TWI230067B

TWI230067B - Pharmaceutical compositions for treating diabetic neuropathy or improving nerve conduction velocity or nerve blood flow comprising statin drug

Info

Publication number: TWI230067B
Application number: TW089101895A
Authority: TW
Inventors: Norman Eugene Cameron; Mary Anne Cotter
Original assignee: Zeneca Ltd; Univ Aberdeen
Priority date: 1999-02-06
Filing date: 2000-02-03
Publication date: 2005-04-01
Also published as: NO20013812D0; US20090186908A1; CZ20012806A3; TR200102229T2; EE200100405A; IS8978A; ES2286995T3; NZ513061A; JP2012051898A; AR025512A1; US6894058B1; EP1150678A1; ZA200105885B; CY1110992T1; NO330400B1; ES2352803T3; WO2000045818A1; PL198098B1; IS6016A; HUP0105138A3

Description

1230067 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1 ) 本發明係關於史達汀藥物在改善糖尿病神經病變（尤其在改善罹患糖尿病之患者之神經傳導速度及神經血液流動方面）之新用途，特定言之，本發明係關於史達汀藥物與其它已知可改善糖尿病神經病變之藥劑（例如，酸糖還原酶抑制劑（ARI)，血管收縮素轉化酶（ACE)抑制劑或血管收縮素II(AII)拮抗劑）之醫藥組合物，該組合物可使用以預防並治療糖尿病併發症。 3-羥基-3_甲基戊二醯輔酶a(HMG Co A)還原酶抑制劑可經由低密度脂蛋白（LDL)受體之刺激有效抑制肝臟中之膽固醇合成。除了相當少見的同種接合子的家族性血膽脂醇過多外，這些藥物是目前最能夠治療全部血膽脂醇過多之藥物。使用HMG輔酶A·還原酶抑制劑之治療法會導致動脈粥樣硬化性血管損害消退，且已證明幾種HMG輔酶A-還原酶抑制劑可減少死亡率。各種HMG輔酶A-還原酶抑制劑有上市，且通稱，，史達汀（statins)，，。我們頃發現史達汀藥物（尤其（E)-7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺醯基）胺基]嘧啶_5_基](3R，5S)_3,5_二羥基庚-6-晞酸或其醫藥上可接受鹽（AgenT)，其鈣鹽（如下表1 中所示），及阿托伐史達汀（at〇rvastatin)可以改善罹患糖尿病神經病變之動物之神經傳導速度（NVC)及神經血液流動。因此，可以使用史達汀以改善不論是第I型或第π型糖尿病之糖尿病神經病變。因此，本發明第一項特徵爲提供一種治療罹患糖尿病之患者之神經病變之方法，其包括對患者投予史達汀藥物。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

ϋ ϋ ϋ n ϋ 1 ^OJI ϋ I ϋ 1 ϋ el I 1230067 A7 B7 五、發明說明（2 ) 本發明一項較佳特徵爲提供一種改善罹患糖尿病神經病變之患者之神經傳導速度及/或神經血液流動之方法，其包括對患者投予史達汀藥物。本發明另一項特徵包括史達汀藥物在製備使用以治療任何上述病症之藥物之用途。史坦汁藥物實例包括普拉伐史達；丁（pravastatin) (PRAVACHOLTM)，羅伐史達汀（lovastatin)(MEVACORTM)，西姆伐史達汀（simvastatin)(ZOCORTM)，塞里伐史達汀 (cerivastatin)(LIPOBAY™)，氟伐史達汁（fluvastatin) (LESCOLTM)，阿托伐史達汀（atorvastatin)(LIPTORTM)及 AGENT，其結構如圖1所示。該史達汀藥物較佳爲阿托伐史達汀或AGENT。該AGENT之較佳使用劑量爲每天5至8 0 毫克。該AGENT(即3-羥基-3-甲基戊二醯CoA還原酶（HMG-CoA 還原酶抑制劑）揭示在歐洲專利申請書，公告第0521471號及 Bioorganic and Medicinal — Chemistry, (1997)，5(2)，437-444中。較佳使用如圖1所述之鈣鹽。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 阿托伐史達汀揭示在US5,273,995中；羅伐史達汀揭示在 US4,231，938中；西姆伐史達汀揭示在US4,450，171及 US4,346,227;普拉伐史達汀揭示在US4,346,227中，氟伐史達汀揭示在US4,739,073中；塞里伐史達汀揭示在 US5，177,080及US5,006,503 中。其它具有對抗HMG-CoA還原酶之抑制活性之化合物可以很容易經由使用本技藝中皆已熟知之分析方法鑑定。此種 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230067 A7 B7 五、發明說明（3 ) 分析方法之實例揭示在1^4,231，938第6欄及界〇84/02131第 30-33頁中。可知該史達汀可以根據本發明與其它使用以治療糖尿病或糖尿病併發症（例如，神經病變，腎病，視網膜病及白内障）之藥物一起使用。此種治療法之實例包括胰島素敏化劑，胰島素及降血糖藥（這些藥物可分成四種-磺醯脲，雙胍，正餐葡萄糖調節劑及α -葡萄糖嘗酶抑制劑）。胰島素敏化劑之實例包括，例如，拖里塔重（troglitazone)，羅辛里塔重（rosiglitazone)，皮歐里塔重（pioglitazone)，MCC-555，（S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸與3-{4-[2-(4-第三-丁氧基羰基胺苯基）乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸。磺醯脲之實例爲格里匹萊得 (glimepiride)，格里本克酿胺（glibenclamide)，格里克疊氮 (gliclazide)，格里匹幾得（glipizide)，格里 p奎酮（gliquidone) 及甲苯雜氮醯胺（tolazamide)。雙胍之實例爲美特福明 (metformin)。α ·葡萄糖苷酶抑制劑之實例爲阿卡博斯 (acarbose)。正餐葡萄糖調節劑之實例爲雷帕格耐德 (repaglinide) 〇亦已知可改善糖尿病神經病變中之NCV之其它治療法，且其本身代表本發明之較佳組合物。此種治療法之實例包括醛糖還原酶抑制劑，ACE抑制劑及All拮抗劑。可改善NCV並治療糖尿神經病變之醛糖還原酶抑制劑或 ACE抑制劑之用途揭示在PCT/GB98/01959中。可改善NCV 並治療糖尿病神經病變之All拮抗劑之用途揭示在 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

* ^1 ·1 ϋ fa— ϋ 1 ϋ 一-口， I ϋ ϋ ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230067 A7 B7 五、發明說明（4 ) WO93/20816 中。適合之醛糖還原酶抑制劑包括，例如，依波雷斯特 (epalrestat)，托雷斯特（tolrestat)，波諾雷斯特（ponolrestat)，祖波雷斯特（zopolrestat)，AD-5467，SNK-860，ADN-138， AS-3201，吉納雷斯特（zenarestat)，索比尼（sorbinil)，美蘇索比尼（methosorbinil)，依米雷斯特（imirestat)及米納雷斯特（minalrestat)(WAY-121509) 〇適合之ACE抑制劑包括，例如，苯内普里（benazepril)，苯内普里特（benazeprilat)，訊托普里（captopril)，迪拉普里 (delapril)，芬替普里（fentiapril)，發西諾普里（fosinopril)，依米都普里（imidopril)，里苯紮普里（libenzapril)，莫西普里（moexipril)，本托普里（pentopril)，佩林托普里 (perindopril)，匹波普里（pivopril)，口奎納普里（quinapril)，ρ奎納普里特（quinaprilat)，雷米普里（ramipril)，史匹拉普里 (spirapril)，史匹拉普里特（spiraprilat)，崔托拉普里 (trandolapril)，祖芬諾普里（zofenopril)，西諸納普里 (ceronapril)，依納拉普里（enalapril)，Θ丨嗓拉普里 (indolapril)，里辛語普里（lisinopril)，阿拉西普里 (alacepril)，及西紮普里（cilazapril)。較佳ACE抑制劑包括，例如，里辛諾普里，或其醫藥上可接受之鹽。適合之All拮抗劑包括，例如，羅沙坦（losartan)，依比沙坦（irbesartan)，巴沙旦（valsartan)及肯迪沙坦（candesartan) 0 較佳All拮抗劑爲肯迪沙坦。本發明獨立方面包括一種醫藥組合物，其包含任一種上述本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-ϋ ϋ H ϋ ϋ ϋ 口、 I ϋ I I I ϋ I 1230067

五、發明說明（5 確涊4孩史達叮藥物（較佳爲該AGENT或阿托伐史達汀），與任一種上述確認之該ace抑制#1，或任一種上述確認之該醛糖還原酶抑制劑，或任一種上述確認之該Απ拮抗劑。因此，本發明另一項獨立方面包括以下各物： (1) 一種含MAGENT與里辛諾普里之醫藥組合物； (2) —種含有阿托伐史達汀與里辛諾普里之醫藥組合物； (3) —種含氟伐史達汀與里辛諾普里之醫藥組合物； (4) 一種含普拉伐史達汀與里辛諾普里之醫藥組合物； (5) —種含塞里伐史達汀與里辛諾普里之醫藥組合物； (6) —種含該AGENT與肯迪沙坦之醫藥組合物； (7) —種含該AGENT，或阿托伐史達汀，與（s)_2_乙氧基_ 3-[4-(2-{4·甲磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸或3_{4_[2_ (4-第二-丁氧基羰基胺苯基）乙氧基]苯基丨乙氧基丙酸之醫藥組合物。可以以一起或連續投藥之個別劑型分別使該患者服用該組合物之各組份藥物之達成該"醫藥組合物"之功用。因此’本發明另一方面係提供一種含有如文中所述醫藥組份及醫藥上可接受載劑及/或稀釋劑之醫藥組合物。本發明獨立方面包括一種醫藥組合物，其含有任一種上述確認之該史達汀藥物（較佳爲該AGENT或阿托伐史達汀），與任一種上述確認之該ACE抑制劑，或任一種上述確認之該醛糖還原酶抑制劑，或任一種上述確認之該All拮抗劑，及醫藥上可接受載劑及/或稀釋劑。因此，本發明另一獨立方面係包括以下各物： -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I II I 訂111!!- I»· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1230067 _1 μ — ........ B7 五、發明說明（6 ) (1) 一種含孩AGENT與里辛諾普里之醫藥組合物； (2) —種含阿托伐史達汀與里辛諾普里之醫藥組合物； (3) —種含氟伐史達汀與里辛諾普里之醫藥組合物； (4) 一種含普拉伐史達汀與里辛諾普里之醫藥組合物； (5) —種含塞里伐史達汀與里辛諾普里之醫藥組合物； (6) —種含該AGENT與肯迪沙坦之醫藥組合物； (7) —種含該AGENT，或阿托伐史達汀，與（s)_孓乙氧基_ 3-[4-(2-{4-甲磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸或3_{4-[2_ (4-第三-丁氧基羰基胺苯基）乙氧基]苯基卜(s)-2_乙氧基丙酸；及併用醫藥上可接受載劑及/或稀釋劑。本發明較佳醫藥組合物包含該AGEnt或阿托伐史達汀與 ACE抑制劑（其包括上述明確命名之任一種該ACE抑制劑，尤其里辛諾普里），及醫藥上可接受載劑及/或稀釋劑。本發明較佳醫藥組合物包含該agent或阿托伐史達汀與醛糖還原酶抑制劑（其包括上述命名之任一種），及醫藥上可接受載劑及/或稀釋劑。可以以標準方式（例如，經由口服或非經腸的給藥法），利用習用系統性劑型（例如，錠劑，膠囊，丸劑，散劑，水性或/由丨生/容液或懸洋液’乳液，無菌注射水性溶液或懸浮液）投予本發明該醫藥組合物。這些劑型包括該必需載劑物質’賦形劑，潤滑劑，緩衝劑，膨脹劑，抗氧化劑，分散劑或諸如此類。尤其以適於口服之組合物較佳。可以根據本發明投予之史達汀藥物（醛糖還原酶，ΑΠ拮本紙張 (CNS)A4 規格（21〇

X 297公釐T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ·ϋ in ϋ ϋ ϋ 一一OJI ϋ n ϋ Hi ϋ n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230067 A7 __B7__ 五、發明說明（7 ) 抗劑或ACE抑制劑）之劑量係取決於幾項因素，例如，經治療之患者年齡，體重與病症嚴重性，以及用藥方法，劑型與養生法及所要結果，其它還包含該組合物中使用之該史達汀藥物，醛糖還原酶抑制劑，All拮抗劑及ACF抑制劑之功效。此外，應該考慮該ACE抑制劑之推薦最大每曰劑量。長期以治療上有效劑量投予ACE抑制劑可能有害，或會在某些病患中產生副作用，例如，其可導致腎功能的明顯損壞，謗發血鉀過多，嗜中性白血球減少症，血管神經病性水腫’療或腹瑪或產生乾咳。以足以抑制該酵素酸糖還原酶以得到重大有益療效所需之劑量服用aRI亦可產生有害影響或副作用。本發明可減少與單獨服用ARI或ACE抑制劑有關之問題及/或可提供一種可獲得比當單獨投予該單一藥劑時所獲得之療效大得多之方法。而且，糖尿病神經病變包括可起發級聯生化改變（其接著導致結構變化）之複合機制或許多反應機制。這些會導致各式各樣的病患族群。因此，本發明提供適合特定病患族群之治療需要2額外優點。單位劑量調配物（例如，錠劑或膠囊）通常含，例如，i 毫克至1〇〇毫克該史達汀藥物，或/及01毫克^5〇〇毫克醛糖還原酶抑制劑，或/及〇.!毫克至500毫克ACE抑制劑。單位劑量調配物較佳含5至80毫克該史達汀藥物，或/及〇1 至100毫克趁還原酶抑制劑，或/及毫克至⑽毫括抗劑或/及0.1至100亳克ACE抑制劑。 -------—訂·--------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -10-

1230067 A7 B7 五、發明說明（8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發月。σ可同時，分別或連續使用以治療糖尿病神經病變之該史達；丁與酸糖還原酶抑制劑，ΑΙΙ拮抗劑或ACE 抑制劑之醫藥組合物或產物。在本發明一方面中，該 agent藥物與該醛糖還原酶抑制劑或Απ拮抗劑或ACE抑制劑係以混合物型式存在於-種㈣劑射。在另一方面中，本發明包含投予分別單位劑量之該AGENT與醛糖還原酶抑制劑或All拮抗劑或入(：^抑制劑以達到所要療效。經由臨床家決定可同時或連續投予此種分別單位劑量。本發明亦包括可用以治療糖尿病神經病變之藥劑，其含醫藥上可接受載劑及/或稀釋劑與作爲活性劑之史達丨丁藥物（較佳爲該AGENT或阿托伐史達汀），及醛糖還原酶抑制劑*ΑΠ 拮抗劑或ACE抑制劑，其使用量可產生協合療效。本發明另一方面係提供一種可用以合併治療糖尿病神經病變之醫藥組合物之混合物，該混合物包括含該史達汀藥物之醫藥組合物，與含醛糖還原酶抑制劑之醫藥組合物，或含A11拮抗劑之醫藥組合物，或含ace抑制劑之醫藥組合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明另一方面包括史達汀藥物與醛糖還原酶抑制劑或 All拮抗劑或ACE抑制劑在製備供使用以治療糖尿病神經病變之醫藥組合物之用途。本發明另一方面爲一種治療糖尿病神經病變之方法，其中係以系統性之方法（例如，口服或非經腸的給藥法）投予治療上有效量史達汀藥物及醛糖還原酶抑制劑或All拮抗劑或ACE抑制劑。若該欲經治療之患者之血壓正常，該 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230067 A7 B7 五、發明說明（9 ACE抑制劑或All拮抗劑較佳投予量在可以使血壓降低所而之里以下。若該欲經治療之患者之血壓過高，則該acE抑制劑或All拮抗劑較佳投予量通常即爲治療高血壓之量。可經由使用一或多種本技藝中眾所週知之糖尿病神經病 k之已公告模式以檢查本發明醫藥組合物之療效。本發明該醫藥組合物尤其可使用以預防或減少或逆轉在糖尿病患者身上發現的神經功能發育不全。其可經由，例如，測定標記（例如’神經傳導速度，神經血液流動，經神經激發之電位振幅’定量感覺試驗，自主功能試驗及形態測定變化）以邊:明。可進行如類似在Diabetologia，1992年，第35 册’第12-18頁及1994年，第37册，第651-663頁中所述方法之試驗性研究。本發明另一方面爲一種治療或預防與需要此種治療法之溫血動物（其包括人類）中之受損神經元傳導速度有關之病症形成之方法’其包括對該動物投予如上述之治療上有效量之醫藥混合物或組合物。本發明另一方面爲一種逆轉需要此種治療法之溫血動物 (其包括人類）中之神經元傳導速度之方法，其包括對該動物投予如上述之治療上有效量醫藥混合物或組合物。可以根據所要的膽固醇降低效果，以任何單位劑量規定，每天5 - 8 0毫克劑量投予該AGENT。文中所述該史達汀，ACE抑制劑，醛糖還原酶抑制劑或 All拮抗劑之適合劑量爲此等可以以商業方法獲得者，且可以進一步如文中建議減量，或如在Monthly Index of -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i ϋ ϋ I ϋ ϋ )a,、· n n 1> n ·1_— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230067 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（1〇 )

Medical Specialities (P.O. Box 43, Ruislip, Middlesex, UK) 之公告中所建議減量。以下非限制實例係使用以説明本發明。實例1 適合之酸糖還原酶抑制劑（A RI)醫藥組合物包括以下各物：錠劑1 毫克/錠劑 ARI 100 乳糖 Ph.Eur. 182.75 克羅斯卡美斯（Croscarmellose)鋼 12.0 玉米;殿粉糊狀物（5 % w/v糊狀物） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 錠劑2 ARI 50 乳糖Ph. Eur. 223.75 玉米澱粉 6.0 克羅斯卡美斯鋼 15.0 聚乙烯吡咯酮（5 % w/v糊狀物） 2·25 硬脂酸鎂 3.0 錠劑3 ARI 1.0 乳糖Ph. Eur. 93.25 克羅斯卡美斯鈉 4.0 玉米澱粉糊狀物（5% w/v糊狀物） 0.75 硬脂酸鎂 1.0 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230067 A7 __B7 五、發明說明（11 ) 膠囊1 ARI 10 乳糖 Ph. Eur· 488.5 硬脂酸鎂 1.5 實例2 適合之ACE抑制劑醫藥組合物包括以下各物：錠劑1 ACE抑制劑 100 王米澱粉 50 明膠 7.5 微結晶狀纖維素 25 硬脂酸鎂 2.5 錠劑2 ACE抑制劑 20 預膠化澱粉 82 微結晶狀纖維素 82 硬脂酸鎂 1 實例3 膠囊毫克該AGENT 5.0 乳糖 42.5 玉米殿粉 20.0 微結晶狀纖維素 32.0 預膠化澱粉 3.3 水滑石 1.1 硬脂酸鎂 1.1 -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-I n ·ϋ .^1 n ϋ 一：口、 ϋ ϋ ϋ .^1 ^1 ^1 I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230067 A7 B7 毫克 5.0 10.0 42.5 20.0 32.0 3.3 1.1 1.1 五、發明說明（12) 若需要’可以使用或多或少之乳糖（使該填充物重量達至 105愛克）以類似方法獲得含1毫克，2 5毫克或1 〇毫克該 Agent之各種膠囊。實例4 以單一劑型存在之含該AGENT與ACE抑制劑之適合醫藥組合物包括以下各物：膠囊該AGENT 里辛諾普里乳糖玉米殿粉微結晶狀纖維素預膠化澱粉水滑石硬脂酸鎂實例5 以該AGENT( 10毫克）與里辛諾普里（1〇毫克）治療需要治療糖尿病神經病變之患者。每天投予里辛諾普里2次，而每天投予該AGENT—次。實例6 將雄性Sprague-Dawley鼠（於開始進行該研究時，係爲19 週大）分成非糖尿病動物（正常對照物組）及經由 streptozotocin之腹膜内投藥（4〇_45毫克/千克，新溶解在無菌食鹽水中）得到糖尿病之動物。24小時後經由評估血糖過多及葡萄糖以證實糖尿病（Visidex n&Diastix; Ames，

Slough, UK)。每週測武糖尿病鼠並每天秤重。若體重以3 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ II ϋ ·ϋ ϋ ϋ 1 ^ > I mmmt ϋ 1.— I I ·1 I --νδ - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230067 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（13 ) 天時間一致性增加，該動物之血漿葡萄糖濃度<20笔莫耳，則除去這些動物。進行血蒙葡萄糖測f〉G〇D_Perid 法；Boehinger Mannheim, Mannheim，德國）之取後實驗後自該動物尾靜脈或頸動脈採集試樣。6 ϋ ’ & %胃 AGENT(已溶於飲用水中）再治療尚未經治療之糖尿病鼠組 2週。於治療期結束時，使用硫代丁巴比妥酸經由腹膜内注射 (50-100毫克/千克）麻醉各鼠。將氣管插上導管以進行人工換氣，並使用頸動脈導管以監測平均全身性血壓。測定該神經分枝中之坐骨切口及膝與脛骨肌前肌間之運動神經傳導速度（如先前由Cameron等人，在Diabetologia， 1993，第36册，第299-304頁中所述），其表示全部坐骨神經對於糖尿病之易感性及治療效果。測定鼠蹊與髁部間之隱靜脈神經中之感覺傳導速度（如先前由 Cameron 等人，在 Quarterly Jouranl of Experimental Physiology，1989,第 74册，第917-926頁中所述）。經由氫清除微電極極譜儀測定坐骨血液流動（如Cameron等人在0丨&36仂1〇§丨&，1994，第37册，第651_563頁中所述）。使該神經曝露在該坐骨切口與該膝之間，並將該切開處週圍之皮膚縫合至一個金屬環上以形成一種坑（pool)，其内填滿鏈烷烴油，並經由輻射熱維持於35-37°C下。將經玻璃絕緣之鉑微電極***該坐骨神經之中間部份内，並於250毫伏特（就皮下參考微電極而言）下使其偏極化。添加10%氫至該吸入之氣體中，分別將氮與氧之比例調整至70%與 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I I I I 訂111!11 1230067 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、五、發明說明（14) 20%。當該電極記錄之氫電流已穩定時，表示動脈血液已達平衡’關閉該氧供應’並適當地增加氮供應。記綠該氯清除曲線’直到基線爲止，其被定義爲在5分鐘時間内，電極電流並沒有系統性衰退。爲了估計血液流動，將清除曲線數字化，並經由電腦使用非線性回歸使指數曲線適於孩數據。該最佳適合指數可得到神經血液流動之測定値。數據全邵數據以群平均値土 SEM(括號中所使用之鼠數）坐骨神經運動傳導速詹對照物値非糖尿病的對照組 8週糖尿病者+賦形劑阿托伐史读汁 9糖尿病者+以20毫克/千克用藥2週 61.53 ±0.76⑹ 糖尿病者+以50毫克/千克用藥2週 63.59 ±0.69⑹ 該AGENT 糖尿病者+以20毫克/千克用藥2週 63.34 ±0.61(8) 8隻鼠共5群之劑量反應測定-劑量範圍爲〇.3-2〇毫克/千克· ED5()=2.3毫克/千克隱靜脈神經咸瞢德壤诸燎對照物値非糖尿病的對照物 8週糖尿病者+賦形劑阿托伐史 64.04± 0.46(10) 50.35 士 0.93(6) 61.09 米 / 秒土 0.67(10) 52.77 米 / 秒土 0.79(6) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

.^1 ^1 1 I I ί ·ϋ I I n ϋ «1 I -ϋ ϋ I I·· -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230067 A7 B7 五、發明說明（15 ) 糖尿病者+以20毫克/千克用藥2週糖尿病者+以50毫克/千克用藥2週該AGENT 糖尿病者+以20毫克/千克用藥2週 60.57米/秒土〇·83(8) 8隻鼠共5群之劑量反應測定-劑量範圍爲0.3-20毫克/千克-ED5〇=0.9毫克/千克 59.77 米 / 秒土 0.93(6) 60.72 米 / 秒土〇·94(6) 喪流動對照物値非糖尿病的對照物 8週糖尿病者+賦形劑阿托伐史糖尿病者+以50毫克/千克用藥2週該AGENT 糖尿病者+以20毫克/千克用藥2週 17.89毫升/分鐘/1〇〇克神經組織±〇·65(1〇) 8.82 毫升 / 分鐘/100 克土 0.56(10) 16.96 士 1.39毫升/分鐘八〇〇克⑹ 16·19±0·51亳升/分鐘/1〇〇克⑻ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 圖1 訂·------- •線#· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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〇 •Ca2- -18 - 2 1230067 A7 B7 五、發明說明（16 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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3 羅伐史達汀 19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230067 A7 B7 五、發明說明（17 )

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普拉伐史達汀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

I2300w_95號專利申請案中文申請專利範圍修正本(91年2月；) Λ 8 Β8 C8 08 條正 91· 2. 21 t本年月日補允頓請委員明示，本案修正後是否變更原實質内容々、申請專利範圍 -- 1. -種用於治療糖尿病神經病變之醫藥組合物，其包含 (Ε):7-、[4·(4 -齓苯基）·6-異丙基-2-[甲基（甲磺醯基）胺基]嘧呢-5 -基](3 R，5 S ) - 3，5 -二羥基庚-6 _烯酸或其醫藥上可接受鹽。 2. -種用於改善罹患糖尿病神經病變患者之神經傳導速度或神經血液流動之醫藥组合物，其包含印）_7_[4_(4_氟苯基）-6_異丙基_2_[甲基（甲磺醯基）胺基]嘧啶-5_ 基](3R，5S)-3,5 -二羥基庚·6·烯酸或其醫藥上可接受鹽。 3. 根據申請專利範圍第1項或第2項之醫藥组合物，其中該组合物進一步包含一或多種用於治療糖尿病或或糖尿病併發症之其它藥物。 4·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該用於治療糖尿病或或糖尿病併發症之藥物係選自胰島素，拖里塔重，羅辛里塔重，皮歐里塔重，MCC-555，（s)_2•乙氧基- 3- [4-(2-{4 -甲磺醯氧基苯基}乙氧基）苯基]丙酸與 3-{4-[2-(4 -第三-丁氧基羰基胺苯基）乙氧基]苯基卜 (S)_2-乙氧基丙酸，格里匹萊得，格里本克醯胺，格里克$氮，格里匹幾得，格里喳g同與甲苯雜氮醯胺，美特福明，阿卡博斯（acarbose)及雷帕格耐德。 5 .根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該用於治療糖尿病或或糖尿病併發症之藥物係選自醛糖還原酶抑制劑’ A C E抑制劑及a 11拮抗劑。 6·根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中該用於治療本紙張尺度相中_家標準(CNS) Α4規格(210 X 29?公釐) 1230067 B8 C8

六、申請專利範圍糖尿病或或糖尿病併發症之藥物係選自依波雷斯特 (epalrestat) ’托雷斯特（t〇irestat)，波諾雷斯特 (ponolrest) ’ 祖波雷斯特（ZOp〇irestat)，ad-5467， SNK-860 ，ADN-138 ，AS-3201 ，吉納雷斯特 (zenarestat)，索比亞（sorbinil)，美蘇索比尼 (methosorbinil)，依米雷斯特（imirestat)與米納雷斯特（minalrestat)(WAY- 1 2 1 509)，苯内普里 (benazepril) ’ 苯内普里特（benazeprilat)，飢托普里 (captopril)，迪拉普里（deiaprii)，芬替普里 (fentiapril)，發西諾普里（fosinoprii)，依米都普里 (imidopril)，里苯紮普里（libenzapril)，莫西普里 (moexipril)，本托普里（peiltopril)，佩林托普里 (perindopril)，匹波普里（pivoprii)，喹納普里 (quinapril)，喹納普里特（qUinaprilat)，雷米普里 (ramipril)，史匹拉普里（spirapril)，史匹拉普里特 (spiraprilat)，崔托拉普里（trandolapiril)，祖芬諾普里（zofenopril) ’西諾納普里（ce]：〇napril)，依納拉普里（enalapril)，4丨哚拉普里（indolapril)，里辛諾普里 (lisinopril) ’阿拉西普里（aiacepril)，西拉紮普里 (cilazapril)，羅沙坦（i〇sartan)，依比沙坦 (irbesartan)，巴沙坦（v a 1 s a r t a n)及肯迪沙坦 (candesartan) o 7 ·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其包含（E) - 7 -[4-(4 -氟苯基）-6 -異丙基-2-[甲基（甲磺醯基）胺基]嘧 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1230067 Λ8 Β8 C8 _______D8 I六、申請專利範圍 " — 哫〇 -基](3 R, 5 S ) - 3，5 -二羥基庚_ 6 _烯酸或其醫藥上可接受鹽及里辛諾普里。 8.根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其包含（E)_7 [4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺醯基）胺基]嘧啶· 5 -基](3R，5S)-3,5 -二羥基庚-6-缔酸或其醫藥上可接受鹽及肯迪沙坦。 9·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其包含（E)_7_ [4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺醯基）胺基]嘧淀-5-基](3R，5S)-3,5 -二經基庚-6_埽酸或其醫藥上可接文鹽，及（S)-2_乙氧基- 3·[4-(2-{4 -甲磺醯氧基苯基} 乙氧基）苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-第三_丁氧基羰基胺苯基）乙氧基]苯基卜（S)-2-乙氧基丙酸。 10·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該組合物中之個別藥物組份係分離分配於獨立之劑型中，其可同時或接續服用。 11·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該組合物中之個別藥物組份係於相同之單一劑型。 12.根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該組合物係適合於口服投遞。 13·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該組合物含有5至80毫克（E)-7-[4-(4 -氟苯基）-6_異丙基_2 [甲基 (?橫醒基）胺基]嘧啶巧-基](311，53)-3,5_二羥基庚_6-缔酸或其醫藥上可接受鹽及〇 1至丨〇〇毫克肯迪沙坦。 14.根據申凊專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該組合物含 -3- &張尺度適用_家標準(CNS)域^21()χ挪公董)

1230067 Λ 8 Β8 C8 六、申請範圍 " 有5至80毫克（Ε)_7·[4_(仁氟苯基卜卜異丙基_2_[甲基 (甲磺驢基）胺基]嘧啶_5_基](3r，5S)_3,5•二羥基庚·卜缔酸或其醫藥上可接受鹽及0.1至100毫克里辛語普里。 15·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該用於治療糖尿病或或糖尿病併發症之藥物係胰島素敏化劑。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)