CZ297941B6 - Farmaceutický prípravek obsahující slouceninu s antagonickým úcinkem k angiotensinu II - Google Patents

Farmaceutický prípravek obsahující slouceninu s antagonickým úcinkem k angiotensinu II Download PDF

Info

Publication number
CZ297941B6
CZ297941B6 CZ0288698A CZ288698A CZ297941B6 CZ 297941 B6 CZ297941 B6 CZ 297941B6 CZ 0288698 A CZ0288698 A CZ 0288698A CZ 288698 A CZ288698 A CZ 288698A CZ 297941 B6 CZ297941 B6 CZ 297941B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
ethoxy
group
benzimidazole
compound
Prior art date
Application number
CZ0288698A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ288698A3 (cs
Inventor
Tamura@Norikazu
Sohda@Takashi
Ikeda@Hitoshi
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=13815962&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ297941(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Publication of CZ288698A3 publication Critical patent/CZ288698A3/cs
Publication of CZ297941B6 publication Critical patent/CZ297941B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutický prípravek obsahuje slouceninu s antagonickým úcinkem k angiotensinu II nebo její sul v kombinaci se slouceninou s úcinkem zvysující citlivost na inzulin nebo s její solí.

Description

Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu s antagonickým účinkem k angiotensinu II
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického přípravku, který obsahuje sloučeninu s antagonickou aktivitou k angiotensinu II nebo její sůl v kombinaci se sloučeninou s aktivitou zvyšující citlivost na inzulín nebo její solí. Vynález se také týká použití přípravku.
Dosavadní stav techniky
Angiotensin II má silný vasokonstriktivní účinek, účinek pro syntézu aldosteronu a buněčně-propagační účinek, což se považuje zajeden z mediátorů různých onemocnění oběhového systému. Antagonické léčivo k angiotensinu II, které potlačuje účinek angiotensinu, které je proti tomuto angiotensinu II a receptoru angiotensinu II, je užitečné pro profylaxi a léčbu oběhových onemocnění včetně hypertenze, srdečních vad (např. srdeční nedostatečnost, infarkt myokardu atd.), cerebrální apoplexie, nefritis, arteriosklerózy atd. A léčivo ovlivňují enzym přeměny angiotensinu potlačuje přeměnu angiotensinu I na angiotensinu II, za užitečné pro profylaxi a léčbu oběhových onemocnění včetně hypertenze, srdečních vad (např. srdeční nedostatečnost, infarkt myokardu atd.), cerebrální apoplexie, nefritis, arteriosklerózy atd. Protože však je enzym přeměny angiotensinu stejný jako enzym kininasa II, který rozkládá kinin, a nemá substrátovou specificitu, má nežádoucí vedlejší účinek, totiž ukládá zánětlivého peptidu včetně kininu a substance P, což způsobuje kašel.
Na druhou stranu, při léčbě diabetes mellitus bylo umožněno léčení lékem pro zlepšení postprandialní hyperglykemie při diabetes mellitus nebo léčení lékem pro zvýšení citlivosti na inzulín pro prevenci snížení citlivosti na inzulín při vnikání glukózy do periferní tkáně.
Dále je terapii hyperlipemie se používá lék inhibující HMG-Co A reduktázu (3-hydroxy-3methylglutaryl koenzym A reduktáza) pro potlačení biosyntézy cholesterolu.
Navíc je známo, že onemocnění je hypertenze, abnormální tolerance k cukrům a abnormální metabolismus lipidů jsou vzájemně komplikovány. Zejména hypertenze a inzulínová resistence nebo hypertenze a arterioskleróza zhoršují příslušné druhé onemocnění.
Tento vynález chce kombinací sloučeniny s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její soli se sloučeninou s jiným mechanismem účinku výrazně ovlivnit nemoci způsobené angiotensinem II, zejména hypertenzi, hyperlipemii, arteriosklerózu atd., jednotlivě nebo komplikace těchto nemocí a odstranit různé nedostatky pozorované při podávání léku s jedinou složkou.
Za shora uvedených okolností původci skutečně jako první zkombinovali sloučeninu s antagonickou aktivitou k angiotensinu nebo její sůl, což je hlavní složka, se sloučeninou s aktivitou zvyšující citlivost na inzulín, nebo její solí. Jako výsledek původci zjistili, že spolupoužití má pozoruhodné účinky (např. léčebný účinek, bezpečnost, stabilita, dávka, cesta podávání, způsob použití atd.), které nebyly pozorovány při podání odpovídajících sloučenin samostatně. Původci prováděli další zkoumání, aby zdokonalili předložený vynález.
Podstata vynálezu
Přesněji uvedeno, předložený vynález se týká:
(1) farmaceutického přípravku, který obsahuje sloučeninu s antagonickou aktivitou k angiotensinu II nebo její sůl v kombinaci se sloučeninou zvyšující citlivost na inzulín nebo její solí;
-1 CZ 297941 B6 (2) přípravu popsaného shora v (1), který je profýlaktický (preventivní) nebo terapeutický (léčebný) přípravek pro nemoci zprostředkované angiotensinem II;
(3) přípravku popsaného shora v (2), který je zaměřený na profylaxi nebo terapii onemocnění oběhového systému;
(4) přípravku popsaného shora v (2), který je zaměřený na profylaxi (prevenci) nebo terapii (léčení) následujících onemocnění: hypertenze, insuficience srdce, cerebrální apoplaxie, ischemická periferální oběhová porucha, ischemie myokardu, žilní insufience, progresivní srdeční insuficience po infarktu myokardu, diabetická nefropatie, nefritis, glomerulonefritis, arterioskleróza, angiohypertrofíe, vaskulámí hypertrofie nebo neprůchodnost po podkožní transluminální koronární angioplastii, vaskulámí znovu neprůchodnost po chirurgickém bypassu, hyperaldosteronismus, glomeruloskleróza, renální insuficience, glaukom, zraková hypertenze, hyperlipemie, infarkt myokardu, angína pektoris, aneurysma, koronární arterioskleróza, cerebrální arterioskleróza, periferální arterioskleróza, trombóza, onemocnění centrálního nervového systému, Alzheimerova choroba, paměťová deficience, deprese, amnézie, senilní demence, smyslová porucha, mnohasystémová orgánová porucha nebo skleroderma, nebo na prevenci nebo zlepšení úzkostné neurózy, katatonie, indisposice nebo dispeptického symptomu;
(5) přípravku popsaného shora v (2), který je zaměřený na profylaxi nebo terapii komplikací spojených s hypertenzí;
(6) přípravku popsaného shora v (2), který je zaměřený na profylaxi nebo terapii arteriosklerózy;
(7) přípravku popsaného shora v (5), který je zaměřený na profylaxi nebo terapii arteriosklerózy;
(8) přípravku popsaného shora v (1), ve kterém sloučenina s antagonickou aktivitou kangiotensinu lije sloučenina obecného vzorce I
kde R1 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovaný uhlovodíkový zbytek; R2 znamená popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu; R3 znamená skupinu schopnou vytvořit anion nebo skupinu přeměnitelnou na něj; X představuje, že fenylenová skupina a fenylová skupina jsou vázány přímo nebo přes spacer o délce řetězce od 1 do 2 atomů; n je 1 nebo 2; kruh A je benzenový kruh popřípadě mající další substituenty jiné než skupina uvedená u R2; a Y znamená vazbu, -0-, -S(O)m~, m označuje 0, 1 nebo 2, nebo Y je -N(R4)-, a R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu;
(9) přípravku popsaného shora v (1), ve kterém sloučenina s antagonickou aktivitou kangiotensinu lije (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl]-methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát, 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina nebo
2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl—4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina;
-2CZ 297941 B6 (10) přípravku popsaného shora v (1), ve kterém sloučenina zvyšující citlivost k inzulínu je 5-[4[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindion nebo (R)—(+)—5—[3—[4—[2—(2— furyl)-5-methyM-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]-propyl]-2,4-oxazolidindion;
(11) přípravku popsaného shora v (1), ve kterém sloučenina s antagonickou aktivitou kangiotensinu lije (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát, 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl4-yl]methyl]-lH-benzimidazol—karboxylová kyselina nebo 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l H-benzimidazol-7-karboxylová kyselina; a sloučenina zvyšující citlivost k inzulínu je 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]-2,4thiazolidindion nebo (R}-(+)-5-[3-[4-[2-(2-fůryl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]-propyl]-2,4oxyzolidindion;
(12) farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčení hypertenze, arteriosklerózy nebo hyperlipemie obsahující (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]-methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho sůl v kombinaci s alespoň jedním druhem vybraným ze skupiny zahrnující 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4thiazolidindion, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion, a jejich soli;
(13) farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčbu hypertenze, arteriosklerózy nebo hyperlipemie obsahující 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol7-karboxylovou kyselinu nebo její sůl v kombinaci s alespoň jedním druhem vybraným ze skupiny zahrnující 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindion, (R)—(4-)—5—[3— [4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion, a jejich soli;
(14) farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčbu hypertenze, arteriosklerózy nebo hyperlipemie obsahující 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylovou kyselinu nebo její sůl v kombinaci s alespoň jedním druhem vybraným ze skupiny zahrnující 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]-2,4thiazolidindion, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyMl-oxazolyl-methoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion, a jejich soli; a (15) použití sloučeniny s antagonickou aktivitou k angiotensinu II nebo její soli v kombinaci se sloučeninou zvyšující citlivost na inzulín nebo její solí, pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčení onemocnění zprostředkovaných angiotensinem II.
Podrobné vysvětlení předloženého vynálezu
Specifické příklady sloučeniny s antagonistou aktivitou k angiotensinu II nebo jejích solí zahrnují deriváty kyseliny benzimidazol-7-karboxylové a jejich soli uvedených například v JP-A [zveřejněná japonská patentová přihláška] H4( 1992)-0373, EP-A 425921, JP-A H4(l992)-364171, EP-A-459136 a EP-A-520423, výhodně sloučeniny představované následujícím vzorce I nebo jejich soli (výhodně farmaceuticky přijatelné soli).
-3CZ 297941 B6
Obecný vzorec I “/-Cj'!) R’ (I)' kde R1 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovaný uhlovodíkový zbytek; R2 znamená popřípadě esterifíkovanou karboxylovou skupinu; R3 znamená skupinu schopnou vytvořit anion nebo skupinu přeměnitelnou na něj; X představuje, že fenylenová skupina a fenylová skupina jsou vázány přímo nebo přes spacer o délce řetězce od 1 do 2 atomů; n označuje 1 nebo 2; kruh A je benzenový kruh popřípadě mající další substituenty jiné než skupiny uvedené u R2; a Y znamená vazbu, -O-, -S(O)m- (kde m označuje 0, 1 nebo 2) nebo -N(R4)- (R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu).
Ve shora uvedeném obecném vzorci I příklady pro uhlovodíkový zbytek uvedený u R1 zahrnují skupiny aryl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl a aralkyl. Výhodné mezi nimi jsou skupiny alkyl, alkenyl a cykloalkyl.
Alkylová skupina uvedená u R1 je nižší alkylová skupina s přímým řetězcem neboje rozvětvená s 1 až 8 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek. butyl, terc.butyl, pentyl, i-pentyl, hexyl, heptyl a oktyl.
Alkenylová skupina uvedená u R1 je nižší alkenylová skupina s přímým řetězcem nebo je rozvětvená s 2 až 8 atomy uhlíku, například vinyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl a 2-oktenyl.
Alkinylová skupina uvedená u R1 je nižší alkinylová skupina s přímým řetězcem nebo je rozvětvená s 2 až 7 atomy uhlíku, například ethinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl a 2-oktinyl.
Cykloalkylová skupina uvedená u R1 je nižší cykloalkylová s 3 až 6 atomy uhlíku, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Shora uvedená skupina alkyl, alkenyl, alkinyl nebo cykloalkyl může popřípadě být substituována hydroxylovou skupinou, popřípadě substituovanou amino skupinou (např. amino, N-nižší (Ci_4)alkylamino, N,N-di-nižší (Cl 4)alkylamino, atd.), halogenem, nižší (Ci^)alkoxy skupinou nebo nižší (C|4)alky lthio skupinou.
Aralkylová skupina uvedená u R1 je například fenyl-nižší (C| 4)alkyl jako je benzyl, fenethyl atd. a arylová skupina uvedená u R1 je například fenyl atd.
Shora uvedená aralkylová nebo arylová skupina může popřípadě mít v jakékoli pozici svého benzenového kruhu například halogen (např. fluor, chlor, brom atd.), nitro, popřípadě substituovanou amino skupinu (např. amino, N-nižší (C|_4)alkylamino, N,N-di-nižší (C| 4)alkylamino, atd.), nižší (Ci_4)alkoxy (např. methoxy, ethoxy, atd.), nižší (C| 4)alkylthio (např. methylthio, ethylthio atd.), nižší (C [4)alkyl (např. methyl, ethyl atd.), atd.
Mezi shora uvedenými skupinami pro R1 jsou výhodné skupiny popřípadě substituovaný alkyl, alkenyl nebo cykloalkyl [například nižší (Ci 5)alkyl, nižší (C2_5)alkenyl nebo nižší (C3.6)cykloalkyl popřípadě substituovaný hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, halogenem nebo nižší (C i 4)a 1 koxyskupinou].
-4CZ 297941 B6
Y znamená vazbu, -Ο-, -S(O)m-, (kde m označuje 0, 1 nebo 2) nebo -N(R4)- (R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu), výhodně vazbu, -O-, -S- nebo -N(R4)- (kde R4 znamená atom vodíku nebo nižší (C|4)alkyl (např. methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, t-butyl atd.)).
S ohledem na shora uvedený vzorec I, skupina uvedená u R3, schopná vytvořit anion (skupin s atomem vodíku schopným se uvolnit jako proton) nebo skupina schopná se v to změnit, je například pěti až sedmičlenný (výhodně pěti až šestičlenný) monocyklický popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek, který obsahuje jeden nebo více atomů dusíku, síry nebo kyslíku 10 (výhodně dusíkatý heterocyklický zbytek mající atom vodíku schopný uvolnění jako proton) nebo skupiny schopné se v to přeměnit in vivo. Takové skupiny zahrnují následující:
-5CZ 297941 B6
Chemická vazba mezi skupinou uvedenou u R3 a partnerskou fenylenovou skupinou může být vazba uhlík-uhlík jako je uvedeno shora, nebo vazba dusík-dusík přes jeden z několika atomů dusíku, když symbol g znamená -NH- ve shora uvedených vzorcích.
Například kde R3 je
zvláštní příklady zahrnují:
Jiné příklady pro R3 vázané přes atom dusíku zahrnují:
H
Z Z Z
(O)m
I
Ve shora uvedených vzorcích g znamená -CH2~, -NR7-, atom kyslíku nebo ~S-, >=Z, >=Z' a >=Z každý znamená karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo popřípadě oxidovaný atom síry (např. S, S(O), S(O)2 atd.; výhodně karbonylovou nebo thiokarbonylovou skupinu; výhodněji karbonylovou skupinu); m znamená 0, 1 nebo 2; R7 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu (např. nižší (C| 4)alky 1 jako methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl a t-butyl).
Výhodné příklady pro R3 zahrnují zbytky 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazolového kruhu, 2,5dihydro-5-thioxo-l,2,4-oxadiazolového kruhu nebo 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazolového kruhu, které mají -NH nebo -OH skupinu jako donor protonu a současně karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu nebo sulfinylovou skupinu jako akceptor protonu.
Zatímco heterocyklický zbytek uvedený pro R3 může tvořit kondenzovaný kruh spojením substituentů na kruhu, výhodný je pěti až šestičlenný kruh, výhodnější pětičlenný heterocyklický zbytek. Výhodné skupiny pro R3 jsou skupiny představované obecným vzorcem
-6CZ 297941 B6
kde i znamená -O- nebo -S-; j znamená >C=O, >C=S nebo >S(O)m; a m má stejný význam jak uvedeno shora (zejména 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl, 2,5-dihydro-5-thioxol,2,4-oxadiazol-3-yl nebo 2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-thiadiazol-3-yl). R3 může být substituována v jakékoli orto, meta a para pozici fenylové skupiny, nej výhodněji v orto pozici,
Navíc shora uvedené heterocyklické zbytky (R3) mají následující tautomemí izomery. Například
OH a \=N \—NH <--------- / v <-------- // y ------> HN 0 -----* N\/0 11 Tl 0 0 b c
existují tři tautomemí izomery a, b a c. A heterocyklický zbytek představovaný vzorcem
zahrnuje všechny shora uvedené a, b a c.
Navíc R3 může být karboxylová skupina, tetrazolylová skupina, trifluormethansulfonamidová skupina (-NHSO2CF3), skupina kyselina fosforečné, kyseliny sulfonové, kyanoskupina nebo nižší (Ci^)alkoxykarbonylová skupina; každý z těchto skupina může být chráněná popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou a přijatelná je každá skupina schopná vytvořit anion biologicky nebo fyziologicky (např. pomocí biologických reakcí jako oxidace, redukce nebo hydrolýza pomocí enzymů v těle) nebo chemicky, nebo skupina schopná se v to přeměnit.
Jako R3 je výhodná skupina tetrazolylová nebo karboxylová (výhodně tetrazolylová) popřípadě chráněná popřípadě substituovanou nižší (Ci ^alkylovou skupinou (např. methyl, trifenylmethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl atd.) nebo acylovou skupinou (např. nižší (C2-5)alkanoyl, benzoyl, atd.), R3 může být substituovaná v jakékoli orto, meta a para pozici, výhodně v orto pozici.
X představuje vzájemné navázání fenylové skupiny a fenylenové skupiny přímo nebo přes spacer o délce řetězce 1 až 2 atomy (výhodná je přímá vazba). Spacer o délce řetězce 1 až 2 atomy se může skládat z divalentního řetězce, ve kterém je počet atomů tvořících přímou část řetězce buď
1, nebo 2 a může mít vedlejší řetězec, jako například nižší (C, 4)alkylen, -CO-, -0-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -O-CH2-, -S-CH2-, -CH=CH- atd.
Symbol n znamená celé číslo 1 nebo 2 (výhodně 1).
Vzorec představovaný shora uvedeným R3, X a n:
je výhodně následující:
Ve vzorci I je popřípadě esterifikovaná karboxylová skupina uvedená u R2 například představovaná skupinami zastoupenými vzorcem -CO-D [kde D znamená hydroxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxylovou skupinu (např. (i) nižší (C|_6)alkoxylová skupina jejíž alkylová část je popřípadě substituována (1) hydroxylovou skupinou, (2) popřípadě substituovanou aminoskupinou (např. amino, N-nižší (C|.4)alkylamino, N,N-nižší (Ci^)alkylamino, piperidino, morfolino atd.), (3) halogenem, nižší (C| 6)alkoxylovou skupinou, (5) nižší (C| 6)alkylthioskupinou nebo (6) popřípadě substituovanou dioxolenylovou skupinou (např. 5-methyl-2-oxo1,3—dioxolen—4—yl) nebo (ii) alkoxylová skupina představovaná vzorcem -O-CH(R6)-OCOR5 [kde R6 znamená (1) H, (2) nižší (C, sjalkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem (např. methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl atd.), (3) nižší (C2 6)alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem (např. vinyl, allyl, butenyl, i-butenyl, 2-hexenyl atd.) nebo (4) (C3 8)cykloalkylovou skupinu (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.); a R5 znamená (1) nižší (C]_6)alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem (např. methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n -butyl, izobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, atd.), (2) nižší (C2 6)alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem (např. vinyl, allyl, butenyl, i-butenyl, 2-hexenyl atd.), (3) (C3_8)cykloalkylovou skupinu (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.), (4) nižší (Ci_3)alkylovou skupinu substituovanou (C3_8)cykloalkylovou skupinou (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu jako fenyl a naftyl popřípadě substituovaný halogenem, nitroskupinou nebo nižší (C14)alkylovou skupinou (např. benzyl, p-chlorbenzyl, fenethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl atd.) (5) nižší (C2.3)alkenylovou skupinu popřípadě substituovanou (C3 8)cykloalkylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu jako fenyl a naftyl popřípadě substituovaný halogenem, nitroskupinou nebo nižší (C| 4)alkylovou skupinou (např. cinnamyl atd. mající alkenylovou část jako vinyl, propenyl, allyl a izopropenyl), (6) popřípadě substituovanou arylovou skupinu jako fenyl a naftyl popřípadě substituovaný halogenem, nitroskupinou nebo nižší (C| 4)alkylovou skupinou (např. fenyl, p—tolyl, naftyl, atd.) (7) nižší (C|.4))alkoxy skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem (např. methoxy, ethoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sekbutoxy, t-butoxy, n-pentoxy, izopentoxy, neopentyloxy atd.), (8) nižší (C2_8)-alkenyloxylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem (např. allyoxy, izobutenyloxy atd.) (9) (C3_8)cykloalkyloxylovou skupinu (např. cyklopentyloxy, cyklohexyloxy, cykloheptyloxy atd.), (10) nižší (Ci„3)alkoxylovou skupinu substituovanou (C3 8)cykloalkylovou skupinou (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.) nebo popřípadě substituovanou arylovou skupinu jako fenyl a naftyl popřípadě substituovaný halogenem, nitroskupinou nebo nižší (C| 4)alkylovou skupinou (např. benzyloxy, fenethyloxy, cyklohexylmethoxy atd. mající alkoxylovou část jako methoxy,
-8CZ 297941 B6 ethoxy, n-propoxy, izopropoxy atd.), (11) nižší (C23)alkenyloxylovou skupinu substituovanou (C3_s)cykloalkylovou skupinou (např. cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl atd.) nebo popřípadě substituovaný halogenem, nitroskupinou nebo nižší (C| 4)alkylovou skupinou (např. cinnamyloxy atd. mající alkenyloxylovou část jako vinyloxy, propenyloxy, allyloxy, izopropenyloxy) nebo (12) popřípadě substituovanou skupinu aryloxy jako fenoxy a naftoxy popřípadě substituované halogenem, nitroskupinou nebo nižší (C|_4)alkylovou skupinou (např. fenoxy, p-nitrofenoxy, naftoxy atd.))]. Substituent uvedený pro R2 může být skupina schopná tvořit anion skutečně nebo potencionálně [např. tetrazolylová skupina, trifluormethansulfonamidová skupina, skupina kyseliny fosforečné nebo kyseliny sulfonové popřípadě chráněné popřípadě substituovaným alkylem (např. nižší (C|4)alkyl atd.) nebo acylem (např. nižší (C2 5)alkanoyl, popřípadě substituovaný benzoyl atd.)].
Příklady substituentu R2 zahrnují -COOH a jeho soli, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, pivaloyloxymethoxykarbonyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethoxykarbonyl, (5-methyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxykarbonyl, acetoxymethoxykarbonyl, propionyloxymethoxykarbonyl, n-butyiyloxymethoxykarbonyl, izobutyryloxymethoxykarbonyl, (1-ethoxykarbonyloxyethoxy)karbonyl, (l-acetoxyethoxy)karbonyl, (l-izobutyryloxyethoxy)karbonyl, cyklohexylkarbonyloxymethoxykarbonyl, benzoyloxymethoxykarbonyl, cinnamyloxykarbonyl a cyklopentylkarbonyloxymethoxykarbonyl. Dále R2 může být každá skupina, která je schopná skutečně nebo potencionálně vytvořit anion (např. skupina COO' nebo její deriváty) za biologických nebo fyziologických podmínek (např. oxidace nebo redukce indukovaná enzymem přítomným v živém těle, nebo reakce in vivo jako je hydrolýza) nebo chemicky. R2 může být karboxylová skupina nebo její předchůdce. R2 může být skupina schopná být biologicky nebo chemicky přeměněna, např. in vivo na anion.
Skupiny popsané výše jako R2, výhodně zahrnují karboxyl, esterifíkovaný karboxyl (např. methylester, ethylester nebo ester vytvořený navázáním skupiny vzorce -O-CH(R6)-OCOR5 na karbonyl) a popřípadě chráněný tetrazolyl, karboaldehyd nebo hydroxymethyl.
Ve vzorci 1 kruh A může mít ještě ke skupině uvedené u R2 další substituenty, například halogen (např. F, Fl, Br atd.), kyano, nitro, nižší (Cj.4)alkyl, nižší (C|_4)alkoxy, popřípadě substituovanou aminoskupinu (např. amino, N-nižší (C|_4)alkylamino (např. methylamino atd.), N,N-di-nižší (Ci^)alkylamino (např. dimethylamino atd.) N-arylamino (např. fenylamino atd.), alicyklická aminoskupina (např. morfolino, piperidino, piperazino, N-fenylpiperazino atd.), skupina vzorce -CO-D' [kde D' znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší (CJ 4)alkoxy skupinu jejíž alkylová část může být popřípadě substituovaná skupinami jako je hydroxyl, nižší (Ci 4)alkoxy, nižší (C2_6)alanoyloxy (např. acetoxy, pivaloyloxy atd.) nebo nižší (C]_6)alkoxykarbonyloxy (např. řetězcovitý alkoxykarbonyloxy jako je methoxykarbonyloxy, ethoxykarbonyloxy, atd. nebo cyklický alkoxykarbonyloxy jako cyklohexyloxykarbonyloxy)] nebo tetrazolylová skupina, trifluormethansulfonamidová skupina, skupina kyseliny fosforečné nebo skupina kyseliny sulfonové popřípadě chráněné nižším (Ci^)alkylem nebo acylem (např. nižší (C2_5)alkanoyl, popřípadě substituovaný benzoyl atd.); mezi nimiž jsou výhodné nižší (C|.4)alkyl a halogen. Z těchto substituentů může být jeden nebo dva současně substituovány na vhodných pozicích v kruhu.
Výhodné sloučeniny mezi sloučeninami výše uvedeného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce Γ nebo jejich soli
-9CZ 297941 B6 kde kruh A znamená benzenový kruh popřípadě mající další substituenty vedle skupin uvedených pro R2; R1 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovaný nižší (C | 6)alkyl (výhodně nižší (C| 4)alkyl); Y znamená -O-, -S- nebo -N(H)-; R2 je skupina představovaná vzorcem -CO-D [kde D znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší (Ci4)alkoxyskupinu jejíž alkylová část je popřípadě substituována skupinou hydroxy, amino, halogen, nižší (C2_6)alkanoyloxy (např. acetyloxy, pivaloyloxy atd.) nižší (C4_7)cykloalkanoyloxy, (nižší (C| 6)alkoxy)karbonyloxy (např. methoxykarbonyloxy, ethoxykarbonyloxy atd.), (nižší (C3 7)cykloalkoxy)karbonyloxy (např. cyklohexyloxykarbonyl atd.) nebo nižší (CM)alkoxy; R3 znamená tetrazolyl, karboxylovou skupinu nebo skupiny obecného vzorce
[kde i znamená -O- nebo -S-; j znamená >C=O, >C=S nebo >S(O)m, m znamená 0, 1 nebo 2] každá z nich je popřípadě chráněná popřípadě substituovaným nižším (C, 4 jal kýlem (např. methyl, trifenylmethyl, methoxymethyl, acetyloxymethyl, methoxykarbonyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl, pivaloyloxymethyl, atd.) nebo acylovou skupinou (např. nižší (C2 5)alkanoyl, benzoyl atd.); n označuje 1 nebo 2 (výhodně 1)].
Ve vzorci Γ jako substituenty v popřípadě substituovaném nižším alkylu uvedeném u R1 se uvádějí hydroxylová skupina, aminoskupina, halogen nebo nižší (C|_4)alkoxyskupina.
Ve vzorci Γ se jako substituenty jiné, než jsou uvedené u R2 na kruhu A, uvádějí halogen (např. F, Cl, Br atd.), nižší (Ci^jalkyl, nižší (C| 4)alkoxy, nitro, skupina představovaná vzorcem -COD' [kde D' znamená hydroxylovou skupinu nebo nižší (C^jalkoxyskupinu jejíž alkylová část může být popřípadě substituována skupinou hydroxy, nižší (C^jalkoxy, nižší (C2 6)alkanoyloxy (např. acetoxy, pivaloyloxy atd.) nebo nižší (Ci_6)alkoxykarbonyloxy (např. methoxykarbonyloxy, ethoxykarbonyloxy, cyklohexyloxykarbonyloxy atd.)] nebo amino popřípadě substituovaná nižším (Ci_4)alkylem (výhodně nižší (C, 4)alkylem nebo halogen). Jako kruh A je výhodnější benzenový kruh, který nemá substituenty jiné než je skupina představovaná vzorcem R2.
Jako shora zmíněné soli se uvádějí farmaceuticky přijatelné soli, jako je například sůl s anorganickou bází, organickou bází, anorganickou kyselinou, organickou kyselinou nebo bazickou nebo kyselinou aminokyselinou. Výhodné příklady soli s anorganickou bází zahrnuje soli alkalických kovů jako sodné soli, draselné soli atd., soli kovů alkalických zemin jako vápenaté soli, hořečnaté soli atd.; rovněž hlinité soli, amonné soli atd. Výhodné příklady soli s organickou bází zahrnují soli s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, dicyklohexylaminem, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem, N-methylmorfolinem atd. Výhodné příklady soli s anorganickou kyselinou zahrnují soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou atd. Výhodné příklady soli s organickou kyselinou zahrnují soli s kyselinou mravenčí, octovou, trifluoroctovou, fumarovou, šťavelovou, vinnou, maleinovou, citrónovou, jantarovou, jablečnou, mehansulfonovou, benzensulfonovou, ptoluensulfonovou atd. Výhodné příklady soli s bazickou aminokyselinou zahrnují soli s argininem, lysinem, omithinem atd. Výhodné příklady soli s kyselou aminokyselinou zahrnují soli s kyselinou aspartovou, glutamovou atd.
Výhodné sloučeniny, které se použijí jako účinná látka předloženého vynálezu, zahrnují takové, které jsou popsány v příkladech JP-A H4 (1992)-364171-1992, EP-A-459136 a EP-A-520423. Z nich jsou výhodné (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l H-benzimidazol-7-karboxylát, 2-ethoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l H-benzimidazol-7-karboxylová kyselina, 2-ethoxy-l —[ [2Z—(2,5—di
-10CZ 297941 B6 hydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny představované obecným vzorcem I jsou uvedeny například v JP-A H4 (1992)—9373, EP-A-425921, JP-AH4 (1992)-364171, EP-A-459136 a EP-A-520423, a lze je vyrobit postupy popsanými v těchto úředních publikacích nebo podobnými postupy.
Jako sloučenina s účinkem zvyšující citlivost na inzulín použitelná v předloženém vynálezu nebo její soli, se uvádí sloučenina normalizující funkci receptorů, jehož inzulínová aktivita je poškozena, jmenovitě sloučenina se spouštějící rezistenci k inzulínu nebo její soli. Specifické příklady takových shora uvedených sloučenin zahrnují deriváty 2,4-thiazolidindionu, 2,4-oxazolidindionu nebo jejich soli popsané v EP-A-193256, japonské patentové přihlášce H7( 1995)-284106 (EPA-710659), JP-A S60 (1985)-51189 nebo známé sloučeniny zvyšující citlivost na inzulín, například
5-[[3,4-dihydro-2-(fenylmethyl)-2H-l-benzpyran-6-yl]methyl]-2,4-thiazolidindion (generický název: englitazon);
5-[[4-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-l-oxopropyl]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (generický název: darglitazon; CP-86325);
5-[2-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolylmethyl)benzfuran-5-ylmethyl]-2,4-oxazolidindion (CP-92768);
5-(-2-naftalenylsulfonyl)-2,4-thiazolidindion (AY-31637);
4- [(2-naftalenyl)methyl]-3H-l,2,3,5-oxathiadiazol-2-oxid (AY-30711) a
5- [[4-[2-(methyl-2-pyridylamino)ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (BRL-49653);
Výhodné sloučeniny zahrnují takové, které jsou popsané jako Pracovní Příklady v EP-A193256, japonské patentové přihlášce H7( 1995)-284106 (EP-A-710659) nebo JP-A S60 (1985)-51189. Mezi nimi jsou výhodné deriváty 2,4-thiazolidindionu, 2,4-oxazolidindionu jako je 5-[4-[2-(3-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, 5—[4—[2—(5—ethyl—2— pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4thiazolidindion, 5-[4-[2-(3-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, (R)—(+)—5—[3— [4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion a CS-45, zejména 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion, (R)-(+)-5[3-[4-[2-(2-fury!)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyfenyl]-propyl]-2,4-oxazolidindion.
Výhodné příklady solí sloučenin zvyšující (zvětšující) citlivost na inzulín zahrnují farmaceuticky přijatelné soli, jejichž specifické příklady jsou v podstatě stejné jako farmaceuticky přijatelné soli shora uvedených sloučenin s antagonickou aktivitou k angiotensinu II.
V předloženém vynálezu se sloučenina s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její sůl použije v kombinaci se sloučenino zvyšující citlivost na inzulín nebo její solí. A může se popřípadě použít kombinace jednoho nebo více druhů sloučenin zvyšující citlivost na inzulín, sloučeniny zlepšující postprandiální hyperglykemii při diabetes mellitus, derivátu indanu inhibujícího enzym přeměny angiotensinu, deriváty pyridinu inhibujícího HMG-Co A reduktázu nebo jejich solí. A jakákoliv jiná léčiva (např. léčivo proti hypertenzi, proti hyperlipemii atd.) se mohou popřípadě vhodně kombinovat s kteroukoli výše uvedenou sloučeninou.
Dále v případě použití sloučeniny s antagonickým účinkem k angiotensinu nebo její soli v kombinaci se sloučeninou zvyšující citlivost na inzulín nebo její solí, mohou se tato léčiva tvořit smí
-11 CZ 297941 B6 cháním jednotlivě nebo současně a farmaceuticky přijatelnými nosiči, excipienty, pojivý, ředidly a také podobně, která lze podávat orálně nebo neorálně. V případě vytvoření účinných složek individuálně, přičemž se tato individuálně vytvořené přípravky mohou podávat ve formě směsí použitím například ředidla při podávání, individuálně vytvořené přípravky se mohou také podávat odděleně nebo současně nebo v časových intervalech jednomu a témuž subjektu. Farmaceutický přípravek podle vynálezu rovněž zahrnuje soupravu pro podávání jednotlivě vytvořených účinných složek ve formě jejich směsi připravených například použitím složek ve formě jejich směsi připravených například použitím ředidla, když se podávají (např. souprava pro injekci, která obsahuje dvě nebo více ampulí každá obsahující práškovou složku a ředidlo pro smíchání a rozpuštění dvou nebo více složek, když se podávají atd.). Dále farmaceutický přípravek podle vynálezu zahrnuje soupravu pro podávání jednotlivě vytvořených prostředků současně nebo v časových intervalech jednomu a témuž subjektu (např. souprava pro tablety k současnému podávání nebo podávání v časových intervalech, vyznačující se tím, že má dvě nebo více tablet, každá obsahující prostředek a uvedené tablety jsou v jednom váčku nebo v oddělených váčcích a je-li to potřeba sloupec popisující čas, kdy se má použít každý prostředek atd.).
Výhodné kombinace farmaceutického přípravku podle vynálezu jsou následující:
(1) kombinace (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylátu nebo jeho soli s alespoň jedním druhem z 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindionu, (R)—(+)—5—[3—[4—[2—(2— furyl)-5-methyl^-oxazolylmethoxy]-3-methoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindionu, nebo jejich solí;
(2) kombinace kyseliny 2-(ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylové nebo její soli s alespoň jedním druhem z 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindionu, (R)-(+)-5-[3-[4-(2-furyl)-5-methyl^l-oxazolylmethoxy]-3-methoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindionu, nebo jejich solí a (3) kombinace kyseliny 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylové nebo její soli s alespoň jedním druhem z 5-[4[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindionu, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-methoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindionu, nebo jejich solí.
Tyto výhodné kombinace (1) až (3) se výhodně používají pro prevenci nebo léčení hypertenze, arteriosklerózy nebo hyperlipemie, zvláště arteriosklerózy doprovázené hypertenzí.
Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu se používá jako profylaktický nebo terapeutický přípravek například při onemocnění zprostředkovaných angiotensinem II u zvířat, zejména savců (např. člověk, pes, králík, krysa, myš atd.), jejichž příkladem je onemocnění oběhového systému včetně následujících onemocnění jako hypertenze, insuficience srdce, cerebrální apoplexie, ischemické poruchy periferálního oběhového systému, ischemie myokardu, žilní insuficience, progresivní srdeční insuficience po infarktu myokardu, diabetická nefropatie, nefritis, glomerulonefritis, arterioskleróza, angiohypertrofie, vaskulámí hypertrofie nebo neprůchodnost po podkožní transluminální koronární angioplastii, vaskulámí znovuneprůchodnost po chirurgickém bypassu, hyperaldosteronismus, glomeruloskleróza, renální insuficience, glaukom, zraková hypertenze, hyperlipemie, infarkt myokardu, angína pektoris, aneurysma, koronární arterioskleróza, cerebrální arterioskleróza, periferální arterioskleróza, trombóza; smyslové poruchy včetně Alzheimerovy choroby, paměťové defícience, deprese, amnézie, senilní demence; onemocnění centrálního nervového systému včetně úzkostné neurózy, katatonie a indisposice; dispeptický symptom, mnohasystémová orgánová porucha a skleroderma. Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu se výhodně používá jako profylaktický nebo terapeutický přípravek zejména pro onemocnění oběhového systému včetně onemocnění centrálního nervového systému způsobovaného poruchami oběhového systému. Mezi onemocněními oběhového systému je
- 12CZ 297941 B6 použití farmaceutického přípravku podle tohoto vynálezu výhodné pro profylaxi nebo terapii arteriosklerózy a hyperlipemie. Zejména jeho použití pro profylaxi nebo terapii arteriosklerózy je výhodné. Dále je také možné použít farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu pro terapeutickou metodu pro snížení cholesterolu.
Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu má výrazný účinek při profylaxi nebo terapii nemocí doprovázených diabetickou obezitní hyperlipemickou nebo základní hypertenzí. Zejména se používá při profylaxi nebo terapii arteriosklerózy doprovázené hypertenzí.
Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu se může podávat orálně nebo neorálně ve formě například granulí, práškových preparátů, prachových preparátů, tablet, kapslí, sirupum, emulzí, čípků (např. rektální čípky a vaginální čípky), injekcí (např. podkožní, intravenózní, intramuskulámí nebo intraperitoneální injekce), kapek, léků pro externí aplikace (např. preparáty pro podávání nosem, preparáty podávané transdermálně a masti), emulzí, elixíru, suspenzí a roztoků. Tyto preparáty se mohou tvořit podle o sobě známých metod obvykle používaných v procesu vytváření forem. V předloženém vynálezu zahrnuje výraz „neorálně“ podkožní injekci, intravenózní injekci, intramuskulámí injekci, intraperitoneální injekci nebo kapky.
Preparáty pro injekční aplikaci, například sterilní vodné suspenze pro injekční aplikaci nebo olejové suspenze se mohou připravit známými postupy v daném oboru při použití vhodného dispersního prostředku nebo zvlhčovadla a suspenzního prostředku. Sterilní injekce mohou být například ve stavu roztoku nebo suspenze, připravených s netoxickým ředidlem aplikovatelným neorálně, např. vodný roztok, nebo s rozpouštědlem použitelným pro sterilní injekci. Příklady použitelných vehikul nebo přijatelných rozpouštědel, zahrnují vodu, Ringerův roztok a izotonický vodný roztok soli. Dále se jako rozpouštědlo nebo suspenzní činidlo může běžně použít sterilní netěkavý olej.
Pro tento účel se může použít jakékoli netěkavý olej a mastná kyselina, což zahrnuje přírodní nebo syntetické nebo polosyntetické látky jako je mastný olej nebo mastná kyselina a přírodní nebo syntetické nebo polosyntetické mono- nebo di- nebo triglyceridy.
Navíc se mohou odpovídajícím způsobem použít aditiva, která zahrnují konzervační činidlo, izotonizátor, solubilizátor, stabilizátor a bolest tlumící prostředek.
Rektální čípky lze připravit smícháním léčiva se vhodným nedráždivým vehikulem, například kakaové máslo a polyethylenglykoly, které jsou při běžné teplotě v pevném stavu, avšak při teplotě ve střevech jsou v kapalné stavu a v konečníku tají, aby se léčivo uvolnilo.
Jako pevná forma pro orální podávání se uvádějí práškového preparáty, granule, tablety, pilulky a kapsle, jako bylo uvedeno shora. U těchto formách, jejichž příklady byly uvedeny výše, se mohou aktivní složky smíchat s alespoň jedním aditivem, jak oje například cukr, laktóza, celulózový cukr, manitol, maltitol, dextran škrob, agar, alginafy, chitiny, chitosany, pektiny, tragakantová guma, arabská guma, želatiny, kolageny, kasein, albumin, syntetické nebo semisyntetické polymery nebo glyceridy. Tyto formy mohou obsahovat jako v obvyklých případech, další aditiva, například neaktivní ředidlo, lubrikant jako je stearat hořečnatý, konzervační činidlo jako je parabens a kyselina sorbová, antioxidant jako je kyselina askorbová, α-tokoferol nebo cystein, excipient, disintegrátor, pojivo, zahušťovadlo, pufr, sladidlo, příchuť, parfemační činidlo a povlakové činidlo. Tablety a pilulky se dále mohou připravit s vnějším potahem. Příklady kapalných preparátů pro orální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, sirupy, elixíry, suspenze a roztoky, které mohou obsahovat neaktivní ředidlo, například vodu, které se běžně používá v odpovídající oblasti.
Prostředek použitý pro farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu výhodně obsahuje jako účinnou složku 0,6 až 39 % hmotn. (výhodněji 0,7 až 27 % hmotn.) sloučeniny s antagonickou
-13CZ 297941 B6 aktivitou k angiotensinu II nebo její soli, a 0,06 až 35 % hmotn. (výhodněji 0,6 až 23 % hmotn.) sloučeniny zvyšující citlivost na inzulín nebo její soli.
Tento prostředek se může připravit vytvořením dvou nebo více složek samostatně nebo současně.
Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu je méně toxický, bezpečně se používá pro zvířata, zejména pro savce (například člověk, pes, králík, krysa, myš atd.) a může se výhodně použít k profylaxi nebo terapii onemocnění zprostředkovaných angiotensinem II.
Dávka farmaceutického přípravku podle tohoto vynálezu se určuje ve shodě s dávkou jednotlivých léčiv a může se zvolit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, symptomech, intervalech v dávkách, cestě podávání, typu prostředku a kombinaci léčiv.
Dávka, která se má podat určitému pacientu závisí na věku, tělesné hmotnosti, obecných zdravotních podmínkách, pohlaví, stravě (dietě), intervalu v dávkování, způsobu aplikace, rychlosti vyměšování, kombinaci léků a podmínkách onemocnění pak léčených, přičemž se bere v úvahu minimální doporučená klinická dávka nebo tyto a další nutné faktory.
Typické denní dávky přípravků, které mají různé kombinace sloučeniny s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její soli se sloučeninou zvyšující citlivost na inzulín nebo jejími solemi jsou v rozmezí od 1/50 minimální doporučené klinické dávky do maximální doporučené dávky (výhodně minimální doporučená dávka, výhodněji 1/2 minimální doporučené dávky) v případě praktické aplikace těchto sloučenin individuálně.
Například při léčení arteriosklerózy dospělého člověka (tělesná hmotnost: asi 60 kg) může se (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy[[2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl^l-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát v dávce v rozmezí od 1 do 50 mg/pacienta/den (výhodně od 1 do 35 mg/pacienta/den) účinně kombinovat s například 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindionem v dávce v rozmezí od 0,1 do 30 mg/pacienta/den (výhodně od 2 do 30 mg/pacienta/den).
Je nutné poznamenat, zatímco tato rozmezí dávek lze nastavit pomocí nutného základu jednotky pro rozdělení denní dávky, takové dávky jsou rozhodné při zvažování nemoci, která se má léčit, podmínkách onemocnění, věku, tělesné hmotnosti, obecných zdravotních podmínek, pohlaví a stravy léčeného pacienta, intervalů v dávkování, způsob aplikace, rychlost vyměšování, kombinace léků nebo jiné nutné faktory. U profylaktických nebo terapeutických prostředků podle tohoto vynálezu se celková dávka podává jednou nebo dvakrát denně (výhodně jednou).
V případě prevence nebo léčení arteriosklerózy dospělého člověka (tělesná hmotnost: asi 60 kg), výhodná provedení shora uvedených výhodných kombinací (1) až (3) jsou uvedeny níže:
(1) Tableta obsahující 1 až 50 mg (výhodně 1 až 35 mg) (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1 -[ [2'-(1 H-tetrazol-5-yl)bifeny 1—4—yljmethy 1]-1 H-benzimidazol-7-karboxylátu se orálně podává jednomu a témuž subjektu formou kombinovaného použití s tabletou obsahující 0,1 až 45 mg (výhodně 2 až 30 mg) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindionu, nebo s tabletou obsahující 1 až 20 mg (výhodně 1 až 15 mg) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion. Každá tableta se výhodně podává jednou denně a může se podávat jednou a témuž subjektu současně nebo s časovými intervaly 12 hodin nebo méně (výhodně s 6 hodinami nebo méně).
(2) Tableta obsahující 1 až 50 mg (výhodně 1 až 35 mg) kyseliny 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylové se orálně podává jednomu a témuž subjektu formou kombinovaného použití s tabletou obsahující 0,1 až 45 mg (výhodně 2 až 30 mg) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindionu, nebo s tabletou
- 14CZ 297941 B6 obsahující 1 až 20 mg (výhodně 1 až 15 mg) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindionu. Každá tableta se výhodně podává jednou denně a může se podávat jednomu a témuž subjektu současně nebo s časovými intervaly 12 hodin nebo méně (výhodně s 6 hodinami nebo méně).
(3) Tableta obsahující 1 až 50 mg (výhodně 1 až 35 mg) kyseliny 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyM-yl]methyl]-l H-benzimidazol-7-karboxylové se orálně podává jednomu a témuž subjektu formou kombinovaného použití s tabletou obsahující 0,1 až 45 mg (výhodně 2 až 30 mg) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindionu, nebo s tabletou obsahující 1 až 20 mg (výhodně 1 až 15 mg) (R)—(+)—5—[3—[4—[2—(2— furyl)-5-methyM-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]-propyl]-2,4-oxazolidindionu. Každá tableta se výhodně podává jednou denně a může se podávat jednomu a témuž subjektu současně nebo s časovými intervaly 12 hodin nebo méně (výhodně s 6 hodinami nebo méně).
Nejlepší způsob provedení vynálezu
U následujících příkladů forem bude předložený vynálezu ilustrován podrobněji, které by ho však neměly nijak omezovat.
Příklady provedení vynálezu
Příklady prostředku
Farmaceutický přípravek (zvláště profýlaktické nebo terapeutické prostředky nemocí zprostředkovaných angiotensinem II, výhodně terapeutický prostředek arteriosklerózy u dospělého člověka) popsaný v tomto vynálezu, tvořený kombinací sloučeniny s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo jejími solemi se sloučeninou zvyšující citlivost na inzulín nebo jejími solemi lze připravit například podle následujících předpisů:
1. Kapsle (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenylA|-yl]methyl]-
-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1mg (2) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30mg (3) laktóza 69mg (4) mikrokrystalická celulóza 70mg (5) stearát hořečnatý 10mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
2. Tablety
(1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(l H-tetrazol-5-yl)bifenyl—4-yl]methyl]-1 H-benzimidazol-7-karboxylová 1 mg
(2) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30 mg
(3) laktóza 66,4 mg
(4) zrnitý škrob 20 mg
(5) polyethylenglykol 2,6 mg
(6) hydroxypropylcelulóza 4 mg
-15CZ 297941 B6 (7) vápenatá karmelóza 5,6 mg (8) stearát hořečnatý 0,4 mg jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
3. Injekce (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-
-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1mg (2) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30mg (3) inositol 79mg (4) benzylalkohol 20mg jedna ampule 130 mg
Složky (1), (2), (3) a (4) se rozpustily v destilované vodě, aby injekce měla celý objem 2 ml, což se naplnilo do ampule. Celý postup se prováděl za sterilních podmínek.
4. Kapsle (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl^l-yl]methyl]-
-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1mg (2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-
-methoxyfenyl]propyl]-2,4—oxazolidindion 10mg (3) laktóza 89mg (4) mikrokrystalická celulóza 70mg (5) stearát hořečnatý 10mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
5. Tablety (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyMl-yljmethyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1mg (2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3·”
-methoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion10 mg (3) laktóza 86,4mg (4) zrnitý škrob 20mg (5) polyethylenglykol 2,6mg (6) hydroxypropylcelulóza 4mg (7) vápenatá karmelóza 5,6mg (8) stearát hořečnatý 0,4mg jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
-16CZ 297941 B6
6. Injekce (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-yl)bifenyM-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1mg (2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolyImethoxy]-3-
-methoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion10 mg (3) inositol 99mg (4) benzylakohol 20mg jedna ampule 130 mg
Složky (1), (2), (3) a (4) se rozpustily v destilované vodě, aby injekce měla celý objem 2 ml, což se naplnilo do ampule. Celý postup se prováděl za sterilních podmínek.
7. Kapsle (1) (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-
-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát 1mg (2) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30mg (3) laktóza 69mg (4) mikrokrystalická celulóza 70mg (5) stearát hořečnatý 10mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
8. Tablety (1) (±)— 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-
-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l H-benzimidazol-7-karboxylát 1mg (2) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30mg (3) laktóza 66,4mg (4) zrnitý škrob 20mg (5) polyethylenglykol 2,6mg (6) hydroxypropylcelulóza 4mg (7) vápenatá karmelóza 5,6mg (8) stearát hořečnatý 0,4mg jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7), (8) a pak se směs lisovala.
9. Kapsle (1) (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-
-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát1 mg (2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolyl-methoxy]-
-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion10 mg (3) laktóza89 mg
- 17CZ 297941 B6 (4) mikrokrystalická celulóza 70 mg (5) stearát hořečnatý 10 mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
10. Tablety.
(1) (±)-1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethy 1 2-ethoxy-1 -[ [2'-(1 H-tetrazol-
-5-yl)bifenyM-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát 1mg (2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolyl-methoxy]-
-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion 10mg (3) laktóza 86,4mg (4) zrnitý škrob 20mg (5) polyethylenglykol 2,6mg (6) hydroxypropylcelulóza 4mg (7) vápenatá karmelóza 5,6mg (8) stearát hořečnatý 0,4mg jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
11. Kapsle (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-
-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1mg (2) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30mg (3) laktóza 69mg (4) mikrokrystalická celulóza 70mg (5) stearát hořečnatý 10mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
12. Tablety (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-
-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1mg (2) 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion 30mg (3) laktóza 66,4mg (4) zrnitý škrob 20mg (5) polyeethylenglykol 2,6mg (6) hydroxypropylcelulóza 4mg (7) vápenatá karmelóza 5,6mg (8) stearát hořečnatý 0,4mg jedna tableta 130 mg
-18CZ 297941 B6
Složky (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (7) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
13. Kapsle (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l H-benzimidazol-7-karboxylová 1mg (2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolyl-methoxy]-
-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion10 mg (3) laktóza 89mg (4) mikrokrystalická celulóza 70mg (5) stearát hořečnatý 10mg jedna kapsle 180 mg
Složky (1), (2), (3), (4) a 1/2 (5) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidal zbytek (5) a vše se naplnilo do želatinové kapsle.
14. Tablety (1) kyselina 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová 1mg (2) (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolyl-methoxy]-
-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion10 mg (3) laktóza 86,4mg (4) zrnitý škrob 20mg (5) polyethylenglykol 2,6mg (6) hydroxypropylcelulóza 4mg (7) vápenatá karmelóza 5,6mg (8) stearát hořečnatý 0,45mg jedna tableta 130 mg
Složky (1), (2, (3), (4), (5), 2/3 (6), 2/3 (7) a 1/2 (8) se smíchaly a pak granulovaly. Ke granulím se přidaly zbytky (6), (7) a (8) pak se směs lisovala.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu tvořený kombinací sloučeniny s antagonickým účinkem k angiotensinu II nebo její soli se sloučeninou zvyšující citlivost na inzulín, nebo jejími solemi, slouží k výraznému snížení dávek jednotlivých účinných složek. A jako výsledek potlačuje nežádoucí vedlejší účinky pozorované v případě podávání příslušných sloučenin jednotlivě. Farmaceutický přípravek se může výhodně použít jako profylaktický nebo terapeutický prostředek nemocí zprostředkovaných angiotensinem II, zejména arteriosklerózy nebo arteriosklerózy s hypertenzí jako komplikací.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu mající antagonickou aktivitu k angiotensinu II nebo její sůl v kombinaci se sloučeninou mající aktivitu zvyšující citlivost na inzulín nebo její solí.
  2. 2. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že přípravkem je preventivní nebo léčebný prostředek pro nemoci zprostředkované angiotensinem II.
  3. 3. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je zaměřený na prevenci nebo léčení nemocí oběhového systému.
  4. 4. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je zaměřený na prevenci nebo léčení hypertenze, srdeční insufícience, cerebrální apoplexie, ischemických periferálních oběhových poruch, ischemie myokardu, žilní insufícience, progresivní srdeční insufícience po infarktu myokardu, diabetické nefropatie, nefritis, glomerulonefritis, arteriosklerózy, angiohypertrofie, vaskulámí hypertrofie nebo neprůchodnosti po perkutánní transluminální koronární angioplastii, vaskulámí znovuneprůchodnosti po chirurgickém bypassu, hyperaldosteronismu, glomerulosklerózy, renální insufícience, glaukomu, oční hypertenze, hyperlipemie, infarktu myokardu, angíny pektoris, aneurysmatu, koronární arteriosklerózy, cerebrální arteriosklerózy, periferální arteriosklerózy, trombózy, onemocnění centrálního nervového systému, Alzheimerovy choroby, deficience paměti, deprese, amnézie, senilní demence, smyslových poruch, mnohasystémové orgánové poruchy nebo sklerodermatu, nebo na prevenci nebo zlepšení úzkostné neurózy, katatonie, indispozice nebo dispeptického symptomu.
  5. 5. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je zaměřený na prevenci nebo léčení komplikací hypertenze.
  6. 6. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je zaměřený na prevenci nebo léčení arteriosklerózy.
  7. 7. Přípravek podle nároku 5,vyznačující se tím, že je zaměřený na prevenci nebo léčení arteriosklerózy.
  8. 8. Přípravek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že sloučenina mající antagonickou aktivitu k angiotensinu lije sloučenina obecného vzorce I kde R1 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovaný uhlovodíkový zbytek; R2 znamená popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu; R3 znamená skupinu schopnou tvořit anion nebo skupinu přeměnitelnou na něj; X představuje, že feny lenová skupina a fenylová skupina jsou vázány přímo nebo přes spacer o délce řetězce od 1 do 2 atomů; n označuje 1 nebo 2; kruh A je benzenový kruh popřípadě mající další substituenty jiné než skupina uvedená u R2; a Y znamená vazbu, -O-, -S(0)m-, m označuje 0, 1 nebo 2, nebo Y je -Ň(R4)-, R4 znamená atom vodíku nebo popřípadě substituovanou alkylovou skupinu.
    -20CZ 297941 B6
  9. 9. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina mající antagonickou aktivitu k angiotensinu II je (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lHtetrazol-5-yl)bifenyW-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát, kyselina 2-ethoxy-l-[[2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová nebo kyselina 2ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová.
  10. 10. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina mající aktivitu zvyšující citlivost na inzulín je 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindion nebo (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]2,4-oxazolidindion.
  11. 11. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že sloučenina mající antagonickou aktivitu k angiotensinu II je (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-l-[[2'-(lHtetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát, kyselina 2-ethoxy-l-[[2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová nebo kyselina 2ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylová;
    a sloučenina mající aktivitu zvyšující citlivost na inzulín je 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion nebo (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-íuryl>-5-methyI-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion.
  12. 12. Farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčení hypertenze, arteriosklerózy nebo hyperlipemie, vyznačující se tím, že obsahuje (±)-l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl 2ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylát nebo jeho sůl v kombinaci s alespoň jedním druhem vybraným ze skupiny zahrnující 5—[4—[2—(5— ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]—2,4—thiazolidindion, (R)-(+)-5-[3-[4—[2-(2~furyl)-5-methyl— 4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion, a jej ich solí.
  13. 13. Farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčení hypertenze, arteriosklerózy nebo hyperlipemie, vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu 2-ethoxy-l-[[2'-( 1 H-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl]methyl]-lH-benzimidazol-7-karboxylovou nebo její sůl v kombinaci s alespoň jedním druhem vybraným ze skupiny zahrnující 5-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]-benzyl]2,4-thiazolidindion, (R)-(+}-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion, a jejich soli.
  14. 14. Farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčení hypertenze, arteriosklerózy nebo hyperlipemie, vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu 2-ethoxy-l-[[2'-(2,5-dihydro-5oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl]methyl]-l H-benzimidazol-7-karboxylovou nebo její sůl v kombinaci s alespoň jedním druhem vybraným ze skupiny zahrnující 5—[4—[2—(5—ethyl—2— pyridyl)ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazoIidindion, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-furyl)-5-methyl—4-oxazolylmethoxy]-3-metoxyfenyl]propyl]-2,4-oxazolidindion, a jejich soli.
  15. 15. Použití sloučeniny mající antagonickou aktivitu k angiotensinu II nebo její soli v kombinaci se sloučeninou mající aktivitu zvyšující citlivost na inzulín nebo její solí, pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčení nemocí zprostředkovaných angiotensinem II.
CZ0288698A 1996-04-05 1997-04-03 Farmaceutický prípravek obsahující slouceninu s antagonickým úcinkem k angiotensinu II CZ297941B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8391796 1996-04-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ288698A3 CZ288698A3 (cs) 1998-12-16
CZ297941B6 true CZ297941B6 (cs) 2007-05-02

Family

ID=13815962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0288698A CZ297941B6 (cs) 1996-04-05 1997-04-03 Farmaceutický prípravek obsahující slouceninu s antagonickým úcinkem k angiotensinu II

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6107323A (cs)
EP (4) EP1192951A3 (cs)
JP (2) JPH09323940A (cs)
KR (2) KR19990087076A (cs)
CN (1) CN1215338A (cs)
AT (1) ATE220333T1 (cs)
AU (1) AU713277B2 (cs)
BR (1) BR9708517A (cs)
CA (3) CA2241466C (cs)
CY (1) CY2300B1 (cs)
CZ (1) CZ297941B6 (cs)
DE (1) DE69713890T3 (cs)
DK (1) DK0914158T4 (cs)
ES (1) ES2175385T5 (cs)
NO (1) NO321388B1 (cs)
NZ (1) NZ330774A (cs)
PL (2) PL193365B1 (cs)
PT (1) PT914158E (cs)
RU (1) RU2188013C2 (cs)
SI (1) SI0914158T2 (cs)
SK (1) SK283348B6 (cs)
WO (1) WO1997037688A2 (cs)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268392B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
CA2224451A1 (en) * 1995-06-30 1997-01-23 Merck & Co., Inc. Method of treating renal disease using an ace inhibitor and an aii antagonist
NO318765B1 (no) * 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
CZ297941B6 (cs) * 1996-04-05 2007-05-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Farmaceutický prípravek obsahující slouceninu s antagonickým úcinkem k angiotensinu II
JP2008094852A (ja) * 1996-07-15 2008-04-24 Daiichi Sankyo Co Ltd 医薬
CZ299162B6 (cs) 1996-07-15 2008-05-07 Sankyo Company, Limited Farmaceutický prípravek a souprava
CA2300813A1 (en) * 1997-08-21 1999-03-04 Hiroyuki Odaka Anti-inflammatory agent
US7105552B2 (en) * 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
ES2193777T3 (es) 1998-12-23 2003-11-01 Orphan Medical Inc Disoluciones estables e inalterables microbiologicamente de sal de gamma-hidroxibutirato para el tratamiento de la narcolepsia.
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
AU3073700A (en) * 1999-01-19 2000-08-07 Sankyo Company Limited Troglitazone-containing medicinal compositions for inhibiting apoptosis
GB0001662D0 (en) 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
PT1197223E (pt) * 1999-04-28 2005-04-29 Takeda Pharmaceutical Preventivos/medicamentos/inibidores da progressao de retinopatia simples ou retinopatia pre-proliferativa
WO2001005428A1 (fr) * 1999-07-21 2001-01-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methodes preventives contre la recurrence d'une insuffisance cerebrovasculaire, et agents destines a ameliorer des troubles causes par une insuffisance cerebrovasculaire et a inhiber leur evolution
TWI290470B (en) * 1999-12-01 2007-12-01 Sankyo Co The composition for treating glaucoma
US6833381B2 (en) 2000-02-18 2004-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. TNF-α inhibitors
AR033390A1 (es) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US20060089389A1 (en) 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
AU2001284413A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
EP1370210A4 (en) * 2001-02-07 2004-08-18 Mclean Hospital Corp CHOLESTERINE-REDUCING AGENTS AS TREATMENT AGAINST PSYCHIC AND COGNITIVE DISORDERS
US20030078190A1 (en) * 2001-05-25 2003-04-24 Weinberg Marc S. Methods for tissue protection using highly effective inhibition of the renin-angiotensin system
GB0113570D0 (en) 2001-06-04 2001-07-25 Hewlett Packard Co Audio-form presentation of text messages
CA2456034A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release medicines
EP1452176A4 (en) * 2001-12-03 2009-01-21 Takeda Pharmaceutical MEANS FOR IMPROVING INSULIN RESISTANCE
JP4484427B2 (ja) * 2001-12-03 2010-06-16 武田薬品工業株式会社 インスリン抵抗性改善剤
MY131170A (en) * 2002-03-28 2007-07-31 Nissan Chemical Ind Ltd Therapeutic agent for glomerular disease
US20030229007A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-11 Roberto Levi Form of human renin and its use as a target in treatments for cardiac ischemia and arrhythmia
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
AU2003256419A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Combination therapy using a dual ppar alpha/gamma agonist and an angiotensin ii type i receptor antagonist
EP1579872B8 (en) * 2002-12-27 2012-11-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Body weight gain inhibitor
EP1818056A1 (de) * 2003-01-16 2007-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten
DE10301371A1 (de) * 2003-01-16 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten
JPWO2005011736A1 (ja) * 2003-07-30 2006-09-14 株式会社 東北テクノアーチ アルツハイマー病の予防および／または治療剤
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
WO2005070398A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil stabilized with co-solvents
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US20060039890A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Renshaw Perry F Treatment of psychological and cognitive disorders using a cholesterol -lowering agent in combination with an antidepressant
AR052015A1 (es) * 2004-10-07 2007-02-28 Takeda Pharmaceutical Agente para la profilaxis o tratamiento del sindrome metabolico
SI1843754T1 (sl) * 2005-01-26 2011-12-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Novi farmacevtski sestavek, ki vsebuje kandesartan cileksetil kot lipofilno kristalinično snov
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
PE20061195A1 (es) * 2005-03-30 2006-12-21 Takeda Pharmaceutical Derivado de bencimidazol como antagonista de angiotensina ii
US8242151B2 (en) 2007-02-07 2012-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
MX2009010167A (es) * 2007-03-28 2009-10-12 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida que comprende un derivado de bencimidazol-7-carboxilato y un agente para el control del ph.
US20090074831A1 (en) * 2007-09-18 2009-03-19 Robert Falotico LOCAL VASCULAR DELIVERY OF mTOR INHIBITORS IN COMBINATION WITH PEROXISOME PROLIFERATORS-ACTIVATED RECEPTOR STIMULATORS
WO2009088006A1 (ja) * 2008-01-10 2009-07-16 Daiichi Sankyo Company, Limited 併用医薬
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
WO2009134057A2 (ko) 2008-04-29 2009-11-05 한올제약주식회사 안지오텐신-ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제
LT2273983T (lt) 2008-05-09 2016-10-25 Grünenthal GmbH Tarpinės miltelių kompozicijos gamybos būdas ir galutinė kieta dozavimo forma naudojant purškalo kietinimo stadija
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
AU2010275754B2 (en) 2009-07-22 2014-05-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
BR112014002022A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-21 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata
LT2736497T (lt) 2011-07-29 2017-11-10 Grünenthal GmbH Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
AU2013248351B2 (en) 2012-04-18 2018-04-26 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
JP6224586B2 (ja) * 2012-07-10 2017-11-01 武田薬品工業株式会社 注射用製剤
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
CA2907950A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
AU2014356581C1 (en) 2013-11-26 2020-05-28 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
CN106572980A (zh) 2014-05-12 2017-04-19 格吕伦塔尔有限公司 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂
CN106456550A (zh) 2014-05-26 2017-02-22 格吕伦塔尔有限公司 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒
AU2016251854A1 (en) 2015-04-24 2017-10-19 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991012003A1 (en) * 1990-02-09 1991-08-22 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
EP0459136A1 (en) * 1990-04-27 1991-12-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
EP0628313A1 (en) * 1993-06-07 1994-12-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination of benzimidazoles having angiotensin-II antagonistic activity with dinretics or calcium antagonists

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0238580B2 (ja) * 1981-06-02 1990-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd Bariooruaminnonnchikanjudotai*sonoseizohooyobyoto
EP0400835A1 (en) * 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
DK0527879T3 (da) * 1990-05-11 1997-07-14 Pfizer Synergistiske terapeutiske præparater og fremgangsmåder.
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
KR100222252B1 (ko) * 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
EP0503838A3 (en) * 1991-03-08 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5162340A (en) * 1991-05-10 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Substituted 1-(2h)-isoquinolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
ATE181830T1 (de) * 1992-04-13 1999-07-15 Zeneca Ltd Angiotensin-ii-antagonisten gegen erkrankungen; die mit einer eingeschränkten; neuronalen leitungsgeschwindigkeit verbunden sind, insbesondere diabetische neuropathie
US5266583A (en) * 1992-09-01 1993-11-30 Merck & Co., Inc. Angitotensin II antagonist
DE4315349A1 (de) * 1992-10-06 1994-11-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5300668A (en) * 1993-03-10 1994-04-05 Pfizer Inc. Certain esters of 1-(4-X-methylphenyl)cyclopent-3-ene-1-carboxylic acid, wherein X is a trialkylsilyloxy, bromo or hydroxy group, as intermediates
JP3057471B2 (ja) * 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
EP0629408A1 (en) * 1993-06-16 1994-12-21 LABORATOIRES MERCK, SHARP &amp; DOHME-CHIBRET Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and AII antagonists
EP0635263A3 (en) * 1993-06-28 1995-09-27 American Cyanamid Co Angiotensin II antagonists (AII) as inhibitors of the growth of adipose tissue.
EP0754042A4 (en) * 1994-03-29 2004-06-23 Merck & Co Inc TREATING ATHEROSCLEROSIS WITH IMIDAZOLES BLOCKING THE ANGIOTENSIN II RECEPTOR
GB9406573D0 (en) * 1994-03-31 1994-05-25 Merck Sharp & Dohme Medicaments
FR2733911B1 (fr) * 1995-05-09 1998-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd Composition pharmaceutique pour maladies renales ou cardio-vasculaires
FR2735365B1 (fr) * 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
CA2224451A1 (en) * 1995-06-30 1997-01-23 Merck & Co., Inc. Method of treating renal disease using an ace inhibitor and an aii antagonist
CZ297941B6 (cs) * 1996-04-05 2007-05-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Farmaceutický prípravek obsahující slouceninu s antagonickým úcinkem k angiotensinu II

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991012003A1 (en) * 1990-02-09 1991-08-22 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
EP0459136A1 (en) * 1990-04-27 1991-12-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
EP0628313A1 (en) * 1993-06-07 1994-12-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination of benzimidazoles having angiotensin-II antagonistic activity with dinretics or calcium antagonists

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. CLINICAL THERAPEUTICS & MEDICINES, 9, suppl. 3/1993, pages 151- 164 *
J. CLINICAL THERAPEUTICS & MEDICINES, 9, suppl. 3/7/1993, pages 39- 60 *
JOURNAL OF HUMAN HYPERTENSION (1995), 9, suppl. 5, pages 545- 550 *

Also Published As

Publication number Publication date
SK283348B6 (sk) 2003-06-03
NO321388B1 (no) 2006-05-02
ES2175385T5 (es) 2006-06-01
JPH09323940A (ja) 1997-12-16
DE69713890T3 (de) 2006-09-07
CA2241466C (en) 2007-05-22
ATE220333T1 (de) 2002-07-15
EP1192951A3 (en) 2004-04-21
PL329188A1 (en) 1999-03-15
CA2650637A1 (en) 1997-10-16
PL193365B1 (pl) 2007-02-28
EP0914158B1 (en) 2002-07-10
NO984123L (no) 1998-09-07
PT914158E (pt) 2002-11-29
AU713277B2 (en) 1999-11-25
AU2178097A (en) 1997-10-29
DK0914158T4 (da) 2006-03-06
DE69713890D1 (de) 2002-08-14
EP1813286A3 (en) 2008-04-16
EP2253327A1 (en) 2010-11-24
DK0914158T3 (da) 2002-10-14
EP1813286A2 (en) 2007-08-01
KR20050047560A (ko) 2005-05-20
PL189066B1 (pl) 2005-06-30
DE69713890T2 (de) 2002-11-21
CY2300B1 (en) 2003-07-04
CA2577233C (en) 2009-08-18
EP0914158A2 (en) 1999-05-12
JP2008195736A (ja) 2008-08-28
EP1192951A2 (en) 2002-04-03
SK127898A3 (en) 1999-05-07
ES2175385T3 (es) 2002-11-16
RU2188013C2 (ru) 2002-08-27
KR19990087076A (ko) 1999-12-15
US6107323A (en) 2000-08-22
CN1215338A (zh) 1999-04-28
NO984123D0 (no) 1998-09-07
CZ288698A3 (cs) 1998-12-16
CA2577233A1 (en) 1997-10-16
SI0914158T1 (en) 2002-12-31
WO1997037688A3 (en) 1998-03-05
SI0914158T2 (sl) 2006-04-30
CA2241466A1 (en) 1997-10-16
BR9708517A (pt) 1999-08-03
EP0914158B2 (en) 2006-01-25
WO1997037688A2 (en) 1997-10-16
US6432996B1 (en) 2002-08-13
NZ330774A (en) 1999-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297941B6 (cs) Farmaceutický prípravek obsahující slouceninu s antagonickým úcinkem k angiotensinu II
US6348481B2 (en) Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
EP1306088B1 (en) Combination of a benzimidazole having angiotensin-II antagonistic activity with a diuretic
JP3057471B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
JPH072667A (ja) 腎疾患の予防または治療剤
KR100865059B1 (ko) 단순망막증 또는 전증식망막증의 예방제/치료제/진전억제제
CA2439920A1 (en) Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
EP1579872B1 (en) Body weight gain inhibitor
JP2003306432A (ja) 腎疾患の予防または治療剤
JP2008094852A (ja) 医薬

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130403