CZ2000406A3

CZ2000406A3 - Neutralizační komplex arginyl-eprosartan, způsob jeho přípravy a prostředek

Info

Publication number: CZ2000406A3
Application number: CZ2000406A
Authority: CZ
Inventors: Manga R. Gudipati; John M. Jushchyshyn; Nageswara R. Palepu; Gopadi M. Venkatesh
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1997-08-06
Filing date: 1998-08-04
Publication date: 2000-09-13
Also published as: CN1276724A; HK1031688A1; NO317771B1; PL341562A1; EP1027047B1; EP1027047A1; CA2299470C; HUP0201624A3; ATE341325T1; AU739295B2; DE69836095T2; JP4463975B2; KR100508044B1; SA98190592B1; TW570921B; BR9811926A; PL198875B1; DE69836095D1; AU8768898A; ZA987018B

Description

Tento vynález se týká farmaceuticky účinné sloučeniny, způsobu její přípravy, prostředků obsahujících tuto sloučeninu a způsobů použití této sloučeniny při léčení určitých chorobných stavů, u savců, zejména u člověka. Konkrétněji se tento vynález týká neutralizačního komplexu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové nebo její soli, zejména methansulfonatu, a L-argininu. Nejkonkrétněji se tento vynález týká neutralizačního komplexu o molárním poměru 1:1 až 1:3 kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové nebo jejího monome thansulfonatové soli a L-argininu, který se zde popisuje jako neutralizační komplex kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionová - arginyl nebo neutralizační komplex nebo komplex eprosartan - arginyl, způsobů vlhké granulace pro přípravu tohoto neutralizačního komplexu, prostředků obsahujících tento neutralizační komplex a způsobů použití neutralizačního komplexu kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionová *· - arginyl pro blokování receptorů angiotensinu II (AII) a pro léčení hypertenze, městnavého srdečního selhání a sel> haní ledvin.

Dosavadní stav techniky

Kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionová je známá pod • · · · · · • · · · * · ·· · • · * · jménem eprosartan a její methansulfonatová sůl je známá jako eprosartanmesylat. Eprosartan a eprosartanmesylat jsou předmětem U.S. patentu č. 5 185 351 (patent 351) vydaného 9. února 1993. Tento patent popisuje v příkladu 41 způsob přípravy bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E) -oí- [2-n-butyl-l- [ (4-karboxyfenyl)methyl] -lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové. Navíc patent 351 popisuje konvenční způsoby přípravy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a příklady 108 až 111 popisují specifické podrobnosti přípravy určitých prostředků.

V nárocích se popisuje, že tato sloučenina má využití při blokování receptorů angiotensinu II, a že je též použitelná při léčení hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

Humánní klinické studie ukazují, že monomethansulfonat kyseliny (E) -ce- [2-n-butyl-l- [ {4-karboxyfenyl)methyl] -1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové je bezpečný a dobře tolerovaný dokonce do dávek 800 mg na den. Čas do dosažení maximální koncentrace je mezi 1 až 2,5 h ve stavu na lačno a 2,5 až 4 h v sytém stavu. Monomethansulfonat kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové vykazuje střední absolutní biologickou dostupnost zhruba 13 %.

Překvapivě se zjišúuje, že argininový neutralizační komplex kyseliny (E) -a- [2-n-butyl-l- [ (4-karboxyfenyl) methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové nebo její monomethansulfonatové soli má zvýšené lipofilní vlastnosti, lepší profil rozpouštění a zvýšenou permeabilitu in vitro králičím tlustým střevem při srovnání s monomethansulfonatovou solí. To je zvláště důležité při přípravě prost3 • 99 · 9 • 9 · · 9 • 9 e · · * ·«···· 9 9 Λ • 9 9 9 9 ředků kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové nebo její mo nomethansulfonatové soli pro léčebné použití.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje neutralizační komplex L-argininu s kyselinou (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2 -thiofenpropionové nebo s její monomethansulfonatovou solí ve farmaceutických prostředcích pro léčení onemocnění, při kterých se indikuje blokáda receptorů angiotensinu II, například při léčení hypertenze, mšstnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

Tento vynález též poskytuje způsob přípravy neutrali začního komplexu arginyl - kyselina (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2 -thiofenpropionová vlhkou granulací bezvodé formy monomethansulfona tu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové s vodou za přítomnosti L-argininu.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázky 1 a 2 ukazují diferenciální skenovací kalori metrický (DSC) termogram respektive práškový difrakční rent genogram (XRD) bezvodé formy kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, jeho monomethansulfonatové soli a L-argininu Bezvodá forma kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl] methylen-2-thiofenpropionové (nazývaná eprosartanový zwitterion) vyká zuje jednotlivý tepelný děj, endothermní tání při zhruba ······ · · · ·· ·« • · · · · · · · · * ···· · · · · 9 · · · • ·«· ··*··«· ·« * • · · » · ·«·· ······· ·» · ·· ··

269 °C s následným rozkladem lékové látky [obr. l(a)]. Bezvodá forma monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové (nazývaná mesylat eprosartanu nebo methansulfonatová sůl eprosartanu) vykazuje jednotlivý tepelný děj, endothermni tání zhruba při 251 °C s následným rozkladem léku [obr. 1(b)]. Při termografické analýze se neobjevují žádné významné ztráty hmotnosti před táním, což ukazuje, že tyto sloučeniny neobsahují významná množství povrchové adsorbované vody a/nebo zbytkových rozpouštědel. L-arginin (vzorek není 100% isomerem L) vykazuje tání při 246 °C s následným hlubokým rozkladem soli. Obr. l(c) též ukazuje méně významný endothermni děj při zhruba 223 °Č, který představuje tání isomeru argininu. Práškový rentgenový difraktogram (obr. 2) vykazuje charakteristické difrakční čáry odpovídající hodnotám 2Θ 6,5, 7,25, 16,6, 21,8, 22,7 a 27° pro zwitterion [obr. 2(a)] a 7, 14, 18,9, 22,2 a 29° pro mesylatovou sůl [obr. 2(b)]. L-Arginin vykazuje charakteristické rentgenové difrakční vrcholy při hodnotách 2Θ 18, 18,7, 19,2, 22,8 a 27,2° [obr. 2 (c)] .

Diferenciální skenovací kalorimetrické termogramy neutralizačních komplexů arginin-zwitterion v molárním poměru 1:1 a 1:2 a komplexů arginin-mesylatová sůl v molárních poměrech 1:1 a 1:3 ukazuje obrázek 3. Neutralizační komplexy L-arginin-zwitterion v molárních poměrech 1:1 a 1:2 vykazují méně významné endothermni děje zhruba při 213 °C. Neutralizační komplex arginin-methansulfonatová sůl v molárních poměrech 1:1 a 1:3 vykazuje dva endothermni efekty zhruba při 213 a 252 °C. Rentgenové difraktogramy neutralizačních komplexů argininu ukázané na obr. 4 jsou významně rozdílné proti difraktogramům fyzikálních směsí v molárním poměru 1:1 [obr. 5] .

• ·

9 «9 9 9 9 9 9 9 »

9 9 · · » tf · 9 9

9 9 9 9 999 9 99 9

99* 9999999 99 9

9999 9999 • 999 999 99 9 99 99

Obr. 6 ukazuje zobrazení molekulárního modelu argininového neutralizačního komplexu vytvořené na základě minimalizace energie.

Obr. 7 je zobrazením rozpouštěcího profilu pro eprosartan a jeho arginylový neutralizační komplex.

Obr. 8 znázorňuje srovnávací data pro rozpouštění 200 mg granulí eprosartan:arginin v prostředích o pH 4 a pH

5.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Monomethansulfonat kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové existuje, jak známo, v bezvodé formě. Tato sloučenina má následující strukturu:

Monomethansulfonat kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl] methylen-2-thiofenpropionové, mesylat eprosartanu, je předmětem nároků US patentu č. 5 185 351. Je třeba učinit odkaz na tento pa• · tent ohledně jeho úplného popisu včetně způsobů přípravy a použití této sloučeniny. Celé uveřejnění patentu 351 se zde zahrnuje formou odkazu.

Humánní klinické studie ukazují, že monomethansulfonat kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H -imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové je bezpečný a j dobře tolerován dokonce do dávek 800 mg na den. Monomethansulfonat kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové vykazuje nízkou a proměnnou biologickou dostupnost, jejíž střední absolutní hodnota je zhruba 13 %. Lze se domnívat, že nízká a proměnná biologická dostupnost pravděpodobně vyplývá z absorpční mezery mezi duodenem a jejunem.

Eprosartan je amfifilní molekula obsahující dvě kyše lé (allylová karboxylová kyselina, AH, a fenylová karboxylo vá kyselina, PH) a jednu zásaditou (imidazol, I) funkční skupinu. Ionizační chování léku lze znázornit následujícím způsobem:

ah-ph-ih+.hso₃(mesylatová sůl eprosartanu) ▲

[OH₃+]

A--PH-IH+ (eprosartanový zwitterion) [OH-]

A--P'-IH⁺ [OH-] (i) (li) (iii)

A--P’-I (Iv)

9999 · 9 9 • 9 99 9

9 9 9

9 9

Při nižším pH (méně než 2) se bude protonovat imidazolový dusík (i). Se vzrůstajícím pH se deprotonuje allylová karboxylová skupina (iii). Určená hodnota pK^ allylové karboxylové skupiny je 2,9. Při dalším vzrůstu pH se deprotonuje fenylová karboxylová skupina (iv) s následnou deprotonací protonované imidazolové skupiny (v). Určená hodnota pK_a fenylové karboxylové skupiny je 5,9 a tato hodnota pro imidazolovou skupinu je 6,8. Podle acidobázické teorie absorpce se budou absorbovat pasivní difúzí pouze neionizované (ii) nebo iontově neutrální (iii) složky. Proto lze iontovým párováním nebo tvorbou neutralizačního komplexu s amfifilními složkami majícími iontové vlastnosti opačné vlastnostem léku maximalizovat koncentrace neionizovaných či iontově neutrálních složek a tím zlepšit absorpci. Bázické aminokyseliny, jako je arginin, lysin a ornithin, mají tyto žádané vlastnosti. Arginin se volí pro vyhodnocení jako látka zvyšující biologickou účinnost, neboř je to amfoterní látka s iontovými vlastnosti opačnými vlastnostem léku při většině biologicky relevantních hodnot pH, čímž se zvyšuje možnost silné asociace buď ve formě iontového páru nebo neutralizačního komplexu.

V souladu s tímto vynálezem se zjišťuje, že stabilní neutralizační komplex kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové vzniká in šitu v průběhu vlhkého granulačního zpracování bezvodé formy této sloučeniny s vodou za přítomnosti L-argininu. Argininový neutralizační komplex eprosartanu se poté použije pro přípravu tuhých dávkových forem (například tobolek a tablet) léku. Granule obsahující arginylový neutralizační komplex kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové lze připravit míšením bezvodé formy slou• · ··· · • · · · · « · · · · • ··· · · · · · · · · Q _ * · ♦ · · ···· · · t * · · · · · · » · · · ceniny s argininem nebo jakýmikoliv podobnými amfifilními látkami a alespoň s jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou s následnou granulací s vodou.

Argininovy neutralizační komplex kyseliny (E)-ot-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové nebo jejího monomethansulfonatu tvořený in šitu v průběhu vlhké granulace se připraví s použitím planetového vysokosmykového granulátoru pro přípravu tuhých dávkových forem z bezvodé formy této sloučeniny s vodou za přítomnosti argininu. Při přípravě suchých granulí pomocí zarážecího lisu nebo válečkového zhutňovacího zařízení nebo při použití granulátoru s fluidní náplní pro přípravu granulí, které se mají uvést do pevných dávkových forem se vytváří neutralizační komplex arginin/eprosartan až při kontaktu s vodou či tělesnou tekutinou a neutralizační komplex se rozpouští v prostředí. Molární poměr kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové nebo její methansulfonatové soli k argininu se mění od 1:1 do 1:5, nejlépe od 1:1 do 1:3.

Povaha komplexu argininu a eprosartanu nebo eprosartanmesylatu (pravý komplex nebo pravá sůl) není dosud plně zřejmá. Například lze uvažovat, že arginin a eprosartanmethansulfonat vytváří pravou sůl či komplex a další volný arginin, pokud je přítomen, napomáhá snadnému rozpouštění neutralizačního komplexu vytvořeného předtím in šitu při kontaktu s vodou či tělesnou tekutinou a udržuje jej v roztoku během zřeďování. Přídavný arginin přítomný v kterékoliv dávkové formě může dále zvyšovat stabilitu roztoku v proměnném prostředí pH gastrointestinálního traktu a tak může zvyšovat biologickou dostupnost biologicky účinné látky. Neutralizač-

•A ···· A A A

A A Α· ní komplexy kyseliny (E)-ce-[2-n-butyl-l-[ (4-karboxyfenyl) methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a argininu podle tohoto vynálezu připravené smísením eprosartanového zwitterionu či eprosartanmesylatu a L-argininu v různých molárních poměrech lze popsat údaji, které ukazuj i obrázky 3 a 4.

Navíc lze neutralizační komplex dále charakterizovat . molekulárním modelováním a ultrafialovou spektroskopií.

Obrázek 6 ukazuje zobrazení molekulárního modelu komplexu zwitterion-arginin v molárním poměru (1:1) vytvořeného na základě minimalizace energie. Tento model ukazuje na silnou asociaci mezi kyselinou (E)-ce-[2-n-butyl-1-[ (4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou a L-argininem vodíkovými můstky mezi dvěma karboxylovými skupinami léku a guanidinovou skupinou argininu a silnou elektrostatickou interakcí mezi imidazolovým dusíkem léku a karboxylovou skupinou argininu. V ultrafialovém spektru lékového argininového neutralizačního komplexu ve srovnání se samotným lékem lze pozorovat spektrální posun od maximální vlnové délky 274 k 306. Lze pozorovat, že neutralizační komplex je více lipofilní než bezvodá léková látka, jak ukazuje zvýšená rozpustnost v oktanolu, 1,023 mg/ml pro neutralizační komplex ve srovnání s 0,494 mg/ml pro bezvodou lékovou látku.

Vyhodnocení granulí neutralizačního komplexu kyseliny (E) -a- [2-n-butyl-l- [ (4-karboxyfenyl)methyl] -1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a argininu získaného způsoby podle tohoto vynálezu vykazuje zlepšený profil rozpouštění in vitro ve srovnání s granulemi monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové. Průtoková stu10

9 die rozpouštění provedená na průtokovém rozpouštěcím zaříze ní při průtoku 8 ml/min při teplotě 37 °C a při daném gradi entu pH poskytuje výsledky znázorněné v následující tabulce pH čas složení

1,2	45	min	SGF
3,0	45	min	0,05 M fosfátový pufr
4,0	30	min	0,05 M fosfátový pufr
5,0	30	min	0,05 M fosfátový pufr
6,0	30	min	0,05 M fosfátový pufr
7,5	45	min	0,05 M fosfátový pufr

Tabulka 1

Souhrn údajů o rozpouštění eprosartanu a jeho arginylového neutralizačního komplexu za průtokových podmínek

Čas Procentický podíl eprosartanu uvolněného (min) rozpuštěním z granulí

Eprosartanové granule Arginylový neutralizační komplex

0	0,00	0,00
45	17,77	32,81
90	19,43	35,82
120	19,64	36,24
150	20,16	37,44
180	24,05	46,70
225	58,52	100,63

•9 9999

Obrázek 7 je znázorněním profilu rozpouštění eprosartanmesylatu a jeho arginylového neutralizačního komplexu.

Permeabílita sliznice pro monomethansulfonat kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-ímidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové studovaná na králičím tlustém střevu vzrostla o 50 % za přítomnosti L-argininu v roztoku ve srovnání se samotným monomethansulfonatem kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, což ukazuje na zvýšené lipofilní vlastnosti a pasivní difúzi neutralizačního komplexu či iontového páru kyseliny (E)-ce-[2-n-butyl-l-[ (4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové v roztoku.

Podle tohoto vynálezu se neutralizační komplex obvykle vytvoří v průběhu 2 až 10 min při použití vysokosmykového granulačního způsobu za vlhka pro přípravu tuhých dávkových forem bezvodého monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen- 2- thiof enpropionové . Takto připravený granulát, který obsahuje lékovou substanci ve formě arginylového neutralizačního komplexu, se může sušit při zachování lékové látky ve formě neutralizačního komplexu.

Způsob přípravy tuhé dávkové formy obsahující tuto sloučeninu zahrnuje; (i) tvorbu granulí obsahujících kyselinu (E) -ce- [2-n-butyl-l- [ (4-karboxyfenyl[methyl] -1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou ve formě jejího argininového neutralizačního komplexu za přítomnosti vody, argininu a/nebo jednoho či více farmaceuticky přijatelných nosičů a (ii) smísení těchto granulí s jinými farmaceuticky ·· • · · · • ♦ · · • · · · • · · · • · · · ·· ···· • · • · ·· přijatelnými nosiči pro plnění do tobolek nebo lisování do tablet vykazujících okamžité uvolňování (100% uvolnění v krátké době ve vhodném prostředí pro rozpouštění) nebo pozměněné uvolňování (retardované či zpožděné uvolňování). Tento způsob přípravy tuhých dávkových forem obsahujících arginylový neutralizační komplex kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové zahrnuje vytvoření arginylového neutralizačního komplexu in sítu v průběhu granulace za vlhka, které se usnadňuje a stabilizuje některou pomocnou látkou. Úplná neutralizace - vytvoření komplexu nastává v průběhu dvou min až 1 h, přednostně v průběhu 2 až 10 min.

Pro přípravu granulí obsahujících kyselinu (E) -ai-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou ve formě jejího argininového neutralizačního komplexu se bezvodá forma této sloučeniny a L-argininu dobře promísí s přídavkem nebo bez přídavku farmaceuticky přijatelných nosných látek, jako jsou plnidla, zřeďovací látky, rozvolňovadla a pojivá, granuluje se s vodou a vysuší se na předem určený obsah vody (ztráty sušením) . Podle tohoto vynálezu by měl být arginin přítomen v množství od zhruba 1 % do zhruba dvojnásobku hmotnosti eprosartanu. Při způsobu granulace za vlhka podle tohoto vynálezu lze použít kombinaci jakýchkoliv farmaceuticky přijatelných nosných látek, například zřeďovacích látek, plnidel, pojiv a rozvolňovadel v žádaných poměrech. Nosné látky běžně používané ve farmaceutickém průmyslu jsou dostatečně popsané v literatuře [viz Handbook of Pharmaceutical Carriers, A. Wade a P. J. Weller (redakce), American Pharmaceutical Association (1994)]. Farmaceuticky přijatelná plnidla a zřeďovací látky zahrnují, avšak bez omezení na tyto případy, následující látky. Laktosa (vodná i bezvodá), škrob [nemodifiko·· ···· ··

9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9999 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9 99 99 váný (kukuřičný škrob) nebo modifikovaný (například škrob 1500 od Colorcon)], mannitol, sorbitol, celulosu, anorganické sírany a fosforečnany. Rozvolňovadla zahrnují, avšak bez omezení na tyto případy, sodnou sůl škrobového cukru, sodnou sůl karmelosy a zesítěný polyvinylpyrrolidon a pojivá zahrnují, avšak bez omezení na tyto případy, želatinu, kukuřičný škrob, modifikovaný škrob (škrob 1551, předběžně gelatinizovaný škrob), hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu a sodnou sůl karboxymethylcelulosy. Příklady nosičů vhodných pro přípravky s pozměněným uvolňováním zahrnují, avšak bez omezení na tyto případy, vysokomolekulární hydroxypropylmethylcelulosu, polmetakrylatové polymery známé jako Eudragity, polyethyloxid, Polyox^ (Union Carbide Corporation) , modifikovanou ethylcelulosu, Surelease¹* (Colorcon) , zesítěné polymery kyseliny akrylové, Carbopol^R (BF Goodrich Speciality Chemicals) a voskové materiály, jako je glycerylbehenat (Compritol^R) , glycerylpalmitostearat (Precirol³^) a Gelucires^R [všechny od Gattefosse S.a., Francie] a karnaubský vosk].

Preferované farmaceuticky přijatelné nosné látky použité jako pojivá, zředbvací látky a plnidla v průběhu granulace na vlhké cestě tímto způsobem jsou laktosa, mannitol, sorbitol, škrob (kukuřičný škrob, rozpustný škrob nebo škrob 1551), želatina, xanthanová klovatina, alginat sodný, Povidon (PVP) a mikrokrystalická či práškovaná celulosa, které mohou všechny usnadňovat tvorbu stabilního arginylového neutralizačního komplexu eprosartanu. Preferovanějšími nosnými látkami jsou laktosa, škrob 1551, celulosa a Povidon (PVP). Nejpreferovanějšími nosnými látkami jsou laktosa, celulosa a škrob 1551.

Preferuje se přítomnost nosičů při granulaci za vlhka ··»»·· 9*9 9 9 9 9 • · * 9 9 9 9 9 9 9 • 999 9 9 9 » 999 «

- ΙΑ - · 9 9 9 9 999» 9 9 9 9 9 ·*· * φ 9999 9999

9999 999 99 9 9« 99 v množství 0 až 70 hmotnostních procent v závislosti na požadované síle jednotkové dávky eprosartanu. Nejvhodnější množství nosičů pro přípravu granulátu s vysokým obsahem léku je pouhých 0 až 7 hmotnostních procent.

Způsob přípravy tuhých dávkových forem podle tohoto vynálezu se může provádět s použitím planetového mísícího zařízení, míchačky s klínovým řemenem, vysokosmykového granulátoru, granulátoru s fluidní náplní či tabletovacího stroje. Případně lze bezvodou formu arginylového neutralizačního komplexu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2 -thiofenpropionové granulovat nejprve s vhodnou pomocnou látkou s použití konvenčního granulovacího zařízení, která stabilizuje neutralizační komplex, který se vytváří v průběhu zhruba 2 až 10 min (doba pro vysokosmykovou granulaci). Případně lze sušení granulátu vynechat s použitím menšího množství vody při granulaci a takto obdržený granulát je vhodný pro přípravu přímého lisování dávkových forem s okamžitým či pozměněným uvolňováním. Vlhké a suché granuláty se mohou plnit do tvrdých želatinových tobolek nebo lisovat do tablet. Případně lze jádra tablet s okamžitým uvolňováním potahovat membránou polymeru, který zajišťuje zpožděné či retardované uvolňování. Tobolky či tablety se mohou například potahovat několika polymery s dlouhodobým/modifikovaným uvolňováním nebo enterickými polymery pro obdržení dávkových forem s cílovým způsobem uvolňování.

Tento vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek obsahující arginylový neutralizační komplex kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-1-[{4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5 -yl)methylen-2-thiofenpropionové a farmaceuticky přijatelné nosné látky. Tento farmaceutický prostředek je upravený pro ······ f · 9 * • · 9 · · · • ··· · · 9 · · · · · • · · · 9 99·· · · · · · • ···· «··· perorální podávání. Tento prostředek se poskytuje jako jednotkový dávkový farmaceutický prostředek obsahující od zhruba 50 mg do zhruba 1,0 g arginylového neutralizačního komplexu kyseliny (E) -oí- [2-n-butyl] -1- [ (4-karboxyfenyl) methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové, přednostně od zhruba 200 do zhruba 400 mg. Tento prostředek se normálně užívá jedenkrát až čtyřikrát denně, přednostně jedenkrát až dvakrát denně. Preferované jednotkové dávkové formy zahrnují tablety či tobolky. Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou připravovat konvenčními způsoby míšení, plnění a lisování. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosné látky pro použití v rámci tohoto vynálezu zahrnují zřeďovací látky, plnidla, pojivá a rozvolňovadla. Arginylový neutralizační komplex kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové se může podávat s jinými farmaceuticky účinnými látkami, například ve fyzické kombinaci či následným podáváním. Je vhodné připravovat sloučeninu tohoto vynálezu a další účinnou složku v jednom farmaceutickém prostředku. Proto se tento vynález též týká farmaceutických prostředků obsahujících arginylový neutralizační komplex kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové, farmaceuticky přijatelnou nosnou látku a druhou farmaceuticky účinnou složku zvolenou ze skupiny diuretik, blokátorů kanálů vápenatých iontů, blokátorů beta-adrenoreceptorů, inhibitorů reninu a inhibitorů enzymu přeměňujícího angiotensin. Příklady sloučenin, které lze zahrnout do farmaceutických prostředků v kombinaci s arginylovým neutralizačním komplexem kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové, jsou diuretika, zejména thiazidová diuretika, jako je hydrochlorthiazid, nebo kličková diuretika, jako je furosemid, blokátory (4 · · • · · · • · · · · 4 • · ♦ 4 · Β ·

44···«· Β · Β Β Β · Β Β · kanálů vápenatých iontů, zejména dihydropyridinoví antagonisté, jako je nifedipin, blokátory beta-adrenoreceptorů, jako je propranolol, reninové inhibitory, jako je enalkinen a inhibitory enzymu přeměňujícího angiotensin, jako je kaptopril nebo enalapril. Tento farmaceutický prostředek přednostně obsahuje 200 až 400 mg arginylového neutralizačního komplexu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové v kombinaci s 6,25 až 25 mg hydrochlorthiazidu.

Při podávání arginylového neutralizačního komplexu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-kařboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové podle tohoto vynálezu není třeba očekávat žádné nepřijatelné toxikologické účinky.

Arginylový neutralizační komplex kyseliny (E)-ac-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové je použitelný pro léčení onemocnění, při kterých je výhodné blokovat receptory angiotensinu II. Přednostně se tato sloučenina podává samotná či v kombinaci s druhou farmaceuticky účinnou složkou při léčení hypertenze, městnavého srdečního selhání a renálního selhání. Navíc má arginylový neutralizační komplex kyseliny (E) -οι- [2-n-butyl] -1- [ (4-karboxyfenyl)methyl] -lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové význam při léčení hypertrofie levé srdeční komory, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, svalové degenerace, hemoragické mrtvice, při primární a sekundární prevenci infarktu, při prevenci progrese tukových usazenin v cévách a jejich regrese, při prevenci restenózy po angioplastice nebo po zavedení bypasu, pro zlepšení kognitivní funkce, při angíně pektoris, glaukomu a poruchách centrální nervové soustavy, jako je úzkost.

• · « · · · · · • · · · · · · • »······ ·· • · · · · · • · < · 9

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují tento vynález.

Tyto příklady se nezamýšlejí tak, že by omezovaly obsah tohoto vynálezu, jak se definuje výše a v připojených nárocích.

V příkladech 1 až 13 níže pojem vnitřní složky znamená složky, které se granulují, a pojem vnější složky znamená složky, které se mísí s granulátem.

Příklady 1 až 2

Příprava arginylového neutralizačního komplexu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2 -thiofenpropionové

Tabulka II

Obsah přípravku

Příklad I Příklad 2 (%) (%)

Vnitřní složky

Sloučenina A* L-Arginin Čištěná voda

30-75 30-75**

10-25 10-25 k -k k k k k

Vnější složky

Avicel PH102 Stearat hořečnatý

10-20

0,5-1,5

10-20

0,5-1,5 • · • · € ·· • » · · · · ·

- 18 - * · · ♦ · ···· rt · · · · ^ν · · · · « ···· ···· ··· ·· * *· ·· * bezvodá forma monomethansulfonatu kyseliny (E)-ce-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen- 2 - thiofenpropionové ** kyselina (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionová {zwitterion) *** ve složení se neuvažuje tvorba neutralizačního komplexu v průběhu granulace.

Tabulka II výše shrnuje množství sloučeniny A a nosných látek v hmotnostních procentech v prostředcích popsaných podrobně v příkladech l až 2 níže.

Příklad 1

Collettovo vysokosmykové granulační zařízení se naplní bezvodou formou monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové a L-argininu a směs se granuluje po dobu 10 min za přídavku vody (po částech) při nízké rychlosti a nízké hodnotě nastavení desintegrace a poté se pokračuje po dobu 2 min při vysoké rychlosti a při vysokém nastavení desintegrace. Granulát se poté rozmělňuje s použitím vhodného síta a suší na konečný obsah vlhkosti

1,5 až 3 %. Sušený granulát se rozmělňuje či prosévá. Granule po prosetí obsahují arginylový neutralizační komplex. Tyto granule se buď plní do tvrdých želatinových tobolek, samotné nebo s přidáním vnějších složek, nebo se lisují do tablet. Tablety a obsahy tobolek obsahují lékovou látku jako arginylový neutralizační komplex.

Příklad 2

Bezvodá forma kyseliny (E)-α-[2-n-butyl]-1-[(4 •9 9999

9 9999 * 9 99 9

9 9 9 9 9 9

9 99 99

-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové (zwitterion) a L-argininu se mísí a granuluje v hmoždíři s tloučkem za přídavku vody (po částech) a za nepřetržitého míchání do obdržení správné hmotnosti za vlhka. Granulát se poté rozmělňuje na příslušném sítu a suší na konečnou vlhkost 1,5 až 3 %. Sušený granulát se rozmělňuje či prosévá. Granule po prosetí obsahují arginylový neutralizační komplex.

Příklady 3 až 7

Příprava a prostředek arginylového neutralizačního komplexu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2 -thiofenpropionové • · · ·· · • · · • · · · • · · · · · • · · · • · · · ·

Tabulka III

Souhrn údajů o složení prostředku

Příklad 3 Příklad 4 Příklad 5 Příklad 6 Příklad 7

	(%)	(%)	(%)	(%)	(%)
Vnitřní granule
Sloučenina A*	50	49	48	47,5	47,5
L-Arginin	50	49	48	47,5	47,5
Škrob 1551	0	2	2	0	0
Avicel PH102	0	0	2	5	5
Čištěná voda	* *	* *	**	ie *	* *
Jádra tablet
Vnitřní granule	80-96	80-96	80-96	80-96	80-96
Avicel PH102	0-10	0-10	0-10	0-10	0-10
Ac-Di-Sol	0-4	0-4	0-4	0-4	0-4
Stearat hořeč-
natý	0-1	0-1	0-1	0-1	0-1
Potahované
tablety
Jádra tablet na jádro	na jádro	na jádro	na jádro	na jádro
Potah Opadry	2-3	2-3	2-3	2-3	2-3
Sureteric	2,5-15	2,5-15	2,5-15	2,5-15	2,5-15
Eudragit L30D	2,5-15	2,5-15	2,5-15	2,5-15	2,5-15
* Bezvodá forma	monomethansulfonatu kyseliny	(E) -a- [2-n-

-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen- 2- thiofenpropionové ** Ve složení se neuvažuje tvorba neutralizačního komplexu v průběhu granulace • · · *· · • · ·« · ·« ·· • · · 9 * · · ···· · ··· · · · · • · · · ·«····· ·· · • · · · · · · · · ··· ··· ·· · ·· ··

Hmotnostní poměr Eprosartanu k argininu 1:1 odpovídá zhruba molárnímu poměru 1:3.

Tabulka III výše shrnuje hmotnostní množství sloučeniny A a nosných látek použitých v prostředcích popsaných v příkladech 3 až 8 níže.

Příklad 3

Bezvodá forma kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové, kyseliny monomethansulfonové a L-argininu se mísí a granuluje v hmoždíři s tloučkem za přídavku vody (po částech) a nepřetržitým mícháním se obdrží žádaná hmotnost za vlhka. Poté se granulát rozmělňuje pomocí vhodného síta a suší na konečný obsah vlhkosti 1,5 až 3,0 %. Vysušený granulát se rozmělňuje či prosévá. Granule získané prosetím se plní do tvrdých želatinových tobolek tak, aby obsahovaly dávkový ekvivalent 200 mg eprosartanu na tobolku. Rozpuštění in vitro se provádí buď s použitím lopatkového zařízení podle amerického lékopisu (USP) při frekvenci otáčení 100 min^-1 nebo v průtokovém rozpouštěcím zařízení při průtoku 8 ml/min s použitím fosfátového pufru 0,05 M o pH 4 nebo 5. Výsledky rozpouštění shrnuje obrázek 8. Srovnávací studie biologické dostupnosti u psů ukazuje na zvýšenou biologickou dostupnost eprosartanového triarginylového prostředku při intraduodenálním podání ve srovnání s intraduodenálním Či perorálním podáním mesylatové soli.

Příklady 4 až 6

Používá se sušička s fluidní náplní Strea-1 • · 9

9 99 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 ·

9999999 99 9

9 9 9 9 9

9 99 99

Niro-aeromatic nebo granulátor s fluidní náplní Glatt 5/9. Podmínky zpracování jsou následující:

Provozní parametr	Strea-1	Glatt 5/9
Průměr rozprašovací
trysky	1,2 mm	18 mm
Průtok	8 ml/min	50 ml/min
Teplota vstupujícího
vzduchu	60 °C	60 °C
Teplota
vystupuj ícího vzduchu	45 °C	45 °C
Rozprašovací tlak	120 kPa	200 kPa

Lék a arginin se ponechají projít sítem 0,85 mm (20 mesh). Sušička s fluidní náplní/nádoba granulátoru se naplní lékem, argininem a dalšími vnitřními granulačními nosiči. Voda se rozprašuje při příslušné kontrole fluidizační rychlosti. Po ukončení přidávání vody se granule vysuší na konečný obsah vlhkosti 1,5 až 3 %. Granule se rozmělní pomocí příslušného síta, přimísí se vnější složky a zhotoví se tablety na rotačním tabletovém lisu s použitím příslušných razníků. Tablety se potahují pomocí potahovacího zařízení Vec-

tor minihi. Provozní podmínky	jsou následující:
Rychlost pánve	20 min^-1
Rozprašovací tlak	110 kPa
Průtok	3 ml/min
Teplota vstupujícího
vzduchu	70 °C
Teplota vystupujícího
vzduchu	40 °C

·· ···· 99 · ·* ·· ··· ··· ···· • · ·· · · · · · 9 9 9

999 9999999 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9 99 99

Roztok spreje 10 hmotnostních procent

Opadry Clear nebo 20 hmotnostních procent Sureteric nebo 20 hmotnostních procent Eudragit L30D

Počet vstřikovačů 1

Potahovací pánev se naplní tabletovými jádry, náplň se předehřívá po dobu 10 min a potahování se provádí rozprašováním potahovacího roztoku. Potahované tablety se suší za převracení v bubnu po dobu 5 min po ukončení potahování. Obvyklé profily rozpouštění ukazují na správnou enterickou ochranu v simulovaných žaludečních šťávách (pH 1,2 a pH 2,0) po dobu 2 h a úplné uvolňování v 0,05 M fosfátovém pufru o pH 5,0 v průběhu 3 0 min.

Příklad 7

Colletův vysokosmykový granulátor se naplní bezvodou formou monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyf enyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiof enpropionové, L-argininem a Avicelem PH102 a směs se granuluje pomalým přidáváním vody při nastavení pomalé rychlosti hnacích a desintegračních lopatek do vytvoření středně granulované hmoty. Granulát se poté rozmělní na příslušném sítu a vysuší na konečný obsah vlhkosti 0,5 až 3,0 %. Vysušený granulát se rozmělňuje či prosévá. Granule po prosévání obsahují lékovou látku ve formě neutralizačního komplexu eprosartan-arginyl. Tyto granule se lisují do tablet. Jádra se poté potahují potahem Opadry Clear a enterickým potahem Sureteric. Zkouška rozpouštění se provádí způsobem testování rozpouštění podle amerického lékopisu USP pro enterické po·· ···♦ ·· · ·· ·· • · · ··· · · · · ···· · ··· · · · · • ♦ · · · ···· · · · · · • ···· ···· ···· ··· ·· · ·· ·· tahované tablety. Typický profil rozpouštění ukazuje na adekvátní enterickou ochranu v simulované žaludeční šťávě po dobu 2 h a úplné uvolnění v simulované střevní tekutině v průběhu 30 min.

Příklady 8 až 13

Příprava neutralizačního komplexu arginyl - kyselina (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionová ·· 4444

4 44 ··

4 4 4 9 · 4 · 9 · 9 99 ·

4944*44 · 4 4

4 4 4 4 4 4

4 44 44

Tabulka IV

Souhrn údajů o složení prostředku

Př. 8 Př. 9 Př. 10 Př. 11 Př. 12 Př. 13

	(%)	(%)	(%)	(%)	(%)	(%)
Vnitřní granule
Sloučenina A*	71,2	71,2	54,9	54,9	52,18	53,55
L-Arginin	28,8	28,8	45,1	45,1	42,82	43,95
Avicel PH102	0	0	0	0	5,0	2,5
Čištěná voda	* *	**	**	**	* *	**

Tabletová jádra

Vnitřní
granule	95,25	50-97	99,75	50-97	90-99,5	90-99,5
Avicel PH102	0	0-40	0	0-40	0	0
Ac-Di-Sol	4	0-4	0	0-4	0-4	0-4
Polyplasdon
XL10	0	0-4	0	0-4	0-4	0-4
Carbopol 97INF	0	0-5		0	0	0
Stearat hořeč-
natý	0,75	0-1	0,75	0-1	0-1	0-1
♦Kyselina (E)-	a- [2-n-	-butyl]	-1- [<4	-karboxyfenyl)methyl]-1H-

-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionová (zwitterion), bezvodá forma **Složení nebere v úvahu vytváření neutralizačního komplexu v průběhu granulace.

Hmotnostní poměr (53,55/43,95) eprosartanu (zwitterion) k argininu odpovídá molárnímu poměru 1:3.

·· ···· ·

·· 44 ·· · 4 · · 4 4 4

4 44 · · · · 4 4 4 9 • · · · · 4444 4 4 4 4 4 · · 4 4 4 · 4 «4 444 44 · 44 44

Tabulka IV shrnuje hmotnostní množství sloučeniny A a nosičů použitých v prostředcích popisovaných podrobně v příkladech 8 až 13 níže.

Vysokosmykový granulátor se naplní bezvodou formou kyseliny (E) -oí- [2-n-butyl] -1- [ (4-karboxyfenyl)methyl] -1H-imidazol-5-yl)methylen-2 -thiofenpropionové (zwitterion) a Avicelu PH102 (v příkladech 12 a 13) a směs se granuluje pomalým přidáváním vody při nastavení vysoké rychlosti hnacích a desintegračních lopatek do vytvoření středně granulo vaně hmoty. Granulát se poté rozmělní příslušným sítem a vy suší na konečný obsah vlhkosti 0,5 až 3,0 %. Vysušený granu lát se rozmělňuje či prosévá. Granule po prosetí obsahují arginylový neutralizační komplex. Tyto granule se lisují do tablet.

Je třeba si uvědomit, že se tento vynález neomezuje na znázorněná ztělesnění a vyhrazuje se právo na tato znázorněná ztělesnění a veškeré modifikace v rámci následujících nároků.

Claims

1. Sloučenina, která je neutralizačním komplexem arginyl - kyselina (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionová.

2. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje smísení kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionová nebo jejího methansulfonatu s argininem za přítomnosti vody.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačuj ící se t í m, že se kyselina (E)-ce-[2-n-butyl]-1-[ (4-karboxyfenyl)me thy1]-1H-imidaz ol-5-y1)methy1en-2 -1hio fenpropionová nebo její methansulfonat a arginin mísí v molárním poměru 1:1 až 1:5.

4. Způsob podle nároku 3,vyznačuj ící se t í m, že se kyselina (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2 -thiofenpropionová nebo její methansulfonat a arginin mísí v molárním poměru 1:1 až 1:3.

5. Farmaceutický prostředek, vyznačuj í cí se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné nosné látky.

6. Způsob přípravy přípravku podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) smísení kyseliny (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionové nebo jejího methansulfonatu a L-argininu s alespoň jednou farma- 28 •· 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 · » 999 9 9 9 9 9 6 9 «9 9

9 9··· 999· ····«·· β· 9 99 ¢9 ceuticky přijatelnou nosnou látkou, (ii) granulaci směsi s vodou a (iii) sušení granulátu do dosažení předem určeného obsahu vody.

7. Způsob přípravy tuhé dávkové formy obsahující sloučeninu podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje:

(i) tvorbu granulí obsahujících neutralizační komplex arginyl - kyselina (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl)methylen-2 -thiofenpropionová (ii) míšení těchto granulí s dalšími farmaceuticky přijatel nými nosnými látkami pro plnění do tobolek či lisování do tablet.

8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, farmace uticky přijatelnou nosnou látku a další farmaceuticky účinnou sloučeninu zvolenou ze skupin zahrnujících diuretika, blokátory kanálů vápenatých iontů, blokátory beta-adrenoreceptorů, reninové inhibitory a inhibitory enzymu přeměňujícího angiotensin.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že touto druhou farmaceuticky účinnou látkou je diuretikum.

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9,

9« 99

9 9 • 9 «

9 9 I » 9 9 4

9 3 9 9 vyznačující se tím, že tímto diuretikem je hydrochlorthiazid.

11. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že tímto diuretikem je kličkové diuretikum.

12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že tímto kličkovým diuretikem je furosemid.

13. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že touto druhou farmaceuticky účinnou sloučeninou je blokátor kanálů vápenatých iontů.

14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že tímto blokátorem kanálů vápenatých iontů je nifedipin.

15. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že touto druhou farmaceuticky účinnou sloučeninou je blokátor beta-adrenoreceptorů.

16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že tímto blokátorem bata-adrenoreceptorů je propranolol.

17. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že touto druhou farmaceuticky účinnou sloučeninou je inhibitor enzymu přeměňujícího angiotensin.

18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, ·» tttt • ··· · · « · ··· · · · » · · · · • · · 44444·· · 4 · • ··· ···« ••4 ·· 4 4· vyznačující se tím, že tímto inhibitorem enzymu přeměňujícího angiotensin je kaptopril nebo enalapril.

19. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že touto druhou farmaceuticky účinnou sloučeninou je inhibitor reninu.

20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že tímto inhibitorem reninu je enalkinen.

21. Způsob blokování receptorů angiotensinu II, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání subjektu, který toto podávání potřebuje, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

22. Způsob léčení hypertenze, vyznačuj ιοί se t i m, že zahrnuje podávání subjektu, který toto podávání potřebuje, účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

23. Způsob léčení hypertenze, vyznačuj ίο i se t i m, že zahrnuje podávání, postupně či ve fyzické kombinaci, sloučeniny podle nároku 1 a některé druhé farmaceuticky účinné sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující diuretikum, blokátor kanálů vápenatých iontů, blokátor beta-adrenoreceptorů, inhibitor reninu a inhibitor enzymu přeměňujícího angiotensin.

24. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ιοί se t i m, že touto druhou farmaceuticky účinnou sloučeninou je diuretikum.

• · » · > · · ·«· · · 9 · ···· · · · · · » · · • » · · ······· ·· · • · · · · · · * 9 ······· ·* · ·« ·· • · ·· · ·

25. Způsob podle nároku 24, vyznačuj ís e t i m, že tímto diuretikem je hydrochlorthiazid.

26.

c í se diuretikum.

27.

c i se furosemid.

Způsob podle nároku 24, vyznačuj ít i m, že tímto diuretikem je kličkové

Způsob podle nároku 26, vyznačuj ít i m, že tímto kličkovým diuretikem je

28. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ís e t i m, že touto druhou farmaceuticky účinnou sloučeninou je blokátor kanálů vápenatých iontů.

29.

c i se nifedipin.

30.

s e

Způsob podle nároku 28, vyznačuj ít i m, že tímto blokátorem vápenatých iontů je

Způsob podle nároku 23, vyznačuj ít i m, že touto druhou farmaceuticky účinnou sloučeninou je blokátor beta-adrenoreceptorů.

31. Způsob podle nároku 30, vyznačuj ίο i se t i m, že tímto blokátorem beta-adrenoreceptorů j e propanolol.

32. Způsob podle nároku 23, vyznačující se t i m, že touto farmaceuticky účinnou sloučeninou je inhibitor enzymu přeměňujícího angiotensin.

33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se t i m, že tímto inhibitorem enzymu přeměňujícího • · · · » · • · • · ·· • · · · • · · · · * · • » · * · · · ·

9 9 9 * · 9999 £ · 9 9 * • 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 99 9 9 9 9 9 9 99 angiotensin je kaptopril nebo enalapril.

34. Způsob podle nároku 23, vyznačující se t £ m, že touto druhou farmaceuticky účinnou sloučeninou je inhibitor reninu.

35. Způsob podle nároku 34, vyznačuj ís e t £ m, že tímto inhibitorem reninu je enalkinen

36. Způsob léčení městnavého srdečního selhání, vyznačující se tím, že se subjektu, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

37. Způsob léčení selhání ledvin, vyznačující se t í m, že se subjektu, který potřebuje toto léčeni, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

38. Sloučenina podle nároku 1 pro ' použití jako léčivé látky.

39. Použití sloučeniny podle nároku 1 při přípravě léku pro léčení onemocnění, při kterých se indikuje blokáda receptorů angiotensinu II.

40. Použití sloučeniny podle nároku 1 při přípravě léku pro léčení hypertenze.

41. Použití sloučeniny podle nároku 1 při přípravě léku pro léčení městnavého srdečního selhání.

42. Použití sloučeniny podle nároku 1 při přípravě léku pro léčení selhání ledvin.

• 4 · • * « · • « · · · * · r · · 4 · · · $ « • · · · · · ······ ·· ·

43. Použití sloučeniny podle nároku 1 při přípravě léku pro léčení hypertenze.

44. Použití podle nároku 43, při kterém je tímto diuretikem hydrochlorthiazid.

45. Použití podle nároku 43, při kterém je tímto diuretikem furosemid.

46. Použití sloučeniny podle nároku 1 a blokátoru kanálů vápenatých iontů při přípravě léku pro léčení hypertenze.

47. Použití podle nároku 46, při kterém je tímto blokátorem kanálů vápenatých iontů nifedipin.

48. Použití sloučeniny podle nároku 1 a blokátoru beta-adrenoreceptorů při přípravě léku pro léčení hypertenze.

49. Použití podle nároku 48, při kterém je tímto blokátorem adrenoreceptorů propranolol.

50. Použití sloučeniny podle nároku 1 a inhibitoru reninu při přípravě léku pro léčení hypertenze.

51. Použití podle nároku 50, při kterém je tímto inhibitorem reninu enalkinen.

52. Použití sloučeniny podle nároku 1 a inhibitoru enzymu přeměňujícího angiotensin při přípravě léku pro léčení hypertenze.

• · · · · • 9 9

9 999

99 9 '9 9 • »

9 ·

9¹ ·

53. Použití podle nároku 52, při kterém je tímto inhibitorem enzymu přeměňuj ícího angiotensin kaptopril nebo enalapril.

54. Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc í se t i m, že obsahuje kyselinu (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2 -thiofenpropionovou nebo její methansulfonatovou sůl, prost ředek pro tvorbu neutralizačního komplexu a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

55. Farmaceutický prostředek podle nároku 54, vyznačující se tím, že prostředkem pro tvorbu neutralizačního komplexu je arginin, lysin nebo ornithin.

56. Farmaceutický prostředek podle nároku 54, vyznačující se tím, že tímto prostředkem pro tvorbu neutralizačního komplexu je L-arginin.

57. Farmaceutický prostředek podle nároku 56, vyznačující se tím, že kyselina (E)-a-[2-n-butyl]-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionová nebo její methansulfonat a L-arginin jsou přítomny v molárním poměru 1:1 až 1:5.

58. Farmaceutický prostředek podle nároku 56, vyznačující se tím, že kyselina (E) -a- [2-n-butyl] -1- [ (4-karboxyfenyl)methyl] -lH-imidazol-5-yl)methylen-2-thiofenpropionová nebo její methansulfonat a L-arginin jsou přítomny v molárním poměru 1:1 až 1:3.

••«999 «99 9 9 « «· 999 9 9 « 9

9999 9 999 9 «9 ·

9 999 999999» 99 9

9 9 9 9 · 9 9 9 9 «999999 99 9 «9 99 y//z ?!/ 2&00 Obr. 1

Záznamy diferenciální skenovací kalorimetrie (DSC):

(a) Eprosartanový zwitterion, (b) Eprosartanmesylat a (c) L-arginin.