TWI235155B - Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production - Google Patents

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TWI235155B
TWI235155B TW090130721A TW90130721A TWI235155B TW I235155 B TWI235155 B TW I235155B TW 090130721 A TW090130721 A TW 090130721A TW 90130721 A TW90130721 A TW 90130721A TW I235155 B TWI235155 B TW I235155B
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alkyl
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sulfonamide
gas
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Anthony Frank Kreft
Derek Cecil Cole
Kevin Roger Woller
Joseph Raymond Stock
George Diamantidis
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Description

1235155
、發明說明（2) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 二糸物’已發現其專_性抑制App製造貝錢粉狀蛋白 殿粉腦障壁。此等化合物適用於治咖 、、门之病症（例如：AD，唐氏症候群）。 . 〜或可此罹患此等病之個體全身投與此等化合物部毒含量，_少此等患二 醫藥=:方之？供二？本文定義之式⑴化合物、其|、水合物或前藥。在一項具體實施例 中，式⑴化合物為咳吩俩胺。另-項具體實施例中，式 _合物為吱__。其中特別需要之化合物為雜環= 5_位置具有-個_素（例如：5__代喧吩獅胺）且一级 醇之側鏈具有万一分支之化合物。 本發明另-方面提供—種醫藥組合物，其包含—種或 多種式⑴化合物及生理上可相容之載劑。 本發明另一方面提供一種藉由傳送式⑴化合物抑制某 個體製造貝他澱粉狀蛋白質之方法。 本發明另一方面提供一種為某個體治療阿茲海默氏症 (AD)之方法，其係對該個體與減輕AD症狀或進展有效量 之式（I)化合物。 本發明此等目的與其他目的係習此技藝之人士閱讀下 列本發明詳細說明後咸了解者。 本發明之詳細說明 本發明包括式(I)化合物、其醫藥調配物、及其於可能 4 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 高所致之疾病之個體體内調控貝他澱粉狀蛋白質製造上之 用途。式（I)化合物包括其醫藥上可接受之鹽及/或水合 物，其中：
(I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235155 A7 B7 五、發明說明（3) 罹患或已罹患AD或其他因腦部貝他殿粉狀蛋白質含量提 5 1〇 Rl與R2分獨立選自下列各物組成之群中：氫、烷 基、經取代之烷基、CF3、稀基、經取代之烯基、炔基、 經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、苯基、經取代 之苯基、及(CH2)n(l，3)二哼烷，其中η為2至5 ; R3選自下列各物組成之群中：氫、烷基、經取代之烧 15基； R4選自下列各物組成之群中··氫、烷基、經取代之烧 基、烷基環烷基、經取代之烷基環烷基、苯基（經取代 之）烷基、烷基0Η、經取代之烷基〇Η、烷基〇Βη、經 取代之烧基OBn、烧基吼咬基、經取代之烧基吼σ定基、炫 20 基呋喃基、經取代之烷基呋喃基、CH(OH)苯基、CH(OH) 經取代之苯基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之 壤烧基、N-經取代之嗓ϋ定基、σ底σ定基、經取代之唆。定基、 四氫硫吡喃、經取代之四氫硫吡喃、2-茚滿、經取代之2-茚滿、苯基、經取代之苯基、烷基NHR7、及經取代之烷 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1235155
基 NHR7 ; 但其限制條件為R3與R4不同時為氫； R7為烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環撰 基、苄基、經取代之苄基、烷基0H、經取代之烷基0H、 5烷基SRs、或經取代之烷基SR8 ; &為烷基、經取代之烷基、苄基、或經取代之苄基； 或&與R4可結合形成一個環； R5選自下列各物組成之群中：氫、低碳數烷基、經取 代之低碳數烷基、稀基、經取代之烯基、炔基、經取代之 10炔基、CH2環烷基、經取代之CH2環烷基、苄基、經取代 之苄基、及CH2CH2QR9 ; Q 為 Ο、NH 或 S ; R9為低碳數烷基、經取代之低碳數烷基、苯基或經取 代之苯基； 15 R6選自下列各物組成之群中：氫、鹵素及cf3 ; τ選自下列各物組成之群中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
〇 Λ
n/%/v^HC==N \ Η，和 OH W、Y與Z分別選自下列各物組成之群中：c、d 及N ; R1〇選自下列各物組成之群中··氫與函素，但其限制 條件為W、Y與Z中至少一個必須為c ; 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1235155 、發明說明（5) X選自下列各物組成之群中：〇、s、§〇2及NR"; 化1選自下列各物組成之群中：&、低碳數烧基、經 取代之低碳數烷基、苄基、經取代之苄基、苯基及經取代 之苯基； 5 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 但其限制條件為當化合物含有一個或多個對掌性中心 時，其中至少一個對掌性中心必須為&立體化學。 10 接 wmc雜環與8〇2基團之附接點並未受本發明限 制。然而，在一項較佳具體實施例中，此環利用一個碳原 子附接s〇2基。然而，該環可利用〇、s或n雜原子附 本發明化合物可包含一個或多個不對稱碳原子，且有 些化合物可包含-個或多個不對稱（對掌性）中心，因此 可產生光學異構物及非對映性異構物。雖然未出示式⑴化 合物之立體化學性，但當式I化合物含有-個或多個對掌 性中心時，其中至少-個對掌性中心為S_立體化學性。最 佳者Ν τ R3與反4附接之石炭原子呈s·立體化學性。本 發明包括料光學異構物及㈣麟異構物 :析德_性立體異構物;及…立體二^ ”他此合物，其醫藥上可接受之鹽、水合物、與前藥。 貧赫ί幻Γ之“燒基，，一詞指含有1至10個碳原子之 直鏈ά支鏈飽和脂系煙基，以含丨纟8個碳原子較佳， =1至6個碳原子最佳；本文採用之“低碳數燒基，，一 司才曰各1至6個碳原子之直鏈與分支鏈飽和 基”包括含有至少-個碳—碳⑽及2至8個=子之$ 本紙張尺度適財國國家標準(CNS)A4規格（加X撕公 1235155 A7
鍵與刀支鏈燒基，以2至6個碳原子較佳；“炔基”包括 3有至/&參鍵及2至8個碳原子之直鍵與分支 鏈烷基，以2至6個碳原子較佳。 經取代之燒基”、“經取代之烯基”及“經取代之 5快基”指如前述之絲、烯基與炔基具有 1至3個選自下 歹^之取代基· _素、CN、〇H、N〇2、胺基、芳基、雜 裒、、·呈^代之芳基、經取代之雜環、燒氧基、經取代之烧 氧基、芳氧基、經取代之芳氧基、烷羰基、經取代之烷羰 基、㈣基、烧胺基、芳硫基。此等取代基可附接烧基、 10烯基或炔基之任何碳上，但其限制條件為此附接結果可造 成安定之化學部份基團。 本文採用之‘芳基”一詞指碳狀方香系，其可為單 環、或多個芳香環共同稠合或連結，因此使稠合環或連結 環中至少一部份形成共執芳香系。芳基包括（但不限 15於）·苯基、萘基、聯苯基、葸基、因氫萘基、菲基及節 滿基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經取代之芳基” 一詞如述之芳基具有一至四個選自 下列之取代基；鹵素、CN、OH、N02、胺基、烷基、環 烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、經取代之烷氧基、 20 烷羰基、烷羧基、烷胺基及芳硫基。 “經取代之苄基”一詞指苄基之苯環上含有1至5個 選自下列之取代基··鹵素、CN、OH、N02、胺基、烧 基、烷基、環烷基、烯基、炔基、烧氧基、芳氧基、經取 代之烷氧基、烷羰基、烷羧基、烷胺基及芳硫基。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（7) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本文採用“雜環”-詞說明安定之4至7員單環或安 定之多環狀雜環，其係由碳原子與1至4個選自N、〇與 S子中雜原子組成之飽和、部份飽和或不餘和環。N與s 原子可經氧化。雜環亦可包括任何多環，其中任何上述定 義之雜環均可與芳基職合。雜環可附接任何雜原子或碳 原子，但所形成之結構絲具化學蚊性。此等雜環基包 括例如··四氫吱°南、錢基、呢絲、2-氧代唆咬基Γ叫 啐基、轉絲"米嗤基"比咬基、咖井基、錢基、嗒 畊基、5唑基、異噚唑基、碼啩基、吲哚基、喳啩基、噻 吩基、吱喃基、苯並吱喃基、苯並喧吩基、硫嗎咐基、硫 碼咁基亞砜、異喳啉基、及四氫硫吡喃。 本文採用經取代之雜環”一詞指前述定義之雜環具 有1至4個選自下列之取代基：鹵素、cn、〇h、n〇2、 胺基、烷基、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環 烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧 基、經取代之烷氧基、芳氧基、經取代之芳氧基、烷基 氧、經取代之烷基氧、烷羰基、經取代之烷羰基、烷羧 基、經取代之烷羧基、烷胺基、經取代之烷胺基、芳硫基 或經取代之芳硫基。 本文採用之“經取代之環烷基，，一詞指由不超過3個 碳原形成之以碳為主之安定環，其具有丨至5個選自下列 之取代基：i素、CN、OH、N〇2、胺基、烧基、烷基、 經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、烷氧基、芳 氧基、經取代之烷氧基、烷羰基、烷羧基、烷胺基、經取 計 線 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1235155 B7 五、發明說明（8) 代之烷胺基、芳硫基、雜環、經取代之雜環、胺烷基及經 取代之胺烷基。 若採用“經取代之烷基環烷基，，、“經取代之烷基 OBn 、經取代之烧基吡唆基”、“經取代之烧基吱喃 5基”、“經取代之烷基NHR7，，、“經取代之烷基0H”及 經取代之烷基SRs”名詞時，取代基可位在烷基或相應 基本化合物上。 R4基團之定義中採用之N-經取代喻咬之定義可如同 經取代之雜環基之定義。其中特別需要之取代基為沁烷 10基-、N-芳基、N-醯基-、及N_績醯基哌啶基。一種特別合 適之N-醯基哌啶基為N_第三丁氧羰基(B〇c)_哌啶。然 而，習此技藝之人士亦很容易判斷其他合適取代基。 本文採用“烷氧基” 一詞指〇R基，其中尺為烷基或 經取代之烷基。本文採用“芳氧基，，一詞指〇R基，其中 15 R為芳基或經取代之芳基。本文採用之“烷羰基，，一詞指 OR基，其中R為烷基或經取代之烷基。本文採用之“烷 羧基” 一詞指COOR基團，其中R為烷基或經取代之烷 基。胺烷基” 一詞指二級與三級胺，其中含有1至8個 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 碳原子之院基或經取代之烷基可相同或相異且附接點在氮 20 原子上。 ‘‘鹵素” 一詞指Cl、Br、F或J。 “環”結構，例如··當R3與R4可形成環結構式時， 包括單環結構，橋連環狀結構，及稠合環狀結構，除非另 外說明環結構之型態。 -10- 本紙張尺度適用中國國豕標準(〇sfS)A4規格（210 χ297公爱） 1235155 Λ7 B7 五、發明說明（9) 本發明化合物可呈衍生自醫藥上或生理上可接受之酸 或驗之鹽型使用。此等鹽包括（但不限於）：與下列有機 酸及無機酸形成之鹽類：乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、 琥ί6酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、肩桃酸、蘋果酸、鹽 5 酸、氫漠酸、填酸、瑞酸、硫酸、甲確酸、甲苯續酸、及 已知之可接受之類似酸類、及其混合物。其他鹽類包括與 驗金屬或土金屬形成之鹽類，如··納（例如：氫氧化 鈉）、鉀（例如：氫氧化鉀）、鈣或鎂。 本發明此等鹽類，及其他化合物可呈酯、胺基甲酸醋 10 及其他常用之”前藥”型，當以此等形式投藥時，可於活 體内轉化成活性部份。目前較佳具體實施例中，前藥為 酯。參見例如：Β· Testa and J. Caldwell，"Prodrugs Revisited” The ’’Ad Hoc” Approach as a Complement to Ligand Design,f, Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, 15 ed·，John Wiley & Sons(1996) o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一項特別佳具體實施例中，式（I)化合物為噻吩磺醯 胺，更佳為5-i代噻吩磺醯胺，且最佳為在一級醇側鏈帶 有召-分支之5-鹵代噻吩磺醯胺。因此式(I)中，本發明化 合物之較佳結構式為式中X為S，W為C(或CR1G)，Y為 20 C(或CR1G)且Z為C(或CR1())，且磺醯胺附接噻吩環之 C2。更佳者，X為S，W為C(或CR1())，Y為C(或 CR10)，Z為C(或CR10)且R6為鹵素。最佳者，X為S，X 為C，Y為C，Z為C，R6為鹵素，且T為¢:(011)1¾， 其中R!與R2為氫，R3為Η，R4為S-立體化學之低碳數烷 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（10) ΐ : ΐ發=等%5體外及活體内之初步篩選分析法 環(例如、夫喃，其活性更優於含有其他雜 他此箄六aVfh人二 …）之式⑴化合物。然而，其 匕等式(I)化^物亦適用於本文說明之目的。 施例中，式(1)蝴酿胺之另-丄 ίο 15 、則鏈上之沒-分支。因此，此等式⑴化合物中，τ為 邮而’〜與R2為氫，R3為Η，I為s_立體化學之 低碳數烷基，Rs為H且R6為齒素。 又另項具體實_巾，式⑴化合物之特徵在於式⑴ 磺醯胺之一級醇基側鏈具有m。因此此等式⑴化合 物中，T為（：(011)1^2，心與R2為氫，r3為H，r4為s_ 立體化學之低碳數烷基，R5為Η。 本發明此等化合物及其他化合物可依下文說明之反應 圖製備。 合成法 本發明化合物可依熟諳有機合成技藝之人士習知之許 多方式進行。本發明化合物可由熟諳此技藝之人士採用下 文說明之方法，及有機合成反應已知之合成方法或此等方 法之變化法製備。（一般參見：Comprehensive Organic Synthosis，"Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（11)
Organic Chemistry"，ed·，I. Fleming，Pergamon Press，New
York( 1991); Comprehensive Organic Chemistry， "The
Synthesis and Reactions of Organic Compounds11, ed.5 J. F. Stoddard，Pergamon Press，New York (1979)。較佳方法包括 5 (但不限於）下文所示者。 第一種製法包括由胺基醇II與適當項醯基_化物 於驗（如：三乙胺(TFA))之在下，於合適溶劑中反應， 產生式III化合物。製備式中I與R2為氫之化合物時， 由N-績醯基一級醇使用氣鉻酸σ比唆鎮鹽(pcc)氧化或於史 10 溫條件（Swern condition)下氧化，產生相應醛iv，其可與 格林納試劑(Grignard reagent) (RMgX，其中r為有機基團 且X為鹵素）反應，產生二級醇V之非對映異構物混合 物，可利用高效液相層析法(HPLC)分離（反應圖
π ΠΙ ppc或史溫法 當Hi中，時
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第二種製法涉及由胺基酸或酯IX與適當績醯基 鹵化物於驗（如：三乙胺）之存在下，於合適溶劑中反 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（12) 應，產生式X化合物（反應圖2)。中間物N-磺酸 X(Rx=H)可採用標準方法（如：LiAlH4，B2H6氰尿醯氯 /NaBH4)，轉化成相應之一級醇VIIKRfRfH)。中間 物N-磺酸酯X(Rx=烷基，Bn)亦可採用標準方法如·· 5 LiAlH4還原成相應之一級醇VIIKRfRfH)。或者，中 間物N-磺酸酯X(Rx=烷基，Bn)可使用DiBAL轉化成 醛IV。最後，中間物N-磺酸酯X(Rx=烷基，Bn)可與2 當量格林納試劑反應，產生三級醇III，式中。 或者，製備式III中Ri不等於R2之三級醇時，可製 10 備N-績酸之相應溫瑞伯醯胺（Weinred amide)(見反應 圖10)，然後與RiMgX及R2MgX反應。製備式X(Rx=H) 中α -胺基酸碳具有一個不對稱中心之化合物時，可依標 準解析法，由與各種不同對掌性鹼形成之鹽再結晶，得到 純對映異構物。 15 反應圖2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ORx
TEA RX=H或烧基，Bn ORx 或當RX=H時， b2h6
LiAlH4 或烧基，Bn R^gXCRrRj) 烧基，Bn
VIII -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） t235l5； A7 B7 、發明說明⑻ 5 10 製備一級醇之第二種方法中，亦可先由以〜胺基酸或 鴨（或其N-受保護之衍生物）VI轉化成相應之一級胺 基醇VII(採用前一段所示之方法），其脫除保護（若必要 時）後，再與適當磺醯基鹵化物反應（反應圖3)，轉化 成式VIII化合物。胺基酸側中含有石-分支之非天然Λ-胺 基酸衍生之化合物之製法係以Hruby之方法為主（Tet· Lett· 38:5135-5138 (1997))，示於反應圖4。此途徑詳細 說明由α，/3-不飽和酸XI形成伊凡斯(Evans)對掌性辅劑 ’石-不飽和醯胺XII，然後共軟添加有機銅酸鹽，所 侍之烯醇鹽陰離子XIII與NBS反應，以疊氮化物陰離子 (由四甲基胍疊氮化物(TMGA)提供）置換溴離子χιν， 產生，然後還原成2-胺基醇，隨後磺酸化，產生目標化合 物XVI。反應圖！至4中，R5為Η。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖3
ORx I.UAIH4 當RX=H或f基，Bn時 或當RX=H 氯醯氣/NaBH4 或B2H6時
H c,
2. 脫除保護基 3. TEA
-15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
VIII 1235155 A7 B7 五、發明說明（u) 反應圖4 X* X 3.、、人。p。 \h tBuCOO/ΤΕΛ
CuBrJDMS, RbMgX ΑΛ
XI
Ph
Ra /J.aVVRb
Ph
4. NBS *jict〇ryl 〇S5Ssa〇 R5〆
^Rb XVI
6. LAH οΧΛ
5. TMGA
Ra 7.雜芳基S02C1
w° 、Ph 10
XIV 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備队烷基化磺醯胺VIii(r5=烷基，等等時），磺醯 胺酉曰XVII可經合適鹼（如··碳酸鉀）處理後，以烷化劑 RsX處理，或採用Mitsunobu條件反應（r5〇H/DEAD TPP ) π一 5 遵行N-烧化。N-烧化確醯胺酯經LiBH4還原，產 ，一級醇系列VIII中之N-烷化磺醯胺酯（反應圖5)。此 等一級醇νιπ可依上述化學反應轉化成二級醇v或盤Iv 系列。或者，N-烷化磺醯胺酯，或其相應溫瑞伯醯胺可經 格林納試劑處理，產生N·烷化三級醇III。 反應圖5
ORx 1·鹼/R5X 或 =烷基或Bn χνπ
RcOI-I/DEAD/TPP 2. LiBH4 γ〜7 9 R：
vm 16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（l5 當附接上述醇中磺醯胺之雜環為噻吩時，可使用 MCPBA氧化噻吩化合物XVIII，得到相應之砜衍生物 XIX (反應圖6)。 反應圖6
〇 r5\\Λ
OH
r2 Ri MCPBA R3
OS2 °
OH
R2 Ri R3
XVIII
XIX 另一種由非天然2-胺基醇製備磺醯胺之方法係採用史 10 奇克（Strecker) α —胺基酸合成法之布奇(Bucherer)改良 法（反應圖7)。依此途徑，由醛XX與氰化物陰離子及 碳酸銨反應，產生乙内醯脲XXI，其水解成α —胺基酸 XXII。此化合物再還原成XXIII，磺酸化成所需式XXIV 化合物。 15 反應圖7 吵 l.NaCN/(NH4)2C03 ^ Rb 2. NaOH 'Rn '
Rb
O ΛΧ I IN 丫 Ra H2N ΧΧΠ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
XX 3. LiAlH4
XXI Rb HO
XXIV
UN一S一Hetaryl O
4.雜芳基S02C1 Ra - HO’ H2N
Rb
XXIII -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 Λ7 B7 五、發明說明（16) 製備衍生自側鏈含有N或0雜原子之2-胺基醇之磺 醯胺時，由D-絲胺酸開始合成途徑（反應圖8)。此途徑 中，先由D-絲胺酸XXV磺酸化形成XXVI後，再轉化成 酮XXVII，然後還原性胺化成式XXVIII目標化合物。 5 反應圖8 10
χχνιπ
NHRd H RjNH2 OH H~H 〜 XX νπ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 製備衍生自二級醇系列中之2-胺基醇磺醯胺RpH且 r2=CF3 (化合物XXIX)時，係依反應圖9所示，由醛 IV開始製備（IV則依反應圖1製備）。
IV
-18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1235155 五、發明說明（Γ7) 反應圖1之說明所述，衍生自二級醇系列V中2_胺 基醇之續醯胺之製法會產非對映異構性混合物。另一種製 備此等化合物結果產生純非對映異構物之方法不於反應圖 10中，以衍生自L-異白胺酸之化合物說明。這種採用 5 Roux曾採用之化學反應之方法（Terahedron 50: 5345· 5360(1994))包括添加格林蚋試劑至溫瑞伯醯胺XXX (衍生 自指定之α-胺基酸）後，由酮XXXI進行立體專一性還 原反應，產生單一非對映異構物Ν-受保護之2_胺基酸 XXXII。此化合物脫除保護基後，與磺醯氣反應，產生式 10 XXXIII純非對映異構性磺醯胺二級醇。 反應圖10 Η 〇 BOC-
RMgX B0C- 15
NOMe
NaBH4 XXXI O O -Cl
Re
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH 〇H
u [I 1TpA
2- TEA 20
XXXIII 當附接上述財顧胺· 填與噻吩衍生物之方 予M相應5- (依反應圖i製得）轉化成5 吩衍生物 一燒基錫-噻吩中間物 19- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公复 A7 B7 1235155 五、發明說明（l〇 XXXV，再經峨化納及氣胺丁處理，轉化成5-埃-噻吩 (XXXVII)，或經 SELECTFLUORtm ( Aldrich Chomical Co.)處理，轉化成5_氟噻吩類似物（xxxvi)(反應圖 11)。 5 反應圖11
基甘胺基醇之磺醯胺可依據本文所方法製備（反應圖12) 此途徑詳細說明4-L-羥笨基甘胺酸XXXVIII之初步氫化 反應，然後績酸化，以乙硼烷還原羧酸，形成N，0-丙酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 化物XXXIX。4-羥基丙酮化物XXXIX再使用氫化鈉及烷 化劑如：烧基溴或苄基溴進行0-烧化。隨後以酸水溶液 處理，脫除保護基，產生式XXXX4-醚衍生物。或者，4-經基丙酮化物XXXIX可氧化成4-酮，其可經還原性胺 化’脫除保護基’產生式XXXXI之相應4_胺基類似物。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1235155 Α7 Β7 五、發明說明（19) 反應圖12
l.H2/Ra-Ni
- Cl Jn II
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 另一種製備衍生自α-胺基酸之純對掌性Ν-磺醯基2-胺基醇之方法示於反應圖13。此方法涉及由ΧΧΧΧΙΙ形成 伊凡斯畤唑啶酮對掌性輔劑ΧΧΧΧΙΙΙ，再轉化成相應之烯 醇鹽，經三異丙基苯磺醯基疊氮化物進行親電子性胺化反 應（J· Am. Chem，Soc· 109:6881-6883 (1987))。此疊氮化 物中間物XXXXIV再水解成α —疊氮酸χχχχν，還原成 純對掌性α—胺基酸XXXXVI，再依前述方法（例如··反 應圖2)轉化成相應之Ν-磺醯基-2-胺基醇。 -21-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 A7 B7 五、發明說明（2〇
反應圖13 ,R 1. tBuCOCI/TEA ο
Οu.A Ν Ο
XXXXII
Ph ΧΧΧΧΙΙΙ ΟΝΟ
Ph
h2nVs^r 〇^"〇Η XXXXVI 6. H2/Pd
5. UOH \ N3V^R
〇人OH xxxxv 10 最後，亦可採用史奇克a-胺基酸之不對稱合成法製 備純對掌性a-胺基酸XXXXVI，其係上述對掌性N-磺醯 基-2-胺基醇之一種可能之合成前體，如反應圖14所示（J. Org. Chem. 54:1055-1062 (1989))。 反應圖14 Λ 1. KCN ON Q 2. Η， η2ν^ο R 义 〇 ' η2ν人 R^HN^^ XXXXVII XXXXVIII ΧΧΧΧΙΧ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H〇、^〇
R H2N XXXXVI -22-
4. HCI 3. H2/Pd H2N\^〇
R H2N XXXXX 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（21) 肟XXXXXIV可依反應圖15所示之標準方法，由相 應醛IV製備。 反應圖15
ΧΧΧΧΧΪΥ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用方法 式(I)化合物為貝他澱粉狀蛋白質製造之抑制劑。在採 10用蛋白酶專一性分析法之預備實驗中，式⑴化合物實例已 顯示對蛋白酶活性具有專一性抑制作用。因此，本發明化 合物適用於治療及預防可利用調控貝他澱粉狀蛋白質含量 提供醫療效益之多種病症。此等病症包括例如：澱粉狀蛋 白質血管病變、腦部澱粉狀蛋白質血管病變、全身性澱粉 15 狀蛋白質變性、阿茲海默氏症（AD)、患有荷蘭型澱粉 狀蛋白質變性之遺傳性腦出血、包涵體肌炎、康氏症症候 群，等等。 此外，式(I)化合物可用於製造試劑，適用於診斷與貝 他澱粉狀蛋白質含量異常有關之病症。例如：式⑴化合物 20可用於製造抗體，適用於各種診斷分析法。製成單株、多 株、重組及含成抗體或其片段之方法係習此技藝者習知 (參見例如：E· Mark and padlin，"Humanization of
Monoclonal Antibodies”，第 4 章，The Handbook of Experimental Pharmacology，vol. 113，The Pharmacology of __-23- 本紙張尺度適用中國國家標準(Qsjg)A4規格（210 x 297公爱） 1235155 A7 B7 五、發明說明（22)
Monoclonal Autibodies，Springer Verlag (1994 年 6 月）； Kohler and Milstein及其許多已知改良法；pct專利申請 案No· PCT/GB 85/00392 ;英國專利申請案公告N〇. GB2188638A ; Amit et al·，Science，233 : 747-753(1986); 5 Queen et al·，Proc· Nat，l Acad. Sci· USA，86 ·· l〇〇29_ 12033(1989);國際專利公告案 No. WO 90/07861 ;及 Riechmann et al·，Nature，332 ·· 323-327(1988) ; Huse et al·，
Science，246 · 1275-1281(1988))。或者，式(i)化合物本身 即可用於此等珍斷分析法。不論選用之試劑（例如··抗體 10或式(I)化合物），合適之診斷方式均包括例如：習此技藝 之人士習知之放射性免疫分析法及與酵素連結之免疫吸附 性分析法（ELISAs)，此等方法並未受本發明具體實施例 之限制。 本發明許多種化合物之貝他丨殿粉狀蛋白質抑制活性已 15 採用壓制劑釋放分析法（RRA )測定。參見下表23。若某 化合物在RRA中，於20//M下使蟲螢光素酶活性至少提 咼1.5倍時則認為其為有活性且無毒性之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，相關技藝亦已知檢測貝他澱粉狀蛋白質製造之 抑制劑之細胞性，無細胞性及活體内篩選法。此等分析法 20可包括放射性免疫分析法及與酵素連結之免疫吸附性分析 法（ELISA ) ’等等。參見例如·· P.D. Mehta，et al. Techniques in Diagnostic Pathology, V〇L 2? eds.5 Bullock et al·，Academic Press，Boston，p· 99-112(1991);國際專利公 告案No. WO 98/22493，歐洲專利案No. 〇652〇〇9 :美國專 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公麓） 1235155 A7 B7 五 、發明說明（23) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =案N。· 5,703，129及美國專利案％ 5 593,846。本 未限制活餅或賴㈣選分析法之適當選擇。 醫藥調配物 本發明化合物可依據特定病 個體。“個體”係、指已態湛“ 满而途U又與 要㈣目奸料/ 或可能羅患一種或多種需 要調控貝他澱粉狀蛋白皙厶旦 .白質3里之病症之任何合適哺乳動 2， 畜動物（例如：犬與猶），及畜牧動 2。因此，本發明化合物適驗治療及/或預防許多人類 ^醫病症。本文_之”獅，，涵括對_斷可能罹患 此等病症，㈣切_此病及/或尚未錢其任何症狀 之個體預防出現症狀。 此等化口物可依任何合適之傳送途徑傳送或投藥，例 如：經口、靜脈内、皮下、肌内、舌下、顧内、硬膜外、 氣管内、直腸、***，等等。最佳者，化合物可經口或合 適之非經腸式途徑傳送。化合物可與生理上可相容之常用 醫藥載劑調配。-種或多種本發明化合物可視需要與其他 活性劑混合。 習此技藝之人士很容易選用合適之生理上可相容之載 2〇劑。例如：合適之固體載劑包括一種或多種亦可作為潤滑 剤、/谷解劑、懸浮劑、填料、湖動劑、壓縮助劑、結合劑 或藥片朋解劑或包埋材料，等等之物質。散劑使用之載劑 為細碎固體，其與組碎之活性成份均勻混合。藥片中之活 性成伤與具有必要壓縮性質之載劑依合適比例混合，並壓 10 15 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公爱）
1235155 B7
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 縮成所需形狀與大小。散劑與藥片中活減份含量最好古 達99%。合適之固體載劑包括例如：殿粉、糖類（包括: 如：乳糖減糖）、璘酸二約、纖維素（包括例如：微曰 纖維素、甲基纖維素、繞甲基納纖維素）及高嶺土。日日 液體載劑可用於製備溶液、懸浮液、乳液、糖聚盘醜 劑。本發明活性成份可溶解或懸浮於醫藥上可接受之液體 載劑中如.水、有機溶劑、此二者之混合物或醫藥上可 受之油或脂。液耗财包含其他合適之㈣添加物如. 溶解劑、乳化劑、緩衝劑、懸浮劑、稠化劑、耗度調1 劑、安定劑或滲透壓調㈣卜經口及非經腸式投藥用液: 載劑之合適實施包括水（特難含上述添加物例如： 素衍生物，以羧甲基鈉纖維素溶液較佳）、醇類（包括二 元醇與多元醇，例如：二醇類）及其衍生物、及油類（= 如：分餾之椰子油、花生油（arachisoil)、玉米油、花= 油(peanut oil)及芝麻油）。非經腸式投藥用之載劑亦= 油性醋如：油酸乙及肉豆M酸異丙H經腸式投藥 時，布無菌液體形式組合物中，使用無菌液體載劑。又>' 本發明組合物中可視需要包含醫藥組合物法中常用之 添加物。此等成份包括例如：甜味劑或其他調味劑、著色 劑、防腐劑、及抗氧化劑，例如：維生素E、抗壞血酽 BHT 及 BHA。 义、 呈無菌溶液或懸浮液之液體醫藥組合物可用於例如· 肌内、腹膜内、或皮下注射。無菌溶液亦可經靜脈内投 藥。經口投藥形式可為液體或固體組合物形式。 又 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚）
1235155 A7 五 、發明說明（25) B7 此等形式中，^^呈單位趣’例如：呈藥片或膠囊° 量；單位咖^包有適4活性成份之單位劑 安瓶、預填充之針=心:例如:散劑包、小瓶、 或藥片本身，十錢體樂包。單位劑型可為膠囊 式。片«切為適當數量之任何此等組合物之包裝形 為可:ΐΐ戶1述，適用於醫療或預防之本發明化合物用量 為可減輕疾病（例 + )狀或預防此等症狀出現， 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ^症狀時之化合物用量。通常，本發明化 :克二=量(亦即每單位，例如：藥片）範圍在約1 ^斤至約1G克/公斤，以1G毫克/公斤至約5克/公斤 =佳:以約1 ·克/公斤至約雇毫克/公斤最佳。此等劍 置需每日提供。，然而’用於治療或預防特定認知能力缺陷 或其他病症之劑量可由參與之醫師主觀地決定。其變數包 括特定之認知能力缺陷及患者之體型、年齡與反應型態， 例如·依據本發明化合物之活性形態與效力，開始之劑量 為每天約1G毫克，然後逐漸增加至每天約毫克，以 提供人體所需劑量程度。 或者，可能需使用持續釋放裝置，以免患者必須每曰 服用藥物。“持續釋放”之定義為延緩釋放活性劑，亦即 本發明化合物，直到位於傳送環境為止，然後才在後來一 段時間内持續釋放藥劑。習此技藝之人士均了解合適之持 續傳送裝置。合適之持續傳送裝置實施包括例如··水凝膠 (參見例如··美國專利案Nos· 5,266,325 ; 4,959,217及 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（26) 5,292,515 ) ’參透壓幫浦，如Alza所述（美國專利案 Νο·4,295,987 及美國專利案 ν〇·5,273,752)或 Merck 公司 所述（歐洲專利案Ν〇·314,206)，等等；疏水性膜材料， 如：伸乙基曱基丙烯酸酯（ΕΜΑ)及伸乙基乙酸乙烯酯 5 (EVA);生物可吸收性聚合物系統（參見例如：國際專利 公告案 No· WO 98/44964, Bioxid and Cellomeda ;美國專利 案Νο·5,756，127及美國專利案ν〇· 5,854,388);其他生物 可吸收性植入裝置，其係由例如：聚酯、聚酸酐、或乳酸 /乙醇酸共聚物組成（參見例如：美國專利案Ν〇· 10 5,817,343(Alkermes Inc·))。用於此等持續傳送裝置之本 發明化合物可依本文所述調配。 實例 下列實例說明本發明代表性化合物之製造與活性，並 15說明其於篩選分析法中之效能。習此技藝之人士咸了解， 雖然下列實例中出示明確之試劑與條件，但本發明 制此等試劑與條件。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 20 3-漠-5-氣-N-[(15, 25)4(經甲基&甲基丁基】噻吩士續醯 胺 -28 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） A7 1235155 B7 五、發明說明（27)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加三乙胺（46微升，0.24毫莫耳）與3-溴-5-氯噻 吩-2-磺醯氣（59.2毫克，0.2毫莫耳）至含(SH+)-異白胺 10 醇（23毫克，0.2毫莫耳）之THF (3毫升）溶液中。溶 液攪拌8至16小時後，濃縮。殘質溶於MeOH ( 1.5毫 升）中，經半製備性RP-HPLC’純化，產生實例1 (20·3毫 克）。 依實例1所示，採用3-溴-5-氯噻吩-2-磺醯氣、5-溴 15 11 塞吩-2-績酿氣、3->臭-2-氣喧吩-5-續酿氣、5-氣11 塞吩-2-續 酿氣、2，5-二氣ϋ塞吩-3-績酿氣、2，3-二氣11 塞吩-5-續酿氣及 2-噻吩磺醯氣製備下列化合物（表1實例1-7)。 Η2Ι
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235155 Λ7 B7 五、發明說明（28) 表1 (LCMS2數據：分子態離子及滯留時間） RS02C1 (SH+)-異白胺醇 3-溴-5-氣噻吩-2_磺醯氣 實例 1(377 M+H) 3.25分鐘 5->臭嗔吩-2-續酿氣 實例 2(344 M+H) 3.01分鐘 3->臭-2-氣喧吩-5-績酿氯 實例 3(378 M+H) 3.35分鐘 5-氣嘆吩-2-續酿氯 實例 4(298 M+H) 2.97分鐘 2,5-二氣喧吩-3-績酿氣 實例 5(332 M+H) 3.18分鐘 2,3-二乳喧吩-5-績酿氣 實例 6(332 M+H) 3.33分鐘 2-噻吩磺醯氯 實例 7(264 M+H) 2.35分鐘 實例8 5 5-氣-N-[(lS)-l-(羥甲基)-2-曱基丙基I噻吩-2-磺醯胺
10 添加三乙胺（58微升，0.3毫莫耳）及5-氯噻吩-2-磺 • 醯氯（54毫克，0.25毫莫耳）至含L-纈胺醇（25.8毫 克，0.25毫莫耳）之THF (3毫升）溶液中。溶液攪拌8 至16小時後，濃縮。殘質溶於MeOH ( 1.5毫升）中，經 15 半製備性RP-HPLC·純化，產生實例8 ( 19.5毫克）。 .依實例8所示方法，採用5-噻吩-2-磺醯氣及5-溴噻 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1235155 at B7 五、發明說明（29) 吩-磺醯氣，與L-纈胺醇及D-纈胺醇製備下列化合物（表 2實例8至10)。
〇、、"〇 R^.NH R R，S、CI Et3N，THF R" N" 1 5 R2 表2 (LCMS2數據：分子態離子及滯留時間） RS02C1 胺 5-氣喧吩-2-續酿氣 5-溴噻吩-2-磺醯氣 L_纈胺醇 實例8 (284 M+H) ; 2.70 分鐘 實例9 (330 M+H) ; 2.75 分鐘 D-纈胺醇 實例10 (330 M+H) ; 2.75 分鐘 10 實例11 4,5-二溴-N-【(l，S)-l-(羥甲基)-2-甲基丙基】噻吩-2-磺醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加三乙胺（46微升，0.24毫莫耳）與4, 5-二溴噻 吩-2-磺醯氣（68毫克，0.2毫莫耳）至含(S)-(+)-2-胺基-3- -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 Λ7 B7 五、發明說明（3〇) 甲基_1_丁醇（20·6毫克，0·2毫莫耳）之THF (3毫升） 溶液中。溶液攪拌8至16小時，排除溶劑，殘質經RP-1^1^’純化，產生實例11(49.6毫克）。 RSOoCl h2n"
,〇H TEA, DCM R、-九 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表3 (LCMS2數據：分子態離子及滯留時間） NH^CHCROCHbOH RS02C1 (S)-(+)-2-胺基-3-甲基-1-丁醇 4,5-二溴噻吩-2-磺醯氯 實例11 (408 M+H) ; 3.22 分鐘 10 實例12 5-氣-N_[(1S)-1-環己基-2_羥乙基】噻吩-2-磺醯胺 15
10 添加氳化鋰鋁（1M THF溶液）（0.8毫升，0.8毫 20 莫耳）至含L-環己基-甘胺酸（48.5毫克，0.25毫莫 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235155 A7 B7 五、發明說明（31) 耳）之THF (3毫升）溶液中。溶液於60°c下加熱4小 時。溶液於25°C下攪拌8至16小時。添加水（45微 升）、15%氫氧化鈉水溶液（45微升）及水（105微 升）中止反應，每次添加之間均激烈攪拌。混合物過濾 5 及濃縮。 B.第2部份 添加三乙胺（69微升，0.5毫莫耳）及5-氯噻吩-2-磺醯胺（54.3毫克，0.25毫莫耳）至含第1部份殘質之 10 THF (3毫升）溶液中。溶液攪拌8至16小時，排除溶 劑，殘質經RP-HPLC’純化，產生實例12 (25.9毫 克）。 依實例12所示方法，採用5-氣噻吩-2-磺醯氣及5-溴噻吩-2-磺醯氣，與L-環己基甘胺酸、/3-曱基-DL-苯 15 基丙胺酸及L-別-異白胺酸製備下列化合物（表4實例 12-17)。
I1 nH LAH，THF一 ? OH RS〇£l—^ R.HN^-〇H H2N^V H2N TEA, THF 6h〇 20 〇 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 1235155 五、發明說明（32) 表4 (LCMS2數據：分子態離子及滯留時間） RS02C1 胺基酸 5-氯嗔吩-2-續酿氣 5-溴噻吩-2-磺醯氣 L- ί辰己基-甘 胺酸 實例12 (324 M+H) ; 3.07 分鐘 實例13 (370M+H) ; 3.10 分鐘 召-甲基-DL- 苯基丙胺酸 實例14 (346 M+H) ; 3.05 分鐘 實例15 (392 M+H) ; 3.08 分鐘 L-別-異白胺 酸 實例16 (298 M+H) ; 2.78 分鐘 實例17 (344 M+H) ; 2.82 分鐘 實例18 5 5-溴-N-丨(1S，2S)_l-(羥甲基)-2-甲基丁基】噻吩-2-磺醯胺1， 1-二氧化物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A.第1部份 添加三乙胺（210微升，0.5毫莫耳）與5-溴噻吩-2-磺醯胺（130.8毫克，0.5毫莫耳）至含(S)-(+)-異白胺 15 醇（58.6毫克，0.5毫莫耳）之DCM (5毫升）溶液 中 '溶秀攪拌8至16小時後，濃縮。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 Λ7 B7 五、發明說明（33) B.第2部份 取第2部份殘質（0·5毫莫耳）溶於二氣甲烷（3 毫升）中，添加間氣過苯甲酸（2.5毫莫耳）。溶液攪 5 拌8至16小時，排除溶劑，殘質經RP-HPLC’純化，產 生實例18 (4·3毫克）。LCMS2數據：分子態離子及滯 留時間，375·9(Μ+Η) ; 3.37 分鐘。 實例19 10 5-氣-N-[l-(羥甲基)-2, 3-二甲基戊基】噻吩-2-磺醯胺
15 Α.第1部份 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加2,3-二甲基戊醛（ 570.95毫克，5毫莫耳）至 含氰化鈉（ 735.15毫克，15毫莫耳）與碳酸銨（1.92 克，20毫莫耳）之Et0H/H20 ( 1:1，35毫升）溶液中。 20 溶液於50°C下加熱20小時後，濃縮。 B.第2部份 取第1部份殘質（5毫莫耳）溶於35毫升3N氫 氧化鈉溶液中，於95°C下加熱22小時。續攪拌8至16 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 i B7 五、發明說明（34) 小時後，排除溶劑。 C. 第3部份 添加氫化鋰鋁（1M THF溶液）（5毫升，5毫莫 5 耳）至含第2部份殘質（2.5毫莫耳）之THF (10毫 升）溶液中，溶液於60°C下加熱4小時。溶液於25°C 下攪拌8至16小時。加水（285微升）、15%氫氧化鈉 水溶液（285微升）及水（665微升）中止反應，每次 添加之間均激烈攪拌。混合物過濾及濃縮。 10 D. 第4部份 添加三乙胺（83.7微升，0.6毫莫耳）與5-氯噻 吩-2-磺醯胺（ 108.54毫克，0·5毫莫耳）至含第3部份 殘質（0·5毫莫耳）之THF (5毫升）中。此溶液攪拌8 15 至16小時，排除溶劑，殘質經RP-HPLC’純化，產生實 例19 (46.1毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實例19所示方法，採用2,3-二曱基戊醛、2-甲基 戊醛、2_乙基己醛、2,4,6-三甲基-3-環己烯-1-羧基醛、 1，2,3,6-四氫-苯甲醛、環成基甲醛，製備下列化合物（表5 20 實例 19-24)。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1235155 A7 B7 五、發明說明（35) 表5 (LCMS2數據：分子態離子及滞留時間） 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R，，S02C1 醛 5-氯σ塞吩-2-橫酿氯 2,3-二甲基戊醛 實例19 (326 Μ+Η) ; 3.47 分鐘 2-曱基戊醛 實例20 (312 Μ+Η) ; 3.25 分鐘 2-乙基己醛 實例21 (340 Μ+Η) ; 3.74 分鐘 2,4,6-三甲基-3-環己烯-1-羧 基酸： 實例22 (364 Μ+Η) ; 3.76 分鐘 1，2,3,6-四氳苯甲醛 實例23 (322 Μ+Η) ; 3.11 分鐘 環成基甲醛 實例24 (310 Μ+Η) ; 3.07 分鐘 -37-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 '----B7 五、發明說-- 資例25 HN_K1S)-1_(羥甲基)-1，2_二甲基丙基】嗔吩_2_項醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α·第1部份 1〇 添加氫化鋰鋁（1M THF溶液）（2毫升，2毫莫 耳）至（S)-a _甲基纈胺酸（131毫克，1毫莫耳）之 THF (5毫升）溶液中，溶液於6〇〇c下加熱4小時。溶 液於25。(：下攪拌8至16小時。加水（114微升）、 15。/〇氫氧化鈉水溶液（1M微升）及水（mg微升）中 止反應，每次添加之間均激烈攪拌。混合物過濾後，濃 15 縮。 B·第2部份 添加三乙胺（83.7微升，0.6毫莫耳）及5-溴噻吩-2_石黃醯胺氣（130·8毫克，0.5毫莫耳）至含第1部份殘 2〇 質（〇·5毫莫耳）之THF (2毫升）中。此溶液攪拌8 至16小時’排除溶劑，殘質經Rp_HpLC，純化，產生實 例25 (50.8毫克）。 依實例25之方法，採用5_溴噻吩_2-磺醯氣與5_氯噻 吩續醯氣製備下列化合物（表6實例25-26)。 -38- 本紙張尺度適用中國國豕標準(〇JS)A4規格（210 X 297公爱） 1235155 A7 B7 五、發明說明（37)
表6 (LCMS2數據：分子態離子及滯留時間） R，，S02C1 S- 6K -甲基-綠胺酸 5-溴噻吩-2-磺醯氣 實例25 (344 M+H) ; 2·97 分鐘 5 -氯嗟吩-2-項酿氯 實例26 (298 Μ+Η) ; 2·92 分鐘 實例27 5-氣_N-丨(IS, 2R)-1_(羥甲基)-2,4-二甲基戊基】噻吩-2-磺醯 胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
15 〇 〇 A.第1部份 利用針筒依序添加三乙胺（5.85毫升，42毫莫 耳）及二曱基乙醯氣（特戊醯氣）（5.17毫升，42毫 莫耳）至冷却至-78°C之含4-曱基-2_戊烯酸（7·6毫 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（38) 升，40毫莫耳）之THF (100毫升）溶液中。改用冰 浴替代乾冰浴，反應於〇°C下攪拌1小時後，反應再冷 却至-78°C。 在另一個燒瓶中，取（R) -(+)-4·苄基-2-呤唑啶酮 5 (7.0克，40毫莫耳）溶於THF ( 100毫升）中，冷 却至-78°C後，利用針筒添加正丁基鋰（1.6M，25毫 升）。混合物攪拌20分鐘後，打開瓶塞，將上述反應 混合物迅速從燒瓶中倒至這個燒瓶中（註：曾試圖利 用導管轉移反應混合物，但由於三甲基銨化氣懸浮於 10 混合物中而失敗）。 所得混合物於-78°C下攪拌30分鐘後，使之回升於 25°C1至2小時後，以飽和NH4C1水溶液（100毫升） 中止反應。於旋轉蒸發器上排除揮發性物質，加水 (200毫升）稀釋水性漿物，以乙酸乙酯（2x200毫 15 升）萃取。合併之有機相以無水MgS04脫水，過濾及 濃縮。產物可自溶液中結晶且純度。若需要純化時， 粗產物可採用20%至30%乙酸乙酯之己烷溶液經急驟 層析法純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2〇 B·第2部份 添甲基鎂化溴（2.4毫升，1M THF溶液，2.4毫莫 耳）至冷却至-40。(：之溴化亞銅（I)/二甲硫複合物（246 毫克’ 1.2毫莫耳）之THF/DMS (2二，15毫升）溶液 中。使溶液攪拌10分鐘，同時回升至-15°C。混合物 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五 、發明說明（39) 再度冷却至-40°C，添加含第1部份產物（245亳克，1 毫莫耳）之THF (6毫升）。溶液於25°C下攪拌8至 16小時。溶液再度冷却至-78°C，添加含N-溴琥珀隨 亞胺（356毫克，2毫莫耳）之THF (2毫升）。使溶 液回升至0°C，於〇°C下振盪3小時。以飽和碳酸鈉與 〇·5Ν硫酸氫鉀（5毫升）之1:1溶液中止反應。傾析有 機相，並濃縮。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 C·第3部份 取第2部份產物溶於乙腈（5毫升）中’添加四甲 基胍疊氮化物（0.6毫升，4毫莫耳）。溶液攪拌72至 120小時。溶液濃縮至乾，再溶於CH2C12中，添加 1NHC1 (2毫升）。分層，有機層經矽膠墊過濾，以 CH2C12 (5毫升）洗滌及濃縮。 D.第4部份 於0°C下，添加氫化鋰鋁（1M THF溶液）（2毫 升，2毫莫耳）至0°C下，含第3部份產物（131毫 克，1毫莫耳）之THF (5毫升）中’溶液於25°C下 攪拌4小時。加水（114微升）、15%氫氧化鈉水溶液 (114微升）及水（266微升）中止反應，每次添加之 間均淚烈攪拌。混合物過濾及濃縮。 E.第5部份 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 235155 A7 B7 五、發明說明（4〇) 添加三乙胺（83·7微升，0·6毫莫耳）及5-氣噻吩-2-磺醯胺氣（108毫克，0.5毫莫耳）至含第4部份殘 質（0.5毫莫耳）之THF (2毫升）中。溶液攪拌8至 16小時，排除溶劑，殘質依實例1所純化，產生50.8 毫克。
R ΟΗ i)~f〇ClEt3N R- -〇 i)CuBr,DMS,R'MgX " J-1 ii)NBS ^
Ph
R' Ο O 10 R"、NH (Tb R\,'、R·
OH R、,、、R* rRSQ7Cl
OH 又
Ph TMGA HN O
R= Me, Et, n-Pr，i-Pr,己基，苯基，聯苯基， 3-吡啶基，2-呋喃基 R，MgX=Me，Et，i-Bu，己基，苯基，4-MeOPh 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OH 15 依實例27所示方法，採用5-氣噻吩-2-磺醯氣與巴豆 酸、2-戊烯酸、2-己烯酸、2-辛烯酸、肉桂酸、呋喃基丙 烯酸、4-甲基_2_戊烯酸、及4-苯基肉桂酸及甲基-、乙基-20 、異丁基-、4-甲氧苯基-、己基-與苯基鎂化溴、製備下列 化合物（表7實例27-55)。
CI -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（41) 表7 (LCMS2數據：分子態離子及滯留時間） R’MgX R 甲基 乙基 異丁基 4- 曱氧苯基 己基 苯基 正丙基 曱基 實例27 (326 M+H); 3.50分鐘 實例28 (376 M+H); 3.13分鐘 實例29. (354 M+H); 4.05分鐘 乙基 實例30 (312 M+H); 3.18分鐘 實例31 (340 M+H); 3.69分鐘 實例32 (390 M+H); 3.32分鐘 正丙基 實例33 (312 M+H); 3.26分鐘 實例—34 (326 M+H); 3.49分鐘 實例兌 (354 M+H); 3.93分鐘 實例36 (404 M+H); 3.66分鐘 實例37 (382 M+H); 4.46分鐘 實例 (374 M+H); 3.744 分鐘 實例39 (340 M+H); 3.6分鐘 戊基 實例40 (340 M+H); 3.79分鐘 實例41 (354 M+H); 4.00分鐘 實例42 (382 M+H); 4.39分鐘 實例43 (432 M+H); 4.11分鐘 實例44 (410 M+H); 4.57分鐘 實例45 (402 M+H); 4.185 分鐘 苯基 實例46 (346 M+H); 3.27分鐘 實例47 (388 M+H); 3.91分鐘 2-呋喃基 肀例48 (336 M+H); 3.00分鐘 實例49 (350 M+H); 3.28分鐘 實例50 (378 M+H); 3.69分鐘 實例51 (406 M+H); 4.19分鐘 異丙基 實例52 (382 M+H); 4.47分鐘 聯苯基 實例53 (422 M+H); 3.90分鐘 實例54 (436 M+H); 4.14分鐘 實例55 (464 M+H); 4.46分鐘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 依實例27所示方法，採用5-溴噻吩-2-磺醯氯與巴豆 酸、2-戊稀酸、2-己稀酸、2-辛烯酸、肉桂酸、冷-(3-π比 啶基）丙烯酸、呋喃基丙烯酸、4-甲基-2-戊烯酸、與4-苯 基肉桂酸及曱基-、乙基-、異丁基-、4-甲氧苯基-、己基-、與苯基鎮化漠、製備下列化合物。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（42)
表8(LCMS2數據：分子態離子與滯留時間) R，MgX R 甲基 乙基 異丙基 4-甲氧苯基 己基 甲基 實例56 (372 M+H); 3.52分鐘 實例57 (400 M+H); 4.07分鐘 乙基 實例58 (358 M+H); 3.26分鐘 實例59 (386 M+H); 3.71分鐘 正丙基 實例60 (372 M+H); 3.52分鐘 貪例61 (400 M+H); 3.95分鐘 戊基 實例62 (400 M+H); 4.02分鐘 實例63 (428 M+H); 4.41分鐘 實例64 (478 M+H); 4.12分鐘 貧例65 (456 M+H); 4.57分鐘 苯基 實例66 (392 M+H); 3.31分鐘 實例67 (405 Μ 十 H); 3.55分鐘 實例68 (434 M+H); 3.93分鐘 吡啶基 實例69 (433 M+H); 2.67分鐘 2-呋喃基 實例70 (382 M+H); 3.04分鐘 實例71 (395 M+H); 3.32分鐘 實例72 (424 M+H); 3.71分鐘 實例73 (452 M+H); 4.21分鐘 異丙基 實例74 (372 M+H); 3.49分鐘 實例75 (400 M+H); 3.%分鐘 聯苯基 實例76 (482 M+H); 4.16分鐘
實例77A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氣-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥甲基)辛基】噻吩-2-磺醯胺
/\ 〇 〇 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1235155 五、發明說明（43) 依實例27所不之方法（第i部份與第2部份），由 2-成烯酸與4R-4-苄基_2-啐唑啶酮偶合，產生R_3_(2，_戊烯 基)-4-午基-2-吟嗤咬酮。添加己基鎮化漠後，與㈣玻王白 醯亞胺反應，操作後，經矽膠使用5%醚之己烷溶液急驟 5 層析’產生（1R，2SR> : (1R，2S)-3-(2，-漠-3，-乙基壬烷基)_ 4-苄基-2-呤唑啶酮之約2:1混合物。 依實例27 (步驟3-5)之方法，由各異構物轉化成相 應之磺酸化胺基醇。 hexyl 1〇 表9 (LCMS2數據：分子態離子及滞留時間） 5-氣喧吩-2-續酿基 5-嗅噻吩-2-磺醯基 1S-2R 實例77A 實例78A ( 368M+H) 4.24 分鐘 (414M+H) 4.26 分鐘 1S-2R 實例77B 實例78B ( 368M+H) 4.24 分鐘 (414M+H) 4.26 分鐘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例79 5-氣-N-【(lS)_l-(羥甲基)_2_(甲胺基)丁基】噻吩_2_磺醯胺 -45- 本紙張尺度適用中國國豕標準(α^Α4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（44)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A.第1部份 添加氫氧化鈉（2.17克，30毫莫耳）與5-氣噻吩- 10 2-磺醯氣（2.17克，10毫莫耳）至0°C下，含D-絲胺 酸（1.05 克，10 毫莫耳）之 H20/THF (1:1，100 毫 升）溶液中。溶液攪拌2至3小時後，有機相濃縮，以 1NHC1酸化水相，以乙酸乙酯萃取及濃縮。 15 B.第2部份 添加乙基鎂化溴（7.5毫升，7.5毫莫耳）至-78°C 下，含第1部份殘質（2.5毫莫耳）溶液中。混合物回 升至25°C，攪拌48小時。以1NHC1酸化，以乙酸乙酯 萃取及濃縮。 20 C.第3部份 取第2部份產物（0.1毫莫耳）溶於DMF (500微 升）中，添加CH2C12 ( 1.5毫升）、乙酸（12微升， 0.2毫莫耳）及甲胺（2MTHF溶液）（100微升，0.2 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（45) 毫莫耳）。反應授拌5分鐘，添加三乙醢氧基氫侧化鈉 (105.6毫克，0·5毫莫耳）。攪拌溶液8庄16小時， 以RP-HPLC·純化，產生實例79 (6.8毫克）。 依實例79之方法’採用曱基_、乙基…或戊基鎮化漠 與甲胺（2Μ THF溶液）、乙胺（2Μ THF溶液）、乙醇 胺、苄胺與環戊胺製備下列化合物（表1〇實例79-86)。 COOH Rvsf^° .OH- - R 冬?％ -，丄 /〇Η?v
COOH R'MgBr R、/NH Λ 甲基、乙基、戊基 R"=曱基、乙基、乙醇、苄基、環戊基 R*
DMF, DCM ch3cooh h2nr" Na(OAc)3BH
R·. OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表10(LCMS2數據：分子態離子與滯留時間) R’MgBr 'nhr"~ 甲基 乙基 戊基 實例79 (313.0 M+H); 1.67分鐘 乙基 實例80 (313.0 M+H); 1.53分鐘 乙醇'胺 實例81 · (329.0 M+H); 1.22分鐘 實例82 (343.0 M+H); 1.73分鐘 實例83 (385.0 M+H); 2.36分鐘 午胺 實例84 (375.0 M+H); 2.12分鐘 實例忌5' (389.0 M+H); 2.25分鐘 環戊胺 實例λ86 (353.0 M+H); 1.99分鐘 -47-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1235155 五、發明說明（46) 實例87 5-氣_N-【(1S，2S)-l-(羥甲基)-2-甲基丁基】_N-(2_苯氧乙基） 噻吩-2-磺醯胺
10 A.第1部份 添加三乙胺（4.18毫升，30毫莫耳）至含L-異白 胺酸甲酯鹽酸鹽（1.82克，10毫莫耳）與5-氣噻吩-2-磺醯氯（1.82克，10毫莫耳）溶液中。混合物於60°C 15 下攪拌一夜，過濾及濃縮，粗產物經矽膠使用10%乙酸 乙醋之己烧溶液急驟層析純化，產生5-氣喧吩-2-確醯 基異白胺酸曱酯，2.53克。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B.第2部份 20 添加/5-溴苯***（55毫克，0.5毫莫耳）與碳酸 鉀（103毫克，0.75毫莫耳）至含5-氯噻吩-2_磺醯基異 白胺酸甲酯（103毫克，0·25毫莫耳）之DMF ( 1毫 升）溶液中。反應於25°C下振盪一夜後，濃縮。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1235155 B7 五、發明說明（47) C.第3部份 取第2部份殘質溶於5%甲醇之THF溶液（1毫 升）中，添加氫硼化鋰（11毫克，0.5毫莫耳）。反應 於25°C下振盪2天後，加水（1毫升）中止反應，以乙 5 酸乙酯（3.5毫升）萃取。有機相蒸發，殘質經RP-1^1^’純化，產生實例87 (48毫克）。 依實例87之方法，採用冷_溴苯***、3-氣苄基溴製 備下列化合物（表11實例87-88)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表11 (LCMS2數據：分子態離子及滯留時間） RS02C1 RiBr 5-氯11塞吩-2-績酿氯 /3-溴苯*** 實例87 (418.0M+H) ; 4.05 分鐘 3-氣苄基溴 實例88 (422.0M+H) ; 4.12 分鐘 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1235155 B7 五、發明說明（48) 實例89 5_氣_N_[(S)-2-羥基-1-苯乙基I噻吩_2_磺醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 添加Et3N ( 105微升，1M CH3CN溶液）與5-氯噻 吩-2-磺醯氣（10.9毫克，0·05毫莫耳）之CH3CN (200微 升）溶液至含(S)-(+)-2-苯基甘胺醇（6.8毫克，0.05毫莫 耳）之CH3CN (200微升）溶液中。瓶子加蓋，於40°C下 振盪8至12小時。真空排除溶劑，殘質溶於1.6毫升 15 DMSO 中（0.03M)。 依實例89之方法，採用5-氣噻吩-2-磺醯氣及5-溴噻 吩-2-磺醯氣與（S)-(+)-2-苯基甘胺醇、L-白胺醇、DL-2-胺 基-1 -己酵、2-胺基-2·甲基-1 -丙酵、2-胺基-2-乙基-1，3-丙 二醇、環白胺醇、（S)-環己基丙胺醇、L-苯基丙胺醇、L-20 甲硫胺醇、DL-2-胺基-1-戊醇、L-第三白胺醇、氣徽素、 (S)-(+)-2-胺基-1-丁醇、（S)-苄基-L-半胱胺醇、苄基-L-蘇 胺醇、4-甲苄基-H-半胱胺醇、苄基-H-酪胺醇、及L-蘇胺 醇，製備下列化合物（表12實例89-117)。 25 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（49) 表12(LCMS數據：分子態離子與滯留時間) 胺 X = C1 X = Br (S)-(+)-2-苯基甘胺醇 ：XflS9 (316.46 M-H), 0.95 分鐘 實例104 (361.31 M-H); 0.98 分鐘 :L-白胺醇 』賞例州 (296.48 Μ-Η), 1.01 分鐘 實例105 (342.41 M-H);1.02 分鐘 DL-2-胺基-1 -己醇 ;賞伊J91 (296.49 Μ-Η), 1.02 分鐘 實例106 (342.39 M-H); 1.04 分鐘 :2-胺基-2-曱基-1-丙醇 實例92 · (268.45 Μ-Η), 0.81 分鐘 實例107 (314.38 M-H); 0.83 分鐘 2-胺-2-己基-1,3-丙二醇 實例93 (298.46 Μ-Η), 0.69 分鐘 實例108 (344.37 M-H); 0.69 分鐘 環白胺醇 實例94 (295.02 Μ-Η), 0.92 分鐘 實例109 (340.4 M-H); 0.93 分鐘 己基丙胺醇 實例95 (336.31 Μ-Η), 1.19 分鐘 實例110 (382.41 M-H); 1.2 分鐘 L-苯基丙胺醇 實例96 (330.50 Μ-Η), 1.03 分鐘 L-甲硫胺醇 實例111 (360.33 M-H); 0.9 分鐘 DL-2-胺基-1-戊酵 實例97 (282.68 Μ-Η), 0.92 分鐘 實例Ilf 327.07 M-H); 0.94 分鐘 L-第三白胺醇 實例98 (296.50 Μ-Η), 1.22 分鐘 實例113 (341.44 M-H); 1.01 分鐘 氣黴素 實例99 (391.44 Μ-Η), 0.89 分鐘 (S)-(+)-2-胺基-1 - 丁酵 實例100、 (268.45 Μ· Η), 0.61 分鐘 S-午基-L-半脱胺醇 實例ιυι (377.77 Μ-Η), 1.13 分鐘 實例114 (422.35 M-H); 1.15 分鐘 苄基-L-蘇胺醇 臂例102 (374.49 Μ-Η), 1.21 分鐘 4-曱基苄基-H-半胱胺醇 實例115 (436.31 M-H); 1.01 分鐘 苄基-H-酪胺醇 實例116 (480.43 M-H); 1.15 分鐘 L-蘇胺醇 實例103 284.10 (Μ-Η), 0.58 分鐘 實例117 329.99 (M-H), 0.68 分鍺 -51· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1235155 B7 五、發明說明（50) 實例118 5-氣-N-【(S，S)-l-甲醯基】-2-甲基丁基】噻吩-2-磺醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A. 第1部份 10 添加Et3N ( 11毫升，109毫莫耳）之含5-氯噻吩- 2-磺醯氣（11克，50.7毫莫耳）之CH3CN ( 100微 升）與(S)-異白胺醇（6.2克，5.3毫莫耳）溶液中。反 應於50°C下攪拌加熱24小時。排除溶劑，此油狀物溶 於EtOAc ( 100毫升）中。以水（2x100毫升）、鹽水 15 ( 1x100毫升）洗滌溶液，以NaS04脫水，排除溶劑， 產生13.85克（88%)所需磺醯胺。 B. 第2部份 取分子篩（15克，4° A)於水CH2C12 ( 1.75毫 20 升）中攪拌10分鐘。添加氯甲酸吡啶銪鹽（8.6克， 39.9毫莫耳）與矽膠（9克），混合物再攪拌10分 鐘。在此懸浮液中添加5-氣喧吩_2_續醯基異白胺醇（4 克，13.4毫莫耳）之CH2C12 ( 15毫升）溶液，所得漿 物攪拌2小時。反應混合物過濾，排除溶劑，殘質經 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（51
Bi〇tageTM使用20% EtOAc/己烷溶離，產生3 22 (81°/〇)醛（LCMS=294.21(M-H)，rt=l.l〇 分鐘）。 實例119 5 54-N-【(S，S)-l-(l-羥乙基)-2·甲基丁基】噻吩_2_續酿胺
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 f 合 作 社 印 製 添加甲基鎂化溴(400微升，1·〇 M THF溶液，5當量）至 含實例118之搭產物(23.7毫克，0·08毫莫耳)之thf(400 微升)溶液中。瓶子加蓋，於50°C下攪拌12小時，以飽 和NHWl水溶液（1.5毫升)及EtOAc(l毫升）中止反應。 有機層移至己塗焦油之小瓶中，以EtOAc(l毫升）萃取 水層。合併之有機相濃縮(Savant，中度加熱），所得非對 映異構物混合物溶於DMS0中，使經濃度為30mM。 依實例119之方法，採用5-氣11 塞吩-2-續酿基異白胺駿(實 例118)及5-溴噻吩-2-磺醯基異白胺醛(依實例118製備），與 曱基鎂化溴、環戊基鎂化溴、己基鎂化溴、戊基鎂化溴、丁基 鎂化溴、異丙基鎂化溴、鄰甲苯基鎂化溴、第三丁基鎂化溴、 異丁基鎂化溴、乙烯基鎂化溴、烯丙基鎂化溴、乙基鎂化溴、 4-氟笨基鎂化溴、4-氣苯基鎂化溴、2-甲基-1-丙烯基鎂化溴、 異丙烯基鎂化溴、4-茴香基鎂化溴、1_甲基-丨_丙烯基鎂化溴、 53- 本紙張尺度適用中國國家標準((〕ns)A4規格（21〇 x 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（52) 2-[2-(1，3-一π亏烧基)]乙基錢化漠、3-丁稀基鎮化漠、ι_丙炊義 鎂化溴、4-硫茴香基鎂化溴與4-Ν，Ν-二甲基苯胺鎂化溴，製 備下列化合物（表13，實例119-154)。 註：與溴噻吩反應期間，噻吩環上之溴轉化成氫。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氮噻吩 ” _Ί 噻吩一^-- 甲基鎂化溴 實例119 310.09(M-H)，1.06 分鐘 310.10 (Μ·Η), 1.12 分鐘 ---- 環戊基鎂化溴 實例120 364.13 (Μ·Η), 1.41 分鐘 ，實例140 330,19 己基鎂化溴 實例121 380.16 (Μ-Η), 1.50分鐘 380.Π(Μ-Η)，1.54 分鐘 會例141 346.24 (M-H), 138^ 346.24 實例142 332.19 (M-H), 332.19 戊基镁化漠 -實例122 366.15 (Μ-Η), 1.42 分鐘 366.16 (Μ-Η), 1.47 分鐘 丁基鎂化溴 實例123 352.15 (Μ-Η), 1.34 分鐘 352.13 (Μ-Η)，1.40 分鐘 一f 例 143 318.18 (M-H), 1.26^ ——----- 異丙基鎂化溴 ' 實例124 338.11 (Μ-Η)，1.31 分鐘 _-一' 鄰曱苯基鎂化溴 第三丁基鎂化溴 實例125 352.14 (Μ-Η)，1.41 分鐘 異丁基鎂化溴 實例126 3^2.14 (Μ-Η)，1.33 分鐘 352.13 (Μ-Η)，1.38 分鐘 -----^ 乙烯基鎂化溴 實例127 322.09 (Μ-Η), 1.14 分鐘 322.10 (Μ-Η), 1.19分鐘 實例146 zlmM-HX 0.981¾ 288.15 (M-HXi〇23« 烯丙基鎂化溴 實例128 336.11 (Μ-Η), 1.22 分鐘 336.12 (Μ-Η)，1.27 分鐘 3^7 (M-H), ^06/if 302.17 乙基鎂化溴 實例129 324.10 (Μ-Η), 1.18 分鐘 324.11 (Μ-Η), 1.22 分鐘 2r〇a),i.〇jt?4 290.17 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（53) 續表13 R-MgBr t氯噗兮 喧吩 4-氯苯基鎂化溴 實例131 406.06 (M-H)，1.36 分鐘 406.06 (M-H)，1.41 分鐘 2-甲基小丙烯基鎂化溴 實例132 350.13 (M-H)，1.25 分鐘 350.10 (Μ-Η)，1.31 分鐘 異丙烯基鎂化溴 實例133 336.11 (M-H)，1.25 分鐘 336.10 (M-H)，1.28 分鐘 4-茴香基鎂化溴 實例134 402.13 (M-H), 1.25 分鐘 402·12(Μ-Η)，1.31 分鐘 實例149 368.16 (Μ-Η)，1.14 分鐘 368.16 (Μ-Η)，1.16 分鐘 1-曱基-1-丙烯基鎂化溴 1 Ex. 135 350.13 (Μ-Η)，1·27分鐘 350.12 (Μ-Η)，1.35 分鐘 2-[2-(1，3-二啐烷基)] 乙基鎂化溴 實例136 410.15 (Μ-Η)，1·15 分鐘 實例150 376.19 (Μ-Η)，0.98 分鐘 3-丁烯基鎂化溴 實例137 350.11 (Μ-Η)，1.30 分鐘 350.12 (Μ-Η)，1.33 分鐘 實例151 316.17 (Μ-Η)，1.15 分鐘 316.17 (Μ·Η)，1.18 分鐘 1-丙炔基鎂化溴 實例152 300.17 (Μ-Η)，1.20 分鐘 (Μ-Η)，分鐘 4-硫茴香基鎂化溴 實例138 418.11 (Μ-Η)，1.35 分鐘 418.11 (Μ-Η)，1.39 分鐘 實例153 384.13 (Μ-Η)，1.26分鐘 (Μ-Η)，分鐘 4-N，N-二甲基苯胺 鎂化溴 實例139 415.15 (Μ-Η), 0.89 分鐘 415.17 (Μ-Η), 0.93 分鏜 實例154 381.21 (Μ-Η)，0.68 分鐘 381.21 (Μ-Η)，0.71 分鐘 實例155 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氣_N-{(S，S)-1-[(S)-環己_2_烯小基（經基）甲基]_2_甲基丁 基丨嗔吩_2_確醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7
10 1235155 依序添加2-溴環己烯（288微升，2.5毫莫耳）及5-氣噻吩-2-磺醯基異白胺醇（1毫升iM THF溶液，1毫莫 耳，實例118)至含鎂旋屑（60毫克，2·5毫莫耳）之 THF (3宅升）懸浮液之2英錢容量瓶中。瓶子加蓋，於 50°C下攪拌18小時。瓶子冷却，添加飽和NH4C1水溶液 (1毫升）。瓶子渦轉混合，有機層移至已塗焦油之小瓶 中，以EtOAc (1毫升）萃取水層。合併之有機相真空濃 縮，殘質採用下列條件進行半製備性RP_HPLC。 半製備性RP-HPLC條件 管柱：Spring Axial 壓縮機；Kroma sil C18 l〇um 粒子大 小；50x150毫米 溶劑 A :水（0.1% TFA) 溶劑B :乙腈 溶劑梯度：24分鐘内15-95%，一個循環35分鐘 15 流速：60毫升/分鐘 依UV (或ELSD)吸收度收集產物高峯。 依實例155之方法，採用2-溴環己烯、巴豆基填、ι 溴-2-戊烯、3-溴-2-曱基丙浠與肉桂基溴，製備下列化合物 (表 14，實例 155-161)。 20 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235155 A7 B7 五、發明說明（55)
表14 (LCMS數據：分子態離子與滯留時間)
Alkyl bromide 溴環己烯 實例155 376.70 (M-H), 1.27 分鐘 巴豆基溴 實例】56 ‘ 350.50 (M-H), 1.22 分鐘 巴豆基溴 實例157 350.70 (M-H), 1.25 分鐘 1-漠，2-戊婦 實例158 364.60 (M-H), 1.35 分鐘 3->臭-2-甲基丙稀 實例159 350.60 (M-H), 1.20 分鐘 3-漠-2-甲基丙婦 實例160 350.60 (M-H), 1.24 分鐘 肉桂基溴 實例161 412.60 (M-H), 1.34分鐘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例162 5-氣-N-[(S，S)_l_(l經基-1_甲基乙基)-2-甲基丁基】嗔吩-2-磺醯胺
-57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（56) A. 第1部份 添加(L)-異白胺酸甲酯鹽酸鹽（908·5毫克，5毫莫 耳）之CH3CN (10毫升）與Et3N (1毫升，7·2毫莫 耳）〉合液至含5 -氣嗔吩-2-續酿氣（1 ·〇9克，5毫莫耳） 5 之( 20毫升）溶液中。反應混合物於下振 盪加熱3天，排除沽劑，油狀物溶於EtOAc ( 1〇毫 升）中。以水（5毫升），飽和ΝΗπΐ (5毫升）及鹽 水（5宅升）洗務溶液，以MgS〇4脱水。排除溶劑， 產生1.44克（88%)所需磺醯胺。 10 B. 第2部份 添加甲基鎖化溴（333微升，3.0 M THF溶液，8 當量）至含第1部份酯產物（40·7毫克，0.125毫莫 耳）之THF (500微升）溶液中。瓶子加蓋，於5(Γ(： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 下授拌12小時’以飽和NHUCl水溶液（ι·5毫升）與 EtOAc(l毫升）中止反應。有機相移至己塗焦油之小 瓶中，以EtOAc ( 1愛；升）萃取水層。合併之有機相濃 縮（Savant，中度加熱），產物溶於DMS〇中，使經濃 度為30mM。 20 依實例I62之方法，採用5_氣噻吩-2-磺醯基異白胺酸 甲酯及5-溴嗔吩-2-績醯基異白胺酸甲酯（來自第2部份）， 與曱基鎂化溴、戊基鎂化溴、苯基鎂化溴、烯丙基鎂化 溴、乙基鎂化溴、4-氣苯基鎂化溴、異丙烯基鎂化溴、冬 茴香基鎂化溴、1-甲基-1-丙烯基鎂化溴、孓丁烯基鎂化 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1235155 A7 A7 B7 五、發明說明（57) 溴、1-丙炔基鎂化溴、1-萘基鎂化溴，製備下列化合物（表 15，實例 162-176)。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表15 (LCMS數據：分子態離子與滯留時間) R-MgBr X = C1 X = Br 甲基鎂化溴 實例162 324.58 (M-H), 1.19 分鐘 戊基鎂化溴 實例163 436.69 (M-H), 1.79 分鐘 苯基鎮化溴 實例164 448.60 (M-H), 1.50 分鐘 烯丙基鎂化溴 實例165 376.58 (M-H), 1.44 分鐘 乙基鎂化溴 實例166 352.63 (M-H), 1.39 分鐘 :實例173 395.49 (M-H), 1.45 分鐘 4-氣苯基鎮化>臭 實例167 516.49 (M-H), 1.62 分鐘 異丙稀基鎮化漠 實例168 376.60 (M-H), 1.51 分鐘 實例174 421.29 (M-H), 1.39 分鐘 4-菌香基鎮化 >臭 實例169 508.59 (M-H), 1.45 分鐘 1-曱基-1-丙烯基鎂化溴 實例170 1 404.61 (M-H), 1.65 分鐘 :實例175 447.46 (M-H), 1.52 分鐘 3-丁烯基鎂化溴 實例171 404.64 fM-H), 1.54 分鐘 :實例176 447.25 (M-H), 1.26 分鐘 1-丙炔基鎂化溴 實例Π2 548.56 (M-H), 1.64 分鐘 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（58) 實例177 5·氣·Ν_(1_(1_(羥甲基)環乙基)咳吩-2·磺醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α.第1部份
10 於0°C下，添加甲硼烷二甲硫（50毫升，2Μ THF 溶液）至含1-胺基-1-環己烷羧酸（5克，35毫莫耳） 與THF ( 100毫升）懸浮液中。離開冷却槽，反應於 25°C下攪拌一夜。添加NaOH (3M，100毫克），混合 物攪拌4小時。反應混合物經K2C03飽和，以Et20 15 (2x100毫升）萃取。合併之有機相以鹽水（1〇〇毫 升）洗滌，以MgS04脫水，產生1.35克（96%)所需 磺醯胺。 B.第2部-份 20 由胺基醇依實例89磺酸化。 依實例177之方法，採用1-胺基小環己烷羧酸、2_胺 基-2-原冰片烷羧酸、D，L-1-胺基-茚滿-1-羧酸與2-胺基··茚 滿-2-羧酸鹽酸鹽之胺基醇，及5-氣噻吩-2-磺醯氯與5-漠噻 吩-2-磺醯氣，製備下列化合物(表16，實例177·183) ° -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（59)
表16 (LCMS數據：分子態離子與滯留時間)
Amino acid X = CI X = Br 1-胺基-1-環己烧叛酸 i 實例177 308.14 (M-H)，1.00 分鐘 實例181 353.99 (M-H), 1.02 分鐘 2-胺基-2-原冰片烧羧酸 實例178 魏 13 (M-H)，1.04 分鐘 實例182 366.03 (M-H), 1.06 分鐘 D，L-1-胺基節滿-1-叛酸 179 一 342.12 1.09 分錄 .2-胺基節滿-2-魏酸鹽酸鹽 :實例180 342.12 (M-H)，1.07 分錄 實例183 388.01 (M-H)，1.08 分鐘 依實例119之方法，採用5_氯噻吩-2-磺醯基異白胺醛 10及5-溴噻吩-2-磺醯基異白胺醛，與甲基鎂化溴、正丙基鎂 化氣與烯丙基鎂化溴，製備下列化合物(表17，實例184-195)。所得非對映異構物混合物則依實例155之條件，經 半製備性RP-HPLC單離。 表17(LCMS數據3 :分子態離子與滯留時間) R-MaX x^ci X = Br 甲基鎮化溴 實倒184 310.41 (M-H), 0.87 分鐘 實例185 310.44 (M-H), 0.93 分鐘 實例190 ^ 356.20 (M-H), 0.95 分鐘 :實例191 356.15 (M-H), 1.02 分鐘 1正丙基鎂化氯 實例186~ 338.47 (M-H), 1.06 分鐘 實例187 338.45 (M-H), 1.12 分鐘 實例192 384.17 (M-H), 1.13 分鐘 實例193 384.24 (M-H), 1.18 姐一一 :烯丙基鎂化溴 實例188 336.10 (M-H), 1.2 分鐘 實例189 336.10 (M-H), 1.24 分鎳 :實例194 382.00 (M-H), 1.2 分鐘 女例195 382.00 (M-H), 1.25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（6〇) 依下列方法製備實例189之合成之純非對映異構物： A·第1部份 添加烯丙基鎂化溴（90毫升，iM THF溶液）至一 78°C下，含Boc-受保護之異白胺酸（13.17克，48毫莫 5 耳）之溫瑞伯醯胺溶液中（參見F. Roux et al.，
Tetrahedron，1994, 50(18)，5345-5360)。離開冷却槽， 反應於25°C下攪拌一夜。添加HC1冷水溶液（150毫 升，1M)中止反應。攪拌30分鐘後，分層，以乙酸乙 酯（3x75毫升）萃取水層。合併之有機層以MgS〇4脫 10 水，排除溶劑，產生8.41克（69%)所需酮。 B.第2部份 添加NaBHU (1·5克，39.6毫莫耳）固體至含第1 部份酮產物（8.4克）之MeOH (200毫升）溶液中。 15 反應於25°C下攪拌5小時，此時真空排除溶劑。殘質 溶於乙酸乙酯（100毫升）中，以水（2x50毫升）洗 滌。粗產物經Biotage™使用5至15%EtOAc/己烷溶 離，產生4.12克（49%)所需酮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 C.第3部份 取含第2部份醇產物（4.12克，16毫莫耳）、 CH2C12 (75毫升）與TFA ( 15毫升）溶液於25〇C下攪 拌15分鐘。以NaOH溶液（15毫升，1M)中止反應 後，以NaOH丸粒鹼化至PH12。所得溶液以CH2C12 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（61 (2x50毫升）萃取，合併之有機相以水（25毫升）、 鹽水（25毫升）洗條，以MgS〇4脫水，產生2·44克 (97% )所需胺基醇’未再純化即進行第4部份反應。 D·第4部份 由該胺基醇依實例89進續酸化。依下列方法得到 實例193之合成之純非對映異構物： 添加Pd/C (100毫克）至含BOC-胺基高碳烯丙基醇 (1.1克’ 4.27莫耳’見實例188第1-2部份）之無水 EtOH (50毫升）溶液中。燒瓶置入蒙氣（汔球）下，於 25 C下授摔。反應完成後（2小時），混合物經寅式鹽塾 過濾’排除溶劑，產生1.16克（全收量）丙基類似物。 脫除B〇C基團’所付胺產物依貫例189所示方確酸化。 15 實例196 5_氣_N_【(S，S)·2-甲基小(2, 2, 2_三氟_1_羥乙基)丁基】噻吩· 2_項醯胺 20 cf3 添加TMS-CF3 (5毫升，0·5Μ THF溶液）至0°c下， -63-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（62) 含5-氣噻吩-2-磺醯基異白胺醛（770毫克，2.6毫莫耳， 見實例118，第1與2部份）之THF (5毫升）溶液中。 所得混合物經TBAF (250微升，1MTHF溶液）處理。離 開冷却槽，反應於25°C下攪拌一夜。以HC1 (25毫升， 5 2M)中止反應，以乙酸乙酯（3x15毫升）萃取所得溶 液。合併之有機層萃液以水（25毫升）及鹽水（25毫 升）洗滌後，以MgS〇4脫水。殘質經RP-HPLC (見實例 155之方法），產生74毫克所需產物（m/A=364.0(M-H)， rt=1.23 分鐘）。 10 分別依實例177(第1與2部份）、118(第2部份)與119 之四步驟方法，採用1-胺基-1-環己烧緩酸及5-氯嗔吩-2-磺醯氣，與烯丙基鎂化溴及2-甲基烯丙基鎂化氣，製備下 列化合物(表18，實例197-198)。
表18 (LCMS數據：分子態離子與滯留時間) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R-MeX 烯丙基鎂化溴 實例197 348.10 (M-H), 1.18 分鐘 2-曱基烯丙基鎂化氯 實例198 364.10 (M-H), 1.26 分鐘 實例199A 5-氣-N-[(S)_2-羥基-1-(4-羥基環己基）乙基】噻吩-2-磺醢胺 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（63)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A.第1部份 添加水（ 380毫升）與阮來鎳（3〇克）至含4-羥 10 基-L_苯基甘胺酸（10克，60毫莫耳）之NaOH (20毫 升，3M)溶液中。反應混合物於3 atm及6〇至8(rC 下在氫氣彈形器中氣36小時。反應混合物經寅式鹽 過濾，濃縮體積至約80至1〇〇毫升，添加二噚烷（1〇〇 毫升）。所得混合物冷却至〇°c，以Et3N ( 1〇毫升） 15 及氣噻吩-2·磺醯氣（16克，72毫莫耳）處理。使反 應回升至25°C，攪拌一夜。排除二哼烷與Et3N，其餘 水溶液以IN HC1水溶液稀釋。收集所形成之沈澱，以 水及乙_洗滌，產生所需產物之白色固體（12克，2個 步驟 50%)(由 ELSD 測得純度 1〇〇%，1^=352(1^1- 20 1)) 〇 B ·第2部份 於〇°C下滴加曱硼烷-THF ( 110毫升，1M THF溶 液’ 110毫莫耳）至含(S)-N-(5-Cl-噻吩-2-磺醯基)-4-羥 ___ -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1235155 A7 B7 五、發明說明（64) 基環己基甘胺酸（12克，33.99毫莫耳，第1部份）之 無水THF懸浮液中。所得混合物於25°C下攪拌一個周 末。於0°C下，以HC1 (75毫升，1M)中止反應混合 物之反應，於25°C下攪拌1個小時。排除THF，收集 沈澱，以水（含少量***）洗滌，乾燥，產生所需產物 之白色固體（9克，78%)(由ELSD測得純度1〇〇%， m/z=338.5(M_l)，HPLC 滞留時間 3=〇·64 分鐘）。 實例199 10 氣-N-【(S)_2·經基_1·(4_甲氧環己基）乙基】咳吩_2·確酿胺 〇*
經 濟 部 智 慧 財 k 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 15 Α.第1部份 取含5_氣-N-[(S)-2_羥基小(4_經基環己基）乙基^塞 20 吩-2-磺酿胺（6.4克，18.83毫莫耳）（來自實例 199A)、2，2-一甲氧丙烧（7毫升，5.65毫莫耳）與 TsOH、H20 (72毫克，0.38毫莫耳）之無水笨（12〇 毫升）混合物回流。1小時後，於常壓下緩緩蒸餾苯至 終體積10毫升。添加新鮮之笨毫升）與2 2_ 一 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1235155 A7 B7 五、發明說明（65) 甲氧丙烷（5毫升），重覆上述操作法。殘質分佈在乙 醚與飽和NaHC〇3之間。以***（3x100毫升）萃取水 層’合併之萃液經MgS〇4脫水。粗產物經管柱層析法 使用l:5EtOAc/CH2Cl2為溶離液純化，產生N，〇-丙酮 5 化物（5·77 克，81%) ( 100%，m/z=380(M+l))。 B.第2部份 添加NaH (80毫克，2毫莫耳）至〇°C下，含(S)-2_〇Cl-噻吩-2-續醯胺基)-2-(4-羥基環己基)-Ν，Ο-丙酮 10 化物（379毫克，1毫莫耳）之THF ( 7毫升）與DMF (2毫升）溶液中。所得反應於0°C下攪拌1〇分鐘，此 時添加碘甲烷（311微升，5毫莫耳）。使反應回升至 25 C ’攪拌18小時。排除溶劑，添加乙酸（8〇〇/。，15 毫升）。混合物於25°C下攪拌一個周末。真空排除乙 15 酸後，殘質經矽膠柱層析，以MeOH/CH2Cl2(3:10)溶 離，產生303毫克(86%)所需產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實例199之方法，採用（S)-2-(5-Cl-噻吩磺醯胺基)-2-(4-羥基環己基)_队〇-丙酮化物（來自實例ι99，第1部份) 與峨甲烷、1-溴丙烷、烯丙基溴、苄基溴、2-吡啶曱基氣 20鹽酸鹽與3-吡啶甲基氯鹽酸鹽氯，製備下列化合物（表 19，實例 199-202B)。
-67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公爱） 1235155 A7 B7 五、發明說明（66) 表19(LCMS數據3 ··分子態離子與滯留時間) R-X 碘甲烷 實例199 352.1(Μ-Η)，0.82 分鐘 1-溴丙烷 實例200 ' 366.0(M-H)，0.91 分鐘 烯丙基溴 實例201 378.0(M-H), 1.01 分鐘 benzyl bromide 實例202 428.1(M-H), 1.21 分鐘 甲基氣 實例202A 429.4(M-H)，0.57分鐘 itt甲基氣 實例202B 429.0(M-H), 0.57分鐘 實例203 10 N_【l-乙醯基-4_(羥甲基)哌啶-4-基】-5-氣噻吩-2·續酿胺
15 A.N-【l_Boc-4-(羥酸）哌啶-4-基]_5·氣噻吩磺醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加三乙胺（2.28毫升，1.66克，16.45毫莫耳） 至25°C下，含l-Boc-4-胺基哌啶-4-哌酸（2.68克， 10.973毫莫耳）之乙腈：水（1:1) (40毫升）漿物 20 中。添加快結束時，漿物轉呈霓紅黃色溶液。漿物稍回 溫（5分鐘），以得到溶液。混合物冷却至0°C，滴加 (5分鐘）含5-氣噻吩-2-磺醯氣（2.62克，12.07毫莫 耳）之乙腈（8毫升）溶液。使溶液回升至25°C—夜。 19小時後，取樣分析。TLC (9:1 CH2C12:CH30H)顯示 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（67) 反應完成約90%。添加水（50毫升）、CH2Cl2(5〇毫 升）及冰冷之IN HC1 (10毫升）中止反應。以水及飽 和NaCl洗滌有機層。以MgS04脫水，過濾及濃縮，產 生黃色油（2.1克）。粗物質經230至400篩目矽膠管 5 柱層析純化，溶離液：以5% MeOH以CH2C12溶液開 始，以10%MeOH以CH2C12溶液結束，產生N-[l_Boc-4-(羥酸）哌啶-4-基]-5-氣噻吩-2-磺醯胺之白色非晶形 固體（1·2 克，25_7%)。質譜（-ESI) :423(M-H)-。 10 Β· N-[l-Boc-4-(羥甲基）哌啶_4_基】_5_氣噻吩-2-磺醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於0°C下，在30分鐘内滴加1N甲烷-THF (1.019 克，12.14毫升，11.86毫莫耳）至含N-[l-Boc-4-(羥 酸）哌啶-4-基]-5-氣噻吩-2-磺醯胺（1.2克，2.82毫莫 耳）之無水四氫呋喃（15毫升）溶液中。使反應回升 15 至25°C—夜，然後添加30毫升10%乙酸之甲醇溶液中 止反應。蒸發溶劑後，粗產物溶於乙酸乙S旨中，以1M HC卜水及10% NaHC03洗滌。有機層以MgS04脫水， 過濾及濃縮，得到黃色油粗產物（1.1克）。粗產物經 230-400篩目矽膠管柱層析純化，溶離液：以i:3EtOAc: 20 己烷開始，以1:1 EtOAc-己烷結束，產生N-[1-Boc-4-(經甲基）嗓咬-4-基]-5-氣嗔吩-2-續醯胺之無色油 (〇·79 克，68.2%)。質譜（-ESI) :409(M-H)-。 C.N-【4·(羥甲基）哌啶-4_基]-5-氣噻吩·2_磺醯胺HC1鹽 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（68) 添加4N HC1 (5毫升）至含Ν-[1·Β〇〇4-(羥甲 基）哌啶-4-基]-5-氯噻吩-2-磺醯胺(5) (0.7克，1.7毫 莫耳）之EtOAc (4毫升）攪拌溶液中。溶液於25°C下 攪拌。30分鐘後，形成混濁溶液，2小時後，有沈澱形 5 成。TLC ( 1:1 EtOAc-己烷）顯示反應已完成。濃縮溶 劑至2-3毫升，以***（6毫升）洗滌，經過濾漏斗過 濾。以***（3x5毫升）沈澱洗滌，得到4_ (羥甲基） 哌啶-4_基]-5-氣噻吩-2-磺醯胺之白色非晶形固體（0.48 克，90.7%)。質譜（-ESI) :311(M-H)+。 10 D.N-[1-乙醯基-4-(羥甲基)哌啶-4-基]-5-氣噻吩_2_磺醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 滴加（5分鐘）乙醯氯（0.15克，1.894毫莫耳） 之CH2C12 ( 1毫升）溶液至含N-[4-(羥甲基）哌啶-4· 基]-5-氣噻吩-2-磺醯胺（0.19克，0.61毫莫耳）之 15 CH2C12 (5毫升）與三乙胺（0.44毫升，3.18毫莫耳） 冷却（〇°C )溶液中。使溶液回升至25°C—夜（19小 時）。取樣分析，TLC ( 1:1 EtOAc-己烷）顯示水應已 完成。以CH2C12 ( 10毫升）稀釋，以IN HC1 (50毫 升）、飽和NaHC03 (50毫升）及NaCl (50毫升）洗 20 滌有機層。有機層以MgS04脫水，過濾及濃縮，得油 狀粗產物（175毫克）。粗產物經230-400篩目矽膠管 柱層析純化，溶離液··以l:3EtO Ac:己烧開始，以1:1 EtOAc-己烷結束，產生N-[l-乙醯基-4-(羥甲基）哌啶-4-基]-5-氣噻吩-2-磺醯胺之黃色油（62毫克，28.9%)。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1235155 五、發明說明（69) 質譜(-ESI):353(M-H)+。分析 C12H17CiN204S2.1.62H20:計算 值 C，37.29 ; Η，5·70 ; N，7.26 實測值 C，37·62 ; H， 5.36 ； Ν? 7.31 5 實例204 5-氣-N-[(lS，2S)-l-(羥甲基)-2-甲基乙基】-2·呋喃磺醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A· 2-氣呋喃 在25°C下，於10分鐘内滴加1.6M nBuLi (15.37 克，150毫升，0.24莫耳）至含呋喃（13_6克，0.20莫 15 耳）之無水***（200毫升）溶液中。當滴加完畢時， 反應混合物冷却至-70°C。於此溫度下，在10分鐘内添 加六氣乙烷（49.8克，0.21莫耳）之溶液，並保持溫度 上升不超過-55°C，反應混合物保持在-70°C下3小時， 反應混合物回升至25°C，以冰水水解，以2.5N鹽酸中 20 和。分層，以***（100毫升）萃取水相2次。合併之 ***相以NaHC03溶液（50毫升）洗滌一次，以水 (50毫升）洗滌一次，經MgS04脫水。經分餾管柱蒸 餾排除***，於78至79°C下收集產物，得到2-氣呋喃 之無色油（20.0 克，97.6%)。Ή NMR (DMSO-d6， -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 五、發明說明（70) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 400MHz) d7.34(d > ιΗ) , 6.38(d > 1H) ^ 6.21(d > 1H) 〇 B. 5-氣吱味-2_呋喃磺醢胺 於25〇c下少 、 P，在5分鐘内分批添加五氣化磷（4〇 μ 克，0.1947茬耳、芯友朴 ^ 、斗）至氣％酸（56.8克，32.4臺弁， 0.487莫耳）中^ 宅开 T所侍溶液於25°C下攪拌1〇分鐘。缺 後一次添加全| ?+ + “ …、 里2_氣呋喃（20·0克，0·1947莫耳）， 所得深色懸浮液力献 ' 、/ 加熱至55C1.0小時，此期間產生泡 末後來又，肖退。反應混合物倒至冰上， =α2 (250料）萃取。㈣祕寅式賴職，以 鹽水（70毫升）洗條，經MgS04脫水。真空排除溶 劑，產生5-氯呋喃1磺醯氣之黑色油（141克， 36.〇2% )。，H NMR ( DMSO-d6，400MHZ ) 5 7 05 (d、1H)，6·35 (d、1H)。 <：.5-氣_义[(18,28)_1(經甲基)i甲基丁基】I呋喃磺醯胺 滴加5分鐘5-氣吱喃-2-績醯氣（3.376克，16.79 毫莫耳）之CH2C12 ( 1〇毫升）溶液至〇°c下含L•異白 胺醇（1.5克，12.92毫莫耳）之CH2C12 ( 15毫升）與 三乙胺（2.69毫升，！9.38毫莫耳）溶液中。使溶液回 升至25 °C 一夜（19小時）。取樣分析，TLc ( 1 EtOAc-己烧）顯示反應已完成。以ch2C12 ( 1〇〇毫升） 稀釋，有機層以IN HC1 (2x50毫升），飽和NaCl 溶液（50毫升）洗務。有機層經]y[gS〇4脫水，過濾、 水 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（71) 及濃縮，得黑色油粗產物（2·69克）。粗產物經23〇_ 400筛目矽膠管柱層析純化，溶離液：以1:4段〇^:己 烷開始，以1:1 EtOAc-己烷結束，產生5_氣小_[(13, 2S)-1-(羥甲基）_2-曱基丁基]_5_呋喃磺醯胺之非晶形 白色固體（0.98 克，26.92%)。質譜（-ESI) :280(M-H)-。分析 C1()H16C1N204S 計算值 c，42.63 ; H，5.72 ; N， 4.97。實測值·· C，42·34，Η，5·65 ; Ν，4·77。 10 實例205 N-[(1S)_2_丁基-ΐ·(經甲基）己基】！氣：噻吩磺醢胺 15
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A· (4R)_4_辛基_3_[(E)_2_庚稀酿基】夸吐咬 滴加（5分鐘）三乙胺（6·85克，49·ΐ5毫莫耳） 與二曱基乙醢氯（6.05毫升，49.15毫莫耳）至-78°C 下，含2-庚烯酸（6克，46.81毫莫耳）之THF (80毫 20 升）溶液中。漿物於下攪拌5分鐘後，換成〇°C冷 却系統。於此溫度下攪拌丨小時。在另一個燒瓶中，^ M+M-苄基畤唑啶酮（8·29克，546·81毫莫耳）溶 液冷却至-贼，在10分鐘内滴加nBuU (UM，46 8 毫莫耳）。此無色溶液於此溫度下_ 45分鐘，經由 -73- ~一 -----^___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） ' 1235155 Λ7 B7 五、發明說明（72) ------ 導管加至-78°C之酯溶液中。黃色漿物升溫至2yc_ ^ U9小時）。取樣分析，TLC(1:1 Et〇:_己烷)顯: 反應已完成。冷却至0°C，添加HaO ( 2〇毫升）中止 應。以乙酸乙醋（200毫升）稀釋，分離有機層。有$ 5 層以MgSCU脫水，過濾，濃縮，得到黃色油粗產物 (13.69克）。粗產物經230-400篩目矽膠管柱層析純 化’溶離液·以1:4EtOAc:己院，得到（4r)_4_节義3 [(E)-2-庚烯醢基]-1，3-哼嗤咬-2-酮之無色油〇21克， 92.8%)。質譜（-ESI) :288(M-H)-。 10 Β· (4R)_4-苄基-3_[(E)-2_庚烯醢基]·1，3-噚唑啶 取含溴化亞銅（I)二甲硫複合物（5.132克，24.967 毫莫耳）之THF (60毫升）與二甲硫（作為共溶劑） (30耄升）漿物冷却至_40°C，在10分鐘内滴加正丁基 15 鎂化氯（2 5毫升，49.93毫莫耳），攪拌20分鐘，同 時回升至-15°C。黑漿物冷却至-40°C，在10分鐘内滴 加-40°C之含(4R)-4-苄基-3-[(E)-2-庚烯醯基]· 1，3-哼唑 啶-2-酮（6克，20.80毫莫耳）之THF (20毫升）溶 液。反應回升至25°C—夜（20小時）。分批添加N-溴 20 琥珀醯亞胺（7.407克，41_61毫莫耳）至_78°C之冷的 黑色漿物中。使之回升至〇。(：，再攪拌3小時。以飽和 碳酸鈉與0.5N硫酸氫鉀1:1液中止反應。黑色漿物轉 呈藍綠色。有沈澱形成（淺藍色）。過滤。液以2酸乙 酯（150毫升）稀釋，有機相以MgS04脫水，過濾及濃 言， 錦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1235155 Λ7 B7 五、發明說明（73) 縮，得到（4R)-4-苄基_3-[(2R)-2·溴-3-丁基庚醯基]-1，3- 崎唑啶-2-酮之半固體粗產物（綠色）（8.49克， 96.15%)。質譜（-ESI) :423(M-H)-。 5 C.(4R)-3-[(2S)-2-疊氮基-3-丁基庚醯基】-4-苄基-1，3-哼唑 啶-2_酮 滴加四甲基胍疊氮化物（TMGA) ( 5·398克， 37·70 毫莫耳）至 25°C 下，含(4R)_4-苄基-3-[(2R)-2-溴-3-丁基庚醯基]-1，3-哼唑啶-2-酮（4.0克，9.42毫莫 10 耳）之乙腈（50毫升）溶液中。反應攪拌4天。取樣 分析，TLC ( 1:4 EtOAc-己烷）顯示反應已完成。真空 排除溶劑。所得黑色半固體溶於CH2C12 ( 200毫升） 中，以IN HC1 (30毫升）中止反應。有機層以MgS04 脫水，過濾及真空濃縮，得到（4R)-3-[(2S)-2-疊氮基-3-15 丁基庚醯基]_4_苄基-1，3-噚唑啶-2-酮之黃色油粗產物 (3.61 克，99.1%)。質譜（-ESI) :385(M-H)-。 D. (2S)-2-胺基_3_丁基-1-庚醇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於0°C下，在20分鐘内滴加(4R)-3-[(2S)-2-疊氮基-20 3-丁基庚醯基]-4-苄基-1，3-喝唑啶-2-酮（3.6克，9.37 毫莫耳）至含LAH ( 1.219克，32.13毫莫耳）之THF (60毫升）漿物中。反應加熱至36°C 18小時。反應漿 物（褐色）冷却至〇°C，加水（15毫升）中止反應，以 IN HC1 (30毫升）及H20 ( 15毫升）洗滌。攪拌2小 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（74) 時’得到灰白色漿物。漿物過濾，母液再經MgS〇4脫 水’過濾及真空濃縮，得到（2S)-2-胺基-3-丁基-1-庚醇 之黃色油粗產物類1.93克，73·75〇/〇)。質譜(+ESI): 188(Μ+Η)+。 5 Ε· N-【(lS)-2_丁基_ι·(羥甲基）己基卜5氣_2_噻吩磺醯胺 滴加(5分鐘)5-氣噻吩-2-磺醯氯(2.42克，11.55毫 莫耳)之CH2C12(20毫升)溶液至〇°c下，含(4R)-3-[(2S)-氮基-3-丁基庚酿基]基坐咬嗣（1·9克， 10 10·14毫莫耳）與三乙胺(2.11毫升，15.21毫莫耳)溶液 中。使溶液回升至25。(： 一夜（19小時）。取樣分析，TLC (1 : 1 EtOAc-己烷）顯示反應已完成。以ch2C12(100毫 升)稀釋，有機相以1 NHC1 (2x50毫升)及飽和NaCl水 溶液(50毫升）洗滌。有機層以MgS04脫水，過濾及濃 15 縮’得到油狀粗產物(2.98克）。粗產物經230-400篩目 矽膠管柱層析純化，溶離液以1:3 EtOAc•己烧開始，以 l:2EtOAc-己烷結束，產生N-[(lS)-2-丁基-1-(羥甲基）己 基]-5-氣-2-噻吩磺醯胺之非晶形白色固體（〇 63〇克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16.9%)。質譜(_ESI)=366(M-H)。分析 C15H25Ncl03S2 計 2〇 算值：C，48.96 ; Η，7·12 ; Ν，3·1。實測值：C 49.08 ; Η，6·83 ; Ν，3·82。 實例206 N-[ (1S，2S)-l-(經甲基)-2-甲基丁基】_2_吱喊確酿胺 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1235155 五、發明說明（75)
5 A.2-呋喃磺醯氣 於0°C下，在5分鐘内分批添加（小心起泡）五氣化 磷(15.29克，73.44毫莫耳)至氣磺酸（21.39克，183.6 毫莫耳）中，所得溶液於〇°C下攪拌15分鐘，此期間 10 有泡沫產生，並消退。反應混合物倒至冰上，以 CH2C12 (150毫升）萃取所得懸浮液。有機萃液經寅式鹽 墊過濾，以鹽水洗滌，以MgS04脫水。真空排除溶 劑，產生2呋喃磺醯氯之黑色油（1.01克，7.9%)。Ή NMR ( DMSO-d6，400MHz) 5 8· 74(d、1Η)，6.38(d、 15 1H)，6.35(d、1H)。 Β·Ν_[ (1S，2S)-l-(羥甲基)·2-曱基丁基】-2-呋喃磺醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 滴加(5分鐘）呋喃磺醯氣（1.01克，8.69毫莫耳）之 CH2C12(5毫升）溶液至0〇C下，含L-異白胺醇(0.909 20 克，7.83毫莫耳)之CH2C12 (20毫升)與三乙胺(2.42毫 升，17.38毫莫耳）溶液中。使溶液回升至25°C—夜（19 小時）。取樣分析，TLC (1 : 1 EtOAc-己烷)顯示反應已 完成。以CH2C12(100毫升）稀釋，有機層以1 NHC1 (2x50毫升)及飽和NaCl水溶液(50毫升)洗滌。有機層 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（76) 以MgS〇4脫水，過濾及濃縮，得到黑色油粗產物(〇 65 克）。粗產物經230-400篩目矽膠管柱層析純化，溶離 液以1:3 EtOAc-己烧開始，以1:2 EtOAc-己烧結束，產 生N-[(1S，2S)-l-(經甲基)_2-甲基丁基]-2-吱喃續醯胺之 5 非晶形白色固體（〇·155克，72.12%)。質譜（-ESI) =246(M-H)-。分析 C1()H17ClN〇4S 計算值：C，48.57 ; Η，4·93 ; Ν，5·66 〇 實測值：c，48.72 ; Η，6·78 ; Ν，5·39 〇 實例207 10 N-[(lS，2S)-l-(羥甲基)-2_甲基丁基】士蛾士嘍吩磺醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A· 5->臭-1\_[ (1S，2S)-l-(經甲基)-2_甲基丁基卜2·咳吩項醯胺 滴加(5分鐘)5-溴噻吩-2-磺醯氣(5·〇克，19.11毫莫 耳）之CH2C12(10毫升）溶液至〇°c下，含異白胺醇 (2.108克，18.16毫莫耳)之CH2C12 (15毫升)與三乙胺
20 (3·77毫升，27·34毫莫耳)溶液中。使溶液回升至25°C 一夜（19小時）。取樣分析，TLC (1 : i Et〇Ac-己烷）顯示 反應已完成。以一氯甲烧（100毫升）稀釋，以1 NHC1 (2x50毫升)及飽和NaCl水溶液(50毫升)洗滌有機層。 有機層經MgS〇4脫水，過濾及濃縮，產生黃色固體粗 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（77) 產物(5.2克）。粗產物經230-400篩目;ε夕膠管柱層析純 化，溶離液以1 : 4 EtOAc-己烷開始，以i ·· j Et0Ac_ 己烷結束，產生5-溴-N-[(1S，2S)小(羥曱基)_2-甲基丁 基]-2-噻吩磺醯胺之非晶形白色固體(4·3克，7〇·49〇/〇)。 5 質譜(-ESI)=246(M-H)·。 Β· Ν·[ (1S，2S)-l-(經甲基)_2_甲基丁基卜5_(三丁基錫烷基)_ 2-唼吩確醯胺 添加雙（三丁基錫)(9.28毫升，18.52毫莫耳）與肆 10 (二苯基膦把(〇)(0·7133克，〇·617毫莫耳)至含5_溴善 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [(IS，2S)-l-(羥甲基）-2-甲基丁基]_2_噻吩磺醯胺（4·2 克，12·34毫莫耳)之ΐ，4-二σ号烧(42毫升)溶液中。褐色 溶液加熱至回流一夜（19小時）。取樣分析，TLc (1 : i EtOAc-己烧）顯示反應已完成。漿物過渡，真空排除溶 15 劑，得到黃色油粗產物(2· 1克）。粗產物經230-400篩 目矽膠管柱層析純化，溶離液以丨：2 Et〇Ac_己烧，產 生N-[(1S，2S)-H羥甲基)_2_甲基丁基]·5_(三丁基錫烷 基)-2-嗔吩磺醯胺之黃色油狀物(〇·88克，129%)。質譜 (-ESI)=551(M-H)_。 20 C· N-[ (1S，2S)_1_(羥甲基)-2_甲基丁基卜^碘^^噻吩磺醯胺 依序添加乙酸鈉（0.104克，1.27毫莫耳）、碘化鈉 (0.190克，1.27毫莫耳之Ηβ溶液)與氣胺τ三水合物 (〇·36克），L27毫莫耳之甲醇(〇·5毫升）溶液）至含ν_ -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs)A4規格（210x297公楚） 1235155 Α7 Α7 _____ Β7 五、發明說明（78) ^ --- [(is，2S)-i你甲基)_2_甲基丁基]·5-(三丁基錫院基峰 噻吩磺醯胺(0·35克，〇·633毫莫耳)之甲醇(4毫升)溶液 中。淺黃色溶液當添加氣胺τ時，則轉呈橙紅色。反應 於25°C下攪拌2小時後，添加1Μ亞硫酸氫鈉（1〇毫升） 5 中止反應。添加Η2〇(1〇毫升)後，以乙驗(3x50毫升)洗 滌水層。有機層以MgS04脫水，過濾，濃縮，得到淺 黃色油（0.210克）。粗產物經HPLC純化（矽膠（25 X 〇·46公分）；流速ι·〇毫升/分鐘，6%MTBE之CH2C12溶 液），產生N-[(1S，2S)_1-(羥甲基）-2•曱基丁基]-5-10 碘-2-噻吩磺醯胺之白色非晶形固體（0J25克 51.02%)。質譜(-ESI):388(M-H)_。分析 CnHnNICX^ · 0.07 EtOAc 計算值：C，31·58:Η，4·21 ; N，3.64。實測 值:C，31.22; Η，4.22; Ν，3.540。 15 實例208 5-氟-N-【(1S，2S)-l-(羥甲基)-2-甲基丁基】-2-噻吩磺醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A· N-【(1S，2S)-l-(羥甲基)·2-甲基丁基】-5-】（三甲基錫烷 基）-2-噻吩磺醯胺 添加六甲基二錫（ 5.055克，15.43毫莫耳）至肆 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235155 A7 B7 五、發明說明（79) (三苯基膦）鈀（0) (0.7133克，0.617毫莫耳）至含 5-溴-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基)-2-甲基丁基]-2-噻吩磺醯胺 (依實例199 A部份製備）（3.5克，10.27毫莫耳）之 1，4-二呤烷（70毫升）溶液中。褐色溶液回流一夜（19 5 小時）。取樣分析，TLC ( 1:1 EtOAc-己烷）顯示反應 已完成。衆物過遽，真空排除溶劑，得到黃色油粗產物 (2.1克）。粗產物經230-400篩目矽膠管柱層析純 化，溶離液：l:2EtOAc-己烷，得到N-[(lS，2S)-l-(羥曱 基)-2-甲基丁基]-5-](三甲基錫烷基）-2-噻吩磺醯胺黃 10 色油（3.1 克，70.8%)。質譜（-ESI): 425(M-H)_。分析 CnH17NI04S2 ·計算值：C，36·64 ; Η，5·91 ; N，3.29。實 測值:C，36.64; H，5.81; N，3.21。 B. 5-氟-N-[(lS，2S)-l-(羥甲基)-2-甲基丁基】-2-噻吩磺醯胺 15 取含 N-[(1S，2S)-l-(羥甲基)-2-甲基丁基]-5- (三曱基錫烷基）-2-噻吩磺醯胺（1.0克，2.34毫莫 耳）之無水乙腈（20毫升）溶液於25°C及氮氣下攪 拌。一次添加全量 Selectfuluor ( 0.850 克，2.40 毫 升），溶液於25°C下攪拌19小時。3小時後，開始有 20 白色沈殿出現。取樣分析，TLC ( 1:1 EtOAc-己烧）顯 示反應尚未完成。主要仍含有起始物。反應加熱至80 °C 6小時。取樣分析，TLC ( 1:1 EtOAc-己烷）顯示反 應尚已完成。漿物過濾，真空排除溶劑，得到黃色油粗 產物（0.6克）。粗產物經230-400篩目矽膠管柱層析 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1235155 Λ7 B7 五、發明說明（8〇) 純化，溶離液：l:2EtOAc-己烷，得到5-氟-N-[(1S，2S)-1-(輕甲基)-2-甲基丁基]-2-嗔吩績酿胺之非晶形白色固 體（0.102 克，15.49%)。質譜(-ESI):280 (Μ-H)·。分析 C10H16NFO4S2 ·計算值：0.42.69 ; H，5.73 ; N，4.98。實 5 測值:C，42.47; Η，5·74; Ν，4·87。 實例209 4-[1-(5-氣-噻吩-2-磺醯胺基)-2-羥基-乙基】哌啶-1-羧酸第 三丁酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 A· 4_((1S)-1-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基1胺基}-2-羥乙基)哌 啶-1-羧酸-第三丁酯 於25°C下，添加N-甲基嗎咁（0.79克，7.80毫莫 耳）至含氰尿醯氣0.44克，7.80毫莫耳）之DME(40 毫升）溶液中。有白色沈殿形成，在此混合物中添加含 20 4-[羧基-(9H-芴-9-基甲氧羰胺基）甲基]哌啶-1-羧酸第三 丁酯（3.75克，7.80毫莫耳）之DME(20毫升）溶液。5 小時後，混合物過濾，濾液於冰浴中冷却至〇°C，利用 定量吸管滴加預先溶於H20(15毫升）中之NaBH4 (0.44 克，11.63毫莫耳）反應混合物再於0°C下攪拌20分 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 Α7 Β7 五、發明說明（si) 鐘。添加***(100毫升)後，以1 NHC1溶液酸化。分離 有機相，以10% Na2C03溶液及鹽水依序洗滌後，以 MgS〇4脫水。過濾及蒸發，產生玻璃狀粗產物，使用乙 酸乙酯-己烷1:1為溶離液急驟層析。產生所需產物固 5 體（1·〇3 克，28% )。MS(+ESI) 367.1 ( [M+H].); 282·2 ; 189·卜 Β· 4_[(1S)-1_胺基-2-經乙基】_1_味咬叛酸第三丁酯 一次添加全量20%哌啶之二甲基甲醯胺溶液(2〇毫 10 升)至4-((lSH-{[(9H-苟冬基甲氧基)幾基]胺基}-2_羥乙 基)哌啶-1_羰酸第三丁酯（〇·95克，2.03毫莫耳）中。 反應於25°C下攪拌一夜。蒸發排除二甲基曱醯胺，殘 質粗產物使用二氣甲烷-曱醇-氫氧化銨95:5:0.1%為溶離 液急驟層析。產生胺產物之油狀物，靜置時結晶 15 ( 0.392 克，80% ) 。MS(+ESI) 245.2 ( [M+H]+ ); 189.2 ; 150.2。 C.4-丨1_(5_氣-噻吩-2_磺醯胺基)_2_羥基乙基】哌啶-1-羧酸第 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三丁酯 2〇 利用定量吸管滴加含5-氯-11 塞吩-2-績醯氣(0.095 克，0.44毫莫耳)之2毫升二氣甲烷溶液至冷却至〇。(：之 含4-(lS)-l-胺基-2-經乙基]-1-嗓咬叛酸第三丁 g旨（0.107 克，〇·44毫莫耳）、三乙胺(0.046克，0.46毫莫耳)與二 氣曱烷（5毫升）攪拌混合物中。15分鐘後，離開冰 -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 Λ7 B7 五、發明說明（82) 浴，使反應回到25°C，攪拌一夜。反應倒至飽和碳酸 氫鈉溶液（25毫升）中，再添加二氣甲烷（15毫升） 中止反應。分離有機相，依序以1NHC1溶液、H20、鹽 水洗務，以MgS〇4脫水。有機相脫水，蒸發，產生之 5 油狀粗產物經使用之乙酸乙酯一己烷1:1為溶離液急驟 層析。產生標題化合物之固體（0.109克，58%) MS(+APCI) 442.18 ([M+H]+) ; 386.08 ; 357.01; 325.07; 307·01;285·06。分析 C16H25C1N205S2計算值 C，45·22; Η, 5.93 ; Ν，6.59;實測值：C，45.31; Η，5·87; Ν，6·44。 10 實例210 N_[(1S，2S)-1_(羥甲基)_2_甲基丁基】噻吩-2-磺醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加亨尼氏鹼(Hunig，s base) (1.05毫升，6.22毫莫 20 耳）至含2-噻吩磺醯胺（1克，5.48毫莫耳）之CH2C12 (5 毫升）與（S)-異白胺醇（64.2毫克，5.48毫莫耳）溶液 中。反應混合物於25°C下攪拌24小時。排除溶劑，油狀 物溶於EtOAc ( 100毫升）中，以水（2 X 100毫升）、鹽 水（1 X 100毫升）洗滌溶液，以Na2S04脫水。利用半製 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1235155 五、發明說明（83) 備性RP-HPLC，依實例195之條件單離出所需績醢胺 (m/Z=264.0(M+H)，rt=0.79 分鐘）。 實例211 5 5-氣-N-[(S)-2-羥基_1·(40苄胺基環己基）乙基】噻吩：磺醯 胺
CI
10 Α.第1部份 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 添加含(S)-2-(5-C1-噻吩磺醯胺基)-2- ( 4-羥基環己 基）-N，0-丙酮化物（4.8克，12.7毫莫耳，見實例199 第1-3部份）之CH2C12 (50毫升）溶液至含Pcc (5.46克，25·3毫莫耳）、矽膠（5.46克）與乙酸鈉 (1克，12.2毫莫耳）之CH2C12 ( 30毫升）漿物中， 所得反應混合物於25°C下攪拌一夜。以Et20稀釋混合 物，過渡。以乙鍵（3 X 50毫升）洗務固體，合併之 有機萃液以MgS04脫水。真空排除溶劑，殘質經管柱 層析法使用1:1 EtOAc/己烷為溶離液純化，產生_產 物之白色固體（4克，84%)(純度100%) .85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（84) B.第2部份 添加苄胺（118微升，1.08毫莫耳）、三乙醯氧基 氫硼化鈉（ 286毫克，1.35毫莫耳）與乙酸（52微 升，〇·9毫莫耳）至含（S)-2-(5-Cl-噻吩磺醯胺基）-2-5 (4-環己基）-N，0-丙酮化物（340克，0.9毫莫耳）之 1，2-二氣乙烷（6毫升）溶液中。反應於25°C下攪拌一 夜，此時添加NaHC03水溶液中止反應，以***萃 取，蒸發。在所得殘質中緩緩添加乙酸（10毫升 80%)，反應於40°C下加熱9天。排除乙酸，殘質經 10 管柱層析法純化(M2OH/CH2C12/0.5 - 1%ΝΗ4ΟΗ)產生所 需產物（ 254毫克，66%)，為非對映異構物之混合 物。 依實例211之方法，採用（S) -2- (5-C1-噻吩磺醯胺 基)-2- (4-環己酮）_N，0_丙酮化物（來自實例211，第1 15 部份）與苄胺、曱胺、乙胺、丙胺、烯丙胺、3-(胺甲 基）吡啶、嗎咁、4-(胺曱基）吡啶、2-(胺甲基）吡 啶、與甘胺酸乙酯，製備下列化合物（表20，實例211-220) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R HN
OH ΟΐΛΪ λ° -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（85) 表20 (LCMS數據3 :分子態離子與滯留時間) r-nh2 苄胺 實例211 似7.2 (M-H)，0.62 分鐘 427.2 (M-H)，0.66 分鐘 甲胺 實例212 351.2 (M-H)，0.39 分鐘 351.1 (M-H)，0.45 分鐘 乙胺 實例213 365.2 (M-H)，0.47 分鐘 365.2 (M-H)，0.53 分鐘 正丙胺 實例214 379.2 (M-HL)，0.55 分鐘 379.2 (M-H)，0.59 分鐘 稀丙胺 實例215 376.9 (M-H), 0.42 分鐘 376.9 (M-H), 0.47 分鐘 3-(胺曱基)吡啶 實例216 427.9 (M-H), 0.35 分鐘 427.9 (M-H), 0.41 分鐘 嗎林 實例217 406.SHM-H)，0.40 分鐘 406.9 (M-H), 0.44 分鐘 4-(胺甲基)吡啶 實例218 428.0 (M-H), 0.49 分鐘 428.0 (M-H), 0.51 务鐘 2-(胺甲基)吡啶 實例219 428.0 (M-H), 0.36 分鐘 428.0 (M-H)，0.37 分鐘 甘胺酸乙酯 實例220 423.0 (M-H)，0.47 分鐘 423.0 (M-H)，0.51 分鐘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例221 A 20 方法1 5-氣-N_〔（S) -2-乙基_1_甲醯基丁基〕噻吩-2_磺醯胺
-87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（86) Α· $ (1·乙基丙基)-味咬咬_2,4--二鋼 添加氰化納（12.0克，244.8毫莫耳）與2_乙基丁 醛（1〇·〇毫升，81.3毫莫耳）至含碳酸銨（25·4克， 325.3毫莫耳）之Η2〇 (300毫升）中。添加乙醇（3〇〇 5 毫升），有鹽類沈殿。反應混合物加熱至9〇。〇。1小時 後，混合物轉呈均勻，於90°C下攪拌18小時。冷却至 25°c後，真空排除約500毫升溶劑。添加濃HC1，酸化 混合物至pH 1-2，有沈澱形成。過濾，沈澱物自Et〇Ac 中再結晶，產生5- (1-乙基-丙基）_味嗤咬_2,4·二酮之 10 白色固體（12·9 克，93%)。質譜(_ESI):169(M-H)、 Β· Ν_[(5ϋ噻吩基)磺醯基】-3-乙基原纈胺酸 取5-(1-乙基-丙基)味唑啶·2,4·二酮（12.3克，72.3 毫莫耳）溶於150毫升NaOH水溶液（11·6克，289.2毫 15 莫耳）中。溶液於密封瓶中使用微波加熱1小時。（微 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 波條件15分鐘@1〇〇%功率，15〇。〇，50 psi，然後5分 鐘0%功率，）然後15分鐘@1〇〇%功率，i5〇°C，50 Psi’然後重覆一次）。真空排除反應混合物中之水與 氫氧化銨，所得胺基酸粗產物與NaOH之混合物未再純 20 化即用於下一個反應。 取胺基酸粗產物與NaOH之混合物溶於300毫升水 中。混合物於冰浴中冷却至〇°C，取5-氣噻吩-2_磺醯氯 (17·3克，79.5毫莫耳）溶於1〇〇毫升THF中，在0.5 小時内滴加至反應混合物中。1小時後，反應混合物緩 ~ 8 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1235155 A7 發明說明（87) 緩回升至25°C，攪拌16小時。真空排除THF，以 1NHC1酸化混合物至PH丨。約15分鐘後，開始有沈澱 自乳白色溶液中析出。丨小時後，混合物於冷藏庫中冷 却1小時，然後過濾。以1NHC1洗滌沈澱，產生队 [(5-氣-2-喧吩基）續醯基]_3_乙基原纈胺酸之白色固體 (18·5 克，78%)。質譜(-ESI): 325(M-HV。 C. N-[(5-氣_2·噻吩基)續醢基卜3_乙基心原纈胺酸 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 添加(+)-(lS，2R)-麻黃素半水合物（16·7克，95·6毫 莫耳）至含Ν-[(5-氣-2-噻吩基)磺醯基]_3_乙基原纈胺酸 (31.2克，95.6毫莫耳)之185毫升Et〇H懸浮液中。混 合物稍微加熱，使固體溶解，有沈澱形成。於下冷 却18小時後’所得懸浮液過濾，以冷扮⑽與段 洗滌沈澱物，產生非對映異構性鹽，收率27%。此鹽自 煮沸之EtOAc (420毫升）中再結晶後，過渡。所得白 色固體/谷於300宅升EtOAc及300毫升；[NHC1中。分 層，有機萃液以1NHC1 ( 2 X 200毫升）洗滌，脫二 (NaJO4)，及濃縮，產生n-[(5-氣-2-噻吩基)磺醯基]-3_ 乙基-L-原線胺酸之白色固體（5·6克，“ο/。）。對掌性 HPLC (Chiralpak AD (25 X 0.46 公分），8:2 己烷(〇 1% TFA):異丙醇，於9.6分鐘時溶離出L_異構物，於 13 · 1分鐘時溶離出D-異構物），顯示其對掌性純度為 96%。 [a]D25 =+44.5° (C=l% 甲醇溶液）。質譜gesi)+325(M-H)- -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（88) 。分析 CnH16ClN04S2 ·計算值：C，40.55 ; Η，4·95 ; N， 4.30。實測值:C，40.30; H，4.78; N，4.16。 D· 5-氣-N-[ (S) -2-乙基-1-(羥甲基)丁基】-2-噻吩磺醯胺 5 利用滴加漏斗滴加1M甲硼烷四氫呋喃複合物之 THF (69毫升，69毫莫耳）溶液至0°C下，含N-[ (5-氣-2-σ塞吩基）確酿基]-3-乙基-L-原綠胺酸（5·6克’ 17.2毫莫耳）之THF ( 150毫升）溶液中。15分鐘後， 反應混合物升溫至25°C，攪拌18小時。緩緩添加90 10 毫升10%AcOH之MeOH溶液中止反應。真空排除揮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發性物質。殘質溶於EtOAc ( 300毫升）中，以飽和 NaHC03 (3 X 200毫升）洗滌，脫水（Na2S04)，濃縮 成白色沈澱物（5.1克，收率96%，對掌性純度 96%)。沈澱物自庚烷/EtOHc 4:1中再結晶，產生純光 15 學活性5_氣_N-[ ( S ) -2-乙基-1·(經甲基）丁基]-2-°塞 吩磺醯胺之白色針狀物(4.4克，收率81%)。[a ]d25 = +4.5° (C=l%DMSO 溶液）。質譜（-ESI):310(M-H)_。分 析 CnH18ClN03S2 ·計算值：C，42.37 ; H，5.82 ; N， 4.49。實測值:C，42.37; H，5.79; N，4.38。 20 E.5-氣-N-[ (S) -2_乙基-1·甲醯丁基】噻吩·2_磺醯胺 添加二鉻酸吡啶鏽鹽（2.4克，6.4毫莫耳）至含5-氣-N-[ (S) -2-乙基-1-(羥曱基）丁基]-2-噻吩磺醯胺 (0.5克，1.6毫莫耳）之CH2C12 (20毫升）溶液中。 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（89) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 18小時後’反應混合物經寅式鹽墊過濾。濾液濃縮， 所得殘質經矽膠管柱層析純化（溶離液：1:4 EtOHc-己 烷）產生5-氯-N-[(S)-2-乙基小甲醯基丁基;1喧吩-2-磺醯 胺之白色固體（303 毫克，61%)。[ a ]d25 =+136.76。 (C=1%CHC13 溶液）。質譜（_ESI):308(M-H)·。分析 CnHwClNC^S〗計算值：C，42.64 ; Η，5·21 ; N，4.52。實 測值:C，42·57; H，5.24; N，4.52。實例221 Β 方法25-氣·Ν-[ (S) -2·乙基-1-甲醯基丁基】噻吩-2-磺醯胺 A· (S) -3_乙基-2-{丨（S) ·1_苯乙基】胺基}戊腈 添加氰化鉀（0.5克，7·6毫莫耳）與2-甲基丁醛 (〇·94毫升，7.6毫莫耳）至含（S) (_) 甲基苄 胺鹽酸鹽（1.2克，7.6毫莫耳）之80毫升1:1 Me0H/H20中。30分鐘後，有沈澱形成。20小時後， 懸浮液過濾，以H20洗滌，產生（S) -3-乙基-2-{[ (S) -1-苯乙基]胺基}戊腈之白色粉末（1.29克， 74%)。質譜(+ESI):3i〇(M+H)+。分析 C15H22N2 計算 值：C，78.21 ; Η，9·63 ; N，12.16。實測值:C，77·90; H， 9·75; N，12.32。 Β·3-乙基-Ν2_【（s)小苯乙基】原纈胺醯酸 於〇°C下，在25毫升硫酸中分批添加（S) -3-乙 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 計 線 1235155 A7 B7 五、發明說明（9〇) 10 15 基_2"{[ (s) -1-苯乙基]胺基}戊腈（2·7克，11·6毫莫 耳）。混合物加溫至25°C。2天後，反應混合物甸至約 1〇〇克碎冰上。添加濃NH4〇H中和酸。以Et〇Ac (3 100笔升）卒取此混合物，以Na^SO4脫水’過遽及農 縮’產生3-乙基-N2-[ (S)小苯乙基]-L_原纈胺醯駿 (2.6克，90%)，未再純化即用於下一個步驟。質言並 (+ESI):249(M+H)+。分析 C15H24N20 ·計算值：C，72.54 . Η，9·74 ; N，11.28。實測值:C，72.24; Η，1〇·〇4; N 11·(Π。 ’ C· 3-乙基-L-原綠胺酿酸 取含3-乙基-N2-[ (S) _1_苯乙基]-L·原纈胺酿胺 (2.6克，ΐ〇·5毫莫耳）與5%Pd/C (800毫克）之混合 物於帕爾氫化器中，於3 atm H2中振盪24小時。混合 物經寅式鹽墊過濾，真空排除溶劑，產生3-乙基-纈胺醯胺之白色固體（1.4克，93%)未再純化即用於 下一個反應。質譜(+ESI) : 145 (M+H)+。，
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 D.N-[ (5-氣_2·嗔吩基）確酿基】-3-乙基-L-原綠胺酸 取3-乙基-L-原顯胺醯胺（1.2克，4·8毫莫耳）溶 於濃HC1 ( 10毫升）中，加熱至100°C16小時。反應 混合物濃縮成白色固體，其中包括胺基酸鹽酸鹽及i當 量NH4C卜未再純化即使用。 取胺基酸鹽酸鹽與1當量NHUC1 (0.28克，ι·19毫莫 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） :235155 A7 B7 發明說明（91) 耳）〆合於6毫升H20中，添加NaOH (0.24克，6.00毫莫 耳），合液冷却至〇°C後，滴加含5_氣嗔吩1確醯氣 (0.29克，1.32奎曾甘、 。 笔吴耳）之6毫升THF。混合物加溫至 25 C。19小時後，真空排除THF。殘留之溶液以1〇毫升 H20稀釋’以EtOAe (2 x 1G毫升）洗務。以1ΝΗα酸化 /合液有H形成。過渡，產生N修氯喧吩基)績醯 基]3乙基L·原纈胺酸之白色固體（m克，桃） 掌性HPLC顯映異構物。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 依只例221 A之方法卜由N-[ (5_氯喧吩基）磺 醯基]3乙基.L·原綠胺酉曼製備5_氣_队[⑻冬乙基小（經甲 土）丁基]2塞吩;^醯胺與5_氣_义[(8)_厶乙基甲醯基丁 基]噻吩-2-磺醯胺。 實例221 C. 5备N-[(S)I乙基+ (經甲基）丁基】士峰吩續醯胺 在加裝氮氣入口管、機械授拌器及附瓶塞之滴加漏斗 之3升一頭燒瓶中、添加氫硼化鋰（145毫升，2 M THF /合液’ 0·29莫耳）溶液置於氮氣下，冷却至〇〇c。在如分 知内滴加亂三甲魏（73.8毫升，〇.58莫耳）。離開冰 浴，所得漿物於室溫下㈣30分鐘。反應混合物冷却至〇 C在15分鐘内分批添加2-(S)-胺基-3-乙基-戊酸（21.1 克’〇·145莫耳）（依反應圖13製備）。反應混合物隨冰 冷融化時緩緩回升室溫。於室溫下3天後，反應混合物冷 却至〇°C，在80分鐘内小心添加甲醇（217毫升）。溶液 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1235155 A7 ___ B7 五、發明說明（92) 再於至溫下授摔40分鐘後，於60°C水浴中減壓濃縮。所 得漿物經20%氫氧化鈉（37.5毫升）調成鹼性。加水 (37.5毫升），以二氣曱烷（30〇毫升）萃取整個水層， 脫水（Na2S04)。減壓濃縮，產生2 (S)-胺基_3_乙基戊 5 醇之油狀物（Π·3克，91%)，立即使用或存放在冷束庫 中一夜：旋光度[a ]d25 =_3·7。（1%DMS0 溶液）；- Η NMR(DMSO-d6, 500 ΜΗζ)6 4·38 (寬 S，1Η)，3·35 (dd 與寬 S 於 53.32 重疊，J=4.5，10·3Ηζ，3H)，3·14 (dd， J=7.9，10·2Ηζ，1Η) ，2.63 (m，1H) ，1.45-1.05 ( m , 10 5H)，0.82 與 0.81 (二個重疊之參峰，J=7.4Hz，6H); MS (+ESI) :[M+H]+，132 (60%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含2 (S)-胺基-3_乙基戊醇（34.1克，〇·26莫耳） 與二氣甲烷（ 700毫升）混合物置於氬氣下，冷却至〇 °C。添加三乙胺（36.2毫升，〇·26莫耳）後，滴加5-氣噻 15 吩-2-磺醯氣（56.4克，0·26莫耳）之二氣曱烷（400毫 升）溶液。使反應混合物隨著冰浴融化緩緩回升室溫。於 室溫下3天後，反應混合物分成2份各0·6升。每一份各 以乙酸乙酯（1升）稀釋，以飽和鱗酸卸單水合物（200 毫升）洗滌3次，以鹽水（200毫升）洗滌一次，脫水 20 ( Na2S04 )。減壓濃縮，產生白色固體（74·5克， 92%)。合併操作數次後得到之產物（ 87.98克），自熱 庚烷：乙酸乙酯（屯1，775毫升）中再結晶，產生標題化 合物之晶體（74.9 克，85%)1^115-117.6°(：;€^.11〇1 [a]D25=+10.81〇 (1% MeOH 溶液)；Ή NMR(DMSO-d6, •94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1235155 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（93) 500 MHz) 5 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H) , 7.44 (d, J=4.1 Hz, 1H )，7.22 (d，J=4.1 Hz，1H)，4.56 (t，J=5.2 Hz，OH)， 3.31-3.15(m，3H)，1.40-1.15(m，4H)，l-07(m，1Η)0·79 與 0.76 (二個重疊之參峰，J=7.3 Hz，6H) ; 13CNMR(DMSO-d6, 5 100 MHz) 5 141.75，133·73，130.95，127.60, 60.41，56.89, 41·57, 21·31，20.80, 11.79, 11·51 ; MS (+ESI) :[M+H]+，1 氣同位素型態，310 ( 100% )，312 (30%);分析 CnH18CIN03S2 : C，42.37, Η，5·82, N，4.49。實測值：C， 42.34, H，5.65, N，4.43。對掌性 HPLC ( chiralpak AD，25 X 10 〇·46公分，溶離液8:2己烷/異丙醇，含〇.l%TFA，流速 〇·5毫升/分鐘，於254 nm進行UV檢測，S與R異構物之 滯留時間分別為10.95分鐘與11·95分鐘），顯示S/R比 例為 100·0 : 〇·〇 15 實例222 5·氣丨⑻-2-乙基-1_ (羥曱基）丁基】噻吩：磺醯胺 -s
OH 20
Cl 添加含曱基鎂化溴（1.4 M，70毫升，9.7毫莫耳） 甲苯/THF (75: 25)溶液至（TC下，含5-氣_义[(3)-2_乙基」 甲酿基丁基]噻吩-2-磺醯胺（實例221，ι·〇克，3·2毫 耳）之THF (30毫升）溶液中。混合物回升至μι 之 莫 95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（別χ 297公 A7 1235155 B7 五、發明說明（94) 小時後，小心添加飽和氣化銨水溶液（25毫升）中止反 應。以EtOAc (3 X 25毫升）萃取混合物。有機萃液以 Na2S04脫水，過濾及濃縮，產生無色油。產物經管柱層析 純化（Biotage)，溶離液：1:4 EtOAc ··己烧，產生5-氯-5 N-[(S)-2-乙基-1 - ( 1 -經乙基）丁基]嗔吩-2-績酿胺之白色 固體（ 876毫克，83%)。此產物為非對映異構性之3:7 混合物。mp 95-98°C。分析 C12H2GC1N03S2 ·計算值： C，44.23 ; H，6.19 ; N，4.30。實測值:C，44·25; H，6.35; N， 4.29。質譜(-ESI):324(M-H)、 10 實例223 5-氣-N-[(S)-2-乙基_1· ( 1-經基-1-甲基乙基）丁基】嗔吩-2_ 磺醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α·Ν·[ (5-氣-2-噻吩基）磺醯基】-3-乙基原纈胺酸甲酯 添加三甲矽烷基重氮甲烷（3.1毫升，6.1毫莫耳） 20 至含Ν-[ (5-氯-2-噻吩基）磺醯基]-3-乙基-L-原纈胺酸 (1.0克，3.1毫莫耳）之THF (20毫升）與MeOH (5 毫升）溶液中。2小時後，混合物濃縮，產生N-[ (5-氣-2-σ塞吩基）續酿基]-3 -乙基-L-原綠胺酸甲S旨之白色固 體（1.0 克，99%)。質譜（-ESI): 338.00 (M-Η)·。 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1235155 B7 五、發明說明（95) B· 5-氣-N-[ (S) _2_乙基_1- (1-羥基）甲基乙基】丁基】噻 吩-2-磺醯胺 添加含甲基鎂化溴（1.4 Μ，9.5毫升，13.2毫莫 5 耳）之曱苯/THF (75:25)溶液至0°C下，含Ν-[ (5-氯-2-噻吩基）磺醯基]-3-乙基-L-原纈胺酸甲酯（0.90克， 2.65毫莫耳）之THF (26毫升）溶液中。使溶液回升 至25°C。然後加熱至55°C。攪拌18小時。然後冷却至 〇°C，緩緩添加80飽和NH4C1水溶液中止反應。添加 10 EtOAc (75毫升），分相。有機層以Na2S04脫水，過 濾及濃縮成黃色油。粗產物經管柱層析純化(Biotage)， 溶離液：1:4 EtOAc :己烷，產生5-氣-N-[ (S) -2-乙 基-1-(1-羥基）甲基乙基]丁基]噻吩-2-磺醯胺之無色油 (0.72 克，80% )質譜：（-ESI):338(M-H)-。分析 15 C13H22C1N03S2 ·計算值：C，45.94 ; H，6.52 ; N，4.12。 實測值:C，46.10; H，6.63; N，4.04。 實例224 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氣經基-1-四氮-H-硫11比喃-4-基乙基)嗔吩-2-項酿胺
CI -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（9〇 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A· (5·氣-噻吩-2·磺醯胺基)_(四氫硫吡喃-4-基）乙酸 添加氫氧化鈉（〇·2〇克，5.04毫莫耳）至25°C 下’含N-Fmoc-胺基_ (4-四氫硫吡喃基）乙酸（0·50 克，1·26毫莫耳）之MeOH:水2:1(15毫升）混合物 中。使反應混合物攪拌20小時。TLC(1:9 MeOH/CHCl3) 顯示反應已完成。加水稀釋反應混合物，以EtOAc洗 滌。水層濃縮，產生白色固體仍殘留NaOH。此白色固 體再溶於H2〇:THF中（1:2，15毫升）冷却至〇°C。取 5-氣喧吩-2-確醯氣（〇·683克，3.15毫莫耳）溶於THF (2毫升）中，滴加至混合物中後，回升至25艺一夜。 添加IN HC1水溶液酸化混合物至pH 1。添加 EtOAC，分層。有機萃液以1 N HC1及h2〇洗滌，以 NajO4脫水’過濾及濃縮，產生（5_氣_嗔吩_2_磺醯胺 基）-(四氫-疏吼喃-4-基）乙酸之紅黑色固體（〇14 克，31%)未再純化即用於下一個反應。質譜(+ESI): 357(M+H)+ 〇Β· 5-氣_Ν_(-2•羥基_1-四氫_Η_硫吡喃基乙基)噻吩·2_磺 醯胺 取（5-氣-噻吩_2_磺醯胺基）_ (四氫_硫吡喃_4_ 基）乙酸（0·14克，〇·4〇毫莫耳）溶於THF (2毫升） 中，冷却。滴加含甲硼烷四氫呋喃複合物（1 Μ，3.2 毫^，3.2毫莫耳）之THF溶液，混合物回升至饥 -夜。真空排除揮發性溶劑，所得检色油以隱£稀 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公楚） 計 線 1235155 A7 B7 五、發明說明（97) 釋，以H20，1 N HC1及飽和NaHC〇3水溶液洗滌。有機 萃液以Na2S04脫水，過濾，及濃縮。所得殘質經管柱 層析純化(Biotage)，溶離液1:1 EtOAc :己烧，產生5-氣羥基-1-四氫-H-硫吡喃_4_基乙基）噻吩-2-磺醯 5 胺（40毫克，30%)之白色固體。mp· l〇8_110°C。質 譜(-ESI)·· 340(M-H)_。分析 CuHmCINC^Ss ·計算值： C，38.64 ; Η，4·72 ; N，4.10。實測值:C，38·80; H，4.69; N， 3·88。 10 實例225 5-氣-Ν·[ (S) _2_羥基-1-哌啶-4_基乙基】噻吩_2_磺醢胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加三氟乙酸（0.5毫升）至0°C下，含4-[1-(5-氣-噻吩-2-磺醯胺基）-2-羥基乙基]哌啶小羥酸第三丁酯 (0.204克，〇·48毫莫耳）（見實例209)之二氯甲烷（2 20 毫升）溶液中。使反應回升至25°C，並攪拌一夜。混合物 濃縮’添加二氣甲燒並蒸發6次，產生粗產物固體。經 HPLC純化（C18管柱，21 X 75毫米，溶離系統60-100% 乙腈-水+0.1% TFH，20分鐘梯度），產生油狀產物 (0.0166 克，11〇/〇) 〇 MS(ESI)m/z 325 ([M+H]+)。 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（98) 實例226 N-【（S) -2-乙基-1-(羥甲基）丁基】噻吩-2-磺醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A· N-[ (IS) -2_乙基_1_ (羥甲基）丁基]_5·(三甲基錫烧 基）噻吩-2-磺醯胺 10 取含5-溴-N-[ ( 1S) -2-乙基-1-(羥甲基）丁基]喧 吩-2-磺醯胺（0.71克，2.0毫莫耳）、六甲基二錫 (0.983克，3.0毫莫耳）、肆（三苯基膦）鈀（0.115 克，0.10毫莫耳）與1，4·二畤烷（15毫升）溶液於氮 氣下回流16小時。冷却至25°C後，添加二氯甲烷（10 15 毫升），混合物過濾及蒸發，產生油狀粗產物（0.49 克），未再純化即用於下一個步驟，B部份。MS(-ESI):439.20[(M-H)-]。 Β·Ν-[ (S) -2-乙基-1-(羥甲基）丁基】噻吩-2-續醯胺 20 一次添加全量 Selectfluor (Aldrich 藥廠)(0.204 克， 0.57毫莫耳）至含無水乙腈（6毫升）與N-[ ( 1S) -2-乙 基-1-(羥甲基）丁基]-5-(三甲錫烷基）噻吩-2-磺醯胺 (0.24克，0.56毫莫耳)攪拌混合物中。混合物於氮蒙氣 下加熱至75°C，攪拌16小時後，冷却至25°C，過濾。 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7
蒸發溶劑，產生之粗產物固體溶於乙酸乙酯中，再過濾 人，排除不可溶之固體。蒸發其餘溶劑，產生之油經 急驟層析法使用己烷_乙酸乙酯2:1為溶離液純化，產 生標題化合物作為主要產物（〇〇51克，33%) MS(-ESI) 276.20 [(M-H)-] 〇 實例227 N-[(S)·2-乙基-1-(羥甲基)丁基】_5_氟噻吩_2_碟醢胺
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 採用實例226 ( A與B部份）之方法以副產物之形式 合成此化合物，並自相同的急驟層析管柱中單離出此固體 15 產物（0.024 克，15%)。MS(-ESI) 294.20 [(M-Η)]。 實例228 5-氣_Ν·【（S)小(2,3_二氫·1Η_Ι^_2-基)-2-羥乙基 1 噻吩-2-磺醯胺
-101-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1235155 B7 五、發明說明（100) A· 9H-芴-9-基-甲基-(1S)小(2,3-二氫-111-茚-2-基)-2-羥 乙基胺曱酸酯 於0°C下，在30分鐘内滴加1N甲硼烷-THF(24.18 5 毫升）至含（2S-2,3-二氫-1H-茚-2-基〔〔（9H-芴冬基 甲氧基）羰基〕胺基〕乙酸（2.0克，4.84毫莫耳）之 無水四氫呋喃（20毫升）溶液中。使反應回升至25°C 一夜，添加10.0毫升10%乙酸之甲醇溶液中止反應。 蒸發溶劑後，粗產物溶於乙酸乙酯中，以IN HC1，水 10 及10%NaHCO3洗滌。有機層經MgS04脫水，過濾及 濃縮，得到黃色油粗產物（1.8克）。粗產物經230-400 篩目矽膠管柱層析純化，以l:2EtOAc :己烷溶離。產 生標題化合物之非晶形固體（1.05克，54.4%)。質譜(-ESI): 398(M-H)·。（+ESE):400(M+H)+。 15 Β· ( 2S ) -2-胺基_2-(2,3·二氮-1H·節-2-基）乙醇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加20%哌啶之DMF(15毫升）溶液至含9Η-芴-9-基曱基-(S)-l-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-羥乙基胺甲酸酯 (1·〇5克，2.63毫莫耳）之DMF (5毫升）溶液中。 20 反應於25°C下攪拌19小時。蒸發溶劑後，粗產物溶於 乙酸乙酯（50毫升）中，以MgS04脫水，過濾及濃 縮，產生黃色油粗產物（1·〇5克）。質譜（+ESI): 179(M+H)+。 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（101) C· 5-氣 _N- (IS) -1_(2,3-二氫-1H-茚-2_ 基)-2-羥乙基】噻吩-2-項醯胺 滴加（5分鐘）5-氯噻吩-2-磺醯氣（0.856克，3.94 毫莫耳）之CH2C12 (5毫升）溶液至0°C下，含(2S)-2-5 胺基-2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基）乙醇（0·46克，2.63毫莫 耳）之CH2C12 (5毫升）與三乙胺（3.8毫升，5.26毫 莫耳）溶液中。使溶液回升至25°C—夜（19小時）。 取樣分析1 TLC ( 1:1 EtOAc-己烷）顯示反應已完成。 以CH2C12 (50毫升）稀釋，有機層以1 N HC1 (2 X 50 10 毫升），飽和NaCl水溶液（50毫升）洗滌。有機層以 MgS04脫水，過濾及濃縮，得油狀粗產物（0.89 克）。粗產物經230-400篩目矽膠管柱層析純化，溶離 液 1:4 EtOAc-己烷，產生 5-氯·Ν·[ (S) -l-(2,3-二氫-1 Η-節-2-基)-2_經乙基]11 塞吩-2-續酿胺之非晶形白色固體 15 ( 0.361 克，38.4%)。質譜(-ESI): 356(Μ-Η)·。分析 C15H16C1N03S2 ·計算值：C,50.34 ; Η，4.51 ; Ν，3·91。 實測值:C，50.28; Η，4.36; Ν，3.77。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例229 20 5氣-N-{ (IS, 2S) -l-[ (Z)-(羥亞胺基）甲基】-2_甲基 丁基噻吩-2-磺醯胺 -10孓 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1235155 B7 五、發明說明（102)
5 取含5-氣-N-〔（ 1S，2S) -1-甲醯基_2_甲基丁基〕噻 吩-2-磺醯胺（實例118，1.0克，3.4毫莫耳）、羥胺鹽酸 鹽（0.464克，6.78毫莫耳）與乙酸鈉（0.556克，6.78毫 莫耳）之甲醇（10毫升)溶液於回流下攪拌19小時。蒸發 溶劑後，以K2C03水溶液(20毫升)稀釋殘質，以CH2C12 10 (2 X 40毫升）萃取。合併之反應萃取液以鹽水洗滌，以
MgS04脫水，過濾及濃縮，得到油狀粗產物（0.89克）。 粗產物經230-400篩目矽膠管柱層析純化，溶離液1:4 EtOAc-己烷，產生標題化合物（Z-異構物）之非晶形白色 固體（32 毫克，3.1%)。質譜(-ESI): 309(M_H)·。分析 15 C10H15ClN2O3S2 · 0.10 C4H802計算值：C,39.08 ; H，4.98N ; N，8.76。實測值:C，38.72; Η，4·67; N，8.43。 實例230 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5_氣_N-{ (S，S) -1_[ (E)-(羥亞胺基）甲基】-2-甲基丁 20 基噻吩-2-磺醯胺
-10丰 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7
取3 5-氣-N-〔（1R，2S) -1-甲酿基甲基丁基〕嗟 吩-2-續酿胺（實例118 ’ L0克，3 4毫莫耳）' 經胺鹽酸 鹽（0.464克’ 6.78毫莫耳）與乙酸鈉（〇说克，㈣毫 莫耳）之曱醇(1〇毫升)溶液於回流下攪拌19小時。基發 5溶劑後，以K2C〇3水溶液(2〇毫升)稀釋殘質，以CH^2 (2 X 40毫升）萃取。合併之反應萃取液以鹽水洗務，以 MgS〇4脫水，過濾及濃縮，得到油狀粗產物（〇89克）。 粗產物經230-400篩目矽膠管柱層析純化，溶離液Γ4
EtOAc-己烷，產生標題化合物（Ε_異構物）之非晶形白色 10 固體（300 毫克，28.3%)。 質譜（_ESI): 309(Μ·Η)-。分析 Ci〇Hi5C1N2〇3S2 . 〇4〇 c4h8〇2 計算值：c，40.26 ; H，5 3〇 ; N，8 〇9。實測值:c， 39·78; Η，5·23; N，7.77。 15 Α· 3·乙基氧代”比洛咬_2,2_二叛酸二乙醋 添加乙醯胺基丙二酸、二乙酯（5·3克，25毫莫 耳）與（2Ε)-戊-2-浠酸乙酯（3·5克，27.3毫莫耳） 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 至含150毫克狀150毫升無水乙醇溶液中。反應混合 物回机20小日$。之後’添加2毫升冰醋酸，藉助於水 20 流式抽氣泵與加熱槽減壓排除揮發性物質。冷却時，殘 質固化。殘質溶於50毫升甲苯中，添加2〇毫升石油 醚。當混合物冷却時，有產物沈殿。㈣結晶，以水洗 滌，再真空乾燥，得到白色固體（5·6克，79·77%)。 質譜(+ESI):258(M+H)+。
-10S 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复） 1235155 A7 B7 五、發明說明（l〇4) Β· 3-乙基麩胺酸 取5.6克3-乙基-5-氧代吼__2,2_二經酸二乙醋 (2L76克，84.67毫莫耳）於8〇毫升49%發煙ηΒγ中 5目流4小時°之後’真空排除此内容物中之揮發性組成 份。勝狀殘質溶於25毫升蒸館水中，依前述方法排除 水。再重覆此過程一次。殘質溶於2〇毫升水中，以濃 氨水（2毫升）調整溶液至ΡΗ3β此時於冰財冷却， 或以100毫升無水乙醇稀釋水溶液，可促使乙基麵胺酸 10 沈澱。沈澱物於48小時内，完全自水_乙醇混合物中析 出。小心慢慢添加乙醇，以免不要之副產物沈澱。化合 物自水-乙醇（kl)混合物中結晶純化。產生標題化合 物之非晶型白色固體（3.5克，99% )。質譜 (+ESI):176(M+H)+。 15 C· 3-乙基-2_甲基戊烧-1，5-二醇 於〇°C下，在20分鐘内滴加3-乙基麵胺酸（3.5 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 克，21.71毫莫耳）至含LAH (2.06克，54.29毫莫 耳）之THF ( 60毫升）漿物中。反應加熱至36°C 18小 時。反應漿物（灰色）冷却至0°C。加水（3毫升）中 止反應後，以IN NaOH (9毫升）及H2〇 (3毫升）洗 滌。再於25°C下攪拌6小時，得到灰白色漿物。漿物 過渡，母液再經MgS04脫水，過濾及真空濃縮，得到 3-乙基-2-甲基戊烧-l，5-二醇之黃色油粗產物（2·85克， -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1235155 A7 B7 五、發明說明（l〇5) 89.17%)。質譜(+ESI):170(M+Na)+。 D· 5-氣-N-[2-乙基-4-輕基-1-(經甲基)丁基】嗔吩-2-績酿胺 滴加（5分鐘）5_氣噻吩-2-磺醯氣（6.4克，24·48 5 毫莫耳）之CH2C12 (5毫升）溶液至〇。(：下，含3-乙 基-2-甲基戊烷-1，5-二醇（2.85克，19·34毫莫耳）之 CHKl2 (30毫升）與三乙胺（5.66毫升，40.81毫莫 耳）溶液中。使溶液回升至25°C—夜（19小時）。取 樣分析，TLC(1:1 EtOAc :己烷）顯示反應已完成。以 10 CH2CI2 ( 50毫升）稀釋’以IN HC1 ( 2 X 50毫升）及 飽和NaCl水溶液（50毫升）洗滌有機層。有機層脫水 (MgS〇4)，過濾及濃縮，產生油粗產物（七9克）。 粗產物經230-400篩目石夕膠管柱層析純化，溶離液 EtOAc-己烧，產生5-氯-Ν-[2-乙基-4-經基-1-(經甲基）丁 15 基]σ塞吩-2·續醯胺之非晶形白色固體（0.450克， 7.3%) 〇 質譜(-ESI》326(M-H)、 1·半製備性RP-HPLC條件： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Gilson半製備性HPLC系統，採用unip〇int軟體。 20 管柱：Phen〇menexC18Lima21.6 毫米 χ60 毫米，5 微米 溶劑A :水（〇·〇2% TFA緩衝液） 溶劑B :乙腈（〇.〇2%TFA緩衝液） 溶劑梯度：0時間點：10%Β; 2·5分鐘：10%B;14分鐘： 90%B 〇 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） A7 1235155 B7 五、發明說明（106) 流速:22.5毫升/分鐘 依UV吸光度收集產物高峰，並濃、縮。 2·分析級LCMS條件： 5 Hewlett Packard 1100 MSD，採用 Chem Stati〇n 軟體。 官柱：YMC ODS-AM 2·0毫米χ 5〇毫米，5微米管柱， 23°C注射3微升； 溶劑A :水（0.02% TFA緩衝液） 溶劑B :乙腈（0.02%TFA緩衝液） 10 梯度：0 時間點：95%A; 0.3 分鐘：95%A;4.7 分鐘：10%A; 4.9 分鐘：95%A 流速:1.5毫升/分鐘 檢測：254 nm DAD; API-ES 掃描模式 Positive 150-700; Fragmentor 70 mV 15 3.分析級LCMS條件： ZMD (Waters)或 Platform (Micromass)或 LCZ (Micromass) 管柱：Zorbax SB-C8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶劑：乙腈 + H20，含 0.1% TFA 或 0.1% FA 20 梯度：2.5分鐘：15%乙腈-95%乙腈 流速:3毫升/分鐘 檢測：ELSD檢測法（SEDEX 55 ) UV 253 檢測法（Schimadzu) -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（107) 實例233-壓制劑釋放分析法(RRA) 依據已公開之技術，於RRA中測試實例1至220所 製得之化合物[Shuey，D· J” Sheiffele，P·，Jones，D·，Cockett， Μ· I·及 Quinet，Ε· Μ· (1999) “Repressor release : a useful 5 tool for monitoring amyloid precusor protein (APP) proteolysis in mammalian cells’’，Society for Neuroscience Abstracts, Vol. 25，29th Annual Meeting of Society for Neuroscience，Miami Beach，Florida, 1999 年 10 月 23-28 日]。簡言之，此分析法如下： 10 A.細胞培養 取CHO-Ki細胞於DMEM完全培養基中（DMEM-高 葡萄糖，含10%胎牛血清，1%非必需胺基酸，及1%青 黴素-鏈黴素），於37°C下與5%C02下培養。先取200 15 萬個細胞塗布在1〇公分培養孤上24小時後，才進行轉 感染。 依Gibco BRL藥廠之建議，使用該公司之 LipofectaminePlus系統完成暫時性轉感染。首先，添加 經 濟 部 智 慧 財 k 局 員 工 消 費 合 作 社 6微克pRSVO-luc與6微克APP-lac I構築體DNA至 20 460微升Opti-Mem轉感染培養基中，與3〇微升pius 试劑培養15分知。然後使含40微升Lip0fectamine試 劑與460微升Opti-Mem轉感染培養基之脂質混合物與 DNA-Plus试劑混合物培養15分鐘。培養dnA-脂質期 間，洗務CHO-Ki細胞一次，並以不含青黴素_鏈黴素 -109-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（1〇8) 10 15 之5.0毫升DMEM培養基覆蓋。然後在此等細胞上添 加DNA:脂質製劑，於37t下培養一夜。 依每孔150萬個轉感染細胞數（總體積100微升） 塗在無菌，不透明之Packard 36孔培養板之澄清 DMEM①全培養基中（dmem_不含盼紅），於坑下 與5%C〇2培養3至5個小時。 B.化合物稀释法 乂種不同方法稀釋化合物：一種方法用於盈 之純化合物上（稱取粉末加至小瓶中），另一财法用 於含在溶液中之化合物（2〇福DMS0溶液，含在96ηί=:#^25ΐηΜΗΜ25ΐηΜ imr均新鮮製備，作為稀釋劑使用。所有 實養板均採用Hepes/DMS0作為稀釋劑對昭组。 下表說明化合物之稀釋步驟（請注意 為添加化合物至組織培養板之細胞/培養基中）個步驟 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公楚）
1235155 A7 B7 五、發明說明（109) 表21 濃度 稀釋法 母液 10毫克/毫升 X毫克化合物（小瓶） 以100%DMSO稀釋 稀釋液1 1毫克/毫升 20微升母液 180 微升 25 mM Hepes 稀釋液2 200微克/毫升 60微升稀釋液1 240 微升 25 mM Hepes 稀釋液3 (含於細胞培養板中） 20微克/毫升 11.3微升稀釋液2 (含於100微升細胞/孔） 由於有些化合物在96孔板中之濃度為20 mM，因此 其稀釋法如下（請注意，採用此等化合物之平均分子量來 计算此等稀釋液及上述稀釋液，最後一個步驟為添加化合 物至組織培養板之細胞/培養基中）： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 濃度 稀釋法 母液 - 20毫克化合物 稀釋液1 約200微克/毫升 6微升母液 1 QA 44- τηΛ/f 稀釋液2 (含於細胞培養板中） 丄 fstfr 厶〕mivi j^iepes 約20微克/毫升 11.3微升稀釋液2 (含於100微升細胞/孔） 〜----- -111· 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（110) 一旦稀釋化合物後，即塗佈在組織培養板之細胞上 (如上述），進行二重覆。細胞於37°c及5%C〇2下再與 化合物培養36-48小時。 C.分析測定法 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 進行蟲螢光素酶分析法（LuciLite試劑，Packard ) 於Packard TopCcnmt儀器上讀取數據。排出各96孔板 中之培養基，每孔均換成100微升PBS (含Mg2+與 Ca2+)。各孔添加同體積（100微升）LuciLite溶胞/受 質緩衝液，板子密封，於遮光下，在室溫下，於旋轉振 蘯态上混合I5至30分鐘。於TopCount儀器上讀取蟲 螢光素酶讀數。測定值以相對光單位（RLU)表示，並 依下列方法於MS模式中計算及分析。 D·數據分析 下表中出示本文例舉之化合物之分析結果。若某化 合物在20 UM時使蟲螢光素酶活性至少提高15倍時則 視該化合物為活性化合物，且（由訊號消失（活性提言 倍數魏75時）程度判斷），此化合物無毒性。提高: 數為蟲螢光素酶活性（以相對光單位表示）相較於= 劑對照組之提高量。SEM代表提高倍數平均值之標 偏差（未出示）。已發現所有受試化合物均無毒性。丁'/ 112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 1235155 A7 B7 五、發明說明（ill 表23 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 實例# 濃度 (微克/毫升） APPI 提高倍數 名稱 1 10 1.57 3-溴-5-氣-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基兴 甲基丁基1喧喻-2-橫—一* 2 10 3.2 5-溴-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基 3 2.34 基丁基]噻吩-2-磺醯胺 10 3.06 10 4.26 1 1.79 20 4.5 20 5.5 20 6.3 3 2.96 1 1.54 3 10 1 4-溴-5-氣-N-[(1S，2S)-H羥甲基兴 20 1.5 2-甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺 20 25.4 4 10 3.3 5-氣-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基）·2-甲 3 2.98 基丁基]噻吩-2-磺醢胺 3 3.52 20 4 20 4 20 5.4 20 3.3 20 5.1 1 2.22 10 5.03 5 3 1·1 2,5-二氯-N-[(1S，2S)-H 羥甲基）_ 1 0.9 2-甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺 0.3 0.9 10 1.1 6 10 1.1 4,5-二氣-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基）- 20 1.5 2-甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺 20 2.9 7 20 3.2 N-[(1S，2S)-l-(經甲基）-2-曱基丁 基1噻吩-2-磺醯胺 8 10 3.7 5-氯-N-[(lS)-l-(羥甲基）-2-曱基丁 3 2.5 基]噻吩-2-磺醯胺 20 3.3 -11孓 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235155 A7 B7 五、發明說明（m) 20 20 1 5 3.8 1.5 9 10 1.81 5-溴-N-[(lS)-l-(羥甲基）-2-甲基丁 20 4.1 基]噻吩-2-磺醯胺 10 20 1.2 5-溴-N-[(lR)-l-(羥甲基）-2-甲基丁 20 6.4 基]噻吩-2-磺醯胺 20 1.7 11 20 2 4,5-二溴-N-[(1S)-1_(羥甲基）_2·曱 20 4.9 基丁基]嗟吩-2-橫酿胺 12 3 3.07 5-氣-N-[(1S)-1-環己基-2-甲基丁 1 2.58 基]噻吩-2-磺醯胺 10 4.2 20 4.3 3 3.1 20 8.6 1 2 10 3.9 13 10 3.94 5-溴-N-[(1S)-1-環己基-2-甲基丁 1 2.17 基]噻吩-2-磺醯胺 3 4.02 14 10 3.45 5-氯-Ν-[1-(羥甲基)-2-苯基丙基]噻 3 1.87 吩-2-磺醯胺 3 3.33 15 10 3.08 5-溴-N-[l-(羥甲基）-2-苯基丙基]噻 吩-2-磺醯胺 16 10 4.19 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-2-甲 0.3 1.7 基丁基]π塞吩-2 -續酿胺 1 1.9 3 3.1 20 3.7 20 14.2 20 4.8 20 3.2 20 5.6 20 6.1 10 3.2 1 2.56 3 4.47 17 1 2.38 5-溴-5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基)- 3 3.47 2-甲基丁基]噻吩-2_磺醯胺 10 3.29 -11Φ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 20 6.1 3.5 18 10 20 3 20 5.23 5.7 2.19 3 5-溴-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-2-甲 基丁基]噻吩-2-磺醯胺 19 20 6 5-氣-N-[l-(羥曱基）-2,3·二甲基戊 基]噻吩-2-磺醯胺 20 20 5 5-氣-N-[l-(羥甲基)-2-甲基戊基]噻 吩-2-磺醯胺 21 20 3.3 5·氣-Ν-[2·乙基-1-(羥甲基）己基]噻 吩-2-磺醯胺 22 20 7 5-氣-N-[2-經基-l-(2,4,6-三甲基環 己-3-烯-1-基）乙基]噻吩-2-磺醯胺 23 20 6.4 5-氣-N-(l-環己-3-稀-1-基-2-經乙 基）噻吩-2-磺醯胺 24 20 6 5-氣-N-(l-環戊-2-羥乙基）噻吩-2-績酿胺 25 20 7.5 5-溴-N-[(lS)-l-(羥甲基）-1,2-二甲 基丙基1噻吩-2-磺醯胺 26 20 5 5-氣-N-[(lS)-l-(羥甲基）-1,2-二甲 基丙基1嗔吩-2-罐酿胺 27 20 8.7 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-2,4-二曱基戊基1噻吩-2-磺醯胺 28 20 7 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基)-2-(4-甲氧苯基）丙基]噻吩-2-磺醯胺 29 20 2.6 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-2-甲 基辛基]π塞吩-2 -續酿胺 30 20 20 6.7 4.4 5-氯-N-[(lS)-2-乙基-1-(羥甲基）丁 基]噻吩-2-磺醯胺 31 20 4.4 5-氣-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羥甲 基）-4-甲基戊基]噻吩-2-磺醯胺 32 20 5 5-氯-N-[(1S，2R)-l-(羥曱基）-2-(4-甲氧苯基）丁基]噻吩-2-磺醯胺 33 20 6.5 5·氣-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基）-2-甲 基戍基]σ塞吩-2-橫S&胺 34 20 5.9 5-氣-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥甲 基）-戊基1噻吩-2-磺醯胺 35 20 3.7 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-4-甲 基-2-丙基戊基]噻吩-2-磺醯胺 36 20 3.8 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-2-(4-甲氧苯基）戊基]噻吩-2-磺醯胺 -115· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（1H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 37 20 4.8 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-2-丙 基辛基]噻吩-2-磺醯胺 38 20 4.1 5-氯-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-2-苯 基戍基]嗟吩-2-續酿胺 39 20 5.7 5-氣-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基）-2-丙 基庚基]噻吩-2-磺醯胺 40 20 3.9 5-氯-N-[(lS)-2-丙基-1-(羥甲基）-戊基]噻吩-2-磺醯胺 41 20 4.7 5-氣-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥曱 基)-庚基]喧吩-2-續酿胺 42 20 3.4 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基)-2-異 丁基庚基]11 塞吩-2-確酿胺 43 20 1.7 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-2-(4-甲氧苯基）庚基1噻吩-2-磺醯胺 44 20 1.6 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基)-2-戊 基辛基]噻吩-2-磺醯胺 45 20 2.1 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-2-苯 基庚基]噻吩-2-磺醯胺 46 20 5.8 5-氯-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基)-2-苯 基丙基]噻吩-2-磺醯胺 47 20 5.4 5-氣-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基)-4-甲 基-2-苯基戊基1噻吩-2-磺醯胺 48 20 4.7 5-氣-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基）_1_ (羥甲基）-丙基]噻吩-2-磺醯胺 49 20 6.1 5-氣-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基）-1-(羥甲基）-丁基]噻吩-2-磺醯胺 50 20 7.7 5-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基）-1-(羥甲基）-4-甲基戊基]噻吩-2-磺醯 胺 51 20 4 5 -氣-N-[(1S，2R)-2-(2- σ夫喃基）-1-(羥甲基）辛基]噻吩-2-磺醯胺 52 20 7 5-氣-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基）-2-異 丙基辛基]噻吩-2-磺醯胺 53 20 3.9 N-[(1S，2S)-2-[l，l’-聯苯基]-4-基-1-(羥甲基）-丙基]-5-氯噻吩-2-磺醯 胺 54 20 3.3 N-[(1S，2S)-2-[l，l，-聯苯基]-4-基-1-(羥甲基）-丁基]-5-氣噻吩-2-磺醯 胺 55 20 1.9 N-[(1S，2S)-2-[l，l丨-聯苯基]-4-基- 1- (羥甲基）-4-甲基戊基]-5-氣噻吩- 2- 橫酿胺 -116- ti 裝----------tt----------ii!· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（115) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 56 20 6.8 5-溴-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-2,4-二甲基戍基1噻吩-2-磺醯胺 57 20 6.4 5·溴-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-2-甲 基辛基1嗔吩-2-續醢胺 58 20 10 5-溴-N-[(lS)-2-乙基-1-(羥甲基）-丁基1噻吩-2-磺醯胺 59 20 4.5 5-溴-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羥甲 基)-4-甲基戊基1噻吩-2-磺醯胺 60 20 6.9 5-溴-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥甲 基)-戍基1π塞吩-2-橫酿胺 61 20 5.7 5-溴-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-4-甲 基-2-丙基戊基1噻吩-2-磺醯胺 62 20 4.5 5-溴-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥甲 基)-庚基1噻吩-2-磺醯胺 63 20 3.3 5-溴-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-2-異 丁基庚基1噻吩-2-磺醯胺 64 20 2.9 5-溴-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-2-(4-甲氧苯基）庚基1噻吩-2-磺醯胺 65 20 1.9 5-溴-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基）-2-戊 基辛基1噻吩-2-磺醯胺 66 20 5.3 5-溴-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基）-2-苯 基丙基]喧吩-2-續酿胺 67 20 4.7 5-溴-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基）-2-苯 基丁基1噻吩-2-磺醯胺 68 20 2.3 5-溴-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基）-4-甲 基-2-苯基戊基1噻吩-2-磺醯胺 69 20 1.5 5-溴-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基）-4-甲 基-2 -σ比咬-3-基戊基塞吩-2 -確酿 胺 70 20 4.6 5-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基）-1-(羥甲基）丙基1噻吩-2-磺醯胺 71 20 5.2 5-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基 (羥甲基）丁基1噻吩-2-磺醯胺 72 20 6.4 5-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基）-1-(羥曱基）-4-甲基戊基]噻吩-2-磺醯 胺 73 20 1.9 5-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基）-1-(羥甲基）辛基1噻吩-2-磺醯胺 74 20 5.1 5-溴-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥曱 基）-3-甲基丁基1噻吩-2-磺醯胺 75 20 4.7 5-溴-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基）-2-異 丙基-4-甲基戊基1噻吩-2-磺醯胺 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（ll〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 76 20 3.2 N-[(1S，2S)-2-[l，l·-聯苯基]-4-基-1-(羥曱基）-丁基]-5-溴噻吩-2-磺醯 胺 77A 20 3.1 5-氣-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羥甲 基）辛基1噻吩-2-磺醯胺 77B 20 16.9 5-氣-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥甲 基）辛基1噻吩-2-磺醯胺 78A 20 5.8 5·溴-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羥甲 基）辛基1噻吩-2-磺醯胺 78B 20 23.0 5-溴-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥甲 基）辛基1噻吩-2-磺醯胺 79 20 1.6 5-氣-N-[(lS)-l-(羥甲基）-2-(甲 ^ 基）丁基1-2-噻吩磺醯胺 80 20 1.8 5-氣-N-[(lS)-2-(乙胺基）-2-(羥甲 基）-丙基1-2-噻吩磺醯胺 81 20 1.5 5-氣-N-[(lS)-2-[(2-羥乙基）胺基]-1-(羥甲基）丙基]-2-噻吩磺醢胺 82 20 2.2 5-氣-N-[(lS)-2-[(2-羥乙基）胺基]-1-(羥甲基）丁基]-2-噻吩磺醯胺 83 20 1.7 5-氯-N-[(lS)-2-[(2-羥乙基）胺基]-1-(羥曱基）庚基]-2-噻吩磺醯胺 84 20 3.8 N-[(lS)-2-(苄胺基）-1-(羥甲基）丙 基]-5-氣-2-噻吩磺醯胺 85 20 8.9 N-[(lS)-2-(苄胺基）-1-(羥甲基）丁 基]-5-氯-2-噻吩磺醢胺 86 20 20 5-氣-N-[(lS)-2-(環戊胺基）-1-(羥 甲基）丙基]-2-噻吩磺醯胺 87 20 3.1 5-氣-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基）-2-曱 基丁基]-Ν-(2-苯氧乙基）噻吩-2-磺 醯胺 88 20 4.9 5-氯-Ν-(3-氯苄基）-N-[(lS，2S)-1-(經甲基）-2-甲基丁基]嗔吩-2-續醯 胺 89 20 2.3 5-氯-N-[(S)-2-羥基-1-苯乙基]噻 吩-2-續醯胺 90 10 3.82 5-氯-N-[(S)小（羥甲基）-3-甲基丁 20 3.6 基]-噻吩-2-磺醯胺 3 1.74 91 20 2 5-氣-N-[l-(經甲基）戊基]_嗔吩 磺醯胺 92 20 1.5 5_氯-N-|>羥基-i，i-二甲基乙基卜 嗔吩-2-續醜胺 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1235155 A7 B7 五、發明說明（in) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 93 20 2 N-[l，l-雙（羥甲基）丙基]-5-氣-噻 吩-2-磺醯胺 94 10 2.4 5-氣-N-[l-(羥甲基）環戊基]-噻吩- 20 2 2-橫酿胺 20 3.4 20 2.2 20 2.2 20 5.8 95 10 1.9 5-氣-N-[(S)-2-環己基-1-(羥甲基） 20 4.1 乙基]噻吩-2-磺醯胺 20 3.8 20 1.9 96 20 1.5 N-[(S)-1-卞基-2-經乙基]-5-氣-嗔 吩-2-磺醯胺 97 20 1.8 5-氣-N-[l-(羥甲基）丁基]-噻吩-2- 磺醯胺 98 10 2.43 5-氯-N-[(S)-l-(羥甲基)-2,2-二甲基 20 2.8 丙基]噻吩-2-續醯胺 20 4.9 20 2.4 99 20 1.5 5-氣-N-[(R，R)-2-經基-1-(經甲基）_ 2-(4-硝苯基）乙基]噻吩-2-磺醯胺 100 20 1.5 5-氣-N-[(S)-l-(羥甲基）丙基]噻吩- 2-橫酿胺 101 20 2.7 N-[R-2-(苄硫基）-1-(羥甲基）乙基]- 5-氣σ塞吩-2-續酿胺 102 20 1.6 N-[(R，S)-2-(苄氧基）-1-(羥甲基）丙 基1-5-氣噻吩-2-磺醯胺 103 20 2.3 5-氣-N_[(R，R)-2-羥基-1-(羥甲基）- 丙基]噻吩-2-磺醯胺 104 20 2.5 5-溴-N-[(S)-2-羥基-1-苯乙基]噻 吩-2-磺醯胺 105 10 3.93 5-溴-N-[(S)-l-(羥甲基）-3-曱基丁 3 2.23 基]噻吩-2-磺醯胺 1 1.57 20 2.4 20 1.5 106 20 2.4 5-溴-N-[l-(羥甲基）戊基]噻吩-2-磺 醯胺 107 20 1.5 5-溴-N-[2-羥基-1，1-二甲基乙基]噻 吩- 2-^^酿胺 .計· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） -119- 1235155 A7 B7 五、發明說明（US) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 108 20 2 N-[l，l-雙（羥甲基）丙基]-5-溴噻吩-2-磺醯胺 109 10 2 5-溴-N-[l-(羥甲基）環戊基]噻吩-2- 3 1.8 磺醯胺 20 2.5 20 1.7 20 2.7 20 4.3 20 4.8 110 10 1.71 5·溴-N-[(S)-2-環己基-1-(羥甲基） 20 2.9 乙基]嗔吩-2-續酿胺 20 2.3 20 3.6 111 20 1.8 5-溴-N-[(S)-l-(羥甲基)-3-(甲硫基） 丙基1噻吩-2-磺醯胺 112 20 1.6 5-溴-N-[l-(羥甲基）丁基]噻吩-2-磺 醯胺 113 10 2.86 5-溴-N-[(S)-l-(羥曱基)-2,2-二甲基 20 3.7 丙基]噻吩-2-磺醯胺 20 1.7 20 3 114 20 1.8 N-[R-2-(苄硫基)-1-(羥甲基）乙基]- 5-溴噻吩-2-磺醯胺 115 20 4.4 5-溴-N-(R-2-羥基-l-{[(3-甲基苄 基）硫1曱基丨乙基）噻吩-2-磺醯胺 116 20 2.2 N-{(S)-l-[4-(苄氧基）苄基]-2-羥乙 基卜5-溴噻吩-2-磺醯胺 117 20 2.6 5-溴-N-[(R，R)-2-羥基-1-(羥甲基） 丙基1ϋ塞吩-2 -續酿胺 118 20 4.8 5-氣-N-[(S，S)-1-甲醯基-2-甲基丁 基]嗔吩-2 -績酿胺 119 10 4.1 5-氣-N-[(S，S)-1-(1-羥乙基）-2-甲基 0.3 1.54 丁基]π塞吩-2 -確酿胺 3 2.49 10 3.76 120 10 8.83 5-氣-N-[(S，S)-l-[環戊基（羥基）甲 10 5.24 基]-2 -甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺 3 1.9 121 10 1.74 5-氣-N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-曱基 10 1.5 丙基]辛基}噻吩-2-磺醯胺 10 1.56 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（ll9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 122 10 10 1.68 1.8 5-氣-N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-曱基 丙基]庚基丨噻吩-2-磺醢胺 123 10 10 2.14 1.76 5-氣-N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基 丙基]己基}嗔吩-2-續醯胺_ 124 10 10 2.32 2.42 5-氣-N-{(S)-2-羥基-3-甲基-1-[(S)-1-甲基丙基]丁基}噻吩-2-磺醯胺 125 10 3 10 6.52 1.58 3.94 5-氣-N-{(S)-2-羥基-3,3-二甲基-1-[(S)-l-甲基丙基]丁基}噻吩-2-磺 醯胺 126 10 10 5.25 3.31 5-氣-N-{(S)-2-羥基-4-甲基-1-[(S)-1-甲基丙基1成某}嗔吩-2-續酿胺 127 10 4.27 5-氯-N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基 丙基]丁基}噻汾-2-4醯胺_ 128 10 1 20 3 10 5.62 1.52 5.9 2.48 3.86 5-氣-N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基 丙基]戊-4-烯基}噻吩-2-磺醯胺 129 10 3 10 7.43 1.61 4.59 5-氯-N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基 丙基]丁基}嗟吩-2-續醯胺 130 10 1.85 氣-N-{(S，S)-l-[(4-氟苯基)(羥基） Jf基]-2-甲基丁某}嗜吩-2-續酿胺 131 10 3.64 > 氯-N-{(S，S)-l-[(4-氣苯基)(羥基） 一甲基]-2-甲基丁某} 〇盡吩_9_峰酿胺 132 10 1.68 虱-N-{(S)-2-羥基-4-甲基-1-[(S)-1-甲基丙基]戊-3-烯基}噻吩-2-磺 酼胺 ' 133 10 2.51 1.68 5-氣-N-{(S)-2-經基-3-甲基-i-[(s)-1·基丙基]丁 -3-烯基} n塞吩-2-確醯 胺 134 10 2.42 5-氣-N-{(S，S)-1-[羥基（4_曱氧苯 基）曱基]-2-曱基丁基}噻吩_2_磺醯 胺 135 10 10 1.93 1.75 5-氣-N-{(S，E)-2-羥基-3-甲基小 [(s)-i-甲基丙基]戊j烯基}嗟吩_ 2-磺醯胺 π 土 /丞勿 136 10 2.13 5-氣-N-{(S)-4-(l，3-二吟烷-2-基）- 2:羥基-1-[(S)-1-甲基丙基]丁基}噻 吩-2-績酿胺 137 10 1.96 5 -氣-N-{(S)-2-經基- 曱基 歸基丨噻吩-2_碏醢此 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 五、發明說明（12〇) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 138 10 3.54 5-氣-1<[-((8,8)-1-{經基[4-(甲硫基） 苯基]曱基}-2-甲基丁基）嗟吩_2-確 醯胺 139 10 3.97 5-氣-N-{(S，S)-l-[[4-(二甲胺基）苯 基](羥基）甲基]-2_曱基丁基}嗔吩_ 2-續酿胺 140 10 2.57 1^-{(8,8)-1-[環戊基（經基）甲基]-2· 甲基丁基}噻吩-2-磺醯胺 141 10 4.2 N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基丙基] 辛基}噻吩-2-磺醯胺 142 10 3.59 N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-曱基丙基] 庚基}噻吩-2-磺醯胺 143 10 1.64 N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-曱基丙基] 己基}喧吩-2-續酿胺 144 10 1.51 N-{(S，S)-1-[羥基（2-甲基苯基）甲 基]-2-甲基丁基丨嗔吩-2-墙醯脸 145 10 1.72 N-{(S)-2-經基-3,3-二甲基-i-[(s)· 1-甲基丙基]丁基丨嗔吩-2-確醯胺 146 10 1.83 N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1·甲基丙基] 丁 -3-烯基}噻吩-2-續醯胺 147 10 2.04 N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基丙基] 戊-4-稀基}嗜吩-2-績醯胺 148 10 1.52 N-{(S)-2-經基-1-[(S)-1-甲基丙基] 丁基丨喧吩-2-續酿胺 149 10 1.62 N-{(S，S)-1-[羥基（4-甲氧苯基）甲 基]-2-甲基丁基}噻吩-2-確酿胺 150 10 1.6 N-{(S)-4-(l，3-二吟烷-2-基）-2-羥 基-[(S)-l-甲基丙基]丁基}喧吩-2-磺醯胺 151 10 1.94 N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-曱基丙基] 己-5-烯基丨噻吩-2-磺醯胺 152 10 1.51 N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基丙基] 戍-3 -快基丨π塞吩-2 -續酿胺 153 10 2.09 N-((S，S)-l-{羥基[4-(甲硫基）苯基] 甲基}-2-甲基丁基）噻吩-2-磺醯胺 154 10 4.23 N-{(S，S)-l-[[4-(:甲胺基）苯基](經 基）甲基]-2-甲基丁基}噻吩-2-磺醯 胺 155 20 20 4.2 2.6 5-氣-N-{(S，S)-H(S)-環己-2-烯-1· 基（羥基）曱基]-2-甲基丁基}}噻 吩-2-磺醯胺 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 55 4 ^ 1Α 5 3 2
A7 B7 卜明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 121 20 5.3 5-氣-N-{(S，S，E)-2-羥基-1-[(S)-1- 20 5.9 甲基丙基]己-4 -婦基}喧吩-2-確酿 —"6.7 m_ _ 5-氣-N-{(S，R，E)-2·羥基-1-[(S)-1· 20 6.8 甲基丙基]己-4-烯基}噻吩-2-績醯 胺 5 〇 20 1.6 5-氣-N-{(S，R，E)-2-羥基-1-[(S)-1- 20 5.4 甲基丙基]庚-4-烯基}噻吩-2-磺醯 胺 _ 159 20 3.8 5-氣-N-{(S，S)-2-羥基-4-甲基-1- 20 3.2 [(S)-l-曱基丙基]戊-4-烯基}噻吩-2-磺醯胺 _ 160 20 4 5-氣-N-{(S，R)-2-羥基-4-甲基-1· 20 3.3 [(S)-l-曱基丙基]戊-4-烯基}嗟吩-2-磺醯胺 _ 161 20 2.6 5-氣-N-{(S，E)-2-羥基-1-[(S)-1-甲 基丙基]-5-苯基戊-4-烯基}噻吩-2- 磺醯胺____ 162 10 2.6 5-氣-N-{(S，S)-1-(1-羥基-1-甲基乙 基）-2-曱基丁基丨噻吩-2-磺醯胺 10 3.3 5-氣-N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基 丙基1-2-戊基庚基丨噻吩-2-磺醯胺 164 10 1.72 5-氣->1-{(8,8)-1-[經基（二苯基）甲 基]-2-曱基丁基丨噻吩-2-磺醯胺 165 10 1.73 N-{(S)-2-烯丙基-2-羥基-1-[(S)-1-甲基丙基]戊-4-烯基}-5-氣噻吩-2-磺醯胺 166 10 1.78 5-氯-N-{(S)-2-乙基-2-羥基-1-[(S)-1-甲基丙基1丁基丨噻吩-2-磺醯胺 167 10 3.42 N-{(S，S)-1-[雙（4-氯苯基）（羥基）甲 基]-2-甲基丁基}-5-氣噻吩-2-磺醯 胺 168 10 5.87 5-氣-N-{(S)-2-經基-2-異丙稀基-3- 10 1.6 甲基-1-[(S)-1-甲基丙基]丁 -3-烤 3 1.5 基}噻吩-2-磺醯胺 169 10 1.51 5-氣-1^-{(8,8)-1-{羥基-[雙（4-甲氧 苯基）]曱基}-2-曱基丁基}0塞吩-2-磺醯胺 170 10 1.95 5-氯-N-{(S，E)-2-經基-3-甲基-2-[(E)-l-甲基丙-1·烯基]-1-[(S)-1-甲 基丙基]戊-3-稀基}喧吩-2-確酿胺 -123- ά 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（l22) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 171 10 5.32 >1-{(8)-2-丁-3-烯基-2-羥基-1-[(3)- 1- 甲基丙基]己-5-烯基}-5-氣4吩· 2- 橫酿胺 172 10 2 5-氯-N-((S，S)-l-{羥基-[二（1_ 奈 基）]曱基}-2-曱基丁基）喧吩-2-峰 醯胺 ' 173 10 1.5 5-溴-N-{(S)-2-乙基-2-羥基-l-[(s)- lv甲基丙基]丁基}噻吩-2-磺醯胺 174 10 1.75 5-漠-N-{(S)-2-羧基-2-異丙稀基-3- 甲基-1-[(8)-1-甲基丙基]丁 -3-烯 基}噻吩-2-磺醯胺 175 10 2.27 5-溴-N-{(S，E)-2-羥基-3-甲基-2- 10 1.7 [(E)-l -甲基丙-1-烯基]-i-[(s)-i -甲 20 3.3 基丙基]戊-3-烯基丨噻吩-2-確醯胺 176 10 1.52 5-溴-N-{(S)-2-登-3-稀基-2-經基-1-[(S)-l-甲基丙基]己-5-稀基}喧吩-2-磺醯胺 177 20 5.1 5-氣-N-[l-(羥曱基）環己基]喧吩_2- 20 3.7 磺醯胺 178 20 2.3 氣-N-[2-(羥甲基）雙環[2.2.1]庚-2-基]σ塞吩-2-續酿胺 179 20 8.3 5-氯·Ν-[1_(羥曱基）-2,3-二氫-Η-茚-2-基1噻吩-2-磺醯胺 180 20 2.3 5-氣-Ν-[2-(羥曱基）-2,3-二氫-Η-節-2·基]喧吩-2-續酿胺 181 20 2.6 5-漠-N-[l-(經甲基）環己基]n塞吩-2-續酿胺 182 20 4.2 5-溴-N-[2-(羥甲基）雙環[2.2.1]庚-2-基]p塞吩-2-績酿胺 183 20 3.7 5-溴-N-[2-(羥曱基）-2,3-二氫-H-茚-2-基]噻吩-2-磺醯胺 184 20 3.7 5-氯-N-{(S，S)-1-[(S)-1-羥乙基]-2- 20 2.7 甲基丁基}噻吩-2-磺醯胺 185 20 2.4 5-氣-N-{(S，S)-1-[(R)-1-經乙基]-2- 20 5.4 甲基丁基丨噻吩-2-磺醯胺 186 20 6.3 5-氣-N-{(S，S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲 20 2.4 基丙基]戊基}噻吩-2-磺醯胺 187 20 5.7 5-氣-N-{(S，R)-2-羥基-1-[(S)-1-甲 20 3 基丙基]戊基丨噻吩-2-磺醯胺 188 20 6.3 5-氣-N-{(S，S)-2-羥基-1-[(S)-卜甲 20 20 3.6 3.6 基丙基]戊-4-婦基}嗔吩-2-罐酿胺 -12车 •計· .線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（I23) 189 20 8.1 5-氣-N-{(S，R)-2-羥基-1-[(S)-1-甲 20 7.9 基丙基]戊-4-婦基}嗔吩-2-確醯胺 20 7.2 20 4.4 190 20 4.4 5-溴-N-{(S，S)-1-[(S)-1-羥乙基]-2· 20 2.6 甲基丁基}噻吩-2-磺醯胺 191 20 5.4 5-溴-N-{(S，S)-1-[(R)-1-羥乙基]-2- 20 4.8 甲基丁基}噻吩-2-磺醯胺 192 20 2.2 5-溴-N-{(S，S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲 20 1.9 基丙基]戊基}喧吩-2-續酿胺 20 1.7 193 20 8.5 5-溴-N-{(S，R)-2-羥基-1-[(S)-1-甲 20 4.5 基丙基]戊基}嗔吩-2-確酿胺 20 3 194 20 9 5-溴-N-{(S，S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲 20 5.3 基丙基1戊-4-烯基丨喧吩-2-續醯胺 195 20 4.2 5-溴-N-{(S，R)-2-羥基-1-[(S)-1-甲 20 6.7 基丙基1戊-4-稀基丨嗔吩-2-續醯胺 196 20 20.7 5-氣-N-{(S，S)-2-曱基-l-(2,2,2-三 氟-1-羥乙基）丁基}噻吩-2-磺醯胺 197 20 3.4 5-氯-Ν-[1·(1-羥基丁-3-烯基）環己 20 1.8 基]喧吩-2-確酿胺 198 20 4.4 5-氣-N-[l-(l-羥基3·甲基丁-3-烯 基）¾己基]嗟吩-2-績酿胺 199 20 2.8 5-氣-N-[(S)-2-羥基-1-(4-甲氧環己 基）乙基]ϋ塞吩-2-確酿胺 199A 20 2.4 5-氣-N-[(S)-2-經基-1-(4-羥基環己 基）乙基1噻吩-2-磺醯胺 200 20 2 5-氯-N-[(S)-2-經基-1-(4-丙氧環己 基）乙基1噻吩-2-磺醯胺 201 20 2.2 N-{(S)-l-[4-(烯丙氧基）環己基]-2-羥乙基丨-5-氣噻吩-2-磺醯胺 202 20 2 N-{(S)-l-[4-(苄氧基）環己基]-2-羥 乙基}-5-氣嗔吩-2-確醯胺 203 20 1.5 Ν·[1-乙醯基-4-(羥曱基）派啶-4-基]-5-氣噻吩-2-磺醯胺 204 20 2.8 5-氣-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基）-2-甲 20 2.5 基丁基1-2-吱喃續酿胺 205 20 2.6 N-[(lS)-2-丁基-1-(羥曱基）己基]- 5-氣-2-噻吩磺醯胺 206 20 1.8 N-[(lS，2S)-l-(羥甲基）-2-甲基丁 基]-2-呋喃磺醯胺 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 計· 線丨 1235155 A7 A7 B7 五、發明說明（l24) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 207 20 5.6 5-氣-N-[(lS，2S)-l-(羥甲基)-2-甲基 丁基1-5-礎-2-噻吩續醯胺 208 20 16.5 5-氟-N-[(lS，2S)-l-(羥甲基)-2-甲基 丁基1-2-噻吩續醯胺 209 20 2.1 4-Π-(5-氯-噻吩-2-磺醯胺基）-2-羥 乙基1派啶-1-羧酸第二丁酯 210 20 7.7 N-[(1S，2S)-l-(經甲基）-2-甲基丁 基]噻吩-2-磺醯胺 211 20 1.9 5 -氣-N-[(S)-2-經基-1-(4-午胺基環 己基）乙基1嗔吩-2-續醯胺 212 20 1.7 5 -氣-N-[(S)-2-經基-1 -(4-辛胺基環 己基）乙基1嗔吩-2-續酿胺__ 213 20 1.6 5 -氣-N-[(S)-2-經基-1-(4-乙胺基環 己基）乙基1噻吩-2-磺醯胺 214 20 2.1 5 -氣-N-[(S)-2-經基-1-(4-正丙胺基 環己基）乙基]噻吩-2-磺醯胺 215 20 2.0 5_氣-N-[(S)-2-經基-1-(4-稀丙胺基 環己基）乙基]噻吩-2-磺醯胺 216 20 1.5 5-氣-N-[(S)-2-羥基-1-(4-(3-吡啶 基）甲胺基環己基)乙基]噻吩-2-磺 醯胺 217 20 1.8 5-氣-N-[(S)-2-羥基-1-(4-嗎林基環 己基）乙基1嗟吩-2-橫酿胺__ 218 20 2.8 5-氯-N-[(S)-2-經基-1-(4-(4- σ比唆 基）甲胺基環己基）乙基]噻吩-2-磺 醯胺 219 20 2.3 5-氣-N-[(S)-2-經基-1-(4-(2-11 比咬 基）甲胺基環己基）乙基]噻吩-2-磺 醯胺 220 20 2.5 5-氣-N-[(S)-2-羥基-1-(4-(乙酯甲 基）胺基環己基）乙基]噻吩-2-磺醯 胺 221 20 4.9 5-氣-N-[(S)-2-乙基-1-甲醯基丁基] 噻吩-2-磺醯胺 222 20 7.2 9.7 5-氣-N-[(S)-2-乙基-1-(1-經乙基） 丁基]σ塞吩-2-續醯胺 223 20 5.6 8.4 5-氣-N-[(S)-2-乙基-1-(1-羥基-1-甲 基乙基）丁基]噻吩-2-磺醯胺 224 20 7.2 5-氣-N-(2-經基-1-四氮-H-硫σ比喃-4-基乙基）噻吩-2-磺醯胺 225 20 8.0 5-氣-N-[(S)-2-羥基-1-派啶-4-基乙 基]噻吩-2_磺醯胺 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A7 B7 五、發明說明（l25) 226 20 7.6 N-[(S)-2-乙基-1-(羥甲基）丁基]噻 吩-2-磺醯胺 227 20 26.3 N-[(S)-2-乙基-1-(經甲基）丁基]-5-氟喧吩-2-續酿胺 228 20 9.9 5-氣-N-[(S)-l-(2,3-二氫-H-茚-2-基）-2-羥乙基]噻吩-2-磺醯胺 229 20 6.3 5-氣-N-{(S，S)-l-[(Z)-(羥亞胺基）甲 基]-2-曱基丁基}嗔吩-2-續酿胺 230 20 4.8 5-氯-N-{(S，S)-1-[(E)-(羥亞胺基）甲 基]-2-甲基丁基}嗟吩-2-續酿胺 本說明書中摘錄之所有文獻均於本文引用為參考文 獻。雖然本發明已引用特別佳具體實施例說明，但咸了 解可在不偏離本發明内涵下進行修正。此等修正均涵括 5 在本發明附錄之申請專利範圍内。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 申請專利範圍 專利申請案第90130721號 ROC Patent Appln. No. 90130721 修正後無劃線之申請專利範圍中文本一附件(一） Amended Claims in Chinese - Encl.(T) (民國93年12月6日送呈） (Submitted on December 6，2004) 一種式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式⑴如 下結構式
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I) 其中 Ri與R2分別獨立選自下列各物組成之群中··氫、 C!至C8烧基、CF3、C2至C8烯基、經苯基或q至C8 烧基取代之C2至Cs烯基、C2至C8炔基、c3至C8環 烷基、笨基、經鹵素、OCH3、C〗至C8烷基、ΝΑ至 Q烷基）、或SCH3取代之苯基、萘基、環己烯及(CH2)n (1，3)二口咢烷，其中η為2至5; R3選自下列各物組成之群中··氫及（^至Cs烷基； R4選自下列各物組成之群中：氫、Ci至c8烧 基、及經苯基、經甲氧基取代之苯基、聯苯基、經 N〇2取代之苯基、經〇CH2(苯基)取代之苯基、SCH2(笨 基）SCH2(經C!至Cs烷基取代之苯基）、〇CH2(苯 基）、或S(Cl至Q烷基)之取代之Ci至Q烷基；Ci至 -128 - 本紙張尺度適用中國國、家榡準(CNS)A4規格⑵〇乂297公羞） 90654B-接 1 1235155 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 C8烷基(C3至c8)環烷基、C!至C8烷基OH、Cl至Q 烷基吡啶基、C!至C8烷基呋喃基、經硝基取代之CH (OH)苯基、C3至C8環烷基、經0H、0(Cl至C8烷 基）、o(c2至C8烯基）、0CH2(苯基）、〇ch2(，比啶基）、 NHCH2(苯基）、NHCCi 至 C8 烷基）、NH(C2 至 C8 烯 基）、嗎福啉、至c8烷基）（吡啶）、或 NHCCOXKCi至C8烷基)之取代之C3至C8環烷基、經 CCOKXC!至c8烷基)取代之N-經取代之哌啶基、哌啶 基、經C(0)CH3取代之哌啶基、四氫硫吡喃、2-茚 滿、苯基、（^至C8烷基NHR7、環己烯、及2,4,6-三甲 基-環己烯； 但其限制條件為R3與R4不同時為氫； R7為Ci至Cg烧基、C3至Cs壤烧基、午基、及Ci 至C8烷基OH; 或Rs與R4可結合形成一個環戊烷、環己烷、原冰 片烷、或茚滿環； Rs選自下列各物組成之群中：氫、經齒素取代之 匕至C6烷基或經〇((^至c6烷基)取代之苄基； 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 K選自下列各物組成之群中：氫及鹵素； τ選自下列各物組成之群中：
    N -129 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公愛） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 1235155 六、申請專利範圍 W、Y與z分別選自下列各物組成之群中：C及 CRi〇 ； Rio選自下列各物組成之群中：氫與齒素，但其限制 條件為W、Y與Z中至少一個必須為C; X選自下列各物組成之群+r : 〇、S及S02 ; 但其限制條件為當化合物含有一個或多個對掌十生 中心時，其中，至少一個對掌性中心必須為S-立體化 學。 2· —種式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式⑴如 下結構式： o r5
    (1) 其中 &與R2分別獨立選自下列各物組成之群中：氫、 q至C8烷基、CF3、C2至Q烯基、經苯基或q至c8 烷基取代之烯基、C2至炔基、C3至C8環烷基、笨 基、經鹵素、CKQ至Cs烷基）、nh：2或SCH3取代之笨 基、及（CH2) n ( 1，3)二今烷，其中η為2至5 ; R3選自下列各物組成之群中：氫及（^至Q烷基； R4選自下列各物組成之群中：氫、Ci至q烷基、 經苯基、經甲氧基取代之笨基、聯苯基、經N〇2取代 之苯基、經00¾(苯基）取代之苯基、SCH2(苯基）、 -130 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297^J7
    A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235155 六、申請專利範圍 SCH2(經q至c8烷基取代之苯基）、och2(苯基）、或 SCCi至C8烷基)之取代之Ci至C8烷基、C!至c8烷基 (C3至C8)環烷基、（^至C8烷基0H、（^至（：8烷基吡啶 基、Cl至cs烷基呋喃基、經硝基取代之CH (0H)苯 基、C3至c8環烷基、經0H、CKCi至c8烷基）、o(c2 至c8烯基）、〇CH2(苯基）、OCH2(吼啶基）、nhch2(苯 基）、>«1((：1至c8烷基）、犯1((：2至c8烯基）、嗎福啉、 Nl^Ci至c8烷基)(吡啶）、或NHCXCOCXC〗至c8烷基） 之取代之c3至c8環烷基、經¢:(0)0((^至c8烷基)取 代之N-經取代之哌啶基、哌啶基、經c(〇)CH3取代之 哌啶基、四氫硫吡喃、2-茚滿、苯基、c!至C8烷基 NHR7、環己烯、及2,4,6_三甲基環己烯； 但其限制條件為113與r4不同時為氫； ^為（^至C8烷基、（：3至C8環烷基、苄基及匕至 C8烷基OH ; 或汉3與R4可結合形成一個環戊烷、環己烷、原冰 片烧、或茚滿環； R5選自下列各物組成之群中：氳、經鹵素取代之 q至a烷基或經〇(Cl至C6烷基)取代之苄基； R6選自下列各物組成之群中：氫及鹵素； OH
    w為C，其中W提供so2基團之附接點； 紙張尺度適規格(210x297公爱;-
    ^35155
    六、申請專利範圍 X為s ; Y與Z分別獨立為c或R⑺； Rio選自氮與自素； 但其限制條件為該化合物含有—個或多個 中心時，其中至/丨、 ^ 學。Μ至—個對掌性中心必須為S-立體^ 3· -種式(I)化合物，或其醫藥上可接 如下結構式： 風其中式0
    (1) 其中： 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 Ri與R2为別獨立選自下列各物組成之群中··氣、 Cl至Q烷基、CF3、Q至Q烯基、經苯基或Ci至Q 烷基取代之C2至Q烯基、C2至C8炔基、C3至c8環 燒基、苯基、經鹵素、0(Cl至C8烷基）、NH2或SCH3 取代之笨基、及(CH2)n (1，3)二噚烷，其中η為2至 5 ； 心選自下列各物組成之群中：氫、烧基、及經取 代之烷基； R4選自下列各物組成之群中：氫、c!至c8烷基、 及經笨基、經甲氧基取代之苯基、聯苯基、經N〇2取 -132 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 規格（210x297公釐） 1235155 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 代之苯基、經0CH2(苯基)取代之苯基、SCH2(苯基）、 SCH2(經Q至C8烷基取代之苯基）、OCH2(苯基）、或 s(c〖至c8烷基)之取代之C!至C8烷基、C!至c8烷基 (〇3至c8)環烷基、（^至c8烷基0H、（^至（：8烷基吡啶 基、Q至c8烷基呋喃基、經硝基取代之CH (OH)苯 基、C3至c8環烷基、經〇H、〇(0：〗至C8烷基）、o(c2 至Q烯基）、OCh2(苯基）、〇ch2(吡啶基）、NHCH2(苯 基）、nh%至c8烷基）、nh(c2至c8烯基）、嗎福咁、 ΝΗ(<^至c8烷基吡啶）、或NHC(〇)〇(Ci至C8烷基) 之取代之C3至C8環烷基、經（：(0)0((：〗至c8烷基)取 代之N-經取代之哌啶基、哌啶基、經c(〇)CH3取代之 哌啶基、四氫硫吡喃、2_茚滿、苯基、烷基NHR7、環 己烯、及2,4,6-三甲基-環己烯； 但其限制條件為113與反4不同時為氫； 或R3與R4可結合形成一個環； Rs選自下列各物組成之群中：氫、經自素取代之 Cl至燒基或經〇((^至a烧基)取代之苄基； 心為鹵素及； 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
    T 為 oh ; W為C，其中w提供S02基團之附接點； X為s ; ¥與Z分別獨立為c或R1Q ; -133 -
    A8 B8 C8 D8 1235155 六、申請專利範圍 Rio選自氫與鹵素； 但其限制條件為該化合物含有一個或多個對掌性 中心時，其中至少一個對掌性中心必須為S-立體化 學。 4. 一種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I) 如下結構式：
    Ri與R2為氮； R3為氮； R4為S-立體化學之(^至c6烷基； R5為氮； R6為鹵素； T 為 OH ; X為S ; W、Y與Z為C，其中W提供so2基團之附接 點。 5. —種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中式⑴ 如下結構式： -134 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1235155 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 0 Y_
    R3 X 〇 (I) 其中： Rl與R2為氮； R*3為氮； R4為S-立體化學之(^至C6烷基； R5為氫； R6為氫或鹵素； T 為 0H ; r2
    Rl X為ο; W、Y與Ζ為C，其中W提供S02基團之附接 點 6· —種式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I) 如下結構式： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Re
    X- 〇 II II •S〆 II ，N> /丁 II 〇 ⑴ -135 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1235155 六、申請專利範圍 其中： Rl與R2分別獨立選自下列各物組成之群中··氫、 q至C：8烷基、CF3、C2至Q烯基、經苯基或Ci至c8 烷基取代之C2至cs烯基、C2至C8炔基、c3至C8環 烧基、苯基、經鹵素、〇(C!至C8烧基）、NH2、或 SCH3取代之苯基、及（CHb) n (1，3)二今烷，其中n 為2至5 ; &選自下列各物組成之群中：氳、烷基、及經取 代之炫基； R4選自下列各物組成之群中：氫、Cl至q烷基、 及經苯基、經甲氧基取代之苯基、聯苯基、經N02取 代之苯基、經OCH2(苯基)取代之苯基、SCh2(苯基）、 SCH2(經Ci至C8烷基取代之苯基）、〇ch2(苯基）、或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 至Q烷基)之取代之q至C8烷基、C】至C8烷基 (C3至C8)環烷基、（^至c8烷基OH、（^至C8烷基吡啶 基、C!至C8烷基呋喃基、經硝基取代之CH (OH)苯 基、C3至C8環烷基、經〇H、OCC〗至C8烷基）、〇(C2 至c8烯基）、och2(苯基）、〇ch2(口比口定基）、NHCH2(苯 基）、NHCCi至C8烷基）、；^11((：2至C8烯基）、嗎福咁、 NHCCi至C8烷基)(吡啶）、或NHCCC^OCCi至C8烷基) 之取代之c3至c8環烷基、經¢:(0)0((^至c8烷基)取 代之N-經取代之哌啶基、哌啶基、經C(0)CH3取代之 哌啶基、四氫硫吡喃、2-茚滿、苯基、C!至c8烷基 NHR7、環己烯、及2,4,6-三甲基-環己烯； -136 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 但其限制條件為R3與R4不同時為氫； 或R3與R4可結合形成一個環戊烷、環己烷、原冰 片烷、或茚滿環； R5選自下列各物組成之群中：氫、經齒素取代之 (^至C6烷基或經。((^至C6烷基)取代之苄基； R6選自下列各物組成之群中：氫、及鹵素； T為 Ύ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W、Y與Z分別選自下列各物組成之群中:C、CR10 及N ; R1〇選自下列各物組成之群中：氳與齒素，但其限制 條件為W、Y與Z中至少一個必須為C ; X選自下列各物組成之群中：〇、S、及S02 ; 但其限制條件為當化合物含有一個或多個對掌性 中心時，其中，至少一個對掌性中心必須為S-立體化 學。 7. —種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式(I)如 下結構式： Re
    X 〇 〇 137 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    R3 Ο)
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    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： Ri與R2分別獨立選自下列各物組成之群中：氳、 Ci至Q烷基、CF3、C2至Q烯基、經苯基或Ci至q 燒基取代之C2至Q烯基、C：2至Q炔基、C3至c8環 烷基、苯基、經鹵素、〇%至q烷基）、NH2、或 SCH3取代之苯基、及（CH2) n (1，3)二啐烷，其中n 為2至5 ; R3選自下列各物組成之群中：氫、烷基、及經取 代之烧基； R4選自下列各物組成之群中··氫、Ci至C8烷基、 及經苯基、經甲氧基取代之苯基、聯苯基、經n〇2取 代之苯基、經0CH2(苯基)取代之苯基、SCH2(苯基）、 SCH2(經C〗至C8烷基取代之苯基）、〇ch2(苯基）、或 SCC!至C8烷基)之取代之c!至C8烷基、C!至C8烷基 (C3至C8)%l烧基、Ci至Cg烧基OH、Ci至Cg烧基°比。定 基、C!至C8烷基呋喃基、經硝基取代之CH (OH)苯 基、C3至C8環烷基、經〇H、Ο%至C8烷基）、0(C2 至c8烯基）、0CH2(苯基）、〇ch2(咐啶基）、NHCH2(苯 基）、NH(C〗至c8烷基）、NH(C2S C8烯基）、嗎福咁、 NH%至c8烷基)(。比啶）、或NHC^COOCC!至c8烷基） 之取代之C3至c8環烷基、經C(0)0(Ci至c8烷基)取 代之N-經取代之哌啶基、哌啶基、經c(〇)CH3取代之 哌啶基、四氫硫吡喃、2-茚滿、苯基、C,至c8烷基 NHR7、環己烯、及2,4,6-三甲-環己烯； -138 - 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235155 六、申請專利範圍 但其限制條件為R3與R4不同時為氫； 或R3與R4可結合形成一個環戊烷、環己烷、原冰 片烷、或茚滿環； R5選自下列各物組成之群中：氫、經函素取代之 (^至C6烷基或經0((^至C6烷基)取代之苄基； R6選自下列各物組成之群中：氫及鹵素； T為 ； >^^HC=:N \ 0H W、Y與Z分別選自下列各物之群中：C、CR10& N ； Rio選自下列各物組成之群中：氫與鹵素，但其限 制條件為W、Y與Z中至少一個必須為C ; X選自下列各物組成之群中：〇、S及so2;但其 限制條件為該化合物含有一個或多個對掌性中心時， 其中至少一個對掌性中心必須為S-立體化學。 8. 根據申請專利範圍第1、2或5至7項中任一項之化合 物，其中R6為鹵素。 9. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其 中R6為氣或溴。 10. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中 T為，且R!與R2分別為氫。 11·根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中 W與Z二者均為C。 -139 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    1235155
    12·根射請專利範圍第1至3、6或7射任—項之化合 物’其中R4為S-立體化學之Cjc6烧基。 13. 根據中請專利範圍第1至3或5至7項中任—項之化合 物，其中X為S，W為C，Z為^6為函素，^為 S-立體化學之Ci至㈣基，R3為氫，Rs為氫，且Ri 與R2分別為氫。 14. 根據㈣專利範圍第1至3、6或7項t任—項之化合 物，其中R2CR4為環己基。 、 15·根據巾請專觀圍第1至3、6或7項中任_項之化合 物，其中RsCR4為經C(0)H取代之N-經取代哌啶。 16·根據申請專利範圍第1至3、6或7項中任一項之化合 物，其中X為S，且W、Y與Z分別獨立為c或 CRi〇 〇 17·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合物選自 下列各物組成之群中： 3- 溴-5-氣-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基)-2-甲基丁基]噻吩_2_磺 醯胺 5·漠_N-[(1S，2S)_l-(經甲基)-2•甲基丁基]嗔吩-2-績醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- 漠-5-氣-N_[(1S，2S)-l-(羥甲基)-2-甲基丁基]噻吩_2-磺 醯胺 5- 氣-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基)_2_甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺 2.5- 一氣-N-[(1S，2S)-l-(經甲基)-2-甲基丁基]σ塞吩_2-石黃 醯胺 4.5- 二氯-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基)-2-曱基丁基]噻吩-2-磺 -140 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1235155 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 醯胺 N_[(1S，2S)-l-(羥甲基)-2-甲基丁基]噻吩_2_磺醯胺 5j-N-[(lS)-l-(羥曱基)-2·甲基丁基]嗔吩-2-磺醯胺 5_溴-N_[(1SH_(羥甲基)·2_甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺 5_>臭-N-[(1R)小(羥甲基)_2_甲基丁基]噻吩_2_磺醯胺 4,5-二溴-N-[(lS)-l-(羥甲基)-2-甲基丁基]喧吩-2-磺醯胺 5i-N-[(lS)-l-環己基-2-甲基丁基p塞吩-2-磺醯胺 5_演_N_[(1S)-1-環己基_2_甲基丁基]噻吩-2·磺醯胺 5-氯-N-[l_(經甲基)_2_苯基丙基]。塞吩磺醯胺 5-溴·Ν·[1_(羥甲基)-2-苯基丙基;|嗔吩·2-磺醯胺 5-|L-N-[(lS，2R)小(羥甲基)-2-曱基丁基]喧吩-2-磺醯胺 5-漠氣-N-[(1S，2R)-1_(羥甲基>2-甲基丁基]噻吩-2-磺 醯胺 5-漠-N-[(1S，2R)小(羥甲基)-2-甲基丁基]π塞吩-2-磺醯胺 5_氣-N-〇(羥甲基)_2,3_二甲基戊基]噻吩_2_磺醯胺 5-氣-N-[l-(羥甲基)_2_甲基戊基]嗔吩_2_磺醯胺 5-氣_N-[2-乙基小(羥甲基）己基]σ塞吩1磺醯胺 5_氣-Ν-[2_經基小(2,4,6·三甲基環己_3-烯小基）乙基]噻 吩-2-磺醯胺 5-氣-Ν-Ο環己-3-烯-1-基-2-羥乙基)噻吩-2-磺醯胺 5 -氣-Ν-( 1 _環戊_2_經乙基)喧吩-2 -續醯胺 5-漠-N-[(1S)-1_(羥甲基)-1，2-二甲基丙基]嗔吩-2-磺醯胺 5-氯_N-[(1S)小(羥甲基)-l，2-二甲基丙基]嗔吩冬磺醯胺 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基)-2,4-二甲基戊基]噻吩-2-磺 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235155 g D8 六、申請專利範圍 酉盘胺 5-氯-N-[(1S，2R)-l-(羥曱基)-2-(4-甲氧苯基]丙基]噻吩- 2-磺醯胺 5-氣-N-[(lS，21^)-1-(經甲基)-2-甲基辛基]σ基吩-2-石黃酿胺 5-鼠-Ν-[( 1 S)-2-乙基-1 -(¾曱基）丁基]σ塞吩-2-石黃酿胺 5-氣-Ν-[( 1S，2R)-2-乙基-1 -(經甲基)-4-甲基戍基]σ塞吩-2_ 磺醯胺 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥曱基)-2-(4-甲氧苯基）丁基]噻吩- 2-磺醯胺 5-氯-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基)-2-甲基戊基]噻吩-2-磺醯 胺 5-氣-N-[( 1S，2S)_2-乙基-1 -(爹坐甲基)-戍基]ϋ塞吩-2-石黃酿胺 5-氣-Ν-[( 1S，2R)-1 -(姓曱基)-4_曱基-2-丙基戍基]°塞吩-2- 石黃醯胺 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥曱基)-2-(4-甲氧苯基）戊基]噻吩- 2-項酿胺 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基)-2-丙基辛基]噻吩-2-磺醯胺 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(經甲基)-2-苯基戍基]ϋ塞吩-2-續酿胺 5-氣-Ν-[( 1S，2S)· 1 -(經甲基)-2-丙基庚基]咳吩-2-續酿胺 5 -氣-N-[( 1 S)-2-丙基-1 -(經甲基)-戍基]ϋ塞吩-2-石黃酿胺 5-氣-N-[(lS，2S)-2-乙基-1 -(經甲基)-庚基]喧吩-2-石黃酿胺 5-氣-N-[(1S，2R)-1_(羥甲基)-2-異丁基庚基]噻吩-2-磺醯 胺 5-氣-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基)-2-(4-曱氧苯基)庚基]噻吩- -142 - 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 1235155 g D8 六、申請專利範圍 2-磺醯胺 5-氯-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基)-2-戊基辛基]噻吩-2-磺醯胺 5-氯-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基)-2-苯基庚基]噻吩-2-磺醯胺 5-氯-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基)-2-苯基丙基]噻吩-2-磺醯胺 5-氯-N-[(1S，2S)-1_(羥甲基)-4-甲基-2-苯基戊基]噻吩-2- 石黃醢胺 5_氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥曱基)-丙基]噻吩-2- 磺醯胺 5-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-咬喃基)-1-(控甲基)-丁基]ϋ塞吩-2- 績醯胺 5-氯-N-[(l S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥甲基)-4-甲基戊基] σ塞吩-2-績醯胺 5-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羥甲基）辛基]噻吩-2- 磺醯胺 5-氣-N-[(1S，2S)_l-(羥甲基)-2-異丙基辛基]噻吩-2-磺醯 胺 N-[(1S，2S)-2-[l，r-聯苯基]-4-基-1-(羥甲基)-丙基]-5-氣 噻吩-2-磺醯胺 N-[(1S，2S)-2-[l，l 聯苯基]-4-基-1-(經甲基)-丁基]-5-氣 噻吩-2-磺醯胺 N-[( 1S，2S)-2-[ 1，1 ’ -聯苯基]-4-基-1 -(經甲基)-4-甲基戍 基]-5-氣噻吩-2-磺醯胺 5-溴-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基)-2,4-二甲基戊基]噻吩-2-磺 醯胺 -143 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 1235155 g D8 六、申請專利範圍 5-溴-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基)-2-甲基辛基]噻吩-2-磺醯胺 5-溴-N-[(lS)-2-乙基-1-(羥甲基)-丁基]噻吩-2-磺醯胺 5-溴-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羥曱基)-4-甲基戊基]噻吩-2-磺醯胺 5->臭-N-[(lS，2S)-2-乙基-1-(¾甲基)-戍基]喧吩-2-石黃酿胺 5_〉臭-N-[( 1S，2R)-1 -(經甲基)-4-甲基·2 -丙基戊基]ϋ塞吩-2-* 磺醯胺 5-漢-Ν-[( 1S，2S)-2-乙基-1 -(經甲基)-庚基]17塞吩-2-石黃酿胺 孓溴-N-KlS，2R)-：l-(經甲基)-2-異丁基庚基]喧吩-2-磺醯 胺 5-溴-N-[(1S，2R)-l-(羥甲基)-2-(4-甲氧苯基)庚基]噻吩- 2-石黃酿胺 5-〉臭-N-[(1S，2R)-1-(|^l曱基)-2-戍基辛基]σ塞吩-2-石黃酿胺 5-溴-N-[(1S, 2S)-l-(羥甲基)-2-苯基丙基]噻吩-2-磺醯 胺 5-j^-N-[(1S，2S)-l-(經甲基)-2-苯基丁基]。塞吩-2-石黃酿胺 5->臭-N-[(lS，2S)-l-(^i甲基)-4-甲基-2-苯基戊基]σ塞吩-2_ 磺醯胺 5-溴-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基)-4-甲基-2-吡啶-3-基戊基]噻 吩-2-續酿胺 5->臭-N-[(1S，2R)-2-(2-咬喃基)-1-(輕甲基）丙基]σ塞吩-2- 磺醯胺 5->臭-Ν-[( 1S，2R)-2-(2-咬喃基)-1 (經甲基）丁基]σ塞吩-2- 石黃酿胺 -144 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    A8 B8 C8 D8 1235155 六、申請專利範圍 5->臭-N-[(1S，2R)-2-(2-咬喃基)-1-(經甲基)-4-甲基戊基] 噻吩-2-磺醯胺 5-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)小(羥曱基）辛基]噻吩-2- 磺醯胺 5-溴-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥甲基)-3-甲基丁基]噻吩-2- 磺醯胺 5-溴-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基)-2-異丙基_4_曱基戊基]噻吩- 2-石黃酿胺 N-[(1S，2S)-2-[l，l、聯苯基>4-基-1-(羥甲基)_丁基]-5-溴 ϋ塞吩-2-瑣酿胺 5-氯-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羥曱基)辛基]噻吩-2-磺醯胺 5-氣-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥甲基)辛基]噻吩-2-磺醯胺 5-溴-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羥甲基)辛基]噻吩-2-磺醯胺 5-溴-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羥甲基）辛基]噻吩-2-磺醯胺 5-氣-N-[(lS)-l-(羥甲基)-2-(甲胺基)丁基]-2-噻吩磺醯胺 5-氯-N-[(lS)-2-(乙胺基)-2-(羥甲基）丙基]-2-噻吩磺醯胺 5-氯-N-[(lS)-2-[(2-羥乙基）胺基]-1-(羥甲基）丙基]-2-噻 吩磺醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -氣-N-[(lS)-2-[(2-經乙基）胺基]-1-(經曱基）丁基]-2-°塞 吩石黃醯胺 5-氯-N-[(lS)-2-[(2-羥乙基）胺基]-1-(羥甲基）庚基]-2-噻 吩磺醯胺 N-[(lS)-2-(苄胺基)-1-(羥甲基）丙基]-5-氯-2-噻吩磺醯胺 N-[(lS)-2-(苄胺基)-1-(羥甲基）丁基]-5-氯-2-噻吩磺醯胺 -145 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1235155
    5-氯-N-[(l S)-2-(環戊胺基)-i_(羥曱基）丙基]-2』塞吩磺醯 胺 5-氣-N-[(1S，2S)-l-(羥曱基)-2-甲基丁基]-N-(2-苯氧乙基) 噻吩-2-磺醯胺 5·氯善(3_氯苄基)-N-[(lS，2S)_l-(羥甲基)-2-甲基丁基] 噻吩-2-磺醯胺 5_氣-N_[(S)_2_羥基-1-苯乙基]噻吩_2_磺醯胺 5-氣-N_[(S)-l-(羥甲基)_3甲基丁基]噻吩-2-磺醯胺 5-氯-N-[l_(經甲基）戊基]π塞吩_2_石黃醢胺 5-氣_N_[2_羥基_1，1_二甲基乙基]噻吩_2-磺醯胺 N-[l，l-雙(羥甲基）丙基]_5_氣-噻吩-2-磺醯胺 5-氣-N-[l-(羥甲基)環戊基]噻吩_2_磺醯胺 5-氣-N-[(S)-2_環己基小(羥甲基）乙基]噻吩-2-磺醯胺 N-[(S)-1-苄基-2-羥乙基]-5_氣-噻吩-2-磺醯胺 5-氣-N_[l-(羥甲基)丁基]嗔吩-2-磺醯胺 5-氣-N-[(S)-l-(羥甲基)-2,2-二甲基丙基]噻吩-2-磺醯胺 5-氣-N-[(R，R)-2-經基-1_(經甲基)-2-(4-石肖苯基）乙基]口塞 吩-2-磺醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氣-N_[(S)-l-(羥甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺 N-[R-2-(苄硫基)小(羥甲基）乙基]-5-氯噻吩-2-磺醯胺 N_[(R，S)-2_(苄氧基)-1-(羥曱基）丙基]-5-氯噻吩-2-磺醯 胺 5-氯-N-[(R，R)-2_羥基-1-(羥甲基)-丙基]噻吩-2-磺醯胺 5-溴-N-[(S)-2-羥基-1-苯乙基]噻吩-2-磺醯胺 -146 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1235155 六、申請專利範圍 5-、;臭-N-[(S)-l-(羥甲基)-3-甲基丁基]嗔吩-2-磺醯胺 5-溴-N-[l_(經甲基)戊基]嗜吩_2_磺醯胺 5-漠·Ν-[2_經基_1，1_二甲基乙基]噻吩_2·磺醯胺 N-[l，l-雙(經甲基）丙基]-5_溴喧吩-2-石黃醯胺 5-溴-N-[l-(經甲基)環戊基]u塞吩-2-續醯胺 5·溴_N-[(S)-2-環己基_1-(羥甲基）乙基]噻吩_2_磺醯胺 5-溴-N-[(S)小(羥甲基)_3-(曱硫基）丙基]喧吩-2-磺醯胺 5_漠-N_[l-(經甲基)丁基]口塞吩_2_績醯胺 5_溴-N-[(S)_1_(羥甲基)-2,2-二甲基丙基]嗟吩_2_磺醯胺 N-[R-2-(苄硫基)小(羥甲基）乙基]_5_漠噻吩-2-磺醯胺 5_溴-N-(R_2-經基·1-{[(3_甲基午基)硫]曱基）乙基)嗟吩_ 2-石黃酿胺 Ν-{(S)-1-[4_(苄氧基）午基]經乙基}_5_溴嗔吩-2-項醢 胺 5-漠-N_[(R，R)_2-羥基-1-(羥甲基）丙基]喧吩冬磺醯胺 5-氯-N-[(S，S)-1-甲醢基_2_甲基丁基]π塞吩-2-石黃醢胺 5·氯-N-[(S，S)小(1-經乙基)-2-甲基丁基]喧吩-2-石黃醯胺 5-氣_N-[(S，S)-1-[環戊基(經基）甲基]_ 2-甲基丁基]σ塞吩· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-磺醯胺 5-氣-N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基丙基]辛基}嗔吩績 醯胺 5-氯-N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基丙基]庚基卜塞吩磺 醯胺 5-氯-N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基丙基]己基卜塞吩-2_磺 -147 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1235155 六、申請專利範圍 醯胺 5-氯-N-{(S)_2-羥基_3甲基-l-[(s)-l-曱基丙基]丁基}噻 吩-2-磺醯胺 5_氣-N-{(S)_2-經基_3,3_二甲基][⑻小甲基丙基]丁基} 噻吩-2-磺醯胺 5-氣-N_{(S)-2-羥基_4-甲基-i-[(s)-l-曱基丙基]戊基}噻 吩-2-磺醯胺 5-氯-N-{(S)-2-羥基小[(s)-l-甲基丙基]丁基}喧吩_2_磺 醯胺 5_氣-N-{(S)_2-經基_l_[(s)-l-甲基丙基]戊_4_烯基}嗔吩_ 2-磺醯胺 5_氣-N-{(S)_2-經基甲基丙基]丁基}嗔吩_2_磺 醯胺 5_氣-N-{(S，SH_[(4·氟苯基)(羥基）甲基]_2_甲基丁基}噻 吩-2-磺醯胺 5_氣-N-{(S，S)_1_[(4_氣苯基)(羥基）甲基]_2_甲基丁基}噻 吩-2-續酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氣-N_{(S)-2-經基-4-甲基-1-[(S)小甲基丙基]戊_3_烯基} 噻吩-2-磺醯胺 5-氣-N_{(S)-2-私基-3-曱基-1-[(S)-1-甲基丙基]丁_3·烯基} 噻吩-2_磺醯胺 5_氣-；^-{(8,8)-1-[羥基(4-甲氧苯基）基]-2-甲基丁基}嗔 吩-2-磺醯胺 5氯-N-{(S，E)_2-羥基-3-甲基-1-[(S)_1-甲基丙基]戊_3·烯 -14 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 1235155 g D8 六、申請專利範圍 基}13基吩-2-續酿胺 5-氯-1^-{(8)-4_(1，3_二口亏烧-2_基)_2_經基-1-[(8)-1-甲基丙 基]丁基}n塞吩-2-續酿胺 5 -氣-N-{(S)-2-經基-1-[(S)-1-甲基丙基]己-5-卸基}ϋ塞吩_ 2-磺醯胺 5-氯-N-((S，S)-l-{羥基[4-(甲硫基）苯基]甲基}-2-甲基丁 基)喧吩-2-績酿胺 5-氯-N-{(S，S)-l_[[4-(二甲胺基）苯基](羥基）甲基]_2_甲基 丁基}σ塞吩-2-續酿胺 N-{(S，S)-l-[i辰戊基(經基）甲基]-2-甲基丁基}17塞吩-2-項酿 胺 N-{(S)-2-經基-1-[(S)-1-甲基丙基]辛基}1:7塞吩-2-續酿胺 1^!-{(8)-2-經基-1-[(8)-1-曱基丙基]庚基}1[1塞吩-2-石黃酿胺 N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基丙基]己基}噻吩-2-磺醯胺 N-{(S，S)-1-[|^l基(2-甲基苯基）甲基]-2-甲基丁基}ϋ塞吩-2- 石黃酿胺 N-{(S)-2-羥基-3,3-二甲基-1-[(S)-1-甲基丙基]丁基}噻 吩-2-續酿胺 N-{(S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基丙基]丁-3-烯基}噻吩-2-磺 醯胺 N- {(S)-2-經基-1_[(S)-1-甲基丙基]戊-4-稀基}11 塞吩-2-石黃 醯胺 N-{(8)-2-經基-1 - [(S)-1 -甲基丙基]丁基}σ塞吩-2-石黃酿胺 N-{(S，S)-1-[羥基(4-甲氧苯基）曱基]-2-甲基丁基}噻吩-2- -149 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    1235155 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 磺醯胺1^-{(8)-4-(1，3-二°号烧-2-基)_2-經基-[〇1-甲基丙基]丁 基}噻吩-2-磺醯胺 N-{(S)-2_經基-1-[(S)-1-甲基丙基]己_5_烯基卜塞吩_2_石黃 醯胺 N-{(S)-2_羥基-1-[(S)-1-曱基丙基]戊-3-快基} 口塞吩-2-石黃 醯胺 N-((S，S)-l-{羥基[4-(甲硫基）苯基]甲基}_2-甲基丁基）噻 吩-2-績酿胺 乂{(8,8)_1-[[4-(二甲胺基）苯基](經基）甲基]_2-甲基丁基} 喧吩-2_續醯胺 5-氣-1^-{(8,8)-1_[(8)-環己-2-浠-1_基（經基）曱基]_2-甲基 丁基)}σ塞吩-2-確酿胺 5_氣-N-{(S，S，E)-2-經基-1-[(S)-1-甲基丙基]己-4-稀基}口塞 吩-2-續酿胺5-氣->1-{(8，11，£)-2-經基-1-[(8)-1-甲基丙基]己-4_烯基}口塞 吩-2-續醯胺 5_氣->1-{(8，113)_2-經基-1-[(8)-1-甲基丙基]庚-4-浠基}口塞 吩-2-確醢胺 5-氣-N-{(S，S)-2-|^i基-4-曱基-1-[(S)-1-曱基丙基]戊-4-稀 基}噻吩-2-磺醯胺 5-氣-N-{(S，R)-2-經基-4·曱基-1-[(S)-1-曱基丙基]戊-4-稀 基}噻吩-2-磺醯胺 5-氣-N-{(S，E)-2-羥基-H(S)小甲基丙基]-5-苯基戊-4-烯 -150 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 4 訂 m Α8 Β8 C8 D8 1235155 請專利範圍 基}噻吩-2-磺醯胺 5_氣-N-{(S，S)-1-(1·經基小甲基乙基)_2_甲基丁基}〇塞吩- 2-石黃醯胺 5_氯_N-{(S)_2-^_i_[⑻·甲基丙基]_2_戊基庚基卜塞 吩-2-續醯胺 5_氣县{(S，S)-1-[經基(二苯基）甲基甲基丁基卜塞吩-2-磺醯胺 N-{(S)-2-烯丙基_2_經基]•[⑻+甲基丙基]戊冰烯基}_ 5-氣σ塞吩-2-績S藍胺 5-氯-N-{(S)-2-乙基-2-羥基_i_[(s)_i_甲基丙基]丁基）噻 吩-2-續酿胺 N-{(S，S)-1-[雙(4-氯苯基)(羥基）甲基>2_甲基丁基}_5_氣 σ塞吩-2-確醯胺 5-氣-N-(S)-2-羥基_2_異丙烯基_3_甲基-i-[(s)小甲基丙 基]丁-3-烯基}噻吩_2_磺醯胺 5-氯-N-{(S，S)-l-{羥基-[雙(4-甲氧苯基)]甲基卜2_甲基丁 基}噻吩-2-磺醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5_氣善{(S，E)-2-羥基·3_甲基甲基丙小歸基]小 [(S)-1 -曱基丙基]戊-3-烯基}噻吩-2-磺醯胺 N-{(S)-2-丁-3-烯基-2-羧基小[(S)-l-甲基丙基]己—5-婦 基卜5-氣噻吩-2-磺醯胺 5-氯-N-((S，S)-l-{^^-[二（1-奈基)]甲基}-2-甲基 丁基)σ塞 吩-2-磺醯胺 5-漠-N-{(S)-2-乙基-2-沒基-1-[(S)-1-甲基丙基]丁基塞 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1235155 as C8 ----—-------2L.__ 六、申請專利範圍 " ~一"-- 吩_2_磺醯胺 5-溴_N-{(S)-2-羥基_2_異丙烯基_3_甲基jKsyh甲基丙 基]丁 -3 _烯基}噻吩_2_磺醯胺 5-漠-N-{(S，E)-2-經基-3_甲基_2_[(职_甲基丙小稀基]小 [⑻-1_甲基丙基]戊_3_烯基塞吩_2_績醯胺 5-溴-N-{(S)-2-登-3-烯基-2-羥基_1-[(S)-1-甲基丙基]己_ 5 -稀基}嗔吩-2-績酿胺 5m(羥甲基)環己基]噻吩-2-磺醯胺 5_氣_叫2-(羥甲基)雙環[2·2·1]庚1基]噻吩磺醯胺 5_氣-N-[l-(甲基)_2,3_二氫節基]口塞吩_2•石黃醯胺 5_氣-Ν-[2-(羥甲基)_2,3_二氫_Η_節_2_基]噻吩磺醯胺 5-溴-Ν-[Η羥甲基)環己基]σ塞吩_2_磺醯胺 5-漠善[2-(羥曱基)雙環基]噻吩_2_磺醯胺 5_溴-N-[2_(羥甲基)_2,3·二氫-H-節冬基]噻吩-2-磺醯胺 5-氣-N_{(S，S)-1-[(S)_1-羥乙基]-2-甲基丁基}噻吩-2-磺醯 胺 5_氣-N-{(S，S)-l-[(R)-l-羥乙基]-2-甲基丁基}噻吩-2-磺 醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氣-N-{(S，S)-2-羥基-1-[(S)小甲基丙基]戊基}噻吩-2-磺 醯胺 5-氣-N-{(S，R)_2-羥基-1-[(S)-1_曱基丙基]戊基}噻吩-2- 續醯胺 5-氣-N-{(S，S)-2-羥基小[(S)-l-甲基丙基]戊-4-烯基}噻 吩-2-磺醯胺 -152 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 D8 1235155 六、申請專利範圍 5-氯{(S，R)-2-羥基-1-[(S)小甲基丙基]戊-4-烯基}噻 吩-2-績醯胺 5-溴-N-{(S，S)-l-[(S)-：l-羥乙基]_2_甲基丁基}噻吩-2-磺醯 胺 5-溴-N-{(S，S)-1-[(R)-1·羥乙基]_2_曱基丁基}噻吩-2-磺 醯胺 5-溴-N-{(S，S)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基丙基]戊基}噻吩-2-磺 醯胺 5-溴-N-{(S，R)-2-羥基-1 -[(S)-1 _甲基丙基]戊基}噻吩-2- 石黃醢胺 5-溴-N-{(S，S)-2-羥基-1-[(S>4-曱基丙基]戊-4-烯基}噻 吩-2-續醯胺 5-溴-N-{(S，R)-2-羥基-1-[(S)-1-甲基丙基]戊-4-烯基}噻 吩-2-續酿胺 5-氣-N-{(S，S)-2-甲基-1-(2,2，2_三氟小羥乙基）丁基}噻 吩-2-績酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 5-氣-N-[ 1-(1-輕基丁-3-稀基)環己基]π塞吩_2-石黃酿胺 5-氣-N-[l-(l-輕基3 -甲基丁-3-稀基)環己基]σ塞吩-2-石黃醢 胺 5_氣-Ν-[(S)-2-羥基-1 -(4-甲氧環己基）乙基]噻吩-2-磺醯 胺 5-氣-N-[(S)-2-經基-1-(4-經基環己基）乙基]σ塞吩-2-石黃醯 胺 5-氣_N_[(S)-2-經基-1-(4-丙氧環己基）乙基]π塞吩-2-石黃醯 -153 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） Α8 1235155 3 D8 六、申請專利範圍 胺 N-{(S)-1 - [4-(卸丙氧基）ί哀己基]-2-經乙基}-5-氣13塞吩-2_ 石黃醢胺 Ν-{(S)-1-[4-(卞乳基）ί辰己基]-2-經乙基}-5 -氯喧吩-2-石黃 醯胺 N-[l-乙醯基-4-(羥甲基)派啶-4_基]-5-氯噻吩-2-磺醯胺 5-氯-N-[(l S，2S)-l-(經甲基)-2-曱基丁基]-2-咬喃石黃酿胺 N-[(lS)-2-丁基-1-(羥甲基）己基]-5-氯-2-噻吩磺醯胺 N-[(1S，2S)-l-(羥曱基)-2-甲基丁基]-2-呋喃磺醯胺 5-氯-N-[(l S，28)-1-(經甲基)-2-甲基丁基]-5-块-2-喧吩石黃 醢胺 5-氟-N-[(1S，2S)-1_(羥甲基>2-甲基丁基]-2-噻吩磺醯胺 4- [1-(5-氣-噻吩-2-磺醯胺基)-2_羥乙基]派啶-1-羧酸第三 丁酯 N-[(l S，2S)-1-(|^1甲基)-2-甲基丁基]°塞吩-2-石黃醢月安 5- 氣-N-[(S)_2-羥基-1-(4-苄胺基環己基）乙基]噻吩-2-磺 醯胺 5-氣-N-[(S)-2-羥基-1 -(4-甲胺基環己基）乙基]噻吩-2-磺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯胺 5 -氣-N-[(S)-2_ ¥坐基-1 -(4-乙胺基環己基）乙基]17塞吩-2-績 醯胺 5 -氣-N-[(S)-2-#坐基-1 -(4-正丙胺基壞己基）乙基]13塞吩-2_ 石黃酿胺 5 -氣-N-[(S)-2-|^i基-1-(4-細丙胺基壞己基）乙基]σ塞吩-2_ -154 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1235155 六、申請專利範圍 石黃醯胺 5-氯-N-[(S)-2-羥基-1-(4-(3-吡啶基）甲胺基環己基）乙基] 噻吩-2-磺醯胺 5-氯-N·[(S)-2-羥基-1 -(4-嗎林基環己基）乙基]噻吩-2-磺 醯胺 5-氯-N-[(S)-2-羥基-1 -(4-(4-吡啶基）甲胺基環己基）乙基] σ塞吩-2-績醯胺 5 -氣-N-[(S)-2-經基-1 -(4-(2-°比π定基）甲胺基ί哀己基）乙基] 11 塞吩-2 -績S&胺 5 -氣-N-[(S)-2-|^l基-1 -(4-(乙S旨甲基）胺基壤己基）乙基]°塞 吩-2-績酿胺 5-氣-N-[(S)-2-乙基-1-甲醯基丁基]噻吩-2-磺醯胺 5-氣-1^-[(8)-2-乙基-1-(1-經乙基）丁基]13塞吩-2-確@篮胺 5 -鼠-N-[(S)-2-乙基· 1 -(1 -經基· 1 -甲基乙基）丁基]13塞吩-2- 磺醯胺 5_氣-N-(2-經基-1-四風-H-硫。比喃-4-基乙基）σ塞吩酉篮 胺 5-氣-N-[(S)-2-羥基-1-派啶-4-基乙基]噻吩-2-磺醯胺 N-[(S )-2-乙基-1-(經甲基）丁基]ϋ塞吩-2-石黃酿胺 N-[(S)_2-乙基-1-(經甲基）丁基]-5-氣°塞吩-2-石黃酿胺 5-氯-N-[(S)-l-(2,3-二氫-H_茚-2-基)-2-羥乙基]噻吩-2-磺 醯胺 5-氣-N_{(S，S)-l-[(Z)-(羥亞胺基）甲基]-2-甲基丁基}噻吩- 2-石黃醯胺 155 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    1235155 申請專利範圍 5_氯-n-{(s，s)-h(e)_(羥亞胺基）甲基]_2_甲基丁基}噻吩_ 2-磺醯胺 18·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為 5_氯-N-[(1S)_2-乙基-1-(羥甲基)丁基]喧吩磺醯胺。 19.根據申請專利範圍第1或5項之化合物，其中X為 0，.且W、Y與z分別獨立選自C與CR10。 20_根據申請專利範圍第19項之化合物，其中心為_素， R4為S-立體化學之c!至C6烷基，R3為氫，r5為氫， 且R!與R2分別為氫。 訂 21. 根據申印專利範圍第1項之化合物，其中該化合物選 自：N-[(1S，2SM_(羥甲基)冬甲基丁基]_2_吱喃磺醯胺 及5-氣-N-[(1S，2S)-l-(羥甲基)-2-甲基丁基]·2_呋喃磺醯 胺。 22. 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合物為 4-[1-(5_氣噻吩-2-項醯胺基)_2經乙基]唆咬小繞酸第： 丁酯。 — 膠 鬌 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23. 根據申請專利範圍第丨至7項中任一項之化合物，其中 該醫藥上可接受之鹽係選自下列各鹽組成之群中··乙 酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富 馬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、蘋果二 鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、 甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、鹽之鹽類、及其混合物。 24·-種用於治療其中貝他;殿粉狀蛋白質提高之疾病之醫藥 組合物，其包含作為活性成分之根據申請專利範圍第1 -156 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱Y 1235155 B8 C8 __D8_ 六、申請專利範圍 至23項中任一項之化合物及生理上可相容之載劑。 25·根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物，其中該疾病 係選自包括阿茲海默氏症、澱粉狀蛋白質血管病變、 腦澱粉狀蛋白質血管病變、系統性澱粉樣病變、出現 荷蘭型澱粉狀蛋白質變性之遺傳性腦出血、包涵體肌 炎、及唐氏症候群，其中該化合物之投藥量足以減輕 該疾病之症狀或進展。 26. 根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，或該 可接受之鹽，其係用於製備用於治療其中貝他澱粉狀 蛋白質提局的疾病之醫樂。 27. 根據申請專利範圍第26項之化合物或該可接受之鹽， 其中該貝他澱粉狀蛋白質提高的疾病係選自包括阿茲 海默氏症、澱粉狀蛋白質血管病變、腦澱粉狀蛋白質 血管病變、系統性澱粉樣病變、出現荷蘭型澱粉狀蛋 白質變性之遺傳性腦出血、包涵體肌炎、及唐氏症候 群，其中該化合物之投藥量足以減輕該疾病之症狀或 進展。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 157 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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