM Tris，pH 7.4, 1.0 M NaCl，50 mM MnCl2，10 mM DTT，及5毫克/毫升牛血清白蛋白（希格馬 藥廠）。 酵素稀釋緩衝液：50 mM Tris，pH 7.4，0.1 M NaCl，1 mM DTT，10%甘油，100毫克/毫升BSA。 IQ... X吏_£-jJ7 5 0微克/毫升聚（麩胺酸，酪胺酸4 : 1)(希格馬 藥廒）。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事
訂 線 1239957 A7 B7 五、發明說明（52) 土^反應溶液：30%三氣乙酸，0.2 Μ焦磷酸鈉（均來自費雪 藥廒（Fisher)。 洗條溶液：1 5 %三氟乙酸，〇 · 2 Μ焦嶙酸鈉。 過濾板：Millipore #MAFC NOB，GF/C玻璃纖維96孔板。 方法 A. 蛋白質純化法 1. 以重組病毒感染S f 2 1細胞，感染比例爲5個病毒粒子/ 個細胞，於27°C下生長48小時。 2. 所有步驟均在4 C下進行。已感染之細胞於1 〇 〇 〇 X g離 心收集，於4°C下，以1/10體積溶胞緩衝液溶解3〇分鐘後， 於1 0 0，0 0 0 X g下離心1小時。取上澄液，通過已於溶胞緩衝 液中平衡之榖胱甘肽赛佛璐絲（Sepharose)管柱（法馬藥廠 (Pharmacia))，以5倍體積相同緩衝液洗滌後，以5倍體積洗 滌緩衝液洗滌。以洗滌緩衝液/1 0 mM還原之榖胱甘肽（希格 馬樂廠）落離重組G S T - K D R蛋白質，相對於透析緩衝液透析 〇 B. VEGF受體激酶分析法 1 ·添加5微升抑制劑或對照物質至含於5〇% DMS〇中之分 析液中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 ·添加3 5微升反應混合物，其中包含5微升1 〇 X反應缓衝 液，5 微升 25 mM ΑΤΡ/10 μ(：ί[33Ρ]ΑΤΡ(艾莫珊公司 (Amersham))及 5 微升 10 X受質。 3. 添加10微升KDR (2 5 nM)之酵素稀釋緩衝液，開始反應 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（53) 4 ·於室溫下混合及培養1 5分鐘。 5 ·添加5 0微升中止反應溶液，停止反應。 6 ·於4 °C下培養1 5分鐘。 7.取9 0微升移至過遽板上。 8·吸乾及以洗滌溶液洗滌3次。 9.添加30微升閃爍計數混合液，密封板子，於waηac Microbeta閃爍計數器上計數。 LI·人體臍靜脈内皮細胞有辞^裂分析法 培養物中人體臍靜脈内皮細胞（HUVECs)會因應VEGF處 理出現增殖反應，可用爲定量KDR激酶抑制劑對VEGF刺激 作用影響之分析系統。在上述分析法中，在添加VEGF或鹼 性纖維母細胞生長因子（bFGF)之前2小時，先以載劑或試驗 化合物處理靜止之HUVEC單層細胞。對VEGF或bFGF之有 絲***反應係由測定[3H]胸甞進入細胞DNA中之量來決定 材料 HUV.ECS ：呈初級培養物單離株冷凍之HUVECs係來自克隆 科技公司（Clonetics Corp.)。細胞維持在内皮細胞培養基 (EGM ;克隆科技公司），依下列3-7節所述進行有絲***分 析法。 培養板：NUNCLON 96孔聚苯乙烯組織培養板（NUNC# Γ67008) 〇 分析培卷某：技氏改良伊格氏培養基（Dulbecco’s modification of Eagle’s medium)，其中包含 1克/毫升葡萄糖 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意
I 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239957
五、發明說明（54) (低匍句糖DMEM;米迪科技（Mediatech))加1〇% (v/v)胎牛 血清（克隆科技）。 兹_與1^_合物二試驗化合物之母液於1〇〇%二甲亞砜（DMS〇） 中一系列稀釋至其所需最終濃度之4〇〇倍。最後在即將加至 細胞中之％，直接以分析培養基稀釋至1 X濃度。 長因子：於分析培養基中製備人類VEGF 1 65 (500毫 微克/毫升；R&D系統）與bFG]F (1〇毫微克/毫升；r&d系統） 溶液。 IQXJiHl胸苷：[甲基-3h]胸:y：(2〇 Ci/毫莫耳；杜邦_NEN)於 低葡萄糖DMEM中稀釋至80 μ(：ί/毫升。 :細胞游:培香基：漢克氏平衡鹽溶液（米迪科技），含1毫克 /¾升牛血清白蛋白（百靈藥廒（Boehringer-Mannheim)) 〇 細胞溶胞溶液：1N NaOH，2% (w/v) Na2C03。 方法 1·利用胰蛋白酶處理，收集保持在EGM中之HUVEC單層 細胞’依每孔1 0 0微升分析培養基含4 0 0 0個細胞之密度塗佈 在96孔板上。細胞在37°C之含5% C〇2潮濕大氣下停止生長 24小時。 2·以100微升含載劑（0.25% [v/v] DMSO)或所需終濃度試 驗化合物之分析培養基替代中止生長培養基。所有測定均 進行三重覆。細胞保持在37°C及5% C〇2下培養2小時，使 試驗化合物進入細胞。 3 · 2小時前處理期後，添加1 0微升/孔分析培養基、：i 〇χ V E G F溶液或1 0 X b F G F溶液刺激細胞。細胞於3 7 °C及5 % -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) · 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239957 A7 B7 五、發明說明（55) C〇2中培養。 4.於生長因子存在下24小時後，添加10χ 1°H]。胸苷（1〇 微升/孔）。 5 .添加[Η ]胸菩後3天，吸出培養基，以細胞洗Ί培養基 洗條2次（400微升/孔後，2〇〇微升/孔）。然後添加細胞溶胞 落液（1 0 0微升/孔），以溶解經洗)條及吸附之細胞’並回升至 3 7 C 3 0分鐘。取溶胞液移至含1 5 〇微升水之7毫升玻璃閃燦 計數瓶中。添加閃爍計數混合液（5毫升/瓶），利用閃爍計數 光譜決定與細胞結合之放射活性。 根據上述分析法，式I化合物爲VEGF之抑制劑，]§此適 用於抑制血管形'_成」乍用，如：用於治療眼部疾病，例如： 糖尿病性視網膜病變，及治療癌症，例如：固體腫瘤。本 化合物可抑制培養物中人體血管内皮細胞之Vegf刺激之 有絲***作用，ICw値在o.ooi至5.0 μΜ。此等化合物亦比 相關之路胺酸激酶（例如：FGFRT[Src貧群；有關&激酶 與VEGFR激酶之間關係參見伊利希里（EHceirj)等人，
Molecular· Cell，ν〇1· 4, pp 915-924,⑼畔 12 月）展現鲈古 選擇性。 问 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 實例 本又提供實例供進一步了解本發明。所採用之特定材料 、物質及條件係説明本發明及未限制其合理之範圍。 -58 - 1239957 A7 B7 五、發明說明（56 )
CH3CN
TBSCI TBSO,
imidazole DMF
1-4 B〇〇2〇 tbso.
t-BuLi; B(OMe)3 TBS〇，
THF.-78 degC
B(〇H)2 1-6 DMAP CH2CI2
〇-
OTBS (請先閱讀背面之注意事項Λ填寫本頁) n I Θ填寫本百
1. RCI,Cs2C〇3. DMF. 50 deg C 2. AcOH, H2〇, 110 deg C
OH
I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖1 2 -氣-3-破-p奎淋（1-2) 取含3-(2-氯）-喹啉二羥硼酸（1-1，5.05克，24.3毫莫耳， 1當量，依F.馬希亞（Marsais) ; A·柯達（Godard) ; G·桂奇尼 (Queguiner)，Heterocyclic Chem. 1989，26，1 589- 1 594)及 N-碘琥珀醯亞胺（5.48克，24.4毫莫耳，1·〇〇當量）之乙腈（300 毫升）懸浮液於23 °C及黑暗中攪拌20小時。反應混合物濃縮 至乾，所得黃色固體分佈在飽和碳酸氫鈉水溶液與二氣甲 烷之間。有機層以水洗滌，以硫酸鎂脱水，及濃縮，產生 -59 1239957 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（57 ) 2-氯-3-破4 之淺黃色固體。iH NMR (400 MHz，CDCI3) δ 8.67 (s，1H)，7.99 (br d，1H，J = 8·4 Hz)，7.75 (br t, 1H，J =7.7 Hz)，7.72 (br d，1H，7·8 Hz)，7.57 (br t，1H，J = 7.6 Hz” 5-(第三丁一基-二甲基矽烷氣某）_i 哚（1-4) 取含5-羥基啕哚1-3(5.50克，41.3毫莫耳，1當量）、第三 丁基二甲矽烷基氣（7.47克，49.6毫莫耳，1.20當量）及咪唑 (7·03克，103毫莫耳，2.50當量）之n，N-二甲基甲醯胺（20毫 升）溶液於23°C下攪拌20小時。反應混合物濃縮，殘質分佈 在乙酸乙酯與水之間。有機層以水（3X)洗滌，經硫酸鎂脱 水，及濃縮。殘質經急驟管柱層析（40%二氯甲烷之己烷溶 液，然後使用60%二氣甲烷之己烷溶液），產生5-(第三丁基 -二甲矽烷氧基（-1H-W哚之無色油，靜置時固化。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.00 (br s，1Η)，7.22 (d，1Η，J=8.7 Hz)，7.17 (t，1H，J= 2.8 Hz)，7.06 (d，1H，2.3 Hz)，6.76 (dd，1H，J= 8.6, 2.3 Hz)，6.44 (m，1H)，1.00 (s，9H)，0.19 (s，6H)。 5彳第三丁基-二甲矽烷氣基V啕哚-1-#酸第三丁酯Π-5) 取含5-(第三丁基-二甲矽烷氧基）-1比巧哚1-4(1〇.2克， 41.3毫莫耳，1當量）、二碳酸二-第三丁酯〇4·4克，66.0毫 莫耳，1.60當量）及4-二甲胺基吡啶（1.01克，8.25毫莫耳， 0.2當量）之二氯甲烷（1⑼毫升）溶液於23°C下攪拌20小時。 反應混合物濃縮，殘質經急驟管柱層析（40%二氣曱烷之己 院溶液），產生5 -(第三丁基-二甲石夕燒氧基）4丨P朵-1 -幾酸第三 -60- 丨本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' (請先閱讀背面之注意事風
訂： --線· 1239957 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁酯（卜5)之無色油。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.96 (br d，1Η，J 二 7.) Ηζ)，7·54 (br d, 1Η，3.1 Hz), 6·98 (d，lH: 2.4 Hz)，6.83 (dd，1H，9 〇, 2 4 Hz)，6.45 (d，1H，J 3·7 Hz)，1.66 (s，9H)，i.oo (s，9H)，〇 2〇 (s，6H) 发基三丁基（二甲基）矽烷基i氳丨-n ㈣唤-2-基二羥硼醢 添加第三丁基經之戊烷溶液（17 Μ，20.7毫升，35.2毫莫 耳，1.20當量）至-78°C之含5-(第三丁基二甲矽烷氧基）哚 -1-羧酸第三丁酯（1-5, 10·2克，29·3毫莫耳，！當量）之四氫 呋喃¢100¾升）溶液中。所得淺褐色溶液於_7fC下攪拌3〇 分鐘後，添加三甲基硼酸酯（6·67毫升，58·7毫莫耳，2 〇〇 當量）。所得混合物回升至(TC後，以飽和氣化銨水溶液（1〇〇 毫升）及***（200¾升）稀釋。水層經1〇%硫酸氫鉀水溶液調 成酸性。分離有機層，以鹽水洗滌，以硫鎂脱水，及濃縮 。殘留之黃色固體與己烷研磨，產生1-(第三丁氧羰基）_5_价 第三丁基（二甲基）矽烷基]氧卜11_1^丨哚基二羥硼酸 之灰白色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ (d 1H 8.9 Hz)? 7.37 (s, 1H)? 7. 01 (d5lH?J，2.4 Hz)5 6.97(b^ s，2H)，6.88 (dd，1H，J: 9.0, 2.4 Hz)，1.73 (s，9H) i 〇 9H), 0.20 (s，6H)。 ’ · 二甲基）石夕烷.甚 ϋ -1 酸第三丁酯π-7) 取含1-(第三丁氧談基）-5-{[第三丁基（二甲基）石夕燒基 -1H-♦呆-2-基二羥硼酸1_6(4.1〇克，1〇 几土幻 毛关斗1，1當量）
61 - 本紙張尺度顧巾目國巧準(CNS)A4規格(210 x 297^17 (請先閱讀背面之注意事項
1. -丨線· 1239957 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（59) 、2-氯-3-碘-峻啉（1-2，3.64克，12.6毫莫耳，ι·2〇當量）、 磷酸鉀（f.67克，31.4毫莫耳，3.00當量）及肆（三苯基膦）鈀 (0.605克!，0.524毫莫耳，0.050當量）之二σ号烷（1〇〇毫升）之 脱氧混合物於90°C下加熱20小時。反應混合物冷卻後，分 佈在水與乙酸乙酯之混合物之間。分離有機層，以鹽水洗 滌，以硫酸鎂脱水，及濃縮。殘質經急驟管柱層析純化（20% 二氣甲烷之己烷溶液，梯度提高至90%二氯甲烷之己烷溶 液），產生5-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}-2-(2-氣-3-喹啉 基）-1Η - 4丨p朵-1 -複酸第三丁 g旨（1 - 7)之黃褐色泡沫狀物。1Η NNR (400 MHz，CDC13) δ 8.16 (s，1Η)，8.15 (d，1Η，J= 9.0 Hz)，8.07 (d，1H，J 二 8·2 Hz)，7.86 (d，1H，J 二 7·8 Hz)，7.77 (br t，1H，J 二 8.4 Hz)，7.60 (br t，1H，J 二 8.1 Hz)，7.03 (d， 1H, J=2.4 Hz), 6.92 (dd, 1H, J-9.0, 2.4 Hz), 6.55 (s, 1H)，1.26 (s，9H)，1·〇2 (s，9H)，0.23 (s，6H)。 2-(2-氣-3-4啉基）-5-衮UH-K丨哚-1-讀酸一第三丁酯Π-8) 取含5-{[第三丁基（二甲基）矽烷基；]氧卜2-(2-氯-3-喳啉基） -11吲哚-1-羧酸第三丁酯1-7(2.50克，4.91毫莫耳，1當量） 與三乙胺三氫氟酸鹽（3.60毫升，22.1毫莫尊，4.50當量）之 乙腈（100毫升）溶液於23°C下攪拌20小時。反應混合物濃縮 ’殘質分佈在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。有機 層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脱水及濃縮，產生2-(2-氯-3-p奎啉 基）-5-羥基-1 H-吲嗓-1 -幾酸第三丁酯（丨-8)之黃褐色泡沫狀物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.18 (d，1H，9.〇 Hz),8.17 (s，1H)，8.07 (d，1H, J二 8.4 Hz)，7.86 (d，1H，J= 8.1 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------ (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 一填鱗 * . -丨線· 1239957 A7 B7__________ 五、發明說明（6〇 )
Hz), 7.77 (br t5 1H, 8.4 Hz), 7.61 (br t? 1H? J- 8.1 Hz), 7.03 (d，1H，J 二 2.6 Hz)，6.93 (dd，1H，J=8.8，2.6 Hz)， 6.55 (s，1H)，1.26 (s，9H)。 3 45-(2-哌啶⑷哚-2-基 l-lΗ-。套啉-2-酮 Π-9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含2-(2-氯-3-喳啉基）-5-羥基-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯 ( 1 -8)(395毫克，I·00毫莫耳，1當量）、1-(2-氯乙基）-哌啶2 鹽酸鹽（276毫克，I·50毫莫耳，1.50當量）、及碳酸铯（978 毫克，3.00毫莫再，3·00當量）之N，N-二甲基甲醯胺（5毫升） 混合物於50Ό下加熱2小時。反應混合物濃縮，殘質分佈在 水與乙酸乙酯之間。有機層以水及鹽水依序洗滌，以硫酸 鎂脱水，濃縮，產生淺黃色泡沫狀物。取此泡沫狀物溶於 水與乙酸1 : 1混合物（60毫升）中，所得溶液於1 1 0°C下加熱 12小時。反應混合物濃縮，殘質於飽和碳酸氫鈉水溶液中 攪拌，產生黃褐色固體。過濾黃褐色固體，懸浮於溫乙醇 (2x20毫升）中，過濾，產生3-[5-(2-哌啶-1-基乙氧基）-iH-吲哚-2-基]-1Η^奎啉-2-酮（1-9)之黃色固體。乙醇溶液濾液 濃縮，殘質經急驟管柱層析純化（5%乙醇之經氨飽和之乙酸 乙酯溶液），再產生一份 1-9。NMR (400 MHz，（CD3)2S〇) δ 12.14 (s，1H)，11.41 (s，1H)，8.50 (s，iH)，7.73 (br d，1H， 7.9 Hz)，7.51 (br t，1H，J= 7.6 Hz), 7.，41 (d，1H，J= 8.6 Hz)，7.37 (br d, 1H，J= 8.2 Hz)，7.24 (br* t，1H，J= 7.7 Hz)， 7.21 (br s，1H)，7.06 (br s，1H)，6.76 (dd，1H，卜 8.6, 2.2 Hz)，4.06 (t，2H，5.9 Hz)，2.67 (t，3H，J= 5.5 Hz)，2.45 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 五、發明說明（61 ) (brm，4H)，1.51 (brm，4H)，i 39(brm，2H)。 了列化口物1-10至b19與下表i所示化合物至卜55係 簡單地修改上述方法製備。下列實例採用之晚基鹵化物可 自商品取得或由相應胺經“溴。·氯乙烷，於碳酸鉀之丙酮 落液之存在下烷化製得（依Miyahara，M; Suey〇shi，s·; Kamiya，S· Chem. Pahrm. Bull· 1 985, 33, 5557-556 1 之方法） 或經1 -溴-3-氣丙院於苯中烷化製得（依亞當斯（Adams)與懷 特莫（Whitmore)，J· Am· Chem. Soc. 1 945，67，73 5 之方法） 。有時候’製備可自商品取得或容易取得之醇之甲磺酸酯 (MsCl，EhN)並替代相應之烷基氣化物使用。 3-[~5-(24比唤_—口立-1-基-乙备其^|只^1哚-2-某1-1 啉-2-酮 Π-10) (請先閱讀背面之注意事項_填寫本頁) 寫本百 訂
ο- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (400 ΜΗζ，（CD3)2SO) δ 12.14 (s，1Η)，11.41 (s， 1H)，8.50 (s，1H)，7.73 (br* d，1H，J= 7.7 Hz)，7.51 (br t， 1H，J= 7.2 Hz)，7.41 (d，1H，J 二 8.6 Hz), 7.37 (br d，1H，J —8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H, J= 7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J= 1.3 Hz)，7.06 (d，1H，J 二 2.2 Hz), 6.76 (dd，1H, J=8.6，2.2 Hz)，4.07 (t，2H，J 二 5.9 Hz)，2.81 (t，3H，J 二 5.9 Hz)，2.55 -64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1239957 A7 _B7_；_ 五、發明說明（62 ) (br m，4H)，1.70 (br m，4H)。 3-f5-(2 -嗎p林-4 -基-乙氧基弓I 口果_ 2 -基1 _ 1H _ 口奎？林-2 _酉同
訂 線 ill NMR (400 MHz，（CD3)2S〇）δ 12.15 (s, 1H)，11.42 (s， 1H)，8.51 (s，1H)，7.73 (br d，1H，J= 7.9 Hz)，7.51 (bi* t， 1H，J= 7.3 Hz)，7.41 (d，1 H，J= 8.8 Hz)，7.37 (br d，1H，J =8.2 Hz)，.7.24 (br t，1H，J = 7.6 Hz)，7.21 (br s，1H)，7.07 (d，1H，J= 1.7 Hz), 6.76 (dd，1H，J 二 8.7，1.8 Hz)，4.09 (t， 2H，J =5.8Hz),3.59(brt，4H，J=4.5Hz)，2.71(t,3H，J = 5.7 Hz)，2.50 (br m, 4H) 〇 345-(3-二甲胺基-2-甲基-丙氣基丨哚-2-基1-1啉 -2-酮 Π-12) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（63 ) NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12.15 (s, 1Η)? 11.41 (s, 1Η)，8.50 (s，1Η)，7.73 (br d，1Η5 J 二 7.9 Ηζ)，7·51 (br* t, 1H, J= 8.2 Hz), 7.41 (d，1H, J= 8.8 Hz), 7.37 (br d，1H，J =8.2 Hz)，7.24 (br t，1H，J 二 7.9 Hz)，7.20 (d，1H，J= 1.1 Hz)，7.03 (d，1H, J=2.0 Hz)，6.76 (dd，1 H，J=8.8，2·4 Hz)，3.95 (dd，1H，J 二 9.3，4.4 Hz)，3.77 (dd，1H J=9.2, 6.2 Hz)，2.31 (m，1H)，2.15 (s，6H)，2.10 (m，2H)5 1.01 (d， 3H，J = 6.0 Hz)。 3-f5-(3 -口底症-1 -基-丙乳基）-1H-?弓I嗓-2_基1 -1H_ 口奎口林_2-酉同 Π-13)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 〇- 巾 NMR (400 MHz，（CD3)2S〇）δ 12.15 (s，1H)，11.41 (s， 1Η)，8.50 (s，1Η)，7.73 (br d，1Η，J= 8.0 Hz), 7.51 (br t， 1H，J 二 7.2 Hz)，7.41 (d，1H，J 二 8.8 Hz), 7.37 (br* d，1H，J =8.2 Hz), 7.24 (br t, 1H，J= 7.7 Hz)，7.21 (br s，1 H)，7.04 (d，1H，J 二 2.1 Hz)，6.76 (dd，1H，J 二 8.7，2.3 Hz)，3.99 (t， 2H，J= 6.4 Hz), 2.41 (t，2H，J 二 7.1 Hz)，2.34 (br m5 4H)， 1.87 (pentet，2H，J 二 7.2 Hz)，1.50 (br m, 4H)，1.39 m，2H)。 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（64 3-「5-{2-[~芊基-(2-甲氧基-乙基）-胺基1-乙氧基}-1Η-⑼哚-2-
lH NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12.15 (s5 1H), 11.41 (s5 1H)，8.50 (s，1H)，7.73 (br d，1H，J= 7.7 Hz)，7.51 (br t， 1H，J= 7.1 Hz)，7.40 (d，1H，J= 8.8 Hz)，7.37 (br d，1H，J =8.2 Hz)，7.37 (br d，2H，J= 9.0 Hz)，7.32 (bi* t，2H，J 二 7.9 Hz)，7.24 (br t，1H, J= 7.9 Hz)，7.24 (br t，1H，J= 7·9 Hz)，7.20 (d，1H，J= 2.0 Hz)，7.02 (d，1H，J= 2.2 Hz)，6.73 (dd，1H，J 二 8.6, 2.2 Hz)，4_05 (t，2H, J= 6.0 Hz)，3.75 (s， 2H), 3.46 (t, 2H，J 二 6.0 Hz)，3.23 (s，3H)，2.89 (t，2H，J = 6.2 Hz)，2.74 (t，2H，J = 6.2 Hz)。 3_「5-(2-二乙胺基-乙氧基）-1 H-W哚-2·基ΜΗ-p套啉-2-酮 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（65 )
巾 NMR (400 MHz，（CD3)2SO) δ 12.15 (s, 1H)，11.41 (s， 1H)，8.51 (s，1H)，7.73 (br d，1H，J 二 7.9 Hz)，7.51 (br t， 1H, J= 7.9 Hz)，7.41 (d，1H，J 二 8.8 Hz)，7.37 (br d，1H，J 二 8.1 Hz)，7.24 (br t，1H，J 二 7.3 Hz)，7.21 (br s，1H)，7.05 (d，1H，J= 2.2 Hz)，6.75 (dd，1H，J= 8.8, 2.4 Hz)，4.02 (t， 2H，J= 6.4 Hz)，2.79 (t, 2H，J= 6.2 Hz)，2.57 (q，4H，J 二 7·1 Hz)，0.99 (t，6H，J 二 7.1 Hz)。 3-i543-(苄基-甲基-胺基）-丙氧基1-1H-M丨哚-2-基μ 1H-4 啉-2-酮 Π-16)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --- Θ填寫本·§
I 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Η 〇- 1h NMR (400 MHz，（CD3)2S〇）δ 12.14 (s，1Η)，11.42 (s， 1H)，8.50 (s，1H)，7.73 (br d，1H，J= 7.7 Hz)，7.51 (br t， -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（66 ) 1H，J= 7·3 Hz)，7.41 (d，1H，J= 8·8 Hz)，7.37 (br* d, 1H，J =8.2 Hz)，7.32 (br m，5H)，7.24 (br t，1H，J= 7.5 Hz)，7.22 (br s，1H)，7_04 (d, 1H，J= 1.7 Hz)，6.73 (dd，1H，J 二 8.6, 2.2 Hz)，4.03 (br m, 2H)，3.50 (br s，2H)，2.70 (br· m，2H)， 2.16 (br s，3H)，1.94 (br m，2H)。 1-(242-(2-氣基-1,2-二氫-崦啉-3-基VIH-⑼哚-5-基氣1-乙 氣卜哌啶-4-腈Π-17)
Η
N
CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 lH NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12.14 (s? 1H)? 11.41 (s, 1H)，8.50 (s，1H)，7.73 (br d，1H，J= 7.5 Hz)，7.51 (br t，1 H，J= 7.8 Hz)，7.41 (d, 1H，J= 8.6 Hz)，7.37 (br d，1H5 J = 7.9 Hz)，7.24(br t, 1H, J=7.1 Hz)，7·21 (d，1H，J 二 1.3 Hz)， 7.06 (d，1H，J 二 2·2 Hz), 6.76 (dd，1H，J= 8.6, 2.4 Hz)，4.07 (t，2H，J= 5.7 Hz)，2.86 (m，1H)，2.72 (t，2H，J= 5.7 Hz)， 2.67 (m，2H)，2.41 (m，2H)，1.87 (m，2H)，1.72 (m，2H) 〇 3_{ 5-f3_(4 -甲基-旅口井_ 1 _基）_丙乳基卜1H _巧1嗓-2 -基卜1H - 口奎 啉-2-酮（1-18) -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（67
Η 〇- 丨H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12.15 (s, 1Η)，11.41 (s， 1Η)，8.49 (s，1Η)，7·72 (br d，1Η，J= 7.9 Ηζ)，7.51 (br t， 1H，J= 7.7 Hz)，7.40 (d，1H，J= 8.8 Hz)，7.37 (br d，1H，J =8.2 Hz), 7.24 (br t，1H，J 二 7.5 Hz)，7.20 (br s，1H)，7.03 (br s，1H), 6.75 (dd，1H，J =8.8，1.8Hz)，3.99(t，2H，J = 6.4 Hz)，2.44 (t, 3H，7.1 Hz)，2.36 (br m，8H)，2.15 (s， 3H), 1.87 (m，2H) 〇 3-「5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-1 H-H丨哚-2-基1-1 H-4啉-2-酮 Π-19) Ο (請先閱讀背面之注意事項 填寫本頁) ^r丨 寫本百 丨線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Η ]H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 12.14 (s, 1H)? 11.41 (s, 1H)，8.50 (s，1H)，7.73 (br d，1H，J= 7.1 Hz)，7.51 (br t，1H， 70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（68 ) 卜 7.6 Hz)，7.41 (d，1H，J= 8.8 Hz)，7.37 (br d，1H，J= 8.2 Hz)，7.24 (br t，1H，J 二 7.7 Hz), 7.21 (d，1H，J= 1.5 Hz)， 7.04 (d，1H，J 二 2.2 Hz)，6.76 (dd，1H，J= 8.6, 2.2 Hz)，4.01 (t，2H，J = 6·4 Hz)，3·5 8 (t，4H, J = 4.6 Hz)，2_45 (t，2H，J = 7.1 Hz)，2.38 (br m，4H)，1.89 (pentet，2H，J= 7.0 Hz) o 表1
R
H 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 No. 名稱 R 1-20 3-(5-{2-[雙(2-甲氧乙基)胺基]乙氧 基}-1Η-啕哚-2-基)-2(1Η)· 士林酮 严 / /-N 〇 ^ OMe 1-21 3-(5-{2-[乙基(2-甲氧乙基)胺基]乙 氧基哚-2-基)-2(1Η)-4 啉 酮 /—Me /-N 〇 [λ OMe 1-22 3-(5-{2-[(2-甲氧乙基)(甲基)胺基] 乙氧基}-1Η-啕哚-2-基)-2(1ΗΗ奎 口林酮 Me 厂Ν’ 〇 S OMe 1-23 3-(5J2-[(2S)-2-(甲氧甲基)咐洛咬 基]乙氧基哚-2-基)-2(1Η)-4啉酮 ，Np OMe -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（69 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-24 3-(5-{2-[(2R)-2-(甲氧甲基风咯啶 基]乙氧基}-1Η-令朵-2-基)-2(1Η)-4啉酮 OMe 1-25 3-{5-[(4·甲氧基-2-吡啶基)甲氧基 ]-1Μ 嗓-2-基}-2(11~[)-4 啉酮 〇Me _Γ^) ο—7 Ν j 1-26 3-(5_{2_[f基(丁基)胺基]乙氧基 }-1Η-♦朵 I 基)_2(ih)-4 啉酮 广Ph 厂Ν、 〇 L\_ Me 1-27 3-(5-(3-[苄基(2-甲氧乙基)胺基]丙 氧基}-1Η-峭哚-2-基)-2(1Η)-4啉 酮 厂Ph 0\ 'OMe 1-28 3-{5-[(4-乙氧基-2-吡啶基)甲氧基 ]-1HH2-基)-2( 1 H)-4 啉酮 〇Et 1-29 3-{5-[2-(3-甲氧基-1 各咬基)乙 氧基]-1H-令朵-2-基卜2( 1 H)-4啉 酮 ◦iNCX OMe 1-30 3-{5-[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)乙氧 基]-1H-啕哚-2-*}-2(1Η)4奎啉酮 」—N、—OMe 1-31 Η5-[2·(ΐ-氮雜環庚烷基)乙氧基 ]-1Η-♦朵-2-基卜2(1Η)-喹啉酮 。，〇 .1-32 3-(甲氧甲基)-1-(2-{(2-(2-氧基-1，2-二氫奎啉基-1Η-4哚-5-基]氧} 乙基)哌啶錯三氟乙酸鹽 -OMe CF3CO2 -72- \ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（7〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-33 3-(5-{2-[(2-甲氧乙基)(2-苯乙基)胺 基]乙氧基HH-峭哚-2-基)-2(1Η)-σ查p林g同 Ph / / /-N 〇 [λ 〇Me 1-34 3-(5-{[(3R)小苄基哌啶基]氧}-11·!-丨哚-2-基)-2(1Η)-4啉酮 〇'，.·〈> N Ph> 1-35 3-(5_{[(2S)-l-节基吡咯啶基]甲氧 基} -1叻卜朵-2-基)-2( 1H)-口奎-林g同 /,m-〇 〇 ( Ph 1-36 3-{5-[(2S)-吡咯啶甲氧基]-1H-W哚 -2-基}- 2(1H)-峻淋S同 /，….〇 〇 HN^ 1-37 3-(5-甲氧基-1H·♦卜2-基)-2(1Η)-。奎琳g同 〇Me 1-38 5-[5-(2-甲氧乙氧基)-1H蚓哚-2-基 ]-2(1Η)-4 啉 g同 OCH2CH2〇Me 1-39 3-[5-(2,3-二羥基丙氧基丨哚 -2-基]-2(1 H)-士林酮 HO )^\ 〇j OH 1-40 3-(5-{[(2S)-l-(甲磺醯基)吡咯啶基] 甲氧基卜1H-H卜.2-基)-2(1Η)-σ奎 啉酮 /,n-〇 〇 / S〇2CH3 1-41 t ;-(5-{2-[(2-甲氧乙基)(甲基)靖醯基 ]乙氧基} -1H W丨哚-2-基)-2( 1 H)-4 淋§同 M + 厂N—^ 〇 j | _ OMe 〇 1-42 3-{5-[2-(4-甲氧-3-氧基-1-哌畊基） 乙氧基]-ΙΗ-口弓丨哚-2-*}-2(1Η)-σ奎 咐酉同 /~\ /—N N-Me 〇 -73- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --- if再填寫本-S· 訂· · -λ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（71 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印則衣 1-43 3-{5-[2-(2-氧基小咖各症基)乙氧 基]-1H-令朵-2-基}-2( 1 H)-4啉酮 〇，Np 〇 1-44 3-{5-[2-(4-己硫基井基)乙氧 基]-1 Η- Μ丨哚-2-基} -2( 1H)^奎啉酮 r~\ P 厂 N N-^ 〇」 N一^/ Me 1-45 3-{5-[2-(1-哌喷基)乙氧基]-1H-W 哚-2-基}-2(1印^|:啉酮 /~\ r~N NH 〇_/ V_/ 1-46 3-(5-{2-[4-(甲橫§&基)-1-旅σ井基]乙 氧基}- lHWh朵-2-基)-2(1Η)-唛啉 酮 i? /—N N-S-Me 0-^ ^ ΰ 1-47 3-{5-[2-(4-乙醇酿基-1-喊0井基）乙 氧基]-1Η-啕哚-2-基}-2(1印-喹啉 酮 / ~\ //° a—N Ν-χ ο-7 > HO 1-48 2-氧基-2-[4-(2-{[2-(2-氧基-1，2-二 氫各4啉基HH-H丨哚-5-基]氧}乙 基)小哌畊基]i基乙酸酯 /—N N—^^ (w > 〇 〇 >=〇 Me 1-49 3-{5-[2-(2-氧基-丨，3』号唑啶-3-基） 乙氧基]-lHW丨哚-2-基}-2(11·!)-喹 淋酮 o-7 h° 〇 1-50 3-{5-[2-經基-3-(14比口各咬基)丙氧 基]-1H-令朵-2-基}-2(11·!)-士林酮 HO J^x 0 0 •1-51 HH2_羥基-M4-嗎啉基)丙氧基 ]-lHW 卜朵-2-*}-2(1Η)-唼啉 g同 HO 〇Jb -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（72 ) 1-52 {[2-(2-氧基-1，2-二氫-3-+林基 hlH-M卜朵-5-基]-氧}乙酸 OCH2CO2H 1-53 {[2-(2-氧基-1，2-二氫-3-唛啉基 )-1Η-♦朵-5-基]-氧}乙腈 OCH2CN 1-54 3-(5-羥基-1H-W 哚-2-基)-2(1Η)-4 4M同 ΟΗ 1-55 3-( 1H-⑼哚-2-基)-2( 11-Ι)·4 啉酮 Η 反應圖2 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 參· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3-(5-{2-「（2-甲氣乙基）胺基1乙氣基丨-ΙΗ- W哚-2-基） -2ΠΗ)-4 啉酮（2-1) -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂： 線· 1239957 A7 B7 五、發明說明（73)
添加10% Pd/C(840毫克）至含3-(5]2-[苄基-(2-甲氧乙基） 胺基]乙氧基}-1Η-吲哚-2-基）-2(lH)^奎啉酮（化合物1-27) (840 Φ克’ 1.8毫莫耳）之Et〇Ac(i5〇毫升）溶液中，所得混合 物於氫氣球中攪拌1 8小時。過濾排除觸媒，濾液濃縮成黃 色固體’經矽石管柱層析純化。以EtOAc至25% NH3-EtOH/EtOAc溶離，產生3-(5-{2-[(2-甲氧乙基）胺基]乙氧基} -1H-4丨嗓-2-基）-2(1Η)-喳啉酮（2-1)之黃色固體。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 11.05 (s，1H)，9.65 (br s，1H)，8.32 (s，1H)，7.67 (d, 1H，J二 8 Hz)，7.51 (t，1H，J二 8 Hz)，7.34 (d，1H，J= 8 Hz)，7.29 (t，1H，J二 8 Hz)，7.24 (d，1H，8 Hz)，7.09 (s，1H)，6.96 (s，1H)，6.90 (dd，1 H，8, 2 Hz)， 4.15 (t，2H，5 Hz)，3.55 (t，2H，5 Hz)，3.38 (s，3H)， 3.07 (t，2H，J= 5 Hz)，2.91 (t，2H，J二 5 Hz)。 3-f5-(2-{...(2-甲氧乙基）「d甲氧基口宗啶基）甲基]胺某}乙 氧基）-- Η卜朵-2 -基）-2 Π Η V p杳啦g同f 2 - 2、 取含3-(5-{2-[(2-甲氧乙基）胺基]乙氧基}-1H_吲哚基） -2(1H)-峻淋酮2-1(150毫克，〇·4毫莫耳），2-曱氧嘧啶-5-複 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基醛（110毫克，0.8毫莫耳）與三乙醯氧基氫硼化鈉（168毫克 ’ 〇·8耄莫耳）之DCE(25毫升）溶液於周邊條件下攪拌丨8小時 。反應混合物濃縮，殘質分佈在EtOAc與飽和NaHC03溶液 之間。有機層以鹽水洗滌，以MgSCU脱水，及濃縮。殘質 藉·^"波之助’懸浮於乙中，過遽，風乾，產生3 _[ 5 - (2 - {(2 -甲氧乙基）[(2 -甲氧基-5-嘧啶基）甲基]胺基}乙氧基）_1H_P弓丨 嗓-2 -基]-峻。林酮（2-2)之黃色固體。ij_j NMR (300 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -- 1239957 Α7 Β7 五、發明說明（74) MHz，CDC13) δ 11.05 (s，1H)，9.60 (s，1H)，8.53 (s, 2H)， 8.33 (s, 1H)? 7.68 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.52 (t, 1H, J= 8 Hz), 請 先 閱 讀 背 δ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 7.34 (d，1H，J= 8 Hz)，7.27 (t，1H，J二 8 Hz)，7.22 (d，1H，J 二 8 Hz)，7.05 (s, 1H)，6.96 (s，1H)，6.86 (dd，1H，J= 8，2 Hz)，4.13 (t，2H，J= 6 Hz)，4.01 (s, 3H)，3.80 (s，2H)，3.53 (t，2H，J= 6 Hz)，3.34 (s，3H)，3.01 (t, 2H，J= 6 Hz)，2.84 (t，2H，J = 6Hz)。 表-2-中化合物2-3至2-1 2係簡單地改良上述方法製備 //與 2-4$/選定 NMR光譜如下4 NMR (400 MHz， δ 11.05 (s, 1H), 9.65 (sT>H)? 8.54 (dd5 1H, J - 4, 1 Hz)，8.33 (s，1H)，7.68 (d，1H，J= 7 Hz)，7.52 (t，1H，J= 8 Hz)，7.33 (m，3H)，7.28 (t，1H，J= 7 Hz)，7.24 (d，1H，J二 8 Hz)，7.03 (d，1H，J=2 Hz)，6.96 (d，1H，J=2 Hz), 6.85 (dd，1 H，8, 2 Hz)，4.13 (t，2H，J= 6 Hz)，3.85 (s，2H)， 3.53 (t，2H，6 Hz)，3.33 (s，3H)，3.03 (t，2H，J= 6 Hz)， 2.86 (t，2H，J= 6 Hz) 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11.05 (s,lH)，9.40 (br s, 1H), 8.53 (d，1H, J二 5 Hz), 8.32 (s, 1H)，7.68 (d，1H，J= 8 Hz)，7.64 (t，1H，J= 7 Hz)，7.56 (d，1H，J二 8 Hz)，7.51 (t，1H，J=8 Hz), 7.34-7.21 (m，3 H)，7.14 (t，1H，J= 7 Hz), 7.05 (s，1H)，6.95 (s，1H)，6.85 (d，1 H，J= 8 Hz)，4.14 (t，2H，J= 6 Hz)，3.99 (s，2H)，3.55 (t，2H，J= 6 Hz)，3.33 (s，3H)，3.09 (t，2H, J= 6 Hz)，2.93 (t，2H，J = 6 Hz) 〇 -77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 _B7 五、發明說明（75 ) 表2
R
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（76 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-5 3-[5-(2-{(2-甲氧乙基)[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]胺基}乙氧基 哚-2-基)-2(1Η)-喹啉g同 严 / 广Ν 〈\ Ν Μ Me 2-6 3-[5-(2-{(2-甲氧乙基)[(1-氧撑-4-吡啶基)甲基]胺基}乙氧基}-1Η-峭 哚基]-2(1Η)-4啉酮 严 / 厂N 〇 ? + N—^ / 一〇 2-7 3-(5-{2-[(2-甲氧乙基)(1，3< 塞峻-2-基曱基)胺基]乙氧基 基)-2( 1 Η)-σ奎”林酉同 严 / /—N Μ Vs 2-8 3·(5-{2·[(1 Η-咪唑冬基甲基)(2-甲 氧乙基)胺基]乙氧基}-lH-基)-2(1Η)-π奎啉酮 严 / /—Ν 0 j Cn -79- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #- -丨線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（77 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-9 3-[5-(2-{(2-甲氧乙基)[(6-甲氧基 -3-吡啶基)甲基]胺基}乙氧基 卜朵-2-基]-2(1Η)-π 奎 4)^同 严 / 广N d Me〇 2-10 3-[5-(2-{(2-甲氧乙基)[(2-甲基-5-嘧啶基)甲基]胺基}乙氧基)-1Η-4 哚-2-基]-2(1Η)-4 啉酮 严 / 广N 0 /4 Me” 2-11 3-(5-{2-[(2-甲氧乙基)(3.-吡啶甲基） 胺基]乙氧基}-1Η-♦来-2-基 )-2(1Η)-喹啉酮 /〇Me / 广N c> N 2-12 3-(5-{2-[(2-甲氧乙基)(5-嘧啶甲基） 胺基]乙氧基}-1Η-啕哚-2-基 )-2(1Η)-4 啉 g同 〇Me 广N 0 /4 VN> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #- ;線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 五、 發明說明（78) 反應B1 3
.0H
MsCI,
Et3N Z 3-3 Q 3-4
、、〇、
Ac0H/H?0
hn^*'n〇n〇」 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 小心添加氫化鈉（543毫克，22.6亳^且 、 下，含(2S，4R)小[(f氧基）談基]+ 2·〇〇當I)至 ，观，U.3毫莫耳，丨當量)之；〇。= 得混合物攪拌20分鐘。添加碘曱烷（2丨1黑升）’合液中 ，3·〇〇當量），混合物回升至2VC，攪二升，33·9毫表 件2 〇小時，反廣语 物經飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，以乙酸 〜 Q知（2>< 100毫升）满 -81 - 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（79) 。水層經IN HC1落液酸化至pH3，以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃 取。有機層經硫酸鈉脱水，濃縮，產生[(苄氧基） 羰基]-4-甲氧基-2-吡咯啶羧酸（3-2)之淺黃色油。lH NMr (400 MHz，CDC13)主要幾何異構物：δ 7 4〇·7 25 (br m，5H)， d.20 (s，2H)，4·52 (t，1H，J 二 7.4 Hz)，4.00 (m，1H), 3.67 (dd，1H，J= 11.4, 2.8 Hz)，3.57 (dd，1H，11.4，4.6 Hz)，3.32 (s, 3H)，2.34 (m, 2H) 〇 (2S，4R_j-2-(#甲基）-4 -甲氣某-1 比吃#藉酸苄酯 添加硼烷-四氫呋喃錯化物之THF溶液（1 Μ，5 3·0毫升， 53.0毫莫耳，3·50當量）至〇°C下，含（2S，4R)-1-[(苄氧基）羰 基]_4 -甲氧基-2 -ρ比洛咬叛酸（3-2，4.23克，15.1毫莫耳，ι 當量）之THF(200毫升）溶液中。所得混合物回升至23。〇，授 拌1小時。小心加水中止過量硼烷反應。混合物分佈在飽和 碳酸鈉溶液與鹽水1 : 1混合物（300毫升）及乙酸乙酯（3〇〇毫 升）之間。有機層經硫酸鈉脱水，及濃縮。殘質經急驟管柱 層析純化（先使用100%己烷，然後梯度提升至100% EtClAe) ，產生（2S，4R)-2-(羥甲基）-4-甲氧基-1-吡咯啶羧酸节酉旨 (3-3)之無色油。1HNMR(300 MHz，CDCl3)主要幾何豈構 物：δ 7.37-7.25 (br m，5H), 5.18 (d，1H, J 二 12.4 Hz)，5 13 (d，1H，J= 12.2 Hz)，4.51 (dd，1H，J 二 8.3，2.2 Hz)，3 86 (m，1H)，3.78 (dd，1H，J 二 11.7，2.2 Hz)，3.72 (br d，1H J -二 11.7 Hz)，3.61 (ddd，1H，J= 9.8，7.4, 2.2 Hz)，3.44 (dd 1H，J= 12.2, 4.4 Hz)，3·30 (s，3H)，2.18 (m，1H)，i.64 (m 1H) 〇 -82- (請先閱讀背面之注意事項一^填寫本頁) 寫本百 *tT°JI . --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（80) L2S，4M-4-甲里(甲座一醯甲基卜卜吡咯啶藉祿— 苄酯（3-4)
添加甲續醯氯（0.175毫升，2.26毫莫耳，1.2當量）至0°C 下’含（2 S，4R)-2 -(羥甲基）-4-甲氧基-1 _ p比嘻p定致酸酯（3 _3， 0.5 00克，1.88毫莫耳，1當量）與三乙胺（〇 394毫升，2.83 莫耳，1·5〇當量）之二氯曱烷（30毫升）溶液中。所得混合物 回升至2 3 C，攪拌1小時。反應混合物分佈在飽和碳酸氫鈉 溶液與二氯曱烷（2 X 40毫升）之間。合併之有機層經硫酸鈉 脱水及濃縮。殘質經急驟管柱層析法純化（先使用1 〇〇%己烷 ，然後梯度提升至100% EtOAc)，產生（2S,4R)-4-曱氧基 -2-{[(甲績S盛基）氧]甲基} -1 -吡p各啶幾酸苄酯（3_4)之淺黃色 油。1H NMR (300 MHz，CDC13)主要幾何異構物：δ 7.37-7.25 (br m, 5 Η), 5.17 (d, 1Η5 H.8 Hz), 5.10 (d, 1H? J- 11.8 Hz), 4.65 (dd, 1H, J- 8.3, 3.8 Hz), 4.24 (br m, 2H)，3.95 (m，1H)，3.68 (br d，1H，J= 12.0 Hz)，3.45 (dd， 1H，12.0, 4.4 Hz)，3.30 (s，3H)，2.88 (s，3H)，2.39 (m， 1H), 2.12 (m, 1H) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-({(2S?4_gJ-l-「（苄氣基）羰基1-4-甲氣吡咯啶某}甲氧其、 -2-(2-氣-3—-喳啉基哚-1-羧酸第三丁酯π_5) 取含（2S，4R)-4-曱氧基-2-{[(甲磺醯基）氧]甲基}-丨_吡咯 啶羧酸苄酯（3-4，380毫克，1.11毫莫耳，1當量），2-Β(437 毫克，1·11毫莫耳，1.00當量）及碳酸铯（4 33毫克，1.33毫莫 耳，1.20當量）之DMF(5.0毫升）混合物於70°C下加熱3小時 。反應混合物分佈在水與乙酸乙酯（2 X 5 0毫升）之間。合併 -83- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' " - 1239957 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 __B7 五、發明說明（81 ) 之有機層經硫酸納脱水及濃縮。殘質祕㊁。 A貝、.工心殊g杈層析法純 化（100%己烷，梯度提升至40% Et〇Ac之己境溶液），產生 5-({(2S，4R)-l-[(苄氧基）幾基；M_甲氧吡咯啶甲氧基） -2-(2-氯-3-峻啉基）-1Η- 口?丨哚-1-羧酸第三丁酯（3_5)。ih NMR (400 MHz，CDC13)主要幾何異構物：δ 8 17⑽2印 8·08 (d，1H，J= 8.5 Hz)，7.87 (br d，1H，J= 8.6 Hz) 7 78 (t，J 一 8.4 Hz), 7.61 (t，1H，J= 8.4 Hz)，7.38-7.22 (br m 5H)，7.10 (bi· s，1H)，6.94 (br m，1H)，6.56 (s，1H)，5.17 (br s，2H), 4.35 (br m，2H)，4.16 (br m，2H)，3.60 (br m，2H)， 3 · 3 4 (s，3 H)，2 · 8 8 (s，3 H)，2 · 3 2 (m，1H)，2 · 2 3 (m，1H)。 2-(2 -氣-3-唆淋基）-5-{ f(2S，4R)-4 -甲氣π比p各咬某i甲y·等》 -1H -口弓卜朵_1_藉酸第三丁酉§(3_6、 取含5-({(2S，4R)-；l-[(苄氧基）羰基]_4_甲氧基吡咯啶基} 甲氧基）-2-(2-氯-3-喹啉基）-lH-吲哚-1-羧酸第三丁酯（3-5 ，295毫克，0.459毫莫耳，1當量）與i〇%pd/C (2 00毫克，0.188 毫莫耳，0.410當量）之乙醇（1〇毫升）混合物於氫氣球中攪拌 1.5小時。經寅式鹽墊過濾觸媒，以乙醇（20毫升）洗滌。濾 液濃縮，殘質經逆相液相層析法純化（H20/CH3CN梯度w/ 含 0.1% TFA)，產生2-(2-氯-3-4 啉基）-5-{[(2S，4R)-4-甲氧 吡咯啶基）甲氧基}-1Η·啕哚-1-羧酸第三丁酯（3-6)。4 NMR (300 MHz，CD3〇D) δ 8.41 (s，1Η)，8.23 (d，1Η，J= 9·3 Ηζ)， 8.02 (br t，2H, J= 7·1 Hz), 7.86 (br t，1H，J= 7.9 Hz)，7.70 (br t，1H，J 二 8.1Hz)，7.25 (d，1H，J 二 2.4 Hz)，7.09 (dd，1H， J= 9.0，2.7)，6.73 (s，1H)，4.45 (m，1H)，4.23 (br m, 3H)， -84- (請先閱讀背面之注意事項㈣填寫本頁) --- ^^填寫本百 I. -丨線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x 297公爱） 1239957 A7 B7 五、發明說明（82) 3.51 (br d，1H，J 二 12.7 Hz)，3.41 (dd, 1H，12.7，3·4
Hz)，3.40 (s，3H)，2.47 (m，1H)，2.06 (m，1H)。 3-(5-m2S,4R)-4-甲比座咬基1甲氧基}-1Η- W嘍-2 -某） -2 Π Η) p 套 p棟酮（3 取含2-(2 -氯- 3-4 0林基）-5-({(2S，4R)-4 -甲氧基p比p各啶基]_ 甲氧基哚-卜羧酸第三丁酯（6-6，29毫克，0.057毫 莫耳）之乙酸與水8 : 1混合物（5毫升）溶液於90°C下加熱1.5 小時。使反應混合物冷却，濃縮，殘質經逆相液相層析法 純化（H2〇/CH3CN 梯度W/含 0.1°/〇 TFA)，產生 3-(-5-{[(2S，4R) -4 -甲氧ρ比洛。定基）甲氧基} ] Η - 嗓-2 -基）-2 (1 Η) - p套琳酮 (3-7)之黃色固體。NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8·45 (s， 1Η)，7.75 (d，1Η，J 二 7.8 Ηζ)，7.53 (br t，1Η，J=7.8 Ηζ)， 7.38 (d5 1H? J- 8.9 Hz), 7.38 (d, 1H? J= 8.1 Hz)? 7.29 (br t，1H，J=7.3 Hz)，7.19 (s，1H), 7.17 (d，1H，J 二 2.4 Hz)， 6.89 (dd，1H，卜 8.8, 2.4 Hz)，4.39 (dd，1H,卜 10.2, 2.8 Hz)，4.25 (m, 1H)，4.20 (m，1H)，4.14 (m，1H)，3.49 (dd， 1H，J 二 13.9, 6.9 Hz)，3.41 (dd，1H，12.6, 3.6 Hz)，3.39 (s, 3 H)，2.45 (br dd，1H，2= 13.9, 6.5 Hz)，2.05 (m，1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下表3中化合物^係簡單地改良上述方法製備。 例如：3-13至3-15係採用^R，4R)-1-[(苄氧基）羰基]_4-羥基 -2 -吡洛啶複酸作爲起始物。例如：3 -1 7至3 -1 9，係於反應 圖：)所述第一個步驟中，改用T B S C1替代蛾甲燒。例如：3 - 2 0 與3 - 2卜分別改用1 (第三丁氧談基）-4 -喊咬竣酸及1 _(第三丁 氧故基）-3-旅症複紅作爲起始物。3-8與3-9選定之NMR光譜 -85- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----- 1239957 A7 B7 五、發明說明（83 ) 如下： 3-8，^H NMR (400 MHz，CDC13) δ 11.1 (s，1H，），9.27 (br 8·62 (s，2Η)，8.32 (s，1Η)，7·68 (d, 1Η，J二 8
Hz)，7.51 (t，1H，J 二 8 Hz)，7.34 (d，1H，J二 8 Hz)，7.29 (t， 1H，J=7 Hz)，7.19 (d，1H，J= 8 Hz)，7.07 (d，1H，J二 2 Hz)，6.96 (br s，1H)，6.87 (dd，1H，J 二 8，2 Hz), 4.25 (d， 1H，J = 14 Hz)，4.05 (m，2H)，3.94 (m，1H)，3.58 (d，1H，J =14 Hz), 3.36-3.22 (m5 2H), 3.30 (s, 3H)? 2.71 (s, 3H)? 2.38 (m，1H), 2.12 (m，1H)，1.96 (m，NMR (400 MHz，DMS〇-d6) δ 12.2 (s，1H)，11.4 (s，1H)，8.51 (s， 1H)，8.13 (d，2H，J= 7 Hz)，7.72 (d，1H，J= 7 Hz)，7.51 (t， 1H，J= 8 Hz)，7.42-7.32 (m，4H)，7.24 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.20 (s，1H)，7.05 (s, 1H), 6.74 (dd，1H，J= 8, 2 Hz), 4.13 (d，1H，J= 14 Hz)，4.04 (m，1H)，3.91 (m，2H)，3.54 (d，1H， 14 Hz)，3.20 (s，3H)，3·20·3·13 (m，2H)，2.31 (m，1H)， 2.01 (m，1H), 1.86 (m，1H)。 表3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（84 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 No. 化合物 R 3-[5-({(2S，4R)-4-甲氧基小[(2-甲 基。密17定基)甲基]ΪΤ比Π各岐基]甲氧 基)-1Η-♦朵-2-基]-2(1Η)-口奎啉酮 h3c /^N v p CH3 \7 3-[5-({(2S,4R)-4-甲氧基氧 撑-4-吡啶基)甲基]吡咯啶基}甲氧 基)-1哚-2-基]-2(1 Η)·喹啉酮 A 3-10 3-(5-{[(2S，4R)-l-芊基-4-甲氧基 吡咯啶基]甲氧基卜1H-啕哚-2-基 )-2(1Η)-唛啉酮 Q 1^2)’'〇、ch3 3-11 (2S，4R)-4-甲氧基-2-({[2-(2-氧基-1，2-二氫-3-4啉基)-1Η-啕哚-5-基 ]氧}甲基)-卜吡咯啶 Q d^p.’'、〇、CH3 0>」 3-12 3-[5-({(2S，4R)冰甲氧基小甲基吡 咯啶基]甲氧基}-1Η-♦朵-2-基 )-2(1Η)-奎啉酮 CH3、N^y、〇、CH3 0-^ 3-13 (2R，4R)-4-甲氧基-2-({[2-(2-氧基-1，2-二氫-3-4啉基)-1H-令朵-5-基 ]氧}甲基Η咯啶鑷三氟乙酸鹽 h^nC^'xV〇nch3 n o .3-14 3-(5-{[(2R，4R)-l-乙基-4-甲氧基 吡咯啶]甲氧基}-1Η-叫|哚-2-基)-2(1 H)-峻琳酮 p〜〇、 o.叫 〇j -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（85 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3-15 (2R，4R)-1 - ¥ 基-4-甲氧基-2-( {[2-(2-氧基-1，2-二氫-3-士淋基)-1Η-♦来-5-基]氧}甲基)吡咯啶钂三 氟乙酸鹽 〇Η ^i〇-''〇'CH3 3-16 3-[5-({(2R，4R)-4-甲氧基氧 撑斗吡啶基)甲基]吡咯啶基}甲 氧基)-1Η-叻卜朵-2-基]-2(1Η)-π奎口林 酮 3-17 H5-{[(2S，4R)_4-羥基吡咯啶基]甲 氧基}-1Η-峭哚-2-基]·2(1Η)-4啉 酮 OH 6 V—NH 〇一’ 3-18 3-[5-({(2S，4R)-4-羥基-1-[(1-氧撑 -4-吡啶基)甲基]吡咯啶基}甲氧 基)-1Η-々哚-2-基]-2( 1 Η)-4啉酮 6 }—N /=\+ _ °-y \_^N"° 3-19 (2R，4R)-4-羥基-2-({[2-(2-氧基-1，2-二氣-3-喹啉基)-1Η-啕哚-5-基 ]氧}甲基)小吡咯啶羧酸芊酯 OH ώ °6 3-20 3-({[2-(2-氧基-1，2-二氣-3-唛啉基 )-1Η-♦朵：基]氧}甲基)峰啶鑌三 氟乙酸鹽 cy^ 〇 。欠々 F 3-21 4-({[2-(2-氧基-1，2-二氫-3-士林基 HFM卜朵-:5-基]氧}甲基)味啶|翁三 氟乙酸鹽 〇Η〇 F -88- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂： -丨線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（86 反應圖4
4-1
0H 4-2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-(2-(「2-(2-氫基-1^11^氫-3^：啉基）-13二啕...哚 基） 4 - 口瓜症辞酸Γ」酿 依上述反應圖1之方法合成化合^ 1-(2·Π2-Π-^ 其氪-3-_f查啉基哚-5-11-^ 基）-4-畋畦淼酸((4-2) / -- / 取1-(2-{[2-(2-氧>/-1，2-二氫-3-唛啉基）-111-4丨哚-5-基]-氧}乙基）-4-喊啶複酸乙酯（4-1，1 3 8毫克，〇·3〇亳莫耳，1 當量）溶於MeOH(20毫升）中。添加lNNa〇H(6毫升，20當量） ，溶液回升至5 0 °C 5小時。反應濃縮，殘質懸浮於4毫升水 中。以IN HC1中和此懸浮液，產生1-(2-{[2-(2-氧基-1，2-二 鼠-3-口奎淋基嗓-5-基]-乳}乙基）-4 -喊咬複故 黃色固體。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s，1H)，7.74 (d5 1Η5 8 Hz), 7.53 (t? 1Η5 J- 8 Hz), 7.38 (m5 2H)? 7.28 (t，1H，8 Hz)，7.19 (s，1H)，7.16 (s，1H)，6.88 (dd，1H，J =9, 2 Hz)，4.34 (t，2H，J二 5 Hz)，3.53 (m，2H)，3.47 (m， 2H)，3.07 (m，2H)，2.42 (m，1H)，2.11 (m，2H)，1.95 (m， 2H)。
.l· I] .L---------------^----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * - Γ , -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（87 ) 下表4中化合物4-3至4-16係簡單地改良上述水解條件製 備。相應之酿㈤體係類似反應圖1與3所示之燒化化學製備 。4-3 與 4-4 之選定 NMR 數據如下NMR(400 MHz， CD3OD) δ 8.44 (s，1H)，7.74 (d，ΙΗΓί^ 8 Hz)，7.52 (t，1H， J=7 Hz)，7·34 (d，1H，J=8 Hz)，7.28 (t，1H，J=7 Hz)， 7.18 (br s，1H)，6.92 (d，1H，J二 8 Hz)，4.36 (t，2H，J=5 Hz)，3.74 (t, 2H，J= 5 Hz)，3.62 (t，2H，J= 5 Hz)，3.45 (m， 4H)，3.36 (s, 3H)，2.61 (t，2H，J=5 Hz)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.1 (s，1H)，11.5 (^1^，8.50 (s， 1H)，7.73 (d，1H，8 Hz)，7.51 (t，1H，J= 8 Hz)，7.42 (d， 1H，J二 8 Hz)，7.37 (d, 1H, J= 8 Hz)，7.25 (t，1H，J= 8 Hz)， 7.21 (s，1H)，7.05 (s，1H)，6.76 (dd，1H，J 二 8, 2 Hz)，4.02 (m，2H)，3.15-2.75 (m，4H)，2.4-1.5 (m，9H)。 表4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（8S ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 No. 化合物 R 4-3 / N-(2-甲氧乙基)-N-(2-{[2-(2-氧基 -1，2-二氫-3-。奎啉基)-iH-啕哚·5-基 ]氧}乙基)-β-丙胺酸 广、/〇、ch3 〇 c〇2h 4-4 / 1 -(3- {[2-(2-氧基-1，2·二氫-3-^-林 基)-1 Η-Η丨嗓·5_基]？l}丙基)-4-味咬 羧酸 V〇H ο 4-5 3-[(2S，4R)-4-甲氧基-2-( {[2-(2-氧 基-1，2-二氫-3-4 啉基哚 -5-基]氧}甲基>比咯啶棊]丙酸 OH 八々。、ch3 4-6 [(2S,4R)-4-甲氧基-2-( {[2-(2-氧基 -1,2-二氫-3-0奎啉基)-1Η-啕哚-5-基]氧}甲基)吡咯啶基]乙酸 ''v〇sch3 0」 4-7 4-[(2S,4R)-4-甲氧基-2-({[2-(2-氧 基-1,2-二氫-3-4啉基)-1H-峭哚 -5-基]氧}甲基)说咯啶基]丁酸 H〇j〇 p CH3 4-8 1 -(3- {[2-(2-氧基-1,2-二氫-3-4# 基)-1Η-啕哚-5-基]氧}丙基)-3-哌 啶羧酸 \ >-co2h N-V o-V-7 4-9 [(2_ 甲氧乙基)(2-{[2_(2·氧基-1,2-二氫-3-唼啉基)-1Η-4哚：基]氧 }乙基)胺基]乙酸 /^/°'CH3 、c〇2h 4-10 4-[(2-甲氧乙基)(2-{[2-(2-氧基-1,2-二氫-3-4啉基)-1Η-♦朵-5-基]氧} 乙基)胺基]丁酸 广〜/〇、ch3 ^co2h -91 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（89 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
4-11 1-(2-{[2-(2-氧基-1，2-二氫-3-口奎淋 基)-1Η-♦朵基]氧}乙基)-3-喊淀 羧酸 ΟΗ 4-12 1 -(3- {[2-(2-氧基-1，2-二氫-3-唛啉 基)-1Η--ί丨哚基]氧}丙基)冬哝啶 羧酸 〇 4-13 1-(2-{[2-(2-氧基-1，2-二氫-3-4 啉 基哚-5-基]氧}乙基Η-哌啶 羧酸 0_^ΝΟ{η 4-14 2-叛基-N-(2- {[2-(2-氧基-1，2-二氫 -3-口奎啉基)-1Η-♦呆_5·基]氧}乙基） 乙胺鐳三氟乙酸鹽 )=0 OH 4-15 N-(2-羧乙基)-N-(2- {[2-(2-氧基 -1,2-二氫-3-4 啉基哚-5-基 ]氧}乙基)環丙胺銪三氟乙酸鹽 θ 〇 。个Y >° OH 4-16 Nj 〒基-Ν-(2- {[2·(2-氧基-1，2-二 氫各唛啉基)]Η-♦朵-5-基]氧}乙 基-β-丙胺酸 工? 。八。 OH -92- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（90) 反應圖5
HOOC X»
H LAH THF，回流 ΗΟ
5-2 1) TBSC1 2) Boc2〇 5-1
Boc N LDA; B(〇Me)3
Boc TBSO、-78。〇至室溫，丁H{7 rBS〇5-3 B(OH)2 5-4
aq. 50% AcOH 回流 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I -
5-4 + I
NH Pd(PPh3)4, LiCl 5-5
Boc O 二崎烷，Na2C〇3 tbs〇
--線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（91) 續反應圖5
H Q
5-10
mCPBA
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (111-叫丨哚-5_某〕^^|(5_2) 於周溫下’在機械攪拌之含1H-吲哚-5-羧酸（5-1，20.01 克，124¾莫耳）之丁亨|(5〇〇毫升）溶液中緩緩添加iM ^AH之 甲苯溶液（186毫升，/186毫莫耳，h5當量）。反應回 流加熱1小時，加冰中止反應，分佈在乙酸乙酯與飽和 NaHC〇3水落液之間。有機層以鹽水洗滌，分層，以脱水 (M & S 04 )，具二；辰縮。粗產物於減壓下靜置時固化。粗固體 懸浮於己烷（2 00毫升）與乙酸乙酯（1〇毫升）中，攪拌一夜， 過/慮收集’風乾’產生所需產物之淺褐色固體。1h nmr (400 MHz，CDC13) δ 8.24 (br s，1Η)，7.62 (s，1Η)，7.36 (d, 1Η，J 二 8.4 Hz)，7.23 (d，1H，J 二 8.4 Hz)，7.20 (s，1H)，6.54 (s， -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（92) 1H)，4.75 (s，2H)，1.68 (s，1H卜 j_：(第三丁基二石夕燒氧甲基吲哚-丨_藉酸第三丁酯（5-3) 取含（1H-H丨哚-5-基）-甲醇（5-2，16.5克，1 12· 1毫莫耳）之 二氣甲坑（300¾升）攪拌溶液，於周溫下，依序經二異丙基 乙胺（3 9毫升，224.2毫莫耳，2當量），第三丁基二甲矽烷基 氯（18.6克，123.3毫莫耳，1.1當量）&4_(n，N-二甲胺基）吡 啶（1.37克，11.2毫莫耳，〇·ι當量）處理。反應混合物於rt 下攪拌30分鐘，眞空濃縮，分佈在乙酸乙酯與〇·5Ν HC1之 間。有機層以鹽水洗滌，分層，脱水（MgS〇4)，眞空濃縮， 產生矽烷基醚之淺褐色固體粗產物。粗產物與二碳酸二第· 第三丁酯（26.9克，123.3毫莫耳）溶於二氯甲烷（300毫升）中 ，於周溫下，在4-(N，N-二甲胺基）p比啶（1.37克，11.2毫莫耳） 之存在下攪拌2小時。反應混合物眞空濃縮，分佈乙酸乙酯 與0·5Ν HC1之間。有機層以鹽水洗滌，分層，脱水（MgS04) ，眞空濃縮，產生油粗產物。層析（Si〇2，10%乙酸乙酯之 己烷溶液），產生5-(第三丁基-二甲矽烷氧甲基）啕哚-i_羧酸 第三丁酯（5-3)之白色固體；1HNMR·(400 MHz，CDCl3)δ 7.97 (d，1H，J=8.0 Hz)，7.47 (d，1H，J 二 3·2 Hz), 7.41 (s， 1Η)，7.15 (d，1Η，J= 7.7 Ηζ)，6.44 (d，1Η，J 二 3.6 Hz), 4.72 (s，2H)，1.56 (s，9H)，0.84 (s，9H)，0.00 (s，6H)。 5 - 弟二丁基一甲石夕fe乳甲基）-4丨嗓-1-第三丁氧談基^嗓 -2-二羥硼酸（5-4) 於-78°C下，緩緩添加二異丙胺化銼之四氫呋喃溶液（2M， 80.1毫升，160.1毫莫耳，u當量）至含5-(第三丁基-二甲 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239957 A7 B7 五、發明說明（93 ) 矽烷氧甲基）-吲哚-1-羧酸第三丁酯（5-3，38.6克，106.7毫 5莫耳）之四氫呋喃（400毫升）攪拌溶液中。反應混合物於相 同溫度下攪拌1小時，以硼酸三甲酯處理，回升至周溫， 分佈在乙酸乙酯與〇·5Ν HC1之間。有機層以鹽水洗滌，分 層’脱水（M g S Ο4)’具全濃縮’產生粗固體。粗產物與己境 研磨，然後過濾及風乾，產生所需之二經硼酸（5-4)之白色 粉末。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.96 (d，1H，J= 6.8 Hz)， 7.54 (s，1H)，7.47 (s，1H)，7.32 (d，1H，J= 6.8 Hz)，7.10 (s， 1H)，4.82 (s，2H)，1.74 (s，9H)，0.95 (s，9H)，0.11 (s, 6H)。 3-碰-1H-4 啉-2-酮（5-5) 稱取2-氯-3-碘喳啉（1-2，30·0克）加至250毫升燒瓶中，懸 浮在50%乙酸水溶液中（125毫升）。混合物加熱至1〇〇。〇，使 之回流1 6小時’至TLC分析粗反應混合物已完全反應爲止 。使混合物冷卻至周溫後，加200毫升水稀釋。所得所需產 物之懸液經眞空過濾單離，以水（50毫升）洗滌。眞空排除 水及微量乙酸5小時，產生所需p套淋酮之黃褐色粉末（5 - 5) 〇 lU NMR (500 MHz, CDC13) δ 12.13 (br s, 1H)? 8.71 (s? 1H)，7.65 (d，1H，J 二 7.5 Hz)，7·54 (m，1H)，7.31 (d，1H，J =8.0 Hz)，7.20 (m，1H) 〇 5-衮甲某-2-(2-氧基-1,2-二氤-口奋呲-3-基哚-1-#龄第乙 丁酯（5-7) •取含破峻、林嗣（5 - 5，1 0克，3 6.9毫莫耳’ 1當量）二輕硼酸 (5-4，7.5克，18.45毫莫耳，0.5當量），肆（三苯膦）鈀（1.71 克，1.48毫莫耳，0.04當量）及氯化鋰（4.69克，110.7毫莫耳 -96- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）j""""""" ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ · ••線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239957 A7 B7___ 五、發明說明（94 ) ，3當量）之二哼烷/2M NafO3水溶液之攪拌混合物脱氣， 於80°C下加熱，直到薄層層析法不再檢測到二羥硼酸爲止 。再添加二羥硼酸（一次0.2當量）至反應混合物中，直到所 有碘喳啉酮（5-5)均消耗完畢爲止（共需要丨·5當量二羥硼酸 ，5-4)。反應混合物分佈在乙酸乙酯與飽和NaHC〇3水溶液 之間。有機層以鹽水洗滌，分層，脱水（MgS〇4)，眞空濃縮 。油粗產物（5-6)溶於四氫呋喃（1〇〇毫升）中，移至pEG瓶中 ，於0°C下，以HF·吡啶（15毫升）處理，於周溫下攪丨小時。 反應混合物分佈在乙酸乙酯與飽和NaHC〇3水溶液之間。有 機層以鹽水洗旅，分層，脱水（M g S Ο4 )，及眞空濃縮。固體 粗產物與乙酸乙酯及己烷研磨，過濾收集，風乾，產生所 需產物（5-7)之淺黃色固體。1HNMR(5 00 MHz，DMSO_d6：) δ 12.1 (s，1H)，8.07 (s，1H)，8.03 (d，1H，J 二 8.5 Hz)，7.74 (d，1H，J=7.5 Hz)，7.55 (s，1H)，7.52 (t，1H，J=7.5 Hz)， 7.35 (d，1H，J 二 8.5 Hz)，7.30 (d，1H，J= 7.5 Hz)，7.22 (t 1H，J= 7.5 Hz)，6.77 (s，1H)，5.21 (t，1H，J二 5.5 Hz)，4.60 (d, 2H，J = 5·5 Hz)，1.35 (s，9H) 〇 m逢基-2-(2-氣基-1，2-二氫-p套啉-3-某弓丨哚-i-游酷 丁酯（5-8) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .ί· —„---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 稱取預活化之Μη02(34·5克，15當量）及（5-7，10.32克， 1.0當量）加至1升燒瓶中，懸浮於無水二氯甲烷（5〇〇毫升） 中。反應混合物加熱至45°C，1小時後，由薄層層析法判斷 反應已冗成。使混合物冷却至周溫，眞空過濾排除氧化麵 。在濾紙上得到之氧化物濾塊與熱THF研磨，眞空過遽;容
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X -97- 1239957 A7 B7 五、發明說明（95) 劑，以排除任何氧化物產物。所得濾液眞空濃縮，產生醛 粗產物之黃色固體。此固體與甲醇（10毫升）及乙酸乙酯（15 耄升）研磨，眞2過濾單離粗產物。淺黃色醛眞空乾燥（5-8) ；lH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s? 1Η)? 10.08 (s? 1Η), 8·26 (d，1Η，J 二 1.5 Ηζ)，8·24 (d，1Η，卜 8·5 Ηζ)，8.15 (s，1Η)， 7.90 (dd5 1H?J^8.5, 1.5 Hz)? 7.77 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.55 (m, 1H)，7·37 (d，1H，J: 8.5 Hz), 7.24 (m，1H)，7 〇1 (s，1H)。 5:(iL·甲續醯羞二^畊-1-基甲—基）土(2_氫篡丄八二惫生 -3二1)4丨哚-1-羧酸第三丁酯（5-9) 於周溫下添加乙酸（1_2毫升）至含趁（5_8，2.01克，5.15 毫莫耳，1當量）與N-甲磺醯基哌畊乙酸鹽（4.62克，20.60毫 莫耳’ 4當量）之二氯甲烷（400毫升）攪拌溶液中。以三乙醯 氧氫硼化鈉處理反應混合物，攪拌3小時。反應在76%轉化 率時停止’以Mg SO#及再加1克氫化物處理。再搅拌1小時 後’反應已完成。反應混合物分佈在乙酸乙g旨與飽和 NaHC：〇3水溶液之間。有機層以飽和NaHCOyjc溶液再洗滌 一次，然後以鹽水洗滌，分層，以Na2S〇4脱水及眞空濃縮 。粗產物固體溶於二氯甲烷中，以活碳處理。濾液（寅式鹽） 濃縮成漿物，迅速與甲醇（1 〇〇毫升）研磨。過濾收集所得固 體’再溶於二甲基甲醯胺中，濃縮成漿物，與甲醇（1 00毫 升）研磨，過濾收集，眞空乾燥，產生5-(4-甲磺醯基-哌u井 -•1-基曱基）-2-(2-氧基-1，2-二氫-喹啉-3-基）-?丨哚-1-羧酸第 三丁酯（5-9)之白色粉末；4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 12.06 (s，1Η)，8.06 (s，1Η)，8.04 (d，1Η，J= 8.5 Ηζ)，7.74 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239957 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（96) (d, 1H? J= 8.0 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.53 (dt, 1H, J- 8*°5 1,5 Hz)，7.35 (d，1H，J= 8.5 Hz)，7.30 (dd，1H, J。8.5，1.5 Hz)，7.22 (t，1H，7.5 Hz)，6.76 (s，1H)，3.62 (s，2H)， 3.16 (m，4H)，2.87 (s，3H)，2.48 (m，4H)，1.35 (s，9H)。 g 4 5 - (4 -甲續酿基-喊。井-1 _基甲基）^ h - h丨嗓-2 -某1 :2-酮（5-10) 取含5-(4-甲磺醯基-哌畊-i-基甲基）_2-(2_氧基- i，2-二氫 p奎啉-3-基）蜊哚-1-羧酸第三丁酯（5-9，丨〇2克，1.863毫莫 耳），二甲硫（1.2毫升），水（0.6毫升）及TFA(40毫补）之二氣 甲烷（40毫升）混合物攪拌1.5小時，。反應混合物眞空濃縮 ，分佈在乙酸乙酯與飽和NaHC〇3水溶液之間。有機層以鹽· 水洗滌，分層，脱水（NaSCU)，及眞空濃縮。所得固體粗產 物經逆相液體層析法純化（H20/CH3CN梯度，含0.1% tFA) ，產生5-10之三氟乙酸鹽。取含所需產物之所有溶離份， 分佈在乙酸乙酯與飽和NaHC〇3水溶液之間。有機層以祿水 洗滌，分層，脱水（NaSCU)，眞空濃縮，產生3-[5<4_甲磁 醯基-哌畊-1-基甲基）-1Η-啕哚-2-基]-1H-喳啉_2-g同（5 1()) 之鮮黃色固體。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 12 〇7 ( 1Η)，11.54 (s，1Η)，8.53 (s，1Η)，7.73 (d，1Η，J 二 7·5 Hz)，7 (t，1H，7.5 Hz)，7.47-7.46 (m，2H), 7.38 (d，1H，8 5 Hz) 7.29 (br s，1 H)，7.25 (t，1H，7_5 Hz)，7.08 (d，T一’ Hz)，3.57 (s，2H)，3.11 (m，4H)，2·87 (s，3H)，2.48 (m，4H)。 3 - [ 5 - (4 -曱石黃臨基_1_氣_口农啡-1-基甲基 P套啉-2-酮（5-m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) irD、. 丨線. -99- 1239957 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
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五、發明說明（98) (s, 1H)，8.53 (s，1H)，7.73 (d，1H，J:7.5 Hz)，7.52 (dt，1H，J 二 8.5, 1.0 Hz)，7.45 (d，1H，J: 9.0 Hz)，7.44 (s，1H), 7·38 (d， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H? J-8.0 Hz), 7.29 (s? 1H), 7.25 (t? 1H? J=7.5 Hz), 7.08 (dd，1H，k 8.0, 1.0 Hz^3.48 (s，2H)，2.68 (m，4H)，2.52 (s, 1H)? 2*30 (m? NMR (500 MHz? DMS〇.d6) δ 12.16 (br s5 1H), 11.53¾^ iH)5 8.52 (s, 1H), 7.73 (d5 1H5 J = 7.5 Hz), 7.52 (dt? 1H, J-8.5, 1.0 Hz), 7.47 (d5 1H? J=9.〇
Hz)，7.46 (s，1H)，7.38 (d，1H，J 二 8.0 Hz)，7.29 (d, 1H，i 〇
Hz)’ 7.25 (t’ 1H，卜 7.5 Hz)，7.08 (dd，1H，8.0，1.0 Hz) 4.51 (t，1H，5.5 Hz)，4.06 (d，1H，5.5 HZ) 3.55 (s，2H)，’ 3.46 (m，2H)，3.32 (m，2H)，2.36 (m，4H)。 磺醯胺（5-15與16)係由相應二級胺製備（於周溫下，分別 以甲％醞氣及二異丙基乙胺，於二氯甲烷中處理5_12與丨3)。 务:酸（5-18、29、30及 31)係利用水解法（NaOH/EtOH，90 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 °C )，由母系酯（分別爲5-17、26、27與28)合成。起始酯（5-28 ，57¾克，124¾莫耳）溶於Et〇H(l毫升）與lNNaOH(l毫升） 中。混合物加熱至90°C。以LC/MS追腙反應。攪拌7小時後 ，起始物均轉化成產物。反應混合物濃縮，殘質溶於三氟 乙酸中。於旋轉蒸發器上排除過量三氟乙酸。殘質溶於水 中，離声該、^質。傾析出水，以HPLC分析固體純度。分離 出產減之黃色固體；士 NMR (500 MHz，DMS〇-d6): δ 1*2.06 (s?iH); 11.77 (s,lH); 8.58 (s, 1H); 7.74 (d? 1H5); 7.60-7.52 (m，3H); 4.3 (bs，1H); 2.24 (m，4H); 2.15 (m，4H); 1.12 (bs，3H) 〇 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 B7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（仙) 5-28 3-{4-[2-(2·氧基-1，2-二氫喹啉-3-基 )-1 Η·啕哚-:5-基甲基]旅啩小基} 丁 酸甲酯 5-29 F 4-(2·羧乙基)-1-[2_(2-氧基-1,2-二氫 -tr奎啉冬基丨哚-：5-基甲基]哌 畊小鑷；2,2,2-三氟乙酸鹽 5-30 - 0 F 4-(2戒丙基)小[2-(2-氧基-l，2-二氬-°奎淋-3-基)-1 Η“ί丨嗓-5·基 甲基]成畊-1 -銪；2,2,2-三氟乙酸 鹽 5-3〆 V 「 0 CH3 0 - -以 〇J〇^ . η F + 4二(2-羧基-1 -甲基乙基)小[2-(2-氧基-1，2-二氫·σ奎〃林-3 -基)-1 η· p?l嗓-5-基甲基]旅鏘； 2,2,2-三氟乙酸鹽 5-32 〇 V Ν' VnH OXCK^ 3-[5-(4-乙醯基-[1，4]二氮雜環庚烷 小基甲基)-1Η·♦朵基]·ιΗ_σ奎 口林-2-酉同 5-33 H 〇 Ν·^\ V-NH OXcJ^ 3-[5-[1，4]二氮雜環庚烷小基甲基 -1Η-啕哚-2-基]-1Η-4啉冬酮 5-34 〇./H3 Η5_(4_甲確酿基-[!，4]二氮雜環庚 烷-1 -基甲基)-1丨哚-2-基]_ 1H-喹啉-2-酮 -104- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線！ rl I I--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（1〇2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-35 〇 〇 Η ◦ V/ -〇v 3-氧基-1 -[2-(2-氧基-1，2-二氨σ奎 啉_3·基>1H-巧哚·5_基甲基]-喊 畊小鑌；2,2,2-三氟乙酸鹽 5-36 nh2 〇 3-[5-(3-胺基-说咯啶小基甲基 )-1Η-W 哚-2-基]-1Η-4 啉-2-酮 5-37 Η^οχσ1^ 3-{5-(4-(2-羥基-乙醯基)-哌畊-1-基 甲基]-1Η-峭哚-2-基} -1Η-4啉-2-酮 5-38 丫， 〇 3 - {5-(4-(2-經基-甲氧丙基)-喊畊-1 _ 基甲基]-1Η-叻卜朵-2-基}-1只-口奎# -2-酮 5-39 〇y-cH r — Ν-甲基善{1 -[2-(2-氧基-1，2-二氫 士林-3-基)-1Η-令朵基甲基]吡 咯啶-3-基}乙醯胺 5-40 3-(5- {[4-(胺乙醯基)小哌畊基]甲 • 5-41 〇 h|CH3 \ Ν-{1-[2-(2-氧基-1，2-二氫林 _3·基)-1Η-斗朵各基甲基]吡咯 咬-3-基}乙酿胺 -105- (請先閱讀背面之注意事項¾填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（103) 5-42 ch3 〇η3-ν 〇 3-[5-(3-二甲胺基-吡咯咬-l-基曱基 )-1Η<奎，林-2-酮 5-43 4-[2-(2-氧基-1，2-二氫峻ρ 林-3-基)-1 -W哚-5-基甲基]哌啤小羧酸二甲醯 胺 5-44 3- {5-[4-(2-胺基-2-甲基丙酿基)-咏 畊-1-基甲基]-1Η-啕哚-2-基丨-1Η-唛啉-2-酮 5-45 cv h-n/S^° 〇 Ν- {1 -[2-(2-氧基-1，2-二氫-口奎琳 -3-基yiH-M卜朵_5-基甲基]ρ比口各 0定-3-基}甲確總胺 5-46 CV° CH3-N 0、 N-甲基·Ν-{ 1 -[2-(2-氧基-1，2-二氫-σ奎啦-3-基嗓-5-基甲基]口比 咯啶-3-基}甲磺醯胺 5-47 3-(5-{[(3R)-四氫-3-呋喃胺基]甲 基} -1H-⑷哚-2-基)-2( 1H)-奎啉 酮 5-48 3-(5-{[4-乙醯基小哌啶基]甲基 } -1H-啕哚-2-基)-2( 1 H)-4 啉酮 -5-49 V〇 H \ H5_ {[4_甲磺醯基)小哌啶基]甲 基}-1 H-⑻哚-2-基)-2( 1 H)-4 啉 酮 -106- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（104) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-50 1 -{[2-(2-氧基-1，2-二氫-3-峻啉基 )-1Η“?卜朵-5-基]甲基卜4-口底咬叛酸 乙酯 5-51 1 - {[2-(2-氧基-1，2-二氫-3-士林基 )-lHH5·基]甲基卜4_喊喊症致 酸 5-52 1-{[2-(2·氧基-1，2-二氫-3-唛啉基 )-lHH5·基]甲基}·3-旅淀叛酸 5-53 (1-{[2-(2-氣基-I，2-二氫-3-4 啉基 )-1 Η-峭哚·5_基]甲基}冰哌啶基)乙 酸 5-54 (1-{[2-(5-氣基-1，2-二氫-3-4 啉基 >-1 Η-♦朵_5_基]甲基}各喊啶基)乙 酸 5-55 3-[5-({[(1-甲基-5-氧基-2-吡咯啶基 )甲基]胺基}甲基)-1 Η-，?丨哚-2-基 ]-2(1Η)-4 啉酮 5-56 H5-({甲基[(1:甲基-5-氧基-2-吡咯 啶基)甲基]胺基}甲基哚-2-基]-2(1Η)-4啉酮 5-57 3-[5-{[甲基-(1-四氫-2-吱喃乙基 )胺基]甲基}1H-啕哚1基] -2(1H)-士林酮 5-58 3_(5·{[甲基(4_哌啶基)胺基]甲 基}-1沁♦朵-2-基)-2(1Η)-喹啉 S同 __ -107- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)
一5J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（105) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-59 3-(5-{[2-氧基四氫-3-呋喃基)胺基] 甲基} -1H W丨哚-2-基)-2( 1奎啉 酮 5-60 3_(5-{[〇喊啶甲基)胺基]甲基 } -1H-峭哚-2-基)-2( 1 H)-4 啉酮 5-61 3-(5-{[(1四氫-3-呋喃乙基)胺基]甲 基}-1Η-峭哚，2-基)-2(1Η)-4啉酮 5-62 3-(5-{[(1，1-二氧撑-四氫·3·4 吩 基)胺基]甲基}-lHW丨哚基） -2(1Η)-4啉酮 5-63 ° OH 3-(5-{[(3R，4R}冬經基-1,1-二氧撑 四氫-3·^吩基)胺基]甲基}-1Η-口5丨 嗓-2-基)-2(1Η)-4啉 S 同 5-64 3_(5_{[(四氫**2-咬喃甲基)胺基]甲 基卜1H·啕哚-2-基)-2( 1 H)-4啉酮 5-65 3-(5-{[({ 1-甲基-2-吡咯啶基}甲基） 胺基]甲基} -1H- ♦朵-2-基)-2( 1H)-峻琳酮 -108- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ί一5J --線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（ 反應圖6 〇
OH [ NBoc HN、J EDC, HOAT, b3n 5-8 6-1
N NBoc 〇
N NH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨 $再填寫本百 _ K 氧 1-1,2-二 i·-3-口奎啉基 取含2-(2-氧基-1，2-二氫-3-喹啉基）-1Η叫丨哚-5-羧基醛 (5-8，500 毫克，1·29 毫莫耳，1 當量）之 THF與 t-BuOH 4 : 1 混合物溶液，以2_甲基丁烯（8毫升），一鹼價磷酸鈉水溶液 (0.14M，355.2毫克，2.57毫莫耳’ 2.00當量）及次氣酸鈉 (232.8毫克，2.57毫莫耳，2.00當量）處理。以2.5小時時間 ，再分二等份添加一驗價麟酸鈉固體（380毫克，2.76毫莫耳 ，2.14當量）及次氣酸鈉（3〇〇毫克’ 3.32毫莫耳，2·57當量） •。反應混合物濃縮，殘質溶於EtOAc(60毫升）中，以10°/〇亞 硫酸氫鈉水溶液與10%硫酸氫鉀溶液之25 : 1混合物（2 X 50 毫升）洗滌2次。有機層經硫酸鈉脱水，濃縮，與水層過濾 109 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239957 A7 B7 五、發明說明（107) 得到之沈澱物合併，乾燥，產生2-(2-氧基-I，2-二氮-3〇奎?林 基）-lH-W哚-5-羧酸（6-1)之灰白色固體。lH NMR (500 MHz，DMSO) δ 12.13 (s，1H)，8.27 (s, 1H)，8·14 (m，3H)， 7.95 (d，1H，J 二 7.8 Hz), 7.76 (d, 1H，J 二 7.8 Ηζ)，7·54(“ 1H，7.8),7.36 (d，1H，J 二 7.8)，7.24 (t，1H，7·8)，1.36 (s，9H) 0 第三丁氧羰某）-i-畋畊某l蕤基卜基:丄，2_二氯 d-連琳某V1H-4丨哚-1-#酸第三丁酯（6-21 取含2-(2-氧基-1，2_二氫-3-喳啉基）-lHd丨哚彳-羧酸（6-1 ，130毫克，0.321毫莫耳，1當量），1-哌畊羧酸第三丁醋（7 毫克，0.39毫莫耳，1.20當量），1-(3-二甲胺丙基乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（73.5毫克，0.39毫莫耳，丨·20當量）’卜 羥基-7-吖苯並***（52.5毫克，0.39毫莫耳，1.20當量）及三 乙胺（112微升，0.80毫莫耳，2.50當量）之DMF(5毫升）溶液 攪摔20小時。溶液分佈在EtOAc(3 X 100毫升）及水（120毫升） 之間。合併之有機層以鹽水（200毫升）洗滌，以硫酸鈉脱水 後，濃縮，產生5-{[4-(第三丁氧羰基]-1-哌畊基]羰基}2-(2 氧基-1，2-二氫-3-4啉基哚-1-羧酸第三丁酯（6-2)。 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.30 (d，1H，J=8.6 Hz)， 7.95 (s，1 H)，7.69 (s，1H)，7.62 (d，1H，J 二 7.6 Hz)，7.51 (t，1H，7.1 Hz)，7.41 (d，1H，J= 6.6 Hz)，7.40 (d，1H，J 士 8.3 Hz)，7.25 (t5 1H，J 二 7.2 Hz)，6.73 (s，1H)，3.55-3.35 (br m，SH)，1.48 (s，9H)，1.39 (s，9H)。 -no- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項_填寫本頁) 填寫本百 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剔衣 1239957 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇8) 以3滴DMSO及仏〇處理5_{[4•(第三丁氧羰基）_^哌畊基] 羰基}-2-(2氧基-1，2-二氫-3^奎啉基广m-⑼哚_丨_羧酸第三 丁酯（6-2，213耄克，0.373毫莫耳q當量）之CH2Cl2與三氟 乙酸1 : 1混合物（40毫升），所得混合物回流加熱45分鐘。 落液濃縮，殘質使用曱苯與甲醇9〇 : 1〇混合物（1〇〇毫升）共 沸排除水。經逆相層析法純化（H2〇/CH3Cn梯度，含〇1〇/〇 TFA)，產生3-[5-(1·哌畊基羰基）-1Η•⑷哚-2-&]-2(1Η)·喳啉 酮（6-3)之 TFA鹽（褐色固體）。iH NMR (5〇〇 MHz，DMs〇) δ 12.21 (s，1Η)，11.83 (s，1Η)，8.59 (s, 1Η)，7.75 (d5 1Η，J = 7·9 Hz)，7·74 (s，1H)，7·59 (d，1H，8.3 Hz)，7.54 (t，1H， 7.6 Hz)，7.42 (s，1H)，7.39 (d，1H，J= 8.3 Hz)，7.25 (m， 2H)，3.86-3.15 8H) 〇 下表6化合$ 係簡單地修改上述方法製備。選 定之光譜如下NMR (500 MHz，DMSO-d6) § 12 21 (s，1Η)，11.77 (s:^ri〇，8.58 (s，1Η), 7.75 (d, 1Η，j= 8.〇 Hz)，7.63 (s，1H)，7.55 (m，2H), 7.39 (s，1H)，7.38 (d，iH，j = 8·8 Hz)，7·60 (t，1H，J 二 7.6 Hz)，7.15 (d，1H，j=8.3 Hz)，3.53 (br m，4H)，2.33 (br m，4H)，2.21 (s， NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 11.79 (s，1H)，8.58 (s71H), 8.36 (br t，1H，J二 6 Hz), 8.13 (s，1H)，7.75 (d，1H, j= 8 1 Hz)，7.65 (d，1H，J= 8.8 Hz)，7.55 (d，1H，8.8 Hz)，7.53 (t， 1H，J— 8.3 Hz)，7.40 (s，1H)，7.38 (d，1H，J 二 8.3 Hz)，3.17 (br* t，2H，J 二 5.7 Hz)，3.07 (br d，2H，J 二 12.9 Hz)，2.59 (m， -111 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f再填寫本百 訂： _線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（1〇9) 2H), 1.71 (br m, 3H), 1.17 (m, 2Η) 表6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項却填寫本頁) 填寫本百 訂： •線- « 1239957 A7 B7 五、發明說明（11〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-8 〇卜◦二 1 Η 1 - {[2-(2-氧基-1，2·二氫-3-4 啉基: -1Η-令来-5-基]羰基}哌畊-4-錯三 氟乙酸鹽 6-9 να" 1 Η 1-{[2-(2-氧基-1,2-二氫-3-4 啉基)-1Η-峭哚-5-基]羰基 }-3-吡咯啶胺銪三氟乙酸鹽 6-10 νη3" o^C Η F 2-[1-{[2-(2-氧基-1,2-二氫 -3-4啉基)-lHW丨哚-5-基] 氧}乙酿基)胺基]乙胺錯三 氟乙酸鹽 6-11 Vn^n+h2 0-/ ^ __γ0 οχνη ff I Η 1 -{[2-(2-氧基-1，2-二氫-3-σ 奎 啉基)·1Η-4丨哚·5_基]氧}乙’ 醯基)哌啶-4-鑌三氟乙酸鹽 6-12 """"〇Η 〇χ Q οςχί 1 Η (2R)冬羥基-2-( {[2-(2-氧基 -1，2-二氫-3-+休基弓 1 哚-5-基]氧}乙醢基)胺基]丙 酸甲酯 -113- (請先閱讀背面之注意事項翔填寫本頁) 寫本百 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-114- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π再填寫本百 .. -丨線· _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（112) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-115- (請先閱讀背面之注意事項 _填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（113) 反應圖7
丨丨/丄/人+ 、八。丨 1-2
7-1
OTBS
n3 NH,
7-4 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· '•線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
7-5
〇) NH 116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（m) h(.·{「弟-三丁基丄甲基）矽烷基1氧}甲基）-2-(2-氣-3-4啉基） 二 1H-⑻哚-1-#龄第三丁酯 以8小時時間，分4等份添加1_(第三丁氧羰基）-5_({[第三 丁基（二甲基）矽烷基]氧}甲基哚-2-基二羥硼酸（5-4 ，5.60克，13.8毫莫耳，2.00當量）至80°C下，含2-氣-3-洪 喳啉（1-2 ’ 2.00克，6.91毫莫耳，1當量）、氣化鋰（0.878克 ，20.7毫莫耳，3.00當量）、肆（三苯膦μ巴（0 ·4〇〇克，0.346 毫莫耳，0.0500當量）及碳酸鈉水溶液（2Μ，10.4毫升，20.7 毫莫耳，3.00當量）之二咩烷（50毫升）脱氧溶液中，所得混 合物再加熱1 2小時。反應混合物冷却後，分佈在水與乙酸 乙酯（2 X 200毫升）之間。合併之有機層經硫酸鈉脱水，並濃 縮。殘質經急驟管柱層析法純化（先使用1 〇〇%己烷，然後梯 度提升至50% EtOAc之己燒溶液），產生5-( {[第三丁基（二甲 基）矽烷基]氧}甲基）-2-(2-氯-3-喳啉基丨哚-1-羧酸第 三丁酯（7-1)之無色油。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.25 (d，1Η，J= 8·0 Ηζ)，8·18 (s，1Η)，8.07 (d，1Η，J= 8.2 Ηζ)， 7.87 (d，1H，J 二 8.0 Hz)，7.77 (br t，1H，J= 8.0 Hz)，7·61 (br t，1H，J 二 8.0 Hz), 7.58 (s，1H)，7.45 (d，1H，J 二 8.0 Hz)，6.65 (s，1H )，4.87 (s, 2H)，1.27 (s，9H)，0.97 (s，9H)， 0.13 (s，6H) 〇 2-(2-氣-3-邊啉基）-5-(羥甲基丨哚-i-藉酸第三丁酯 Γ7-2) 取含5-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}甲基）-2-(2-氯-3-4啉基哚-1-羧酸第三丁酯（7-1，2.50克，4.78毫莫 117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 填
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239957 A7 —----------B7__ . 五、發明說明（11句 耳1田置）及一乙胺三氫氟酸鹽（3.89毫升，23.9莫耳，5.00 田1 )之乙如（1 〇 〇耄升）溶液於5 〇 下加熱3小時。反應混合 物小〜刀佈在飽和碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯（2 X 1⑼毫升） 之間。合併之有機層經硫酸鈉脱水，及濃縮，產生2_(2_氯 -3-喳啉基）-5-(羥甲基哚-卜羧酸第三丁酯（7-2)之黃 褐色泡末狀物。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.31 (d，1H，J 二 8.5 Ηζ)，8.19 (s，1Η)，8 〇8 (d，1Η，8 5 ηζ)，7 87 (d， 1Η，J=8.1 Ηζ)，7.78 (br t，1Η，J=8.0 Ηζ)，7.63 (s，1Η), 7.62 (br t，1H，J=8.〇 Hz), 7.41 (d, 1H，8.5 Hz)，6.66 (s，1H )，4.82 (d，2H，J= 4.9 Hz)，1.81 (br s，1H)，1.27 (s， 9H) 〇 1二(燮虱甲基氣-3-p杏成基）-1H- Hi嗓-1 -券酩第三丁酯 (7-3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以2分鐘時間，滴加丨，8-重氮雙環[5,4,0]十一碳-7_烯 (0.400毫升，2.69毫莫耳，1.1〇當量）至〇°C下，含2-(2-氣-3-喳啉酮）-5-(羥甲基）-iH-糾哚-1-羧酸第三丁酯（7-2，1.00克 ，2.45毫莫耳，1當量）與二苯磷醯基疊氮化物（0.580毫升， 2.69毫莫耳，M0當量）之THF(20毫升）溶液中。所得混合物 回升至23°C，攪拌20小時。反應混合物分在飽和碳酸氫鈉 溶液與乙酸乙酯（2 X 75毫升）之間。合併之有機層經硫酸鈉 脱水，並濃縮。殘質經急驟管柱層析法純化（1 〇0%己燒，梯 度提升至50% EtOAc之己烷溶液），產生5-(疊氮甲基）-2-(2-氣-3-喳啉基）-1Η-啕哚-1-羧酸第三丁酯（7-3)之無色油。1Η NMR (500, MHz，CDC13) δ 8.34 (d，1Η，J 二 8.5 Ηζ)，8.19 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（116) (s，1H), 8·08 (d，1H，J 二 8.3 Hz)，7.88 (d，1H，J= 7.8 Hz), 7.79 (br t，1H，J 二 8.1 Hz)，7.62 (br t，1H，J 二 8.0 Hz)，7.58 (s，1H)，7.36 (dd，1H，J 二 8.6，1.5 Hz)，6.68 (s，1H )，4.46 (s，2H)，1.27 (s, 9H) 〇 5 -(胺甲基）-2 - (2 -氮-3 p套4基）-1 H - M卜朵-1 -卷酸第三丁酉旨 (7-4) 取含5-(疊氮甲基）-2-(2-氯-3-喳啉基哚-1-羧酸第 三丁酯（7-3, 730毫克，1.68毫莫耳）之EtOAc(50毫升）與1〇〇/0 Pd/C(146毫克）之混合物於23°C之氫氣球下攪拌2小時。過 濾觸媒，以EtOAc(50毫升）洗滌。合併之濾液濃縮，產生5-(胺甲基）-2-(2-氣-3-喳啉基）-1Η-啕哚-1-羧酸第三丁酯（7-4) 之白色泡沫狀物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.27 (d， 1Η，J二 8 Ηζ)，8.18 (s，1Η)，8.07 (d，1Η，J二 8 Ηζ)，7.86 (d， 1H，J= 8 Hz)，7.78 (t，1H，J二 8 Hz)，7.61 (t，1H，J二 8 Hz)， 7.56 (s，1H)，7.35 (dd，1H，J 二 8, 2 Hz)，6.64 (s，1H)，4.00 (s，2H)，1.27 (s，9H)。 5-『（（「M第三丁氯羰某）-4 j瓜啶基1羰基}胺某）甲基1-2-(2-氣-3-44某）-1士4丨哚-1-讀酸第三丁酯（7-5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含5-(胺甲基）-2-(2-氯-3-喹啉基哚-1-羧酸第三 丁酯（7-4，204毫克，0.5毫莫耳，1當量），HOAT(68毫克， 〇·5毫莫耳，1當量）、三乙胺（101毫克，1.0毫莫耳，2當量 ·、EDC(144毫克，0.75毫莫耳，1.5當量）及1-BOC-哌啶-4-羧酸（126毫克，0.55毫莫耳，1.1當量）之DMF(5毫升）溶液於 周邊條件下攪拌1 8小時。反應濃縮，殘質分佈在乙酸乙酯 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1239957 A7 B7 五、發明說明（117) 與飽和NaHC〇3水溶液之間。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂 脱水及濃縮，產生5-[({[1-(第三丁氧羰基）-4·哌啶基]羰基} 胺基）甲基]-2-(2-氯-3-喳啉基哚-1-羧酸第三丁酯 (7-5)之白色泡沫狀物。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.25 (d，1Η，J二 8 Ηζ)，8·16 (s，1Η)，8.05 (d，1Η，8 Ηζ)，7·85 (d，1H，J二 8 Hz), 7.76 (t，1H，8 Hz), 7.59 (t，1H，J= 8 Hz)，7.49 (s，1H)，7.28 (dd，1H，J= 8, 2 Hz)，6.61 (s，1H)， 4.48 (d，2H，J二 5 Hz)，4·12 (m，2H)，2.72 (m，2H)，2.26 (m， 1H)，1.84 (m，2H)，1.65 (m，2H)，1·42 (s，9H)，1.25 (s，9H) o N-{「2-(2-氣基-1，2-二氫杳啉基VI H-W哚-5-某1甲基卜4-哌啶羧醯胺（7-6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含5-[({[1·(第三丁氧羰基）-4-哌啶基]羰基}胺基）甲基] -2-(2-氣-3-喹啉基）-1Η-Η丨哚-1-羧酸第三丁 @<(7-5，3 10毫克 ，0.5毫莫耳）之50%乙酸水溶液（20毫升）於l〇〇°C下加熱1 8 小時。反應濃縮，殘質溶於甲醇與IN NaOH水溶液1 : 1混 合物中。此溶液於周邊條件下攪拌2小時。反應混合物濃縮 ，殘質經逆相液相層析法純化（H2〇/CH3CN梯度w/含0.1% TFA) ’ 產生N-{[2-(2 -氧基-1，2 -二氫- 3-P奎琳基丨嗓-5-基]甲基}-4-哌啶羧醯胺之三氟乙酸鹽黃色固體。1η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, jM), 11.58 (s5 1H), 8'53 (b s，2H)，8.41 (t，1H，J=5 Hz)，7.72 (d，1H, J=8 Hz)，7.52 (t，1H，J二 8 Hz)，7.46 (d，1H，J二 8 Hz)，7.42 (s， 1H)，7.38 (d，1H, J= 8 Hz)，7.29 (s，1H)，7.25 (t，1H，J二 8 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（11Φ Ηζ)，7.01 (dd，1Η，J= 8, 2 Hz), 4.33 (d, 2Η，J= 5 Hz), 3.32 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.48 (m, 1H)，1.89 (m, 2H)，1.78 (m，2H) 〇 下表7化合物7 - 7與7 - 8係簡單地修改上述方法製備。 表7 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 1« 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -121 -
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（119) 反應圖8
2-(2-氣-3-崦啉基V5-甲醯基-1H-⑼哚-1-羧酸第三丁酯 (8-n -取含2-(2-氯-3 —奎啉基）-5-(羥甲基）-1Η-吲哚-1-羧酸第三 丁酯（7-2，800毫克，1.96毫莫耳，1當量）與Mn〇2(850毫克 ，9.8毫莫耳，5.00當量）之二氣甲烷（100毫升）混合物回流 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1239957 A7 B7 五、發明說明（120) 加熱1.5小時。再加Μη〇2(700毫克，8.05毫莫耳，4.1〇當量） ，續加熱1小時。過濾觸媒，以二氣甲燒（1 0 0毫升）洗條。 合併之濾液濃縮，產生2-(2-氣-3-Ρ奎琳基）-5-甲醯基-1Η-Ρ引 嗓-1 -複故第二丁 @旨（8-1)之白色泡沫狀物。1 H NMR (50〇 MHz, CDC13) δ 10.11 (s，1Η)，8.47 (d，1Η，J= 8.8 Ηζ)，8·22 (s，1Η)，8·16 (d, 1Η，1.0 Ηζ)，8.09 (d，1Η，J 二 8.6 Ηζ)， 7.95 (dd, 1H, J-8.8, 1.7 Hz), 7.89 (d, 1 H, J-8.1 Hz), 7·81 (br t，1H，7.6 Hz), 7.64 (br t，1H，J= 7.5 Hz)，6.80 (s，1H )，1.27 (s，9H) 〇 2-(2-氣-3-口奎啉基-Π-羥乙基）-1 H-M丨哚-l-淼_第二 (8-2) 添加甲基鎂化溴之THF溶液（3M，0.85毫升，2.56毫莫耳 ，1.3當量）至0C下，含2-(2-氯-3-口套口林基）-5-甲醯基 嗓-卜複酸酯（8-1，800毫克，2.0毫莫耳，1當量）之thf (2 5 耄升）落液中’所得混合物攪拌3 0分鐘。反應混合物分佈在 pH 7磷酸鹽緩衝液及乙酸乙酯（2 X 100毫升）之間。合併之有 機層經硫酸鈉脱水及濃縮。殘質經急驟管柱層析法純化 (100%己烷，梯度提升至70% EtOAc之己烷溶液），產生2-(2-氯-3-喹啉基）-5-(1-羥乙基）-1Η-叫丨哚-1-羧酸第三丁酯（8_2) 之白色泡沫狀物。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.29 (d， 1Η，J= 8.8 Ηζ)，8.18 (s, 1Η)，8.08 (d，1Η，J二 8.5 Ηζ)，7.87 (d, 1H，J= 7.8 Hz)，7.78 (br t, 1H，J= 7.1 Hz)，7.64 (s， 1H)，7.61 (br t，1H，J= 7.1 Hz)，7.42 (dd，1H，J 8.6，1.5 Hz)，6.66 (s，1H )，5.05 (m，1H)，1.58 (d，3H，J 二 6.6 Hz)， -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1239957 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（121) 1·27 (s，9H) 〇 j -2-(2-氣-3-喳-岣哚.卜藉酸第三丁酯 Γ8-3) 取2-(2-氯-3-哇啉基）-5-(b羥乙基）_1H 哚羧酸酯 (8-2，840¾克，1·99毫莫耳，丨當量）與Mn〇2(863毫克，9 93 毫莫耳，5.00當量）之二氣甲烷（3〇毫升）混合物回流加熱H、 時。再加1^11〇2(500耄克，5.75毫莫耳，2.89當量），續加熱 卜J、時。過滤觸媒，以二氣甲燒（1 〇〇毫升）洗蘇。合併之滤 液濃縮，產生5-乙醯基-2-(2-氣_3-喳啉基）-1Η^丨哚羧酸 第二丁酯（8-3)1白色泡沫狀物。lH NMR (5〇〇 ΜΗζ， CDC13) δ 8.38 (d? 1Η5 J= 8.8 Ηζ), 8.27 (d5 1Η, J= 0.7 Hz), 8.21 (s，1H)，8.09 (d，1H山 8 3 Hz)，8 ⑽（dd，ih，卜 8·8, 1.2 Hz)，7.89 (d，1H，Hz)，7 8Q 加 t，a，卜 7·6 Hz)，7.63(brt，m，^7.5Hz)56 76 (s，1H)，27()(s，3H)， 1.27 (s，9H) 〇 3 (5 -乙酿_基二 1 j二2二 取含5-乙醯基-2-(2-氣-3減啉叫他啊」邊酸第三丁 酯(8-3, 400毫克，0.95毫莫耳)之乙酸與水3 : }混合物溶液 回流加熱20小時。反應混合物冷却，濃縮至乾。殘質藉立 波之助懸浮於***（50毫升）中，然後過渡，風乾，產生/(I 乙醯基-1H-啕哚-2-基）·2(1Η)-喳啉酮（8_4)之普色固俨。1h NMR (400 MHz,麗〇) δ 12·22 (s，1H)，^ 94 ih)， 8.59 (s，1H)，8.31 (s，1H)，7.76 (d，2H，7 9 Hz)，7 6〇 (d，1H，J 二 8.6 Hz)，7.55 (t，1H，7.5 Hz)5 7 49 (s，1H) -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1239957 A7 B7 五、發明說明（122) 7.39 (d，1H，J 二 7.9 Hz), 7.26 (t，m，j 二 7·5 Hz)，2.62 (s， 3H)。 3 - (5 -「1 - (4 -嗎ρ林基）_匕基1-1^^^丨嗓-2 -某(1Η V p套琳酮 (8-5) 取含3-(5 -乙醒基-1H-4卜朵-2、基卜2(1 Η)·口奎4酉同（8-4，50.0 毫克，0.1 65毫莫耳，1當量）、嗎啉（〇 〇7〇毫升，0.83毫莫耳 ，5.0當量）、乙酸（〇·〇50毫升，〇 83毫莫耳，5.0當量）、氰 基氫硼化鈉（52毫克，0.83毫莫耳，5〇當量）及活化3Α分子 篩粉末之無水20%二呤烷之甲醇溶液（1 5毫升）混合物於50 °C下加熱8小時。再加嗎啉（0.070毫升，0.83毫莫耳，5.0當 量）、乙酸（0.05 0毫升，〇·83毫莫耳，5.0當量）及氰基氫硼化 鈉（52毫克，0.83毫莫耳’ 5.0當量），每8至12小時重覆一次 (3 X)，共2天。使反應混合物分佈在飽和碳酸鈉溶液與鹽水 1 : 1混合物及乙酸乙酯（1㈧毫升）之間。有機層經硫酸鈉脱 水，及濃縮。殘質經逆相液相層析法純化（h2o/ch3cn梯度 w/含 0.1% TFA)，產生 3-{5-[1-(4-嗎啉基）乙基]-1HW丨哚-2-基}-2(1印-喳啉酮（8-5)之黃色固體。4 NMR (500 MHz， CDC13) δ 11.15 (s，1H)，9.28 (br s，1H)，8·37 (s，1H)，7.72 (d，1H，J=8.0 Hz)，7·57 (s，1H)，7·54 (br t，1H，J=7.6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Hz)，7·43 (d，1H，J= 8.0 Hz)，7.32 (t，1H，J 二 7.6 HZ)，7.27 (d，1H, J= 7.8 Hz)，7.22 (d，1H，J= 7.9 Hz)，7.04 (s，ih)， 3.72 (m，4H)，3.41 (q，1H，J: 6.6 Hz)，2.56 (m，2H)，2.43 (m，2H)，1.46 (d，3H，6.6 Hz)。 下表8中化合物8 - 6至8 - 9係稍微修改反應圖8之方法製備 125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1239957 A7 B7 五、發明說明（12¾ 。選定之光譜如下（8-6,NMR (500 MHz，CDC 13) δ 1 1.13 (s，1H)，9.76 (br s，1旬，8·37 (s，1H)，7.69 (d，1H，J=7.1 Hz)，7.60 (s, 1H), 7.52 (t, 1H，J= 7.6 Hz)，7.42 (d, 1H，J = 8.3 Hz), 7.30 (t，1 H，J= 7.6 Hz)，7.25 (d，1H, J= 8.3 Hz)， 7.24 (d，1H，J= 8.5 Hz)，7.02 (d，1H，J= 1.2 Hz)，3.34 (br m, 1H), 2.64 (br m, 2H)?/2<4^Xby m? 2H)? 1.79 (br m, 3H)? I. 50 (d, 3H，J= 6.6 Hz),8_8, ^NMR (500 MHz，CDC13) δ II. 17 (s，1H)，9.74 (br s，/ffi)，8.36 (s, 1H)，7·69 (d，1H，J = 7.1 Hz)，7.53 (s, 1H)，7.52 (t，1H，J= 7.6 Hz)，7.43 (d， 1H，8.3 Hz)，7.30 (t，1H，J= 7.6 Hz), 7.25 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.19 (dd，1H，J= 8.5, 1.5 Hz)，7.02 (d，1H，J 二 1.2 Hz), 3.66 (m，1H)，3.56 (m，1H), 3.49 (q, 1H，J 二 6.6 Hz), 3.43 (m，2H)，2.55 (m，1H)，2.46 (m，2H)，2.40 (m，1H)， 2.05 (s，3H)，1.46 (d，3H5 J 二 6.6 Hz) 〇 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7
B 五、發明說明（12今 表8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 No. 結構式 化合物名稱 8-6 / ch3 OCC? I Η 3-{5-[1·(1-吡咯啶基)乙基]-11·!-唢哚-2-基}-2(出)-4啉酮 8-7 1 / ^-Ν >^-ch3 (XXX 1 Η 3-{5-[1-(3-胺基-1-♦各啶基)乙基 ]-1Η-♦朵-2j}-2(lH)-4 啉酮 χ9 oc6 1 Η 3-{HW4-乙醯基-1-嗓。井基)乙基 ]-1HH2-基卜 2( 1 H)-4 啉酮 8-9 V-N N-SX _τΡ W "Η3 ος6 1 Η 3-(5-{1-[4-(甲續酷基)-1底 p井基)乙基HH-♦朵-2-基 })2(1H)-+林酮 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -—-___一 五、發明說明（126 ) Μΐυ三丁氣羰基）胺基1羰基卜2-(2-氩某-1,2-二新P套4-3二 Hi Η-Η丨哚-1-#酸第三丁酯（9-η 取含1-(第三丁氧羰基）-2-(2-氧基-1，2-二氫-3-峻啉基） -1Η-吲哚-5-羧酸（6-1，0.200毫克，0.49毫莫耳，1當量）、 二苯基磷醯疊氮化物（128微升，0.59毫莫耳，1.2當量）及三 乙胺（89微升，0.64毫莫耳，1.3當量）之t-BuOH(30毫升）溶 液於1 00°C下加熱2小時。添加氣化亞銅（4.9毫克，〇.〇5毫莫 耳，0 · 1當量），所得混合物於1 00°C下加熱24小時。溶液濃 縮，殘質分佈在飽和NaHC03水溶液（75毫升）與Et〇Ac(3X 60毫升）之間。合併之有機層以水（150毫升）洗滌一次後，以 鹽水（1 5 0毫升）洗滌，經硫酸鈉脱水，及濃縮。殘質經逆相 液相層析法純化（H20/CH3CN梯度，含0.1% TFA)，產生5-[( 第三丁氧羰基）胺基氧基-1，2-二氫-3-喳啉基 哚-1-羧酸第三丁酯（9-1)。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 12.06 (s，1Η)，9.37 (bs，1Η)，8.05 (s，1Η)，7.92 (d，1Η，J = 7.8 Hz)，7.82 (s，1H)，7.52 (m，2H)，7·35 (m，2H)，7·21 (m， 2H)，6.72 (s，1H)，1.50 (s，9H)，1.34 (s，9H) 〇 3-(5-胺某-1H-W 哚-2-某 以各3滴DMSO及H20處理含5-{[(第三丁氧羰基）胺基]羰 基}-2-(2-氧基-1，2-二氫4啉-3-基哚-1-羧酸第三丁 酯（9-1，340毫克）之（：1*12(：12與丁？八1 : 1混合物（30毫升）溶液 ，所得混合物回流加熱4 5分鐘。溶液濃縮’殘質經逆相液 相層析法純化（H2〇/CH3CN梯度，含〇.1% TFA)，產生3-(5-胺基-1H-啕哚-2-基）-2(1 H)-喹啉酮（9-2)之黃色固體。4 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事_ --- 一aj- 線 1239957 A7 B7 五、發明說明（127) NMR (500 MHz, CD3〇D) δ 8·42 (s，1H), 7·74 (d，1H，J 二 7.8 Hz), 7.51 (t，1Η，J= 7.8 Ηζ)，7.36 (d，1Η，J= 8.3 Ηζ)， 7.28 (d，1H，J= 8.3 Hz)，7.25 (d，1H，J 二 8.3 Hz)，7.05 (s， 1H)，6.98 (d，1H，1.5 Hz)，6·74 (d，1H，2.0 Hz)，6.72 (d， 1H，J 二 2.0 Hz)。 4-胺某-N42-(2-氣基-1,2-二 j, -3-p套啉基卜朵-5-基 1 -1 -旅峻教醒胺（9 - 3) 依序添加氯甲酸4-硝基苯酯（70毫克，〇·35毫莫耳，1.5當 量）及吡啶（〇·〇30毫升，0.35毫莫耳，1.5當量）至3-(5-胺基 -1 H -吲嗓-2-基）-2( 1 H)-p查淋酮（9-2，64毫克，0.23毫莫耳， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1當量）之二哼烷（20毫升）溶液中，所得混合物於60°C下加熱 1小時。添加4-哌啶基胺甲酸第三丁酯（100毫克，0.50毫莫 耳，2.2當量），所得混合物於6 0 °C下加熱1小時。反應混合 物分佈在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯（1 00毫升）之間 。有機層經硫酸鈉脱水及濃縮。以2滴DMSO及2滴H20處理 含殘質之CH2C12與TFA 1 : 1混合物（15毫升）。所得混合物 回流加熱45分鐘，然後濃縮。殘質經逆相層析法純化 (H2〇/CH3CN 梯度，含 0.1% TFA)，產生4-胺基-N-[2-(2-氧 基-1，2-二氫-3-喳啉基哚-5-基]-1-哌啶羧醯胺（9-3) 之 TFA 鹽。1H NMR (500 MHz，CD3〇D) δ 8.45 (s，1H)，7.75 (d，1Η，J= 8·1 Ηζ)，7.54 (t，1Η，J= 7·1 Ηζ)，7.53 (m，1Η)， 7.38 (m，2H)，7.28 (t，1H，7.1 Hz)，7.20 (s，1H)，7.08 (dd，1H，J 二 2.0，1.9 Hz)，4·29 (d，2H，6.9 Hz)，3.37 (m， 1H)，2.99 (t，2H，5.98 Hz)，2.05 (d，2H，J= 6.1 Hz)， -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 五、發明說明（128) !·6〇 (qd? 2H? J^4.4? 1.5 Hz) 〇 」采用上述方法，由化合物'4開始，製備4-胺基養{[2-(2- 虱基-1，2-二氫-3+林基来_5_基]甲小旅峻竣醯 胺（9-4) η
ΝΗ2 iHNMR(400 MHz，DMS〇-d6)“21(s，1H)，ii5(s，iH)，
8.52 (s，1H)，7.79 (br s，2H)，7.72 (d, 1H，J二 8 Hz)，7.52 (t，1H，J二 8 Hz)，7.43 (m，2H)，7.37 (d，1H，8 Hz)，7.29 (s，1H)，7.25 (t，1H，J: 8 Hz)，7·06 (m，2H)，4.31 (d，2H，J =5 Hz)，4.04 (d，2H，J 二 13 Hz), 3.20 (br· s，1H)，2.76 (t， 2H，12 Hz)，1.83 (d，2H，J =13 Hz)，1.36 (m，2H)。 下表9化合物9-5與9-6係簡單地修改上述化合物9-3之製 法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239957 A7 B7 五、發明說明（ 表9
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)

Claims (1)

  1. 「公
    月 3 年 案(94 請本 申換 利替 圍 號範 A BCD 正 修 70 1 3月94 申請專利範圍 1. 一種式I化合物 r5 JR4) 2 N R3 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中 Z為
    a為 0或1 ; b為 0或1 ; m 為 0，1，或 2 ; s為 1 ; t為 1或2 ; Y為 C= C ; R1與R5分別為氫； R2與R3分別選自： 1) Η，及 2) = 烷基； R4選自： 67I29-940317.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1239957 六、申請專利範園 1) (CcOhObCVCw 烷基， 2) OH， 3) (C = 0)aNR7R8，及 4) (C = 0)a0b雜環基， 該烷基及雜環基可視需要經一個或多個選自R6之取代 基取代； R6 為·· 1) (OCOaObCVCio 烷基， 2) (00)a0b雜環基， 3) C02H， 4) CN， 5) OH， 6) 0a(C = 0)bNR7R8， 7) 氧基，及 8) NR7R8或（N=0)R7R8， 該烷基及雜環基可視需要經一個或多個選自R0a之取代 基取代； R6a選自： 1) (OCOrO^CrCM)烷基，其中r與s分別為0或1， 2) (C〇-C6)伸烷基-S(0)nlRa，其中 m為 0，1或 2， 3) 氧基， 4) 0H， 5) CN， 6) (C〇-C6)伸烷基-芳基， 67I29-940317.DOC - 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1239957 六、申請專利範圍
    7) (C〇-C6)伸烷基-雜環基， 8) (C〇-C6)伸烷基-N(Rb)2， 9) C(0)Ra， 10) (C〇-C6)伸烷基-C02Ra，及 11) (C〇-C6)伸烷基-C02H， 該烷基、芳基及雜環基可視需要細撰& ^ t、 办 文、、工選自下列之至多3個 取代基取代；Rb、OH、（C〗-C6)、j^ ^ | 虱基、〇(c = 〇)Cp 烷基、氧基、及N(Rb)2 ;及 R7與R8分別選自： 1) Η， 2) (OC^ObCi-C!。烷基， 3) 環基， 4) Cl_Cl〇fe 基 5 5) 雜環基， 6) C3-C8環燒基，及 7) S02Ra， 個或多個選 該燒基、環fe基及雜環基可視需要經— R6a之取代基取代，或 …《可與其所附接之氮共同形成單環或 ，其中各環含有5至7個環組員，且除了翁 ^ # ^ 乳以外，尚可禎 需要再包含一或二個選自Ν、0與S中之雜原子 、 或雙環系雜環可視需要經一個或多個撰& b6a ’该早壤 取代， 〈自反之取代基 烷基；且 -3- 67I29-940317.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 8 8 8 8 A BCD 1239957 六、申請專利範圍 Rb為 H、（CVC6)烷基、芳基、（OCOOCrQ烷基或S(0)2Ra 此處所指之芳基為各環具有至多7個原子之穩定單環或 雙環碳環，其中至少一個環為芳香族； 此處所指之雜環基為5-至10-員芳香族或包含1至4個選 自由Ο、N及S組成之群之非芳香族雜環，及包含雙環基 〇 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R4選自： 1) (OCOaObCi-C^ 烷基， 2) OH， 3) (C = 0)aNR7R8，及 4) (C = 0)a0b雜環基， 該烷基及雜環基可視需要經一個或多個選自R6之取代 基取代， R6為： 1) (OCOaObCVQ 烷基， 2) (C = 0)a0b雜環基， 3) C02H， 4) CN， 5) OH， 6) 0a(O0)bNR7R8， 7) 氧基，及 8) NR7R8或（N = 0)R7R8 67129-940317.DOC - 4 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐） 7 5 9 9 3 2 A B c D 六、申請專利範圍 該烷基及雜環基可視需要經一個或多個選自R6a之取代 基取代； R6a選自： 1) (OCOrOdCi-Cd烷基，其中r與s分別為0或1， 2) (C〇-C6)伸烷基-S(0)mRa，其中 m為 0，1或 2， 3) 氧基， 4) 0H， 5) CN， 6) (C(rC6)伸烷基-芳基， 7) (C()-C6)伸烷基·雜環基， 8) (C()-C6)伸烷基-N(Rb)2， 9) C(0)Ra， 10) (C〇_C6)伸烷基-C02Ra，及 11) (CVC6)伸烷基-C02H， 該烷基、芳基及雜環基可視需要經選自下列之至多3個 取代基取代；Rb、OH、（CVCO烷氧基、0(00)(^-06 烷基、氧基、及N(Rb)2 ;及 R7與R8分別選自： 1) Η， 2) (OCOObCVC^ 烷基， 3) (C = 0)CM^環基， 4) CVQ烷基， 5) 雜環基， 6) C3-C6環烷基，及 67129-940317.DOC - 5 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
    1239957
    、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
    7) S02Ra， 該烷基、環烷基及雜環基可視需要絲一
    二1固或多個 R6a之取代基取代，或 R7與R8可與其所附接之氮共同形成單環或雙環 ，其中各環含有5至7個環組員，且除了氮以外衣尚雖環 需要再包含一或二個選自N、〇與S中之雜原予，噹 或雙環系雜環可視需要經一個或多個選自q^"早^ 、 / 遇目R又取代基 3.根據申清專利範圍第2項之化合物，其中r2、r3與r5為η 4·根據申請專利範園第3項之化合物，其中1為1且…為η。 •根據申凊專利範圍第4項之化合物，其中R4選自. U 〇cvc6伸烷基nr7r8， 2) (C = 〇)ac0-C6伸烷基-Q ’ 其中 q 為 Η、OH、C02H 或 〇Ci-C6 烷基， 3) oco-c：6伸烷基-雜環基，其可視需要經一個至三個選 自尺“之取代基取代， 4) CG-C6伸烷基 NR7R8， 5) (C = 〇)NR7R8，及 6) 〇cvc3伸烷基 _(〇o)nr7r8。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，係選自： 3-{5-[3-(4-甲基-喊畊-1-基）丙氧基]_1H，哚_2·基}_1H-喳啉-2-酮； 3-(5·{2-[(2-甲氧乙基）胺基]乙氧基卜1H-啕哚-2-基） 67J29-940317.DOC 6 8 8 8 8 A BCD 1239957 六、申請專利範圍 -2(1H)-喹啉酮； 3-[5-(2-{(2-甲氧乙基）[(2-甲氧基-5-嘧啶基）甲基]胺基} 乙氧基）-1Η-ρ5卜朵-2 -基]-2(1Η)-^ρ林嗣； 3-(5-{[(2S，4R)-4-甲氧吡咯啶基]甲氧基}_1H-啕哚-2-基 )-2(1H)-喹啉酮； 3-[5-({(2S，4R)-4-甲氧基- ΐ·[(2-甲基-5-嘧啶基）曱基]吡 咯啶基}甲氧基丨哚-2-基]-2(1Η)-喹啉酮； 1-(2-{[2-(2-氧基-1，2-二氫-3-喹啉基）-111-啕哚-5_基]氧} 乙基）-4-哝啶-羧酸乙酯； 1-(2-{[2-(2-氧基-1，2-二氫-3-喹啉基）-11^啕哚-5-基]氧} 乙基）-4-哝啶羧酸； 3-[(2S，4R)-4-甲氧基-2-({(2-(2-氧基-1，2-二氫-3-喹啉基 )-1H-钏哚-5-基]氧}甲基）吡咯啶基]丙酸； 3-[5-(4-甲磺醯基-哌畊-1-基甲基）-111-啕哚-2-基]-111-喹 p林-2 - S同， 3-[5-(4-甲磺醯基-1-氧-哌畊-1-基甲基）-1Η-Ηΐ哚基] -1H-喹啉-2-酮； 3-[5-(4-乙醯基·哌畊-1-基甲基）-1Η-θ1哚-2-基]-1H-喹4 -2-酮； Ν-環丙基-Ν-[2-(2-氧基-1，2-二氫-喹啉-3-基）-ΐΗ-θ卜朵 -5-基甲基]甲磺醯胺； 3-[5-(1-哌畊羰基）-1^1-4丨哚-2-基]-2(111)-喹啉酮； 3-{5-[(4-甲基-1-哌畊基）羰基]-1Η-啕哚-2-基}-2(lH)*^ 琳酮； 67129-940317.DOC " ^ "
    本紙張尺度適用中國國家摞準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1239957 六 申請專利範圍 1-{[2-(2-氧基-1，2-二氫-3_峻淋基）-1^^?|哚-5-基]羰基} -4-喊p定胺鑛三氟乙酸鹽， 1-({[2-(2 -氧基-1,2 -二氣- 3-4 p林基）-1Η-ρ?| 嗓-5-基]氧} 乙醯基）哝畊_4·钂三氟乙酸鹽’ 3-{5-[2-(1，1_二氧撐基-4-疏代嗎淋基）-2-氧代乙氧基] -1H-W 哚-2-基}-2(111)-44 酉同； N-{[2-(2-氧基-1，2-二氫-3“奎淋基）-1Η·啕哚-5-基]甲基} -4 -味咬-複Β&胺； 3-{5-[1-(4-嗎啉基）乙基]_111-巧哚-2-基}-2(111)-喳啉酮； 3-{5-[1-(1-叶匕洛口定基）乙基]卜朵-2-基}-2(1Η)-ρ奎琳 酮； 3-{5-[1-(4-乙醯基-1-哌畊基）乙基]-1Η-啕哚-2-基} -2(1Η)-喹啉酮； 3- (5-{1-[4-(甲石買S盛基）-卜喊ρ井基]乙基}-ΐΗ-β|嗓-2 -基） -2(1Η)-喹淋酮； 4- 胺基->1-[2-(2-氧基-1，2-二氫-3 4奎淋基）-11|_4丨嗓-5-基 ]-1-哌啶羧醯胺；及 4-胺基-Ν-{[2-(2-氧基-1，2-二氫-3,喳啉基哚·基] 甲基卜1-哌啶羧醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。 種用於’口療品要冶療或預防癌症之哺乳動物之醫藥 組合物，含醫療有效量之根據中請專㈣圍第！項 之化合物。 根據申請專利範圍第7項之用於 J ❸潦或預防癌症之醫藥 67129-9403I7.DOC -8- 1239957 A8 B8
    組合物’其中該癌症選自腦、生殖泌尿道、淋巴系統、 胃、喉及肺之癌症。 9·根據中請4利範圍第7項之料治療或預防癌症之醫藥 組合物，其中該癌症選自組織細胞淋巴瘤、肺腺癌瘤、 小細胞肺癌、胰癌、神經膠質母細胞癌瘤及***癌瘤。 •-種用於治療需要治療或預防涉及血管形成作用之疾 揭之哺乳動物之醫藥組合物，其包含醫療有效量之根據 申請專利範圍第1項之化合物。 •根據申清專利範圍第1〇項之醫藥組合物，其中該疾病為 眼邵疾病。 2·種用於治療需要治療或預防視網膜血管生成之哺乳 動物《醫藥組合物’其包含醫療有效量之根據申請專利 範圍第1項之化合物。 、種用於治療需要治療或預防糖尿病性視網膜病變之 哺礼動物 < 醫藥組合物，其包含醫療有效量之根據申請 專利範圍第1項之化合物。 14·—種用於治療需要治療或預防與老化有關之斑變性之 哺礼動物之醫藥組合物，其包含醫療有效量之根據申請 專利範圍第1項之化合物。 15·—種用於治療需要治療或預防發炎疾病之哺乳動物之 邊藥組合物’其包含醫療有效量之根據申請專利範圍第 1項之化合物。 16·根據申請專利範圍第丨5項之醫藥物組合物，其中發炎疾 病選自類風濕關節炎、牛皮癬、接觸性皮膚炎、及遲滯 -9 - 67129^940317.D0C 本紙張尺度適财® ®轉準(CNS) A4規格(21G X 297公楚) A B c D 1239957 六、申請專利範圍 性過度敏感反應。 17. —種用於治療需要治療或預防與酪胺酸激酶相關之疾 病或病症之哺乳動物之醫藥組合物，其包含醫療有效量 之根據申請專利範圍第1項之化合物。 18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造包括 該化合物與醫藥上可接受之載體之醫藥組合物。 19. 一種用於治療或預防選自骨癌瘤、骨關節炎之與骨骼有 關之病變之醫藥組合物，其包含醫療有效量之根據申請 專利範圍第1項之化合物。 20. —種用於治療癌症之醫藥組合物，其包含醫療有效量之 根據申請專利範圍第1項之化合物，並配合使用放射療 法。 21. —種用於在腦絕血發生後降低或預防組織傷害之醫藥 組合物，其包含醫療有效量之根據申請專利範圍第1項 之化合物。 67129-940317.DOC - 10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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