KR20130069764A

KR20130069764A - 경피 흡수형 제제

Info

Publication number: KR20130069764A
Application number: KR1020137006703A
Authority: KR
Inventors: 고이치 다카하시; 요시키 사카이
Original assignee: 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤; 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2005-02-03
Filing date: 2006-02-02
Publication date: 2013-06-26
Also published as: JPWO2006082888A1; JP5020061B2; KR101312814B1; US20110071204A1; JP2012126739A; EP1844773A1; WO2006082888A1; EP1844773A4; KR20070100834A

Abstract

본 발명은, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드를 유효 성분으로 하고, 외용제 기제를 함유하며, 하기 (1)∼(2)의 적어도 하나의 조건을 만족하고 있는 경피 흡수형 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 피부로부터의 흡수성이 낮은 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드를, 피부로부터 지속적으로 또 효율적으로 체내에 흡수시킬 수 있다. (1) 1회의 투여제 중의 유효 성분 함유량이 약 0.1 mg∼약 10 mg, (2) 크기가 약 1 cm²∼약 300 cm²임.

Description

경피 흡수형 제제 {PERCUTANEOUS ABSORPTION PREPARATION}

본 발명은, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드(이하, 이미다페나신이라 함)를 유효 성분으로서 함유하는 경피 흡수형 제제에 관한 것이다.

이미다페나신은 선택적 M3 무스카린 수용체 길항 작용을 갖는 화합물이며(일본 특허 공개 평7-215943호 공보; 특허문헌 1), 과활동 방광에 따른 빈뇨·요실금 치료약으로서 유망하다(Bioorg. Med. Chem., 1999년, 제7권, 1151-1161 페이지; 비특허문헌 1).

이미다페나신을 임상 적용함에 있어서는, 이미 시판되고 있는 빈뇨·요실금 치료약의 제형과 마찬가지로, 이미다페나신을 함유하는 경구 고형 제제가 제안되어 있다(국제 공개 제01/34147호 팜플렛; 특허문헌 2).

최근, 의료의 고도화에 따른 인구의 고령화가 진행되고 있어, 사회에 다양한 영향을 미치게 하고 있다. 예컨대, 일어나지 못하고 자리를 보전하거나 치매 등의 보살핌이 필요한 고령자의 약 반수가 과활동 방광이며, 빈뇨·요실금을 일으킨다고도 여겨지고 있다. 과활동 방광이란 증상 증후군으로, 통상 빈뇨 및 야간 빈뇨를 동반하는 요의 절박감을 갖는 상태를 의미하여, 절박성 요실금의 유무는 상관없다고 정의되어 있다. 또한, 요실금이란 알지 못하는 사이에 소변이 새는 상태로, 사회적, 위생적 문제를 동반하는 것으로 정의되어 있는 증상이다. 요실금은 주로 절박성 요실금, 복압성 요실금, 기능성 요실금, 익류성 요실금으로 분류되며, 특히 절박성 요실금은 나이가 들수록 함께 증가한다. 또한 앞으로는, 빈뇨·요실금 환자수의 증대 및 환자층의 변화가 생길 것으로 예상된다. 예컨대, 빈뇨·요실금은 뇌경색 및 뇌출혈 등의 뇌혈관 장해, 뇌척수 외상 또는 각종 종양 수술 후에 장기간 일어나지 못하고 자리를 보전하는 환자에게서 잘 발생한다. 또한 이들 고령자는 입으로 삼키는 것이 곤란한 경우도 많아, 일정 시간마다 복용하는 경구제는 시약이 곤란한 경우가 많다. 또한, 경구 투여는 간에 대한 약품 폭로량이 증가하여, 최고 혈중 농도도 상승하기 때문에 부작용 발현율이 증가한다. 따라서, 경구 투여가 곤란한 환자의 생활의 질적 향상을 도모한다는 관점에서, 보다 환자 지향성이 높은 비경구형 제제가 요망되고 있다.

한편, 치료의 최적화를 목적으로 한 약품 송달 시스템, 즉 드러그 딜리버리 시스템(Drug Delivery System)의 개념에서, 종래의 외용제와는 일획을 긋는 기능, 즉 약품 효과의 지속화 및 부작용의 저감화 기능을 갖는 경피 흡수형 제제가 주목을 받아, 수많은 연구가 이루어지고 있다. 자세히는, 효과적인 약품 투여 경로로서 비경구형 투여 경로, 특히 연고제나 첨부제로 대표되는 경피 투여 시스템(Transdermal Drug Delivery System)이 주목을 받고 있다. 경피 투여에서는 약품이 피하 모세혈관 내에 직접 들어가기 때문에, 간 초회통과 효과가 없고, 거의 대사·분해를 받는 일없이 목적 부위에 도달하기 때문에, 약품의 생물학적 이용율이 높아진다. 또한, 간 기능에 개인차가 많은 고령자에게 있어서도 안정적인 혈중 동태를 얻을 수 있다.

그러나, 피부의 배리어 기능에 의해, 대체로 약품의 경피 흡수성은 부족하여, 실용적이며 한정된 첨부 면적으로 약효 발현에 필요한 약품량을 피부로부터 송달하는 것은 곤란한 경우가 많다. 또한 친수성 약품이나 염인 약품은, 그 자체의 극성이 커, 피부로부터의 흡수는 곤란하다는 것이 잘 알려져 있다. 약품의 경피 흡수에 있어서 가장 큰 배리어는, 세포외 지질 영역에 의해서 분리된 작은 각질화 세포 잔존물의 복잡한 구조인 각질층이며, 입 또는 위의 점막에 비교하여 훨씬 약품의 투과성은 낮다. 또한, 경피 흡수제는 약품의 안정성, 지속성, 효과, 안전성(부작용 발현), 접착성, 위화감, 피부 자극성(홍반, 부종, 가려움증, 발진, 색소침착 등) 등의 문제점도 많다.

특허문헌 1: 일본 특허 공개 평7-215943호 공보

특허문헌 2: 국제 공개 제01/34147호 팜플렛

비특허문헌 1: Bioorg. Med. Chem., 1999년, 제7권, 1151-1161 페이지

빈뇨·요실금 치료약으로서 이용되고 있는 경구 무스카린 수용체 길항약은, 일반적으로 부작용으로서, 입마름, 잔뇨감, 배뇨 곤란, 변비, 설사, 요폐, 위부불쾌감, 복통, 눈의 이상한 느낌(산동), 현기증 등이 발현되어, 임상 상에서 큰 문제가 되고 있다. 이들을 개량할 목적으로, 선택적 M3 무스카린 수용체 길항약인 이미다페나신이 발견되어, 과활동 방광 환자의 빈뇨·요실금을 대상으로 검토되고 있다. 일반적으로, 일시적인 혈중 농도의 상승을 피할 수 없는 경구 투여에 비하여, 안정된 혈중 동태를 얻기 쉽고, 떼어냄으로써 즉시 투여를 중지할 수 있는 경피 흡수형 투여제 쪽이 보다 안전하다. 그런데, 이미다페나신의 피부로부터의 흡수성은 매우 낮아, 피부로부터의 흡수에 의해서 약효 발현에 충분한 혈중 농도를 장시간 확보하기란 곤란했다.

본 발명의 목적은, 상술한 과제를 해결하기 위한 것으로, 이미다페나신의 피부 투과량을 늘려, 이미다페나신을 장시간 피부로부터 흡수하게 할 수 있는 경피 흡수형 제제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 상술한 목적을 달성하기 위해 예의 검토한 결과, 어떤 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드를 유효 성분으로 하고, 외용제 기제를 함유하며, 하기 (1)∼(2)의 적어도 하나의 조건을 만족하고 있는 경피 흡수형 제제가 본 목적을 달성하는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다:

(1) 1 제제 중 또는 1회 투여제 중의 유효 성분 함유량이 약 0.1 mg∼약 10 mg,

(2) 크기가 약 1 cm²∼약 300 cm²임.

즉, 본 발명은, 이하의 구성으로 이루어지는 경피 흡수형 제제에 관한 것이다.

[1] 유효 성분으로서의 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드 및 외용제 기제를 함유하며, 하기 (1)∼(2)의 적어도 하나의 조건을 만족하고 있는 경피 흡수형 제제:

(2) 크기가 약 1 cm²∼약 300 cm²임.

[2] 외용제 기제가, (ⅰ) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 실리콘계 수지, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지, 아크릴계 공중합체 및 지환족 포화 탄화수소 수지에서 선택되는 1종 이상의 점착제 및 (ⅱ) 양친매성(兩親媒性) 용해 조제, 경피 투과 촉진제 및/또는 피부 자극 완화제를 함유하는 상기 1에 기재한 제제.

[3] 외용제 기제가, (ⅰ) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 실리콘계 수지, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지에서 선택되는 1종 이상의 점착제, (ⅱ) 양친매성 용해 조제 및 (ⅲ) 경피 투과 촉진제로 이루어지는 상기 2에 기재한 제제.

[4] (ⅰ) 점착제가 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 실리콘계 수지, 아크릴계 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지에서 선택되는 1종 이상이며, (ⅱ) 양친매성 용해 조제가 N-메틸-2-피롤리돈, 미리스틴산이소프로필, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 벤질알코올, 올레일알코올, 올레인산, 세바신산디에틸, 아디프산디이소프로필, 유동 파라핀 및 젖산세틸에서 선택되는 1종 이상이며, 경피 투과 촉진제가 트리아세틴, 크로타미톤, 젖산세틸, 아디프산디이소프로필, 올레인산 및 올레일알코올에서 선택되는 1종 이상이며, 피부 자극 완화제가 크로타미톤인 상기 2에 기재한 제제.

[5] 점착제가, (ⅰ) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체 및 로진계 수지의 조합, (ⅱ) 실리콘계 수지, (ⅲ) 실리콘계 수지 및 로진계 수지의 조합, (ⅳ) 실리콘계 수지, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합, (ⅴ) 아크릴계 공중합체, (ⅵ) 아크릴계 공중합체 및 실리콘계 수지의 조합, 또는 (ⅶ) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합인 상기 4에 기재한 제제.

[6] (ⅰ) 점착제가 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체 및 로진계 수지의 조합이며, (ⅱ-1) 양친매성 용해 조제가 N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 올레일알코올, 올레인산, 또는 젖산세틸이거나, (ⅱ-2) 경피 투과 촉진제가 트리아세틴, 크로타미톤, 젖산세틸, 올레인산, 또는 올레일알코올이거나, 또는 (ⅱ-3) 양친매성 용해 조제와 경피 투과 촉진제의 조합이 올레인산과 크로타미톤, 올레일알코올과 크로타미톤, 젖산세틸과 크로타미톤, 또는 트리아세틴과 크로타미톤인 상기 2에 기재한 제제.

[7] (ⅰ) 점착제가 실리콘계 수지이며, (ⅱ-1) 양친매성 용해 조제가 N-메틸-2-피롤리돈, 미리스틴산이소프로필, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 올레일알코올, 올레인산, 또는 젖산세틸이거나, (ⅱ-2) 경피 투과 촉진제가 트리아세틴, 크로타미톤, 젖산세틸, 올레인산, 또는 올레일알코올이거나, 또는 (ⅱ-3) 양친매성 용해 조제와 경피 투과 촉진제의 조합이 올레인산과 크로타미톤, 또는 올레일알코올과 크로타미톤인 상기 2에 기재한 제제.

[8] (ⅰ) 점착제가 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합이며, (ⅱ) 양친매성 용해 조제가 N-메틸-2-피롤리돈, 미리스틴산이소프로필, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 올레일알코올, 올레인산, 유동 파라핀 및 젖산세틸에서 선택되는 1종 이상이며, 경피 투과 촉진제가 트리아세틴, 크로타미톤, 젖산세틸, 올레인산 및 올레일알코올에서 선택되는 1종 이상이며, 피부 자극 완화제가 크로타미톤인 상기 2에 기재한 제제.

[9] 유효 성분 1 질량부에 대하여, 점착제가 약 25 질량부∼약 350 질량부이며, (ⅰ) 양친매성 용해 조제 및/또는 경피 투과 촉진제가 약 2 질량부∼약 400 질량부이거나, (ⅱ) 양친매성 용해 조제 및/또는 경피 투과 촉진제가 약 2 질량부∼약 200 질량부 및 피부 자극 완화제가 약 0.1 질량부∼약 10 질량부인 상기 2에 기재한 제제.

[10] 양친매성 용해 조제가 (ⅰ) 유동 파라핀 및 (ⅱ) N-메틸-2-피롤리돈 및/또는 프로필렌글리콜이며, 경피 투과 촉진제가 올레인산인 상기 3에 기재한 제제.

[11] 유효 성분 1 질량부에 대하여, 점착제가 약 25 질량부∼약 350 질량부이며, 양친매성 용해 조제가 약 2 질량부∼약 400 질량부이며, 경피 투과 촉진제가 약 2 질량부∼약 200 질량부인 상기 3에 기재한 제제.

[12] 또한, 유효 성분 1 질량부에 대하여, 약 0.01 질량부∼약 10 질량부의 디부틸히드록시톨루엔 또는 DL-α-토코페롤을 함유하여 이루어지는 상기 2 내지 11 중 어느 하나에 기재한 제제.

[13] 용해형, 또는 용해형과 비용해형의 혼합형인 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드를 유효 성분으로서 함유하는 상기 1에 기재한 제제.

[14] 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드의 혈중 농도를 투여 후부터 약 0.5일간∼약 2일간, 약 10 pg/mL∼약 10 ng/mL의 범위에서 유지하는 것을 특징으로 하는 상기 1 내지 13 중 어느 하나에 기재한 제제.

[15] 첨부제인 상기 1에 기재한 제제.

[16] 두께가 약 10 μm∼약 2000 μm의 점착 고체(膏體)를 갖는 상기 15에 기재한 제제.

[17] 플라스타제(Plaster) 또는 파프제인 상기 15에 기재한 제제.

[18] 과활동 방광에 따른 빈뇨·요실금, 천식, 만성 폐색성 폐질환 및 과민성 장증후군에서 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료제인 상기 1에 기재한 제제.

[19] 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드를 유효 성분으로 하고, (ⅰ) 유효 성분 1 질량부에 대하여 약 25 질량부∼약 160 질량부의, 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합으로 이루어지는 점착제, (ⅱ) 유효 성분 1 질량부에 대하여 약 20 질량부∼약 80 질량부의 유동 파라핀, (ⅲ) 유효 성분 1 질량부에 대하여 약 2 질량부∼약 100 질량부의 N-메틸-2-피롤리돈 및/또는 프로필렌글리콜 및 (ⅳ) 유효 성분 1 질량부에 대하여 약 2 질량부∼약 50 질량부의 올레인산을 함유하고, (ⅴ) 유효 성분의 혈중 농도를 투여 후부터 약 0.5일간∼약 2일간, 약 10 pg/mL∼약 3 ng/mL의 범위에서 유지하는 것을 특징으로 하는, 하기 (1)∼(3)의 적어도 하나의 조건을 만족하고 있는 첨부제:

(1) 1 제제 중 또는 1회 투여제 중의 유효 성분 함유량이 약 0.1 mg∼약 2 mg,

(2) 크기가 약 1 cm²∼약 40 cm²,

(3) 점착 고체의 두께가 약 20 μm∼약 200 μm임.

본 발명에 따르면, 피부로부터의 흡수성이 낮은 이미다페나신을 피부로부터 지속적이고 또 효율적으로 안정적으로 체내에 흡수시킬 수 있다.

도 1은 실시예 1, 2 및 3(1)∼3(13)에서 제조한 제제의 수컷의 털 없는 래트에 대한 피부 투과 시험의 결과이다.
도 2는 실시예 4(6)∼4(10)에서 제조한 제제의 수컷의 털 없는 래트에 대한 피부 투과 시험의 결과이다.
도 3은 참고예 1, 실시예 3(11) 및 실시예 2에서 제조한 제제의, 미니 돼지의 경피를 이용한 누적 투과량과 털 없는 래트의 경피를 이용한 누적 투과량의 상관관계를 도시한 도면이다.

본 발명의 경피 흡수형 제제의 유효 성분인 이미다페나신이란, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드이다. 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드는, 예컨대, 일본 특허 공개 평7-215943호 공보의 실시예 11에 기재된 방법에 의해서 제조할 수 있다. 본 발명에 있어서는, 이미다페나신은 그 유리형 또는 그 의학적으로 허용할 수 있는 염 모두를 사용할 수 있다. 의학적으로 허용할 수 있는 염으로서는, 무기산(예컨대, 염산, 황산, 또는 브롬화수소산 등) 혹은 유기산(예컨대, 말레산, 푸마르산, 초산, 옥살산, 타르타르산, 또는 벤젠술폰산 등)을 들 수 있다. 또한 본 발명의 경피 흡수형 제제는, 선택적 M3 무스카린 길항제인 동종 화합물; 예컨대, 톨테로딘, 다리페나신 및 솔리페나신 등의 경피 흡수형 제제로서도 이용할 수 있다.

본 발명에 이용하는 경피 흡수형 제제의 외용제 기제로서는, 양친매성 용해 조제, 현탁성 기제, 연화제, 유화제, 완충제, 경피 투과 촉진제, 점착제, 점착 증강제, 접착제, 피부 자극 완화제 및 첨가제로 이루어지는 그룹에서 선택되는 기제를, 각각 단독으로 혹은 2종 이상을 조합시켜 사용할 수 있다. 바람직하게는, 점착제 및 양친매성 용해 조제, 현탁성 기제, 연화제, 유화제, 완충제, 경피 투과 촉진제, 점착 증강제, 접착제, 피부 자극 완화제 및 첨가제로 이루어지는 그룹에서 선택되는 기제의 단독 혹은 2종 이상의 조합이다.

점착제 또는 점착 증강제로서는, 예컨대 천연고무, 생고무, 고분자량 고무, RSS No.1 생고무, 스티렌이소프렌 고무, 스티렌-부타디엔 고무(SBR), 시스폴리이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌 고무(고분자량 폴리이소부틸렌, 저분자량 폴리이소부틸렌 또는 이들의 혼합물), 하이시스폴리이소프렌 고무, 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체(SIS), 스티렌-이소부틸렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체(SBS), 실리콘계 수지, 실리콘 고무, 메틸비닐에테르·무수말레산 공중합체, 아크릴계 공중합체((메트)아크릴산-(메트)아크릴산에스테르 공중합체, 아크릴산-아크릴산옥틸에스테르 공중합체, 아크릴산에스테르·초산비닐 코폴리머, 아크릴산2-에틸헥실·비닐피롤리든 공중합체 용액, 아크릴산2-에틸헥실·메타크릴산2-에틸헥실·메타크릴산도데실 공중합체 용액, 아크릴산메틸·아크릴산-2-에틸헥실 공중합 수지 에멀젼, 메타크릴산·아크릴산n-부틸 코폴리머, 아크릴산실크피브로인 공중합 수지, 아크릴 수지 알칸올아민액 등), 폴리부텐, 말레인화 로진 글리세린에스테르, 지환족 포화 탄화수소 수지(아르콘 등), 지방족 탄화수소 수지, 석유 수지(퀸톤, 에스코레즈 등), 테르펜 수지, 고급 수성 고분자(아크릴산전분 등), 친수성 고분자(폴리아크릴산, 폴리아크릴산 수용액, 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산 부분 중화물, 카르복시비닐 폴리머, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMCNa), 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)(히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 등), 마크로골 400, 마크로골 6000, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 펙틴, 잔탄 검, 키산탄 검, 로카스트빈 검, 구아 검, 아라비노갈락탄, 히알루론산나트륨 등), 로진계 수지(로진, 매우 흐린색의 로진 유도체, 수소첨가 로진 글리세린에스테르 등), 프로필렌글리콜, 디부틸히드록시톨루엔, 글리세린, 글루코노-δ-락톤, 아라비아 고무, 아라비아 고무분말, 에스테르 검, 담마 고무, 가수 라놀린, 젤라틴, 덱스트린, 카제인나트륨, 콜로디온, 트라간트, 트라간트말, 밀전분, 백색 바셀린, 바셀린·라놀린알코올 혼합물, 카나우바 왁스, 물사탕, 규산마그네슘알루미늄, 경질무수규산, 옥수수유, 피마자유, 황산화피마자유칼륨염·알킬벤젠술폰산염 혼합물, 초산벤질, 탈크, 폴리이소부틸렌, 폴리테르펜계 수지, 쿠마론-인덴 수지, 테르펜-페닐 수지, 크실렌 수지 등을 들 수 있다.

양친매성 용해 조제로서는, 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈, L-메탄올, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 고급지방산에스테르(미리스틴산이소프로필(IPM), 팔미틴산이소프로필, 올레인산올레일 등), 라우린산디에탄올아미드, 시트르산트리에틸, 디메틸이미다졸리디논, 글리세린 지방산에스테르(친유형 모노올레인산글리세린 등), 폴리글리세린 지방산에스테르, 소르비탄 지방산에스테르(모노올레인산소르비탄, 트리올레인산소르비탄, 세스퀴올레인산소르비탄 등), 폴리옥시에틸렌소르비탄에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비트 지방산에스테르(폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등), 폴리옥시에틸렌알킬포름알데히드 축합물, 폴리옥시에틸렌스테롤·수소첨가스테롤, 폴리옥시에틸렌글리콜 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌라놀린, 인산나트륨폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르(라우로마크로골 등), 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르, 폴리프로필렌글리콜 2000, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜(폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67)글리콜 등), 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르(폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르 등), 폴리비닐알코올, 밀납 유도체, 폴리옥시에틸렌알킬아민·지방산아미드, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산·인산염, 모노지방산폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유10, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유60, 모노올레인산폴리에틸렌글리콜, 모노스테아린산폴리에틸렌글리콜, 에톡시글리콜, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜400, 메탄올, 아세톤, 초산에틸, 젖산에틸, 트리아세틴, 판토테닐에틸에테르, 에틸렌글리콜모노부틸에테르, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 이소프로판올아민, 디이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판디올, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 도데실술폭시드, 게라니올변성알코올, 8-아세틸자당변성알코올, 리나릴아세테이트변성알코올, 페닐에틸알코올변성알코올, 벤질알코올, 부탄올, 2-부탄올, 글리세린, 고급알코올(라우릴알코올, 이소프로판올, 이소스테아릴알코올, 옥틸도데칸올, 올레일알코올 등), 게라니올, 디에틸렌글리콜, 에톡시디글리콜, 디이소프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜 지방산에스테르, 프로필렌글리콜모노카프레이트(S-218), 탄산프로필렌, 티오글리콜산, 프로피온산, 메탄술폰산, 빙초산, 젖산, 부티르산, 시트르산, 염산, 인산, 인산수소나트륨, 인산이수소칼륨, 요오드화칼륨, 지방산(카프린산, 아디프산, 세바신산, 미리스틴산, 올레인산 등), 익타몰, 안식향산벤질, 니코틴산아미드, 니코틴산벤질에스테르, 이염기산디에스테르류(세바신산디에틸, 세바신산디이소프로필, 아디프산디이소프로필 등), 유채씨유, 대두유, 대두레시틴, D-만니톨, 황산아연, 황산알루미늄, 티오황산나트륨, 중쇄지방산트리글리세리드, β-시클로덱스트린, 유동 파라핀, 젖산세틸, 젖산옥틸도데실을 들 수 있다.

현탁성 기제로서는, 예컨대 에탄올, 스테아릴알코올, 세탄올, 다가알코올(에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부탄디올, 트리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(마크로골 200, 마크로골 300, 마크로골 400, 마크로골 4000, 마크로골 600, 마크로골 1500 등), 세토마크로골 1000, 글리세린, 모노스테아린산에틸렌글리콜 등), 고급지방산에스테르류(라우린산헥실, 스테아린산부틸, 팔미틴산이소프로필, 미리스틴산이소프로필, 미리스틴산옥틸도데실, 미리스틴산미리스틸, 글리세린 지방산에스테르, 모노스테아린산글리세린, 소르비탄 지방산에스테르 등), 모노라우린산소르비탄, 모노라우린산폴리옥시에틸렌소르비트, 트리올레인산소르비탄, 프로필렌글리콜 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비트 지방산에스테르(폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 80 등), 세스퀴올레인산소르비탄, 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 60, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 마크로골 6000, 디옥틸소듐술포숙시네이트, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물, 카르복시비닐 폴리머, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 결정셀룰로오스·카르멜로스나트륨, 포비돈, 메틸렌-β-나프탈렌술폰산나트륨, 에리솔빈산나트륨, 액상탄화수소류(유동 파라핀 등), 동식물유(알몬드유, 동백유, 페르식 오일, 밍크유, 홍화유, 야자유, 유칼리유, 대두유, 참기름, 옥수수유, 유채씨유, 해바라기유, 면실유, 올리브유, 피마자유, 낙화생유, 밀배아유 등), 대두레시틴, 밀납, 표백 밀납, 경화유, 스쿠알란, 스쿠알렌, 중쇄지방산트리글리세리드, 아라비아 고무, 아라비아 고무분말, 키산탄 검, 펙틴, 벤토나이트, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 염화나트륨, 염화벤잘코늄, 카올린, 카라기난카나우바 왁스, 건조 수산화알루미늄 겔, 규산마그네슘알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 스테아린산알루미늄, 인산을 들 수 있다.

연화제로서는, 예컨대 아란트인, 알몬드유, 올리브유, 유채씨유, 피마자유, 면실유·대두유 혼합물, 프로세스 오일, 우지, 프로필렌글리콜, 폴리부텐, 글리세린, 유동 파라핀, 경질유동 파라핀, 결정셀룰로오스, 마크로골 1500, 스쿠알란, 스쿠알렌, 정제라놀린, 중쇄지방산트리글리세리드, 모노스테아린산글리세린, 미리스틴산이소프로필, 생고무, 젖산에틸, 젖산세틸, 젖산옥틸도데실, 노닐산바닐릴아미드, 하이시스폴리이소프렌 고무를 들 수 있다.

유화제로서는, 예컨대 글리세린 지방산에스테르(모노올레인산글리세린, 친유형 모노올레인산글리세린, 모노스테아린산글리세린, 친유형 모노스테아린산글리세린, 자기유화형 모노스테아린산글리세린, 트리이소스테아린산폴리옥시에틸렌글리콘, 모노올레인산글리세린·디올레인산글리세린·프로필렌글리콜 혼합 유화제 등), 소르비탄 지방산에스테르, 모노올레인산소르비탄, 트리올레인산소르비탄, 모노라우린산소르비탄, 세스퀴올레인산소르비탄, 모노스테아린산소르비탄, 트리스테아린산소르비탄, 모노팔미틴산소르비탄, 글리세린 지방산에스테르, 프로필렌글리콜 지방산에스테르, 폴리글리세린 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세린 지방산에스테르, 모노스테아린산폴리옥시에틸렌글리세린, 폴리옥시에틸렌소르비트 지방산에스테르(폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 65, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 모노올레인산폴리에틸렌소르비탄, 트리올레인산폴리옥시에틸렌소르비탄, 테트라올레인산폴리옥시에틸렌소르비트 등), 세토마크로골 1000, 마크로골 20000, 마크로골 300, 마크로골 400, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌세틸에테르, 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌올레일에테르, 폴리옥시에틸렌세토스테아릴에테르,폴리옥시에틸렌소르비트 밀납, 폴리옥시에틸렌올레일에테르인산나트륨, 폴리옥시에틸렌세틸에테르인산나트륨, 폴리옥시에틸렌라놀린, 라우로마크로골, 폴리옥시에틸렌 글리콜 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 5, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 20, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 60, 폴리옥시에틸렌베헤닐에테르, α-모노이소스테아릴글리세릴에테르, 폴리옥시에틸렌스테아릴에테르인산, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(1)폴리옥시프로필렌(1)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(10)폴리옥시프로필렌(4)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(4)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(8)세틸에테르, 프로필렌글리콜, 모노올레인산폴리에틸렌글리콜, 모노스테아린산에틸렌글리콜, 모노스테아린산폴리에틸렌글리콜, 모노스테아린산프로필렌글리콜, 디스테아린산폴리에틸렌글리콜, 모노라우린산폴리에틸렌글리콜, 라우린산디에탄올아미드, 지방산에스테르, 미리스틴산이소프로필, 미리스틴산옥틸도데실, 자당지방산에스테르, 카르복시비닐 폴리머, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 아크릴산메틸·아크릴산-2-에틸헥실 공중합 수지 에멀젼, 디옥틸소듐술포숙시네이트, 액상 탄화수소류(유동 파라핀, 파라핀 등), 동물유, 식물유, 미네랄유, 면실유·대두유 혼합물, 난황유, 난황인지질, 탄화수소, 지방산(스테아린산 등), 스테아린산칼륨, 스테아린산나트륨, 스테아린산폴리옥실 40, 스테아린산폴리옥실 45, 스테아린산폴리옥실 55, 야자유지방산디에탄올아미드, 고급알코올실리콘오일, 밀납, 표백 밀납, 파라핀왁스, 경납(鯨蠟), 스쿠알란, 스쿠알렌, 카라기난, 칼륨비누, 약용비누, 염산알킬디아미노에틸글리신액, 환원라놀린, 황산화피마자유칼륨염·알킬벤젠술폰산염 혼합물, 디이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 세바신산디에틸, 에탄올, 글리세린, 세탄올, 미리스틸알코올, 옥틸도데칸올, 올레일알코올, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올, 스테아릴알코올·폴리옥시에틸렌스테아릴에테르 혼합물, 세탄올·폴리옥시에틸렌세틸에테르 혼합 왁스, 세탄올·폴리솔베이트 60 혼합 왁스, 세탄올·모노스테아린산폴리옥시에틸렌소르비탄 혼합 왁스, 세토스테아릴알코올·세토스테아릴황산나트륨 혼합물, 펜타에리스틸시트르산 고급지방산에스테르·밀납·노니온 유화제 혼합물, 인산디세틸, N-라루로일-L-글루타민산나트륨, 안솟코우친키, 중쇄지방산트리글리세리드, N-아실-L-글루타민산나트륨, 염화벤잘코늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 대두레시틴, 정제대두레시틴, 정제라놀린, 탈크, 세틸황산나트륨, 라우릴황산나트륨, 수소첨가대두인지질, 부분수소염가대두인지질, 수소첨가라놀린알코올, 펙틴을 들 수 있다.

완충제로서는, 예컨대 시트르산, 무수시트르산, 시트르산나트륨, 타르타르산, 호박산, dl-말산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 젖산나트륨액, 붕산, 붕사, 초산, 빙초산, 초산나트륨, 인산, 인산수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 무수인산-수소나트륨, 무수인산이수소나트륨, 안식향산, 안식향산나트륨, 제1, 제2 또는 제3인산염(제1인산나트륨, 제2인산나트륨, 무수인산삼나트륨, 인산삼나트륨 등), 메타인산나트륨, ε-아미노카프론산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 염화암모늄, 염화나트륨, 염화벤잘코늄, 아미노산 혹은 그 아미노산의 염(글리신, L-아르기닌 등), 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 염산트리에탄올아민, 트리에탄올아민인산에스테르나트륨액, 클로로부탄올, 포도당, 장미유를 들 수 있다.

경피 투과 촉진제로서는, 예컨대, 트리아세틴(글리세릴트리아세테이트), 크로타미톤, 요소, 에탄올, 데실메틸설폭시드, 천연정유, 테르펜유(박하유, 오렌지유, 테레빈유, L-멘톨, d-리모넨, 멘톤, 피넨, 피페리톤, 테르피넨, 테르피놀렌, 테르피놀, 카르베올 등), 지방산에스테르(글리세릴모노라우레이트, 글리세릴모노올레이트, 젖산세틸, 젖산옥틸도데실, 글리세롤모노라우레이트, 글리세롤모노올레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 프로필렌글리콜모노올레이트, 소르비탄모노라우레이트, 소르비탄모노올레이트 등), 이염기산디에스테르류(디에틸세바케이트, 아디프산디이소프로필 등), 아자시클로알칸류(에이존, 1-(2-(데실티오)에틸)아자시클로펜탄-2-온 등), 지방산 혹은 지방족알코올류(올레인산, 라우린산, 미리스틴산, 올레일알코올, 이소프로판올, 라우릴알코올 등), 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(2)올레일에테르, 라우릴디에탄올아미드, 이소프로필미리스테이트, N-히드록시메틸락테이트, 소르비톨, 스쿠알렌 등을 들 수 있다.

피부 자극 완화제로서는, 글리세린, 크로타미톤, 알란토인, 항히스타민제(디펜히드라민 등), 소염제(글리시레틴산 등) 및 스테로이드제 등을 들 수 있다.

한층 더한 첨가제로서는, 예컨대 이상화제(泥狀化劑)(젤라틴 등); 분말 부형제(카올린, 벤토나이트, 산화아연 등); 석유 수지(퀸톤, 아르콘 등); D-소르비톨; D-소르비톨액; 백당; 계면활성제(폴리옥시에틸렌 경화피마자유 20, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 60, 폴리옥시에틸렌소르비트 지방산에스테르(폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트 등), 폴리옥시에틸렌 지방산에스테르(스테아린산폴리옥실 40 등), 소르비탄 지방산에스테르(모노올레인산소르비탄, 트리올레인산소르비탄, 모노라우린산소르비탄, 세스퀴올레인산소르비탄 등), 자기유화형 모노스테아린산글리세린, 모노스테아린산글리세린, 모노스테아린산소르비탄, 자당지방산에스테르, 마크로골 400, 라우로마크로골, 인산나트륨폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 인산폴리옥시에틸렌올레일에테르, 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜(폴리옥시에틸렌(120)폴리옥시프로필렌(40)글리콜, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(20)글리콜 등), 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌데실테트라데실에테르, 알킬알릴폴리에테르알코올, 폴리옥시에틸렌세틸에테르, 폴리옥시에틸렌올레일아민, 폴리옥시에틸렌소르비트 밀납, 라우린산디에탄올아미드, 스테아릴알코올, 이염기산디에스테르류(세바신산디에틸 등), 스쿠알란, N-코코일-L-아르기닌에틸에스테르DL-피롤리돈카르복실산염, N-코코일-N-메틸아미노에틸술폰산나트륨, 세탄올, 세토마크로골 1000, 라우릴황산나트륨 등); 방부제 및/또는 산화방지제(파라벤류(메틸파라벤 등), 소르브산 또는 그 염류, 부틸히드록시아니솔(BHA), 디부틸히드록시톨루엔(BHT), DL-α-토코페롤, 아스코르빈산팔미테이트, 노르디히드록시구아이아레트산, 구아야콜에스테르류, 1,3-부틸렌글리콜, 데히드로아세트산나트륨, 몰식자산프로필 등), 3가 금속 이온을 생성하는 염(염화알루미늄, 명반, 알루미늄알란토이네이트 등); 보습제(알칼리토류 금속류(염화마그네슘 등), 요소, 글리세린, 히알루론산나트륨 등); 착향료(박하유, 오렌지유, 카밀레유, 스페아민트유, 정향나무유, 테레빈유, 파인오일, 박하수, 히말라야삼목유 베르가모트유, 유칼리유, 라벤더유, 장미수, 장미유, 로마카밀레유, 페루발삼, d-캄포, dl-캄포, d-보르네올, dl-보르네올, dl-멘톨, 1-멘톨, 게라니올, 살리실산메틸, 신남알데히드, 피펠로날 등); 용제(유기 용매(메탄올, 에탄올, 초산에틸, 초산n-부틸, 이소프로판올, 디에틸에테르, 2-에틸-1,3-헥산디올, 메탄올변성알코올, 메틸이소부틸케톤, 메틸에틸케톤 등), 염산, 물, 생리식염수, 함수에탄올, 불포화지방산(올레인산 등), 합성스쿠알란, 디프로필렌글리콜, 살리실산에틸렌글리콜, 석유벤진, 트리클로로에탄, 8-아세틸자당변성알코올 등)을 들 수 있다.

또한, 외용제 기제로서, 예컨대 수용성 고분자 화합물(폴리아크릴산 및 그 유도체, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐알코올, 젤라틴, 카제인, 폴리에틸렌글리콜, 아라비아 고무, 메틸비닐에테르/무수말레산 공중합체, 천연다당류 등), 지용성 고분자 화합물(천연고무, 이소프렌 고무, 부틸 고무, 스티렌이소부틸렌 블록 공중합체, 스티렌부타디엔 공중합체, 실리콘, 라놀린, 바셀린, 플라스티베이스, 밀랍, 경납, 고형 파라핀 등), 지방산 및 그 유도체(탄소 원자수 3∼40의 지방산, 그 지방산에스테르, 또는 그 지방산알칼리금속염), 동식물성 유지(올리브유, 박하유, 콩기름, 면실유, 옥수수유, 유칼리유, 피마자유, 참기름, 알몬드유, 동백유, 페르식 오일, 밍크유, 홍화유, 야자유 등), 알코올류(탄소 원자수 1∼40을 갖고, 또한 분자 중에 수산기 1∼10개를 갖는 알코올류, 예컨대 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 옥탄디올, 부탄디올, D-소르비트, 벤질알코올 등), 테르펜계 화합물(멘톨, 멘톤, 리모넨, 피넨, 피페리톤, 테리피넨, 테르피놀렌, 테르피놀, 카르베올 등), 계면활성제(비이온계 면활성제(예컨대, 모노올레인산폴리옥시에틸렌소르비탄), 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제) 및 물도 이용할 수 있으며, 각각 단독으로 혹은 2종 이상을 조합시키거나, 또는 상기한 외용제 기제와 조합하여 사용할 수도 있다.

또한, 경피 흡수형 제제, 특히 첨부제에 있어서 약품의 양호한 피부 이행성을 얻기 위해서는, 확실하게 첨부제를 피부면에 고정할 필요가 있다. 그러나 피부 접착성이 지나치게 크면, 사용 후의 박리 제거시에 물리적 자극에 의해 각질 박리를 동반하여, 피부 자극성이 생긴다. 그 때문에 첨부제의 피부 밀착성을 높여, 물리적 피부 자극성을 저감하는 방법으로서, 유성 겔 점착 기술이 있다. 유성 겔 점착 기술에는, 이박리성 흡착제, 피부면 고정용 점착층을 형성하는 점착제 및 액상 성분 등이 이용된다. 이박리성 흡착제로서는, 예컨대 가교 아크릴계 점착 폴리머, 에틸렌-초산-비닐 공중합체, 또는 에틸렌-에틸아크릴레이트 공중합체 등을 들 수 있다. 피부면 고정용 점착층을 형성하는 점착제로서는, 예컨대 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체(SIS)계, 천연고무계, 합성고무계, 아크릴계, 실리콘계, 비닐에테르계 등을 기본으로 연화제 및 첨가제 등을 배합하여 점착성을 조정하는 방법을 들 수 있다. 액상 성분을 이용하여 점착을 조정하는 경우도 있으며, 연화제로서 광물유, 그 밖에는 지방산에스테르 등을 배합하는 것을 들 수 있다.

본 발명의 경피 흡수형 제제 중 플라스타제는, 일본약방에 기재되어 있는, 인스트론형 인장시험기에 의한 반창고의 점착력 시험법에 있어서, 하중은 약 50 g∼약 800 g인 것이 바람직하고, 약 50 g∼약 400 g인 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 경피 흡수형 제제란, 바람직하게는 첨부제이며, 예컨대 플라스타제(예컨대, 점착 단층형 경피 흡수형 제제, 리저버형 경피 흡수형 제제 등) 및 파프제를 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 플라스타제, 특히 점착 단층형 경피 흡수형 제제가 바람직하다. 점착 단층형 경피 흡수형 제제는, 유효 성분인 이미다페나신과, 전술한 외용제 기제에서 선택되는 기제를 조합시킴으로써 형성한 점착성을 갖는 「점착 고체」, 「지지체」 및 점착 고체를 보호하는 「박리 라이너」로 이루어지는 경피 흡수형 제제 구조 형성체로 구성된다. 본 발명에 있어서, 점착 단층형 경피 흡수형 제제의 점착 고체의 두께는 약 10 μm∼약 2000 μm이다. 점착 고체의 두께는, 피부에의 장시간 첨부에 견디고, 박리 제거시의 피부면에 끈적거림이 남는 것을 어렵게 하기 위해서, 플라스타제의 경우는 약 10 μm∼약 500 μm이 바람직하고, 약 10 μm∼약 200 μm이 보다 바람직하고, 특히 약 20 μm∼약 200 μm이 바람직하다. 파프제의 경우는 약 300 μm∼약 2000 μm이 바람직하고, 약 500 μm∼약 1500 μm이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 유효 성분인 이미다페나신 및 외용제 기제로 이루어지는 점착 고체는, 이미다페나신, 점착제 및 양친매성 용해 조제, 현탁성 기제, 연화제, 유화제, 완충제, 경피 투과 촉진제, 점착 증강제 및/또는 피부 자극 완화제로 이루어진다. 바람직하게는, 이미다페나신, 점착제 및 양친매성 용해 조제, 경피 투과 촉진제 및/또는 피부 자극 완화제로 이루어진다. 더욱 바람직하게는, 이미다페나신, 점착제, 양친매성 용해 조제 및 경피 투과 촉진제로 이루어진다.

점착제로서는, 특히 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 실리콘계 수지, 아크릴계 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 조합이 바람직하다. 구체적으로는, (ⅰ) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체 및 로진계 수지의 조합, (ⅱ) 실리콘계 수지, (ⅲ) 실리콘계 수지 및 로진계 수지의 조합, (ⅳ) 실리콘계 수지, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합, 또는 (ⅴ) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합이 바람직하다. 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체로서는 특별히 한정되지 않지만, 니혼고세이고무사 제조의 SIS-5009, SIS-5229 등이 바람직하게 이용된다. 실리콘계 수지로서는 특별히 한정되지 않지만, 다우코닝사의 BIO-PSA Q7-4501 등이 바람직하게 이용된다. 폴리이소부틸렌 고무로서는 특별히 한정되지 않지만, 고분자량 폴리이소부틸렌(바람직하게는, 엑손가가쿠사 제조의 비스타넥스MML-100 등) 및/또는 저분자량 폴리이소부틸렌(바람직하게는, BASF 재팬사 제조의 오파놀 B12SPN 등)이 바람직하게 이용된다. 로진계 수지로서는 특별히 한정되지 않지만, 아라카와가가쿠고교사 제조의 매우 흐린색 로진 에스테르(에스테르 검) KE311이 바람직하게 이용된다. 지환족 포화 탄화수소 수지로서는 특별히 한정되지 않지만, 아라카와가가쿠고교사 제조의 아르콘 P-100이 바람직하게 이용된다.

본 발명에 있어서, 점착제는 점착 고체 질량에 있어서 약 20 질량%∼약 99.9 질량%인 것이 바람직하고, 약 30 질량%∼약 97 질량%인 것이 보다 바람직하다. 점착 고체 질량은 플라스타제의 경우는 약 10 g/m²∼약 500 g/m²이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 20 g/m²∼약 200 g/m²이다. 파프제의 경우는 약 100 g/m²∼약 2000 g/m²이 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 500 g/m²∼약 1500 g/m²이다.

점착제를 배합하는 양은, 이미다페나신 1 질량부에 대하여 약 25 질량부∼약 350 질량부 가하는 것이 바람직하고, 약 25 질량부∼약 160 질량부 가하는 것이 보다 바람직하다.

또한, 본 발명에 이용되는 이미다페나신은 점착제뿐이면, 피부로부터의 흡수성이 나쁘기 때문에, 양친매성 용해 조제, 경피 투과 촉진제 및/또는 피부 자극 완화제를 가하는 것이 바람직하다. 특히, 양친매성 용해 조제 및 경피 투과 촉진제를 가하는 것이 바람직하다.

양친매성 용해 조제로서는, 고급지방산에스테르(미리스틴산이소프로필, 팔미틴산이소프로필, 올레인산올레일 등), 고급알코올(라우릴알코올, 이소프로판올, 이소스테아릴알코올, 옥틸도데칸올, 올레일알코올 등), 지방산(카프르산, 아디프산, 세바신산, 미리스틴산, 올레인산 등), 이염기산디에스테르류(세바신산디에틸, 세바신산디이소프로필, 아디프산디이소프로필 등), 트리아세틴, 벤질알코올, 젖산세틸, 젖산옥틸도데실 및/또는 유동 파라핀에서 선택되는 1종 또는 2종 이상이 바람직하고, 특히 미리스틴산이소프로필, 올레일알코올, 올레인산, 세바신산디에틸, 아디프산디이소프로필, 트리아세틴, 벤질알코올 또는 유동 파라핀이 바람직하다.

양친매성 용해 조제로서는, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 또는 N-메틸-2-피롤리돈 및 프로필렌글리콜을 혼합한 것도 바람직하다.

양친매성 용해 조제로서, (ⅰ) 유동 파라핀 및 (ⅱ) N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 또는 N-메틸-2-피롤리돈 및 프로필렌글리콜을 혼합한 것을 가하는 것이 보다 바람직하다.

양친매성 용해 조제를 배합하는 양은, 이미다페나신 1 질량부에 대하여 약 2 질량부∼약 400 질량부가 바람직하고, 약 2 질량부∼약 100 질량부가 보다 바람직하다.

양친매성 용해 조제로서 유동 파라핀을 가하는 양은, 이미다페나신 1 질량부에 대하여 약 10 질량부∼약 400 질량부 가하는 것이 바람직하고, 약 20 질량부∼약 80 질량부 가하는 것이 보다 바람직하다.

양친매성 용해 조제로서 N-메틸-2-피롤리돈을 가하는 양은, 이미다페나신 1 질량부에 대하여 약 2 질량부∼약 100 질량부 가하는 것이 바람직하고, 약 3 질량부∼약 20 질량부 가하는 것이 보다 바람직하다.

양친매성 용해 조제로서 프로필렌글리콜을 가하는 양은, 이미다페나신 1 질량부에 대하여 약 2 질량부∼약 100 질량부 가하는 것이 바람직하고, 약 3 질량부∼약 20 질량부 가하는 것이 보다 바람직하다.

양친매성 용해 조제로서 N-메틸-2-피롤리돈 및 프로필렌글리콜을 혼합한 것을 가하는 양은, 이미다페나신 1 질량부에 대하여 약 2 질량부∼약 100 질량부 가하는 것이 바람직하고, 약 3 질량부∼약 20 질량부 가하는 것이 보다 바람직하다.

여기서, N-메틸-2-피롤리돈 및 프로필렌글리콜의 비는 약 10:1∼약 1:10이 바람직하고, 약 1:1∼약 1:3이 보다 바람직하다.

경피 투과 촉진제로서는, 트리아세틴, 지방산 혹은 지방족알코올류(올레인산, 라우린산, 미리스틴산, 올레일알코올, 이소프로판올, 라우릴알코올 등), 지방산에스테르(글리세릴모노라우레이트, 글리세릴모노올레이트, 젖산세틸, 젖산옥틸도데실, 글리세롤모노라우레이트, 글리세롤모노올레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 프로필렌글리콜모노올레이트, 소르비탄모노라우레이트, 소르비탄모노올레이트 등)가 바람직하고, 특히 올레인산, 올레일알코올, 트리아세틴 및 젖산세틸이 바람직하다. 특히 올레인산이 바람직하다.

경피 투과 촉진제를 배합하는 양은, 이미다페나신 1 질량부에 대하여 약 2 질량부∼약 200 질량부가 바람직하다.

경피 투과 촉진제로서 올레인산을 가하는 양은, 이미다페나신 1 질량부에 대하여 약 2 질량부∼약 50 질량부 가하는 것이 바람직하고, 약 3 질량부∼약 10 질량부 가하는 것이 보다 바람직하다.

피부 자극 완화제로서는, 크로타미톤 및 스테로이드제가 바람직하다.

또한 이미다페나신을 장시간 피부로부터 흡수시키기 위해서, 이미다페나신 1 질량부에 대하여, 점착제가 약 25 질량부∼약 350 질량부, 양친매성 용해 조제 및/또는 경피 투과 촉진제가 약 2 질량부∼약 400 질량부 배합되어 있거나, 혹은 양친매성 용해 조제 및/또는 경피 투과 촉진제가 약 2 질량부∼약 200 질량부 및 피부 자극 완화제가 약 0.1 질량부∼약 10 질량부 배합되어 있는 것이 바람직하다.

본 발명의 제제에는, 방부제 및/또는 산화방지제를 배합하더라도 좋다. 방부제 및/또는 산화방지제로서는, 디부틸히드록시톨루엔(BHT) 또는 DL-α-토코페롤이 바람직하며, 그 배합량은 이미다페나신 1 질량부에 대하여 약 0.01 질량부∼약 10 질량부가 바람직하다.

본 발명에 있어서, 첨부제의 외용제 기제로서는, (A) (ⅰ) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체 및 로진계 수지의 조합, (ⅱ) 실리콘계 수지, (ⅲ) 실리콘계 수지 및 로진계 수지의 조합, (ⅳ) 실리콘계 수지, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합, (ⅴ) 아크릴계 공중합체, (ⅵ) 아크릴계 공중합체 및 실리콘계 수지의 조합, 또는 (ⅶ) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합 및 (B) 미리스틴산이소프로필, 세바신산디에틸, 아디프산디이소프로필, 유동 파라핀, 올레인산, 올레일알코올, 트리아세틴, 벤질알코올, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜 및 젖산세틸에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 기제이거나, 혹은 또한 (C) 크로타미톤, BHT 또는 DL-α-토코페놀을 조합시킨 기제가 바람직하다.

자세히는, (A) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체 및 로진계 수지의 조합 및 (B) 세바신산디에틸, 아디프산디이소프로필, 유동 파라핀, 올레인산, 젖산세틸, 트리아세틴, 미리스틴산이소프로필과 크로타미톤, 올레인산과 크로타미톤, 올레일알코올과 크로타미톤, 젖산세틸과 크로타미톤, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 크로타미톤, 또는 트리아세틴과 크로타미톤이거나, (A) 실리콘계 수지 및 (B) 미리스틴산이소프로필, 세바신산디에틸, 올레인산, 올레일알코올, 올레인산과 크로타미톤, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 크로타미톤 또는 올레일알코올과 크로타미톤이거나, (A) 실리콘계 수지 및 로진계 수지의 조합 및 (B) 미리스틴산이소프로필, 올레인산, 올레일알코올, 미리스틴산이소프로필과 크로타미톤, 올레인산과 크로타미톤, 또는 올레일알코올과 크로타미톤이거나, (A) 실리콘계 수지, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합 및 (B) 미리스틴산이소프로필, 올레인산, 올레일알코올, 미리스틴산이소프로필과 크로타미톤, 올레인산과 크로타미톤 또는 올레일알코올과 크로타미톤이거나, (A) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합 및 (B) 미리스틴산이소프로필, 유동 파라핀, 올레인산, 올레일알코올, 젖산세틸, 트리아세틴, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜 및 크로타미톤에서 선택되는 1종 이상인 기제이다. 상기 1종 이상의 조합으로서 바람직하게는, 유동 파라핀, 미리스틴산이소프로필, 올레인산, 올레일알코올, 젖산세틸, 트리아세틴, 유동 파라핀과 미리스틴산이소프로필, 유동 파라핀과 올레인산, 유동 파라핀과 올레일알코올, 유동 파라핀과 젖산세틸, 유동 파라핀과 트리아세틴, 유동 파라핀과 크로타미톤, 유동 파라핀과 미리스틴산이소프로필과 크로타미톤, 유동 파라핀과 올레인산과 크로타미톤, 유동 파라핀과 올레일알코올과 크로타미톤, 유동 파라핀과 젖산세틸과 크로타미톤, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, N-메틸-2-피롤리돈과 프로필렌글리콜, 유동 파라핀과 N-메틸-2-피롤리돈, 유동 파라핀과 프로필렌글리콜, 유동 파라핀과 N-메틸-2-피롤리돈과 프로필렌글리콜, 또는 유동 파라핀과 트리아세틴과 크로타미톤이다.

보다 바람직하게는, (A) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체 및 로진계 수지의 조합 및 (B) 올레인산, 젖산세틸, 트리아세틴, 올레인산과 크로타미톤, 올레일알코올과 크로타미톤, 젖산세틸과 크로타미톤, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 크로타미톤, 또는 트리아세틴과 크로타미톤이거나, (A) 실리콘계 수지 및 (B) 올레인산, 올레일알코올, 올레인산과 크로타미톤, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 크로타미톤, 또는 올레일알코올과 크로타미톤이거나, (A) 실리콘계 수지 및 로진계 수지의 조합 및 (B) 미리스틴산이소프로필 또는 미리스틴산이소프로필과 크로타미톤이거나, (A) 실리콘계 수지, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합 및 (B) 올레일알코올 또는 올레일알코올과 크로타미톤이거나, (A) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합 및 (B) 유동 파라핀과 미리스틴산이소프로필, 유동 파라핀과 올레인산, 유동 파라핀과 올레일알코올, 유동 파라핀과 젖산세틸, 유동 파라핀과 트리아세틴, 유동 파라핀과 크로타미톤, 유동 파라핀과 올레인산과 크로타미톤, 유동 파라핀과 올레일알코올과 크로타미톤, 유동 파라핀과 젖산세틸과 크로타미톤, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, N-메틸-2-피롤리돈과 프로필렌글리콜, 유동 파라핀과 N-메틸-2-피롤리돈, 유동 파라핀과 프로필렌글리콜, 유동 파라핀과 N-메틸-2-피롤리돈과 프로필렌글리콜 또는 유동 파라핀과 트리아세틴과 크로타미톤이다.

본 발명에 있어서, 특히 바람직한 외용제 기제는, (ⅰ) (A) 점착제가 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체 및 로진계 수지의 조합이며, 및 (B) 양친매성 용해 조제, 경피 투과 촉진제 및/또는 피부 자극 완화제가 올레인산, 젖산세틸, 트리아세틴, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 크로타미톤, 올레인산과 크로타미톤, 올레일알코올과 크로타미톤, 젖산세틸과 크로타미톤, 트리아세틴과 크로타미톤이거나, (ⅱ) (A) 점착제가 실리콘계 수지이며 및 (B) 양친매성 용해 조제, 경피 투과 촉진제 및/또는 피부 자극 완화제가 올레인산, 올레일알코올, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 크로타미톤, 올레인산과 크로타미톤 또는 올레일알코올과 크로타미톤이거나 또는 (ⅲ) (A) 점착제가 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합이며, 및 (B) 양친매성 용해 조제, 경피 투과 촉진제 및/또는 피부 자극 완화제가 미리스틴산이소프로필, 유동 파라핀, 올레인산, 올레일알코올, 젖산세틸, 트리아세틴, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜 및 크로타미톤에서 선택되는 1종 이상이다. (ⅲ) (B) 양친매성 용해 조제, 경피 투과 촉진제 및/또는 피부 자극 완화제로서 바람직하게는, 유동 파라핀, 미리스틴산이소프로필, 올레인산, 올레일알코올, 젖산세틸, 트리아세틴, 크로타미톤, 유동 파라핀과 미리스틴산이소프로필, 유동 파라핀과 올레인산, 유동 파라핀과 올레일알코올, 유동 파라핀과 젖산세틸, 유동 파라핀과 트리아세틴, 유동 파라핀과 크로타미톤, 유동 파라핀과 미리스틴산이소프로필과 크로타미톤, 유동 파라핀과 올레인산과 크로타미톤, 유동 파라핀과 올레일알코올과 크로타미톤, 유동 파라핀과 젖산세틸과 크로타미톤, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, N-메틸-2-피롤리돈과 프로필렌글리콜, 유동 파라핀과 N-메틸-2-피롤리돈, 유동 파라핀과 프로필렌글리콜, 유동 파라핀과 N-메틸-2-피롤리돈과 프로필렌글리콜, 또는 유동 파라핀과 트리아세틴과 크로타미톤이다.

점착 단층형 경피 흡수형 제제의 구조 형성체를 구성하는 지지체는 특별히 한정되지 않지만, 피부면에 첨부했을 때에 현저하게 위화감을 일으키지 않을 정도로 유연성을 갖는 것이 바람직하며, 예컨대, 플라스틱 필름(폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 에틸렌비닐아세테이트, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리초산비닐, 에틸렌-초산비닐 공중합체 등), 금속박(알루미늄박 등), 부직포, 면포, 직포, 편물, 종이 등으로 이루어지는 단층 필름이나 이들의 적층 필름을 사용할 수 있다. 박리 라이너는, 본 제제를 사용할 때에 용이하게 떼어낼 수 있고, 박리 라이너를 덮기 전의 점착 고체를 유지할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 실리콘 수지 또는 불소 수지의 처리를 실시한 종이, 플라스틱 필름(폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 에틸렌비닐아세테이트, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리초산비닐, 에틸렌-초산비닐 공중합체 등) 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 바람직한 투여 방법은, 1일 2회, 1일 1회 혹은 2∼7일 사이에 1회 바꿔 붙이거나, 또는 취침하기 전이나 필요한 상황 전에 첨부하는 방법이다. 보다 바람직하게는, 1일 1회 혹은 2∼4일 사이에 1회 바꿔 붙이거나, 또는 취침하기 전이나 필요한 상황 전에 첨부하는 방법이다.

첨부 부위는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 귀 뒤, 팔, 복부(바람직하게는, 하복부 등), 흉부, 등, 허리, 둔부 또는 다리(바람직하게는, 대퇴부 내측, 장딴지 등) 등이며, 1장 또는 2∼4장을 상기 동일 부위 또는 다른 부위에 첨부한다. 여러 장을 첨부하는 경우, 그 위치는 특별히 한정되지 않지만, 대칭 위치에 첨부하는 것이 바람직하다. 또한, 피부 자극을 피하기 위해서 동일 부위에 연속하여 첨부하지 않는 것이 바람직하다.

과활동 방광(OAB)에 따른 빈뇨·요실금 또는 만성 폐색성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료에 있어서의 이미다페나신의 인간 유효 혈중 농도는, 동물 실험의 결과 등으로부터 외삽할 수 있다.

모르모트를 이용한 실험으로부터, 콜린 자극에 있어서의 방광 내압의 상승을 억제하는 이미다페나신의 ID₅₀치 부근의 혈중 농도는 약 1 ng/mL이었다. 또한, 모르모트를 이용한 실험으로부터, 콜린 자극에 있어서의 기도의 수축을 억제하는 ID₅₀치 부근의 혈중 농도도 마찬가지로 약 1 ng/mL이었다.

모르모트로부터 얻어진 결과를 인간에게 외삽하는 방법으로서, 그 값의 약 1/100배∼약 100배의 수치를 이용하는 것이 일반적이기 때문에, 인간의 유효 혈중 농도는 약 10 pg/mL∼약 100 ng/mL로 추정된다. 또한 이 값으로부터, 목적으로 하는 효과를 얻을 수 있으며, 또한 부작용이 발현되지 않는 혈중 농도는 약 10 pg/mL∼약 10 ng/mL로 합리적으로 예측된다.

혈중 농도가 10 ng/mL을 넘으면, 예컨대, 입마름, 잔뇨감, 배뇨 곤란, 눈의 이상한 느낌, 변비 및 요폐 등의 부작용이 발현된다.

본 발명에서 기재되는 이미다페나신 함유 경피 흡수형 제제는, 인간에게 있어서 약 10 pg/mL∼약 10 ng/mL의 혈중 농도를 유지할 수 있는 제제이다.

인간에게 있어서의 유효 혈중 농도로서 바람직하게는 약 10 pg/mL∼약 3 ng/mL이고, 보다 바람직하게는 약 100 pg/mL∼약 3 ng/mL이며, 더욱 바람직하게는 약 100 pg/mL∼약 500 pg/mL이다. 이 이미다페나신 혈중 농도의 범위는, 목적으로 하는 효과를 발현하고, 또한 부작용을 발현하지 않는 최적의 범위이다.

인간에게 있어서의 유효 혈중 농도를 유지하는 기간으로서는, 바람직하게는 약 0.5일간∼약 7일간이며, 보다 바람직하게는 약 0.5일간∼약 4일간이고, 더욱 바람직하게는 약 0.5일간∼약 2일간이다.

본 발명에 있어서, 상기 인간에게 있어서의 유효 혈중 농도를 유지하기 위한 경피 흡수형 제제에 배합되는 이미다페나신량은, 투여 시간, 이용하는 외용제 기제 및 이들의 배합량 등에 따라서도 다르지만, 1 제제 중 혹은 1회 투여제 중에 약 0.01 mg∼약 10 mg이 배합되어 있는 것이 바람직하다. 특히, 24시간 첨부하는 경피 흡수형 제제의 경우는, 1 제제 중 혹은 1회 투여제 중에 약 0.1 mg∼약 1 mg이 배합되는 것이 바람직하고, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.5 mg 및 약 1 mg이 보다 바람직하다. 또한, 48시간 첨부하는 경피 흡수형 제제의 경우는, 1 제제 중 혹은 1회 투여제 중에 약 0.2 mg∼약 2 mg이 배합되는 것이 바람직하고, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.7 mg, 약 1 mg 및 약 2 mg이 보다 바람직하다. 또한, 본 발명이 경피 흡수형 제제가 첨부제인 경우, 이미다페나신량은 점착 고체 전체의 약 0.005 질량%∼약 30 질량%인 것이 바람직하고, 약 0.05 질량%∼약 10 질량%인 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서의, 상기 인간에게 있어서의 유효 혈중 농도를 유지하기 위한 경피 흡수형 제제가 첨부제인 경우, 그 크기는 약 1 cm²∼약 300 cm²인 것이 바람직하고, 약 1.5 cm²∼약 280 cm²이 보다 바람직하다. 플라스타제인 경우는, 약 1 cm²∼약 140 cm²이 바람직하고, 특히 약 1.5 cm²∼약 40 cm²이 바람직하다. 파프제인 경우는, 140 cm²∼약 280 cm²이 바람직하다. 또한 그 형태는 어떠한 것이라도 좋지만, 바람직하게는 정방형, 장방형, 환형 또는 타원형 등이다.

본 발명에 있어서의 유효 성분인 이미다페나신은, 용해형 또는 용해형과 비용해형의 혼합형의 어느 것으로 배합되어 있더라도 좋으며, 안정성 및 안전성을 유지하여, 유효 성분을 효율적으로, 또 지속적으로 피부 투과시킬 수 있다면 제한되지 않는다. 구체적으로는, 실질적으로 용해형 이미다페나신만을 유효 성분으로 하거나, 혹은 용해형 및 비용해형의 혼합형 이미다페나신을 유효 성분으로 하여 배합된다.

일반적으로, 비용해형 상태의 약품은 경피 흡수에 관여하지 않지만, 점착 고체 중의 용해형 약품의 함유량이 많을수록 빠르게 경피 흡수되는 약품량도 많아져, 장시간 약효를 지속시킬 수 있게 된다. 바꿔 말하면, 약리 작용의 지속 시간은, 외용제 기제에 대한 약품의 포화 용해도에 의해서 제한되게 된다. 그러나 약품의 용해도가 낮은 외용제 기제의 경우는, 약품의 지속 시간이나 안정된 유효 혈중 농도의 지속이 충분하지 않은 경우도 있다. 양호한 약효의 지속성을 얻기 위해서는, 더욱 용해도가 높은 점착 고체를 사용하거나, 약품을 용해시킨 점착 고체를 두껍게 하거나, 약품의 함유율을 높이거나, 피부면에 접하는 점착 고체의 면적을 크게 하거나 하는 등의 수단에 의해 투여량을 증대시킨다. 그러나, 이들 방법은 위화감, 접착성, 피부 자극성, 경제성 등에 있어서 문제점도 많다.

한편, 점착 고체 속에의 용해 약품량이 많아, 경피 흡수 속도가 빠른 경우는, 흡수 속도를 늦춰, 지속성을 얻기 위해서, 점착 고체층에 더욱 실리콘 수지나 아크릴계 공중합체 등으로 코팅한 2층성의 점착 고체층을 이용하는 경우도 있다.

점착 고체 속의 용해형 약품의 농도는, 경피 흡수 속도에 직접적으로 영향을 줘, 피부에 흡수됨으로써 감소한다. 사용하는 점착 고체에 대한 포화 용해도를 넘는 과도한 약품은, 비용해형 약품으로서 점착 고체 중에 분산되기 때문에, 점착 고체 중에 함유되는 용해형 약품의 양은 사용하는 외용제 기제에 의해 결정된다.

한편, 비용해형 약품은 점착 고체 속에 용해된 약품이 피부에 흡수되어 감소한 용해형 약품을 점착 고체 중에 공급하여, 보충하는 기능을 갖는다. 그 결과, 장시간에 걸쳐 높은 경피 흡수 속도가 유지되어, 유효 혈중 농도가 장시간 유지된다.

따라서, 본 발명에 의하면 약품의 포화 용해도가 높은 점착 고체를 선택하여, 실질적으로 용해형 이미다페나신만을 유효 성분으로서 함유하는 제제를 제작하거나, 흡수 속도가 빠른 경우는, 이미다페나신을 포함하지 않는 점착제로 코팅하여, 2층성 제제를 제작하거나, 또는 용해형 및 비용해형의 혼합형 이미다페나신을 유효 성분으로서 함유하는 제제에 의해, 경피 흡수성, 안정된 혈중 동태 패턴, 약효 지속성이 양호한 점착 단층형 경피 흡수형 제제를 제공할 수 있다.

본 발명에 있어서, 용해형 이미다페나신이란, 이미다페나신이 완전히 용해된 상태에서 점착 고체 중에 존재하는 것으로, 자세히는 점착 고체 중에 이미다페나신의 결정이 눈으로 보아 또는 광학현미경으로 관찰되지 않고, 점착 고체가 균일한 것이다. 또한, 고농도라도 약품이 석출되지 않고, 점착 고체 중에 완전히 용해된 상태로 약품을 유지할 수 있는 것이 바람직하다. 고농도의 이미다페나신을 용해형으로 유지하기 위해서, 더욱 첨가제를 이용하더라도 좋다. 첨가제는 점착제와의 상용성이 우수하고, 이미다페나신을 충분히 용해하여, 경시적으로 점착제와 첨가제가 분리되지 않는 것이라면 한정되지 않는다. 이에 따라, 투여 초기에 있어서의 경피 흡수 속도가 우수하여, 유효 혈중 농도를 장시간 유지할 수 있다.

본 발명에 있어서, 용해형 및 비용해형의 혼합형 이미다페나신이란, 이미다페나신의 용해 상태와 비용해 상태, 자세히는 용해 상태와 결정 상태 또는 비결정 상태에서 점착 고체 중에 혼재하는 것이다. 용해형에 의한 신속한 흡수에 의한 점착 고체 중의 이미다페나신의 감소를 보충하도록, 비용해형 이미다페나신의 재용해가 신속하게 일어나, 용해된 이미다페나신의 흡수에 의해 약효 지속성이 유지된다. 점착 고체 중의 전체 이미다페나신의 소실 속도에 대한, 비용해형 이미다페나신의 소실 속도의 비는, 바람직하게는 약 0.1 이상이다. 소실 속도의 비가 적은 경우에는, 용해형 약품의 감소에 대한 비용해형 약품의 재용해가 불충분하게 되기 때문에, 약효의 지속성은 좋지 않다.

본 발명의 경피 흡수형 제제중, 첨부제는 일반적인 제조법에 의해서 제조할 수 있다. 예컨대, (1) 용제법, (2) 가열법(핫멜트법), 또는 (3) 카렌더법을 들 수 있다. 용제법이란, 유효 성분 및 외용제 기제를 헥산, 고무 휘발류, 초산에틸, 알코올류, 크실렌, 클로로포름, 물 등의 용제에 용해하여, 전연(展延)한 후에 용제를 건조시키는 방법이다. 바람직하게는 약 20℃∼약 60℃에서, 약 30초∼약 60분 건조한다. 가열법은, 유효 성분 및 외용제 기제를 고열에서 용해 혼합하고, 전연하여 냉각하는 방법이다. 카렌더법이란, 유효 성분 및 외용제 기제를 믹서로 혼합하여, 카렌더 롤로 전연하는 방법이다. 또한 점도가 비교적 낮은 것은 유효 성분 및 외용제 기제를 통상의 믹서로 혼합하여 전연된다. 본 발명 제제의 제조법은 이상의 방법에 한정되는 것이 아니라, 다른 효율적인 방법으로 제조하더라도 좋다.

본 발명의 경피 흡수형 제제는, 방광, 기관, 소화관 등의 평활근의 무스카린 수용체의 M3 및 M1에 선택적으로 길항 작용을 갖기 때문에, 과활동 방광(OAB: Over Active Bladder)에 따른 빈뇨·요실금뿐만 아니라, 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease), 과민성 장증후군(IBS: Irritable Bowel Syndrome) 등의 예방 및/또는 치료에도 유용하다. 따라서, 본 발명의 경피 흡수형 제제는, 경구제나 주사제인 경우의 일시적으로 높은 약품(혈중) 농도 때문에 발생하는 부작용(예컨대, 입마름, 잔뇨감, 배뇨 곤란, 변비, 눈의 이상한 느낌 및 요폐 등)을 피할 수 있는 것, 피부로부터 지속적으로 흡수시킬 수 있기 때문에 경구제보다도 투여 횟수가 적은 것, 또한 부작용이 발생한 경우에 즉시 적용을 중단할 수 있는 것 등의 이점을 갖는다. 이에 따라, 본 발명의 경피 흡수형 제제는 고령자나 경구 투여가 곤란한 환자의 생활의 질을 향상시킨 과활동 방광(OAB)에 따른 빈뇨·요실금, 천식, COPD 또는 IBS 등의 지속적인 예방 및/또는 치료약으로서 대단히 유용하다. 특히, COPD의 예방 및/또는 치료에 있어서, 본 발명의 경피 흡수형 제제는, 흡입제에 비해서, 혈관 측에서 폐포 말초 조직까지 보다 효과적으로 약품을 지속적으로 도달하게 하는 것이 가능하게 되어, 말초까지 흡입제 투여가 곤란한 호흡 기능이 저하된 환자에 대하여도 유용한 제제가 된다.

(실시예)

이하, 실시예를 들어, 더욱 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 하등 한정되는 것은 아니다.

실시예 1:

실리콘계 수지(Q7-4501, 다우코닝사 제조)(1.975 g)에, 이미다페나신(20 mg), 올레일알코올(200 mg) 및 크로타미톤(200 mg)을 분산시켜 점착 고체를 조제했다. 점착 고체를 릴리스 라이너(Scotch Pack 9742, 쓰리엠헬스케어사 제조) 상에, 두께가 (약 125 μm)가 되도록, 애플리케이터를 이용하여 전연했다. 점착 고체면을 열풍(약 50∼60℃)으로 20분간 건조했다. 건조된 점착 고체면을 박리 라이너로 덮고, 15 mm 지름(1.766 cm²)의 원형으로 컷트하여 제제(주성분 함량: 1 mg/10 cm²)를 제작했다.

실시예 2:

실리콘계 수지(Q7-4501, 다우코닝사 제조)(1.975 g)에, 이미다페나신(20 mg), 올레인산(200 mg) 및 크로타미톤(200 mg)을 분산시켜 점착 고체를 조제했다. 점착 고체를 릴리스 라이너(Scotch Pack 9742, 쓰리엠헬스케어사 제조) 상에, 두께가 (약 125 μm)가 되도록, 애플리케이터를 이용하여 전연했다. 점착 고체면을 열풍(약 50∼60℃)으로 20분간 건조했다. 건조된 점착 고체면을 박리 라이너로 덮고, 15 mm 지름(1.766 cm²)의 원형으로 컷트하여, 제제(주성분 함량: 1 mg/10 cm²)를 제작했다.

실시예 3(1)∼3(13):

이미다페나신(20 mg), 이하의 표 1에 나타내는 점착제 및 그 밖의 외용제 기제를 이용하여, 실시예 1과 같은 식으로 조작을 하여(단, SIS 및 매우 흐린색의 로진 에스테르(에스테르 검)를 사용한 경우는, 유기 용매로서 클로로포름(7.5 g)을 사용함), 15 mm 지름(1.766 cm²) 원형의 제제(주성분 함량: 1 mg/10 cm²)를 제작했다.

실시예	외용제 기제
실시예	점착제	그 외
3(1)	SIS (790mg) 매우 흐린색의 로진 에스테르 (990mg)	아디프산디이소프로필 (200mg)
3(2)	SIS (790mg) 매우 흐린색의 로진 에스테르 (990mg)	세바신산디에틸 (200mg)
3(3)	SIS (790mg) 매우 흐린색의 로진 에스테르 (990mg)	유동 파라핀 (200mg)
3(4)	SIS (790mg) 매우 흐린색의 로진 에스테르 (990mg)	올레인산 (200mg)
3(5)	SIS (690mg) 매우 흐린색의 로진 에스테르 (890mg)	미리스틴산이소프로필 (200mg) 크로타미톤 (200mg)
3(6)	SIS (690mg) 매우 흐린색의 로진 에스테르 (890mg)	올레일알코올 (200mg) 크로타미톤 (200mg)
3(7)	SIS (690mg) 매우 흐린색의 로진 에스테르 (890mg)	올레인산 (200mg) 크로타미톤 (200mg)
3(8)	SIL (2.225g)	미리스틴산이소프로필 (200mg)
3(9)	SIL (2.225g)	세바신산디에틸 (200mg)
3(10)	SIL (2.225g)	올레일알코올 (200mg)
3(11)	SIL (2.225g)	올레인산 (200mg)
3(12)	SIL (2.475g)	-
3(13)	NK (2.96g)	올레일알코올 (200mg)

SIS: 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체

(SIS-5002, 니혼고세이고무사 제조)

매우 흐린색 로진 에스테르(KE-311, 아라카와가가쿠고교사 제조)

SIL: 실리콘계 수지(Q7-4501, 다우코닝사 제조)

NK: NiKazo1(아크릴계 에멀션형 점착제, TS-620, 니혼카바이트고교사 제조)

실시예 4(1)∼4(11):

이미다페나신 및 하기 표 2에 나타내는 그 밖의 외용제 기제를, SIL에 분산시키거나, 혹은 이미다페나신, SIS 및 매우 흐린색 로진 에스테르(에스테르 검) 및 하기 표 2에 나타내는 그 밖의 외용제 기제를 클로로포름(9.375 g)에 분산시켜 점착 고체를 조제했다. 점착 고체를 릴리스 라이너(Scotch Pack 9742, 쓰리엠헬스케어사 제조) 상에, 두께가 (약 125 μm)가 되도록, 애플리케이터를 이용하여 전연했다. 점착 고체면을 열풍(약 50∼60℃)으로 20분간 건조했다. 건조된 점착 고체면을 박리 라이너로 덮고, 2 cm×2 cm(4 cm²)의 정방형으로 컷트하여, 각 제제(주성분 함량: 0.5 mg/10 cm²)를 제작했다.

실시예	이미다페나신	외용제 기제
실시예	이미다페나신	점착제	그 외
4(1)	25mg	SIS (0.8625g) 매우 흐린색의 로진 에스테르 (1.1125g)	올레인산 (125mg) 크로타미톤 (125mg)
4(2)	25mg	SIS (0.8625g) 매우 흐린색의 로진 에스테르 (1.1125g)	올레일알코올 (125mg) 크로타미톤 (125mg)
4(3)	50mg	SIL (5.3125g)	올레인산 (250mg)
4(4)	50mg	SIL (5.0000g)	올레인산 (250mg) 크로타미톤 (100mg)
4(5)	50mg	SIL (5.0000g)	올레인산 (250mg) 크로타미톤 (250mg)
4(6)	50mg	SIL (5.3125g)	올레일알코올 (250mg)
4(7)	50mg	SIL (5.0000g)	올레일알코올 (250mg) 크로타미톤 (100mg)
4(8)	50mg	SIL (5.0000g)	올레일알코올 (250mg) 크로타미톤 (250mg)
4(9)	25mg	SIS (0.9875g) 매우 흐린색의 로진 에스테르 (1.2375g)	젖산세틸 (125mg)
4(10)	25mg	SIS (0.9875g) 매우 흐린색의 로진 에스테르 (1.2375g)	트리아세틴 (125mg)
4(11)	50mg	SIL (6.1875g)	-

실시예 5(1):

고분자량 폴리이소부틸렌(비스타넥스 MML-100, 엑손가가쿠사 제조)(3 g), 저분자량 폴리이소부틸렌(오파놀 B12SPN, BASF 재팬사 제조)(7 g), 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체(SIS5229, 니혼고세이고무사 제조)(20 g), 에스테르 검(KE-311, 아라카와가가쿠고교사 제조)(10 g), 지환족 포화 탄화수소 수지(아르콘 P-100, 아라카와가가쿠고교사 제조)(20 g), 유동 파라핀(크리스톨 352, 가네다사 제조)(34 g), 미리스틴산이소프로필(니혼유시사 제조)(5 g) 및 이미다페나신(1 g)을 헥산에 혼합 용해시켜 점착 고체를 조제했다. 점착 고체를 실리콘 처리한 라이너(PET 75 μm) 상에, 건조 후의 두께가 약 100 μm이 되도록 전연하여, 약 50℃의 열풍으로 5분간 건조하여 헥산을 휘발시켰다. 건조된 점착 고체면을 지지체(폴리우레탄 50 μm)로 덮고, 3.2×3.2 mm(10 cm²)의 사각형으로 컷트하여, 제제(주성분 함량: 1 mg/10 cm²)를 제작했다.

실시예 5(2):

고분자량 폴리이소부틸렌(비스타넥스 MML-100, 엑손가가쿠사 제조)(3 g), 저분자량 폴리이소부틸렌(오파놀 B12SPN, BASF 재팬사 제조)(7 g), 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체(SIS5229, 니혼고세이고무사 제조)(20 g), 에스테르 검(KE-311, 아라카와가가쿠고교사 제조)(10 g), 지환족 포화 탄화수소 수지(아르콘P-100, 아라카와가가쿠고교사 제조)(20 g), 유동 파라핀(크리스톨 352, 가네다사 제조)(34 g), 올레일알코올(니혼유시사 제조)(2.5 g), 크로타미톤(곤고가가쿠사 제조)(2.5 g) 및 이미다페나신(1 g)을 헥산에 혼합 용해시켜 점착 고체를 조제했다. 점착 고체를 실리콘 처리한 라이너(PET 50 μm) 상에, 건조 후의 두께가 약 100 μm이 되도록 전연하고, 약 50℃의 열풍으로 5분간 건조하여 헥산을 휘발시켰다. 건조된 점착 고체면을 지지체(PET 15 μm)로 덮고, 3.2×3.2 mm(10 cm²)의 사각형으로 컷트하여, 제제(주성분 함량: 1 mg/10 cm²)를 제작했다.

실시예 5(3):

고분자량 폴리이소부틸렌(비스타넥스 MML-100, 엑손가가쿠사 제조)(3 g), 저분자량 폴리이소부틸렌(오파놀 B12SPN, BASF 재팬사 제조)(7 g), 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체(SIS5229, 니혼고세이고무사 제조)(20 g), 에스테르 검(KE-311, 아라카와가가쿠고교사 제조)(10 g), 지환족 포화 탄화수소 수지(아르콘 P-100, 아라카와가가쿠고교사 제조)(20 g), 유동 파라핀(크리스톨 352, 가네다사 제조)(29 g), 올레인산(니혼유시사 제조)(5 g), 크로타미톤(곤고가구쿠사 제조)(5 g) 및 이미다페나신(1 g)을 헥산에 혼합 용해시켜 점착 고체를 조제했다. 점착 고체를 실리콘 처리한 라이너(PET 75 μm) 상에, 건조 후의 두께가 약 100 μm이 되도록 전연하고, 약 50℃의 열풍으로 5분간 건조하여 헥산을 휘발시켰다. 건조된 점착 고체면을 지지체(PET 4 μm/PE 20 μm)로 덮고, 3.2×3.2 mm(10 cm²)의 사각형으로 컷트하여, 제제(주성분 함량: 1 mg/10 cm²)를 제작했다.

실시예 5(4):

실리콘계 수지(Q7-4501, 다우코닝사 제조)(74 g), 에스테르 검(KE-311, 아라카와가가쿠고교사 제조)(20 g), 미리스틴산이소프로필(니혼유시사 제조)(2.5 g), 크로타미톤(곤고가가쿠사 제조)(2.5 g) 및 이미다페나신(1 g)을 혼합 용해시켜 점착 고체를 조제했다. 점착 고체를 실리콘 처리한 라이너(PE 80 μm) 상에, 건조 후의 두께가 약 100 μm이 되도록 전연하고, 약 50℃의 열풍으로 5분간 건조하여 용매를 휘발시켰다. 건조된 점착 고체면을 지지체(PET 4 μm/40 g 편물)로 덮고, 3.2×3.2 mm(10 cm²)의 사각형으로 컷트하여, 제제(주성분 함량: 1 mg/10 cm²)를 제작했다.

실시예 5(5):

실리콘계 수지(Q7-4501, 다우코닝사 제조)(74 g), 에스테르 검(KE-311, 아라카와가가쿠고교사 제조)(10 g), 지환족 포화 탄화수소 수지(아르콘 P-100, 아라카와가가쿠고교사 제조)(10 g), 올레일알코올(니혼유시사 제조)(2.5 g), 크로타미톤(곤고가가쿠사 제조)(2.5 g) 및 이미다페나신(1 g)을 혼합 용해시켜 점착 고체를 조제했다. 점착 고체를 실리콘 처리한 라이너(상질지(上質紙) 100 μm) 상에, 건조 후의 두께가 약 100 μm이 되도록 전연하고, 약 50℃의 열풍으로 5분간 건조하여 용매를 휘발시켰다. 건조된 점착 고체면을 지지체(PET 5 μm/20 g 부직포)로 덮고, 3.2×3.2 mm(10 cm²)의 사각형으로 컷트하여, 제제(주성분 함량: 1 mg/10 cm²)를 제작했다.

실시예 5(6)∼5(13):

이미다페나신(1 g) 및 표 3에 나타내는 외용제 기제를 이용하여, 실시예 5(1)∼5(5)와 같은 식으로 조작함으로써, 각각 3.2×3.2 mm(10 cm²)의 사각형의 제제(주성분 함량: 1 mg/10 cm²)를 제작했다.

실시예	외용제 기제
실시예	점착제	그 외
5(6)	고분자량 폴리이소부틸렌 (3g) 저분자량 폴리이소부틸렌 (7g) SIS (20g) 로진 에스테르 (10g) 지환족 포화 탄화수소 수지 (20g)	유동 파라핀 (34g) 올레일알코올 (5g)
5(7)	고분자량 폴리이소부틸렌 (3g) 저분자량 폴리이소부틸렌 (7g) SIS (20g) 로진 에스테르 (10g) 지환족 포화 탄화수소 수지 (20g)	유동 파라핀 (34g) 올레인산 (5g)
5(8)	고분자량 폴리이소부틸렌 (3g) 저분자량 폴리이소부틸렌 (7g) SIS (20g) 로진 에스테르 (10g) 지환족 포화 탄화수소 수지 (20g)	유동 파라핀 (34g) 크로타미톤 (5g)
5(9)	고분자량 폴리이소부틸렌 (3g) 저분자량 폴리이소부틸렌 (7g) SIS (20g) 로진 에스테르 (10g) 지환족 포화 탄화수소 수지 (20g)	유동 파라핀 (34g) 올레인산 (2.5g) 크로타미톤 (2.5g)
5(10)	고분자량 폴리이소부틸렌 (3g) 저분자량 폴리이소부틸렌 (7g) SIS (20g) 로진 에스테르 (10g) 지환족 포화 탄화수소 수지 (20g)	유동 파라핀 (34g) 젖산세틸 (5g)
5(11)	고분자량 폴리이소부틸렌 (3g) 저분자량 폴리이소부틸렌 (7g) SIS (20g) 로진 에스테르 (10g) 지환족 포화 탄화수소 수지 (20g)	유동 파라핀 (34g) 젖산세틸 (2.5g) 크로타미톤 (2.5g)
5(12)	고분자량 폴리이소부틸렌 (3g) 저분자량 폴리이소부틸렌 (7g) SIS (20g) 로진 에스테르 (10g) 지환족 포화 탄화수소 수지 (20g)	유동 파라핀 (34g) 트리아세틴 (5g)
5(13)	고분자량 폴리이소부틸렌 (3g) 저분자량 폴리이소부틸렌 (7g) SIS (20g) 로진 에스테르 (10g) 지환족 포화 탄화수소 수지 (20g)	유동 파라핀 (34g) 트리아세틴 (2.5g) 크로타미톤 (2.5g)

실시예 6(1):

고분자량 폴리이소부틸렌(비스타넥스 MML-100, 엑손가가쿠사 제조)(3 g), 저분자량 폴리이소부틸렌(오파놀 B12SPN, BASF 재팬사 제조)(6 g), 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체(SIS5229, 니혼고세이고무사 제조)(20 g), 에스테르 검(KE-311, 아라카와가가쿠고교사 제조)(7 g), 지환족 포화 탄화수소 수지(아르콘 P-100, 아라카와가가쿠고교사 제조)(21 g) 및 유동 파라핀(크리스톨 352, 가네다사 제조)(37 g)에, 이들 기제 성분과 거의 등중량의 헥산을 가하여 교반 용해했다(A액). 이미다페나신(1 g)과 미리스틴산이소프로필(5 g)을 혼합하여, 90℃에서 약 10분간 교반했다(B액). B액을 30℃로 냉각한 후, A액에 더하여 고체액을 조정했다. 고체 중량을 100 g/m²로 하기 위해서, 고체액을 실리콘 처리한 라이너(PET 75 μm, 도레이필름가코우사 제조) 상에, 건조 후의 두께가 약 100 μm이 되도록 자동 도공 장치(테스타산교사 제조)를 이용하여 전연하여, 자연 건조했다. 건조된 점착 고체면을 지지체(PET/부직포)로 덮고, 3.2×3.2 mm(10 cm²)의 사각형으로 컷트하여, 제제(주성분 함량: 1 mg/10 cm²)를 제작했다.

실시예 6(2)∼6(5):

미리스틴산이소프로필 대신에, 표 4에 기재한 성분을 이용하여, 실시예 6(1)과 같은 조작을 하여, 제제(주성분 함량: 1 mg/10 cm²)를 제작했다.

실시예	성분
6(2)	올레일알코올 (5g)
6(3)	정제올레인산 (니혼유시사 제조, 5g)
6(4)	크로타미톤 (5g)
6(5)	젖산세틸 (5g)

실시예 7(1):

고분자량 폴리이소부틸렌(비스타넥스 MML-100, 엑손가가쿠사 제조)(3 g), 저분자량 폴리이소부틸렌(오파놀 B12SPN, BASF 재팬사 제조)(4 g), 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체(SIS5229, 니혼고세이고무사 제조)(20 g), 에스테르 검(KE-311, 아라카와가가쿠고교사 제조)(2 g), 지환족 포화 탄화수소 수지(아르콘 P-100, 아라카와가가쿠고교사 제조)(26 g) 및 유동 파라핀(크리스톨 352, 가네다사 제조)(38.5 g)에, 이들 기제 성분과 거의 등중량의 헥산을 더하여 교반 용해했다(A액). 이미다페나신(1 g), N-메틸-2-피롤리돈(3 g) 및 프로필렌글리콜(2.5 g)을 혼합하여, 75℃에서 약 10분간 교반했다(B액). B액을 30℃로 냉각한 후, A액에 더하여 고체액을 조정했다. 고체 중량을 100 g/m²로 하기 위해서, 고체액을 실리콘 처리한 라이너(PET 75 μm, 도레이필름가코우사 제조) 상에, 건조 후의 두께가 약 100 μm이 되도록 자동 도공 장치(테스타산교사 제조)를 이용하여 전연하여, 자연 건조했다. 건조된 점착 고체면을 지지체(PET/부직포)로 덮고, 3.2×3.2 mm(10 cm²)의 사각형으로 컷트하여, 제제(주성분 함량: 1 mg/10 cm²)를 제작했다.

실시예 7(2)∼7(31):

표 5 및 표 6에 기재한 A액 및 B액을 이용하여, 실시예 7(1)과 같은 조작을 하여, 제제(주성분 함량: 0.1∼1 mg/10 cm²)를 제작했다.

고분자량 폴리이소부틸렌: 비스타넥스 MML-100, 엑손가가쿠사 제조

저분자량 폴리이소부틸렌: 오파놀 B12SPN, BASF 재팬사 제조

SIS: 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체

(SIS5229, 니혼고세이고무사 제조

에스테르 검: KE-311, 아라카와가가쿠고교사 제조

지환족 포화 탄화수소 수지: 아르콘 P-100, 아라카와가가쿠고교사 제조

유동 파라핀: 크리스톨 352, 가네다사 제조

정제올레인산: 니혼유시사 제조

BHT: 디부틸히드록시톨루엔

실시예 8(1)∼8(12):

표 7에 기재한 A액 및 B액을 이용하여, 실시예 7(1)과 같은 조작을 하여, 제제(주성분 함량: 0.5∼1 mg/10 cm²)를 제작했다.

저분자량 폴리이소부틸렌: 오파놀 B12SPN, BASF 재팬사 제조

SIS: 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체

(SIS5229, 니혼고세이고무사 제조

에스테르 검: KE-311, 아라카와가가쿠고교사 제조

유동 파라핀: 크리스톨 352, 가네다사 제조

정제올레인산: 니혼유시사 제조

BHT: 디부틸히드록시톨루엔

실시예 9(1):

실리콘계 수지(Q7-4501, 다우코닝사 제조)(74 g), 에스테르 검(KE-311, 아라카와가가쿠고교사 제조)(10 g), 지환족 포화 탄화수소 수지(아르콘 P-100, 아라카와가가쿠고교사 제조)(7 g), 정제올레인산(니혼유시사 제조, 3 g), N-메틸-2-피롤리돈(2 g), 프로필렌글리콜(3.5 g) 및 이미다페나신(0.5 g)을 혼합 용해시켜 점착 고체를 조제했다. 점착 고체를 실리콘 처리한 라이너(상질지 100 μm) 상에, 건조 후의 두께가 약 100 μm이 되도록 전연하고, 자연 건조하여 용매를 휘발시켰다. 건조된 점착 고체면을 지지체(PET 5 μm/20 g 부직포)로 덮고, 3.2×3.2 mm(10 cm²)의 사각형으로 컷트하여, 제제(주성분 함량: 0.5 mg/10 cm²)를 제작했다.

실시예 9(2)∼실시예 9(8):

정제올레인산 대신에, 표 8에 기재한 성분을 이용하여, 실시예 9(1)와 같은 조작을 하여, 제제(주성분 함량: 0.5 mg/10 cm²)를 제작했다. 단, DL-α-토코페롤을 가하는 경우에는, 지환족 포화 탄화수소 수지의 양을 6.8 g로 했다.

실시예	성분
9(2)	정제올레인산 (니혼유시사 제조, 3g) DL-α-토코페롤 (0.2g)
9(3)	트리아세틴 (3g)
9(4)	트리아세틴 (3g) DL-α-토코페롤 (0.2g)
9(5)	젖산세틸 (3g)
9(6)	젖산세틸 (3g) DL-α-토코페롤 (0.2g)
9(7)	올레일알코올 (3g)
9(8)	올레일알코올 (3g) DL-α-토코페롤 (0.2g)

시험예 1: 경피 투과 실험

수컷의 털 없는 래트(7주령, HWY strain, n=4)의 복부 적출 제모 피부를, 프란츠(Franz)형 셀(직경 1.5 cm)에 장착했다. 상기한 실시예 1, 2, 3(1)∼(13) 및 4(6)∼(10)에서 제작한 제제를, 복부 적출 제모 피부의 각질층에 첨부했다. 진피층 측의 셀에는 10 mM 인산 완충액(pH 6.0)을 적용했다. 경시적으로 진피층측 셀로부터 인산 완충액(100 μl)을 채취하여, 이하의 조건에 의한 HPLC법에 의해, 이미다페나신의 각 시간에서의 26시간 후의 누적 투과량을 정량하여 평균치를 산출했다. 결과를 도 1 및 도 2에 26시간 후의 누적 투과량을 나타낸다.

컬럼: TSKgel ODS-80 TM,

컬럼 온도: 50℃,

이동층: 0.01 M 인산 수용액: 아세토니트릴=73:27,

검출 파장: 220 nm,

인젝션량: 80 μl,

리텐션 시간: 6.6분.

이 결과로부터, 외용제 기제가 SIL만으로 이루어지는 실시예 3(12)에서 제조한 제제와, 외용제 기제가 NK 및 올레일알코올로 이루어지는 실시예 3(13)에서 제조한 제제에서는, 높은 누적 투과량을 얻을 수 없었지만, 그 이외의 외용제 기제 중 점착제가 SIS 또는 SIL을 이용하여 제조한 제제는 높은 누적 투과량을 얻을 수 있었다.

또한, 이하의 표 9에 나타내는 바와 같이, 실시예 6(3), 7(1)∼7(4), 7(6), 7(9)∼7(12), 7(15), 7(18), 7(20)∼7(21), 7(24) 및 7(27)∼7(31)에서 제조한 제제도 높은 누적 투과량을 얻을 수 있었다.

시험예 2: 경피 투과 실험

암컷의 미니 돼지(5주령, Yucatan micropig, n=3)의 피부를 약 5 cm 사방 크기로 잘라, 60℃의 온수에 1분간 침지했다. 그 후, 표피와 진피를 떼어냈다. 10 mM 인산 완충액(pH 6.0)에 침지한 밀리포어 필터(직경 25 mm, 포어 사이즈 0.45 μm) 상에, 박리한 표피를 얹었다. 표피 상에 본 발명의 제제를 붙이고, 프란츠(Franz)형 셀(직경 1.5 cm)에 장착했다. 경시적으로 진피층측 셀로부터 인산 완충액(100 μl)을 채취하여, 시험예 1과 같은 조건에 의한 HPLC법에 의해, 이미다페나신의 34시간 후의 투과량을 정량했다.

그 결과, 본 발명의 제제는, 미니 돼지에 있어서도 충분한 누적 투과량을 얻을 수 있었다. 예컨대, 실시예 2의 제제의 누적 투과량의 평균치는 10.27 μg/cm²이었다. 또한, 후술하는 참고예 1, 실시예 3(11) 및 실시예 2에서 제조한 제제의 미니 돼지의 경피를 이용한 누적 투과량과 털 없는 래트의 경피를 이용한 누적 투과량은, 도 3에 도시한 바와 같이, 양호한 상관관계를 얻을 수 있었다.

참고예 1:

이미다페나신(25 mg), 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체(0.9875 g, SIS-5002, 니혼고세이고무사 제조) 및 매우 흐린색 로진 에스테르(에스테르 검)(1.2375 g, KE-311, 아라카와가가쿠고교사 제조) 및 미리스틴산이소프로필(125 mg)을 클로로포름(9.375 g)에 분산시켜 점착 고체를 조제했다. 점착 고체를 릴리스 라이너(Scotch Pack 9742, 쓰리엠헬스케어사 제조) 상에, 두께가 (약 125 μm)가 되도록, 애플리케이터를 이용하여 전연했다. 점착 고체면을 열풍(약 50∼60℃)으로 20분간 건조했다. 건조된 점착 고체면을 박리 라이너로 덮고, 15 mm 지름(1.766 cm²)의 원형으로 컷트하여, 제제(주성분 함량: 1 mg/10 cm²)를 제작했다.

시험예 3: 혈중 농도

수컷의 털 없는 래트(10주령, HWY/Slc, n=6)의 복부 피부를 전기바리캉으로 털을 잘라냈다. 상기 실시예에서 제작한 제제를 복부에 붙여, 부직포 점착 붕대(메쉬포어, 니치반사 제조)를 감아 48시간 폐색했다. 48시간 후에 제제를 제거했다. 붙인 후 3, 6, 9, 24, 32 및 48시간에, 무마취 하에, 경정맥으로부터 헤파린 처리한 폴리프로필렌제 디스포저블 주사통을 이용하여, 채혈(약 0.3 mL)하고, 혈장을 폴리프로필렌제 용기로 옮겼다. 얻어진 혈장은 즉시 빙냉하여, 동결 보존했다. 그 후, 각 시간에 있어서의 이미다페나신의 혈중 농도(ng/mL)를 측정하여, 6 검체의 평균치를 산출했다.

그 결과, 외용제 기제가 점착제뿐인 실시예 4(11)는 거의 혈중에 흡수되지 않아 본 목적을 달성하고 있지 않지만, 그 이외의 본 발명의 제제는, 붙이고 있는 48시간 동안, 혈중에 지속적으로 흡수되어, 일정 이상의 농도가 유지되는 것이 확인되었다. 예컨대, 실시예 4(3)에서 제조한 제제는, 붙인 후 48시간의 혈중 농도는 0.152±0.049 ng/mL∼0.766±0.594 ng/mL의 범위에서 지속적인 혈중 농도를 보였다.

또한, 실시예 7(15), 7(21), 7(24) 및 7(27)∼7(31)에서 제조한 제제는, 표 10에서 나타내는 범위에서 지속적인 혈중 농도를 보였다. 한편, 실시예 7(15), 7(21), 7(24) 및 7(27)에서 제조한 제제에 대해서는, 상기 제조 방법에 의해서 얻은 제제를 2×2 mm(4 cm²)의 사각형으로 컷트한 것을 이용하여 평가했다. 실시예 7(28)∼7(31)은 10 cm² 제제를 그대로 첨부하여 평가했다.

시험예 4:털 없는 래트의 피부 일차 자극성의 평가

시험예 3에 있어서, 상기 실시예에서 제조한 제제를 수컷의 털 없는 래트 복부에 48시간 붙인 후, 그 제제의 제거시(0시간), 제거한 후 24시간, 제거한 후 48시간 및 제거한 후 72시간 뒤의 피부 반응을 관찰하여, P.I.I를 산출하여, 표 11에 나타내는 Draize의 평가 기준[J. Pharmacol. Exp. Ther., 83, 377∼390, (1944) 참조]에 따라서 평가했다.

각 검체의 평균 평점을 산출했다. 또한 각 검체의 평균 평점으로부터 전체 검체의 평균 평점을 산출하여 일차 자극 인덱스(primary irritation index; P.I.I.)로 했다.

각 검체의 평균 평점=각 검체의 평점의 합계/4

P.I.I.=각 검체의 평균 평점의 합계/6

안전성 구분은, (ⅰ) P.I.I.가 0일 때는 자극성이 없고, (ⅱ) 0을 넘고 2 이하일 때는 약한 자극물, (ⅲ) 2를 넘고 5 이하일 때는 중간 정도의 자극물, (ⅳ) 5를 넘을 때는 강한 자극물로 했다. 안전성 구분이 0 및 0을 넘고 2 이하인 경우는 자극성에 문제가 없다고 판단할 수 있다.

이 결과, 본 발명의 제제는, 모두 피부 일차 자극 지수가 1 이하이며, 자극성은 약해, 문제가 없었다.

시험예 5: 토끼 피부 일차 자극성의 평가

수컷 토끼(10주령, 체중 2.00∼3.50 kg)를 이용했다. 첨부하기 전날(24시간 전)에 등의 피모를 전기바리캉으로 제거하여, 첨부 부위를 6곳 만들었다. 그 중, 3곳을 정상 피부로 하고, 나머지 3곳은 주사바늘로 각질층에 상처를 내어 손상 피부로 했다. 실시예 4(2), 4(3) 및 4(4)에서 제조한 제제 및 음성 대조 제제를, 각각 정상 피부와 손상 피부에 붙인 후, 니치반 점착 붕대로 고정했다. 첨부 시간은 24시간으로 했다. 제제를 제거한 후, 잔존하는 약품 등을 미온수로 적신 탈지면으로 가볍게 닦았다. 제거 30분간 후, 제거한 후 24시간, 제거한 후 48시간 및 제거한 후 72시간 뒤의 피부 반응을 관찰하여, P.I.I.를 산출하여, 상기 Draize의 기준에 따라서 평가했다. 음성 대조 제제로서는, 유효 성분을 포함하지 않는 것 이외에는 실시예 4(2), 4(3) 및 4(4)의 제제와 동일한 방법으로 제조한 3종류의 제제를 이용했다.

이 결과, 본 발명의 제제는 모두 피부 일차 자극 지수가 1 이하이며, 자극성은 약해, 문제가 없었다.

또한, 예컨대, 실시예 7(29) 및 7(30)에서 제조한 제제 및 각각의 음성 대조 제제를 정상 피부와 손상 피부에 48시간 첨부하여 같은 시험을 한 바, 피부 일차 자극 지수는 모두 1 이하로, 자극성은 약하여, 문제가 없었다.

시험예 6: 점착력 시험

인스트론형 인장시험기(AUTOGRAPH AGS-1KND; 시마즈세이사쿠쇼 제조)를 이용하여 측정했다. 본 발명의 제제(20 mm×20 mm)의 측면으로부터 10 mm의 면적에, 보조지(폭 25 mm, 길이 100 mm)의 긴 변의 끝을 접착하여, 미리 상온에 30분간 방치한 페놀 수지제의 시험판(폭 25 mm, 길이 125 mm, 두께 5 mm)의 중앙에, 본 제제의 나머지의 점착면을 시험판과 보조지의 각 긴 변이 같은 방향이 되도록 붙이고, 즉시 고무 롤러(850 g)를 1분간 300 mm의 속도로, 본 제제의 위를 2회 통과시켰다. 이것을 상온에 30분간 방치한 후, 시험판에 붙인 보조지의 자유단을 180° 각으로 되접어, 인장시험기를 이용하여, 제제의 자유단은 상부에, 시험판은 하부에 쇠고리로 단단히 끼워, 1분간 100 mm의 속도로 연속하여 당겨 벗겨, 약 1 mm 간격으로 4회의 하중을 측정했다. 예컨대, 실시예 4(2)의 제제에서는 평균치가 240 g이었다.

시험예 7: 모르모트에 있어서의 유효 혈중 농도의 측정

<방광 내압 측정법>

수컷 Std: Hartley계 모르모트(니혼에스엘씨 주식회사, 사용시 주령: 6주령, 체중 340.6∼488.0 g)를 우레탄으로 마취했다. 복부를 정중앙 절개한 후, 신장에서 방광으로의 소변의 유입을 막기 위해서 양측의 수뇨관을 결찰(結紮)했다. 방광 경부를 결찰한 후에, 방광 정상부로부터 방광 내압 측정용 카테터를 삽입하여 결찰 고정했다. 그 후, 방광 내압을 측정하기 위해서 방광 내에 생리식염액을 1 mL 주입했다. 이어서, 좌측 경정맥에 카테터를 유치(留置)했다. 방광 내압은 방광 내압 측정용 카테터를 압 트랜스듀서(니혼고덴, 라이프키트 DX-100)에 접속하여, 변형 압력용 증폭기(니혼고덴, CARRIER ANPLIFIER AP-601G)를 통해 측정했다. 경정맥에 카테터를 삽입하여, 이미다페나신을 정맥내 지속 투여했다(100 μL/kg/분). 약액 투여 시작 75분 후, 메타콜린(10 μg/kg)을 정맥내 투여하여, 방광 수축을 야기했다. 방광 수축 억제 작용은 메타콜린에 의해 야기된 방광 수축의 피크 높이를 지표로 평가했다.

그 결과, 이미다페나신은, 0.03, 0.1, 0.3 μg/kg/분으로 용량에 따른 억제 작용이 인정되고, ID₅₀치는 0.064 μg/kg/분이었다. 또한, 이 ID₅₀치 부근에 있어서의 혈중 농도는 약 1 ng/mL이었다.

한편, 혈중 농도 측정은 혈장을 이용하여 LC/MS/MS로 측정했다.

<기도 수축 측정법>

수컷 Std: Hartley계 모르모트(니혼에스엘씨 주식회사, 사용시 주령: 6주령, 체중 340.6∼488.0 g)를 우레탄으로 마취하여, 기관에 카뉼레를 삽입했다. 기관 카뉼레를 정량식 인공호흡기에 접속하여, 인공호흡 하에, 좌측 경정맥에 카테터를 유치했다. 기도 수축의 측정은 Konzett & Rossler법에 의해 행했다. 모르모트를 환기량 4 mL/animal, 환기 횟수 70회/분으로 인공호흡하여, 통기압의 변화를 기관 카뉼레의 부측로에 접속한 트랜스듀서(UGO BASILE, BRONCHOSPASM TRANSDUCER 7020)에 의해 측정했다. 경정맥에 카테터를 삽입하여, 이미다페나신을 정맥내 지속 투여했다(100 μL/kg/분). 약액 투여 시작 75분 후, 메타콜린(10 μg/kg)을 정맥내 투여하여, 기도 수축을 야기했다. 기도 수축 억제 작용은 메타콜린에 의해 야기된 기도 수축의 피크 높이를 지표로 평가했다.

그 결과, 이미다페나신은, 0.03, 0.1, 0.3 μg/kg/분으로 용량에 따른 억제 작용이 인정되고, ID₅₀치는 0.061 μg/kg/분이었다. 또한, 이 ID₅₀치 부근에 있어서의 혈중 농도는 약 1 ng/mL이었다.

즉, 이미다페나신 첨부제가, 같은 정도의 혈중 농도의 유지가 가능한 제제에 있어서는, OAB만이 아니라, COPD에도 유용하다는 것이 확인되었다.

시험예 8: 기도 수축 억제 효과

이미다페나신(20 mg), SIS(790 mg) 및 매우 흐린색 로진 에스테르(에스테르 검)(990 mg) 및 미리스틴산이소프로필(200 mg)을 클로로포름(7.5 g)에 분산시켜 점착 고체를 조제했다. 점착 고체를 릴리스 라이너(Scotch Pack 9742, 쓰리엠헬스케어사 제조) 상에, 두께가 (약 125 μm)가 되도록, 애플리케이터를 이용하여 전연했다. 점착 고체면을 열풍(약 50∼60℃)에서 20분간 건조했다. 건조된 점착 고체면을 박리 라이너로 덮고, 3.2 cm×3.2 cm(10 cm²)의 정방형으로 컷트하여, 점착 단층형 경피 흡수형 제제(1 mg/10 cm²)를 제작했다.

GOI(산소:소기=3:1, 3% 이소풀런) 마취 하에, 모르모트 복부의 털을 면도질했다. 복부에 상기에서 제조한 점착 단층형 경피 흡수형 제제를 붙여, 서지칼 테잎으로 고정했다. 24시간 후의 무처치군 및 첨부군 모르모트를, 펜토발비탈나트륨으로 마취하고 나서 절개하여, 기관에 폴리에틸렌 세관을 기관 카뉼레로서 장착했다. 기관 카뉼레를 정량식 인공호흡기(Model SN-480-7, 시나노세이사쿠쇼 제조)에 접속하여, 환기량(4 mL), 환기 횟수 70회/분으로 인공호흡했다. 가라민 및 메타콜린을 투여하기 위해서 좌측 경정맥에 생리식염액을 채운 폴리에틸렌 튜브를 삽입했다. 기도 수축 반응은, Konzett & Rossler법에 의해 측정했다. 통기압의 변화는, 인공호흡 회로의 부측로에 접속한 트랜스듀서(BRONCHOSPASM TRANSDUCER, Cat No. 7020, UGO BASILE)에 의해 측정하여, 레코더(LINEARCORDER, WR3320, 그라프테크사 제조)에 기록했다.

기도 수축 반응을 야기하기 전에, 가라민(10 mg/mL/kg)을 정맥내 투여했다. 기도 수축 반응의 베이스라인이 안정되어 있음을 확인한 후, 메타콜린(10 μg/mL/kg)을 정맥내 투여하여, 기도 수축 반응을 야기했다. 그 결과, 메타콜린 유발 기도 수축을 24시간 첨부군은 완전히 억제했다. 이 결과는, 본 제제가 COPD에 대하여 유효하다는 것을 나타내고 있다.

상기 시험예의 결과로부터, 본 발명에 이용되는 경피 흡수형 제제는, 이미다페나신이 낮은 피부 투과성을 의미 있게 개선하여, 피부 자극성이 대단히 약하고, 우수한 지속 방출성을 갖는 제제임을 알 수 있었다. 또한 본 발명의 경피 흡수형 제제는, 지속적인 콜린 유발성 기도 수축 및 방광 수축 억제 작용을 가지며, 그 효과가 강한 것도 확인되었다.

시험예 9: 안정성 시험

본 발명의 제제가 안정적임은 이하의 시험에 의해 확인되었다.

본 발명의 제제예를, (1) 실온에서 6개월, 또는 (2) 40℃, 상대습도 75%에서 6개월 보존하여, 시험 검체로 했다.

라이너를 제외한 시험 검체 1장을 시험관에 넣어, 디에틸에테르(18 mL)와 내표준 용액을 가하여, 15분간 진탕했다. 이 용액의 10 mL을 취하여, 감압 하에서 용매를 유거했다. 잔사에 헵탄(10 mL)을 가하여, 15분간 진탕했다. 이 용액에 인산·아세토니트릴 혼합액(7:3, 10 mL)을 가하여, 15분간 진탕했다. 이 혼합액을 원심 분리(2500 rpm, 10분간)하여, 하층을 채취했다. 잔액에 재차 인산·아세토니트릴 혼합액(7:3, 10 mL)을 가하여, 15분간 진탕했다. 혼합액을 원심 분리(2500 rpm, 10분간)하여, 하층을 채취하여, 상술한 하층과 합쳐, 인산·아세토니트릴 혼합액(7:3)을 가해 정확히 25 mL로 하여, 시료 용액으로 했다.

시료 용액 50 μL에 대해서, 액체크로마토그래프법에 의해 분석을 하여, 내표준 물질의 피크 면적에 대한 이미다페나신의 피크 면적의 비로부터 검량선에 따라서 이미다페나신량을 산출했다.

그 결과, 본 발명의 제제는 안정적인 제제임을 알 수 있었다. 예컨대, 실시예 7(3)에서 제조한 제제를 상기 (1) 및 (2)의 조건 하에 보존하더라도, 이미다페나신의 경시적인 함량 변화는 인정되지 않았다.

본 발명에 따르면, 피부로부터의 흡수성이 낮은 이미다페나신을, 자극성이 적고, 피부로부터 지속적이고 또 효율적으로 체내에 흡수시킬 수 있는 경피 흡수형 제제가 제공된다. 따라서, 본 경피 흡수 제제는, 경구 투여에 비하여, 효과의 지속성, 부작용 회피 및 투여의 편리성이 향상되고, 과활동 방광(OAB)뿐만 아니라, 만성 폐색성 폐질환(COPD)에도 유용하다.

Claims

유효 성분으로서의 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드 및 외용제 기제를 함유하고, 하기 (1)∼(2)의 적어도 하나의 조건을 만족하고 있는 경피 흡수형 제제:
(1) 1 제제 중 또는 1회 투여제 중의 유효 성분 함유량이 약 0.1 mg∼약 10 mg,
(2) 크기가 약 1 cm²∼약 300 cm²임.
제1항에 있어서, 외용제 기제가, (ⅰ) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 실리콘계 수지, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지, 아크릴계 공중합체 및 지환족 포화 탄화수소 수지에서 선택되는 1종 이상의 점착제, 및 (ⅱ) 양친매성(兩親媒性) 용해 조제, 경피 투과 촉진제 및/또는 피부 자극 완화제를 함유하는 제제.
제2항에 있어서, 외용제 기제가, (ⅰ) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 실리콘계 수지, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지, 및 지환족 포화 탄화수소 수지에서 선택되는 1종 이상의 점착제, (ⅱ) 양친매성 용해 조제, 및 (ⅲ) 경피 투과 촉진제로 이루어지는 제제.
제2항에 있어서, (ⅰ) 점착제가 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 실리콘계 수지, 아크릴계 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지에서 선택되는 1종 이상이며, (ⅱ) 양친매성 용해 조제가 N-메틸-2-피롤리돈, 미리스틴산이소프로필, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 벤질알코올, 올레일알코올, 올레인산, 세바신산디에틸, 아디프산디이소프로필, 유동 파라핀, 및 젖산세틸에서 선택되는 1종 이상이며, 경피 투과 촉진제가 트리아세틴, 크로타미톤, 젖산세틸, 아디프산디이소프로필, 올레인산, 및 올레일알코올에서 선택되는 1종 이상이며, 피부 자극 완화제가 크로타미톤인 제제.
제4항에 있어서, 점착제가 (ⅰ) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체 및 로진계 수지의 조합, (ⅱ) 실리콘계 수지, (ⅲ) 실리콘계 수지 및 로진계 수지의 조합, (ⅳ) 실리콘계 수지, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합, (ⅴ) 아크릴계 공중합체, (ⅵ) 아크릴계 공중합체 및 실리콘계 수지의 조합, 또는 (ⅶ) 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합인 제제.
제2항에 있어서, (ⅰ) 점착제가 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체 및 로진계 수지의 조합이며, (ⅱ-1) 양친매성 용해 조제가 N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 올레일알코올, 올레인산, 또는 젖산세틸이거나, (ⅱ-2) 경피 투과 촉진제가 트리아세틴, 크로타미톤, 젖산세틸, 올레인산, 또는 올레일알코올이거나, 또는 (ⅱ-3) 양친매성 용해 조제와 경피 투과 촉진제의 조합이 올레인산과 크로타미톤, 올레일알코올과 크로타미톤, 젖산세틸과 크로타미톤, 또는 트리아세틴과 크로타미톤인 제제.
제2항에 있어서, (ⅰ) 점착제가 실리콘계 수지이며, (ⅱ-1) 양친매성 용해 조제가 N-메틸-2-피롤리돈, 미리스틴산이소프로필, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 올레일알코올, 올레인산, 또는 젖산세틸이거나, (ⅱ-2) 경피 투과 촉진제가 트리아세틴, 크로타미톤, 젖산세틸, 올레인산, 또는 올레일알코올이거나, 또는 (ⅱ-3) 양친매성 용해 조제와 경피 투과 촉진제의 조합이 올레인산과 크로타미톤, 또는 올레일알코올과 크로타미톤인 제제.
제2항에 있어서, (ⅰ) 점착제가 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합이며, (ⅱ) 양친매성 용해 조제가 N-메틸-2-피롤리돈, 미리스틴산이소프로필, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 올레일알코올, 올레인산, 유동 파라핀, 및 젖산세틸에서 선택되는 1종 이상이며, 경피 투과 촉진제가 트리아세틴, 크로타미톤, 젖산세틸, 올레인산, 및 올레일알코올에서 선택되는 1종 이상이며, 피부 자극 완화제가 크로타미톤인 제제.
제2항에 있어서, 유효 성분 1 질량부에 대하여, 점착제가 약 25 질량부∼약 350 질량부이며, (ⅰ) 양친매성 용해 조제 및/또는 경피 투과 촉진제가 약 2 질량부∼약 400 질량부이거나, (ⅱ) 양친매성 용해 조제 및/또는 경피 투과 촉진제가 약 2 질량부∼약 200 질량부 및 피부 자극 완화제가 약 0.1 질량부∼약 10 질량부인 제제.
제3항에 있어서, 양친매성 용해 조제가 (ⅰ) 유동 파라핀, 및 (ⅱ) N-메틸-2-피롤리돈 및/또는 프로필렌글리콜이며, 경피 투과 촉진제가 올레인산인 제제.
제3항에 있어서, 유효 성분 1 질량부에 대하여, 점착제가 약 25 질량부∼약 350 질량부이며, 양친매성 용해 조제가 약 2 질량부∼약 400 질량부이며, 경피 투과 촉진제가 약 2 질량부∼약 200 질량부인 제제.
제1항에 있어서, 또한, 유효 성분 1 질량부에 대하여, 약 0.01 질량부∼약 10 질량부의 디부틸히드록시톨루엔 또는 DL-α-토코페롤을 함유하여 이루어지는 제제.
제1항에 있어서, 용해형, 또는 용해형과 비용해형의 혼합형의 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드를 유효 성분으로서 함유하는 제제.
제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드의 혈중 농도를 투여 후부터 약 0.5일간∼약 2일간, 약 10 pg/mL∼약 10 ng/mL의 범위에서 유지하는 것을 특징으로 하는 제제.
제1항에 있어서, 첨부제인 제제.
제15항에 있어서, 두께가 약 10 μm∼약 2000 μm인 점착 고체(膏體)를 갖는 제제.
제15항에 있어서, 플라스타제(Plaster) 또는 파프제인 제제.
제1항에 있어서, 과활동 방광에 따른 빈뇨·요실금, 천식, 만성 폐색성 폐질환 및 과민성 장증후군에서 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료제인 제제.
4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부틸아미드를 유효 성분으로 하고, (ⅰ) 유효 성분 1 질량부에 대하여 약 25 질량부∼약 160 질량부의, 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌 고무, 로진계 수지 및 지환족 포화 탄화수소 수지의 조합으로 이루어지는 점착제, (ⅱ) 유효 성분 1 질량부에 대하여 약 20 질량부∼약 80 질량부의 유동 파라핀, (ⅲ) 유효 성분 1 질량부에 대하여 약 2 질량부∼약 100 질량부의 N-메틸-2-피롤리돈 및/또는 프로필렌글리콜, 및 (ⅳ) 유효 성분 1 질량부에 대하여 약 2 질량부∼약 50 질량부의 올레인산을 함유하고, (ⅴ) 유효 성분의 혈중 농도를 투여 후부터 약 0.5일간∼약 2일간, 약 10 pg/mL∼약 3 ng/mL의 범위에서 유지하는 것을 특징으로 하는, 하기 (1)∼(3)의 적어도 하나의 조건을 만족하고 있는 첨부제:
(1) 1 제제 중 또는 1회 투여제 중의 유효 성분 함유량이 약 0.1 mg∼약 2 mg,
(2) 크기가 약 1 cm²∼약 40 cm²,
(3) 점착 고체의 두께가 약 20 μm∼약 200 μm임.