TW584563B - Parenteral formulation - Google Patents

Description

本僉明係關於5 Η -二笨駢（ί0，f ) 氮七圜-5-羧醢胺之非 經腸式調配物 例如因不駢（b，f) 一氮七圜—5—羧醯胺為適兩於治療 口癲癇引起之發作的鎮痙攣藥。 ’、 胺已=有J服形式之5H_二笨骄(b:、f)_氮七圜_5_幾酸 劑在血=二於二段長時間的治療中重複用藥，以4保活性 可能盔：的濃”勻。然而’在緊急狀況時，癲癇患者 應。’、、、、以口服用藥，而且很可能無法提供必要的即時反 一氮七圜-5-羧醯 特定言之適合靜脈 、因此，有必要發展以5H-二苯駢（b，f ) 胺為主之鎮痙攣藥的非經腸式調配物， 内使用。 已發現5H-二苯駢（b，i) 一氮七園—羧醯胺可在視需要 、4、加有機共溶劑的水中調配成非經腸式調配物。 本發明一方面提供一種非經腸式調配物，其包含作為活 性劑的5H-二笨駢（b，f)〆氮七圜-5—羧醯胺及由水與視需 要添加有機共溶劑組成的溶劑’而不含其他增溶劑。 禮溶劑係指能夠將藥物分子容納在其所形成的空洞中， 形成包埋複合物而有助於溶解藥物分子的任何化合物。該 增溶劑特定言之指環糊精’更特定言之/5 -環糊精。 本非經腸式調配物適用於經靜脈内投藥。緊急狀況時極 需這種投藥形式的即時反應。此外，因為未牽涉到吸收過 程，因此可較精確、快透地達到活性劑的劑量或血液濃 度0

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584563 五、發明說明（2) 活性劑及製備活性劑的人 性劍之或η-位可經取；：f法係相闕技藝已知者。活 價取代基取代。 鬏仓為我雜—或殘基之一價或二 之位為氧雜-或經基時…-位為未經取代較佳，反 較佳化合物係選自胺甲醯一 f Tegretol®)，1〇-^ 風七囡（（cv baffia zep i ne ) T n 氮七圜（1G—_ —咖此）

Trileptal)及1〇-經基—四氫胺甲醯一氮七圜（下文 化合物A)。化合物八具有對掌中心’可呈消旋混合 物使用。 我們現已發現過去無法講得之化合物八 脈内投藥之商品上可接受、耐藥力良好成= 月到2年或甚至3年的調配物。 ^如^個 較佳之活性齊j，如化合偏，在25t且較佳 7.0時，在水中溶解度可達45毫克/毫升κ圭為.0至 4.2毫克/毫升’更佳為25毫克/毫升。在這此溶度 :劑活性劑很容易調配而不需要有機共溶劑:任何其 在適合靜脈内投藥的非經腸式調配物 不是水就是以水性為主。、水性為主劑 ^機^組成的溶液。當使用有機共=== 里至南1◦重量％，例如0.5至10 ,更佳為u10重量。用 之溶劑為彼等相關技藝常用之與水互溶性溶劑，二適二 S ,ΊνίΊ 第5頁 C:\Program Files\Patent\55004. ptd 584563 —------- 五、發明說明（3) 二醇、聚乙- 共_、用：；3二产乙二醇4 00及f醇。較佳者，有機 形令提供醫；法充分溶於水中，而不能在單次劍 作為替代方' 5 1的情況。溶劑完全由水組成較佳。 劍，如環糊精式用有機共溶劑之外，可使用增溶 (Trileptai®^田 劑係選自氧雜羰一氮七圜 本發明另—化^物A時，環糊精是適用的增溶劑。 投藥調配物7:一-種非經腸式調配物’例如靜脈内 胺，例如化合物Γ，3及由一氮七園-5ι酿 該適用於靜晰力， 成的溶劑。 有相等渗透遷較佳f:;非調配物係調配成與體液 物包含-種等張性劑，Ά“月之非經腸腸式調配 透壓相等的效應。 〃調即調配物滲透壓與體液渗 因此，本發明另一方面為提供— 包含活生劑5弘二苯駢（b，f) 一氮七圖！腸式調配物，其 物A，完全由水或水與有機共溶劑^' —竣醯胺，如化合 劑。 、成的溶劑，及等張性 等張性劑可選自彼等相關技藝上 如：甘糖糖醇、氯化納、帛聚糖 ^的等張性劑，例 特別提及氯化鈉和葡萄糖。 ％甸糖。等張性劑中可 等張性劑之用量以能夠給予非經 的滲透壓為原則。達到所需效應所需ς调配物和體液相同 非經腸式調配物中活性劑濃度等因^ =精確量可依諸如 技藝專家依例行實驗，不需運用任命=疋’而且可由相關 η獨創的想法，只要用 C:\ProgramFiles\Patent\55004.ptd 第 6 頁 584563 五、發明說明（4) 一般常識即可決定。 選擇等張性劑時，最好考慮一些性質，例如活性劑溶 度。已發現某些等張性劑，如氯化納，可促進活性; ，解產物的生成。當非經腸式調配物完全以水為主時虱化 能特別有問題，因為活性劑如化合物六之降解 T可 群不溶於水。 奶及產物 為了減低形成氧化降解產物的可能性，非經腸 在包裝時應小心地排除空氣較佳，尤其是在完全以j _务 ,溶液的情況。但是’ gp使小心地將已填充的容器排除； 乳，包含氯化鈉作為等張性劑之活性劑例如化合物A之言^ (^1^0)谷$非經腸式調配物，例如超過1〇〇毫升， ΐΐΓ:毫八升人：可能在很短的存放㈣ 訝的是我們已發現到，在活性劑例如化 :丨二之低谷罝非經腸式調配物，例如約100毫升或更少的 例子中，經由使用氮氣或其他惰性氣 後氧化降解產物…。小丄；“ 克/毫升或更低。 3里了低於2笔克/宅升’例如1毫 我們也驚訝地發現糾 & β、< , 容量非經腸式調配物夂如化合物A之高 ffl * , ^ ^ ,.、，，二由月曰地逛擇等張性劑的種類與 :里亦可避免礼化降解產物 已採取排除系統空氣的 ^ 糖。葡萄糖特別適合；佳等張性劑為葡萄 性劑，例如化合物A，可;0氧王好水解為/之，而且所用之活 月b虱化卩牛解形成極不溶於水、甚

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584563 五、發明說明（6) 。乃備非經腸式調配物之方 '- 包括添加等-要在Μ性大氣，例如A 如不鐺鋼反應 式）至由、例如葡萄糖（視-需要^造。行。本發明 組成的水或以水歹性如袁化合物α與視需要選用之、Μψ'水合物形 土 性為主之溶液中。 〃他職形劑所 乂土 ，在該反應器中埴充次弋 劑，並加熱至约80t的严声、充水或水與水互溶性有機溶 在高溫下攪拌加至溶劑^广居性劑，例如化合物A，可 等張性劑可在其 糖作為等張性劑’時 至活性劑的溶液中。如果使用葡萄 度。當使用葡萄糖栌且1吏用其單水合物形式來增加溶解 合物A的溶液中，^ T 可將其加至已冷卻之活性劑例如化 或以水性為主之、〜以节避免任何葡萄糖降解作用。然後用水 所得之彳卜纟①θ ''丨稀釋所仔調配物到最終注射體積。 如同樣在惰性，ί调配物最好保持在惰性大氣下’經由例 的古'土/ 乳下的導管系統將其轉送至容器中。填充 於下文中討論。 =:二水以外之溶劑及其他試劑物可選自相關技藝 上热知之醫樂級試劑與溶劑。 、/Γ Ξ ί發Γ之非經腸式調配物係包裝於容器中。容器可 戶= :非經腸式調配物反應或基本上不反應的材料 液I使用玻璃容器，不過最好使用塑膠容器，例如塑躍輪 玻 璃容器可由例如蘇打石灰和矽酸硼製造。.蘇打石灰破 苐9頁 C:\Program Files\PatenU550〇T^ 584563 五、發明說明（7) ，，稱為USP型Π，而矽酸硼玻璃則稱為us ㈤容器係由Pharma Hameln FRG所製造者。 。丁父佳破 容器，特定言之塑膠輸液袋較破璃容 其重夏相當輕、打不破，因此更容易存 二，由於 量非經腸式調配物的例子中。 。尤/、是在高容 容器可主要由熱塑性聚合物所構成。塑 外匕3添加劑，例如增塑劑、填充劑卜制1 ^可另 劑及其他相關技藝上已知有特定用途的成二。=爾抗靜電 最好能抵抗高溫消毒所需的高溫：較：之 膠材料所製造的塑膠輸液袋及相關技= 容器系統的主要考量是其能提供溶液 > 作用、。若需要，使用氧化鐵之黃褐色破璃或剛二： 的不透光蓋子都可提供適當的…防護作用: 後“為 可使用的容器大小範圍廣泛。容哭 低容量，亦即m毫升或更二、，:及'大Λ可方便地歸煩為 毫升，通常常為25ϋ毫升。以活性^ 亦即超過100 來看例如化合物A在25t與pH值5.8至 3· 2至4.2毫克/毫升，最好你"…^下，☆解度為 例如超過1〇。，更特定；〇用二谷夏非經腸式調配物， 有有效量活性劑，*然。也之二 =低rr:單…中具 物，但可能須用到有機L、容2】：合置非經腸式調配 7]C A Φ ^ ^ 4^n ’、4 J或"、他增溶劑，比起完全以 水為主之调配物，這是較不希望的作法。 因此，在本發明之另一項具體實施例，提供含在容器内 584563 五、發明說明（8) ' " 完全以水為主之溶液中的活性劑例如：化合物《之嚴次劑 形’該劑形包含有效量之該活性劑。在更佳之旦體實施例 中’單次劑形在240亮升水中含6 00毫克化合物較佳 者’當單次劑形在240毫升水含6 0 0毫克化合物a時，等張 性劑為葡萄糖，4. 7 5重量％含量較佳。 雖然在低容量非經腸式調配物中最好使用有機共溶劑， 但低容量非經腸式調配物提供較容易存放和使用的優點。 此外，用於低容量非經腸式調配物的容器在填充後有較小 的頭。卩二間，比南容量非經腸式調配物所需之較大容器含 f較=的氧（空氣）。因此用於低容量非經腸式‘配物二容 器更谷易排除空氣，例如用氮或其他惰性氣體。 低容量非經腸式調配物的一項特色為，對於密封於容器 中並用氮排除空氣之靜脈内投藥用溶液而言，活性劑，例 如化a物A，可能在長期存放期間，例如至長達2 &個月， 都不會發生氣化降解作用。這點可能無關於等張性劑的選 擇例如NaC i或葡萄糠。然而，對於高容量非經腸式調配 物，如果所用之等張性劑不是葡萄糖，例如使同NaC1時， 性，例，：化合物A之氧化降解作用可能在即使使周氮 之後就觀察得到。在使用葡萄糖作為等張性劑的高 容Ϊ與^低容量非經腸式調配物中，活性劑，例如化合物 A \可能在長期存放期間，例如至長達24個月，都不會發 上氣亿，牛解作用，無關於已填充之容量是否已使闬氮氣排 氣。 用來存放根據本發明之非經腸式調配物的容量可用來投 _1__ ill il __ IS 1 C:\Program FUes\PatentX55〇〇4> ptd 第11頁 麵 584563 五、發明說明（9) 與單次劑量之活性劑。用來從容器輸送 病患身體的裝置，可為相關技藝上常同於式調配物到 面提到之高容量或低容量容器中，輸送沁2谷杰，例如前 調配物的任何裝置。 ~療劑如非經腸式 雖然裝置與非經腸式調配物接觸的時 但仍可能很密士刀’所以應該確保與 ，可能很短’ 性。因此’裝置之材料可與容器的材料相m相容 這類裝置常用其他材料，只要其之間的冋，或者可包含 受即可。 且，月間接觸可以接 雖然，如上文中所述，某些活 併用葡萄糖作為等張性劑時，不容 =匕，當 但仍在惰性大氣，例如氮氣下不，化降解作兩， 預防措施。 …，進灯填充容器方法以作為 :非經腸式調配物填充容器的方法應消# 條件下，根據相關技藝所熟知的程序進行。較佳者·υ ^級無應㈣（1〇,〇〇0等級）進行該方法。如上文敘述所/ 備之非經腸式調配物可在氮氣壓力下’經過例如0·22衣 孔徑之除菌過遽器過濾後收集到容器中，豆後，將容哭芙 二密封，加上不透光物，例如嶋，在高壓消毒器；； 1 2 1 c以上的溫度加熱約1 5分鐘。 已如上迷包裝於容器中之根據本發明的非經腸式調配 物，在高壓消毒器之高溫消毒過程及長時間存放 报穩定。 1 含活性劑例如化合物Α與葡萄糖的非經腸式調配物，在

C:\ProgramFiles\Patent\55004.ptd 第 p 頁 5^4563 五、發明說明（10) -- 存放至少24個月的期間，無論是否以氮氣#氣都很穩 旦t活性劑例如化合物A與使用Nacl作為等張性劑之低容 :非經腸式調配物在高溫消毒及2至8 t溫度下存放呈少10 :月，間亦都很穩定’而含活性劑例如化合物A與使用 匍苟糖作為等張性劑的低容量可注射配方，在高溫消毒及 在25 °C溫度下存放至少24個月的期間都很穩定。 、根據本电明之非知腸式調配物具有鐘痙攣作用，且適合 為病患經歷因新癲癇發病、癲癇連續狀^、腦血管病症、 :部損傷和戒酒所引起的發作有起始鎮痙攣治療的用途。 ί無法施予口服鎮痙攣藥療程，例如當病患無法吞食、正 區吐 '無知覺或進行手術時’丨亦可作為替代醫療方 式。 曰可以靜脈投藥至高1 0毫克/公斤的劑量。所需之確實劑 i與周樂時間則視治療情況的嚴重性及投藥速率來決定。 較佳之活性劑，即化合物A，可以投與6 〇 〇毫升的劑形達一 天4次。較佳之單次劑量可為6 〇 〇毫克/ 2 4 〇毫升。較佳者， 可依3 0分鐘2 4 0毫升的速率傳送。因為藥劑可經靜脈輸 送’所以接收的劑量與血液濃度可藉已知之活體外和活體 内技術而精確決定。 下列一系列實例係說明本發明。 實例1 在氮氣罩、6 0 - 8 0 °C下，將化合物A攪拌溶於注射用水 (W F I)中至2. 5毫克/宅升的濃度。冷卻至室溫後，添加注

C:\PrograinFiles\Patent\55004.ptd 第 13 頁 584563 五、發明說明（11) 射用無水葡萄糖，在氮氣排氣下，攪拌溶解至水中含 4. 75%葡萄糖之濃度。溶液經過0. 22微来孔徑過濾器過濾 之後，用氮氣排氣，填入小玻璃瓶中（I I等級品質），以橡 皮塞和鋁蓋密封後，利周高壓消毒法在1 2 1 °C下消毒1 5分 鐘。 小玻璃瓶很穩定，而且在2-8 °C下，至少二年沒有有色 粒子出現。 實例2 在6 0 -8 0 °C下，將化合物A攪拌溶解於WFI中至2. 5毫克/ 毫升的濃度。冷卻至室溫後，添加注射用葡萄糖（無水）， 攪拌溶解至水中含4. 75%葡萄糖的濃度。溶液經過0. 22微 米孔徑過濾器過濾之後，填入小玻璃瓶中，以橡皮塞和鋁 蓋密封後，利用高壓消毒法在1 2 1 °C下消毒1 5分鐘。 小玻璃瓶很穩定，而且在2 - 8 °C下，至少三個月沒有有 色粒子出現。 實例3 在氮氣罩、60-8 Ot下，將化合物A攪拌溶解於WF I中至 2. 5毫克/毫升的濃度。冷卻至室溫後，添加氯化鈉，在氮 氣排氣下，攪拌溶解至水中含0. 9%氯化鈉之濃度。該溶液 經過0. 22微米孔徑過濾器過濾之後，用氮氣排氣，填入小 玻璃瓶中，以橡皮塞和鋁蓋密封後，利用高壓消毒法在 1 2 1 °C下消毒1 5分鐘。 在2-8 t下存放三個月後檢查小玻璃瓶，顯示有紅色粒 子出現。

C:\Program Files\PatentA55004. ptd 第14頁 584563 五、發明說明（12) 實例4 在6 0 -80 °C下，將化合物A攪拌溶解於WFI中至2. 5毫克/ 毫升的濃度。冷卻至室溫後，添加氯化鈉，攪拌溶解至水 中含0. 9%氯化鈉之濃度。溶液經過0. 22微米孔徑過濾器過 濾之後，填入小玻璃瓶中，以橡皮塞和鋁蓋密封後，利甩 高壓消毒法在1 2 1 °C下消毒1 5分鐘。小玻璃瓶内的溶液在 2-8 °C存放六週内就出現紅色粒子。

C:\Program Files\Patent\55004. ptd 第15頁 年V月 修正 申請曰期：科、J、1 ^ 案k : 87115501 酬： —卜仏 /---—w—.·—,‘一 M — 一.—一..一“…;、 播· ϋ 1 ί以上各襴由木局埴註）_.π 補貧恭为年2 公告表 發明專利說明書^ 584563

、 發明名稱 中文 非經腸式調配物 英文 PARENTERAL FORMULATION 發明人 姓名 (中文） 1.彼得凡胡葛維斯特 姓名 (英文） 1. PETER VAN HOOGEVEST 國籍 1.荷蘭 住、居所 1.瑞士巴班多夫市4416芭莉坦崔絲區3號 申請人 姓名 (名稱） (中文） 1.瑞士商諾華公司 姓名 (名稱） (英文） 1.NOVARTIS AG 國籍 1.瑞士 住、居所 (事務所) 1.瑞士巴塞爾市史克瓦司伍德利路215號 代表人 姓名 (中文） 1.漢斯魯道夫豪斯 2.尼可拉宼可 代表人 姓名 (英文） 1. HANS-RUDOLF HAUS 2. NICOLE KERKER

0:\55\55004-930227.ptc 第1頁

Claims (1)

1. 正 * 本 87115501 (,>1年1 月 補充 六、申請專利範圍 1. 一種非經腸式調配物，其包含10 -經基_10，11-四氫胺 曱酸一氮七圜，葡萄糖和水。 2. 根據申請專利範圍第1項之非經腸式調配物，其中該 葡萄糖係以基於非經腸式調配物總重量之4. 7 5重量％之量 存在。 3 ·根據申請專利範圍第1至2項任一項之非經腸式調配 物，其係用以治療癲癇。

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