ES2286995T3 - Uso de inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima a reductasa para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de neuropatia diabetica. - Google Patents
Uso de inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima a reductasa para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de neuropatia diabetica. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un fármaco estatínico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de neuropatía diabética.
Description
Uso de inhibidores de
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A reductasa para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de neuropatía diabética.
La presente invención se refiere a un nuevo uso
de un fármaco estatínico en la mejora de la neuropatía diabética,
específicamente en la mejora de la velocidad de conducción nerviosa
y del flujo sanguíneo de los nervios en pacientes que sufren
diabetes; en particular a combinaciones farmacéuticas del fármaco
estatínico y otros agentes que se sabe que mejoran la neuropatía
diabética, tal como un inhibidor de aldosa reductasa (ARI), un
inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ACE), o un
antagonista de angiotensina II (AII), combinaciones las cuales son
útiles en la prevención y tratamiento de las complicaciones de la
diabetes.
Los inhibidores de
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG Co A) reductasa inhiben eficazmente la síntesis del
colesterol en el hígado, mediante la estimulación de los receptores
de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Estos fármacos actualmente
son preeminentes en el tratamiento de todas las
hipercolesterolemias, excepto la hipercolesterolemia familiar
homocigótica que se produce relativamente de forma rara. La terapia
con inhibidores de HMC Co A-reductasa puede dar
como resultado la regresión de lesiones vasculares ateroscleróticas,
y varios inhibidores de HMC Co A-reductasa han
demostrado que reducen la mortalidad. Existen en el mercado diversos
inhibidores de HMC Co A-reductasa, y se denominan
colectivamente como "estatinas".
El documento EP 482498 se refiere a un método
para prevenir la diabetes y complicaciones diabéticas, mediante
administración de un fármaco reductor del colesterol, solo o en
combinación con un inhibidor de ACE. Se teoriza que las
lipoproteínas de baja densidad pueden ser responsables de la
nefrotoxicidad.
Se ha descubierto que los fármacos estatínicos,
en particular el ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (el AGENTE), cuya
sal de calcio se muestra en la Fig. 1 más abajo, y la atorvastatina
producen una mejora en la velocidad de conducción nerviosa (NCV) y
en el flujo sanguíneo de los nervios en un modelo de animal de
neuropatía diabética. Por lo tanto, los fármacos estatínicos se
pueden usar para mejorar la neuropatía diabética, ya sea diabetes
de tipo I o de tipo II.
Por lo tanto, se presenta, como una primera
característica de la invención, el uso de un fármaco estatínico en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de neuropatía
diabética.
Como una característica adicional de la
invención, se presenta el uso de un fármaco estatínico en la
preparación de un medicamento para la mejora de la velocidad de
conducción nerviosa o del flujo sanguíneo de los nervios, en un
paciente que tiene neuropatía diabética.
Otras características de la invención incluyen
el uso de un fármaco estatínico para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones
mencionadas anteriormente.
Los ejemplos de fármacos estatínicos incluyen,
por ejemplo, pravastatina (PRAVACHOL^{TM}), lovastatina
(MEVACOR^{TM}), simvastatina (ZOCOR^{TM}), cerivastatina (LIPOBAY^{TM}), fluvastatina (LESCOL^{TM}), atorvastatina
(LIPITOR^{TM}), y el AGENTE, cuyas estructuras se muestran en la Figura 1. Preferiblemente, el fármaco estatínico es atorvastatina o el AGENTE. Preferiblemente, el AGENTE se usa a una dosis de 5 a 80 mg por día.
(MEVACOR^{TM}), simvastatina (ZOCOR^{TM}), cerivastatina (LIPOBAY^{TM}), fluvastatina (LESCOL^{TM}), atorvastatina
(LIPITOR^{TM}), y el AGENTE, cuyas estructuras se muestran en la Figura 1. Preferiblemente, el fármaco estatínico es atorvastatina o el AGENTE. Preferiblemente, el AGENTE se usa a una dosis de 5 a 80 mg por día.
El AGENTE se describe en la Solicitud de Patente
Europea, Número de Publicación 0521471, y en Bioorganic and
Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444,
como un inhibidor de
3-hidroxi-3-metilglutaril
CoA reductasa (HMC-CoA-reductasa).
Preferiblemente, se usa la sal de calcio, como se ilustra en la
Figura 1.
La atorvastatina se describe en el documento US
5.273.995; la lovastatina se describe en el documento US 4.231.938;
la simvastatina se describe en los documentos US 4.450.171 y US
4.346.227; la pravastatina se describe en el documento US
4.346.227; la fluvastatina se describe en el documento US
4.739.073; la cerivastatina se describe en los documentos US
5.177.080 y US 5.006.530.
Otros compuestos que tienen actividad inhibidora
frente a HMC-CoA reductasa se pueden identificar
fácilmente usando ensayos bien conocidos en la técnica. Los
ejemplos de tales ensayos se describen en el documento US
4.231.938, en la columna 6, y en el documento WO 84/02131, en las
páginas 30-33.
Se apreciará que el fármaco estatínico se puede
administrar según la invención en combinación con otros fármacos
usados para tratar diabetes o las complicaciones de la diabetes,
tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía, y cataratas. Los
ejemplos de tales tratamientos incluyen agentes de sensibilización
a la insulina, insulina e hipoglucémicos orales (estos se dividen
en cuatro clases de fármacos - sulfonilureas, biguanidas,
reguladores de la glucosa prandial, e inhibidores de
alfa-glucosidasa). Los ejemplos de agentes de
sensibilización a insulina incluyen, por ejemplo, troglitazona,
rosiglitazona, pioglitazona, MCC-555, ácido
(S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico
y ácido
3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico.
Los ejemplos de sulfonilureas son glimepirida, glibenclamida,
gliclazida, glipizida, gliquidona y tolazamida. Un ejemplo de una
biguanida es metformina. Un ejemplo de un inhibidor de
alfa-glucosidasa es acarbosa. Un ejemplo de un
regulador de la glucosa prandial es repaglinida.
También se conocen otros tratamientos para
mejorar NCV en neuropatía diabética, y, como tales, estos
representan combinaciones preferidas de la invención. Los ejemplos
de tales tratamientos incluyen inhibidores de aldosa reductasa,
inhibidores de ACE, y antagonistas de AII.
En el documento PCT/GB98/01959 se describe el
uso de inhibidores de aldosa reductasa, o de inhibidores de ACE,
en la mejora de NCV, y para tratar la neuropatía diabética. En el
documento WO 93/20816 se describe el uso de antagonistas de AII
para mejorar NCV, y para tratar la neuropatía diabética.
Los inhibidores de aldosa reductasa adecuados
incluyen, por ejemplo, epalrestat, tolrestat, ponolrestat,
zopolrestat, AD-5467, SNK-860,
ADN-138, AS-3201, zenarestat,
sorbinilo, metosorbinilo, imirestat y minalrestat
(WAY-121509).
Los inhibidores de ACE incluyen, por ejemplo,
benazepril, benazeprilat, captopril, delapril, fentiapril,
fosinopril, imidopril, libenzapril, moexipril, pentopril,
perindopril, pivopril, quinapril, quinaprilat, ramipril,
espirapril, espiraprilat, trandolapril, zofenopril, ceronapril,
enalapril, indolapril, lisinopril, alacepril, y cilazapril. Un
inhibidor de ACE preferido incluye, por ejemplo, lisinopril, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los antagonistas de AII adecuados incluyen, por
ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán y candesartán. Un
antagonista de AII preferido es candesartán.
Según los usos de la presente invención, para la
preparación del medicamento se puede usar una combinación
farmacéutica que comprende uno cualquiera de los fármacos
estatínicos identificados anteriormente, preferiblemente el AGENTE
o atorvastatina, y uno cualquiera de los inhibidores de ACE
nombrados, identificados anteriormente, o cualquiera de los
inhibidores de aldosa reductasa identificados anteriormente, o uno
cualquiera de los antagonistas de AII identificados anteriormente.
Tales combinaciones farmacéuticas incluyen las siguientes:
- (1)
- una combinación farmacéutica que comprende el AGENTE y lisinopril;
- (2)
- una combinación farmacéutica que comprende atorvastatina y lisinopril;
- (3)
- una combinación farmacéutica que comprende fluvastatina y lisinopril;
- (4)
- una combinación farmacéutica que comprende pravastatina y lisinopril;
- (5)
- una combinación farmacéutica que comprende cerivastatina y lisinopril;
- (6)
- una combinación farmacéutica que comprende el AGENTE y candesartán;
- (7)
- una combinación farmacéutica que comprende el AGENTE, o atorvastatina, y ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi) fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico.
La "combinación farmacéutica" se puede
lograr dosificando cada fármaco componente de la combinación al
paciente separadamente en formas de dosificación individuales,
administradas juntas o secuencialmente. Como alternativa, la
"combinación farmacéutica" puede estar junta en la misma forma
de dosificación unitaria.
Una composición farmacéutica preferida de la
invención comprende el AGENTE o atorvastatina y un inhibidor de ACE
(incluyendo uno cualquiera de los inhibidores de ACE mencionados
específicamente antes, en particular lisinopril), junto con un
vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica preferida de la
invención comprende el AGENTE o atorvastatina y un inhibidor de
aldosa reductasa (incluyendo uno cualquiera de los citados
específicamente antes), junto con un vehículo y/o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica preferida de la
invención comprende el AGENTE o atorvastatina y un antagonista de
AII (incluyendo uno cualquiera de los citados específicamente
antes, y preferiblemente candesartán), junto con un vehículo y/o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden administrar de manera estándar, por ejemplo
mediante administración oral o parenteral, usando formas de
dosificación sistémicas convencionales, tales como comprimidos,
cápsulas, pastillas, polvos, disoluciones o suspensiones acuosas u
oleosas, emulsiones, disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas
inyectables estériles. Estas formas de dosificación incluirán el
material de vehículo necesario, el excipiente, el lubricante, el
tampón, el agente para dar volumen, el antioxidante, el agente
dispersante o similar. En particular, se prefieren composiciones
para la administración oral.
\newpage
La dosis de un fármaco estatínico, un inhibidor
de aldosa reductasa, un antagonista de AII o un inhibidor de ACE,
que se puede administrar según la presente invención, depende de
varios factores, por ejemplo de la edad, del peso y de la gravedad
de la afección en tratamiento, así como de la vía de
administración, de la forma de dosificación y del régimen y del
resultado deseado, y adicionalmente de la potencia del fármaco
estatínico, del inhibidor de la aldosa reductasa, del antagonista
de AII y del inhibidor de ACE empleados en la composición. Además,
se deben de tener en cuenta las dosificaciones diarias máximas
recomendadas para los inhibidores de ACE.
La administración prolongada de un inhibidor de
ACE, a una dosis terapéuticamente eficaz, puede ser perniciosa, o
puede dar lugar a efectos secundarios en ciertos pacientes, por
ejemplo puede conducir a un deterioro significativo de la función
renal, puede inducir hipercalemia, neutropenia, edema
angioneurótico, exantema o diarrea, o puede dar lugar a una tos
seca. La administración de un ARI también puede dar lugar a efectos
perniciosos o a efectos secundarios a la dosis requerida para
inhibir la enzima aldosa reductasa suficientemente para producir un
efecto terapéutico beneficioso significativo. La presente invención
reduce los problemas asociados con la administración de un ARI o de
un inhibidor de ACE solo, y/o proporciona un medio para obtener un
efecto terapéutico que es significativamente mayor que el obtenible
de otro modo con los agentes individuales cuando se administran
solos. Además, la neuropatía diabética implica un mecanismo
complejo o un número de mecanismos, que inician una cascada de
alteraciones bioquímicas que, a su vez, conducen a cambios
estructurales. Estos pueden dar como resultado una población
diversa de pacientes. Por lo tanto, la presente invención
proporciona la ventaja adicional de que permite particularizar el
tratamiento a las necesidades de una población de pacientes
particular.
La combinación de una estatina, preferiblemente
atorvastatina o el AGENTE, con un inhibidor de ACE, preferiblemente
lisinopril, tiene un efecto aditivo o sinérgico en el tratamiento
de neuropatía, en particular NCV o del flujo sanguíneo de los
nervios, en pacientes diabéticos.
La combinación de una estatina, preferiblemente
atorvastatina o el AGENTE, con un antagonista de AII,
preferiblemente candesartán, tiene un efecto aditivo o sinérgico en
el tratamiento de neuropatía, en particular NCV o del flujo
sanguíneo de los nervios, en pacientes diabéticos.
Una formulación de dosificación unitaria, tal
como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por
ejemplo, desde 1 mg hasta 100 mg del fármaco estatínico, o/y desde
0, 1 mg hasta 500 mg de un inhibidor de aldosa reductasa, o/y desde
0,1 mg hasta 500 mg de un inhibidor de ACE. Preferiblemente, una
formulación de dosificación unitaria contendrá 5 a 80 mg del
fármaco estatínico, o/y 0,1 a 100 mg de un inhibidor de aldosa
reductasa, o/y 0,1 mg a 100 mg de un antagonista de AII, o/y 0,1 a
100 mg de un inhibidor de ACE.
La presente invención abarca la combinación
farmacéutica de la estatina y un inhibidor de aldosa reductasa, un
antagonista de AII o un inhibidor de ACE, para uso simultáneo,
separado o secuencial en el tratamiento de neuropatía diabética. En
un aspecto de la presente invención, el fármaco del AGENTE y el
inhibidor de aldosa reductasa o el antagonista de AII o el inhibidor
de ACE se presentan en mezcla en una forma de dosificación
farmacéutica. En otro aspecto, la presente invención abarca la
administración de dosificaciones unitarias separadas del AGENTE y
el inhibidor de aldosa reductasa o el antagonista de AII o el
inhibidor de ACE, a fin de lograr el efecto terapéutico deseado.
Tales dosificaciones unitarias separadas se pueden administrar
concurrente o secuencialmente, según lo determine el médico.
Un aspecto adicional de la presente invención
comprende el uso de un fármaco estatínico y un inhibidor de aldosa
reductasa o un antagonista de AII o un inhibidor de ACE, en la
preparación de una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento de neuropatía diabética.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
fármaco estatínico en combinación con un inhibidor de aldosa
reductasa o un antagonista de AII o un inhibidor de ACE se
administra sistémicamente, tal como oral o parenteralmente. Cuando
el paciente a tratar es normotenso, el inhibidor de ACE o el
antagonista de AII se administrará preferiblemente en cantidades por
debajo de las requeridas para provocar una reducción de la tensión
arterial. Cuando el paciente a tratar es hipertenso, el inhibidor
de ACE o el antagonista de AII se usará preferiblemente en
cantidades empleadas habitualmente para tratar la hipertensión.
El efecto de una composición farmacéutica de la
presente invención se puede examinar usando uno o más de los
modelos publicados de neuropatía diabética bien conocidos en la
técnica. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención
son particularmente útiles para la prevención de, la reducción del
desarrollo de, o la inversión de, carencias de la función nerviosa
encontradas en pacientes diabéticos, y por lo tanto son
particularmente útiles en el tratamiento de neuropatía diabética.
Esto se puede demostrar, por ejemplo, midiendo marcadores tales
como la velocidad de conducción nerviosa, el flujo sanguíneo de los
nervios, la amplitud del potencial provocado de los nervios, el
ensayo sensorial cuantitativo, el ensayo de la función
neurovegetativa, y cambios morfométricos. Experimentalmente, se
pueden llevar a cabo estudios análogos a los descritos en
Diabetologia, 1992, Vol. 35, páginas 12-18 y 1994,
Vol. 37, páginas 651-663.
Las dosificaciones del AGENTE se pueden
administrar según el efecto reductor del colesterol deseado, desde
un intervalo de 5-80 mg por día, en cualquier
número de dosificaciones unitarias.
\newpage
Las dosificaciones adecuadas de las estatinas,
inhibidores de ACE, inhibidores de aldosa reductasa o antagonistas
de AII mencionadas aquí son las comercialmente disponibles, y que
se pueden reducir adicionalmente según se sugiere aquí, o como se
advierte en publicaciones tales como Monthly Index of Medical
Specialities (P.O. BOX 43, Ruislip, Middlesex, UK).
Los siguientes Ejemplos no limitantes sirven
para ilustrar la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas de un
inhibidor de aldosa reductasa (ARI) incluyen lo siguiente:
| mg/comprimido | |
| ARI | 100 |
| Lactosa Ph. Eur. | 182,75 |
| Croscarmelosa sódica | 12,0 |
| Pasta de almidón de maíz (pasta al 5%) | 2,25 |
| Estearato de magnesio | 3,0 |
| ARI | 50 |
| Lactosa Ph. Eur. | 223,75 |
| Croscarmelosa sódica | 6,0 |
| Almidón de maíz | 15,0 |
| Polivinilpirrolidona (pasta al 5%) | 2,25 |
| Estearato de magnesio | 3,0 |
| ARI | 1,0 |
| Lactosa Ph. Eur. | 93,25 |
| Croscarmelosa sódica | 4,0 |
| Pasta de almidón de maíz (pasta al 5%) | 0,75 |
| Estearato de magnesio | 1,0 |
| ARI | 10 |
| Lactosa Ph. Eur. | 488,5 |
| Estearato de magnesio | 1,5 |
Las composiciones farmacéuticas adecuadas de un
inhibidor de ACE incluyen lo siguiente:
| Inhibidor de ACE | 100 |
| Almidón de maíz | 50 |
| Gelatina | 7,5 |
| Celulosa microcristalina | 25 |
| Estearato de magnesio | 2,5 |
| Inhibidor de ACE | 20 |
| Almidón pregelatinizado | 82 |
| Celulosa microcristalina | 82 |
| Estearato de magnesio | 1 |
| Cápsula | mg |
| El AGENTE | 5,0 |
| Lactosa | 42,5 |
| Almidón de maíz | 20,0 |
| Celulosa microcristalina | 32,0 |
| Almidón pregelatinizado | 3,3 |
| Hidrotalcita | 1,1 |
| Estearato de magnesio | 1,1 |
Las cápsulas que contienen 1, 2,5 ó 10 mg del
AGENTE se pueden obtener de forma similar usando más o menos
lactosa, según sea apropiado, para lograr un peso de relleno de 105
mg.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas que
contienen el AGENTE y un inhibidor de ACE, en una forma de
dosificación individual, incluyen lo siguiente:
| Cápsula | mg |
| El AGENTE | 5,0 |
| Lisinorpil | 10,0 |
| Lactosa | 42,5 |
| Almidón de maíz | 20,0 |
| Celulosa microcristalina | 32,0 |
| Almidón pregelatinizado | 3,3 |
| Hidrotalcita | 1,1 |
| Estearato de magnesio | 1,1 |
Un paciente que requiere tratamiento para la
neuropatía diabética se trata con el AGENTE (10 mg) y lisinopril
(10 mg). El lisinopril se administra dos veces al día, y el AGENTE
se administra una vez al día.
Ratas Sprague-Dawley macho, de
19 semanas al comienzo del estudio, se dividieron en animales no
diabéticos (grupo de control normal) y en animales que se hicieron
diabéticos mediante administración intraperitoneal de
estreptozotocina (40-45 mg/kg, recientemente
disuelta en disolución salina estéril). La diabetes se verificó 24
horas más tarde estimando la hiperglucemia y la glucosuria (Visidex
II and Diastix; Ames, Slough, UK). Las ratas diabéticas se
examinaron semanalmente, y se pesaron diariamente. Los animales se
rechazaron si la concentración de glucosa en plasma fue < 20 mM,
o si el peso corporal aumentó consistentemente durante 3 días. Se
tomaron muestras de la vena de la cola o de la arteria carótida tras
experimentos finales para la determinación de la glucosa en plasma
(método de GOD-Perid; Boehringer Mannheim,
Mannheim, Alemania). Después de 6 semanas de diabetes sin tratar,
los grupos de ratas se trataron durante 2 semanas adicionales con
el AGENTE, disuelto en el agua de la bebida.
Al final del período de tratamiento, las ratas
se anestesiaron con tiobutabarbitona, mediante inyección
intraperitoneal (50-100 mg/kg). La tráquea se canuló
para ventilación artificial, y se usó una cánula en la carótida
para monitorizar la tensión arterial sistémica media.
Se midió la velocidad de conducción nerviosa
motora (como se describió previamente por Cameron et al.,
Diabetologia, 1993, Vol. 36, páginas 299-304) entre
la escotadura ciática y la rodilla en la rama del nervio hasta el
músculo anterior de la tibia, que es representativo de todo el
nervio ciático en términos de susceptibilidad a diabetes y efectos
del tratamiento.
Se midió la velocidad de conducción sensitiva en
el nervio safeno interno, entre la ingle y el tobillo (como se
describió previamente por Cameron et al., Quaterly Journal
of Experimental Physiology, 1989, vol. 74, páginas
917-926).
El flujo sanguíneo ciático se midió mediante
polarografía mediante microelectrodo de aclaramiento de hidrógeno
(como se describió por Cameron et al., Diabetologia, 1994,
vol. 37, páginas 651-663). El nervio se expuso entre
la escotadura ciática y la rodilla, y la piel alrededor de la
incisión se suturó a un anillo de metal para formar una piscina que
se rellenó con aceite de parafina que se mantuvo a
35-37°C mediante calor radiante. Se insertó un
microelectrodo de platino, aislado con vidrio, en la porción media
del nervio ciático, y se polarizó a 250 mV con respecto a un
microelectrodo de referencia subcutáneo. Se añadió hidrógeno al 10%
al gas inspirado, ajustándose las proporciones de nitrógeno y
oxígeno a 70% y 20%, respectivamente. Cuando la corriente de
hidrógeno registrada por el electrodo se hubo estabilizado,
indicando un equilibrio con la sangre arterial, se cerró el
suministro de hidrógeno, y se incrementó apropiadamente el
suministro de nitrógeno. Se registró la curva de aclaramiento de
hidrógeno hasta un valor de referencia, definido como una
declinación no sistemática en la corriente del electrodo durante 5
minutos. Para estimar el flujo sanguíneo, se digitalizaron curvas de
aclaramiento, y se ajustaron curvas exponenciales a los datos
mediante ordenador usando regresión no lineal. El exponente de mejor
ajuste dio una medida del flujo sanguíneo
nervioso.
nervioso.
Todos los datos se expresaron como media del
grupo \pm SEM (los números de ratas usados entre paréntesis).
\vskip1.000000\baselineskip
Determinación de la respuesta a la dosis en 5
grupos de 8 ratas - la dosis osciló desde 0,3-20
mg/kg - ED_{50} = 2,3 mg/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Determinación de la respuesta a la dosis en 5
grupos de 8 ratas - la dosis osciló desde 0,3-20
mg/kg - ED_{50} = 0,9 mg/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (12)
1. Uso de un fármaco estatínico para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de neuropatía
diabética.
2. Uso de un fármaco estatínico para la
preparación de un medicamento para la mejora de la velocidad de
conducción nerviosa o del flujo sanguíneo nervioso en un paciente
que tiene neuropatía diabética.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
el fármaco estatínico se usa en combinación con al menos algún otro
fármaco usado para tratar diabetes o las complicaciones de la
diabetes.
4. Uso según la reivindicación 2, en el que el
fármaco estatínico se usa en combinación con un segundo fármaco que
también es útil para mejorar la velocidad de conducción nerviosa,
en un paciente que sufre neuropatía diabética.
5. Uso según la reivindicación 3 ó 4, en el que
el fármaco estatínico se usa en combinación con al menos uno de un
inhibidor de ACE, un antagonista de AII y un inhibidor de aldosa
reductasa.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que la
estatina se usa en combinación con al menos un fármaco seleccionado
de epalrestat, tolrestat, ponolrestat, zopolrestat,
AD-5467, SNK-860,
ADN-138, AS-3201, zenarestat,
sorbinilo, metosorbinilo, imirestat, minalrestat
(WAY-121509), benazepril, benazeprilat, captopril,
delapril, fentiapril, fosinopril, imidopril, libenzapril,
moexipril, pentopril, perindopril, pivopril, quinapril,
quinaprilat, ramipril, espirapril, espiraprilat, trandolapril,
zofenopril, ceronapril, enalapril, indolapril, lisinopril,
alacepril, cilazapril, losartán, irbesartán, valsartán y
candesartán.
7. Uso según la reivindicación 3, en el que el
fármaco a usar para tratar diabetes o las complicaciones de
diabetes se selecciona de insulina, troglitazona, rosiglitazona,
pioglitazona, MCC-555, ácido
(S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico,
ácido
3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico,
glimepirida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, gliquidona y
tolazamida, metformina, acarbosa, y repaglinida.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el fármaco estatínico se
selecciona de pravastatina, simvastatina, cerivastatina,
fluvastatina, atorvastatina y ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
el fármaco estatínico se usa en combinación con lisinopril.
10. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
el fármaco estatínico se usa en combinación con candesartán.
11. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
el fármaco estatínico se usa en combinación con ácido
(S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)
fenil]-propanoico.
12. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que el fármaco estatínico es la sal
cálcica del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.
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| US20030171407A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Composition for reducing blood glucose and cholesterol |
| AU2003209851A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-09-29 | The University Of Queensland | Method of treatment and/or prophylaxis |
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| DE10302452B4 (de) * | 2003-01-23 | 2005-02-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Carbonylamino-substituierte Acyl-phenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
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| US20090082407A1 (en) * | 2004-06-18 | 2009-03-26 | Biostratum, Inc. | Pyridoxamine for the Treatment of Diabetic Kidney Disease |
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| EP1510208A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin |
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| AU2003272084A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-21 | Biocon Limited | SALT OF 1,2,6,7,8,8A-HEXAHYDRO-Beta,Delta,6-TRIHYDROXY-2-METHYL-8-((2S)-2-METHYL-1-OXOBUTOXY)-, (BetaR,Delta R,1S,2S,6S,8S,8AR)- 1-NAPHTHALENEHEPTANOIC ACID WITH N,N-DIMETHYL-IMIDODICARBONIMIDIC DIAMIDE |
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|---|---|---|---|---|
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
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| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
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| WO1995013063A1 (en) | 1993-11-09 | 1995-05-18 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION |
| EP0754042A4 (en) * | 1994-03-29 | 2004-06-23 | Merck & Co Inc | TREATING ATHEROSCLEROSIS WITH IMIDAZOLES BLOCKING THE ANGIOTENSIN II RECEPTOR |
| TWI238064B (en) | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| CZ297941B6 (cs) | 1996-04-05 | 2007-05-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Farmaceutický prípravek obsahující slouceninu s antagonickým úcinkem k angiotensinu II |
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