TWI221412B - Oral solid pharmaceutical composition for treating incessant urine and urinary incontinence - Google Patents

Description

1221412 A7 B7 五、發明說明（1) 【技術領域】 本發明是有關經口固形製劑，即一種具有在膀胱可選 擇地抗膽鹼作用之治療頻尿、尿失禁的藥，其爲將4- (2-甲基-1-咪唑基）-2,2-二苯基丁基醯胺（以下簡稱 KRP_ 197)的微量粉末製成容易服用的經口錠劑。 【技術背景】 KRP-197是一種對蕈毒鹼具有選擇性拮抗作用的新製 衍生物（特開平7- 1 5943 )，爲很有前景的頻尿、尿失 禁的治療藥（Miyachi H.等，Bioorg. Med. Chem·，1 999, 7，1151-1161)。將KRP-197應用在臨床的情形，尙未 做成微量有效成分之含量均勻、安定性佳、可定量服用 的經口固形製劑。 本發明的目標爲提供使微量KRP-197之含量均勻、可 定量服用的經口固形製劑。又因爲KRP-197受添加劑的 影響而不安定，本發明的另一目標爲提供對光安定性佳 的經口固形製劑。 【發明的揭示】 本發明的作者們將適用於臨床上的KRP-197調製成含 有均勻的微量有效成分，且可定量地服用之經口固形製 劑而完成本發明。本發明的經口固形製劑是指將微量的 KRP-197配合製劑載體（賦形劑、崩散劑、黏合劑、潤 滑劑及包覆劑）一起使用，再經過造粒、打錠及包覆調 製成含量均勻的經口固形製劑。 本發明中藉著將微量的KRP-197粉末和製劑載體混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 裝--- 填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221412 Α7 一 Β7 五、發明說明（2) 製成錠劑而提供能定量服用的製劑。而且使用聚乙烯吡 咯烷酮作爲黏合劑，在含有氧化鈦及三氧化二鐵的包覆 液中進行包覆，提供含量均勻且光安定性佳的製劑。 本發明製劑的製造方法是將細粉末狀的KRP-197和賦 形劑（例如乳糖、葡萄糖等糖類，D-山梨糖醇、甘露糖 醇等糖醇類，結晶纖維素等纖維素類，部份α化澱粉、 玉米澱粉等澱粉類，其中以部份α化澱粉乳糖或結晶纖 維素較理想）及崩散劑（例如羧甲基纖維素鈣、低取代 性羥丙基纖維素、交錯羥甲基鈉、甲基纖維素等纖維素 類及交錯聚乙烯吡咯啶酮等，其中以低取代性羥丙基 纖維素較理想）混合，再添加黏合劑（例如羥丙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素等 纖維素類，明膠、聚乙烯醇、聚乙烯醇的部份皂化物、 聚乙烯吡咯烷酮等，其中以聚乙烯醇的部份皂化物或聚 乙烯吡咯烷酮較理想）以進行造粒。造粒時可使用濕式 造粒法、流動層造粒法，但以流動層造粒法較適合。 接著，添加潤滑劑（例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑 石、硬化油等其中以硬脂酸鎂較理想）並打錠，使用包 覆劑（例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖 維素、甲基纖維素等纖維素類，羥丙基甲基纖維素鄰苯 二甲酸、間丙烯酸共聚合物、氧化鈦、三氧化二鐵、巴 西棕侶蠟等，其中以羥丙基甲基纖維素、氧化鈦、三氧 化二鐵、巴西棕梠蠘較適用）可製得更容易服用的經口 固形製劑、錠劑。 •4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 寫本頁) — — — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221412 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) 使用聚乙烯吡咯烷酮作爲黏合劑，並在含有氧化鈦及 三氧化二鐵的包覆液中進行包覆，可調製成光安定性優 越的經口固形製劑。此時進行造粒是在含有乙醇的水溶 液中噴霧KRP-197及聚乙烯吡咯烷酮，造粒、乾燥後添 加潤滑劑以進行打錠、包覆。此時若在含有氧化鈦及三 氧化二鐵的包覆液中進行包覆，可製得含量均勻且對光 安定性佳的錠劑。 如此製得的錠劑，其1錠中可均勻地含有0.025 mg〜2 mg的有效成分KRP-197，經由口吞服可達定量服用的目 的。 【進行發明的最佳形態】 以下利用實例說明本發明，但本發明不受限於這些實 例。 (實例1 ) 平均每一錠中，將KRP- 1 97 0.05 mg和部份α化澱粉 1 6 m g混合，再添加結晶纖維素6 3.7 1 m g混合，接著又 混入硬脂酸鎂0.24 mg進行打錠製得基本錠，以相當於 4 mg的羥丙基甲基纖維素2910將基本錠包覆，最後添 加巴西棕梠鱲0.002 mg混合製得薄膜包覆錠。 (實例2 ) 平均每一錠中，將KRP- 1 97 0.25 mg和部份α化源粉 23 mg混合，再添加結晶纖維素92·4 mg混合，接著又 混入硬脂酸鎂0.3 mg進行打錠製得基本錠，以相當於4 mg的羥丙基甲基纖維素2910將基本錠包覆，最後添加 (請先閱讀背面之注意· 丨裝----- 事填寫本頁) 1111111.

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221412 A7 B7 五、發明說明（4) 巴西棕梠蠟0.002 mg混合製得薄膜包覆錠。 (實例3 ) 平均每一錠中，將KRP- 1 97 2 mg和部份α化澱粉 24.6 mg混合，再添加結晶纖維素1〇8 mg混合，接著又 混入硬脂酸鎂0.4 mg進行打錠製得基本錠，以相當於5 mg的羥丙基甲基纖維素2910將基本錠包覆，最後添加 巴西棕梠蠟0.002 mg混合製得薄膜包覆錠。 (實例4 ) 平均每一錠中，將KRP- 1 97 2 mg、乳糖86.85 m&結晶 纖維素29 mg及低取代性羥丙基纖維素13.5 mg混合， 再添加含有聚乙烯醇的部份皂化物2.7 mg之水溶液，接 著又混入硬脂酸鎂5 mg混合進行打錠製得基本錠，以 相當於5 mg的羥丙基甲基纖維素2910將基本錠包覆， 最後添加巴西棕梠蠟0.002 mg混合製得薄膜包覆錠。 (實例5 ) 平均每一錠中，將KRP- 1 97 0.025 mg和部份α化澱粉 1 5.945 mg混合，再添加結晶纖維素63.79 mg混合，接 著又混入硬脂酸鎂0.24 mg進行打錠製得基本錠，以相 當於4 mg的羥丙基甲基纖維素2910將基本錠包覆，最 後添加巴西棕梠蠟0.002 mg混合製得薄膜包覆錠。 (實例6 ) 平均每一錠，取部份α化澱粉18.7 mg及結晶纖維素 74.975 mg並使用流動層造粒裝置，於其中噴霧KRP-197 0.025 mg和相當於聚乙烯吡咯烷酮1 mg的乙醇水溶液 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — 裝 ---^---訂-------I I (請先閱讀背面之注意事3填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221412 A7 B7 五、發明說明（5) 進行造粒、乾燥，經過過篩整粒後混入硬脂酸鎂0.3 mg 進行打錠製得基本錠，再以含有羥丙基甲基纖維素2910 4.5 mg，氧化鈦0.43 mg及三氧化二鐵0.07 mg的懸浮液 將基本錠包覆，最後添加巴西棕梠蠘0.002 mg混合製得 薄膜包覆錠。 (實例7 ) 平均每一錠，取部份α化澱粉26.4 mg及結晶纖維素 1 05.75 mg並使用流動層造粒裝置，於其中噴霧KRP-197 0.05 mg和相當於聚乙烯吡咯烷酮1.4 mg的乙醇水溶液 進行造粒、乾燥，經過過篩整粒後混入硬脂酸鎂0.4 mg 進行打錠製得基本錠，再以含有羥丙基甲基纖維素2910 5.4 mg、氧化鈦0.5 2 mg及三氧化二鐵0.08 mg的懸浮液 將基本錠包覆，最後添加巴西棕侶蠘0.002 mg混合製得 薄膜包覆錠。 (實例8 ) 平均每一錠，取部份α化澱粉26.4 mg及結晶纖維素 105.7 mg並使用流動層造粒裝置，於其中噴霧KRP-197 0.1 mg和相當於聚乙烯吡咯烷酮1.4 mg的乙醇水溶液進 行造粒、乾燥，經過過篩整粒後混入硬脂酸鎂0.4 mg進 行打錠製得基本錠，再以含有羥丙基甲基纖維素2910 5.4 mg，氧化鈦0.52 mg及三氧化二鐵0.08 mg的懸浮液 將基本錠包覆，最後添加巴西棕侶蠟0.002 mg混合製得 薄膜包覆錠。 ' (實例9 ) -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ▼裝-----r (請先閱讀背面之注意事W：填寫本頁) 訂--------- ^1. 1221412 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --- 、發明說明（6) 平均每一錠，取部份α化澱粉3 0.4 mg及結晶纖維素 121.35 mg並使用流動層造粒裝置，於其中噴霧KRP-197 0.25 mg和相當於聚乙烯吡咯烷酮1.6 mg的乙醇水溶液 進行造粒、乾燥，經過過篩整粒後混入硬脂酸鎂0.4 mg 進行打錠製得基本錠，再以含有羥丙基甲基纖維素2910 5.4 mg，氧化鈦0.52 mg及三氧化二鐵0.08 mg的懸浮液 將基本錠包覆，最後添加巴西棕侶蠟0.002 mg混合製得 薄膜包覆錠。 (試驗例1 ) 錠劑的安定性最容易受添加劑的影響，實例5及實例 6中製得含有KRP-197 0.025 mg的錠劑在無包裝的狀態 下，以光線照射至120萬Lux · hr後的分解物利用高效 相層析法（HPLC)測定的結果，實例6中製得的錠劑的安 定性較佳，因此可證實添加聚乙烯吡咯烷酮、氧化鈦及 三氧化二鐵的效果。分解物的測定結果如表1所示。 [表1] KRP-197錠0.025mg的安定性評估結果（主分解物含量％) 實施例5 實施例6 開始時 未被檢出 未被檢出 120 萬 Lux · hr 13.6% <0.16% (試驗例2) 以第十三改正日本藥局方的含量均勻性試驗爲基準， 對實例1〜實例9各實例中製得的錠劑進行測試，其結果 如表2所示。 [表2] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 單 · ϋ emmam ϋ l^i ϋ 1 1 . (請先閱讀背面之注意事3填寫本頁) U21412 五 A7 ____B7 、發明說明（7) KRP-197錠的含量均勻性試驗結果 --^_____ --- 實施 例1 實施 例2 實施 例3 實施 例4 實施 例5 實施 例6 實施 例7 實施 例8 實施. 例9 φ均値 ^_1%) 96.1 96.2 100.6 98.8 99.0 99.5 100.4 100.3 10 1.1 範圍 93.0〜 98.2 94.6 〜 97.6 97.5 〜 102.0 97.5 〜 100.1 97.0 〜 100.6 97.2 〜 102.7 99.0 〜 10 1.3 99.7 〜 10 1.4 99.7 〜 102.4 判定値 _{%) 7.9 6.0 3.7 3.2 4.1 2.6 1.9 1 .5 2.8 判定値：15%以下者符合規定 【應用在產業的可能性】 本發明爲在膀胱可選擇地抗膽鹼作用之治療頻尿、尿 失禁藥KRP-197配合使用製劑載體而錠劑化，藉此，可 將粉末狀態時不易定量服用的有效成分做成含量均勻且 容易吞食的經口製劑，達成可定量化服用的目的。又， 藉著使用聚乙烯吡咯烷酮作爲黏合劑，及含有氧化鈦、 三氧化二鐵的包覆基劑，可提供光安定性優越的製劑。 (請先閱讀背面之注意事'^一:填寫本頁) % 一 ϋ 11 ϋ 1 i^i an I ϋ i^i ϋ Βϋ .^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

^897238 06 89 123806

22!4l2 發明 新型名稱 發明 創作人 中請人 中 文 治療頻尿、尿失禁之經口固形醫藥組成物（91年〗2月3日修正） 英 文 Oral solid pharmaceutical coniposition for treating incessant urine and urinary incontinence 姓 名 1·大山壽則(大山寿則） 2. 大石雅彥 3. 山本泰弘 國 籍 1.曰本 2.日本 3.曰本 住、居所 1.日本国栃木縣下都賀郡野木町九林200-11 、.曰本国栃木縣小山市本鄕町3-4-19 夕1 一：^、°—夕小山Π 101 3.曰本國埼玉縣越谷市赤山町6-9-23 工7于一卜赤山103號 姓 名 (名稱） 杏林製藥股份有限公司 (杏林製薬株式會社） 國 籍 日本 住、居所 (事務所） 東京都千代田區神田駿河台2丁目5番地 代表人 姓 名 荻原郁夫

Claims (1)

1221412

82.12.26 六、申請專利範圍 第8 9 1 2 3 8 0 6號「治療頻尿、尿失禁之經口固形醫藥組成 物」專利案 (92年12月26日修正本） 六、申請專利範圍： 1 . 一種治療頻尿、尿失禁之經口固形醫藥組成物，其以 ◦ . 02 5〜1 . 4%之4- ( 2-甲基-卜咪唑基）-2 , 2-二苯基丁基 醯胺爲有效成分，並包含部份^化澱粉、乳糖或結晶纖 維素之賦形劑84〜95%，低取代性羥丙基纖維素之崩散 劑0〜1 0%，聚乙烯醇的部份皂化物或聚乙烯吡咯烷酮之 黏合劑0〜2.0%，硬脂酸鎂之潤滑劑0.25〜0.29%，羥 丙基甲基纖維素、氧化鈦、三氧化二鐵或巴西棕侶蠟之 包覆劑3 . 0〜5 . 0%。 2 .如申請專利範圍第1項之經口固形醫藥組成物，其具有 優異之光安定性’其中黏合劑爲聚乙烯吡咯烷酮，而包 覆劑中氧化鈦、三氧化二鐵爲必須成分。