PL198875B1 - Kompleks kwasu (E)-α-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten związek oraz jego zastosowanie - Google Patents
Kompleks kwasu (E)-α-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten związek oraz jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL198875B1 PL198875B1 PL341562A PL34156298A PL198875B1 PL 198875 B1 PL198875 B1 PL 198875B1 PL 341562 A PL341562 A PL 341562A PL 34156298 A PL34156298 A PL 34156298A PL 198875 B1 PL198875 B1 PL 198875B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carboxyphenyl
- imidazol
- methylene
- butyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- -1 4-carboxyphenyl Chemical group 0.000 title claims description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 44
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 42
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 claims description 30
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 claims description 30
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 27
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 23
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 claims description 22
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 21
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 229960000573 eprosartan mesylate Drugs 0.000 claims description 5
- DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N eprosartan methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 27
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical class CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical compound [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010047295 Ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052920 inorganic sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Kompleks kwasu (E)- a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno- -2-tiofenopropionowego arginylu, który jest oboj etnym pod wzgl edem ladunku. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest Kompleks kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, który jest obojętnym pod względem ładunku, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia pewnych stanów chorobowych u ssaków, w szczególności u ludzi. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego soli, szczególnie soli w postaci metanosulfonianu, z L-argininą. Stosunek molowy kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego monometanosulfonianowej soli do L-argininy wynosi od 1:1 do 1:5 (w niniejszym opisie stosowany jest także termin eprosartan arginylu).
Przedmiotowy związek ma zastosowanie do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu stanów chorobowych, w których wskazana jest blokada receptora angiotensyny II, szczególnie do leczenia nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek.
Związek kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy jest znany pod nazwą eprosartan, a jego metanosulfonianowa sól znana jest pod nazwą eprosartan mesylu. Eprosartan i eprosartan mesylu są przedmiotem patentu Stanów Zjednoczonej nr 5, 185,351, wydanego 9 lutego 1993. Przykład 41 tego patentu ujawnia sposób wytwarzania bezwodnej postaci monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego. Ponadto, w/w patent ujawnia konwencjonalne techniki formułowania monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1 H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego, a przykłady 108-111 przedstawiają szczegóły wytwarzania pewnych preparatów. Związek ten zastrzegany jest ze względu na zastosowanie do blokowania receptorów angiotensyny II, i użyteczności w leczeniu nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek.
Badania kliniczne prowadzone na ludziach pokazują, że monometanosulfonian kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego jest bezpieczny i dobrze tolerowany nawet do dawki 800 mg dziennie. Czas maksymalnego stężenia wynosi od 1 do 2,5 godziny przy podawaniu pomiędzy posiłkami (poszczenie), i od 2,5 do 4 godzin przy podawaniu podczas jedzenia. Monometanosulfonian kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego wykazuje absolutną biologiczną dostępność około 13%.
Niespodziewanie stwierdzono, że obojętny pod względem ładunku, kompleks kwasu (E)-a-[2-nbutylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego i argininy, lub jego soli monometanosulfonianowej ma zwiększoną lipofilność, lepszą rozpuszczalność, oraz zwiększoną przenikalność poprzez okrężnicę szczura, w porównaniu z solą monometanosulfonianu. Jest to szczególnie ważne przy formułowaniu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego monometanosulfonianowej soli, do leczniczego stosowania.
Wynalazek dostarcza nowy obojętny pod względem ładunku, kompleks argininy z kwasem (E) -a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowym lub jego monometanosulfonianową solą, w farmaceutycznych kompozycjach do leczenia chorób, w których wskazana jest blokada receptorów angiotensyny II, szczególnie w leczeniu nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu lub jego monometanosulfonianowej soli, który obejmuje mieszanie kwasu (E) -a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy lub jego metanosulfonianowej soli z L-argininą w obecności wody.
Opis figur na rysunkach
Figury 1 i 2 pokazują, odpowiednio, różnicowy skaningowy kalorymetryczny (DSC) termogram, oraz proszkowy rentgenogram (Debye'a Scherrera) dyfrakcji promieniowania X (XRD) bezwodnej postaci kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1 H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego monometanosulfonianowej soli oraz L-argininy. Postać bezwodna kwasu kwasu
PL 198 875 B1 (E) -a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego [jako jon dwubiegunowy eprosartanu] wykazuje pojedynczy termiczny punkt (pik), endotermię topnienia w temperaturze około 269°C, a następnie rozkład substancji leku [Figura 1 (a)]. Bezwodna postać monometanosulfonianowej soli kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego [eprosartanu mesylu lub jego metanosulfonianowa sól] pokazuje pojedynczy termiczny punkt (pik), endotermię topnienia w temperaturze około 251°C, a następnie rozkład substancji leku [Figura1 (b)]. Nie zaobserwowano znaczącej utraty wagi przed procesem topienia podczas termograwimetrycznej analizy, sugerującej, że związek nie zawiera znaczących ilości wody i/lub pozostałości rozpuszczalnika zaadsorbowanych na powierzchni. L-arginina (próbka nie jest 100% L-izomerem) wydaje się topnieć w temperaturze 246°C, po czym następuje ostry rozkład soli. Zaobserwowano także małą endotermię w temperaturze około 223°C, która oznacza topnienie izomeru argininy. [Figura 1(c)]. Proszkowy rentgenogram (Debye'a Scherrera) dyfrakcji promieniowania X (XRD) [Figura 2] pokazuje charakterystyczne linie odpowiadające 29 (teta) wartości 6,5, 7,25, 16,6, 21,8, 22,7 oraz 27 stopni dla jonu dwubiegunowego [Figura 2(a)] oraz 7, 14, 18,9, 22,2 oraz 29 stopni dla soli metanosulfonianowej [Figura 2(b)]. L-arginina pokazuje charakterystyczne piki dyfrakcji promieniowania X przy wartościach 18, 18,7, 19,2, 22,8 i 27,2° dla 20 [Figura 2(c)].
Figura 3 przedstawia termogram DSC obojętnego kompleksu arginina-jon dwubiegunowy przy stosunku molowym 1:1 i 1:2, oraz obojętnego kompleksu arginina-sól metanosulfonianowa przy stosunku molowym 1:1 i 1:3. Obojętny kompleks arginina-jon dwubiegunowy przy stosunku molowym 1:1 i 1:2, wykazuje małą endotermię w temperaturze około 213°C. Obojętny kompleks arginina-sól metanosulfonianowa przy stosunku molowym 1:1 i 1:3 wykazuje dwie endotermie w temperaturze około 213°C i 252°C.
Figura 4 przedstawia rentgenogramy XRD obojętnych kompleksów argininy, które są znacząco różne od ich fizycznej mieszaniny o stosunku molowym 1:1 przedstawionej na fig. 5.
Figura 6 przedstawia poglądowy model cząsteczki obojętnego pod względem ładunku kompleksu eprosartanu argininy utworzonego poprzez minimalizację energetyczną.
Figura 7 przedstawia profil rozpuszczalności eprosartanu i jego obojętnego pod względem ładunku kompleksu arginylowego.
Figura 8 przedstawia dla porównania dane rozpuszczalności granulek eprosartan:arginina w środowisku pH 4 oraz pH 5.
Znane jest występowanie monometanosulfonianowej soli kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego w postaci bezwodnej. Związek ma następującą strukturę:
Monometanosulfonianowa sól kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego, inaczej zwana eprosartanem mesylanu, zastrzeżona jest w patencie US 5 185 351.
Badania kliniczne prowadzone na ludziach pokazują, że monometanosulfonian kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego jest bezpieczny i dobrze tolerowany nawet do dawki 800 mg dziennie. Monometanosulfonian kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego wykazuje niską i różną biologiczną dostępność przy całkowitej biologicznej dostępności około 13%. Wnioskuje się, że niska i różna biologiczna dostępność jest prawdopodobnie skutkiem absorpcji okna pomiędzy dwunastnicą i czczem jelitem.
PL 198 875 B1
Eprosartan jest amfilityczną (amfoteryczną) cząsteczką zawierającą dwie funkcjonalne grupy kwasowe (karboksylowy kwas allilowy, AH; i kwas karboksylowy fenylowy, PH) oraz jedną funkcjonalną grupę zasadową (imidazol, I). Przebieg jonizacji związku lękowego można przedstawić na poniższym schemacie:
AH-PH-IH+ · HSO3_ (i) (sól eprosartan mesylanu)
[OH3+]
A“PH-IH+ (ii) (jon dwubiegunowy eprosartanu)
[OH]
A -P -IH+ (iii)
[OH]
A -P -I (iv)
Przy niższym pH (poniżej 2) azot imidazolu może być protonowany (i). Jeżeli pH wzrośnie, karboksylowa grupa allilowa może być deprotonowana (ii). Szacuje się, że wartość pKa karboksylowej grupy allilowej wynosi 2,9. Przy dalszym wzroście pH nastąpi deprotonowanie karboksylowej grupy fenylowej (iv), a następnie deprotonowanie protonowanej grupy imidazolowej (v). Szacuje się, że wartość pKa karboksylowej grupy fenylowej wynosi 5,9, a grupy imidazolowej wynosi 6,8. Zgodnie z podziałem pH według teorii absorpcji, tylko cząstki niejonizowane (ii) lub cząstki neutralne jonowo (iii) będą absorbowane poprzez bierną dyfuzję. Dlatego, poprzez sparowanie jonowe lub obojętne pod względem ładunku kompleksowanie, z amfilitami posiadającymi jonowy charakter przeciwny do związku leku, stężenie nie zjonizowanych lub jonowo obojętnych cząstek może być maksymalnie zwiększone, a więc i absorpcja będzie lepsza. Zasadowe aminokwasy takie jak arginina, lizyna, ornityna posiadają taką charakterystykę. Wybrano argininę ze względu na jej własności biowzmacniające (przyspieszające) dla najbardziej biologicznie odpowiednich wartości pH, ponieważ jest substancją amfoteryczną o charakterze jonowym przeciwnym do związku leku, przez co wzrasta możliwość silnej asocjacji albo jako pary jonowej albo jako kompleksu obojętnego pod względem ładunku.
Zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem stwierdzono, że stabilny obojętny (pod względem ładunku) kompleks kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]-metyleno-2-tiofenopropionowego wytwarza się in situ podczas procesu granulowania na mokro bezwodnej postaci wymienionego związku z wodą w obecności L-argininy. Obojętny pod względem ładunku kompleks argininy i eprosartanu stosuje się następnie do wytworzenia stałych postaci dawkowania leku (np. kapsułki, tabletki). Granulki zawierające obojętny kompleks kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu może być wytwarzany poprzez zmieszanie bezwodnej postaci związku z argininą lub inną taką podobną amfoteryczną substancją, oraz jednym lub więcej farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem, a następnie poprzez granulowanie z wodą.
Obojętny kompleks argininy i kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego monometanosulfonianu powstałego in situ podczas procesu granulowania na mokro, wytwarza się przy użyciu planetarnego/o wysokim ścinaniu granulatora do wytwarzania stałych postaci dawkowania, mieszania bezwodnej postaci przedmiotowego związku z wodą w obecności argininy. Kiedy do wytworzenia suchego granulatu stosuje się metalową prasę lub walcowy ubijak, albo stosuje się granulator ze złożem fluidalnym do wytworzenia granulatu do włączenia w stałą postać dawkowania, to obojętny kompleks arginina/eprosartan wytwarza się tylko przy kontakcie z wodą lub ciałem fluidalnym, i obojętny pod względem ładunku kompleks rozpuszcza się w środowisku.
Stosunek molowy kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego metanosulfonianowej soli do argininy wynosi od 1:1 do 1:5, najczęściej korzystnie stosunek ten wynosi od 1:1 do 1:3.
Natura kompleksu argininy i eprosartanu lub eprosartanu mesylanu (czysty kompleks lub czysta sól) nie jest dobrze znana. Na przykład, nie jest wykluczone, że czysta sól lub kompleks tworzy się pomiędzy argininą a metasulfonianem eprosartanu i dodatkowo z wolną argininą jeśli jest obecna, pomaga to w szybkim rozpuszczaniu się utworzonego wcześniej obojętnego pod względem ładunku kompleksu lub powstałego in situ w zetknięciu z wodą lub ciałem fluidalnym, i utrzymującego się
PL 198 875 B1 w roztworze podczas rozcieńczania. Dodatkowa arginina obecna w jakiejkolwiek ilości może w następstwie wzmocnić stabilność w środowisku o zmieniającym się pH na drodze żołądkowo-jelitowej, wskutek tego może podnosić się biologiczna dostępność bioaktywnego materiału.
Obojętny pod względem ładunku kompleks kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu według wynalazku wytwarza się poprzez mieszanie dwubiegunowego eprosartanu lub eprosartanu mesylanu oraz L-argininy w różnych stosunkach molowych, co przedstawiają dane na fig. 3 i fig. 4.
Ponadto, utworzony obojętny kompleks charakteryzowany jest wzorem molekularnym i spektroskopią w nadfiolecie. Figura 6 przedstawia poglądowy cząsteczkowy model (kompleks; jon amfoteryczny-arginina przy stosunku molowym 1:1) utworzony poprzez minimalizację energetyczną. Model pokazuje silną asocjację kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]-metyleno-2-tiofenopropionowego i L-argininy przez wiązanie wodorowe pomiędzy dwoma grupami karboksylowymi leku a grupą guanidynylowa argininy, oraz silne elektrostatyczne oddziaływanie pomiędzy azotem imidazolu związku leku a grupą karboksylową argininy. Przesunięcie widmowe obojętnego pod względem ładunku kompleksu argininy i leku w stosunku do samego leku, obserwuje się w widmie ultrafioletowym od Xmax 274 do 306. Stwierdzono, że obojętny pod względem ładunku kompleks jest bardziej lipofilowy niż bezwodna substancja lekowa, czego dowodem jest wzrost rozpuszczalności w oktanolu: 1,023 mg/mL dla obojętnego kompleksu w porównaniu do 0,494 mg/mL dla bezwodnej substancji lekowej.
Granulki obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu otrzymanego metodami według wynalazku wykazują lepszy profil rozpuszczalności w porównaniu z granulkami monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]-metyleno-2-tiofenopropionowego. Przepływ przez aparaturę do rozpuszczania prowadzono w temperaturze 37°C, przy stopniu przepływu równym 8 mL/min i przy następującym gradiencie pH;
PH | Czas | Kompozycja |
1,2 | 45 min | SGF |
3,0 | 45 min | 0,05M bufor fosforanowy |
4,0 | 30 min | 0,05M bufor fosforanowy |
5,0 | 30 min | 0,05M bufor fosforanowy |
6,0 | 30 min | 0,05M bufor fosforanowy |
7,5 | 45 min | 0,05M bufor fosforanowy |
Otrzymane rezultaty przepływu przedstawiono skrótowo w poniższej tabeli.
T a b e l a 1
Skrótowe dane przepływu przez aparaturę do rozpuszczania Eprosartanu i jego oboję tnego kompleksu arginylu
Czas (min) | Procent uwolnionego z granulek Eprosartanu | |
Granulki Eprosartanu | Obojętny kompleks arginylu | |
0 | 0,00 | 0,00 |
45 | 17,77 | 32,81 |
90 | 19,43 | 35,82 |
120 | 19,64 | 36,24 |
150 | 20,16 | 37,44 |
180 | 24,05 | 46,70 |
225 | 58,52 | 100,63 |
Figura 7 przedstawia profil rozpuszczalności eprosartanu mesylanu i jego obojętnego kompleksu arginylu.
Przepuszczalność śluzówki do błony surowiczej monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego przez okrężnicę szczura wzrosła o 50% w obecności L-argininy, w porównaniu do monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n6
PL 198 875 B1
-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego samego, wskazując wzrost lipofilności i biernej dyfuzji obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu lub pary jonowej w roztworze.
Związek według wynalazku wytwarza się poprzez mieszanie kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego lub jego soli, z argininą w obecności wody, stosując proces granulowania na mokro z wysokim ścinaniem. Tak otrzymany granulat, który zawiera substancję czynną w postaci obojętnego pod względem ładunku kompleksu arginylu, może być wysuszony, trzymając substancję aktywną leku w postaci obojętnego pod względem ładunku kompleksu.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako związek czynny przedmiotowy kompleks oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik. Korzystnie, kompozycja ma postać granulek. Kompozycję w stałej postaci dawkowania można otrzymać poprzez;
(i) wytwarzanie granulek zawierających kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy w postaci jego obojętnego pod względem ładunku kompleksu argininy w obecności wody, argininy i/lub jednego lub więcej farmaceutycznie akceptowalnych nośników, (ii) mieszanie wymienionych granulek z innym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem do napełnienia kapsułek albo sprasowania w tabletki wykazujące bezpośrednie uwalnianie (100% uwolnienia w krótkim okresie czasu w odpowiednim środowisku rozpuszczania), albo zmodyfikowany profil uwalniania (przedłużone uwalnianie lub opóźnione uwalnianie).
Sposób wytwarzania stałych postaci dawkowania zawierających obojętny pod względem ładunku kompleks arginylu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]-metyleno-2-tiofenopropionowy obejmuje utworzenie in situ trwałego obojętnego kompleksu podczas granulowania na mokro, otrzymany produkt ewentualnie ulepsza i stabilizuje się poprzez dodanie zaróbki. Utworzenie obojętnego pod względem ładunku kompleksu jest całkowite w czasie około 2 minut do 1 godziny, korzystnie w czasie 2-10 minut.
W celu wytworzenia granulek zawierających kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy w postaci jego obojętnego pod względem ładunku kompleksu argininy, bezwodną postać związku i L-argininy dokładnie miesza się, lub nie, z farmaceutycznie akceptowalnymi nośnikami, takimi jak wypełniacze, rozcieńczalniki, środki sprzyjające rozpadowi i środki wiążące, granuluje z wodą i suszy do przeznaczonej zawartości wody (strata podczas suszenia). Według wynalazku, ilość argininy powinna wynosić od około 1% do około dwukrotnego ciężaru eprosartanu. W procesie granulowania na mokro według wynalazku, można stosować różne kombinacje farmaceutycznie akceptowalnych nośników, np. rozcieńczalniki, wypełniacze, środki sprzyjające rozpadowi i środki wiążące w pożądanych proporcjach. Typowe nośniki stosowane w technice farmaceutycznej są dobrze opisane w literaturze (Handbook of Pharmaceutical Carriers, A. Wade and P.J. Weller (Wydawcy), American Pharmaceutical Association (1994)]. Farmaceutycznie akceptowalne wypełniacze i rozcieńczalniki obejmują, ale nie ograniczają do nich, laktozę (zarówno bezwodną jaki uwodnioną), skrobię [niezmodyfikowaną (skrobia kukurydziana) lub zmodyfikowaną (na przykład Skrobia 1500 dostępna w Colorcon)], mannitol, sorbitol, celulozę, nieorganiczne siarczany i fosforany, środki ułatwiające rozpad obejmują, ale nie ograniczają do nich, glikolan skrobiowo-sodowy, karmelozę sodową, usieciowany pirolidon poliwinylowy, środki wiążące obejmują, ale nie ograniczają do nich, żelatynę, skrobię kukurydzianą, skrobię zmodyfikowaną (Skrobia 1551, skrobia żelatynowana), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC), karboksymetyloceluloza sodowa. Przykładami odpowiednich nośników stosowanych do preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu substancji są, nie stanowiąc ograniczenia, HPMCS, polimery metakrylanu znane pod nazwą Eudragits, tlenek polietylenu, Polyox® (Union Carbide Corporation), zmodyfikowana etyloceluloza, Surelease® (Colorcon), usieciowane polimery kwasu akrylowego, Carbopol® (BF Goodrich Speciality Chemicals) i substancje smarujące takie jak behenian glicerylu (Compritol®, palmitostearynian glicerylu (Precirol®), i Gelucires® [wszystkie z Gattefosse S.a., Francja] oraz wosk karnauba.
Korzystnie, farmaceutycznie akceptowalne nośniki stosowane jako środki wiążące, rozcieńczalniki i wypełniacze, stosowane w procesie granulowania na mokro według wynalazku, stanowią; laktoza,
PL 198 875 B1 mannitol, sorbitol, skrobia (skrobia kukurydziana, skrobia rozpuszczalna lub Skrobia 1551), żelatyna, guma ksantanowa, alginian sodu, Povidone (PVP), mikrokrystaliczna lub proszkowa celuloza. Każdy z nich może działać jako środek ułatwiający powstanie trwałego obojętnego pod względem ładunku kompleksu eprosartanu arginylu. Bardziej korzystnie, odpowiednimi nośnikami są laktoza, Skrobia 1551, celuloza i Povidone (PVP). Najbardziej korzystnymi nośnikami są laktoza, celuloza Skrobia 1551.
Korzystnie, nośniki stosowane w procesie granulowania na mokro, obecne są w ilości od 0 do 70% wagowych w przeliczeniu na ciężar zależny od mocy wymaganej dawki jednostkowej eprosartanu. Najkorzystniej, w celu wytworzenia granulatu o wysokiej wagowej zawartości substancji leczniczej, nośniki stanowią od 0 do 7% wagowych.
Sposób wytwarzania stałych postaci dawkowania według wynalazku, można prowadzić stosując planetarną mieszaninę, V-mieszalnik, granulator o wysokim ścinaniu, granulator ze złożem fluidalnym lub urządzenie tabletkujące. Ewentualnie, bezwodna postać obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1 H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, może być najpierw granulowana z odpowiednią zaróbką przy pomocy konwencjonalnych metod granulowania, wymieniona zaróbka stabilizuje obojętny kompleks, który tworzy się przez około 2-10 minut (czas trwania granulowania z wysokim ścinaniem). Ewentualnie, można uniknąć suszenia granulatu stosując mniejsze ilości wody na etapie granulowania, tak wytworzony granulat jest odpowiedni do wytworzenia prasowanych produktów bezpośrednich lub postaci dawkowania o modyfikowanym uwalnianiu substancji. Wilgotny lub suchy granulat może być napełniany do kapsułek z twardej żelatyny lub prasowany w tabletki. Ewentualnie, rdzeń tabletki o bezpośrednim uwalnianiu może być pokryty powłoczką polimeru nadającą właściwości opóźnionego lub ciągłego uwalniania. Na przykład, kapsułki lub tabletki mogą być pokryte zespołem polimerów o stałym lub zmodyfikowanym uwalnianiu w celu wytworzenia postaci dawkowania o zamierzonym uwalnianiu substancji.
Farmaceutyczna kompozycja jest przystosowana do ustnego podawania. Dawka jednostkowa farmaceutycznej kompozycji zawiera od 50 mg do 1 g obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, korzystnie od 200 mg do 400 mg. Kompozycję taką podaje się przeciętnie od 1 do 4 razy dziennie, korzystnie jeden lub dwa razy dziennie. Preferowane postacie jednostkowego dawkowania stanowią tabletki i kapsułki. Kompozycja według wynalazku może być formułowana konwencjonalnymi metodami takimi jak mieszanie, napełnianie i prasowanie. Odpowiednie farmaceutycznie akceptowalne nośniki stosowane w przedmiotowym wynalazku obejmują rozcieńczalniki, wypełniacze, środki wiążące oraz środki sprzyjające rozpadowi.
Przy podawaniu zgodnie z wynalazkiem obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, nie są spodziewane toksykologiczne skutki uboczne.
Obojętny pod względem ładunku kompleks kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu jest użyteczny w leczeniu stanów chorobowych, w których dobroczynna byłaby blokada receptora- angiotensyny II. Korzystnie, przedmiotowy związek może być korzystnie stosowany w leczeniu nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca i niewydolności nerek. Ponadto, obojętny pod względem ładunku kompleks kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1 H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego jest cenny w leczeniu regresji przerostu komór, nefropatii cukrzycowej, retinopatii cukrzycowej, zwyrodnienia mięśni, udaru krwotocznego, cenny w zapobieganiu przed pierwszym i drugim zawałem, zapobieganiu rozwojowi ogniska miażdżycy i w cofaniu się ogniska miażdżycy, zapobieganiu nawrotom zwężenia po plastyce naczyniowej lub po chirurgii połączeń omijających, cenny w usprawnieniu czynności poznawania, w leczeniu anginy, jaskry, i zaburzeń CNS, takich jak lęki.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
W Przykładach 1-13, termin „środki wewnętrzne” oznacza składniki, które są granulowane, określenie „środki zewnętrzne” oznacza składniki, których mieszanie połączone jest z granulowaniem.
P r z y k ł a d y 1-2
Preparat i sposób wytwarzania obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu.
PL 198 875 B1
T a b e l a 2 Skład preparatu
Przykład 1 (%) | Przykład 2 (%) | |
Środki wewnętrzne Związek A* | 30-75 | 30-75** |
L-Arginina | 10-25 | 10-25 |
Woda destylowana Środki zewnętrzne | ||
Avicel PH102 | 10-20 | 10-20 |
Stearynian magnezu | 0,5-1,5 | 0,5-1,5 |
* Bezwodna postać monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1 H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego, ** Kwas (E)-a-[2-n-butylo-1 -[(4-karboksyfenylo)metylo]-1 H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy (jon dwubiegunowy), *** Kompozycja, w której obojętny kompleks nie jest utworzony w procesie granulowania.
Tabela 2 w skrócie podaje ilości związku A i nośników w procentach wagowych w przeliczeniu na ciężar stosowany w preparatach szczegółowo opisanych w przykładach 1-2.
P r z y k ł a d 1
Granulator Collet o wysokim ścinaniu załadowano bezwodną postacią monometanosulfonianu kwasu (E) -a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego oraz L-argininą, granulowano przez 10 minut dodając partiami wodę przy niskiej szybkości obrotowej i niskim ustawieniu rębacza, a następnie mieszano przez 2 minuty przy wysokiej prędkości obrotowej i przy wysokim nastawieniu rębacza. Granulat następnie zmielono przy użyciu odpowiedniego sita i suszono do osiągnięcia LOD od 1,5 do 3%. Wysuszony granulat miele się lub przesiewa. Przesiane granulki pokazują zawartość obojętnego pod względem ładunku kompleksu arginylu. Przesiane granulki są albo napełniane do kapsułek z twardej żelatyny bez wymieszania ze „środkami zewnętrznymi” albo są prasowane w tabletki. Tabletki i zawartość kapsułek pokazują zawartość obojętnego pod względem ładunku kompleksu arginylu.
P r z y k ł a d 2
Bezwodna postać kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo] metyleno-2-tiofenopropionowego (jon dwubiegunowy) i L-argininy miesza się i granuluje w moździerzu, tłucze dodając porcjami wodę i miesza w sposób ciągły aż do osiągnięcia odpowiedniej wilgotności masy. Następnie granulat mieli się przy użyciu odpowiedniego sita i suszy do LOD od 1,5 do 3%. Wysuszony granulat miele się lub przesiewa. Przesiane granulki pokazują zawartość obojętnego pod względem ładunku kompleksu arginylu.
P r z y k ł a d y 3-7
Preparat i wytwarzanie obojętnego pod względem ładunku kompleksu kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu.
T a b e l a 3 Skład preparatów
Przykład 3 (%) | Przykład 4 (%) | Przykład 5 (%) | Przykład 6 (%) | Przykład 7 (%) | |
Granulki wewnętrzne Związek A * | 50 | 49 | 48 | 47,5 | 47,5 |
L-Arginina | 50 | 49 | 48 | 47,5 | 47,5 |
Skrobia 1551 | 0 | 2 | 2 | 0 | 0 |
Avicel PH102 | 0 | 0 | 2 | 5 | 5 |
Woda destylowana Rdzenie tabletki | ** | ** | ** | ** | ** |
Granulki wewnętrzne | 80-96 | 80-96 | 80-96 | 80-96 | 80-96 |
Avicel PH102 | 0-10 | 0-10 | 0-10 | 0-10 | 0-10 |
Ac-Di-Sol | 0-4 | 0-4 | 0-4 | 0-4 | 0-4 |
Stearynian magnezu Powleczone tabletki | 0-1 | 0-1 | 0-1 | 0-1 | 0-1 |
Rdzenie tabletek | per rdzeń | per rdzeń | per rdzeń | per rdzeń | per rdzeń |
Opadry powłoka uszczelniająca | 2-3 | 2-3 | 2-3 | 2-3 | 2-3 |
Sureteric | 2,5 - 15 | 2, 5 - 15 | 2,5 - 15 | 2,5 - 15 | 2,5 - 15 |
Eudragit L30D | 2,5 - 15 | 2,5 - 15 | 2,5 - 15 | 2,5 - 15 | 2,5 - 15 |
* Bezwodna postać monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego, ** Kompozycja, w której obojętny kompleks nie jest tworzony w procesie granulowania.
PL 198 875 B1
Stosunek 1:1 (wag/wag) eprosartanu do argininy odpowiada w przybliżeniu stosunkowi molowemu 1:3 .
Tabela 3 w skrócie podaje ilości związku A i nośników w procentach wagowych w przeliczeniu na ciężar stosowany w preparatach szczegółowo opisanych w przykładach 3-8.
P r z y k ł a d 3
Bezwodna postać soli metanosulfonianowej kwasu E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)-metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego i L-argininy miesza się i granuluje w moździerzu, tłucze dodając porcjami wodę i miesza w sposób ciągły aż do osiągnięcia odpowiedniej wilgotności masy. Następnie granulat mieli się przy użyciu odpowiedniego sita i suszy do osiągnięcia LOD od 1,5 do 3%. Wysuszony granulat miele się lub przesiewa. Przesianymi granulkami napełnia się kapsułki z twardej żelatyny w ilości, która jest równoważna dawce 200 mg eprosartanu w kapsułce. Próby rozpuszczalności przeprowadzono in vitro stosując albo urządzenie łopatkową USP przy 100 rp, albo przepływowe urządzenie do rozpuszczania przy stopniu przepływu 8 mL/min i użyciu 0,05 M buforu fosforowego o pH 4 lub pH 5. Wyniki badań rozpuszczalności przedstawiono na fig. 8. Porównawcze badania biologicznej dostępności przeprowadzone na psach pokazały wzrost dostępności biologicznej preparatu eprosartanu triarginylu przy podawaniu dodwunastniczym, w porównaniu do podawania dodwunastniczego lub ustnego soli metanosulfonianowej.
P r z y k ł a d y 4-6
Stosowano albo suszarkę ze złożem fluidowym Strea-1 Nitro-aromatycznym, albo granulator ze złożem fluidowym Glatt 5/9. Warunki procesu były następujące;
Parametr procesu | Strea-1 | Glatt 5/9 |
Średnica kołpaka rozpylacza | 1,2 mm | 18 mm |
Szybkość rozpylania | 8 ml/min | 50 ml/min |
Temperatura wlotu powietrza | 60°C | 60°C |
Temperatura wylotu powietrza | 45°C | 45°C |
Ciśnienie rozpylania | 1,2 bar | 2 bar |
Substancję leczniczą i argininę przesiewano przez sito o wymiarach oczek 20 mesh. Czaszę fluidowego złoża suszarki/granulatora załadowano substancją leczniczą, argininą i innymi nośnikami wewnętrznego granulowania. Spryskano wodą kontrolując właściwy stopień fluidyzacji. Po całkowitym dodaniu wody granulki wysuszono do otrzymania końcowej zawartości wody w ilości od 1,5 do 3%. Granulki zmielono stosując odpowiednie sito, zmieszano ze „środkami zewnętrznymi” i sprasowano na obrotowej prasie tabletkującej stosując odpowiedni stempel. Następnie tabletki pokryto warstwą powlekającą za pomocą maszyny do powlekania Vector minihi. Warunki procesu były następujące;
Szybkość miski
Ciśnienie rozpylania Szybkość rozpylania Temperatura wlotu powietrza Temperatura wylotu powietrza Roztwór rozpylany rpm
1,1 bar ml/min
70°C
40°C
10% wag/obj Opadry Clear lub 10% wag/obj Sureteric lub 20% wag/obj Eudragit L20D
Ilość urządzeń rozpylających 1
Misę powlekającą załadowano rdzeniami tabletek, złoże wstępnie ogrzewano przez 10 minut, następnie rdzenie tabletek pokryto warstwą powlekającą poprzez spryskanie roztworem powlekającym. Po zakończeniu procesu powlekania, powleczone tabletki suszono w bębnie przez 2 minuty. Typowy profil rozpuszczalności wskazywał dostateczny stopień ochrony jelitowej w symulowanym złożu żołądkowym (pH 1,2 oraz pH 2,0) przez okres 2 godzin i całkowite uwolnienie substancji w buforze fosforanowym 0,05 M o pH 5,0 w ciągu 30 minut.
P r z y k ł a d 7
Granulator Collet o wysokim ścinaniu załadowano bezwodną postacią monometanosulfonianu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego oraz L-argininą i Avicel PH102, granulowano dodając powoli wodę przy wysokiej szybkości obrotowej wirnika i łopatek rębacza, aż do powstania środowiska zgranulowanej masy. Granulat następnie mielono przy użyciu odpowiedniego sita i suszono do osiągnięcia LOD od 0,5 do 3%. Wysuszony granulat mielono lub przesiewano. Przesiane granulki pokazują zawartość obojętnego pod względem ładunku kompleksu eprosartanu arginylu. Przesiane granulki prasowano w tabletki. Rdzenie tabletek
PL 198 875 B1 pokryto powłoka uszczelniającą środkiem Opadry clear oraz środkiem o charakterze jelitowym Sureteric.
Testy rozpuszczalności wykonano przy pomocy testów rozpuszczalności USP dla jelitowo pokrywanych tabletek. Typowy profil rozpuszczalności wskazywał dostateczny stopień ochrony jelitowej w symulowanym złożu żołądkowym przez okres 2 godzin i całkowite uwolnienie substancji w złożu o charakterze jelitowym w ciągu 30 minut.
P r z y k ł a d y 8-13
Preparat i wytwarzanie obojętnego pod względem ładunku kompleksu arginylu kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo]metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego
T a b e l a 4
Skrócony opis składu preparatów
Przykład 8 (%) | Przykład 9 (%) | Przykład 10 (%) | Przykład 11 (%) | Przykład 12 (%) | Przykład 13 (%) | |
Granulki wewnętrzne Związek A * L-Arginina | 71,2 | 71,2 | 54,9 | 54,9 | 52,18 | 53,55 |
Avicel PH102 | 28,8 | 28,8 | 45,1 | 45,1 | 42,82 | 43,95 |
Woda destylowana | 0 | 0 | 0 | 0 | 5,0 | 2,5 |
Rdzenie tabletki | ** | ** | ** | ** | ** | ** |
Granulki wewnętrzne | 95,25 | 50-97 | 99,75 | 50-97 | 90-99,5 | 90-99,5 |
Avicel PH102 | 0 | 0-40 | 0 | 0-40 | 0 | 0 |
Ac-Di-Sol | 4 | 0-4 | 0 | 0-4 | 0-4 | 0-4 |
Poliplasdon XL10 | 0 | 0-4 | 0 | 0-4 | 0-4 | 0-4 |
Karbopol 971Nf | 0 | 0-5 | 0 | 0 | 0 | |
Stearynian magnezu | 0,75 | 0-1 | 0,75 | 0-1 | 0-1 | 0-1 |
* Bezwodna postać kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego, (jon dwubiegunowy), ** Kompozycja, w której obojętny kompleks nie jest tworzony w procesie granulowania.
Stosunek 53,55/43,95 (wag/wag) eprosartanu (jon dwubiegunowy) do argininy odpowiada w przybliżeniu stosunkowi molowemu 1:3 .
Tabela 4 w skrócie podaje ilości związku A i nośników w procentach wagowych w przeliczeniu na ciężar wagowy stosowany w preparatach szczegółowo opisanych w poniższych przykładach 8-13.
Granulator z klinem wysokiego ścinania załadowano bezwodną postacią kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego (jon dwubiegunowy) oraz L-argininą i Avicel PH102 (przykłady 12 i 13), granulowano dodając powoli wodę przy wysokiej szybkości obrotowej wirnika i łopatek rębacza, aż do powstania środowiska zgranulowanej masy. Granulat następnie mielono przy użyciu odpowiedniego sita i suszono do osiągnięcia LOD od 0,5 do 3%. Wysuszony granulat mielono lub przesiewano. Przesiane granulki pokazują zawartość obojętnego pod względem ładunku kompleksu arginylu. Przesiane granulki następnie prasowano w tabletki.
Claims (10)
1. Kompleks kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, który jest obojętnym pod względem ładunku.
2. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że miesza się kwas (E) -a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy lub jego metanosulfonianową sól z L-argininą w obecności wody.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy lub jego metanosulfonianową sól miesza się z L-argininą przy stosunku molowym od 1:1 do 1:5.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy lub jego metanosulfonianową sól miesza się z L-argininą przy stosunku molowym od 1:1 do 1:3.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek czynny oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik, znamienna tym, że jako związek czynny zawiera obojętny pod względem ładunku
PL 198 875 B1 kompleks kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1 H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, określony w zastrz. 1.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że ma postać granulek.
7. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu stanów chorobowych, w których wskazana jest blokada receptora angiotensyny II.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia nadciśnienia.
9. Zastosowanie według zastrz. 7, do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu zastoinowej niewydolności serca.
10. Zastosowanie według zastrz. 7, do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu niewydolności nerek.
Rysunki
PL 198 875 B1
Figura 2: Proszkowy rentgenogram dyfrakcji promieniowania X (a) jon dwubiegowy eprosartanu, (b) mesylan eprosartanu, i (c) L-arginina ·
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5499097P | 1997-08-06 | 1997-08-06 | |
PCT/US1998/016245 WO1999007365A1 (en) | 1997-08-06 | 1998-08-04 | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL341562A1 PL341562A1 (en) | 2001-04-23 |
PL198875B1 true PL198875B1 (pl) | 2008-07-31 |
Family
ID=21994861
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL341562A PL198875B1 (pl) | 1997-08-06 | 1998-08-04 | Kompleks kwasu (E)-α-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten związek oraz jego zastosowanie |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1027047B1 (pl) |
JP (1) | JP4463975B2 (pl) |
KR (1) | KR100508044B1 (pl) |
CN (1) | CN1276724A (pl) |
AR (1) | AR015930A1 (pl) |
AT (1) | ATE341325T1 (pl) |
AU (1) | AU739295B2 (pl) |
BR (1) | BR9811926A (pl) |
CA (1) | CA2299470C (pl) |
CO (1) | CO4960666A1 (pl) |
CY (1) | CY1105851T1 (pl) |
CZ (1) | CZ296274B6 (pl) |
DE (1) | DE69836095T2 (pl) |
DK (1) | DK1027047T3 (pl) |
ES (1) | ES2273433T3 (pl) |
HK (1) | HK1031688A1 (pl) |
HU (1) | HUP0201624A3 (pl) |
IL (1) | IL134378A (pl) |
NO (1) | NO317771B1 (pl) |
NZ (1) | NZ502644A (pl) |
PL (1) | PL198875B1 (pl) |
PT (1) | PT1027047E (pl) |
SA (1) | SA98190592B1 (pl) |
TR (1) | TR200000350T2 (pl) |
TW (1) | TW570921B (pl) |
WO (1) | WO1999007365A1 (pl) |
ZA (1) | ZA987018B (pl) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA991922B (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions of eprosartan. |
PT1197223E (pt) * | 1999-04-28 | 2005-04-29 | Takeda Pharmaceutical | Preventivos/medicamentos/inibidores da progressao de retinopatia simples ou retinopatia pre-proliferativa |
EP1604664A4 (en) | 2003-01-31 | 2006-12-27 | Sankyo Co | MEDICAMENT FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ARTERIOSCLEROSIS AND BLOOD HIGH PRESSURE |
NO323391B1 (no) | 2005-09-28 | 2007-04-23 | Hts Hans Torgersen & Sonn As | Barnepose |
EP2167047A2 (en) * | 2007-06-06 | 2010-03-31 | Dexcel Ltd. | Process for forming solid oral dosage forms of angiotensin ii receptor antagonists |
JP5476782B2 (ja) * | 2009-04-21 | 2014-04-23 | 大正製薬株式会社 | アルギニン含有錠剤の製造方法 |
JP5446716B2 (ja) * | 2009-10-21 | 2014-03-19 | 大正製薬株式会社 | アルギニン及びカルニチン含有錠剤の製造方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
KR100222252B1 (ko) * | 1990-12-14 | 1999-10-01 | 스튜어트 알. 수터 | 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물 |
AU9137791A (en) * | 1990-12-14 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
US5187159A (en) * | 1991-10-07 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole |
DE4208052A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide |
FR2688781B1 (fr) * | 1992-03-23 | 1994-07-01 | Sanofi Elf | Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
DE4210787A1 (de) * | 1992-04-01 | 1993-10-07 | Bayer Ag | Cycloalkyl- und Heterocyclyl substituierte Imidazolylpropensäurederivate |
JPH0841053A (ja) * | 1994-07-28 | 1996-02-13 | Nkk Corp | ヘテロアリールアルキル基を有するピリミジン誘導体及 び該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシン ii拮抗剤 |
US5645839A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-08 | Trustees Of Boston University | Combined use of angiotensin inhibitors and nitric oxide stimulators to treat fibrosis |
EA000828B1 (ru) * | 1995-12-14 | 2000-04-24 | Мерк Энд Ко., Инк. | Антагонисты гонадотропин-высвобождающего фактора |
-
1998
- 1998-08-04 CN CN98809802A patent/CN1276724A/zh active Pending
- 1998-08-04 IL IL13437898A patent/IL134378A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 ES ES98939213T patent/ES2273433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 TR TR2000/00350T patent/TR200000350T2/xx unknown
- 1998-08-04 JP JP2000506956A patent/JP4463975B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 CA CA2299470A patent/CA2299470C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 AT AT98939213T patent/ATE341325T1/de active
- 1998-08-04 NZ NZ502644A patent/NZ502644A/en unknown
- 1998-08-04 WO PCT/US1998/016245 patent/WO1999007365A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-04 PT PT98939213T patent/PT1027047E/pt unknown
- 1998-08-04 KR KR10-2000-7001173A patent/KR100508044B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 DK DK98939213T patent/DK1027047T3/da active
- 1998-08-04 BR BR9811926-5A patent/BR9811926A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-04 DE DE69836095T patent/DE69836095T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 PL PL341562A patent/PL198875B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 HU HU0201624A patent/HUP0201624A3/hu unknown
- 1998-08-04 AU AU87688/98A patent/AU739295B2/en not_active Ceased
- 1998-08-04 EP EP98939213A patent/EP1027047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 CZ CZ20000406A patent/CZ296274B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-05 ZA ZA987018A patent/ZA987018B/xx unknown
- 1998-08-05 AR ARP980103871A patent/AR015930A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-10 CO CO98045455A patent/CO4960666A1/es unknown
- 1998-08-26 TW TW087112928A patent/TW570921B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-27 SA SA98190592A patent/SA98190592B1/ar unknown
-
2000
- 2000-02-04 NO NO20000577A patent/NO317771B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-31 HK HK01100711A patent/HK1031688A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-13 CY CY20061101797T patent/CY1105851T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU763309B2 (en) | Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form | |
US6630498B2 (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation | |
US6558699B2 (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
WO2001035958A1 (en) | Carvedilol methanesulfonate | |
JP4880118B2 (ja) | 薬物高充填性の即時放出性または放出を修飾した経口用投与処方およびその製法 | |
JP2004525887A (ja) | 新規フェノフィブラート錠剤 | |
PL198875B1 (pl) | Kompleks kwasu (E)-α-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten związek oraz jego zastosowanie | |
MXPA00001385A (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation | |
CZ2001227A3 (cs) | Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě | |
MXPA00004791A (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
IL184759A (en) | An oral oral medicament containing a cyclooxygenase-2 inhibitor and a method of preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110804 |