TW570921B - Eprosartan L-arginine complex and a process for its production and formulation - Google Patents
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Description
570921 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(^ 發明領域 本發明係關於一種藥學的活性化合物、其製備法、人 其之組成物及使用此化合物治療某種哺乳動物(特別是人類) 的疾病狀態的方法,明確地說,本發明係相關於一種下述 化合物之電荷-中和-複合物:(Ε)-α-[2-正丁基 苯基)甲基]-1Η-咪唑-5-基]亞曱基-2-噻吩丙酸或其鹽類(特 別是甲續酸鹽)與精胺酸。更明確地說,本發明相關於(Ε)_ α -[2_正丁基_i_[(4_竣基苯基)甲基]心HH5基]亞甲基_ 2-噻吩丙酸或其單甲磺酸鹽與L-精胺酸之1:1至1:3莫耳 電荷_中和·複合物(此處歸之為(Ε)_α -[2_正丁基]_[(4_敌基 笨基)甲基]-1Η-咪唑-5-基]亞曱基-2-噻吩丙酸l-精胺酸電 荷-中和·複合物或稱之為艾普羅沙頓L_精胺酸電荷_中和_ 複合物),係使用一種濕式團粒法用來製備此種電荷_中和_ 複合物,本發明也相關於含此種電荷-中和_複合物之組成 物與使用(Ε)-α 正丁基_1-[(4_敌基苯基)曱基]_1H•咪嗤_ 5_基]亞甲基-2-噻吩丙酸L-精胺酸電荷·中和_複合物去阻斷 血瘟收縮肤II(AII)受體及用其治療南血壓、充血性心衰竭 與腎衰竭的方法。 1里背景 (Ε)·α_[2_正丁基小[(4·敌基苯基)甲基]_1H咪唑I基] 亞甲基-2·噻吩丙酸之化合物為俗稱之艾普羅沙頓,其曱磺 酸鹽即為艾普羅沙頓甲磺酸鹽。艾普羅沙頓與艾普羅沙頓 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570921 Α7 Β7 五、發明說明(2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲磺酸鹽為發刊於1993年2月9日的美國專利 Νο·5,185,351 (,351專利)之主題化合物,此專利於實例41 揭示一種製法,製備無水的(Ε)-α-[2-正丁基羧基苯 基)甲基]-1Η-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲磺酸鹽,此 外,此f351專利也揭示傳統的技術用於配製含(Ε)-α-[2·正 丁基-Η(4-羧基苯基)甲基]_ιη-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙 酸單甲磺酸鹽的配方且實例108-111特別詳述製備某種配 方的方法,這種化合物被宣稱具有阻斷血管收縮肽II受體 之用途與有用於供治療高血壓、充血性心衰竭與腎衰竭。 對人的臨床研究顯示,(Ε)-α-[2-正丁基·1-[(4-羧基 苯基)甲基]·1Η-咪唑_5_基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲磺酸鹽 是安全的,且甚至是在每天高達800毫克的劑量下仍能 被忍受。達最高濃度的時間,空腹時為介於1至2·5小 時,餵食下為2.5-4小時。(Ε)-α-[2-正丁基·1-[(4-羧基 苯基)甲基ΗΗ-咪唑_5_基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲磺酸鹽 呈現平均的絕對生物可利用性為約丨3%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令人稱奇的是,已發現與精胺酸結合的(Ε)-α:-[2·正丁 基-1-[(4-羧基苯基)曱基]-in-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸 或其皁甲績酸鹽之電荷-中和-複合物,相較於原來的單甲續 酸鹽而言,更增加其親脂性、具更佳的溶離分佈態及藉免 子結腸做體外實驗得到更佳的可穿透性,此點在配製(Ε)-α -[2-正丁基-1-[(4-羧基笨基)曱基]咪唑-5-基]亞甲基-2-噻 吩丙酸或其單甲磺酸鹽供治療使用方面尤其重要。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公楚) 570921 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(3) 發明 本發明提供一種新穎的、由L-精胺酸與(Ε)-α-[2-正丁 基_W(4_羧基苯基)甲基]·1Η·咪唑_5_基]亞甲基_2_噻吩丙酸 或其單曱磺酸鹽之電荷-中和·複合物配製醫藥組成物以治 療某些疾病,其中顯示係因阻斷血管收縮肽II的作用,例 如用於治療高血壓、充血性心衰竭與腎衰竭。 本發明也提供一種製法,係於將無水的(£)-«_[2_正丁 基-1-[(4-羧基苯基)甲基]·1Η-咪唑_5_基]亞甲基-2-噻吩丙酸 單曱績酸鹽與水進行濕態團粒期間,在L-精胺酸存在下, 製備出(Ε)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]_111_咪唑-5_ 基]亞曱基-2-噻吩丙酸L-精胺酸電荷-中和-複合物。 圖式的簡單說明 圖1 :微分掃瞄熱量測定(DSC)的掃瞄圖:⑻艾普羅沙頓兩性 離子,(b)艾普羅沙頓甲磺酸鹽,與(c)L_精胺酸 圖2 :粉末X-射線繞射圖譜:⑻艾普羅沙頓兩性離子,⑼艾 普羅沙頓甲磺酸鹽,與(c)L-精胺酸 圖3 :艾普羅沙頓-精胺酸複合物之微分掃瞄熱量測定(psc): (a)l:l莫耳兩性離子-精胺酸,(b)l:2莫耳兩性離子-精胺 酸,⑹1:1莫耳曱磺酸鹽-精胺酸,與(d)l:3莫耳甲磺酸 鹽-精胺酸 圖4 :艾普羅沙頓-精胺酸複合物之粉末X-射線繞射圖譜: (a)hl莫耳兩性離子-精胺酸,(b)l:2莫耳兩性離子-精胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公釐) --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
570921 五、發明說明(, ί-精 =莫耳ψ雜鹽.酸,與(d)1:3莫耳甲績酸 I精S 精胺酸,與_莫耳甲磺酸 圖6 ··艾普羅沙頓-精胺酸電荷-中和·複合物 圖7: ί艾鹽iff酸複合物與不含精胺酸做成 複合物之内層顆粒,其流動通過溶解分佈圖之比較 圖8 ·在pH4與pH5巾’ 200毫克濃度的艾普羅沙頓: 精胺酸團粒之比較性溶解數據 圖1與2分別顯示無水的(Ε)-α-[2-正丁基小[(4·竣基 苯基)甲基]-1Η-咪唑·5_基]亞甲基·2_噻吩丙酸、其單甲績酸 鹽與L-精胺酸的微分掃瞄熱量(DSC)的熱圖與粉末χ_射線 繞射(XRD)之圖譜,無水型的(Ε)-α-[2_正丁基-ΐ-[(4-致基 苯基)甲基]-1Η·咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸(歸之為艾普 羅沙頓兩性離子)只出現一個熱值變化,熔化吸熱位於約 269 C,接著藥物就分解[圖1(a)];無水型的(Ε)-α-[2·正丁 基羧基苯基)甲基]-1Η-咪唑-5-基]亞甲基1噻吩丙酸 單甲磺酸鹽(歸之為艾普羅沙頓甲磺酸鹽)也只出現一個熱 值變化,熔化吸熱位在約251°C,接著藥物被分解[圖 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570921 A7 P-----------B7___ 五、發明說明(5) u )];利用熱重量分析法,在熔化之前未有明顯的重量變 化表示化合物中未含有明顯量被吸收於表面的水及/或殘 存溶劑,精胺酸(此樣品非100%L-型異構物)在246°C時 熔化,接著為鹽的嚴重崩解,在223〇c下可看到有少量吸 熱,代表精胺酸異構物的熔化[圖Re)],粉末1射線繞射 圖譜[圖2]呈現,對照於20值,兩性離子在6·5、7·25、 16·6、21·8、22·7 與 27° [圖 2(a)],曱磺酸鹽在 7、14、 18.9、22.2 與 29。[圖 2(b)],L_精胺酸於 18、18.7、 19.2、22.8與27.2° [圖2(c)]等處有具特徵的X·射線繞射 頂峰。 I··1莫耳與I:2莫耳的精胺酸_兩性電荷_中和複合物與 1:1及1:3莫耳的精胺酸_甲磺酸鹽電荷_中和複合物之Dsc 熱圖示於圖3,1:1與1:2莫耳的精胺酸-兩性電荷-中和複 合物在約213°C下有少量的吸熱,i:i及1:3莫耳的精胺酸 -甲磺酸鹽之電荷-中和複合物在約213與252°C之處呈現 兩個吸熱,精胺酸電荷-中和複合物的XRD圖譜示於圖 4,明顯與其1:1莫耳的物理換合物呈現者不同[圖5]。 圖6以繪圖代表式說明艾普羅沙頓精胺酸電荷_中和_ 複合物在能量減縮至最低的分子模式。 圖7說明艾普羅沙頓及其精胺酸電荷_中和_複合物的 溶解分佈圖。 圖8說明200毫克艾普羅沙頓:精胺酸團粒在pH4與 -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適 度 尺 張 紙 本 格 規 A4 S)A N (C 準 標 家 釐 公 97 2 9 70 5 五 A7 B7 ______________—------ 、發明說明(6) pH5的條件下的相對溶離數據。 主登J3之詳細說明· (Ε)- α _[2_正丁基缓基苯基)甲基]-1H-味嗤-5-基] 亞甲基-2-喧吩丙酸單甲績酸鹽已知係呈無水物存在,此化 合物具有下述的結構·
--------\----Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Ε)- -[2-正丁基-1-[(4-叛基苯基)甲基]-ΙΗ-ρ米唾-5-基] 亞甲基-2-噻吩丙酸單甲磺酸鹽、艾普羅沙頓甲磺酸鹽係在 美國專利Νο·5,185,351中被揭示,參考資料涉及其全篇揭 示,包括製備法及此化合物之用途,·351專利的整個内容 均為本發明之參考資料。 臨床研究顯示,(Ε)·α_[2·正丁基-1-[(4·羧基苯基)甲 基]-1Η-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲磺酸鹽使用於人 類相當安全且可容許達每天800毫克的量,(Ε)·α-[2-正丁 基_Η(4-羧基苯基)甲基]-1Η-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸 單曱磺酸鹽呈現低且多變的生物可利用性,平均的生物可 利用性約為13%,一般咸信如此低而多變的生物可利用性 係由於介於十二指腸與空腸間的吸收窗所致。 艾普羅沙頓係一種親兩性分子,其含有兩個酸基(烯丙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 訂---------線·. 570921 A7
(ϋ) (iii) (iv) 基性竣酸,AH ;與紛性敌酸,pH)與一個 官能基團,此藥物的離子化行為可予以說日^(味啥’ 1}之 AH-PH-IH+.HS〇3- (艾普羅沙頓曱磺酸鹽) “ [0H,] A--PH-IH+ (艾普羅沙頓兩性離子) | [0H-] Α' ΡΊΗ+ | [0H-]
A'- P--I 在低pH(低於2)下,咪唑氮會被附上質子成⑴,當pH 漸增,烯丙基性的羧基將被脫質子而變成(iii),烯丙基性 的叛酸基經估算其pKa值為2.9,當pH值更增高時,苯 基性的羧酸基將被脫質子成(iv),接著脫咪唑基之質子成 (v),經估算,苯基性羧基的pKa為59,而咪唑基為 6·8,根據pH-參與吸附的理論,僅有未離子化的種類或 離子中性物(iii)會經由被動滲透,故,將具有離子特性不 相谷於樂物的親兩性物經由離子配對或電荷-中和_複合, 可讓未離子化的或離子-中性物達最高量化,因此可改善吸 收作用’具這類所要特性的鹼性胺基酸類有精胺酸、離胺 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570921 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(8) 酸、鳥胺酸等,精胺酸被選做生物加強劑以進行評估乃因 其為一種兩性物質,帶有的離子特性在大部分與生物有關 的pH下不相容於藥物,因此不管在離子配對或在電荷-中 和-複合物方面,有增加強烈結合的可能性。 依據本發明,已發現以水對此化合物的無水物進行濕 態團粒過程,在L-精胺酸存在下,可當場製得安定的(E)-α 正丁基-i-[(4_緩基苯基)甲基]_1H•咪唑士基]伸甲基_ 2-噻吩丙酸之電荷-中和-複合物,此種艾普羅沙頓的精胺 酸電荷-中和_複合物其後可被用於製備固態藥劑型(例如膠 囊劑與錠劑)之藥物,含(Ε)-α-[2-正丁基-l-[(4-羧基苯基) 甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸L-精胺酸電荷-中 和-複合物之顆粒製作,可以混合無水型的化合物與精胺酸 或任何類似兩性物質與一或多種藥學可接受的載劑後,接 著以水使之團粒化。 在濕態團粒過程當場製備(Ε)-α -[2-正丁基-1-[(4·叛基 苯基)甲基]-1Η-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其單甲磺酸 鹽之精胺酸電荷-中和-複合物,係使用迴繞式/高剪力團粒 機,在精胺酸存在下使用無水的這類化合物與水製備固態 藥劑單位,當使用芯塊壓製機或輥筒壓實器製備乾顆粒或 使用流態床製備將被換和在固態劑量型中的顆粒時,被形 成的精胺乂普羅4頓電何-中和·複合物僅於與水或體液 接觸時,此電荷·中和_複合物始溶解於媒質裡。 (Ε)-α-[2-正丁基-1·[(4-羧基苯基)甲基]_1Η_咪唑-5-基] -10_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570921 Α7 _________________ Β7 五、發明說明(9) 亞曱基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸鹽對精胺酸的莫耳比例為 1:1至1:5,較佳的莫耳比為1:1至1:3。 精胺酸與艾普羅沙頓或艾普羅沙頓甲磺酸鹽複合物(不 管是真複合物或真鹽)之本質尚未被認識得很清楚,例如, 一般認為,真正的鹽或複合物係由精胺酸與艾普羅沙頓甲 磺酸鹽所形成,若有額外的精胺酸存在且為游離態者,可 於與水或體液接觸時幫助迅速溶解先前形成的或當場形成 的電荷-中和-複合物,且於稀釋期間維持其於溶液中,任 何劑量型中額外存在的精胺酸尚可能更進一步在胃腸道的 多變pH環境下提升溶液的安定性,因此可提升生物活性 物質的生物可利用性。 •本發明的此種(Ε)- α -[2-正丁基-1-[(4·幾基苯基)甲基]-1Η-咪唾-5-基]亞甲基-2-嗔吩丙酸L-精胺酸電荷-中和-複合 物,利用混合不同莫耳比例的艾普羅沙頓兩性離子或艾普 羅沙頓甲磺酸鹽與L-精胺酸製備者,其特徵數據示於圖3 與4。 此外,電荷-中和-複合物之構造,再經分子模型與紫 外光譜確認,圖6係其分子模型的繪圖代表式(1:1莫耳兩 性離子-精胺酸複合物),能量最小化所產生者,此模型顯 示(Ε)-α_[2_正丁基_1·[(4_叛基笨基)甲基]·1Η-咪唑基]亞 曱基-2-噻吩丙酸與L-精胺酸間,藉此藥物的兩羧酸基團 對精胺酸的脈基間的氫鍵,與藥物的咪ϋ坐氮與精胺酸的叛 基間的強烈靜電交互作用而有強烈的結合。對照單純藥 -11 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------·----Φ------- —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570921 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 勿,從UV光譜可看出精胺酸電荷·中和-複合物之藥物在 274至306的人max有移位現象。此電荷_中和_複合物被 發現較無水的藥物更具親脂性,根據其在辛醇中的溶解度 增加可證明;電荷_中和_複合物有1〇23毫克/毫升之溶解 度’而無水藥物有0.494毫克/毫升之溶解度。 檢視藉本發明方法製備得的(Ε)-α_[2·正丁基小[(4_羧 基苯基)甲基]-1Η-咪唑基]亞甲基-2-嘍吩丙酸L•精胺酸 電荷-中和-複合物之顆粒,相較於(Ε)_α_[2·正丁基^[(咎 羧基苯基)甲基]-1Η-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單甲磺酸 鹽的顆粒,已證明確有改善活體外的溶解作用。為測試流 體通過時之溶解研究,使用一種流體通過裝置,在流速為 8毫升/分鐘,37°C及pH梯度如下的條件下測試, PM 時間 組成物 1.2 45分鐘 SGF 3.0 45分鐘 0.05M磷酸鹽緩衝液 4.0 45分鐘 0·05Μ磷酸鹽緩衝液 5.0 30分鐘 0.05Μ磷酸鹽緩衝液 6.0 30分鐘 0.05Μ磷酸鹽緩衝液 7.5 30分鐘 0.05Μ磷酸鹽緩衝液 试驗結果摘記於下表。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公釐) -------.----Φ------- —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570921 五 、發明 丨說明(4 表1: 複合物之流動 通過溶解數棱 時間 (分鐘) 自團粒中被溶解出的艾普羅沙_♦ 艾普羅沙頓顆粒 ------- ,▼, L-精胺酸電荷_中和_藉合物 0 0.00 0.00 45 17.77 32.81 90 19.43 35.82 120 19.64 36.24 150 20.16 37.44 180 24.05 46.70 225 58.52 100.63 --------·——Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖7用來說明艾普羅沙頓甲磺酸鹽與其L-精胺酸電名 -中和-複合物之溶解輪廓。 經由兔子結腸試驗,(Ε)-α-[2-正丁基-i-[(4-羧基苯基 甲基]-1H_咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸單曱磺酸鹽的粘用 對血漿的可透性在L-精胺酸存在於溶液中時,要比僅$ (Ε)-α_|>正丁基-1-[(4·緩基苯基)甲基]」私味唑_5_基]亞〒 基-2-噻吩丙酸單甲磺酸鹽存在時增加了 5〇%,證明了如^ 在溶液中有(Ε)- α -[2-正丁基-丨-!^·羧基苯基)甲基 唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸L_精胺酸電荷-中和_複合物裏 離子_配對物存在時,可增加其親脂性及被動滲透。 依本發明,此種電荷-中和_複合物形成通常在約 分鐘即能完成,係使用一種高剪力的濕態團粒作業法製《 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐7 訂---------線泰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570921 A7 B7 五 發明說明(3 固態型的(Ε)-α·[2-正丁基]·[(續基苯基)甲基]_iH味唾_ 5-基]亞甲基-2-嗔吩丙酸單甲續酸鹽無水物,經團粒化 後’此含有呈L·精胺酸電荷.中和.複合物形藥物的團粒可 予以乾燥使藥物仍保持成電荷·中和_複合物形之型式。 訂 製備含此化合物的步驟包括:⑴在水、精胺酸及/或一 種或多種藥學可接受的載劑存在下,製備含⑹_α_[2_正丁 基-W(4-絲苯基)甲基]-收咪0坐_5基]亞甲基_2吩丙酸之 精胺,電荷中和·複合物型的顆粒及⑻將所得顆粒推和入 其他藥學可接受的制,其制來填充至㈣劑或愿製成 鍵片使其呈現能及時釋出(在適當的溶解媒質中短時間内釋 出100%)或緩和釋出(持續釋出或延緩釋出)之面貌者。製 =含此(Ε)·α-[2-正丁基·ΐ-[(4_縣苯基)甲基]·1Η•味唾·5_ 1 亞甲基-2-嗔吩丙酸L_精胺酸電荷_中和·複合物的方法 匕括’在濕態團粒過程’當場形成安定的電荷·中和·複人 ^,製程何選擇賦形劑方便作業及使之安定化,完成; 線 何·中和-複合物化之作業需時約2分鐘至 2_忉分鐘完成。 t且在約 為^備含(Ε>α_[2_正丁基娜铺苯基)甲基]ih_ 基]亞甲基-2-嗔吩丙酸呈其精胺酸電荷_中和·複合 粒’係將其無水的化合物與l•精胺酸轉和或不加 ς予可接受的載劑(例如填料、稀釋劑、崩散劑與枯結劑) 充77混合’與水做成團粒並予乾燥至預計的水含量 時損失部分的水)。依本發明,精胺酸應存在約1%至 .14- x 297公釐) 本紙張尺度適用中國國 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570921 A7 _ B7 五、發明說明(3 艾普羅沙頓的兩倍重量,任何藥學可接受的載劑(例如稀釋 劑、填料、粘結劑與崩散劑)可在濕態團粒過程依所要的比 例混入’習用於製藥工業上的載劑可從文獻中得知[參考 “製藥學載劑手冊”,係由A.Wade與P.J.Weller編輯, 美國製藥協會(American Pharmaceutical Association)出版 (1994)] ’藥學上可接受的填料與稀釋劑非僅於如下所提及 的··乳糖(水合物及無水物)、澱粉[未修飾過(玉米澱粉)或 修飾過(例如得自Colorcon之殿粉1500)]、甘露糖醇、山 梨糖醇、纖維素、無機硫酸鹽類與攝酸鹽類。崩散劑非僅 限制下包括··澱粉羥基乙酸鈉、焦糖鈉與交聯的聚乙烯吡 咯酮,粘結劑包括,但非限制於:動物膠、玉米澱粉、修 飾澱粉(澱粉1551,預糊化澱粉)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)與羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉,適於供 修飾釋出應用的載劑包括,但非僅限制於:高分子量的 HPMCs、已知為Eudragits之聚甲基丙烯酸聚合物、聚氧 化乙稀、Polyox® (Union Carbide Corporation)、修飾過乙 基纖維素、Surelease® (Colorcon)、交聯的丙稀酸聚合物、 Carbopol® (BF Goodrich Speciality Chemicals)與臘質物, 例如甘油基廿二酸脂(Compritol®)、棕櫚酸硬脂酸甘油脂 (Precirol®),與 Gelucires® [全由 Gattefosse S.a·,France 供應]與巴西棕櫚蠟。 依本發明於進行濕態團粒過程,被用來當作粘結劑、 稀釋劑與填料使用之藥學上可接受的載劑止使用乳糖、甘 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂---------線 | (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570921 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明( 路糖醇、山梨糖醇、澱粉(玉米澱粉、可溶性澱粉或澱粉 1551)動物膠、黃原膠、藻酸納、p〇vid〇ne(pyp)、與微 晶形或粉末狀纖維素,它們之中任一者均有助於形成安定 的艾普羅沙頓的L-精胺酸電荷-中和_複合物,其中較佳者 為乳糖、澱粉1551、纖維素與p〇vid〇ne(pvp),更佳的載 劑為乳糖、纖維素與殿粉1551。 適當地,濕態團粒作業時使用的載劑量,視所需的艾 普羅沙頓的單位劑量強度而使用〇_7〇%之量(重量計),為 產製負載高量藥物的團粒,更佳地可使用低至Q_7%重量 比之載劑。 依本發明製備@態藥劑型的作業,可使用環繞混合 機三V·型摻和器、高剪力團粒機、流態床團粒器或製键機 選擇地’可與適當的賦形劑,利用傳統團粒設備, 先行做出無水型的⑻·α-[2-正丁基小[(4-叛基苯基)甲基]_ Η·味唾-5-基]亞曱基-2-喧吩丙酸L·精胺酸電荷_中和-複合 物的顆粒,此種賦形劑可安定化在約2七分鐘(高勢力團 ♦下之日夺間持續)形成之電荷-中和-複合物。另可選擇,在 ==皆段使用較少的水,則可免去乾燥作業,且所得團粒 $直接被壓製成迅速釋域緩和釋出型之劑量型藥劑, 传之濕態與乾態困粒可被充填至硬明膠囊内或予 成鐫劑。選擇地,迅速釋出的錠劑心表面可予塗上一声旦 釋出特性之聚合物薄膜,例如,膠囊劑或: 準目標修飾釋出或腸溶性的聚合物以便於對 -16- ^紙張尺度適用標準(CNS)A4規格⑵G χ挪公楚丁 衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570921 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(15) 故本發明提供一種醫藥組成物,其係包括(Ε>α•[厶正 丁基小[(4_叛基苯基)曱基]-1Η-咪唑_5_基]亞曱基1嗟吩丙 酸L-精胺酸電荷_中和-複合物與藥學可接受的載劑,此醫 藥組成物被調製成適於口服投藥,此組成物以單位劑量醫 藥組成物呈現,含有約50毫克至約1·0克的印>〇;-[2_正 丁基_1-[(4-叛基苯基)甲基]-1Η-咪唑·5_基]亞甲基-2_嗔吩丙 酸L·精胺酸電荷-中和-複合物,宜為含約2〇〇至約4〇〇毫 克,這樣的組成物通常一天用藥1-4次,宜為丨_2次。較 佳的劑量型式包括錠劑或膠囊劑,本發明的組成物可依傳 統方法使用混合法配製,例如摻和、充填或壓製,供本發 明使用之適當的藥學可接受載劑包括稀釋劑、填料、粘結 劑與崩散劑。 ^ (Ε)-α -[2-正丁基·1_[(4·羧基苯基)曱基]-1Η·咪唑士基] 亞甲基-2-噻吩丙酸L-精胺酸電荷-中和__複合物可與他種醫 藥活性化合物一同配成藥劑,例如物理混合或接續施用, 方便上,本發明的化合物係與其他的活性化合物一同配製 成一種醫藥組成物,故本發明也關於一種含(Ε>α·[2_正丁 基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1Η-咪唑基]亞甲基-2_噻吩丙酸 L-精胺酸電荷-中和-複合物、藥學可接受的載劑、及第二種 選自下類的醫藥活性化合物之醫藥組成物:利尿劑、鈣通 道阻斷劑、点-腎激素受體阻滯劑、腎素抑制劑、與血管收 縮肽轉換酵素抑制劑,可與(Ε)·α_[2_正丁基羧基苯 基)甲基]-1Η-咪唑-5-基]亞甲基噻吩丙酸!^精胺酸電"荷· 中和-複合物混合製藥的化合物例子為:利尿劑,特別是硫 -17· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------線一
570921 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(3 疊氮化物類利尿劑,例如氫氣硫疊氮化物,或蹄系利尿 劑,例如腹安酸(furosemide),妈通道阻斷劑,特別是二氫 吡啶拮抗劑,例如硝苯吡啶(nifedipine),石-腎激素受體阻 滯劑,例如心得安(propranolol),腎素抑制劑,例如因阿卡 能(enalkinen),與血管收縮肽轉換酵素抑制劑,例如卡普多 里(captopril)或因阿普里(enalapril),較佳地,此醫藥組成物 含有200-400毫克的(Ε)-α-[2·正丁基-l-[(4-羧基苯基)甲 基]-1Η-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸L-精胺酸電荷-中和_ 複合物配合6.25-25毫克的氫氣硫疊氮化物。 當依照本發明方式投用(Ε)- α -[2-正丁基-1-[(4-羧基苯 基)甲基]-1Η-咪嗤-5-基]亞甲基-2-嗔吩丙酸L-精胺酸電荷一 中和-複合物時,未發現有不能被接受的毒性影響產生。 (Ε)·α -[2·正丁基_1-[(4·羧基苯基)甲基]·ιη_咪吐-5-基] 亞甲基-2-嗔吩丙酸L-精胺酸電荷-中和-複合物有用於治療 阻斷血管收縮肽II受體時將有益處之疾病,此化合物適宜 單獨或混合所述的第二種醫藥活性化合物供治療高血壓、 充血性心哀竭與腎哀竭。此外,(Ε)-α-[2-正丁基-1-[(4·叛 基苯基)曱基]-1Η-咪唑_5_基]亞曱基·2_噻吩丙酸L-精胺酸 電荷-中和-複合物極有用於供治療左心室肥大性退化症、 糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、雄性變質、出血性 休克、原發性與次發性梗塞之預防、預防動脈粥瘤之形成 與動脈粥瘤的惡化、防止血管造形術或繞道手術後之 restinosis、改善認知功能、絞痛病、青光眼、及CNS疾 病’例如焦躁。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570921 A7 B7 五、發明說明(ΪΊ) 下述實例係用來說明本發明’不代表本發明在前面的 說明文與在後面的申請專利範圍所指之範圍僅限於此。 於下面實例卜13中,"内層物質"意指欲被團粒化的成 分,,,外層物質,,意指於團粒時混合上去的成分。 實例部分 實例1-2 製備並配槊正丁基叛基苯基)甲基]_1Η-瘦 嗤-5-基1亞甲基塞吩丙酸L-精胺酸電荷-中和·複合物 -----------Φ--------1T------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線< 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表II 配方摘要 内層物質 實例1(%) 實例2(%) 化合物A* 30-75 30-75** L-精胺酸 10-25 10-25 淨化水 外層物質 氺氺氺 *氺氺 Avicel PH 102 10-20 10-20 硬脂酸鎂 0.5-1.5 0.5-1.5 * (Ε)- α -[2-正丁基-1-[(4-叛基苯基)曱基]Η-味吐-5-基] 亞甲基-2-噻吩丙酸單甲磺酸鹽,無水物 ** (Ε)-α -[2_正丁基_1-[(4_竣基苯基)甲基]_1Η』米唑I基] 亞甲基-2-噻吩丙酸(兩性離子) ***團粒過程未予計入形成電荷_中和_複合物之組成物。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^!WZ\ A7
先 閱 讀 背 之 注 項 再 填 寫 本 頁 tj i 4
570921 A7 B7 心 五、發明説明( 實例3 — 7
I 製備並配製(Ε)-α-「2-正丁基-1-K4-羧基笨基)曱基1-1H-咪 唑-5-基1亞甲基-2-噻吩丙酸精胺醯基電荷-中和-複合物 表III 配方摘要 内部顆粒 實例3 (%) 實例4 (%) 實例5 (%) 實例6 (%) 實例7 (%) 化合物Α* 50 49 48 47.5 47.5 L-精胺酸 50 49 48 47.5 47.5 澱粉1551 0 2 2 0 0 Avicel PHI02 0 0 2 5 5 淨化水 1¾劑心 氺氺 半氺 木伞 氺氺 丰氺 内部顆粒 80-96 80-96 80-96 80-96 80-96 Avicel PHI02 0-10 0-10 0-10 0-10 0-10 Ac-Di-Sol 0-4 0-4 0-4 0-4 0-4 硬脂酸鎂 包衣鍵劑 0-1 0-1 0-1 0-1 0-1 錠劑心
Opadry seal coat Sureteric Eudragit L30D 旬固藥心每個藥心每個藥心制固藥心旬固藥 2'3 2~3 2-3 2-3 23 2-5-15 2.5-15 2,-15 2.5.15 2 2.5-15 2.5-15 2.5-15 η ---~~~—2.5-15 -21- 本紙乐尺度珀/A t阄囤家標?( CNS ) Λ4见格(210Χ 297公 ---------\於------ΐτ------.^ (銪先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570921 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明( * (Ε)- α _[2-正丁基-l-[(4-缓基苯基)甲基]出-味坐-5-基] 亞甲基-2-噻吩丙酸單甲磺酸鹽,無水物 **團粒時未予計入形成電荷-中和_複合物之組成物。 l:l(w/w)之艾普羅沙頓/精胺酸比例,約相當於1:3之 莫耳比例。 上列表III,以相當於配方中的重量比摘記化合物A 及載劑之用量,詳細的實例3-8說明如下。 實例3 在研鉢裡,將無水型的(Ε)·α-[2-正丁基-l-[(4-羧基基 笨基)甲基]-1Η·咪唑-5-基]亞曱基-2-噻吩單甲磺酸鹽與L-精胺酸混合,分批加水使結成顆粒並固地混合至得到帶適 當濕度的材料,然後使顆粒通過適當的篩子磨過並予乾燥 至其LOD為1.5至3.0%,將乾燥後的團粒磨過或篩過, 過篩過的顆粒以含有相當於200毫克的艾普羅沙頓的劑量 充填至每個膠囊中。活體外的溶解試驗可使用lOOrpm的 USP槳式裝置或速率為8毫升/分鐘的流動通過溶解裝置, 使用pH為4或pH為5的磷酸緩衝液進行,溶解結果摘 記於圖8,以狗做比較性生物可利用性研究顯示,利用經 十二指腸方式投用艾普羅沙頓三L-精胺酸配方,其生_物可 利用性要比經十二指腸或經口施用艾普羅沙頓的甲磺酸鹽 配方增加。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 χ 297公釐) --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570921 A7 B7 五、發明說明( 吁 _ π 不管疋使用Strea_ 1 Niro-aeromatic流態床乾燥機赤 Glatt5/9流態床團粒機,作業條件為: /'调我 作業參數 喷嘴直徑 喷灑速率 出口空氣溫度 入口空氣溫度 霧化壓力
Strea-1 Glatt 1.2毫米 18毫米 8毫升/分鐘 50毫升/分鐘 60°C 60°C 45〇C 45 °C 1.2巴 2巴 使用20篩目的篩子篩過此藥物與精胺酸,將藥物、 精胺酸與其他内層的團粒用載劑送入流態床乾燥機/團粒機 ^盆中,喷灑上水,適當地調整其流動速率,待加完水 ^ ’將顆粒乾燥使最後濕度含量為1·5至3% ,通過適當的 將顆粒磨過’摻和入外層物質並於旋轉壓錠機上使用 ^當的打印器壓製,所得錠劑可使用vector minihi塗裝機 進行,操作的條件為: --------訂---------線, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 轉盤速度 霧化壓力 喷灑速度 出口空氣溫度 入口空氣溫度 喷霧溶液 喷頭數目 20rpm 1·1巴 3毫升/分鐘 70°C 40°C 10%w/vOpadryClear 或 20% w/v Sureteric 或 20% w/v Eudragit L30D 1 -23-
570921 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(、 將負載床預熱十分鐘,裝入藥心至塗層盤内,喷上塗 層用溶液,完成塗層處理後,予以攪動2分鐘乾燥,所得 產品在激發胃液(ρΗ1·2與ρΗ2·〇)分泌二小時下,其典型溶 解分佈態顯示具充足的腸溶性保護且在ρΗ5·〇之〇 〇5Μ磷 酸緩衝液裡,30分鐘内即可完全釋出。 3L例7 於Collette高剪力團粒機中,置入無水的型態的(ε)-^ -[2-正丁基-1-[(4·羧基苯基)甲基>1Η-咪唑·5·基]伸甲基_2_ 嗔吩丙fee早甲續酸鹽與L-精胺酸,及Avicel ΡΗ102,慢慢 加水,於高速推進及切碎裝置下進行團粒使附著上媒質 物,然後將團粒通過適當的蒒子磨過,予以乾燥至L〇D 為1·5至3.0%,將乾燥顆粒磨過或過篩,過篩後的顆粒已 含有艾普羅沙頓L-精胺酸電荷-中和_複合物,將過篩後的 顆粒壓製成錠片,其後以0padry Clear將藥心密封塗層並 以Sureteric做腸溶性塗層,所得產品在刺激胃液分泌二小 時下’其典型溶解分佈態顯示具充足的腸溶性保護且在模 擬的腸液裡,30分鐘内即可完全釋出。 宜例8 ~ 製備並配製(Ε)-α-[2-正丁基巧俗幾基笨基)甲基]iH:咪 唑-5-基]亞曱基-2-噻吩丙酸L-精胺酸電荷中和_複合物 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------------^^衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570921 Α7 Β7 五、發明說明(23) 表IV 配方摘要 實例8實例9實例10實例11實例12實例13 (%) (%) (%) (%) (%) (%) 内層顆粒 化合物A* 71.2 71.2 54.9 54.9 52.18 53.55 L-精胺酸 28.8 28.8 45.1 45.1 42.82 43.95 Avicel PH102 0 0 0 0 5.0 2.5 淨化水 氺氺氺氺 氺氺 幸氺 ♦氺 ** *氺 錠劑心 内層顆粒 92.25 50-97 99.75 50-97 90-99.5 90-99.5 Avicel PH102 0 0-40 0 0-40 0 0 Ac-Di-Sol 0 0-4 0 0-4 0-4 0-4 Polyplasdone 0 0-4 0 0-4 0-4 0-4 XL 10 Carbopol 971NF 0 0-5 0 0 0 0 硬脂酸鎮 0.75 0-1 0.75 0-15 0-1 0-1 * (Ε)·α 正丁基小[(4-緩基笨基)甲基]-1H-咪唾-5·基] 亞甲基-2-嗔吩丙酸(兩性離子),無水物 **團粒過程未付人形成電荷_巾和.複合物之組成物。 --------^--------- (請先閱讀背面之注咅J事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 570921 A7 _______ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(2) 53.55/43.95 (w/w)之艾普羅沙頓(兩性離子)/精胺酸比 例,約相當於1:3之莫耳比例。 上述表IV所摘記的化合物A與載劑的量,依重量比 例被用在實例8-13配方。 於主要的高剪力團粒機中,置入無水的型態的(Ε)-α-[2-正丁基小[(4-羧基苯基)甲基]-1Η-咪唑-5·基]伸甲基_2_喧 吩丙酸(兩性離子)與L-精胺酸,及Avicel PH102(實例12 與13),慢慢加水,於高速推進及切碎裝置下進行團粒使 形成附著上媒質物之團粒,然後將團粒通過適當的篩子磨 過丄予以乾燥至LOD為0.5至3.0%,將乾燥顆粒磨過或 過篩,過篩後的顆粒已含有L-精胺酸電荷-中和_複合物, 將過篩後的顆粒壓製成錠片。 ^需予聲明的是,本發明非僅限於上述實體例的說明, 係包括所有被舉出說明的實體例與所有予以修飾過並符合 下述申請專利範圍内容者。 -2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 果------
訂---------線I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵G χ 297公愛)
Claims (1)
- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 570921 六、申請專利範圍 專利申請案第87112928號 ROC Patent Appln. No. 87112928 修正之申請專利範圍中文本-附件(一) Amended Claims in Chinese - Enel. I 5 ~(92年9月4曰~送呈) (Submitted on September 4,2003) 1. 一種化合物,其為(E)-a-[2-正丁基-l-[(4-羧基苯基) 甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸鹽 10 與L-精胺酸之電荷-中和-複合物。 2. 一種製備根據申請專利範圍第1項的化合物之方法, 包括將(Ε)-α-[2-正丁基·1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪 唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸鹽與L-精胺酸 以1:1至1:5的莫耳比例在水存在下混合。 15 3. 根據申請專利範圍第2項的方法,其中的(E)-a-[2-正 丁基-l-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻 吩丙酸或其甲磺酸鹽與L-精胺酸係以1:1至1:3的莫 耳比例混合。 4. 一種用於治療可藉阻斷血管收縮肽II受體而改善之 20 疾病之醫藥組成物,其係包括根據申請專利範圍第1 項的化合物與藥學可接受的載劑。 5·根據申請專利範圍第1項的化合物,其係用於治療可 藉阻斷血管收縮肽II受體而改善之疾病。 6. 根據申請專利範圍第1項的化合物,其係用於治療高 25 血壓。 7. 根據申請專利範圍第1項的化合物,其係用於治療充 血性心衰竭。 -27 - 本紙張尺度適用中國_家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 87315B接570921 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8.根據申請專利範圍第1項的化合物,其係用於治療腎 衰竭。 計丨 .線· 肇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
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