NO327263B1 - Parenterale formuleringer som inneholder 10-hydroksy-10,11-tetrahydrokarbamazepin, enhetsdoseringsform og beholder inneholdende nevnte parenterale formulering, samt anvendelse av nevnte parenterale formulering. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelsen vedrører parenterale formuleringer som innbefatter 10-hydroksy-10,11-tetrahydrokarbamazepin, enhetsdoseringsform og beholder som innbefatter nevnte parenterale formuleringer, samt anvendelse av nevnte parenterale formulering.

5H-dibenz(b,f,)azepin-5-karboksamider er kjente krampestillende midler som er nyttige ved behandling av anfall forårsaket for eksempel av et epileptisk anfall.

Orale former for 5H-dibenz(b,f,)azepin-5-karboksamider er kjente og er egnede for gjentagende administrering over en forlenget periode av behandling for å sikre en uforandret konsentrasjon av det aktive middelet i blodet. I nødsituasjoner kan imidlertid oral administrering til en epileptisk pasient være umulig og vil uansett muligens ikke frembringe den nødvendige umiddelbare respons.

Følgelig er det et behov for å utvikle parenterale formuleringer og spesielt slike som er egnet for intravenøst bruk, av et krampestillende middel basert på 5H-dibenz(b,f,)-azepin-5-karboksamider.

Det er nå funnet at 5H-dibenz(b,f,)azepin-5-karboksamider kan formuleres som parenteralformuleringer i vann eventuelt med et organisk ko-solvent.

Oppfinnelsen frembringer i et av dens aspekter en parenteral formulering som i det vesentlige består av 5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboksamidet, 10-hydroksy-10,l 1-tetrahydrokarbamazepin, vann og glukose.

Oppfinnelsen frembringer i et av dens andre aspekter en enhetsdoseringsform omfattende den ovennevnte parenterale formuleringen.

Videre frembringer oppfinnelsen i et annet av dens aspekter en beholder med et fyllevolum på omtrent 100 til omtrent 250 ml og som inneholder den nevnte formuleringen.

Oppfinnelsen frembringer i et av dens ytterligere aspekter anvendelse av en parenteral formulering som definert ovenfor, for fremstilling av et medikament til bruk ved behandling av epilepsi.

Den parenterale formuleringen kan være egnet for intravenøs administrering. Den umiddelbare responsen av denne formen for administrering er høyt ønskelig i nød- situasjoner. Videre, ettersom ingen absorpsjonsprosess er involvert, kan dosen eller blodkonsentrasjonen av det aktive middelet oppnås med større nøyaktighet og hastighet.

De aktive midlene og syntesene for fremstilling av disse er tidligere kjente.

10-Hydroksy-10,ll-tetrahydrokarbamazepin omtales heretter som FORBINDELSE A. FORBINDELSE A har et chiralt senter og kan benyttes som dens racemiske blanding.

Vi har nå funnet at FORBINDELSE A, som ikke tidligere har vært kommersielt tilgjengelig, kan utgjøre en kommersielt tilgjengelig, lett tolererbar og stabil formulering, f.eks. fra 3 måneder opptil 2 eller 3 år, for intravenøs administrasjon.

FORBINDELSE A kan ha en oppløselighet i vann på opptil 4,5 mg/ml, foretrukket 3,2 til 4,2 mg/ml, og mer foretrukket 2,5 mg/ml ved 20°C og foretrukket ved pH 4,0 til 7,0. Innenfor disse områdene av oppløselighet formuleres de aktive forbindelsene fordelaktig uten behov for et organisk ko-solvent eller noe annet oppløsende hjelpemiddel.

Foretrukket formuleres de parenterale formuleringene egnet for intravenøs administrasjon slik at de har det samme osmotiske trykk som kroppsvæske. Følgelig inneholder en parenteral formulering ifølge oppfinnelsen et isotonisk middel som har den effekt at det kan innstille det osmotiske trykk av formuleringen til det samme som kroppsvæskens.

Det isotoniske middelet er glukose.

Det isotoniske middelet kan benyttes i mengder som gir den parenterale formuleringen det samme osmotiske trykk som kroppsvæsken. Den nøyaktige mengden som er nød-vendig for å oppnå den ønskede effekt kan avhenge av faktorer, slik som konsentrasjonen av det aktive middelet i den parenterale formuleringen, og dreier seg om rutineeksperimenter som fagmannen på området kan bestemme uten å tilføre noen oppfinner-iske tanker og benytte kun generell kunnskap.

For å redusere sannsynligheten for dannelse av oksidative nedbrytningsprodukter er det foretrukket at den parenterale formuleringen på forsiktig vis spyles med luft under pakking. Ikke desto mindre, selv om det utvises forsiktighet ved å spyle en fylt beholder med luft, kan oksidative nedbrytningsprodukter detekteres etter kun relativt korte lagringsperioder ved høy-volum parenteralformuleringer, f.eks. større enn 100 ml, mer bestemt omtrent 250 ml, av en aktiv forbindelse. Vi har overraskende funnet at ved lav- volum parenteralformuleringer, f.eks. omtrent 100 ml eller mindre av aktiv forbindelse, f.eks. FORBINDELSE A, kan dannelse av oksidative nedbrytningsprodukter unngås ved å forsiktig spyle en fylt beholder med nitrogen eller en annen inert gass. Når formuleringene forsiktig spyles med oksygen, kan det oppløste oksygeninnholdet være mindre enn 2 mg/ml, f.eks. 1 mg/ml eller lavere.

Vi har også overraskende funnet at selv for høy-volum parenteralformuleringer med en aktiv forbindelse, f.eks. FORBINDELSE A, kan dannelse av oksidative nedbrytningsprodukter unngås ved skjønnsom utvelgelse av type og mengde av isotonisk middel. Dette kan forekomme uansett om forsiktighet er utvist ved spyling av systemet med luft eller ikke. Det isotoniske middelet er glukose. Bruk av glukose er foretrukket når løsningen som skal injiseres er fullstendig vannbasert og den aktive forbindelsen som benyttes, FORBINDELSE A, kan være oksidativt nedbrutt for å danne en svært vann-uoppløselig forbindelse som til og med kan være farget.

Mengden av glukose som anvendes vil avhenge av konsentrasjonen av den aktive forbindelsen som benyttes. I foretrukne formuleringer kan glukose anvendes i mengder opptil 5 vekt-%, f.eks. 0,5 til 5 vekt-%, basert på vekten av den parenterale formuleringen, spesielt foretrukket 4,75 vekt-%.

Oppfinnelsen frembringer en parenteral formulering inneholdende en fullstendig vannbasert oppløsning av FORBINDELSE A og glukose.

I den foretrukne parenterale formuleringen er FORBINDELSE A til stede i konsentra-sjoner på 2 til 4,5, mer foretrukket 2 til 3,5, f.eks. 2,5 mg/ml. Glukose er foretrukket tilstede i en mengde opptil 5 vekt-%, f.eks. 0,5 til 5 vekt-%, basert på vekten av den parenterale formuleringen, mest foretrukket 4,75%.

Parenterale formuleringer ifølge oppfinnelsen kan inneholde andre eksipienser som er

vanlige å benytte i parenterale formuleringer ved intravenøs administrasjon for å frembringe den nødvendige stabilitet og terapeutiske effektivitet. Eksipienser kan inkludere antioksidanter og surgjørende midler og alle andre eksipienser som er vanlige å anvende ved fremstilling av parenterale formuleringer for intravenøs administrasjon.

Antioksidanter kan benyttes for å beskytte den aktive forbindelsen fra oksidativ nedbrytning spesielt under de akselererende forhold ved termisk sterilisasjon. Antioksidanter kan velges blant alle disse forbindelsene kjent innenfor fagområdet. På samme måte kan mengden av antioksidant som benyttes bestemmes kun ved utførelse av rutineeksperimenter. Som et alternativ til å benytte antioksidantforbindelser, kan antioksidanteffekt oppnås ved å fjerne oksygen (luft) fra kontakt med løsningen med aktiv forbindelse. Dette utføres vanligvis ved å spyle med f.eks. nitrogen i en beholder som inneholder løsningen.

Fremgangsmåten for fremstilling av en parenteral formulering som definert ovenfor kan utføres på konvensjonelt vis benyttet innenfor fagområdet for fremstilling av parenterale formuleringer, f.eks. intravenøse formuleringer.

Fremgangsmåten for fremstilling av en parenteral formulering kan utføres i en inert, f.eks. rustfritt stål reaktorkar, eventuelt ved inert atmosfære, f.eks. nitrogen. Fremgangsmåten omfatter trinnet med tilsetning av et isotonisk middel, glukose, eventuelt på dets monohydratform, til en vann eller vannbasert løsning med den aktive forbindelsen, FORBINDELSE A, og eventuelt andre eksipienser.

Reaksjonskaret er fylt med vann og oppvarmet til en temperatur på omtrent 80°C. Den aktive forbindelsen, f.eks. FORBINDELSE A, kan tilsettes løsningen ved økt temperatur under rørihg.

Det isotoniske middelet kan deretter tilsettes løsningen med aktivt middel. Det er fordelaktig å benytte glukose på dets monohydratform for å gi bedre løselighet. Glukose kan det tilsettes til en avkjølt løsning med det aktive middelet, FORBINDELSE A, for å unngå nedbrytning av glukosen. Den resulterende formuleringen kan så fortynnes med vann for å utgjøre det endelige volum for injeksjon.

Den resulterende parenterale formuleringen holdes foretrukket under inert atmosfære og overføres til beholdere, f.eks. ved et rørformet system, også under inert atmosfære. Fremgangsmåten for å fylle beholderne er diskutert nedenunder.

Ved behov kan løsningsmidler som ikke er vann, og andre reagenser velges blant medisinske graderte reagenser og løsningsmidler velkjent innenfor fagområdet.

Parenterale formuleringer ifølge oppfinnelsen pakkes i beholdere. Beholdere kan velges blant slike som er av et materiale som ikke er reaktivt eller i det alt vesentlige ikke er reaktivt med den parenterale formuleringen.

Glassbeholdere kan benyttes selv om det er foretrukket å benytte plastbeholdere, f.eks. infusjonsposer av plast.

Glassbeholdere kan fremstilles fra, f.eks. sodakalk eller borsilikat. Med sodakalk-glass menes USP type II, mens det med borsilikat-glass menes USP type I. Foretrukne glassbeholdere er de fremstilt av Pharma Hameln FRG.

Plastbeholdere og spesielt infusjonsposer av plast foretrekkes fremfor glassbeholdere, ettersom de er relativt lette med hensyn på vekt og uknuselige og dermed enklere å lagre. Dette er spesielt tilfelle for høy-volumparenteraler.

Plastbeholdere kan i sær dannes fra termoplastiske polymere. Plastmaterialer kan i tillegg omfatte additiver, f.eks. myknere, fyllstoffer, antioksidanter, antistatiske midler og andre ingredienser kjent innenfor fagområdet for spesielle formål. Plast egnet for bruk i foreliggende oppfinnelse er foretrukket resistente mot de forhøyede tempera-turene som er nødvendig ved termisk sterilisasjon. Foretrukne plastbeholdere er infusjonsposer av plast fremstilt fra ikk-PVC plastmaterialer og er kjent innenfor fagområdet.

En stor bekymring ved beholdersystemer er den beskyttelsen de gir en løsning mot UV-nedbrytnig. Om ønskelig kan ravfarget glass hvor jernoksid er benyttet eller et ugjennomsiktig dekke tilpasses over beholderen for å gi den hensiktsmessige UV-beskyttelse.

Et stort område av beholderstørrelser kan benyttes. Beholdertørrelsen kan passende kategoriseres som lavvolum, dvs. 100 ml eller mindre og høyvolum, dvs. over 100 ml og typisk 250 ml. I lys av den relativt lave oppløseligheten av de aktive forbindelsene i vann, FORBINDELSE A, som har en løselighet på 3,2 til 4,2 mg/ml ved 25°C og pH

5,8 til 6,0, er det foretrukket å anvende en høy-volum parenteralformulering, f.eks. over 100, fortrinnsvis 250 ml for å oppnå en effektiv mengde av aktiv forbindelse i én enkelt beholder. Lav-volum parenteralformuleringer kan selvfølgelig benyttes, men dette kan påkreve bruk av et organisk ko-solvent eller andre oppløsningshjelpemidler som er mindre ønskelige enn en fullstendig vannbasert formulering.

Følgelig, i en annen utførelsesform av oppfinnelsen frembringes en enkeltdosering av en aktiv forbindelse, FORBINDELSE A, i et fullstendig vannbasert løsningsmiddel i en beholder der doseringen utgjør en effektiv mengde av nevnte aktive forbindelse. I en mer foretrukket utførelsesform utgjør den enkle doseringen 600 mg av FORBINDELSE A i 240 ml vann. Når den enkle doseringen utgjør 600 mg FORBINDELSE A i 240 ml vann er det isotoniske middelet foretrukket glukose, i en foretrukket mengde på 4,75 vekt-%.

Enskjønt det kan være foretrukket å benytte organiske ko-solventer i lav-volum parenteralformuleringer, gir lav-volum parenteralformuleringen den fordel at den er enklere å lagre og anvende. Videre har beholderne som benyttes ved lav-volum parenteralformuleringer et mindre topprom når de er fylt som inneholder mindre oksygen (luft) enn de større beholderne som er nødvendige ved høy-volum parenteralformuleringer. Beholdere som anvendes i lav-volum parenteralformuleringer er derfor enklere å spyle med luft, f.eks. ved å benytte nitrogen eller andre inerte gasser.

Det er et trekk ved lav-volum parenteralformuleringer at for en intravenøs løsning forseglet i en beholder og spylt med luft ved bruk av nitrogen, kan det aktive middelet, FORBINDELSE A, ikke underkastes oksidativ nedbryting ved lengere perioder med lagring, f.eks. opptil 24 måneder. I høy- og lav-volum parenteralformuleringer der glukose benyttes som det isotoniske middel, kan det aktive middelet, FORBINDELSE A, ikke underkastes oksidativ nedbryting over lengere perioder av lagring, f.eks. opptil 24 måneder, uten hensyn til om de fylte beholderne er, eller ikke er, spylt med nitrogen.

Beholdere til bruk ved lagring av de parenterale formuleringene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å administrere en enkel dosering av aktivt middel. Utstyret som benyttes for å transportere den parenterale formuleringen fra beholderen og inn i kroppen på en pasient kan være et hvilket som helst utstyr som er vanlig å benytte innenfor området for å levere terapeutiske midler som parenterale formuleringer fra beholdere, slik som høy- eller lav-volum-beholdere, som nevnt tidligere.

Selv om kontakttiden mellom utstyret og den parenterale formuleringen vanligvis er kort, kan den ikke desto mindre være inderlig, og derfor bør kompatibilitet med formuleringen som skal injiseres sikres. Følgelig kan materialet i utstyret være det samme som beholderens, eller det kan inkludere andre materialer som er vanlige å benytte i slikt utstyr hvis kort tidskontakt med disse er akseptabelt.

Selv om, slik det er beskrevet ovenfor, FORBINDELSE A, som benyttes sammen med glukose som det isotoniske middel ikke er følsomme overfor oksidativ nedbryting, kan fremgangsmåten for å fylle beholderne som en forsikring utføres ved inert atmosfære, f.eks. nitrogen.

Fremgangsmåten for å fylle beholderne med den parenterale formuleringen bør utføres ved sterile, aseptiske forhold ifølge prosedyrer som er velkjente innenfor fagområdet. Fremgangsmåten utføres foretrukket i et rent område av grad C (klasse 10.000). Den parenterale formuleringen fremstilt som beskrevet ovenfor kan filtreres under nitrogen-trykk gjennom et sterilt filter med f.eks. 22 mikron porestørrelse og samles opp i beholderne. Deretter kan beholderne lukkes of forsegles forsynt med et ugjennomsiktig, f.eks. aliminiumsfoliedekke, og oppvarmes i en autoklav ved temperatur over omtrent 121°C i omtrent 15 minutter.

De parenterale formuleringene ifølge oppfinnelsen og pakket i beholdere som beskrevet over, er stabile både ved steriliseringsprosesser ved økt temperatur i en autoklav og ved forlengede perioder med lagring.

Parenterale formuleringer bestående av en aktiv forbindelse, f.eks. FORBINDELSE A og glukose, kan være stabile ved lagring ved en temperatur på 25°C i minst 24 måneder med eller uten nitrogenspyling.

Parenterale formuleringer ifølge oppfinnelsen oppviser krampestillende egenskaper og er egnede for å sette i gang krampestillende terapi hos pasienter som opplever anfall, f.eks. forårsaket av nytt epilepsianfall, status epilepticus, cerebrovaskulære sykdommer, hodeskader og alkoholproblemer. De er også egnede som en erstattende terapi når administreringen av etablerte kurer med orale krampestillende midler ikke er mulig, f.eks. i tilfeller der pasienter ikke kan svelge, pasienten kaster opp, pasienten ikke er ved bevissthet eller der pasienter er under kirurgisk behandling.

Doser opptil 10 mg/kg kan administreres intravenøst. Den eksakte dosen som er nød-vendig og varigheten av administreringen vil avhenge av hvor alvorlig forholdene som skal behandles er og hastigheten på administreringen. Den aktive forbindelsen, FORBINDELSE A, kan administreres i en dose på 600 mg inntil 4 ganger daglig. En foretrukket enkeltdosering kan være 600 mg/240 ml. En dosering kan foretrukket tilføres ved en hastighet på 240 ml over en periode på 30 minutter. Ettersom doseringen kan tilføres intravenøst, kan dosen som mottas og blodkonsentrasjonen bestemmes nøyaktig på basis av kjente in vitro og in vivo teknikker.

Nå følger en serie eksempler som illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

FORBINDELSE A oppløses under et nitrogenteppe ved røring ved 60 - 80°C i vann for injeksjon (WFI) i en konsentrasjon på 2,5 mg/ml. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes vannfri glukose for injeksjon og oppløses ved røring under nitrogenspyling for å oppnå en 4,75% konsentrasjon i vann. Etter filtrering gjennom et filter med pore-størrelse 0,22 mikrometer spyles løsningen med nitrogen, fylles på medisinglass (klasse II kvalitet), forsegles med en gummilukking og aluminiumshette og steriliseres ved autoklavering ved 121°C i 15 minutter.

Medisinglassene er stabile og fri for fargede partikler i minst 2 år ved 2 - 8°C.

Eksempel 2

FORBINDELSE A ble oppløst under røring ved 60 - 80°C i WFI ved en konsentrasjon på 2,5 mg/ml. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes glukose for injeksjon (vannfri) og oppløses ved røring for å oppnå en 4,75% konsentrasjon av glukose i vann. Etter filtrering gjennom et filter med porestørrelse 0,22 mikrometer fylles løsningen på medisinglass, forsegles med en gummilukking og aluminiumshette og steriliseres ved autoklavering ved 121°C i 15 minutter.

Medisinglassene er stabile og fri for fargede partikler i minst 3 måneder ved 2 - 8°C.

Claims (5)

1. En parenteral formulering som i det vesentlige består av et 5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboksamidet, 10-hydroksy-10,ll-tetrahydrokarbamazepin vann og glukose.

2. En parenteral formulering ifølge krav 1, der glukose er til stede i en mengde på 4,75 vekt-% basert på den totale vekten av den parenterale formuleringen.

3. En enhetsdoseringsform omfattende den parenterale formuleringen ifølge et hvilket som helst av de foregående krav.

4. En beholder med et fyllevolum på fra omtrent 100 til omtrent 250 ml og som inneholder den parenterale formuleringen ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2.

5. Anvendelse av en parenteral formulering som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 2 for fremstilling av et medikament til bruk ved behandling av epilepsi.