CZ298900B6 - Parenterální prípravky 10,11-dihydro-10-hydroxy-karbamazepinu - Google Patents

Abstract

Parenterální prípravky pro intravenózní podání, které jsou stabilní až po dobu 3 let, obsahují terapeuticky úcinné množství 10,11-dihydro-10-hydroxy-karbamazepinu, jako úcinnou látku, a glukózu a vodu, pricemž tyto prípravky se vyznacují tím, že (a)úcinná látka je v prípravku prítomna v koncentraci cinící od 2 do 4,5 mg na ml prípravku; (b) glukóza je v prípravku prítomna v množství cinícím až 5% hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti prípravku;a (c) v prípravku není prítomno ani organické pomocné rozpouštedlo, ani žádné jiné cinidlo usnadnující rozpouštení.

Description

Parenterální přípravky 10,ll-dihydro-10-hydroxy-karbamazepinu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká parenterálních přípravků 10,1 l-dihydro-10-hydroxy-karbamazepinu, obsahujících vodu a glukózu.

Dosavadní stav techniky io 5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboxamidy jsou známé antikonvulzivní látky, které jsou použitelné při léčení stavů, které jsou například důsledkem epileptického záchvatu.

Perorální formy 5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboxamidů jsou známé a jsou vhodné pro opakované podávání po dlouhou dobu léčení, aby se zajistila stálá koncentrace účinné látky v krvi. Při naléhavé potřebě v krizových situacích je ovšem perorální podávání epileptikovi nemožné a v některých případech nelze zajistit potřebnou okamžitou odpověď.

Je tedy žádoucí vyvinout parenterální přípravky antikonvulziv na bázi 5H-dibenz(b,f)azepin-5karboxamidů, zejména takové, které jsou vhodné pro intravenózní použití.

Nevýhodou derivátů karbamazepinu je jejich nízká rozpustnost ve vodě.

Dokument US 5 466 683 popisuje farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku nové analogy karbamazepinu rozpustné ve vodě, jmenovitě etherové deriváty vzorce I.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že lze 10,ll-dihydro-10-hydroxy-karbamazepin upravit do podoby parenterálního přípravku ve vodě a glukóze.

Podstata vynálezu

Vynález se proto týká parenterálního přípravku pro intravenózní podání, který je stabilní až po dobu 3 let, který obsahuje terapeuticky účinné množství 10,11-dihydro-lO-hydroxy-karbamazepinu, jako účinnou látku, a který obsahuje glukózu a vodu, a vyznačuje se tím, že (a) účinná látka je v přípravku přítomna v koncentraci činící od 2 do 4,5 mg na ml přípravku;

(b) glukóza je v přípravku přítomna v množství činícím až 5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku; a (c) v přípravku není přítomno ani organické pomocné rozpouštědlo, ani žádné jiné činidlo usnadňující rozpouštění.

Pod pojmem činidlo usnadňující rozpouštění jsou míněny jakékoliv sloučeniny, které napomáhají rozpouštění molekul léčiva tak, že se molekuly léčiva přizpůsobují dutině, která se vytvoří v činidle usnadňujícím rozpouštění, za vzniku inkluzních komplexů. Uvedenými činidly usnadňujícími rozpouštění jsou zejména cyklodextriny, především beta-cyklodextrin.

Parenterální přípravek je vhodný pro intravenózní podávání. Bezprostřední odpověď při tomto způsobu podávání je velmi žádoucí v naléhavých situacích. Navíc, protože nedochází k procesu absorpce, lze dávky nebo koncentrace účinné látky v krvi dosáhnout s větší přesností a rychlostí.

Účinná látka 10,1 l-dihydro-10-hydroxy-karbamazepin (dále označovaná jako sloučenina A) a způsoby její syntézy jsou známé. Sloučenina A má chirální centrum a může být použita jako racemická směs.

-1 CZ 298900 B6

Nyní bylo zjištěno, že sloučenina A, která až dosud nebyla komerčně dostupná, může být zpracována na komerčně přijatelný, dobře snášený přípravek, který je stálý např. po dobu od 3 měsíců až do 2 nebo i 3 let aje vhodný pro intravenózní podávání.

Sloučenina A může při 25 °C, a výhodně při pH 4,0 až 7,0, vykazovat rozpustnost ve vodě až do

4.5 mg/ml, výhodně od 3,2 do 4,2 mg/ml, ještě výhodněji při 2,5 mg/ml. V rámci těchto rozmezí rozpustnosti se účinná látka dobře zpracovává bez potřeby pomocného organického rozpouštědla nebo jiného činidla usnadňujícího rozpouštění.

Přednostně se parenterální přípravky, vhodné pro intravenózní podávání, připravují tak, aby měly stejný osmotický tlak jako tělní tekutina. V souhlase s tím obsahuje parenterální přípravek podle vynálezu isotonizující činidlo, které působí tak, že osmotický tlak přípravku zůstává stejný jako osmotický tlak tělní tekutiny.

Isotonizující činidla se mohou používat v množstvích, která propůjčují parenterálnímu přípravku stejný osmotický tlak jako má tělesná tekutina. Přesné množství potřebné k dosažení žádaného účinku může záviset na takových faktorech, jako je koncentrace účinné látky v parenterálním přípravku, a je to věcí rutinních zkoušek, o kterých může odborník rozhodnout bez jakékoliv vynálezecké myšlenky a pouze s použitím běžných obecných znalostí.

Výběr isotonizujícího činidla spočívá především v přihlédnutí k vlastnostem účinné látky, například ke stabilitě. Bylo zjištěno, že některá isotonizující činidla, například chlorid sodný, mohou napomáhat vzniku produktů oxidační degradace účinných látek. To může být problematické zejména tehdy, když parenterální přípravek je zcela na bázi vody a degradační produkt nebo produkty účinné látky, například sloučeniny A, jsou ve vodě nerozpustné.

Aby se snížila pravděpodobnost vzniku produktů oxidační degradace, je důležitá zejména v případě roztoků pouze na bázi vody, aby parenterální přípravek mohl být co nej důkladněji při plnění zbaven vzduchu.

Také bylo s překvapením nalezeno, že dokonce u parenterálních přípravků velkoobjemových s účinnou látkou, tj. sloučeninou A, lze při uváženém výběru typu a množství isotonizujícího činidla předejít tvorbě produktů oxidační degradace. To se může stát i bez preventivního odstranění vzduchu ze systému. Isotonizujícím činidlem je glukóza. Použití glukózy je výhodné zejména tehdy, když je injekční roztok zcela na bázi vody a použitá účinná látka, například sloučenina

A, může být oxidačně degradována za vzniku sloučeniny značně ve vodě nerozpustné, popřípadě i zbarvené.

Použité množství glukózy závisí na koncentraci účinné látky. Ve výhodných přípravcích může být glukóza použita v množství činícím od 0,5 do 5 % hmotn., výhodněji v množství činícím 4,75 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku.

Ve výhodném parenterálním přípravku je sloučenina A obsažena v koncentraci činící od 2 do

3.5 mg na ml přípravku, například v koncentraci 2,5 mg/ml. Glukóza je výhodně obsažena v množství činícím od 0,5 do 5 % hmotn., výhodněji v množství činícím 4,75 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku.

Parenterální přípravky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat další excipienty, které se obvykle používají v parenterálních přípravcích pro intravenózní podávání, aby se zajistila žádaná stabilita a terapeutická účinnost. Excipienty mohou být antioxidační látky a okyselující činidla a jiné excipienty běžně používané při výrobě parenterálních přípravků pro intravenózní podávání.

Antioxidační látky slouží k ochraně účinné látky před oxidační degradací, zejména za podmínek rychlé tepelné sterilizace. Antioxidační látky mohou být vybírány z látek známých v oboru. Podobně lze stanovit množství použité antioxidační látky na základě experimentální zkušenosti. Jako alternativy náhrady antioxidačních sloučenin může být antioxidačního efektu dosaženo

-2CZ 298900 B6 znemožněním styku kyslíku (vzduchu) s roztokem účinné látky. To se obvykle provádí profukováním nádoby obsahující roztok například dusíkem.

Z dalšího hlediska se vynález týká způsobu přípravy parenterálního přípravku, jak je definován 5 výše.

Tento způsob může být realizován obvyklou metodou, která se používá v oboru výroby parenterálních přípravků, například intravenózních přípravků.

Způsob přípravy parenterálního přípravku lze provádět v inertní reakční nádobě, například z ne10 rezavějící oceli, popřípadě v inertní atmosféře, například dusíku. Způsob zahrnuje stupeň přidávání isotonizujícího činidla, to jest glukózy, popřípadě ve formě monohydrátu, do vody nebo do roztoku účinné látky na bázi vody, popřípadě dalších excipientů.

S výhodou se reakční nádoba naplní vodou nebo vodou s organickým rozpouštědlem mísitelným 15 s vodou a zahřívá se na teplotu asi 80 °C. Účinná látka, to jest sloučenina A, se může přidávat do rozpouštědla při zvýšené teplotě za míchání. Isotonizující činidlo se může potom přidat k roztoku účinné látky. Jako isotonizující činidlo se použije glukóza, je k tomu výhodná její forma monohydrátu, která usnadňuje rozpouštění. Glukóza se přidává k ochlazenému roztoku účinné látky, to jest sloučeniny A, aby se zabránilo případné degradaci glukózy. Získaný přípravek se potom může zředit vodou nebo rozpouštědlem na bázi vody až do konečného objemu přípravku pro injekce.

Získaný parenterální přípravek se s výhodou udržuje v inertní atmosféře a převádí se do nádob, například systémem kanyl, rovněž v inertní atmosféře. Postup plnění nádob je popsán níže.

Jiná rozpouštědla než voda, je-li to žádoucí, a další činidla lze volit z činidel a rozpouštědel lékopisné kvality, v oboru dobře známých.

Parenterální přípravky podle vynálezu se plní do nádob. Volí se takové nádoby, které jsou vyrobeny z takového materiálu, jenž nereaguje nebo v podstatě nereaguje s parenterálním přípravkem.

Mohou se používat skleněné nádoby, dává se ale přednost plastovým nádobám, například plastovým infúzním vakům.

Skleněné nádoby by měly být vyrobeny ze sodnovápenatého a borosilikátového skla. Sodnovápenaté sklo je uvedeno v USP Typ I, zatímco borosilikátové sklo je uvedeno v USP Typ I.

Vyhovující skleněné nádoby vyrábí firma Pharma Hameln (NSR).

Plastové nádoby a především plastové infúzní vaky jsou výhodnější než skleněné nádoby, poněvadž jsou poměrně lehké a nerozbitné a tedy mnohem snáze skladovatelné. To je především případ velkoobjemových parenterálních přípravků.

Plastové nádoby by měly být zhotoveny přednostně z termoplastických polymerů. Plastové materiály mohou navíc obsahovat aditiva, například plastifikátoiy, plniva, antioxidační látky, antistatická činidla a další přísady známé v oboru zvláštních účelů. Plasty vhodné k upotřebení v tomto vynálezu jsou s výhodou odolné proti zvýšeným teplotám, potřebným při tepelné sterilizaci.

Výhodné plastové nádoby jsou plastové infúzní vaky vyrobené ze známých plastových materiálů, které neobsahují PVC.

Důležitou věcí u obalových systémů je ochrana roztoku proti degradaci UV-zářením. Je-li to žádoucí, žluté sklo s oxidem železnatým nebo neprůhledný potah upravený na obalu může poskytnout potřebnou ochranu proti UV-záření.

Lze používat nádoby v širokém rozmezí velikostí. Nádoby se obvykle podle velikosti zařazují jako maloobjemové, tj. do 100 ml nebo méně, a jako velkoobjemové nad 100 ml a především 250 ml. S přihlédnutím k poměrně nízké rozpustnosti účinných látek ve vodě, to jest sloučeniny

-3CZ 298900 B6

A, jejíž rozpustnost je v rozmezí od 3,2 do 4,2 mg/ml při teplotě 25 °C a hodnotě pH od 5,8 do 6,0, je výhodné používat parenterální přípravek velkoobjemový, například nad 100 ml, zejména 250 ml, aby bylo účinné množství účinné látky v jediném obalu. Parenterální přípravky maloobjemové mohou být samozřejmě používány, avšak zde je zapotřebí použít pomocné organické rozpouštědlo nebo jiné solubilizační činidlo, což je méně vhodné; lepší je přípravek, který je výhradně na bázi vody.

Při jiném provedení se vynález týká jednotlivé dávkovači jednotky účinné látky, to jest sloučeniny A, v roztoku výhradně na bázi vody v nádobě, přičemž tato dávkovači jednotka obsahuje ío účinné množství jmenované účinné látky. Při výhodnějším provedení obsahuje jednotlivá dávkovači jednotka 600 mg sloučeniny A ve 240 ml vody. Když jednotlivá dávkovači jednotka obsahuje 600 mg sloučeniny A ve 240 ml vody, je isotonizující činidlo glukóza účelně v množství

4,75 % hmotn.

I když může být výhodné použití pomocného organického rozpouštědla v parenterálních přípravcích maloobjemových, parenterální přípravek maloobjemový je výhodný tím, že se může snadněji skladovat a podávat. Dále mají nádoby používané pro parenterální přípravky maloobjemové ve své horní části po naplnění menší prostor, který obsahuje méně kyslíku (vzduchu) než větší nádoby, které jsou potřebné pro parenterální přípravky velkoobjemové. Obaly pro parenterální přípravky maloobjemové se tedy snáze zbavují vzduchu, například s pomocí dusíku nebo jiného netečného plynu.

Nádoby pro uchovávání parenterálních přípravků podle vynálezu mohou být používány při podávání jedné dávky účinné látky. Zařízení sloužící k dopravení parenterálního přípravku z nádoby do těla pacienta může být jakékoliv zařízení, které se běžně používá v praxi k podávání léčiv, jako jsou parenterální přípravky, z nádob, například velkoobjemových nebo maloobjemových, jak již bylo uvedeno.

I když doba styku zařízení s parenterálním přípravkem bývá sice krátká, je přesto styk těsný; pak je tedy nutné zajistit kontabilitu zařízení s injekčním přípravkem. Materiál zařízení by měl být stejný jako materiál nádob, nebo by mohl obsahovat jiné materiály, které se v těchto zařízeních běžně používají, pokud je krátkodobý styk s nimi přijatelný.

Ačkoliv, jak je konstatováno výše, by použitá účinná látka, tj. sloučenina A, při společném použití s glukózou jako isotonizujícím činidlem neměly být náchylné k oxidační degradaci, z bezpečnostních důvodů by proces plnění nádob měl probíhat v atmosféře netečného plynu, například dusíku.

Proces plnění nádob parenterálním přípravkem by měl být realizován za sterilních aseptických podmínek podle postupů běžně známých. S výhodou se proces provádí v čistém prostředí stupně

C (třída 10 000). Parenterální přípravek, vyrobený tak, jak je popsáno výše, se filtruje pod tlakem dusíku sterilním filtrem, například s velikostí pórů 0,22 mikronů a jímá se do nádob. Potom se nádoby zazátkují a zavíčkují a opatří neprůhledným obalem, například hliníkovou fólií a zahřejí v autoklávu na teplotu asi 121 °C po dobu asi 15 min.

Parenterální přípravky podle tohoto vynálezu, naplněné do nádob tak, jak je popsáno výše, odolávají jak sterilizačnímu procesu při zvýšené teplotě, tak prodloužené době skladování.

Parenterální přípravky obsahující účinnou látku, to jest sloučeninu A a glukózu, mohou být stabilní při skladování při teplotě 25 °C po dobu nejméně 24 měsíců, a to i po čištění nebo bez čištění dusíkem.

Injekční maloobjemové parenterální přípravky obsahující jako účinnou látku sloučeninu A a jako isotonizující činidlo glukózu mohou být při sterilizaci při zvýšené teplotě a skladování při teplotě činící 25 °C stabilní po dobu alespoň 24 měsíců.

-4CZ 298900 B6

Parenterální přípravky podle tohoto vynálezu projevují antikonvulzivní účinek ajsou použitelné při zahajování antikonvulzivního léčení u pacientů, kteří mají zkušenosti se záchvaty, jejichž příčinou je například nový náběh na epilepsii, status epilepticus, cerebrovaskulámí potíže, zranění hlavy a nucená abstinence. Jsou rovněž vhodné jako náhradní terapie, když aplikace perorálních antikonvulzivních léčiv není při zavedených postupech možná, například u pacientů, kteří nemohou polykat, zvracejí, jsou v bezvědomí nebojsou po chirurgickém zákroku.

Dávky až do 10 mg/kg se podávají intravenózně. Přesná potřebná dávka a doba trvání aplikace závisí na závažnosti stavu, který se léčí a na četnosti podávání. Účinná látka, tj. sloučenina A, se podává v dávkovači jednotce 600 mg až 4krát denně. Výhodná jednotlivá dávka je 600 mg/240 ml. Účelně se dávka podává rychlostí 240 ml po dobu 30 min. Když se dávka podává intravenózně, může být přijatá dávka a koncentrace v krvi přesně stanovena známými postupy in vitro a in vivo.

Následuj ící příklady provedení vynález ilustruj i.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Sloučenina A se rozpustí v ochranné atmosféře dusíku za míchání při teplotě 60 až 80 °C ve vodě pro injekce do koncentrace 2,5 mg/ml. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá bezvodá glukóza pro injekce a rozpustí se za míchání a probublávání dusíkem až do koncentrace 4,75 % hmotn.

glukózy ve vodě. Po filtraci filtrem s velikostí pórů 0,22 mikrometrů se roztok probublává dusíkem, plní do skleněných lahviček (kvalita třída II), uzavře gumovou zátkou a zavíčkuje hliníkovou čepičkou; sterilizuje se v autoklávu při teplotě 121 °C po dobu 15 min.

Přípravek v lahvičkách je stabilní a prostý zbarvených částic po dobu nejméně dvou let při teplotě 2 až 8 °C.

Příklad 2

Sloučenina A se rozpustí za míchání při teplotě 60 až 80 °C ve vodě pro injekce do koncentrace

2,5 mg/ml. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá bezvodá glukóza pro injekce a rozpustí se za míchání do koncentrace 4,75 % hmotn. glukózy ve vodě. Po filtraci filtrem s velikostí pórů 0,22 mikrometrů se roztok plní do skleněných lahviček, uzavře gumovou zátkou, zavíčkuje hliníkovou čepičkou a sterilizuje se v autoklávu při teplotě 121 °C po dobu 15 min.

Přípravek v lahvičkách je stabilní a prostý zbarvených částic po dobu nejméně tří měsíců při teplotě 2 až 8 °C.

Příklad 3

Sloučenina A se rozpustí v ochranné atmosféře dusíku za míchání při teplotě 60 až 80 °C ve vodě pro injekce do koncentrace 2,5 mg/ml. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá chlorid sodný a rozpustí se za míchání a probublávání dusíkem do koncentrace 0,9 % hmotn. chloridu sodného ve vodě. Po filtraci filtrem s velikostí pórů 0,22 mikrometrů se roztok probublává dusíkem, plní do skleněných lahviček, uzavře gumovou zátkou, zavíčkuje hliníkovou čepičkou a sterilizuje v auto50 klávu při teplotě 121 °C po dobu 15 min.

Lahvičky se kontrolují po tříměsíčním skladování při teplotě 2 až 8 °C a zjistí se přítomnost červeně zbarvených částic.

-5CZ 298900 B6

Příklad 4

Sloučenina A se rozpustí za míchání při teplotě 60 až 80 °C ve vodě pro injekce do koncentrace 5 2,5 mg/ml. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá chlorid sodný a za míchání se rozpustí do koncentrace 0,9 % hmotn. chloridu sodného ve vodě. Po filtraci filtrem s velikostí pórů 0,22 mikrometrů se roztok plní do skleněných lahviček, uzavře gumovou zátkou, zavíčkuje hliníkovou čepičkou a sterilizuje se v autoklávu při teplotě 121 °C po dobu 15 min. Roztok v lahvičkách obsahuje po 6 týdnech skladování při teplotě 2 až 8 °C červeně zbarvené částice.

Průmyslová využitelnost

Vynález nabízí jednoduchou a v praxi snadno realizovatelnou přípravu parenterálních přípravků 15 obsahujících karbamazepin nebo jeho deriváty, v podobě roztoků ve vodě, popřípadě s přídavkem rozpouštědel mísitelných s vodou, s možnou přísadou pomocných látek. Parenterální přípravky podle tohoto vynálezu jsou použitelné zejména u náhlých konvulzivních stavů, když perorální aplikace léčiva u postiženého pacienta není možná.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Parenterální přípravek pro intravenózní podání, který je stabilní až po dobu 3 let, který obsahuje terapeuticky účinné množství 10,1 l-dihydro-10-hydroxy-karbamazepinu, jako účinnou látku, a který obsahuje glukózu a vodu, vyznačující se tím, že (a) účinná látka je v přípravku přítomna v koncentraci činící od
2. 2 do 4,5 mg na ml přípravku;

   30 (b) glukóza je v přípravku přítomna v množství činícím až 5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku; a (c) v přípravku není přítomno ani organické pomocné rozpouštědlo, ani žádné jiné činidlo usnadňující rozpouštění.

   35 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná látka je v přípravku přítomna v koncentraci činící od 2 do 3,5 mg na ml přípravku.
3. 3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že glukóza je v přípravku přítomna v množství činícím od 0,5 do 5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku.
4. 4. Přípravek podle libovolného z nároků laž3, vyznačující se tím, že účinná látka je v přípravku přítomna v koncentraci činící 2,5 mg na ml přípravku.
5. 5. Přípravek podle libovolného z nároků laž3, vyznačující se tím, že glukóza je 45 v přípravku přítomna v množství činícím 4,75 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti přípravku.
6. 6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že účinná látka je v přípravku přítomna v koncentraci činící 2,5 mg na ml přípravku.