ES2352803T3 - Composiciones combinadas que comprenden ácido (e)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3r,5s)-3,5-dihidroxihept-6-enoico. - Google Patents

Composiciones combinadas que comprenden ácido (e)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3r,5s)-3,5-dihidroxihept-6-enoico. Download PDF

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ES2352803T3 ES07008956T ES07008956T ES2352803T3 ES 2352803 T3 ES2352803 T3 ES 2352803T3 ES 07008956 T ES07008956 T ES 07008956T ES 07008956 T ES07008956 T ES 07008956T ES 2352803 T3 ES2352803 T3 ES 2352803T3
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Abstract

Una combinación farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6- isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6- enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de ACE o un inhibidor de aldosa reductasa o un antagonista de AII.

Description

La presente invención se refiere a un nuevo uso de un fármaco estatínico en la mejora de la neuropatía diabética, específicamente en la mejora de la velocidad de conducción nerviosa y del flujo sanguíneo de los nervios en pacientes que sufren diabetes; en particular a combinaciones farmacéuticas del fármaco estatínico y otros agentes que se sabe que mejoran la neuropatía diabética, tal como un inhibidor de aldosa reductasa (ARI), un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE), o un antagonista de angiotensina II (AII), combinaciones las cuales son útiles en la prevención y tratamiento de las complicaciones de la diabetes.
Los inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG Co A) reductasa inhiben eficazmente la síntesis del colesterol en el hígado, mediante la estimulación de los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Estos fármacos actualmente son preeminentes en el tratamiento de todas las hipercolesterolemias, excepto la hipercolesterolemia familiar homocigótica que se produce relativamente de forma rara. La terapia con inhibidores de HMC Co A-reductasa puede dar como resultado la regresión de lesiones vasculares ateroscleróticas, y varios inhibidores de HMC Co A-reductasa han demostrado que reducen la mortalidad. Existen en el mercado diversos inhibidores de HMC Co A-reductasa, y se denominan colectivamente como “estatinas”.
Se ha descubierto que los fármacos estatínicos, en particular el ácido (E)-7-[4-(4fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (el AGENTE), cuya sal de calcio se muestra en la Fig. 1 más abajo, producen una mejora en la velocidad de conducción nerviosa (NCV) y en el flujo sanguíneo de los nervios en un modelo de animal de neuropatía diabética. Por lo tanto, los fármacos estatínicos se pueden usar para mejorar la neuropatía diabética, ya sea diabetes de tipo I o de tipo II.
Por lo tanto, el AGENTE se puede usar para tratar la neuropatía en un paciente que padece diabetes.
Preferiblemente, el AGENTE se usa a una dosis de 5 a 80 mg por día.
El AGENTE se describe en la Solicitud de Patente Europea, Número de Publicación 0521471, y en Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444, como un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA reductasa (HMC-CoA-reductasa).
Preferiblemente, se usa la sal de calcio, como se ilustra en la Figura 1.
El AGENTE se puede administrar en combinación con otros fármacos usados para tratar diabetes o las complicaciones de la diabetes, tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía, y cataratas.
También se conocen otros tratamientos para mejorar NCV en neuropatía diabética, y, como tales, estos representan las combinaciones de la invención. La invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-4(fluorofenil)-6-isopropil-3-[metil(metilsulfonil)-amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5dihidrohept-6-enoico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de ACE o un inhibidor de aldosa reductasa o un antagonista AII.
En el documento PCT/GB98/01959 se describe el uso de inhibidores de aldosa reductasa, o de inhibidores de ACE, en la mejora de NCV, y para tratar la neuropatía diabética. En el documento WO 93/20816 se describe el uso de antagonistas de AII para mejorar NCV, y para tratar la neuropatía diabética.
Los inhibidores de aldosa reductasa adecuados incluyen, por ejemplo, epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat, AD-5467, SNK-860, ADN-138, AS-3201, zenarestat, sorbinilo, metosorbinilo, imirestat y minalrestat (WAY-121509).
Los inhibidores de ACE adecuados incluyen, por ejemplo, benazepril, benazeprilat, captopril, delapril, fentiapril, fosinopril, imidopril, libenzapril, moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, espirapril, espiraprilat, trandolapril, zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril, y cilazapril. Un inhibidor de ACE preferido incluye, por ejemplo, lisinopril, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los antagonistas de AII adecuados incluyen, por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán y candesartán. Un antagonista de AII preferido es candesartán.
Los aspectos independientes de la presente invención incluyen una combinación farmacéutica que comprende el AGENTE y uno cualquiera de los denominados inhibidores de ACE identificados anteriormente, o cualquiera de los inhibidores de aldosa reductasa identificados anteriormente, o uno cualquiera de los antagonistas de AII identificados anteriormente. De acuerdo con esto, los aspectos adicionales independientes de la presente invención incluyen los siguientes:
(1)
una combinación farmacéutica que comprende el AGENTE y lisinopril;
(2)
una combinación farmacéutica que comprende el AGENTE ý candesartán;
La “combinación farmacéutica” se puede lograr dosificando cada fármaco componente de la combinación al paciente separadamente en formas de dosificación individuales, administradas juntas o secuencialmente. Como alternativa, la “combinación farmacéutica” puede estar junta en la misma forma de dosificación unitaria.
Por lo tanto, como un aspecto adicional de la invención se representa una composición farmacéutica que comprende una combinación farmacéutica como se describe en la presente memoria junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los aspectos independientes de la presente invención incluyen una composición farmacéutica que comprende el AGENTE, y uno cualquiera de los denominados inhibidores ACE identificados anteriormente, o uno cualquiera de los inhibidores de aldosa reductasa identificados anteriormente, o uno cualquiera de los antagonistas AII identificados anteriormente junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con esto, los aspectos independientes adicionales de la presente invención incluyen los siguientes:
(1)
Una composición farmacéutica que comprende el AGENTE y lisinopril;
(2)
Una composición farmacéutica que comprende el AGENTE y candesartán; y
junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica preferida de la invención comprende el AGENTE y un inhibidor de ACE (que incluye uno cualquiera de los inhibidores ACE específicamente nombrados anteriormente, en particular lisinopril), junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable
Una composición farmacéutica preferida de la invención comprende el AGENTE y un inhibidor de aldosa reductasa (incluyendo uno cualquiera de los citados específicamente antes), junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica preferida de la invención comprende el AGENTE y un antagonista de AII (incluyendo uno cualquiera de los citados específicamente antes, y preferiblemente candesartán), junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar de manera estándar, por ejemplo mediante administración oral o parenteral, usando formas de dosificación sistémicas convencionales, tales como comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos, disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles. Estas formas de dosificación incluirán el material de vehículo necesario, el excipiente, el lubricante, el tampón, el agente para dar volumen, el anti-oxidante, el agente dispersante o similar. En particular, se prefieren composiciones para la administración oral.
La dosis del AGENTE, un inhibidor de aldosa reductasa, un antagonista de AII o un inhibidor de ACE, que se puede administrar según la presente invención, depende de varios factores, por ejemplo de la edad, del peso y de la gravedad de la afección en tratamiento, así como de la vía de administración, de la forma de dosificación y del régimen y del resultado deseado, y adicionalmente de la potencia del AGENTE, del inhibidor de la aldosa reductasa, del antagonista de AII y del inhibidor de ACE empleados en la composición. Además, se deben de tener en cuenta las dosificaciones diarias máximas recomendadas para los inhibidores de ACE.
La administración prolongada de un inhibidor de ACE, a una dosis terapéuticamente eficaz, puede ser perniciosa, o puede dar lugar a efectos secundarios en ciertos pacientes, por ejemplo puede conducir a un deterioro significativo de la función renal, puede inducir hipercalemia, neutropenia, edema angioneurótico, exantema o diarrea, o puede dar lugar a una tos seca. La administración de un ARI también puede dar lugar a efectos perniciosos o a efectos secundarios a la dosis requerida para inhibir la enzima aldosa reductasa suficientemente para producir un efecto terapéutico beneficioso significativo. La presente invención reduce los problemas asociados con la administración de un ARI o de un inhibidor de ACE solo, y/o proporciona un medio para obtener un efecto terapéutico que es significativamente mayor que el obtenible de otro modo con los agentes individuales cuando se administran solos. Además, la neuropatía diabética implica un mecanismo complejo
o un número de mecanismos, que inician una cascada de alteraciones bioquímicas que, a su vez, conducen a cambios estructurales. Estos pueden dar como resultado una población diversa de pacientes. Por lo tanto, la presente invención proporciona la ventaja adicional de que permite particularizar el tratamiento a las necesidades de una población de pacientes particular.
La combinación deL AGENTE, con un inhibidor de ACE, preferiblemente lisinopril, tiene un efecto aditivo o sinérgico en el tratamiento de neuropatía, en particular NCV o del flujo sanguíneo de los nervios, en pacientes diabéticos.
La combinación del AGENTE, con un antagonista de AII, preferiblemente candesartán, tiene un efecto aditivo o sinérgico en el tratamiento de neuropatía, en particular NCV o del flujo sanguíneo de los nervios, en pacientes diabéticos.
Una formulación de dosificación unitaria, tal como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, desde 1 mg hasta 100 mg del AGENTE, o/y desde 0,1 mg hasta 500 mg de un inhibidor de aldosa reductasa, o/y desde 0,1 mg hasta 500 mg de un inhibidor de ACE. Preferiblemente, una formulación de dosificación unitaria contendrá 5 a 80 mg del fármaco estatínico, o/y 0,1 a 100 mg de un inhibidor de aldosa reductasa, o/y 0,1 mg a 100 mg de un antagonista de AII, o/y 0,1 a 100 mg de un inhibidor de ACE.
La presente invención abarca la combinación farmacéutica de (o producto que contiene) el AGENTE y un inhibidor de aldosa reductasa, un antagonista de AII o un inhibidor de ACE, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de neuropatía diabética. En un aspecto de la presente invención, el fármaco del AGENTE y el inhibidor de aldosa reductasa o el antagonista de AII o el inhibidor de ACE se presentan en mezcla en una forma de dosificación farmacéutica. En otro aspecto, la presente invención abarca la administración de dosificaciones unitarias separadas del AGENTE y el inhibidor de aldosa reductasa o el antagonista de AII o el inhibidor de ACE, a fin de lograr el efecto terapéutico deseado. Tales dosificaciones unitarias separadas se pueden administrar concurrente o secuencialmente, según lo determine el médico. La presente invención abarca también un agente para el tratamiento de la neuropatía diabética que comprende un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, como ingredientes activos, el AGENTE y un inhibidor de aldosa reductasa o un antagonista de AII o un inhibidor de ACE, en cantidades que producen un efecto terapéutico sinérgico.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una combinación de composiciones farmacéuticas para terapia de combinación de la neuropatía diabética, consistiendo la combinación en una composición farmacéutica que comprende el AGENTE y una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de aldosa reductasa o una composición farmacéutica que comprende un antagonista AII o una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de ACE
Cuando el paciente a tratar es normotenso, el inhibidor de ACE o el antagonista de AII se administrará preferiblemente en cantidades por debajo de las requeridas para provocar una reducción de la tensión arterial. Cuando el paciente a tratar es hipertenso, el inhibidor de ACE o el antagonista de AII se usará preferiblemente en cantidades empleadas habitualmente para tratar la hipertensión.
El efecto de una composición farmacéutica de la presente invención se puede examinar usando uno o más de los modelos publicados de neuropatía diabética bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente útiles para la prevención de, la reducción del desarrollo de, o la inversión de, carencias de la función nerviosa encontradas en pacientes diabéticos, y por lo tanto son particularmente útiles en el tratamiento de neuropatía diabética. Esto se puede demostrar, por ejemplo, midiendo marcadores tales como la velocidad de conducción nerviosa, el flujo sanguíneo de los nervios, la amplitud del potencial provocado de los nervios, el ensayo sensorial cuantitativo, el ensayo de la función neurovegetativa, y cambios morfométricos. Experimentalmente, se pueden llevar a cabo estudios análogos a los descritos en Diabetologia, 1992, Vol. 35, páginas 12-18 y 1994, Vol. 37, páginas 651-663.
Las dosificaciones del AGENTE se pueden administrar según el efecto reductor del colesterol deseado, desde un intervalo de 5-80 mg por día, en cualquier número de dosificaciones unitarias.
Las dosificaciones adecuadas del AGENTE, inhibidores de ACE, inhibidores de aldosa reductasa o antagonistas de AII mencionadas aquí son las comercialmente disponibles, y que se pueden reducir adicionalmente según se sugiere aquí, o como se advierte en publicaciones tales como Monthly Index of Medical Specialities (P.O. BOX 43, Ruislip, Middlesex, UK).
Los siguientes Ejemplos no limitantes sirven para ilustrar la presente invención.
Ejemplo 1
Las composiciones farmacéuticas adecuadas de un inhibidor de aldosa reductasa
(ARI) incluyen lo siguiente:
Comprimido 1
mg/comprimido
ARI
100
Lactosa Ph. Eur.
182,75
Croscarmelosa sódica
12,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5%)
2,25
Estearato de magnesio
3,0
Comprimido 2
ARI
50
Lactosa Ph. Eur.
223,75
Croscarmelosa sódica
6,0
Almidón de maíz
15,0
Polivinilpirrolidona (pasta al 5%)
2,25
Estearato de magnesio
3,0
Comprimido 3
ARI
1,0
Lactosa Ph. Eur.
93,25
Croscarmelosa sódica
4,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5%)
0,75
Estearato de magnesio
1,0
Cápsula 1
ARI
10
Lactosa Ph. Eur.
488,5
Estearato de magnesio
1,5
Ejemplo 2
Las composiciones farmacéuticas adecuadas de un inhibidor de ACE incluyen lo
siguiente:
Comprimido 1
Inhibidor de ACE
100
Almidón de maíz
50
Gelatina
7,5
Celulosa microcristalina
25
Estearato de magnesio
2,5
Comprimido 2
Inhibidor de ACE
20
Almidón pregelatinizado
82
Celulosa microcristalina
82
Estearato de magnesio
1
Ejemplo 3
Cápsula
mg
El AGENTE
5,0
Lactosa
42,5
Almidón de maíz
20,0
Celulosa microcristalina
32,0
Almidón pregelatinizado
3,3
Hidrotalcita
1,1
Estearato de magnesio
1,1
Las cápsulas que contienen 1, 2,5 ó 10 mg del AGENTE se pueden obtener de forma similar usando más o menos lactosa, según sea apropiado, para lograr un peso de relleno de 105 mg.
Ejemplo 4
Las composiciones farmacéuticas adecuadas que contienen el AGENTE y un inhibidor de ACE, en una forma de dosificación individual, incluyen lo siguiente:
Cápsula mg
5 El AGENTE 5,0
Lisinorpil 10,0
Lactosa 42,5
Almidón de maíz 20,0
Celulosa microcristalina 32,0
10 Almidón pregelatinizado 3,3
Hidrotalcita 1,1
Estearato de magnesio 1,1
Ejemplo 5
Un paciente que requiere tratamiento para la neuropatía diabética se trata con el 15 AGENTE (10 mg) y lisinopril (10 mg). El lisinopril se administra dos veces al día, y el AGENTE se administra una vez al día.
Ejemplo 6
Ratas Sprague-Dawley macho, de 19 semanas al comienzo del estudio, se dividieron en animales no diabéticos (grupo de control normal) y en animales que se 20 hicieron diabéticos mediante administración intraperitoneal de estreptozotocina (4045 mg/kg, recientemente disuelta en disolución salina estéril). La diabetes se verificó 24 horas más tarde estimando la hiperglucemia y la glucosuria (Visidex II and Diastix; Ames, Slough, UK). Las ratas diabéticas se examinaron semanalmente, y se pesaron diariamente. Los animales se rechazaron si la 25 concentración de glucosa en plasma fue < 20 mM, o si el peso corporal aumentó consistentemente durante 3 días. Se tomaron muestras de la vena de la cola o de la arteria carótida tras experimentos finales para la determinación de la glucosa en plasma (método de GOD-Perid; Boehringer Mannheim, Mannheim, Alemania). Después de 6 semanas de diabetes sin tratar, los grupos de ratas se trataron
30 durante 2 semanas adicionales con el AGENTE, disuelto en el agua de la bebida.
Al final del período de tratamiento, las ratas se anestesiaron con tiobutabarbitona, mediante inyección intraperitoneal (50-100 mg/kg). La tráquea se canuló para ventilación artificial, y se usó una cánula en la carótida para monitorizar la tensión arterial sistémica media.
Se midió la velocidad de conducción nerviosa motora (como se describió previamente por Cameron et al., Diabetologia, 1993, Vol. 36, páginas 299-304) entre la escotadura ciática y la rodilla en la rama del nervio hasta el músculo anterior de la tibia, que es representativo de todo el nervio ciático en términos de susceptibilidad a diabetes y efectos del tratamiento.
Se midió la velocidad de conducción sensitiva en el nervio safeno interno, entre la ingle y el tobillo (como se describió previamente por Cameron et al., Quaterly Journal of Experimental Physiology, 1989, vol. 74, páginas 917-926).
El flujo sanguíneo ciático se midió mediante polarografía mediante microelectrodo de aclaramiento de hidrógeno (como se describió por Cameron et al., Diabetologia, 1994, vol. 37, páginas 651-663). El nervio se expuso entre la escotadura ciática y la rodilla, y la piel alrededor de la incisión se suturó a un anillo de metal para formar una piscina que se rellenó con aceite de parafina que se mantuvo a 35-37ºC mediante calor radiante. Se insertó un microelectrodo de platino, aislado con vidrio, en la porción media del nervio ciático, y se polarizó a 250 mV con respecto a un microelectrodo de referencia subcutáneo. Se añadió hidrógeno al 10% al gas inspirado, ajustándose las proporciones de nitrógeno y oxígeno a 70% y 20%, respectivamente. Cuando la corriente de hidrógeno registrada por el electrodo se hubo estabilizado, indicando un equilibrio con la sangre arterial, se cerró el suministro de hidrógeno, y se incrementó apropiadamente el suministro de nitrógeno. Se registró la curva de aclaramiento de hidrógeno hasta un valor de referencia, definido como una declinación no sistemática en la corriente del electrodo durante 5 minutos. Para estimar el flujo sanguíneo, se digitalizaron curvas de aclaramiento, y se ajustaron curvas exponenciales a los datos mediante ordenador usando regresión no lineal. El exponente de mejor ajuste dio una medida del flujo sanguíneo nervioso.
Datos
Todos los datos se expresaron como media del grupo ± SEM (los números de ratas usados entre paréntesis).
Velocidad de Conducción Motora del Nervio Ciático
Valores del Control
Control no diabético
64,04 m/s ± 0,46 (10)
Diabético 8 semanas + vehículo
50,35 m/s ± 0,93 (6)
Atorvastatina
Diabético + 2 semanas de dosificación a 20 mg/kg
61,53 m/s ± 0,76 (6)
Diabético + 2 semanas de dosificación a 50 mg/kg
63,59 m/s ± 0,69 (6)
El AGENTE
Diabético + 2 semanas de dosificación a 20 mg/kg
63,34 m/s ± 0,61 (8)
Determinación de la respuesta a la dosis en 5 grupos de 8 ratas – la dosis osciló desde 0,3-20 mg/kg – ED50 = 2,3 mg/kg
Velocidad de Conducción Sensitiva del Nervio Safeno Interno
Valores del Control
Control no diabético
61,09 m/s ± 0,67 (10)
Diabético 8 semanas + vehículo
52,77 m/s ± 0,79 (6)
Atorvastatina
Diabético + 2 semanas de dosificación a 20 mg/kg
59,77 m/s ± 0,93 (6)
Diabético + 2 semanas de dosificación a 50 mg/kg
60,72 m/s ± 0,94 (6)
El AGENTE
Diabético + 2 semanas de dosificación a 20 mg/kg
60,57 m/s ± 0,83 (8)
Determinación de la respuesta a la dosis en 5 grupos de 8 ratas – la dosis osciló desde 0,3-20 mg/kg – ED50 = 0,9 mg/kg
Flujo sanguíneo del Nervio Ciático
Valores del Control
Control no diabético
17,89 ml/min/100 g (de tejido nervioso) ± 0,65 (10)
Diabético 8 semanas + vehículo
8,82 ml/min/100 g ± 0,56 (10)
Atorvastatina
Diabético + 2 semanas de dosificación a 50 mg/kg
16,96± 1,39 ml/min/100g (6
El AGENTE
Diabético + 2 semanas de dosificación a 20 mg/kg
16,19± 0,51 ml/min/100g (8)

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una combinación farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de ACE o un inhibidor de aldosa reductasa o un antagonista de AII.
  2. 2.
    Una combinación farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1 que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il] (3R,SS)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un antagonista de AII.
  3. 3.
    Una combinación farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 2 en la que el antagonista de AII es candesartán.
  4. 4.
    Una combinación farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1 que es una combinación farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de ACE.
  5. 5.
    Una combinación farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 4 en la que el inhibidor de ACE es lisinopril.
  6. 6.
    Una combinación farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde cada fármaco componente se dosifica separadamente en formas de dosificación individuales administradas juntas.
  7. 7.
    Una combinación farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 adecuada para administración oral.
  8. 8.
    Una combinación farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 adecuada para administración parenteral.
  9. 9.
    Una combinación farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende las sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5dihidroxihept-6-enoico.
  10. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de ACE o
    un inhibidor de aldosa reductasa o un antagonista de AII, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11.
    Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 10 que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un antagonista de AII y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable
  12. 12.
    Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 11 en la que el antagonista de AII es candesartán.
  13. 13.
    Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 10 que comprende ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un inhibidor de ACE y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  14. 14.
    . Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 13 en donde el inhibidor de ACE es lisinopril.
  15. 15.
    . Una composición farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 que comprende la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il] (3R,5S)-3,5dihidroxihept-6-enoico.
  16. 16.
    Una formulación de dosificación unitaria que comprende una combinación farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  17. 17.
    Una formulación de dosificación unitaria según se reivindica en la reivindicación 16 en donde dicha formulación contiene de 5 a 80 mg de ácido (E)-7-[4-4(fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino)pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5dihidroxihept-6-enoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y de 0,1 a 100mg de un inhibidor de aldosa reductasa, o de 0,1 mg a 100mg de un antagonista AII, o de 0,1 a 100mg de un inhibidor de ACE.
  18. 18.
    Una formulación de dosificación unitaria según se reivindica en la reivindicación 17 en forma de un comprimido o cápsula.
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