TW565566B - Benzimidazole derivatives - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 Λ7 _ B7 "一一 — --- ------------ -- - 五、發明説明（1 ) 發明範圍 本發明係關於特定苯幷咪唑衍生物及其在醫學治療，特 別是治療及預防病毒感染，如由疱療病毒所引起者，上的 用途。本發明也關於苯幷咪唑衍生物及含此等衍生物的醫 藥調配物的製備。 發明背景 在DNA病毒中，屬於疱疹類的病毒是最常見的人類病毒 疾病的來源。此類病毒包括單純性癌瘆病毒1型及2型 (HSV)，水痘帶狀疱疹病毒（VZV)，巨細胞病毒（CMV)， Epstein-Barr病毒（EBV)，人疱疹病毒6型（HHV-6)及人疱 疹病毒7型（HHV_7)及8型（HHV-8)。HSV-1及HSV-2是人 最常見的感染介質（agents )。多數此類病毒能長久生活於 寄主神經細胞内；一旦感染後，人會有一再重複出現臨床 症狀的危險，此類臨床症狀可令人在生理上及精神上都感 受壓力。 HSV感染常見的特徵是皮膚、口及/或生殖器的大範圍 的衰弱損傷。原發性感染可能是無甚臨床症狀的，雖則有 時也會較先已受病毒感染過的人的症狀更嚴重。HSV引發 的眼睛感染可導致角膜炎或白内障，由而使病人失明。新 生兒、免疫減弱的病人感染時，或感染及中樞神經系統 時’可導致死亡。 VZV是引起水痘及帶狀疱療的癌療病毒。水痘是發生於 無免疫性的病人的原發性疾病，發生於年幼兒童時一般是 輕度疾病，其特點是出現水疱及發燒。帶狀疱療是複發型 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS) M規格（2—公襲） ’裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7 五、發明説明（2 ) 疾病，見於曾感染過VZV的成年人。帶狀疱疹的病徵是神 經痛及皮膚出現水泡，此種水泡是出現於身體一邊的皮 膚。發炎擴散時會導致麻痺或痙攣。如果影響到腦膜會出 現昏迷。爲移植目的或治療惡性腫瘤而接受免疫抑制藥物 的病人需特別注意VZV，愛茲病人因免疫不全也須特別注 意 VZV ° CMV與其他痕療病毒有一共同點，一旦感染上後寄主會 終生擺脱不掉。先天性HCMV疾病的特徵是黃疸，肝脾腫 大’瘀點療，及多種器官功能不全，且有長期性後遺症， 如失聰及精神缺陷。視網膜受感染時會導致失明，情形較 輕時也會萎縮不振，易發生胸及耳感染。免疫系統不健全 或免疫減弱的病人，如患惡性腫瘤的病人，器官移植後使 用免疫抑制的病人，或感染人免疫不全病毒的病人，發生 CMV感染時，會發生視網膜炎，結腸炎，食道炎，肝 炎’腦膜腦炎’肺炎，胃腸道疾病及神經疾病。此外，此 等CMV病徵會影響免疫減弱的病人。 EBV引起的主要疾病是急性或慢性感染性單核細胞增生 症（腺性熱（glandular fever))。其他EBV的例或由EBV引起 的疾病包括淋巴增生性疾病，此種疾病常見於先天性或獲 得性細胞免疫不全的疾人，X-連續淋巴增生疾病，此種疾 病見於年輕男孩’由EBV引起的B-細胞腫瘤，Hodgkin氏 病，鼻咽癌，Burkitt氏淋巴瘤，非Hodgkin氏B-細胞淋巴 瘤，胸腺瘤及口鬚白斑病。EBV感染也見於上及下呼吸道 (包括肺）的由上皮細胞形成的腫瘤。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 11— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 565566 A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 五、發明説明（3 ) HHV_6已證明是兒重infantum subitum的致病劑，也是腎 臟灰骨髓移植病人腎臟排斥及間質性肺炎的致病劑，也可 能伴發其他疾病如多發性硬化。於骨髓移植病人也已證明 有幹細胞（stem cell )計數減少。HHV-7之病因學研究尚未 確定。HHV-8與癌有關。 B型肝炎病毒（HBV)受全世界注意的重要病毒病原。此 病毒是引起原發性肝細胞癌的病因，全世界有80%的肝癌 是由此病毒引起。HBV感染的臨床病徵是頭痛，發燒，不 適，噁心，嘔吐，厭食，及腹痛。此病毒的複製一般受免 疫反應的控制，於人之回復期常達數星期或數月，但感染 可能很嚴重，導致如上述之持續性慢性肝病。 GB 682,960，GB 690，119 及 GB 696,952 揭示用於製備治 療物質的苯幷咪唑甞。Mochalin等（SU 443035 ; Zh，Org. Khim· 12(1)，5 8_63 (1976))敘述特定未經取代的苯幷咪唑吡 喃糖嘗之合成。Gosselin 等（Antiviral Chem. Chemother. 5(4)，243·56, 1"4)揭示具抗病毒活性的特定5,6-二氣苯幷 咪也阿糖基p比喃糖基化合物。Townsend等（Chemical Reviews，vol. 70 no· 3，1970 )揭示特定的1 -糖基苯幷咪峻。 美國專利5,585,394號揭示1-苯磺醯基-1，3-二氫-2H-苯幷咪 峻-2-酮衍生物，具加壓素（vasopressin)及催產素受體親合 性。EP 0 521 463 A2敘述抗病毒及抗寄生蟲用途的特定環 己醇類似物。 本發明詳述現已發現，特定的含苯幷咪唑衍生物的6 -員環可用於治 -6- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐) 565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（4 ) 療或預防病毒感染。根據本發明第一方面，提供一種式（工） 化合物 R2 R3

^ (I) 其中：

R1是鹵素，羥基，疊氮基，Cw烷基，Cw烷氧基，C2_6 烯基，C2_6炔基，C6_14芳基C 2-6缔基’ C6-14芳基C2-6块基， 或-NR19R20 (其中R19及R20可相同或相異，是氫，Cl_8烷 基，氰基Cw烷基，羥基Cw烷基，鹵Cw烷基，C3_7環烷 基，Cw烷基C3_7環烷基，C2_6烯基，C3_7環烷基Cw烷基， C2-6块基’ C6-14芳基’ C6]4芳基Cu烷基，雜環Ci_8烷基， Cu烷基羰基，C6-14芳基磺醯基，或R19R2Q共同與其相聯 的N形成3 -，4-，5 -或6 -員的雜環），OR21 (其中R21是 氫’ Cu嫁基，C3_7環燒基，或C6_14芳基），或SR22 (其中 R22是氫，Cw烷基，羥基Cw烷基，c3_7環烷基，或C6-i4芳 基）； R2是氫或鹵素； R3及R4可相同或相異，是氫，自素，Cl_8烷基，CVw芳 基，雜環C0_14芳基，Cw烷氧基，鹵Cl_8烷基或-SR24 (其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

565566 A7 五、發明説明（ 5 R是氫，Cu烷基，c6_14芳基，或c6]4芳基Ci 8烷基）； z是式（la)，（lb)或（Ic)取代基 R5

(la)

其中 R5是氫，Cw烷基，鹵Cii-8烷基，或Cw烷氧基； R6是氫，羥基，鹵素，Cw烷基，羥基Cl_8烷基，鹵Ch 烷基或C^8烷氧基，· R7是氫，羥基，鹵素，Cw烷基，羥基Cw烷基，鹵Ch 燒基，Cw烷氧基，或r6及r7共同形成酮或晞烴； R8-Ru可相同或相異，是氫，羥基，鹵素，C2_8烷基，羥 基Cw烷基，鹵Cl_8烷基，Cl_8烷氧基，或R8與R9或R10與 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R11共同形成酮或烯烴； R12-Ru可相同或相異，是氫，羥基，Cl_8烷基，或羥基 Cl_8燒基； 或其醫藥上可接受的衍生物， 先決條件是式（I)化合物不能是2,5-二甲基-l-(2,3,4-三-〇-乙酿基-D-吡喃木糖基）_m_苯幷咪唑或5,6-二甲基-1- -8 - 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS) M規格（210X297公襲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五 565566 、發明説明（6 ) (2,3,4-三·〇·乙醯基_D_***吡喃糖基 >苯幷咪唑-2_硫 另一先決條件是，在Z是式（la)取代基時： a) R2，R3，及R4不能都是氫；及 b) R1不能是NR19R20，其中尺^與！^共同與其相聯的1^原 子形成5 -員的含S的雜環； 另一先決條件是，在Z是式（lb)取代基時： a) R1不能是NR19R20，其中尺⑺與R2〇共同與其相聯的N原 子形成5 -員的含S的雜環；及 另一先決條件是，在Z是式（ic )取代基時： a) 在R15-R18都是氫時，Ri不能是羥基，胺基或SR22，其 中R22是Η ;及 b) R不能是NR19R20，其中以9與R2〇共同與其相聯的Ν原 子形成5 -員的含S的雜環。 特佳的R1基團包括卣素及_NRi9R2〇，其中ri9是氫及r2〇是 仏-成基（特別是(^·3烷基，尤以異丙基爲佳），c3_7環烷基 (以環丙基爲佳），ci_8烷基C3_7環烷基或C3_7環烷基Cw烷 基。 於特定的較佳化合物中，R2是氫。 特佳的R3及R4基團包括氫，鹵素（尤以氯爲佳），及C18 fe氧基（特別是Cw烷氧基，尤以甲氧基爲佳）。於特定的 較佳化合物中，R3與R4之一或二者是氣，較佳都是氣。 於特定的較佳化合物中，R5是氛。 R6-18的特佳取代基包括氫，羥基，Cl_8烷基（特別SCid -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

565566 kl ---______B7 __ 五、發明説明（7 ) k基’尤以甲基及乙基爲佳），及羥基C18烷基（特別是羥 基Cl-3烷基，尤以羥基甲基爲佳）。 車交佳的式（I)化合物是其中Z是式（la )取代基之化合物。 其它較佳的式（I)化合物是其中Z是式（ib )取代基之化合 物。 本發明另一方面提供一種式（η)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1是卣素，羥基，疊氮基，Cl_8烷基，Cl_8烷氧基，C2_6 缔基’ C2_6块基，c6_14芳基c2_6烯基，C6_14芳基C2-6块基， 或-NR19R20 (其中R19及R2〇可相同或相異，是氫，d_8烷 基’氰基（^_8烷基，羥基Cl_8烷基，鹵Cl_8烷基，C3_7環烷 基’ Cm虎基（：3_7環烷基，c26烯基，c3_7環烷基Cm烷基， C2-6決基’ C6-14芳基，c6_14芳基Cw烷基，雜環Cw烷基， __ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（210X297公楚） 565566 Λ7 Λ——________ 五、發明説明（8 ) ^

Cw烷基羰基，C—H芳基磺醯基，或Ri9R2◦共同與其相聯 的N形成3 _，4 _，5 _或6 _員的雜環），0r21 (其中r21是 氫，Cu烷基，CH環烷基，或C6_14芳基），或队22 (其中 R22是氫，Cu烷基’幾基Ci-8垸基，C3_7環烷基，或(：6-14芳 基）； R2是氫或鹵素； R3及R4可相同或相異’是氫，鹵素，Cw烷基，（：6-14芳 基，雜環C^4芳基，Cl·8燒氧基，鹵（^_8烷基或-SR24 (其中 R24是氫，C卜8烷基，C6·"芳基，或C6_14芳基Cu烷基）； R5是氫，Cw烷基，卣ci-8燒基，（^_8烷氧基； R6是氫，羥基，鹵素，Ci-8烷基，羥基Cw烷基，鹵Cy 燒基，Ch燒氧基； R7是氫，羥基，鹵素，Cw烷基，羥基Cl_8烷基，鹵Cl_8 烷基，Cw烷氧基，或r6及R7共同形成酮或烯烴； R8-Rn可相同或相異，是氫，羥基，鹵素，C2_8烷基，羥 基Cw烷基，鹵Cw燒基，Ch燒氧基，或任何R8與R9或r1〇 與r11共同形成酮或烯烴； 或其醫藥上可接受的衍生物， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 先決條件是式（I)化合物不能是2,5·二甲基-1-(2,3,4-三-0-乙酿基- 比喃木糖基）-1Η-苯并味峻或5,6-二甲基-1· (2,3,4-三-0-乙醯基_/?-〇-***吡喃糖基）-苯幷咪唑_2-硫 酮； 另一先決條件是在Z是式（la)取代基時： a) R2，R3，及R4不能都是氫；及 __-11 - 本]氏張尺度適财酬家縣（CNS )姆驗（2^297公麓） ' 565566 Λ7 一 --________B7 五、發明説明（9 ) _•一一 b) R不说疋NR19R2〇，其中1^9與R2〇共同與其相聯的N原 子形成5 -員的含S的雜環。 本發明較佳化合物是式（III)化合物

|裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1是鹵素，羥基，疊氮基，Cl_8烷基，Cw烷氧基，C2_6 烯基，C2_6炔基，C6_14芳基c2_6烯基，C6_14芳基C2_6炔基， 或-NR19R2G (其中R19及R2〇可相同或相異，是氫，Cl_8烷 基，氰基Ci-8烷基，羥基Cw烷基，鹵Cw烷基，C3_7環烷 基，Cw烷基C3_7環烷基，c2_6烯基，c3_7環烷基Cw烷基， C2_6炔基，C6_14芳基，C6_14芳基Cw烷基，雜環Cu烷基， Ci-8坑基窥基’ C(5-14芳基續驢基，或R19R2Q共同與其相聯 的N形成3 -，4·，5 -或6 -員的雜環），OR21 (其中R21是 氫，Cu烷基，C3_7環烷基，或C6_14芳基），或SR22 (其中 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 五、發明説明（10 ) R22是氫，Cu烷基，羥基Cu烷基，c3_7環烷基，或c6_14芳 基）； R2是氫或鹵素； R3及R4可相同或相異，是氫，卣素，Cl_8烷基，<：6_14芳 基，雜環C^4芳基，Cm烷氧基，鹵（^_8烷基或_SR24 (其中 R24是氫，Cw烷基，C6-14芳基，或C6_14芳基Cw烷基）； R5是氫，Cw烷基，鹵Cw烷基，Cw烷氧基； R6是氫，羥基，鹵素，Cw烷基，羥基Cw烷基，鹵CK8 烷基，Cw烷氧基； R7是氫，羥基，鹵素，Cw烷基，羥基Cw烷基，鹵cK8 烷基，Cw烷氧基，或R6及R7共同形成酮或烯烴； R8_RU可相同或相異，是氫，幾基，卣素，C2 8燒基，幾 基匸^8烷基，鹵Cw烷基，Ci_8烷氧基，或任何R8與R9或R10 與R11共同形成酮或烯烴； 或其醫藥上可接受的衍生物， 先決條件是式（I)化合物不能是2,5-二甲基-1·(2,3,4-三-0-乙醯基-A -D-吡喃木糖基）-lH-苯幷咪唑或5,6-二甲基-1-(2,3，4-二-0-乙醯基_々-D_***ρ比喃糖基）_苯幷味峻_2·硫 酮； 另一先決條件是在Z是式（la)取代基時： a) R2，R3，及R4不能都是氫；及 b) R1不能是NR19R20，其中R19與R20共同與其相聯的N原 子形成5 -員的含S的雜環。 式（I)化合物，其中Z是式（Ic)取代基，構成本發明另一 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇'〆297公釐）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J

565566 B7 五、發明説明（11 ) 方面。 較佳的式（I)，（ II)，及（ΠΙ)化合物是這樣的化合物， 其中： R1是鹵素； R2是氫； R3及R4是i素； R5及R7是氫； R6是經基或氫； R8及R1Q是羥.基； R9及R11是氫； R12是氫，Cw烷基，或羥基Cw烷基； R13是羥基； R14-R18可相同或相異，是氫或經基； 或其醫藥上可接受的衍生物。 較佳的式（III)化合物是2-溴-5,6-二氯-1-/? -D-吡喃核糖 基-1H-苯幷咪唑，以式（XI)代表： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cl

\|7 Br 式（I)化合物，包括上述式（II)及（III)化合物，本文後面 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 hi B7 五、發明説明（12 ) 都稱爲根據本發明化合物。 =據本發明化合物含一或多個不對稱碳原子，是以作爲 物混合物及個別非鏡像立體異構物像立體異構 的異構形式都包括於本發明内：出'所有此等化合物 ^ ^ 母—互體生成的碳可以是 R或s構形。雖則本申請書中餘令 τ胃曰甲特疋的舉例化合物可以特定 的亙體化學説明，但可想像出於任一 、丨丈給予對掌性中心具相 反立體化學的化合物或其混合物。 本發明範圍包括式⑴化合物的每—可能的…正位 異構體及其生理功能衍生物，實質上無其他正位體，即其 他正位體不多於5 %重量/重量。 式（I)化合物較佳是卢正位體形式。 本發明較佳化合物包括： (38,4化，5尺，68)-2-漠-5,6-二氣_1_(四氫_4,5_二羥基_6_(羥基 甲基）-2Η_吡喃-3-基）-1Η-苯幷咪峻； (±)-反-2_(2·溪_5,6_一氟-1Η-苯幷咪峻小基）環己醇； (土）_(lR*，2S*，3R*)_3-(2-溴-5,6-二氯 _ιΗ_ 苯弁咪唑 _卜基）_ 1，2-環己烷二醇； 2-溴_5,6·二氯-l-々_D-吡喃核糖基qH-苯幷咪峻； 5,6·一氟·Ν_(1-甲基乙基）-1·/? _D-p比喃核糖基苯幷咪峻· 2_胺； 2-溴-5,6_二氯-4-氟- l_yS _D·吡喃核糖基-ιη_苯幷咪唑； 2-溴·5,6_ 二氯·1·(2,3,4_ 三·0_ 乙醯基·/? -D·!!比喃核糖基）_ιη-苯幷咪峻； 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

565566 ΑΊ ___Β7 五、發明説明（13 ) 〜 2_溴_5,6-二氣·ι_/? -L-吡喃核糖基·1Η-苯幷咪峻； 2 -溪·6 -氣-5 -甲基比喃核糖基-1IJ-苯幷咪峻；及 2-/臭_5,6·二氯_1_(4_脱氧-D-赤_ p比喃戊糖基）-1H_苯幷咪 峻； 溴_5,6·二氯_1·(0 -L-吡喃核糖基）·1Η-苯幷咪峻； 2_溴-5,6-二氣-L_吡喃木糖基）_1Η_苯幷咪峻； 2漢_5,6-二氣-1-(2-脱氧- α-D-赤比喃戊糖基）_ιη_苯幷咪 峻； 或其醫藥上可接受的衍生物。 •’烷基"一詞，不論是單獨使用或與其他詞合併使用，指 含特定碳原子數的直鏈或支鏈的飽和脂肪族烴屬基團，或 疋在未説明特定數目時’較佳是1_10個及更佳是1_6個峻 原子的。烷基的例包括，但不限於，甲基，乙基，正-丙 基，異丙基，正-丁基，第二-丁基，第三-丁基，戊基， 異戊基，正·己基等，以甲基爲尤佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j i#, "烯基"一詞，不論是單獨使用或與其他詞合併使用，指 含特定碳原子數的直鏈或支鏈的單不飽和或多不飽和的脂 肪族烴屬基團，或是在未説明特定數目時，較佳是2_1〇個 碳原子的’更佳是2-6個碳原子的。晞基包括可能是ε或 Ζ-形式的或是其混合物形式的，及其含至少三個碳原子 時，可能是分支的。烯基的例包括，但不限於，乙缔基， Ε-及Ζ·丙烯基，異丙烯基，£-及2_丁烯基，£_及2•異丁 烯基，Ε -及Ζ -戊烯基，Ε -及Ζ ·己烯基，ε，Ε·，Ε Ζ ， Ζ，Ε_及Ζ，Ζ-亞己基等。 ’ -16- 565566 kl _____ B7 五、發明説明（14 ) ^ 一 ••炔基” 一詞指有一或多個碳·碳三鍵的直鏈或支鏈構 形，此等破-碳三鍵可位於鏈上的任一安定點，如乙块 基，丙決基，丁块基，戊块基，等。 ”烷氧基”一詞指烷基醚基團，其中烷基之定義如上述。 適宜的抗基醚基團的例包括，但不限於，甲氧基，乙氧 基，正-丙氧基，異丙氧基，正_ 丁氧基，異丁氧基，第二 -丁氧基，第三-丁氧基等，以甲氧基爲佳。 烯基及块基取代基可視需要含一或多個碳原子，如氮， 硫或氧。 "芳基"一詞，不論是單獨使用或與其他詞合併使用，指 碳環芳香族基團（如苯基和蓁基），含有特定的碳原子數， 較佳是6-M個碳原子的，更佳是6_1〇個碳原子的，視需要 以一或多個取代基取代，此等取代基選自C1_6烷氧基（例 如甲氧基），硝基，自素，（例如氣），胺基，幾基及幾 基。芳基的例包括，但不限於，苯基，菩基，節基，節滿 基，甘菊藍基，苐基，蒽基等。 三雜環"及，，雜環形"一詞，除非另有定義，係指安定的％ 7員的單環形雜環或8_U員的雙環形雜環，此環可以是飽 和=或不飽和的，如果是單環且可以是苯幷稠合的。每一 雜環由-或多個碳原子及-至四個選自氮氧及硫的雜原子 構成。此處所謂"氮及硫雜原子詞包括任何氧化的氮 及硫的形式及任何驗性氮的四級的形式。雜環基團可聯於 任何橋環碳或雜原子上，形成安定的構造。較佳的雜環包 括5-7員的單環雜環及8_1〇員的雙環雜環。此等基團 __ _17_ 本紙張尺度適^ϊϋϊτ^_·)Α4規格( (請先閱讀背面之注意事

Jm 項再填S 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----- 565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15 ) 包括咪峻基，咪峻淋醯基，咪峻淀基，4琳基，異邊淋 基，吲嗓基，啕峻基，啕峻琳酿基，全氣咐;峻基，Ϊ7比峻 基，P比淀基，被哈基，峨洛淋基，P比洛淀基，P比峻基，PT比 畊基，4喏淋基，六氫吡啶基，吡喃基，吡唑淋基，六氫 吡畊基，嘧啶基，噠呼基，嗎福啉基，噻嗎福啉，呋喃 基’ P塞吩基’三峻基’ p塞峻基，叶淋基，四峻基，P塞峻症 基’苯幷吱喃酿基，P塞嗎福淋基職，崎峻基，苯幷崎峻 基，氧六氫吡啶基，氧吡咯啶基，氧一氮七圜烯基，一氮 七圜烯基，異吟唑基，異喧唑基，吱咕基，四氫吡喃基， 嘧唑基，噻二唑基，間二氧雜圜戊烯基，呤辛基，氯硫雜 圜戊烯基，苯幷間二氧雜圜戊烯基，二嘮辛基，遠吩基， 四氫嘧吩基，四氫嘧吩砜基，二嘮烷基，二氧伍圜基，四 氫吱喃幷二氫呋喃基，四氫吡喃并二氳呋喃基，二氫吡喃 基，四氫呋喃幷呋喃基，及四氫吡喃并二氫吱喃基。 較佳的雜環包括咪峻基’ P比洛基，峨洛琳基，六氫批淀 基，六氫p比畊基，及嗎福琳基。 "鹵素” 一詞指氟，氣，溴或碘根。 "鹵C!·8烷基"一詞意爲Cw烷基上有一或多個氫被鹵素所 取代’較佳是含-、二或三㈣素原子。此類基團的例包 括三氟曱基及氟異丙基。 "醫藥上的有纟量"-詞指治療病毒感染的有效量，例如 治療病人CMV或HBV感染的單獨治療劑的量或與其他治 療劑合併使用的量。此處所謂"治療"—詞意爲舒緩病二 特定疾病系統的症狀，或增進由特定疾病所致的可確定的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 貧裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -18- 565566 Λ7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 病情，包括抑制無病狀病人的病狀的再發，例如病毒咸染 進入潛伏期的病人。"預防上的有效量詞意爲預防病 忠感染有效的量，例如預防CMV或HBV感染，或預防病 人此類感染再發。此處所謂"病人"一詞指哺乳動物，包 括人。 •’醫藥上可接受的載劑或佐劑"一詞意爲可與本發明化合 物一起給予病人的載劑或佐劑，在以足以投送此抗病毒^ 的治療量時不會破壞其醫藥活性，而且也是無毒的。 此處所稱根據本發明的化合物之定義，包括其醫藥上可 接受的衍生物或藥前體。”醫藥上可接受的衍生物"及”醫 藥上可接受的藥前體"意爲任何醫藥上可接受的鹽，酯， 酉旨的鹽’或其他本發明化合物的衍生物，在給予接受者時 能提供（直接或間接地）本發明化合物或其有抑制活性的代 謝物或殘基。特別有益的衍生物及藥前體，在給予哺乳動 物（例如，使經口給予的化合物易於吸收入血液中）時，可 增進本發明化合物的生物利用性，或增強母化合物投送入 與母化合物有關的生物空間（如腦或淋巴系統）。 根據本發明的化合物可以其與無機或有機酸衍生出的鹽 的形式使用。此類酸的鹽，包括，例如，下述的鹽··醋酸 鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬胺酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸 鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，擰檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦續酸 鹽，環戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二碳烷基硫酸鹽，乙 燒碍酸鹽，富馬酸鹽，flucoheptanoate，甘油基磷酸鹽， 半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

565566 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) 酯，及新戊酸鹽。尤以L-纈胺醯基是較佳胺基酸酯。 在述及上述化合物時也包括其醫藥上可接受的鹽。 本發明又一方面提供本發明化合物在治療，特別是在治 療或預防病毒感染，如疱瘆病毒感染上的用途。本發明化 合物顯示對抗CMV感染有活性，但早期的結果顯示此等 化合物也對其他疱疹病毒感染有活性，如HSV-1及_2， HHV 6，7，及8，VZV，EBV，以及對抗HBV感染也具 活性。 以本發明治療其它病毒病況已見述前文介紹。本發明之 化合物特別適合治療或預防CMV感染及有關病況。以本 發明治療CMV病況之實例已見述於前文介紹。 本發明另一方面提供治療或預防受染動物（如包括人之 哺乳動物）之病毒感染症狀，其包括用治療有效量本發明 化合物處理該動物。依本發明方法之特別具體實施例，病 毒感染是疱症病毒感染如CMV、HSV-1、HSV-2、VZV、 EB V、HHV-6、HHV-7或HHV-8。本發明另一方面包括一 治療或預防HBV感染之症狀。 根據本發明的化合物也可在治療HIV感染或HIV所致的 症狀的輔助治療，如治療Kaposi氏肉瘤。 本發明還提供治療動物臨床疾病的方法，如治療哺乳動 物，包括人，的前面引言中所述的疾病，此法包括用治療 有效量的本發明化合物治療該動物。本發明也包括治療或 預防前述感染或疾病的方法。 另一方面，本發明提供本發明化合物在製造用以治療或 _-22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565566 A7 B7 五、發明説明（20 ) 〜〜' 預防前述病毒感染或疾病的藥物上的用途。 根據本發明的上述化合物及其醫藥上可接受的衍生物可 與其他治療劑合用以治療上述感染或疾病。根據本發明的 合併治療包括給予至少一種本發明化合物及至少一種其他 醫藥上的活性劑。此活性成分及醫藥上的活性劑可同時以 同一或不同的醫藥調配物給予，或以任何次序相繼給予。 活性成分及醫藥活性劑的量以及給予的相對時間配合，可 視欲達到的合併治療效果作選擇。較佳是合併治療包括給 予本發明一種化合物及一種下述的劑。 此等其他治療劑的例包括治療病毒感染或伴發的疾病有 效的劑，如（1從，2 0，3從）-9-[2,3-雙（羥基甲基）環丁基]鳥嘌 呤[㈠BHCG，SQ-34514]，oxetanocin-G(3,41-(幾基甲 基）·2-氧雜環丁糖基]鳥嘌呤），非環形核甞（例如無環鳥 甞，valaciclovir，famciclovir，gancicl〇vir，pencicl〇vir)， 非環形核苷嶙酸鹽（例如（S)_ 1-(3_羥基嶙醯基-甲氧基丙 基）胞嘧啶（HPMPC )，核糖核苷酸還原酶抑制劑如2_乙醯 基峨咬5-[(2-氣苯胺基）硫羰基）硫代碳酸腙，3,疊氮-3，_脱 氧胸甞，其他2，，3，-二脱氧核甞如2，，3，_二脱氧胞嘧啶核甞， 2·，3’_二脱氧腺嘌呤核苷，2’，3’·二脱氧肌：y：，2，，3’-二脱氧 胸嘗’蛋白酶抑制劑如 indinavir，ritonavir，nelfinavir， [3S_[3R*(1R*，2S*)]H3[[(4·胺基苯基）磺醯基](2·甲基丙基） 胺基]-2- #基-1-(苯基甲基）丙基]_四氫_3_吱喃基酯 (141W94)，氧硫戊環核荅類似物如（-)-遞_-1-(2_羥基甲基）-1，3_氣硫戊環5-基）-胞喃淀（lamivudine)或順-1-(2-(經基甲 _____-23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 項再填{c 裝-- 〔馬本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 A7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（21 ) 基）-1，3-氧硫戊環-5-基）-5-氟胞嘧啶（FTC)，31·脱氧-3’-氟 胞甞，5·氯-2,3·_二脱氧-3··氟尿甞，（)-順_4-[2·胺基-6-(環 丙基胺基）-9E_嘌呤_9_基]_2·環戊烯-1-甲醇，***核苷，9_ [4-羥基-2-(羥基甲基）丁 -1-基]·鳥嘌呤（H2G)，tat抑制 劑’如7-氣 5-(2- p比洛基）·3Η_1，4·苯幷·氮雜卓 2 (2L)顚I (Ro5_3335 )，7-氣·1，3·二氫 _5-(1Η_ 吡咯-2-基）-3Η_1，4-苯幷 二氮雜萆-2-胺（Ro24-7429)，干擾素仪·干擾素，腎排出抑 制劑如丙續舒（probenecid )，核嘗運送抑制劑如敵培達莫 (dipyridamole);己酮可可驗（pentoxifylline)，N_乙醯基半 胱胺酸（NAC )，丙半胱胺酸（Procysteine )，以-垂可散新 (a -trichosanthin)，亞磷痠基甲酸，以及免疫調制劑如白 細胞介素Π或胸腺素，粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (granulocyte macrophage colony stimulating factors)，紅細 胞生長素（erythropoetin)，溶解的CD4及其基因工程衍生 物，或非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs)如尼維拉平 (nevirapine )( BI-RG-587 )，勞維來得（loviride )(從-APA )及 的拉服來定（delavuridine)(BHAP)，及磷醯甲酸，及1，4-二氫-2H-3，1-嘮胼-2-酮NMRTIs如（_)-6-氯-4-環丙基乙炔基-4·三氟甲基-1,4-二氫-2H-3,卜苯幷嘮胼-2-酮（L-743，726或 DMP-266)，及喹喏啉NNRTIs如異丙基（2S)-7-氟-3,4-二氫-2-乙基·3·氧·1(2Η)·喹喏啉羧酸酯（HBY1293 )。 更佳是此混合治療包括給予上述一種活性劑及一種上述 式（I)之次類較佳化合物。最佳是此混合治療包括只給予 一種上述的劑及此處特別述及的式（I)化合物。 一 _ -24-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565566 A7 '-----_B7 五、發明説明（22 ) '~~' -- 本發月遂包括根據本發明的化合物在製造供與其他治療 •J，如上述者，或相繼給予的藥物上的用途。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明又一方面，提供一種藉給予本發明化合物以治 療或預防再狹窄的方法。 再狹窄疋血管的窄化，可出現於血管壁受傷之後，例如 由氣球血管造形或其他外科手術引起者，其特點是經治療 後的血管的血管壁内的平滑肌細胞過度增生。血管造形後 的再狹窄（RFA)出現於以氣球血管造形治療冠狀動脈疾病 的病人。相信於多數患RFA的病人，病毒感染，特別是 CMV及/或HHV_6感染，在治療過的冠狀血管的平滑肌細 胞增生中扮演重要角色。 再狹窄可出現於多種外科手術之後，例如，移植手術， 靜脈移植，冠狀動脈分流移植，最常見於血管造形手術 後。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 血管造形術是一種外科手術，是使發生粥樣動脈硬化而 狹窄的週邊血管、腎血管及冠狀動脈藉了壓縮及/或撕去 血f壁上的栓子而使血管再擴大，一般是使用加壓的氣球 導管。不幸的是，有25至50%的案例，特別是發生冠狀動 脈狹窄的病人，幾個月内又會發生血管再狹窄，致使必須 再作同樣的手術。爲減少或預防血管造形後再狹窄，又發 展出氣球導管以外的方法，如脈衝雷射或旋轉切除，但成 功率有限。因此試驗用藥物，例如抗凝血劑及血管擴張 劑，結果也令人失望或仍不明確。 活體外及活體内研究結果證明，再狹窄是一種複雜過 ___ -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565566 A7 __ B7 五、發明説明（23 ) 程。數種細胞因子（cytokines )及生長因子共同刺激血管平 滑肌細胞（SMC )的移動和增生以及細胞外基質的產生，以 致積聚阻塞血管。生長抑制劑抑制SMC的增生及細胞外基 質物質的產生。 本發明還包括製備式（I)化合物及其醫藥上可接受的衍 生物的方法，此法包括： A) 用式（I)化合物，其中R1是氫，R2，R3及R4之定義 如前述，R5-R18之定義如前述，與適宜的鹵素化劑如N_溴 丁二醯胺（NBS)反應；或者R1爲適宜的離去原子或基 團’例如卣素原子如溴，或有機（如燒基）職或有機（例如 烷基或芳烷基）磺酸酯如甲基颯（MeS(0)2-)，甲基磺酸酯 (MeS(0)2-)或甲苯磺酸酯（4-MePhS(0)20·)時，與親核劑如 胺，烷氧化物，硫醇鹽反應；或 B) 以式（IV)化合物 (請先閲讀背面之注意事 % 項再填- 裝-- :寫本頁)

讀 R4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (IV) 其中R1是氫，卣素原子，-NR19R20 (其中R19與r2〇之定義 如述）’而R2，R3，R4及R5之定義如前述，與式（Va) (Vb)或（Vc)化合物反應 -26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565566 A7 五、發明説明（24

L

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Vc) 其中R5_R18之定義如前述，L是 L疋適且的離去基，例如卣素 原子（如氣，H臭），錢續醯基氧基， (例如苯基硫基）或芳基或^ " 爲 ^ . w A . ^ P肪狹酉曰如苯甲酸酯或醋酸酯， 或疋甲氧基。或者，以式r 、充， ηι 一、 式（Vb)及（Vc)中間體，其中L是 胺基，與適宜的芳香族硝基化入 ^ 月丞化口物反應，如WO96/07646 所述者。然後，或者同時，如有 下的步驟： 有而要，再進行-或多種如 (1) 除去任何留存的保護基； ⑼將式⑴化合物或其經保護的形式轉化成另 化合物或其經保護的形式； 、J ㈣將式⑴化合物或其經保護㈣式轉化成式化 物的醫藥上可接受的衍生物或其經保護的形式； (iv) 將式（I)化合物的醫藥上可接的衍生物或其經保 的形式轉化成式（j )化合物或其經保護的形式； (v) 將式（1)化合物的醫藥上可接受的^生物或其妳 護的形式轉化成另一式（I)化合物或其經保護的形式γ二 合 護 保 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填ί 裝· 、\s 口 # -27 565566 A7 B7 五、發明説明（25 ) (VI)如有需要，用精於此技藝者已知方法，分離式（工) 化口物或其經保護的衍生物或式（I)化合物的醫藥上可接 又的衍生物的對映體或非鏡像立體異構物。 A·方法A可方便地用於製備…是_素的式（1)化合 物。此類化合物可藉用Rl是氫及r2-r18爲前述定義的式（I) 化口物與_素化劑反應製備。卣素化可以習用方式完成， 例如，用溴化劑如N_溴丁二醯胺（NBS )在非質子傳遞溶劑

如四氫呋喃（THF)或較佳是M二嘮烷内於6〇_i5(rCM 熱。 ^(1)化合物，其中“是_1^112〇(其中“9及以2〇之定義 如則述），可方便地用式⑴化合物，其中r1^自素原子， 如溴或氯原子，與適宜的胺hnr19r2〇，其中尺!9及r2〇之定 義如釗述，反應製備。一般此反應是於高溫在有 機溶劑如乙醇或二甲基亞砜内進行。式hnr19r2〇之胺可由 市場購得或以精於此技藝者已知方法製備。 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 ： ： 衣！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 式（I)化合物，其中…是七!^ (其中之定義如前 述），可方便地用式⑴化合物，其中Rl是自素原子如澳或 氣原子，與適宜的式HQRU的醇（其中RS1之定義如前述）反 應製備。此,反應-般是於_20至1〇〇。。，較佳是25χ，於作 爲溶劑的HOR21或」甲基亞颯内在有強驗如&化納之存在 下進行。式HOR21的醇可由市場購得或以精於此技藝者已 知方法製備。 式⑴化合物，其中Ri是_SR22(其中r22之定義如前述）， 可方便地用式⑴化合物，其中Rl是自素原子如溪或 -28- 565566 hi B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26 ) :，與適宜的式峨22的硫醇（其中R22之定義如前述）反應 I備。此反應一般是於·2〇Μ〇〇τ，較佳是抓，於作爲 落劑的N，N_二甲基甲㈣或二曱基亞颯内在有強驗如氮化 納或鮮之存在下進行。式職22的硫醇可由市場購得或以 精於此技藝者已知方法製備。 式（I)化合物，其中“或尺4是芳基或雜環基團，及r5_r1S 爲如前之定義，可用式⑴化合物，其中素原 子如溴或氣原+，與芳基或雜環三燒基錫（IV)試劑反應 製備。此等反應一般是在有鈀催化劑，如肆（三苯基膦）鈀 (〇)，醋酸鈀（II)或氯化鈀（Π)雙（乙腈）之存在下及也有溶 劑如N，N-二甲基甲醯胺之存在下於高溫，較佳是9〇。〇，進 仃。所需芳基或雜環三烷基錫（IV)試驗可由市場購得或 以精於此技藝者已知方法製備。 保護基可以精於此技藝者熟知的習用化學技術除去。 式（I)化合物，其中R6_RlS是羥基或r6_ru是羥基或氟原 子，及R^R5爲前述之定義，可用對應的式化合物，其 中R6-R18之任一個是經保護的羥基或R、R11是經保護的羥 基或氟原子製備。R6-R18可用習用的保護基。較佳是使用 上述的與式（I)化合物的酯有關的酯基團。此等保護基可 用S用的化學技術除去，如用水或甲醇内的碳酸納除去， 或以酶裂解法除去，如用豬肝酯酶除去。或者，R6_Rls可 包括甲矽烷基醚，如第三·丁基二苯基·，第三-丁基二甲 基及三異丙基甲秒燒基醚，此等醚可用適宜的氟化合 物源，例如HF /吡啶，BimNF或EUNF去保護產生巍基， -29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β7五、發明説明（27 ) 如是環形乙縮醛或縮酮如亞芊基或異亞丙基，可在酸性條 件下，例如用對甲苯磺酸及甲醇除去。 或者是，式（I)化合物，其中R0-R18之中任一個是經保護 的羥基，或R0-Ru是經保護的羥基或氟原子，R2，R3，R4 及R5爲前述定義，可與劑或在條件下反應，使離去基轉化 成所需的R1基團並同時除去保護基。此等劑的例包括環丙 基胺及其他初級及二級胺，先決條件是此等劑是親核的及 不是位阻的。 B. 式（I)化合物，其中R1是前述定義，可用式（IV)化 合物，其中R1之定義如前述，及R2，R3，及R4之定義亦如 前述，與式（V)化合物，其中R5-R18之定義如前述且是在 適宜時經保護的，L之定義如前述，反應製備。式（IV )化 合物與式（V)化合物的反應可用路易士酸進行，如三氟甲 烷磺酸三甲基甲矽酯，氯化亞錫，或三氟化硼，其中以前 者爲佳。反應一般是在非質子傳遞溶劑内於高溫，例如於 乙腈内於15-30°C，或於1，2-二氯乙烷内於70-90°C進行。 或者，式（IV)化合物與式（V)化合物的反應可用Tohru Ueda 於 Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, vol. 1 (Leroy B. Townsend，ed) 1_112 頁，(Plenum Press, New York， 1988)所述喃淀核誓合成法進行，或用Prem C. Srivastva， Roland K. Robins and Rich B. Meyer, Jr·，同書，113-281 頁 所述嘌呤核甞合成法進行，或用P. Herdewiijn，A. Van Aerschot，J. Balzarini and E. De Clerq 於 Nucleosides and Nucleotides，Volume 10，1991，119-127 頁所述峨喃糖核替 -30- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565566 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（29 ) (1995)，John Wiley & Sons，New York，213 頁所述進行0 氟化的式（Va)化合物可用精於此技藝者已知方法製備， 例如，用式（Va)化合物的羥基與氟化劑（例如三氟二乙基 胺基硫）反應。此反應一般是在非質子傳遞溶劑，如氯仿 或甲苯，内於高溫，較佳是75°C，進行。氟化的及其他鹵 素化的式（Va)脱氧糖也可以類似P. Collins and R· Ferrier 於 Monosaccharides (1995) John Wiley & Sons，New York， 248_262頁所述及其内的參考文獻所列至備類似但不相同 的糖的方法製備。 式（Va)化合物，其中R5之定義如前述，R6-Ru中只有一 個爲未保護的經基，可用精於此技藝者已知方法氧化成 酮，例如用 R.C· Petter 等於 Tetrahedron Letters，3 0 (1989)， 659-662 頁户斤述方法，S. Czernecki 等於 Tetrahedron Letters， 26 (1985)，1699-1702 頁或 M. Hudlicky 於 Oxidations in Organic Chemistry ACS Monograph 186 (1990), American Chemical Society, Washington D.C.所述方法。此等酮化合 物可用適宜的格雷納（Grignard )試劑或燒基金屬試劑及碳 親核劑處理，使烷基化成新式（Va)化合物，如P. Collins and R. Ferrier 於Monosaccharides (1995)，John Wiley & Sons， New York，3092頁及所附參考所述方法。此外，可用維 惕格（Wittig)試劑製備式（Va)之烯烴，如P· Collins and R· Ferrier於同書263頁及所附參考所述，或如R.C. Petter等於 Tetrahedron Letters，30 (1989)，659-662 頁所述。式（Va)晞 烴之测獻化·氧化，如用Η· Redlich等於Synthesis，（1992)， -32- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝.

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565566 A7 B7 五、發明説明（30 ) 1112-1118 頁所述方法，或如 Acton等於 Journal of Medicinal Chemistry，22 (1972) 518-526 頁所述方法。可生成式（Va) 之羥基甲基衍生物。此外，可用氫化物試劑將上述酮的 R6_Rn羥基立體化學用一般接受的適宜的羰基還原法作轉 4匕，匕法：{[口 Hudlicky 於 Reductions in Organic Chemistry ACS Monograph 188 (1996)，American Chemical Society， Washington D.C.，149-190 頁所述。 式（Vb)及（Vc)化合物可用精於此技藝者已知方法製 備。 式（IV)化合物，其中R1是氫或鹵素原子，最佳是氣或 溴，而R2，R3及R4爲前述定義，可根據PCT specificaion WO92/07867所述方法製備，今一併附上供參考。或者， 式（IV)化合物，其中R1是氫或鹵素原子，最佳是氯或溴， 而 R2，R3及R4爲前述定義，可根據1^1*〇丫11〇\^118611(1，61&1·】· Med. Chem·，V〇l. 38，1995，4098 頁所述方法製備。 或者，式（IV)化合物，其中R1是-NR19R2()，其中R19及 R2。爲前述定義，可用式（VI)化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2 R3 /仰2

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) nh2 (VI) 其中R2，R3及R4爲前述定義，與能環化二胺成苯幷咪唑的 -33- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565566 ΑΊ B7 五 、發明説明（31 f應製備。一般是，式（VI)化合物可與式（VII)之異硫基 氰化物反應製備 S=C=NR19 _ 其中R爲則述定義。此反應可在有能促進環化的劑如甲 基碘心存在下或在有碳化二亞胺如二環己基碳化二亞胺或 1-環己基-3-(2-嗎福啉基乙基）碳化二亞胺N_甲基_對_甲苯 碍酸酯之存在下於非質子芳香族溶劑如甲苯，最佳是吡 淀，内於高溫，較佳是75_15〇cC進行。 式（VII)化合物可用精於此技藝者已知方法或化學文獻 上易查到的方法製備，或由市場購得。 式（IV)化合物，其中Rl是氫，可由市場購得，或用式 (VI)化合物，其中R2,化3及汉4爲前述定義，與甲脒或最佳 甲酸於週邊溫度至10(rc，較佳是8(rc，反應製得。 式（VI)化合物可由市場購得，或可用精於此技藝者已知 方法或化學文獻上易查到的方法製備。 或者，式（VI)化合物可用式（VIII)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填· 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2

其中R2 , R3及R4之定義如前述，在有還原劑如還原鐵之存

565566 Μ

565566 A7 B7 五、發明説明（35 ) 方案（D_葡萄類衍生系列所示） 脱氧系列 〇^〇·*'〇Η L (65%) \一^I 〉〇 H(?

Ph、、 1-D or L Tetrahedron Letters (1996, 8147) R = Ac dL)

D or L (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 核糖系列

2-D or L (50%)

TBSO

Hd - ► TBSO (94%) 9.h -a cxx (81%) HC?

?ΤΎ N^si^CI (88%) ΐ)Η

Cl Cl ±i——^ AcO (83%) βγ^ ΧΪ Ac<? %Ac 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (81%) hct

DorL RNH2 (50-88%) R = NHc-Pr R = i-Pr 0^NXJCI H0* *&H r = NHc-Pr (D or L> R = i-Pr 註：a) 5,6_二氣苯幷咪唑la，PPh3，DEAD，THF，12小時；b) 0.1N HC1，THF，室，12小時；c) Ac20，Pyr ; d) 2 eq. NBS， 回流THF，10分鐘；e) 1 eq. Na2C03，MeOH，EtOH，H20，2 小時；f) TBDMSa，咪唑，DMF ; g) MsQ，TEA，CH2C12，0 °C ; h) DBU，To卜回流10小時；i)催化劑0s04，NMO，丙酮 /H20，12小時；j) NH2c-Pr，EtOH，回流。 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 A7 —______^ _ 五、發明説明（36 ) 式（I)化合物，其中Z是式（Vb)或（Vc)取代基，可根據 美國專利5,399,58〇號；美國專利5,534,535號及w〇96/〇7646 製備，今一併附上供參考。 根據本發明的化合物，此處也稱作活性成分，可以任何 適宜的途徑給予供治療用，包括經口，直腸，經鼻，局部 (包括經皮，頰，及舌下），***及非經腸（包括皮下，肌 肉内，靜脈内，皮内，及玻璃體内）給予。要了解到，較 佳給予途徑會因接受者的情況及年齡，感染性質及選用的 活性成分而變。 般而& ’上述疾病所用的適宜劑量爲〇 至Mo毫克/ 接受者（如人）公斤體重/天，較佳是〇1至1〇〇毫克/公斤體 重/天，特佳是0.5至30亳克/公斤體重/天，最佳是1Q至 20毫克/公斤體重/天。除非另有説明，所有活性成分的 重量都是以式（I)母化合物計算；如果是其鹽或酯，重量 應按比例增加。所需劑量可分成一、二、三、四、五、六 或更多個次劑量於適宜的間隔在一天内給予。有些情形 下，所需劑量可隔天給予。此等次劑量可以單位劑量形式 給予，例如含1〇至1000毫克或5〇至5〇〇亳克，較佳是2〇 至500毫克，最佳是100至4〇〇毫克活性成分/單位劑量形 雖則活性成分可單獨給予，但較佳是以醫藥調配物給 予。本發明調配物含至少一種前述活性成分及一或多種其 可接受的載劑，視需要還有其他治療劑。每—载劑必須是 ，’可接受的”的意義是與調配物其他成分相容的並對病人 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -39- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 五、發明説明（37 ) ~ -— 無害的。 調配物包括適於經口，直腸，、經鼻，局部（包括經皮， 及舌下）’***及非經腸（包括皮下，肌肉内，靜脈 二丄皮内，及破璃體内）給予的。此等調配物可製成單位 '里形式，可以任何精於此技藝者已知的方法製備。此等 方套代表本發明又一特點，包括將活性成分及構成一或多 川成刀的載劑混合的步驟。一般而言，此等調配物係藉 將活性成分及液體或磨細的固體載劑，或此二者，均勻地 混合到一起，然後，如有必要，再將產物成形。 本發明還包括如前定義的醫藥調配物，其中式（I)化合 物或其醫藥上可接受的衍生物及至少一種其他治療劑係分 別製成彼此分離的形式，共同構成一套件。 適於經皮給予的組合物可製成分離的綷，以與接受者上 皮長時間内密切接觸。此等綷適宜地是含活性化合物於t) 視需要加緩衝劑的水溶液中或2)溶於及/或分散於黏結劑 内或3 )分散於聚合物内。活性化合物的適宜濃度是約 至25% ’較佳是3%至15%。作爲一特別的可能性，活性化 泛物可藉電送（electr〇transp〇rt)或離子電滲入療法 (iontophoresis)投送，如pharmaceutical Research 3 (6)，318 (1986)所述。 適於供經口給予的本發明調配物可製成分離的單位，如 膠囊’小膠囊（caplets)， 扁膠囊或錠，各含預先決定量的 活性成分；成爲散或顆粒；於水性或非水性液體内的溶液 或懸浮液；水包油乳液或油包水乳液。此等活性成分也可 __________ - 40 - 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) M規格（21〇>< 297公麓） f裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 J#. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 A7 一'一' ---—-——— ___ 五、發明説明（39 ) 一---- 合再於模型内冷卻成形製備。 、適於供非經腸給予的調配物包括水性及非水性等張滅菌 注射溶液，此溶液内可含抗氧化劑，緩衝劑，制菌劑及使 凋配物與接爻者血液成等張的溶質，·及水性或非水性滅菌 懸浮敗，其内可含懸浮劑及增稠劑；及脂質體或其他微粒 系統，此等系統是使化合物達至血液成分或一或多個器 官。此等調配物可製長單位劑量或多劑量，封於例如安瓿 或小瓶容器内，可以凍乾條件儲存，只需在使用前加滅菌 液體載劑，如水，即可使用。也可用前述滅菌散，顆粒及 錠臨時製成注射溶液或懸浮液。 較佳的單位劑量調配物是這樣的調配物，其含每天劑量 或每天次劑量的活性成分，如前所述者，或其適宜的一部 分0 應了解到’除上面特別述及的成分外，本發明調配物還 可含此技藝習用的製成此等調配物的其他劑，例如，適於 經口給予的調配物還可含甘味劑，增稠劑及矯味劑。 下述實例用以説明本發明，絕不是限制本發明範圍。" 活性成分”一詞指本發明化合物或其多種化合物或任何前 述化合物的有生理功能的衍生物。 通法 通法1 :經取代的硝基苯胺還原成經取代的伸苯某二胺 將適宜的經取代的硝基苯胺（115-145毫莫耳），乙醇及 阮尼鎳（7_8克，5濕重）（Aldrich，Milwaukee )於Parr反應器 内合併並攪拌，此反應器以氫加壓（200至300磅/吋2表 __-42·_ 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買)

565566 A7 --- -B7 五、發明説明（41 ) ^— 得的由起始物質轉化成產物所決定。將反應物倒入約7% 的碳酸氫鈉水溶液中使反應停止，用二氯甲烷或醋酸乙酯 萃取，直至水層明顯無產物爲止。將有機層於硫酸鎮上乾 燥，過濾，用迴轉蒸發器除去溶劑。再將產物作二氧化矽 膠柱色層分析純化。 遥·逢未於C-2作取代的N-1笨弁咪唑吡咗糖:y：之溴化 一般是將未於C-2作取代的苯幷咪唑吡喃糖甞溶於足量 的THF内成爲1 〇至30 mM的溶液。將此溶液於聯有回流冷 凝器及磁性攪拌棒的rb内在氮氣下油浴内於約8yC回流。 每1 5分鐘向回流溶液内加2當量/N•溴丁二醯胺（NBS，

Aldrich, Milwaukee)苯幷咪唑吡喃糖甞，直至以tlc測出 起始物質已溴化完全。倒入冷的7%碳酸氫鈉水溶液中使 反應停止，用二氣甲烷萃取，直至水層明顯無產物爲止。 一氣甲抗層再用4當量容積的碳酸氫鋼水溶液洗，再用1 容積的水洗。將有機層於硫酸鎂上乾燥，過滤，用迴轉蒸 發器除去溶劑。再將產物作二氧化矽膠柱色層分析純化。 通法V :以1M氫氧化鋰水溶液將N-1 2-溴苯幷咪唑乙醯化 的1^比喃糖答去保護 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將適宜的N-1 2-溴苯幷咪峻乙醯化的p比喃糖嘗溶於足量 的二嘮烷内成爲1〇〇至200 mM的溶液。於此溶液中加L 3 當量/醋酸酯以使1M LiOH水溶液解封。將此混合物攪拌 0.25至1小時，然後加足量的pH 7的磷酸鹽緩衝劑（VWR， West Chester)使溶液成中性，以指示紙測定。此混合物以 醋酸乙酯萃取至以TLC測定水層已無產物。此醋酸乙酯層 _________- 44 -____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐] ~ 565566 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（42 ) " 用1等容積的水洗，然後於硫酸鎂上乾燥，過濾，用迴轉 蒸發器除去溶劑。再將固體於二氯甲烷内研磨純化產物， 再於燒結玻璃漏斗上眞空過濾收取固體。 一· _以於4:4:1的乙醇：甲醇：水的混合物内用碳酸 溪苯幷蜂乙醯化的吡喃糖甞去保謹 將每一 100毫克適宜的N—i 2_溴苯幷咪唑乙醯化的吡喃糖 苷溶於4毫升甲醇内，然後加等量容積的乙醇。將要去保 瘦的2.2當量碳酸鈉/醋酸鹽滴加於前面用的甲醇的四分之 一容積的醇溶液於水溶液内的溶液中。將此懸浮液攪拌2 至2 4小時。當TLC顯示吡喃糖：y：的醋酸鹽已去保護完成 時’將懸浮液過濾，用水稀釋，用醋酸將溶液中和至以 p Η指示條測試已成中性。水層用醋酸乙酯重覆萃取，直 至所有產物已至有機層内。將合併之醋酸乙酯萃取物於硫 酸錢上乾燥’過濾，用迴轉蒸發器除去溶劑。再將固體於 二氯甲燒内研磨純化產物，再於燒結玻璃漏斗上眞空過濾 收取固體。 合成實例實例1 臭-5?6_二氣 _1_(2,3,4_三0_ 乙醯基-yg -D-P比喃核糖基）·1Η- 苯幷咪峻 如通法III所述，將2_溴_5,6_二氣苯幷咪唑（4.0克，15毫 莫耳）’ N，0-雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺（Aldrich，3 7毫 升’ 15¾ 莫耳）’及 ι，2·二氣乙燒（Aldrich Sure Seal，7 5 毫升）合併，在氮氣下回流0.5小時。將此溶液冷至室溫， -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事 項再填. 裝-- :寫本頁) 訂 讀 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 A7 ______ B7 五、發明説明（43 ) ~〜 加三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯（Aldrich，3.2毫升，J 6毫 莫耳）。立即加4.8克（15毫莫耳）固體四〇_乙酿^· b-D-吡喃核糖（beta-D-ribopyranose l，2,3,4-tetraacetate aldrich，Milwaukee)。將此溶液於氮氣下回流〇 5小時，然 後倒入7%碳酸氫鈉水溶液中，用二氣甲烷萃取。有機層 於硫酸鎂上乾燥’過濾，蒸發。將粗製殘餘物於二氧化秒 膠柱（5 X 20公分，230-400網眼）上純化，用CH2C12洗離， 得2-溴-5,6-二氣·1_(2,3,4_三〇-乙醯基-d_峨喃核糖基）、 1H-苯幷咪唑，此因洗離分成二部分。較快的產物部分爲 不純的（1.9克），再作第二柱純化，得14克（2.7毫莫耳）； 較慢產物部分爲（3.0克，5.7毫莫耳），總產出率56% ;緣 點 100-110°C ; 4 NMR (DMSO-d6)d 8.39 (s，1H)，7·91 (s， 1Η)，5.95-5.92 (d，1Η，J=9.6 Ηζ)，5.73-5.70 (d，1Η，J=9.6 Hz)， 5.67 (bs，2H), 4.13-4.09 (dd，1H，J=6.3Hz及J=5.8 Hz)，4.00、 3.95 (重疊dd，1H)，2.19 (s，3H)，1.98 (s，3H)，1.74 (s，3H)。 分析計算 C18H17N207Cl2Br : C，41.25; H，3.27; N，5·34。 實測·· C，41.3 5; H，3.28; N，5.3 8。 實例2 臭·5,6· 一氣-1·/? -D_ρ比喃核糖基_ 1Η -笨幷咪峻 以通法V將3.0克（5.7毫莫耳）2_溴-5,6·二氯-1·(2,3,4-三、 〇_乙醯基 /3 -D-吡喃核糖基）-1Η-苯幷咪唑去保護，此係將次 化合溶於6 0毫升二崎跪内，將此溶液於冰浴内冷至〇至5 °C。將混合物由冰浴移出，於室溫攪拌i小時。此混合物 用120毫升pH 7的磷酸鹽緩衝液稀釋，用醋酸乙酯萃取。 _ -46- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) ' 、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j

565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ----__ ___B7 五、發明説明（44 ) —^" 一 〜 將醋酸乙酯層於硫酸鎂（無水）上乾燥，過濾，蒸發溶劑。 殘餘物用二氯甲烷研磨，眞空過濾，收取17克（4 3毫莫 耳，75%產出率）2_溴_5,6_二氯-_D-吡喃核糖基-1H-苯 幷咪唑。將此產物於50°C眞空爐乾燥過夜；熔點175°C (分 解）；iH-NMR (DMSO-d6)cy7.96 (S，1H)，7.70 (s，1H)，5.64_ 5.62 (d，J=9.2 Hz)，5.19-5.17 (d，1H，J=6.4 Hz)，5.13-5.12 (d， 1H，J=3.2 Hz)，4.86-4.84 (d，1H，J=6.5 Hz)，4.12-4.06 (m，1H)， 3.98-3.92 (m，2H)，3.68-3.63 (m，2H)。 分析計算 Cl2H"N2〇4Cl2Br : C，36.21; H，2·79; N，7.04。 實測：C，36.18; H，2·91; N，6.88。 實例3 甲基乙基VlU-吡喃核糖某-m_苹幷呻 唑-2_胺 將2·溴-5,6·二氯-1U_p比喃核糖基·ιη_苯幷咪唑（〇 15 克’ 0.29耄莫耳）溶於5毫升無水乙醇内，用5毫升異丙基 胺（Fluka，Ronkonkoma，ΝΥ)處理，於玻璃加壓管（Ace Vineland，NJ)内加熱，以磁攪拌棒攪拌。將管用螺旋蓋封 閉’於油浴内於85°C加熱3天。此時TLC顯示起始物質轉 化已完全，於迴轉蒸發器上除去溶劑。將產物殘餘物於二 氯甲烷内研磨，製得5,6-二氣·Ν·1(1甲基乙基）•吡 喃核糖基-1H-苯幷咪唑_2_胺（〇·〇7〇克，〇.19毫莫耳，66% 產出率），爲椋色固體；MS (EI+): m/z (相對強度）375 9 (1 〇 M+);iHNMR(DMSO-d6)J7.37(S，lH)，7.33(s，lH)，6.47-6.45 (d，1H，J=7.5 Hz)，5.36-5.34 (d，1H，Hz)，5.08-5.07 -47- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 項再填寫本 、-口 έ 本紙張尺度適用中國國家標準（匚奶）八4規格（210'乂297公楚） 565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --__ 五、發明説明（45 ) 一~- (d，说，J=3.2 Hz)，4.93-4.91 (d，1H，J=7.7 Hz)，4.84-4.82 (d， 1H，>6.5 Hz)，4.10-3.90 (重疊 m，3H)，3.90-3.80 (m，1H)， 3·71·3·65 (重疊dd，m)，3 62_3 59 (dd，m)，3 14 3 13 (d，m， J=51 Hz)，1·19·1.17 (d，1H，J=6.5 Hz)。 二氯·1-(2,3,4·三-O-乙醯基-万-L-p比喃核糖基）-1Η- 如通法III所述，將2-溴-5,6-二氣苯幷咪唑（2.0克，7.6毫 莫耳）’ N，0 -雙（二甲基甲秒基）乙酿胺（Aldrich，1 · 9毫 升’ 7· 6毫莫耳）及乙腈（Aldrich Sure Seal，75毫升）合 併’於氮氣下回流0· 5小時。將此溶液冷至室溫，加1 〇 μ 的氣化錫於二氣甲烷（Aldrich，15.2毫升，1 5毫莫耳）内 之溶液。立即加2.4克（7.6毫莫耳）固體1，2,3,4-四-〇-乙醯 基-/? -L-p比喃核糖（以如 Η· M· Kissman，C. Pidacks and B. R. Baker 於 J· Am· Chem. Soc. 1955, 22，18-24 所述製備 d_ 四醋 敗鹽方式製備）。將此溶液於氮氣下於回流攪掉過夜，然 後倒入7 %碳酸氫鋼水溶液内，用醋酸乙醋萃取。有機層 於硫酸鎂（無水）上乾燥，過濾，蒸發溶劑。將粗製殘餘物 於二氧化矽膠柱（2·5 X 20公分，230-400網眼）上純化，用 己烷及10至20%醋酸乙酯作梯度洗離，製得2-溴_5,心二氣 -l-(2,3,4-三-0乙醯基-/? -L-外t;喃核糖基）_1H-苯弁咪吐 (1.61 克，3.1 毫莫耳，40%) ; MS (API+): m/z (相對強度） 524 (0.17, M+); 1H NMR (DMSO-d6) d 8.39 (s，1H)，7.91 (s 1H)，5.95-5.92 (d，1H，J=9.6 Hz)，5.73-5.70 (d，1H，J=9 6 Hz)， -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〜 - Ί1— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 A7 ______ B7 五、發明説明（46 ) 5·67 (bs，2H)，4.13-4.09 (dd，1H，=6.3 沿及>5 8 jjz)，4.00- 3.95 (重疊dd，1H)，2.19 (s，3H)，1·98 (s，3H)，1.74 (s，3H)。 二氯吡喃核糖基）_1H-苯考 根據通法VI方法將2_溴-5,6-二氣-1-(2,3,4_三乙醯基_ Θ-L-吡喃核糖基）·1Η-苯幷咪唑（0.50克，〇·95毫莫耳）之醇 溶液用5毫升水内的0.61克（5.8毫莫耳）碳酸鈉作去保護。 於室溫攪拌過夜後，將混合物過濾，如通法VI所述處 理’製得2-溴-5,6-二氯-1-々-L-p比喃核糖基苯幷味峻 (0.27 克，0.68 毫耳，72〇/〇產出率）；MS (Api+): m/z (相對強 度）398 (1·〇 M+);咕 NMR (DMSO-d6) d 7.96 (s，1H)，7.07 (s， 1H)，5.64-5.62 (d，J=9.2 Hz)，5.19-5.17 (d，1H，J=6.4 Hz)， 5.13-5.12 (d，1H，J=3.2 Hz)，4.86-4.84 (d，1H，J=6.5 Hz)， 4.12-4.06 (m，1H)，3.98-3.92 (m，2H)，3.68-3.63 (m，2H)。 實例6 5,6_二氯-Ν-1Π-ψ基乙基）-l_A -L-吡喃核糖基_ih_茇幷咪唑 -2-胺 將2_溴_5,6_二氯-1-(2,3,4-三-〇-乙醯基_L_p比喃核糖基） 1Η-苯幷咪唑（1.0克，L9毫莫耳）溶於5毫升乙醇内，用8 毫升異丙基胺在有磁擅摔棒的玻璃加壓管（Ace )内處理。 將此管用螺旋蓋封閉，將混合物於1 〇〇°C加熱3天。此時， TLC顯示起始物已轉化完全，於迴轉蒸發器上蒸發去溶 劑。產物殘餘物用二氯甲烷研磨，製得5,6-二氯-N-l(l-甲 基乙基）-l-y5-D-p比喃核糖基-1H-苯幷咪峻-2-胺（0.070克， -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） —~ |裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T έ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 Α7 _________Β7 _ 五、發明説明（47 ) 0.19毫莫耳，66%產出率）爲白色固體；MS (ΑΡΙ+): m/z (相 對強度）376 (1.0 M+);咕 NMR (DMSO-d6)d 7.37 (s，1H)，7.33 (s，1H)，6.476-6.45 (d，1H，J=7.0 Hz)，5.36-5.34 (d，1H，J=8.8 Hz)，5.08-5.07 (d，1H，J=2.4 Hz)，4.93-4.91 (d，1H，J=7.7 Hz)， 4.84-4.82 (d，1H，J=6.3 Hz)，4.10-3.90 (bs，3H)，3.90-3.80 (bs， 1H)，3.71-3.65 (重疊 dd，1H)，3.62-3.59 (重疊(1(1，111)，1.19-1.17 (d，1H，J=6.3 Hz) o 實例7 2-溴 _5,6-二氯-1_(2,3,4_三醯基--D-吡喃木糖基）-1Η· 苯幷咪唑 將2_溴-5,6·二氯苯幷咪唑（0 25克，〇94毫莫耳），Ν，0· 雙（二甲基甲秒坑基）乙醯胺（A1 dri ch，1.4毫升，5.6毫莫 耳），及乙腈（Alddch Sure Seal，20毫升）合併，於氮氣下 作磁性攪拌1.5小時。於此甲矽烷基化的鹼中加0.30克 (0.94毫莫耳）加1，2,3,4-四-〇_乙醯基-吡喃木糖（Aldrich， Milwaukee)，再加氣化錫（14毫莫耳，〇12毫升，Aldrich

Milwaukee)。將此溶液在氮氣下攪拌過夜，第二天再加氣 化錫（0.35毫升，4.1毫莫耳）。第二次加氣化錫一小時 後，將反應物倒入飽和硫酸鈉水溶液中，用矽藻土墊過 濾，再用氣仿及水洗。分離濾過物層。氣仿層用2 X 150 毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗，再用1 χ 150毫升水洗。有 機層於硫酸鎂（無水）上乾燥，過濾，蒸發。將粗製殘餘物 於二氧化矽膠柱（2·5 χ 20公分，230-400網眼）上純化，用 己烷及0至25%醋酸乙酯作梯度洗離，製得2_溴-5，卜二氯- -50- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297^7

565566 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（48 ) '〜1-(2,3,4-三_〇_乙醯基-卢-〇-吡喃木糖基）-111-苯并咪唑（013 克，0.24 亳莫耳，26%) ; 4 NMR (DMSO-d6) d 8·47·8·42 (bs, 1Η)，7.91 (s，1Η)，6.07-6.02 (bs，1Η)，5.66-5.54 (bs5 3Η) 4.18-4.13 (m，m)，3.95-3.89 (m，2H)，2.02 (s，3H)，1.99 (s， 3H)，1.77 (bs，3H)。 分析計算 C18H17N207Cl2Br : C，41.25; H，3.27; N，5·34。 實測：C，41.32; H，3·29; N，5.31。 實例丄 1^-5,6-二奢_1-/?-〇-吡喃木糖基-11!-苯幷咪唑 於在7毫升四氫呋喃内攪拌的2_溴-5,6·二氯-l-(2,3,4-三· 〇-乙醯基-卢-D·吡喃木糖基）-1Η-苯幷咪唑（0.083克，〇16 毫莫耳）加1毫升水内的碳酸鈉（0.13克，1.2毫莫耳）。將 混合物於室溫攪拌7天，然後於回流加熱2小時。再將藏 合物冷至室溫，用醋酸（0.059毫升，1.0毫莫耳）中和，再 於A溫揽掉〇·5小時’產物2_溪-5,6 -二氣-1-/J-D-P比喃木糖 基-1H-苯幷咪唑（〇·40克，0.10毫莫耳，63%)於二氧化砂 膠柱（2· 5 X 20公分，230-400網眼）上純化，用醋酸乙g旨洗 離；熔點 149.6Ί：(分解）； 7.90-7.80 (bs，1H)，5.48-5.46 (d，J=5.2 Hz)，5.40-5.30 (bs， 1H)，5.23-5.19 (m，2H)，3.96-3.90 (m，1H)，3.85-3.50 (2重疊 bs，2H)，3.43-3.20 (m，2H，以 HOD 峰觀察）。實例9 L氯-5-甲基-Γ2·3·4-三-O-乙醯基U·吡喃核糖甚、-上H-苯 赶味咬及g -氯-6-甲基-(2,3,4·三-0_乙醯基_yg _D-p比喃核糖 _______-51 - 本紙張尺度適财關家標準（〇^)八4規格（21(^297公楚） "— -- f請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁j

訂 i#. 565566 A7 ___ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（49 ) 基）-1Η-茉幷咪唑 如通法III所述，將5-氯-6-甲基苯幷咪唑（1.〇克，6毫莫 耳）’ N，0-雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺（Aldrich，1 3毫 升，5.2 毫莫耳），及 ι，2-二氣乙烷（Aldrich Sure Seal，3 0 Φ升）合併，在氮氣下回流〇. 5小時。將此溶液冷至室溫， 加二甲基碎坑基二氟甲績酸g旨（Aldrich，1.3毫升，6.7毫 莫耳）。立即加2.0克（6.3毫莫耳）固體1，2,3,4_三-〇-乙醯基_ -D-吡喃核糖基（beta-D-ribopyranose l，2,3,4-tetraacetate， Aldrich，Milwaukee)。將此溶液在氮氣下於回流攪拌過 夜，然後倒入7%碳酸氫鈉水溶液内，用氣仿萃取。有機 層於硫酸鎂（無水）上乾燥，過濾，蒸發，將粗製殘餘物於 二氧化矽膠柱（5 X 20公分，230-400網眼）上純化，用〇 25 至2.5%氯仿内的甲醇作梯度洗離，製得〇 〇7克（〇 16毫莫 耳）5_氣·6·甲基-(2,3,4-三-〇_乙醯基-η说喃核糖基）_1Η· 苯幷咪唑；MS (ΑΡ+): m/z (相對強度）447 (1.0, M+23 (Na)) NMR (DMS0-d6H 8.36 (s，1H)，7·90 (s，1H)，7.68 (s，1H)， 5.97-5.95 (d，1Η，J=9.1 Ηζ)，5.72-5.69 (m，2Η)，5.41-5.40 (m， 1H)，4.02-3.92 (m，2H)，2.42 (s，3H)，2.20 (s，3H)，1.98 (s， 3H)，1.69 (s，3H)及 0.090 克（0.21 毫莫耳）6-氯 甲基· (2,3,4-三-Ο-乙醯基_ /? _D-吡喃核糖基）_ιη·苯幷咪唑ιΗ NMR (DMSO_d6)d 8.36 (s，1H)，8.06 (s，1H)，7.60 (s，ιΗ) 5.99-5.96 (d，1H，J=9.6 Hz)，5.73-5.66 (m，2H)，5·45·5.40 (m， 1H)，4.02-3.92 (m，2H)，2.37 (s，3H)，2.20 (s，3H)，1·98 (s 3H)，1·69 (s，3H)及O」3克（〇·3ΐ毫莫耳）此二區異構物之混 -52- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣·

、1T J· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐) 565566 Λ7 ----____ B7 五、發明説明（50 ) ~ 合物（11%總產出率）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "6"?基二乙醯基U-唯^喃核糖基> Iff -苯#咪4 此標題化合物係根據通法IV製備，使用5_氯_6_甲基_ (2,3,4-三-〇-乙醯基_々_〇_吡喃核糖基）_m苯幷咪唑（〇 12 克’ 0.28毫莫耳），20毫升四氫呋喃（Aldrich Sure Seal， Milwaukee)及總量2·0克（1 1毫莫耳）的於2小時内加進的Ν· /臭丁一酿胺。將以通法IV收取的產物於二氧化秒膠柱（2.5 X 20公分，230-400網眼）作部分純化，用含〇 5〇/0甲醇的二 氯甲燒洗離，製得2-溴-5-氣-6-甲基-(2,3,4_三-〇_乙醯基·卢 D_峨喃核糖基）_1Η-苯幷咪唑（〇 〇97克），其純度足以用於 下一步驟；1h NMR (DMSO-d6) J 7.99 (s，1Η)，7.66 (s，1Η)， 5.93-5.90 (d，1H，J=8.9 Hz)，5.69-5.62 (m，3H)，4.02-3.92 (m， 2H)，2.41 (s，3H)，2.20 (s，3H)，1.99 (s，3H)，1.73 (s，3H)。 實例1 1 2-溴_5-氣-6-甲基-l-々·ρ-吡喃核糖基-1H-苯幷咪唑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以通法V將2_溴-5_氯-6_甲基_(2,3,4·三0-乙醯基-卢-D-吡 喃核糖基）-1Η·苯幷咪唑（0.097克）去保護，此係將次化合 物溶於5毫升二哼烷内，將此溶液於冰浴内冷至0至5°C。 於此溶液中立即加0.78毫升（0.78毫莫耳）1M的LiOH水溶 液。將混合物由冰浴取出，在室溫攪拌0.5小時。此混合 物用50毫升pH 7的磷酸鹽緩衝液稀釋，用醋酸乙酯萃 取。將醋酸乙酯層於硫酸鎂（無水）上乾燥，過濾，蒸發溶 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（51 ) —~ 劑。殘餘物用二氣甲烷研磨，眞空過濾，收取0 028克 (0.074毫莫耳）2-漠·5,6-二氣」-仏吡喃核糖基_1H苯幷 味峻。將此產物於5(TC眞空爐乾燥過夜；熔點15〇。〇 (起 泡）；MS (AP+): m/z (相對強度）4〇〇 (1 〇, M+23 (Na));咕 NMR (DMSO_d6) d 7.67 (s，1H)，7 65 (s，1H)，5 62·5 6〇 (d， J=8.9 Hz), 5.13 (bs9 2H), 4.88-4.87 (m? 1H)? 4.13 (bs? 1H)? 4.〇〇(bS，2H)，3.93(m，1H)，24〇(s3H)。 實例1 2 甲基乙醯基·万_D_吡喃核糖基）· 1 Η-苯幷咪咬 標題化合物係根據通法1¥，用卜氣曱基气2,3,4_三-〇· 乙醯基-y3_D-吡喃核糖基）_1Η_.幷咪唑（〇37克，〇87毫莫 耳），3 0 毫升四氫呋喃（Aldrich Sure Seal，Milwaukee)，及 總量1·2克（7.0毫莫耳）的以約2當量/苯幷咪唑每i 5分鐘加 一次共1小時的N·溴丁二醯胺製備。產物以通法Iv收取， 於二氧化矽膠柱（2.5 x 20公分，230-400網眼）作部分純 化，用含0.5%甲醇的二氣甲烷洗離，製得孓溴·心氯·％甲 基-(2,3,4_三-0·乙醯基_ 0 _D-吡喃核糖基）-1H_笨弁咪唑 (0.33 克，0.66 毫莫耳，75%) ; MS (ES+): m/z (相對強度） 526 (1.0, M+23 (Na));咕 NMR (DMSO-d6) d 8.18 (s 7.62 (s，1Η)，5.97-5.904 (d，1H，J=9.4 Hz)，5.78-5.60 (m 3H) 4.20-4.10 (m，1H)，4.05-3.97 (m，1H)，2.41 (s，3H)，2 25 (s， 3H)，2.04 (s，3H)，1.78 (s，3H)。 ’ · ^ -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

565566 A7 五 、發明説明（52 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基-U-D-吡喃核糖某-m·^：咪峻 將2_漢_6_氯-5-甲基-(2,3,4-三·〇·乙醯基·々①_吡喃核糖 基）-1Η-苯幷咪唑（〇·097克）以通法v所述大綱將其於室溫 溶於6耄升二吟燒内去保護。於此溶液中立即加2 6毫升 (.6毛莫耳）1Μ的LiOH水溶液。此混合物於週邊溫度授 掉0.25小時。此混合物用5 〇毫升pjj 7的嶙酸鹽緩衝液稀 釋’用醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層於硫酸鎂（無水）上乾 燥’過濾，蒸發溶劑。殘餘物用二氯甲疏研磨，眞空過濾、 收取2_溴-6-氣-5-甲基-1·/? -D-吡喃核糖基_1Η·苯幷咪唑。 將產物於5〇°C眞空爐乾燥過夜，但以微分析及1η NMR測 疋仍含0.2亳莫耳二氯甲烷；0.15克（57%);熔點170·175 °C (分解）；NMR (DMSO-d6) d 7.76 (s，1Η)，7.62 (s，1Η)， 5.67-5.63 (d，1H，J=9.3 Hz)，5.20-5.15 (m，2H)，4.92-4.89 (d5 1H，J=6.6 Hz)，4.15 (m，1H)，4.05 (bs，1H)，3.98-3.90 (m，1H)， 3.75-3.70 (m，2H)，2.42 (s，3H)。 分析計算 C13H14N204ClBr 0.20 CH2C12 : C，40.18; H，3·68; N， 7.10 〇 實測·· C，40.16; H，3.66; N，7.13。 實例14 ^_-氣-(2,3,4-三-〇-乙醯基-卢-〇-咐喃核糖基）-1^^苯弁咪峻及 5-氣-(2,3,4·三-〇-乙醯基卢-D-吡喃核糖基V1H-苯幷咪唑 如通法III，將5·氣-1H·苯幷咪唑（1.0克，6.5亳莫耳）， N，0_雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺（1.6毫升，6.6毫莫耳）， -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事 I# 項再填Ί :寫本頁} 裝. 訂 i# 565566 A7 五、發明説明（53 ) - 於50霉升1，2-二氯乙烷（Aldrich Sure Seal，内在 氮氣下於85。(：加熱〇_75小時，然後任其冷至室溫。加三甲 基甲矽烷基三氟甲烷磺酸酯（丨4毫升，？2亳莫耳）及 克（6.3笔莫耳）固體1，2,3,4-四-〇-乙醯基_]3_〇_?比喃核糖（卢· D-吡喃核糖1，2,3,4_四醋酸鹽，Aldrich，Milwaukee)，此混 合物於油浴内在氮氣下於85X：加熱24小時。然後將反應 物倒入7%碳酸氫鈉水溶液内，用二氯甲烷萃取。有機層 於硫酸鎂（無水）上乾燥，過濾，蒸發。將粗製殘餘物於二 氧化碎膠柱（2·5 X 20公分，230-400網眼）上純化，用 CHWh並將甲醇由〇.25增加至〇 5%作梯度洗離，製得標題 化合物，爲區異構物混合物。此區異構物於半製備用

Chiralpak OD Lot No. 360-712-30802 作 HPLC 分離，用移動 相90%己烷及10〇/❶乙醇洗離，流速8 〇毫升/分鐘，壓力爲 260磅/吋2，於254毫微米作信號測定。先洗離（RT=i8』分 鐘）出5-氣-(2,3,4-三-〇_乙醯基卢_D4喃核糖基）_1H_笨弁 咪峻，經蒸發溶劑後得〇 13克，iH NMR (DMSO-d6) d 8.46 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (s，1H)，7.94-7.91 (d5 1H，J=8.7 Hz)，7.71-7.70 (d，1H，9 Hz)，7.30-7.27 (dd，1H，J=1.9 Hz，J=8.7 Hz)，6.02-6.00 (d，1Ή J=9.1 Hz)，5.70-5.67 (m，2H)，5.48-5.34 (m，1H)，4.04-3 93’ (m，2H)，2.20 (s，3H)，1·98 (s，3H)，1.69 (s，3H)。最後由對 掌性柱洗離（RT=28·9分鐘）出6·氣_(2,3,4_三乙醯基 D·说喃核糖基）_1Η_苯幷咪唑經蒸發溶劑後得〇2〇克。4 NMR (DMSO-d6) d 8.43 (s，1Η)，8.10-8.09 (d，1Η，J=2.0 Uq 7.64-7.62 (d，1H，J=8.8 Hz)，7·25·7·23 (dd，1H，J=2.0 ^ ____ _56_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇x 297公釐） 565566 Μ Β7 五 、發明説明（54 ) $ 8·7 Hz)，6.03-6.00 (d，1H，J=9.5 Hz)，5.76-5.60 (m，2H)， ·5〇、5·4〇 (m，1H)，4·04·3·93 (m，2H)，2.20 (s，3H)，1.98 (s， 3H)，1.69 (s，3H)。 二·〇乙醯基-/? _D-峨^ 核糖基苯 2· 幷 ‘題化合物係根據通法j V，用％氯_(2,3,4_三〇_乙醯基· P_DK：喃核糖基）_ιη·苯幷咪唑（〇·17克，〇41毫莫耳）， 。升四風咬喃（Aldrich Sure Seal，Milwaukee)，及總量 2 · 6克（7·〇毫莫耳）的以約2小時加進的N_溴丁二醯胺製 備。產物以通法IV收取，於二氧化矽膠柱（2 5 X 2〇公 刀’ 230-400網眼）作部分純化，用含1〇0/〇甲醇的二氯甲烷 、離 製传2 -溴-5·氣-(2,3,4-三-0-乙醯基- 比喃核糖 基MH-苯幷咪唑（0 15克，〇 31毫莫耳，76%) ; ms (ES+): m/z (相對強度）511 (〇.25, M+23 (Na)) 4 NMR (DMSO-d6)e 8·〇2-8.〇〇 (d? 1H? j=8.7)? 7.68 (d? 1H? J=2.1 Hz), 7.30-7.27 (dd，1H，J=1·9 Hz，J=8.9 Hz)，5.96-5.93 (d，1H，J=8.9 Hz)， 5.67-5.61 (m，2H)，5.55-5.45 (m，1H)，4.20-3.90 (m，2H)，2.20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (s，3H)，1·99 (s，3H)，！ 73 (s，3H)。 二1- _D-吡喃核糖基-1H-笨幷咪唑 以通法V所列大綱使2-溴·5-氣-(2,3,4-三-O-乙醯基 外匕喃核糖基）_111_苯幷咪唑（〇 15，〇 31毫莫耳）使於室溫溶 於5笔升二4燒内去保護。於此溶液中立即加1.2毫升（1.2 -57- 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) M規格（2 ! 〇 χ 297公楚 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 A7 --—-------B7 五、發明説明（55 ) ~ ' 笔莫耳）1M LiOH水溶液。此混合物於室溫攪拌〇乃小 1。此混合物用1 5毫升pH 7的磷酸鹽緩衝液稀釋，用醋 酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層於硫酸鎂（無水）上乾燥，過 濾，蒸發溶劑。殘餘物用二氣甲烷研磨，眞空過濾收取2_ 5-氯·i j_D_吡喃核糖基^丨苯并咪唑。將產物於5〇冗 眞殳爐乾燥過夜（0.041克，011毫莫耳，37%);熔點12〇 C (起泡），15〇。(：（分解）；iH NMR (DMS〇_d6) J 7 7〇 7 67 (m，2Η)，7.24-7.22 (d，1Η，J=8.7 Ηζ)，5.64-5.61 (d，1H，J=9.2 Hz)，5.16 (bs，1H)，4.07-4.05 (重疊 dd，1H)，3.98 (bs，1H)， 3·87·3.66 (m，1H)，3.68-3.66 (d，2H，J=8.5 Hz)。 --- 三_〇_乙醯基_D·吡喃核糖基# 咪峻 標題化合物係根據通法1¥，用6_氣_(2,3 4_三_〇_乙醯基_ 吡喃核糖基）_1H_苯幷咪唑（〇 2〇克，〇 41毫莫耳）， 3 〇 毛升四鼠吱喃（Aldrich Sure Seal，Milwaukee)，及總量 〇·30克（〇i7毫莫耳）的以約〇5小時加進的n_溴丁二醯胺製 備。產物以通法IV收取，於二氧化矽膠柱（2 5 X 2〇公 分’ 230-400網眼）作部分純化，用含1〇%甲醇的二氣甲烷 洗離’製得2_溴-6_氣_(2,3,4_三0乙醯基_n峨喃核糖 基HH_苯幷咪唑（011克，〇 22毫莫耳，54%) ; ms (AP+)·· m/z (相對強度）511 (0·10 M+23 (Na)) 4 NMR (DMSO-d6) d 816 (s，1H)，7.60_7.58 (d，1H，J=8.7 Hz)，7.28-7.26 (dd，1H， J=1.9 Hz，J=8.6 Hz)，5.95-5.92 (d，1H，J=9.7 Hz)，5.67-5.60 __-58- 本紙張尺度適用中家標準（CNS ) M規格（2歐π?公釐） ：^ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T J·. 565566 A7 B7 五、發明説明（56 ) (m，3H)，4.13-4.09 (dd，1H，J=5.3 Hz，J=9.2 Hz)，4.00-3.90 (重叠dd，1H)，2.20 (s，3H)，1.98 (s，3H)，1.74 (s，3H)。 ^^1^氯_l-々-D-吡喃核糖基-1H-苯弁呔唑 以通法V所列大綱使2-溴-6-氯-(2,3,4-三-O-乙醯基_卢_0_ 吹喃核糖基）-1Η-苯并咪唑（0.11克，0.22亳莫耳）使於室溫 落於5亳升二嘮烷内去保護。於此溶液中立即加〇·86毫升 (0·86亳莫耳）iM LiOH水溶液。此混合物於室溫攪掉〇 25 小時。此混合物用1 5毫升pH 7的磷酸鹽緩衝液稀釋，用 醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層於硫酸鎂（無水）上乾燥，過 濾，蒸發溶劑。殘餘物用二氯甲烷研磨，眞空過濾收取2-溪_6_氣-i-卢 -D-p比喃核糖基-1H-苯幷味峻。將產物於5〇°C 眞空爐乾燥過夜（0.028克，0.077毫莫耳，35%);熔點1〇〇 °C (起泡），140°C (分解）；4 NMR(DMSO-d6)d 7.74-7.73 (d，1H，J=1.8 Hz)，7.60-7.58 (d，1H，J=8.7 Hz)，7.26-7.23 (dd， 1H，J=l.9 Hz，J=8.7 Hz)，5.64-5.61 (d，1H，J=9.3 Hz)，5.13 (bs，1H)，4.12-4.10 (d，1H，J=9.2 Hz)，3.99 (s，1H)，3.94-3.90 (m，1H)，3.68 (s，1H)，3.67-3.66 (d，1H，J=3.9 Hz)。 實例1 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5,6-二氟-1-(2,3,4-三-O-乙醯基·卢_D·吡喃核糖基）_1Η·苯幷 咪峻 如通法III，將5,6·二氟_1Η·苯幷咪唑（1.0克，6.5毫莫 耳），Ν，0-雙（三甲基甲秒燒基）乙醯胺（1.6毫升，6.5毫莫 耳），於 5 0 毫升 1，2-二氯乙虎（Aldrich Sure Seal, Milwaukee) -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 565566 A7 B7 五、發明説明（57 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 内在氮氣下於85°C加熱2.5小時，然後任其冷至室溫。加 三甲基甲矽烷基三氟甲烷磺酸酯（1.4毫升，7.2亳莫耳）及 2.0克（6.3毫莫耳）固體1，2,3,4·四·0_乙醯基-b_D_吡喃核糖 (卢-D·吡喃核糖 1，2,3,4·四醋酸鹽，Aldrich，Milwaukee), 此混合物於油浴内在氮氣下於8 5 °C加熱2 4小時。然後將 反應物倒入7%碳酸氫鈉水溶液内，用二氣甲烷萃取。有 機層於硫酸鎂（無水）上乾燥，過濾，蒸發。將粗製殘餘物 於二氧化矽膠柱（2.5 X 20公分，230-400網眼）上純化，用 CI^Cl2並增加0.5至2%甲醇洗離，製得標題化合物，爲白 色泡沫（1.1克’ 2.6毫莫耳，40%) ; MS (API+): m/z (相對 強度）524 (0.10, M+l);咕 NMR (DMSO-d6) d 8.47 (s，1H) 8.20-8.16 (m，1Η)，7.76-7.71 (m，1H)，6.02-6.00 (d，1H，J=9.5 Hz)，5.75-5.69 (m，2H)，5.53-5.40 (m，1H)，4.05-3.94 (m，1H)， 2.22 (s，3H)，2.00 (s，3H)，1.73 (s，3H)。實例2 0 ^臭•二氟-l-(2,3,4-三二^乙醯基_〇_吡喃核糖基 苯幷味峻 標題化合物係根據通法1从，用5,6_二氟-1-(2,3,4三_〇_乙 醯基_々_D-吡喃核糖基^丨苯弁咪唑（1」克，26毫莫 耳），6〇耄升四氫呋喃（Aldrich Sure Seal，Milwaukee )，及 總量2.8克（1 6毫莫耳）的以約三等量份加入的沁溴丁二醯 胺製備。產物以通法iv收取，於二氧化矽膠柱（2 5 χ 2〇 △刀，23 0-400網眼）作邵分純化，用二氯甲烷及由5%至 20%醋酸乙酯洗離，製得！ 〇克（2 〇毫莫耳，77%) ; ms

(請先閱讀背面之注意事 J0 項再填办 裝-- 焉本頁} 、11 d 565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------_____B7五、發明説明(58 ) ~- (ES+): m/z (相對強度）514 (1.〇, m+23 (Na)); iH NMr (DMS〇.d6) ^8.26-8.21 (m? 1H)9 7.73-7.69 (m? 1H)? 5.93-5.91 (d5 1H? J=9.0 Hz)? 5.69-5.62 (m? 3H)? 4.11-3.90 (m? 2H)? 2.20 (s，3H)，1.98 (s，3H)，1.73 (s，3H)。 實你 二氟吡喃核糖基-lH-茇斿峡岫 根據通法V，用2_溴_5,6_二氟_ι_(2,3,4·三·〇·乙醢基_卢一 D·峨喃核糖基）-ιη-苯并咪唑（〇·88克，ι·8毫莫耳），2〇毫 升二$烷及7毫升（7毫莫耳）1Μ的LiOH水溶液製得2-溴_ 5,6_二氟_l-y5-D_峨喃核糖基-1H-苯幷咪唑（0.23克，0.63毫 莫耳，35〇/〇)。MS (ES+): m/z (相對強度）388 (1.0, M+23 (Na)); 4 NMR(DMSO-d6)d 7.83-7.79 (m，1H)，7·73·7·68 (m， 1Η)，5.62-5.60 (d，1Η，J=9.4 Ηζ)，4.10-4.08 (d，1Η，J=9.4 Ηζ)， 3.97-3.95 (bs，2H)，3.67-3.65 (d，2H，J=8.2 Hz)。 實例2 2 5,6-二氯_4-敗-1-(2,3,4-三-0_乙醯基-々-〇-峨喃妨播某）-1!1-— 苯幷咪唑 如通法III，將5,6_二氣-4·氟·苯幷咪唑（1.3克，6.3毫莫 耳）’ N，0_雙（三甲基甲秒燒基）乙醯胺（Aldrich，1·6 ® 升，6.3 毫莫耳），及 1，2·二氯乙烷（Aldrich Sure Seal，3 0 毫升）合併，在氮氣下回流0.5小時。然後將溶液冷矣室 溫，加三甲基甲發燒基三氟甲烷績酸醋（Aldrich，毫 升，3.5毫莫耳）。立即加2.0克（6.3毫莫耳）固體1，2,3,4-四-0-乙醯基-b-D-峨喃核糖（卢-D-p比喃核糖1，2,3,4-四醋酸藥’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐）

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裝· 訂- 565566 A7 B7 五 、發明説明（ 59 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Aldrich，Milwaukee )，此溶液在氮氣下於回流攪拌過夜， 沭後將反應物倒入7%碳酸氫鈉水溶液内，用二氯甲燒萃 取。有機層於硫酸鎂（無水）上乾燥，過濾，蒸發。將粗製 殘餘物於二氧化矽膠柱（5x2〇公分，23〇_4〇〇網眼）上純 =，用〇·5〇/0氣仿内的甲醇洗離，再於則〇仏弘介質壓色層 刀析柱體系統純化，用1: 1醋酸乙酯及己烷混合物洗離， 製得1.3克（2.8毫莫耳，44%) 5,卜二氣-4·氟·1 (2 3 4三 乙醯基_ 0 _D-吡喃核糖基）_1H-苯幷咪唑；MS (ES+): m/z(相對強度）485 (1.0, M+23 (Na)); 4 1STMR (DMSO-d6) d 8.57 (s，1H)，8.28 (s，1H)，6.07-6.04 (d，1H，J=9.6 Hz)，5.74-5.67 (m，2H)，5.49-5.40 (m，1H)，4.04-3.92 (m，2H)，2.20 (s，3H)， 198 (s，3H)，1.71 (s，3H)。 ’ 堂例2 3 _4-氣乙醯基 姑 基）-111-苯#呋4 標題化合物係根據通法IV，用56_二氯_4•氟_l_(2,3,4_ -0-乙醯 基-卢-D-吡喃 核糖基）·1Η_苯并咪唑〇 3 克， 2 8 莫耳）’ 3 0毫升四氫吱喃（Alddch⑽_，廳麵^ ) 及總量5.0克（28毫莫耳）的以約5當量份用3 5分鐘加入 N-溴丁二醯胺製備。產物以通法IV收取，於二氧化矽 柱（2.5x20公分，230-400網眼）作部分純化，用二氣甲 内的0.5%醋酸乙自旨洗離，製得15克（2 8毫莫耳）2_溴_5 二氯-4-氟小㈤〆-三_〇·乙酿基A峨喃核糖基）_ih_笨 弁咪心 MS (AP+): m/z (相對強度）564 ( 〇2, M+23 (n叻 星 亳 的 燒 ，6. -62- 衣紙張尺度適财關家縣（CNS ) Α4^Τ1ΐ0Χ297^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

565566 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 _____ B7 五、發明説明（60 ) ^~~~ iH NMR (DMSO麵d6)i 8.31 (s，m)，5.97-5.95 (d，1H，J=9.1 Hz), 5.70-5.62 (m，3H)，4.14-4.10 (dd，1Η)，4.02-3.97 (重疊dd， 1H)，2.20 (s，3H)，1·98 (s，3H)，1.75 (s，3H)。 實例2 4 21^-5,6-二氣-4_氟-1_卢-〇-吡喃核糖基-111_苯幷咪碌 根據通法V，用2_溴_5,6·二氣_4_氟·:^^‘三-〜乙醯基 -y5-D-吡喃核糖基）_1Η·苯幷咪唑（1 5克，2 8毫莫耳）， 毫升二嘮烷及11毫升（11毫莫耳）l]y[的LiOH水溶液製得2_ 溴·5,6_二氯-4·氟-1_々-D·吡喃核糖基-1H-苯幷咪唑（〇·57 克，1.3毫莫耳，46%產出率）；熔點165°C (起泡）；MS (ES+): m/z (相對強度）438 (1.0，M+23 (Na)); 4 NMR (DMSO-d6)d7.94(s，lH)，5.72-5.69 (d，lH，J=9,2Hz)，5.28-5.26 (d，1H，J=6.2 Ηζ)，5·22·5·20 (d，1H，J=3.5 Hz)，4.93-4.91 (d，1H，J=8.6 Hz)，4.16-4.11 (m，1H)，4.05-3.95 (bs，2H)， 3·69_3·60 (m，2H) o 分析計算 C12H10N2O4FCl2Br : C，34.64; H，2.42; N，6.73。 實測：C，34·47; H，2.48; N，6.69。 實例2 5 6-氯_5-氟-1-(2.3.4•三乙醯基-D_吡喃核糖基V1H-苯幷咪 |及5-氣-6-氟-1-(2,3,4-三乙醯基-々-0-吡喃核糖基）-1!1-苯 幷咪峻 將氯-5-氟苯幷咪峻（Maybridge，0.536克’ 3.1宅莫耳） 於1，2-二氣乙嫁（Aldrich, Sure Seal，35毫升）内授拌成泥 樣物。加BSA (Aldrich，388微升，1.5毫莫耳，1當量）， 63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

565566 Λ7 ---_____ 五、發明説明（61 ) ' 此/昆合物於9〇。(：油浴内回流1小時。將2,3,4·三乙醯基-内 者滞々吡喃核糖苷（Aldrich，ΐ·〇克，3.1毫莫耳，1當 量）於甲苯内煮沸乾燥。眞空除去多餘的甲苯。將此碳水 化合物溶於1，2-二氯乙烷（15毫升）内，並以導管加於反應 物内。小心加三氟甲基三氟甲磺酸酯（Aldrich，668微 升’ 3.4¾莫耳，11當量），將此反應物回流過夜。將反 應物冷至室溫，用鹽水（3次）洗至pH約爲7。將二氣乙烷 落液用MgSCU乾燥，過濾，眞空除去溶劑。將此1:ι比的 產物作爲混合物於300克二氧化矽膠上作色層分析純化， 用醋版乙g旨/己垸（2:1容積/容積）洗離，然後用純醋酸乙 酯洗離，33% 產出率，〇·45 克。1H NMR (DMSO-d6) d 8.48 (d，1H，Ar-H，J=9Hz)，8.29 (d，1H，Ar-H，J=7Hz)，8·15 (d，1H，

Ar-H，J=10Hz)，7·87 (d，1H，Ar_H，J=6Hz)，7 69 (d，m，Ar H， J=l〇HZ)，6.0 (m，2H，H-l，)，5· 7(m，2H)，5.65 (m，2H)，5.45 (m，2H)，4.0 (m，被醋酸乙酯重疊），2.2 (s，6H，醋酸酯），1.97 (s，όΗ，醋酸酯），1 95 (s，醋酸乙酯），i 7〇 (s，6H，醋酸酯）， L14 (t，醋酸乙酯）。 實例2 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1->臭-6-氣-5_氟-1_(2,3,4-三乙醯基-/?-0-吡喃核糖基）_111-苯 连咪峻及》-溴_5 -氯-6-氟-1_(2,3,4-三乙醯基-yg 比喃核糖 基V1H-苯#呔吨 將6-氯_5_氟-1_(2,3,4-三乙醯基-/S-D-吡喃核糖基）_1H-苯 幷咪峻及5-氣_6_氟-l-(2,3,4-三乙醯基-0 吡喃核糖基）_ 1H-苯幷咪唑（〇·39克，〇·91毫莫耳）用甲苯煮沸乾燥。眞 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 ~ 〜〜---— __ 五、發明説明（63 ) 一

過濾，眞空蒸發去溶劑。殘餘物於3 0克二氧化矽膠上作 =層分析純化，用醋酸乙酯/己烷（2:1容積/容積）洗離。 合併含產物部分，眞空除去溶劑。所得產物約爲1:1比， 產出率 5〇%，014 克。MS (FAB+): m+1/z，381，咕 NMR (DMS〇_d6)d 7.90 (d，1H，Ar-H，JT=7Hz)，7.85 (d，1H，Ar-H， J=7Hz)，7.79 (d，1H，Ar-H，J=10Hz)，7.68 (d，1H，Ar-H， J WHz)，5.6 (m，2H，Η·1，)，5.2 (brs，4H，OH)，4.8 (brs，2H， 0H)，4.1 (m，2H)，4·0 (m，被醋酸乙酯重疊），3.65 (m，4H)， L95 (s，醋酸乙酯），i 14 (t，醋酸乙酯）。 實例2 8 _D-吡喃核糖基·ιη_苯幷咪唑 以實例25方法，用5,6_二氯苯幷咪唑（T〇wnsend and Revankar, Chem^Rev. 1970, 70:389 )起始製得 5,6_ 二氣 + (2,3,4-三乙醯基-卢-d·吡喃核糖基）-1H-苯幷咪唑。用三乙 醯基產物以實例2 6方法製得標題化合物。MS (APCH〇): m-1/z 317 4 NMR (DMSO-d6)cy 8.43 (s，1H，Η_2)，7·97 (s， 1Η，Ar-H)，7.92 (s，1Η，Ar-H)，5.54 (d，1Η，H-l，，J=9Hz)，5.1 (brs，2H，OH)，4.86 (brs，1H，OH)，4.0 (m，被醋酸乙酯重疊）， 3.8 (m，1H)，3.7 (m，1H)，3.6 (m，1H)，1.95 (s，醋酸乙酯）， 1.14 (t，醋酸乙酯）。 實例2 9 4,5,6-三氟苯弁咪唑 將2,3,4_三氟_6-硝基苯胺（Maybridge，30克，156毫莫耳） 溶於乙醇（200毫升）内。加水（1 0毫升），再加阮尼鎳催化 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

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565566 A7 B7 ........丨丨· 1 1 —----- 五、發明説明（65 ) 實例3 1 2-溴_1-(2,3,4-三乙醯基_万-0-吡喃核糖基）_4,5.6_三氟-1H-苯幷咪唑及2-溴-l-(2,3,4-三乙醯基-々-D-吡喃核糖基）-5,6,7-三氟_111-苯并咪唑 以實例2 6所用方法將實例3 0產物轉化成標題化合物。 MS (EI(+)); m+1/z 508? NMR (DMSO-d6) d 8.15 (m? 1H, H-7,（4-氟類似物）)，7·7 (m，0.2H，H-4,（7_氟類似物）)，6.S1 (d， 0.2H，J=5Hz)，5.7 (m，0.2H)，5.6 (m，2.4H)，5.3 (d，0.12H)， 4.2 (m，0.3H)，4.1 (m，1.15H)，4.0 (m，與醋酸乙酯重疊），2.2 (s，6H，醋酸酯），1.97 (s，6H，醋酸酯），1.95 (s，醋酸乙酯）， 1.70 (s，6H，醋酸酯），1.14 (t，醋酸乙酯）。 實例3 2 2 -溪-1 -(卢-D- p比喃核糖基）·4,5,6·三氣-1H -苯并咪峻及2 -溪_ 1-(/?_〇-吡喃核糖基）-5,6,7_三氟_111-苯#呔崦 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以實例2 7所用方法將實例3 1產物轉化成標題化合物。 以色層分析作邵分純化生成1:7比的7-氟/ 4-氟化合物。 咕 NMR (DMSO-d6)J7.75 (m，1Η，Η_2,（4·氟類似物）），7.65 (s，0.15Η，Η-2，（7-氟類似物）），5.63 (d，1Η，H-l，，J=9Hz)， 5.25 (brs，0.15H，OH)，5.2 (m，1.15H，OH)，5.15 (d，1H，〇H)， 4.95 (d，0.15H，OH)，4.85 (d，1H，OH)，4.1 (m，1.15H)，4.0 (m， 2.3H)，3.65 (m，2.3H)。分析：（C12H10BrF3N204-l/10H2〇-2/l〇 C4H8O2)，計算：C-38.19，H-2.95，N-6.96。實測；（]-3 8.19，11-3.10, N-6.81。 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 565566 kl 五、發明説明（66 ) — 實例3 3 乙醯基_yg_D·吡喃核糖基）-111_苽 赶_米上及5-氟_6,7-一氟-1-(2,3,4_三乙酿基-卢_〇-批喃核糖 基）-111_笨#呔砷 a) 4__氯·2,3·二氟·6-硝某茉胺 將2,3-二氟_6-硝基苯胺（15.4克，88.7毫莫耳），1^_氣丁 一醯胺（14·9克，111.4毫莫耳）及Ν，Ν•二甲基甲醯胺（25〇 毫升）合併，於80-90Χ：加熱數小時，然後將混合物倒入冰 水内。用醋酸乙酯萃取產物，再用水、飽和氣化鈉水溶液 洗’於硫酸鎂上乾燥，過濾，眞空除去溶劑，得黃色黏性 油體。咕 NMR (DMSO-d6) d : 8.03 (dd，J=7.3, 2·2 Ηζ，1Η， Αγ_Η)，7.65 (br s，2Η，ΝΗ2)。 b) 氯-4,5-二氟苯幷咪峻 以實例6所用方法將4_氯-2,3_二氟_6•硝基苯胺（6克， 28.8毫莫耳）轉化成標題化合物。ms (APCH㈠；)：m-1/z 187, 咕 NMR (DMSO-d6) d 8.36 (s，1H，H-2)，7.61 (m，1H，H-7)。 C)丄1氧_4,5_二氟-1-(2丄4-三乙醯基_々_〇_吡喃核糖基）_1士 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 咪峻及5_氯-6,7_二氟-1-(2丄4_三乙醯某_/?-〇-吡喃核 糖基）-1Η_笨#呋崦 以實例1所用方法將實例33b產物轉化成標題化合物。所 知產物比爲1:6 ’ 7-F/4-F異構物。此異構物比係以nmR_ NOES Y相關性確定。於4-氟類似物情形，明顯有n〇e由7-Η轉化成糖質子’而於7-氟類似物的情形，則觀察不到 ΝΟΕ。MS (APCH(+)): m+Na/z 469; 4 NMR (DMSO-d6) d -69- 本紙張尺度適财關家辟（CNS ) A4規格（·Χ 297公釐) "'—；-- 565566 五、發明説明（67 ) - 8 57 (s，1·15Η，H-2)，8.2 (m，1H，H_7,（4_氣類似物）），7.8 (m， 〇15H，H_4，（7_ 氟類似物）)，6·1 (m，1.15H，Η-Γ)，5.7 (m， 2 3H)，5.55 (m，0.15H)，5.45 (m，1Η)，5.25 (m，0.15H)，4.0 (m， 2·3Η)，2.2 (s，3.45H，醋酸酯），1.97 (s，3.45H，醋酸酯），1.70 (s，3.45H，醋酸酯）。 實例3 t 士^1^1^七5-二氟-1-(2,3,4_三乙醯基4-〇-吡喃核糖基）· 米唑及 2_溴 _5_氣_6,7·二氟-1_Γ2,3,4三乙醯基-yg-D_ 吡喃核糖基V1H_苯弁咪唑 以實例2所用方法將實例33c產物轉化成標題化合物。以 色層分析作部分純化，生成1:5比的、氟/4_氟化合物。MS (EI(+))； m+l/z 524, lR NMR (DMSO-d6) d 8.23 (d, 1H9 H-7? J=5Hz，（4_氟類似物）），7·82 (d，〇.2H，H_4, J=6Hz，（7-氟類似 物）），5.95 (m，1.2H)，5.7 (m，2.4H)，5.3 (m，0·2Η)，5.1 (m， 〇·2Η)，4·2 (m，0.2H)，4.1 (m，1.2H)，4.0 (m，與醋酸乙酯重 疊），3.9 (m，0·2Η)，3.5 (t，0.4H)，2.2 (s，3·4Η，醋酸酯），1.97 (s，3.4H，醋酸酯），1.95 (s，醋酸乙酯），1.70 (s，3.4H，醋酸酯， 1.14 (t，醋酸乙酯）。 實例3 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-、/臭-6-氣-4,5 - —氣-1-(卢-D-p比喃核糖基）-1H-苯弁味吨 以實例2 7所用方法將實例3 4產物轉化成標題化合物。 標題化合物係以色層分析分離。MS (FAB+): m+1/z 399，^ NMR (DMSO-d6)d 7.8 (m，1H，H-7)，5.64 (d，1H，H-l，，J=9 Hz)，5.20 (d，1H，OH，J=6Hz)，5.14 (d，1H，OH，J=3Hz)，4.85 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） ~~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 A7 ___ 五、發明説明（68 ) (d，1H，OH，J=6Hz)，4.1 (m，1H)，4.0 (m，2H + 醋酸乙酯）， 3.65 (m，2H)，1·95 (s，醋酸乙酯），1.14 (t，醋酸乙酯）。 實例3 6 (3S，5S,6R)-2-溴-5,6二氣_1_(四氫-5·與某-6彳淘基甲某v 2H-吡喃-3-基）-1Η_苯幷咪唑 a) (38,58,6化)-5,6-二氣-1-(四氫-5-經基-6-(經基甲基）_211-吡喃-3_基）-1Η·苯幷咪唑 將2R，4-從_R ’ 7R，8· 從-S·全氫-7_遵基·2_苯基ρ比喃幷（3，2-D) 1，3)二嘮辛（Tetrahedron Letters, 1996，8147 及其所附參考） (2.50克，10.6毫莫耳），三苯基膦（Aidrich，4 16克， 15.87毫莫耳，純度99%)及5,6_二氣苯幷咪唑（T〇wnsend and Revankar，Chem· Rev· 1970，70:389，及其所附參考） (3.00克，15.87毫莫耳）於氮氣下在無水四氫吱喃（5〇毫升） 内於0 °C (外冰浴）授摔’用3 0分鐘加偶氮羧酸二乙g旨 (Aldrich，2.60毫升，15.87毫莫耳，純度97%)於四氫咬 喃（1 0毫升）内之溶液。任此混合物升至室溫，攪掉7 2小 時，然後用氯仿（300¾升）稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液 (100毫升）洗。將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾，減壓蒸發 溶劑。殘餘之膠體用3〇〇亳升80%的醋酸水溶液於80°C處 理1小時。反應混合物用100毫升水稀釋，用二***（4 X 100毫升）洗。將水相濃縮，於二氣化矽膠6 0上作閃色層 分析純化。標題化合物用5-25%甲醇-氣仿洗離，爲白色 固體（2.20克，650/〇);熔點：197°(：;111>^撾11(〇]^8〇-(16, 200 MHz) d 8.56, 8.09, 7.99 (s，各 1H)，4.92 (d，J=5.5 Hz，1H)， _____·71 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（公釐可

565566 Α7 __Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（69 ) 4.87 (bs，1H)，4.69 (t，J=6.3 Hz，1H)，4.25 (d，J=12 Hz，1H)， 3.91 (dd，J-12.9, 2.7 Hz，1H)，3·71·2·53 (m，4H)，2.28-2.25 (m，1H)，1.97-1.89 (m，1H)。 分析計算 C13H14N203C12 : C，49.23; H，4.45; N，8.83; Cl， 22.36。實測：C，49.31; H，4.48; N，8.80; Cl，22.26。13)(38，：58,61〇-2_溴-1-(5-乙醯氧基_6_乙醯氧基甲基>四氫_ 2H-吡喃-3-基）-1Η-苯幷咪峻 於攪拌的（3S，5S，6R)-5,6-二氯(四氫羥基_6·(羥基甲 基）-2Η-吡喃-3-基）-1Η-苯并咪唑（此實例部分&i 〇〇克， 3.47毫莫耳）於無水吡啶（丨〇亳升）内之溶液中加醋酸酐 (1.30毫升，1.39毫莫耳）。12小時後，將反應混合物減壓 濃縮，以甲苯共同蒸發成黏性油體。加（以冰外部冷卻）乙 醇（約5毫升），此混合物再與甲苯（2χ )共同蒸發，直至無 醋酸氣味。再將此油體溶於氣仿（2〇〇毫升）内，相繼用 0· IN HC1 (50毫升），飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升），及 鹽水（5 0毫升）洗。將有機層乾燥（碳酸鈉），然後用閃二 氧化矽膠6 0 ( 3x4公分）吸濾，用醋酸乙酯洗。減壓蒸發溶 劑，得灰白色半固體殘餘物（L37克）。將此固體於無水四 氫呋喃（2 0毫升）内之溶液在氮氣下回流，同時一次加N_ 溴丁二醯胺（Aldrich，1.22克，6.83毫莫耳）。1〇分鐘後將 回流的黃色溶液冷至室溫，用氣仿（7 5毫升）稀釋，用飽 和破酸氫鈉水溶液（3 X 50毫升）洗。將有機層乾燥（硫酸 鈉），然後過濾，減壓濃縮，製得1.95克（86%)標題化合 物，爲棕色膠體，不需純化即用於下一步驟；1H-NMR -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再變馬本頁} 裝· 項再^^本 -、1Τ

565566 A7 --__ B7 五、發明説明（7〇 ) (DMS〇-d6, .200 MHz) I 8.45, 7.98 (s，各 1H)，5.00 (m，1H)， 4.81 (m，1H)，4.45-3.81 (m，5H)，2.30 (m，2H)，2.31 (s，6H)。 c) (3S，5S，6R)-2_ 溴-5,6·二氯-l_(四氫 _5_ 羥基 _6_(羥基甲 基）-2H-吡喃-3-基）-1Η-苯幷咪唑 將（38,58,611)-5,6-二氯-1_(四氫_5-羥基_6_(羥基甲基）_211_ p比喃-3-基）-1Η-苯幷咪唑（此實例部分b，0.80克，1.67毫 莫耳）於1:1甲醇-乙醇（10亳升）及碳酸鈉（〇2〇〇克，1.68 毫莫耳）於水（5毫升）内之溶液中於室溫攪拌5小時，再於 60 C攪拌2小時。然後用冰醋酸將ρ η調整至5，眞空蒸發 义劑。將殘餘固體在水内攪拌成泥樣狀，過濾、，眞空乾 燥’得標題化合物，爲白色固體（0.500克，90%);熔點 286-288〇C; [^]20D -47.2° (c 0.125, 1:1 EtOH.CHC13); 1H- NMR (DMSO-d6, 200 MHz)d : 8.60, 7.93 (s，各 1H)，5.07 (d, J=4.4 Hz，1H)，4.97 (m，1H)，4.86 (t，J=4.9 Hz，1H)，4.26 (m， 1H)，4.04 (m，1H)，3.74-3.39 (m，4H)，2·18 (m，2H)。 分析計算 C13H13BrC12N203 : C，39.42; H，3.31; N，7.07; Cl作爲總自素，17.90。實測：C，39.51; H，3.35; N，6.98; Cl 作爲總鹵素，17.88。 實例3 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3S，5S，6R)-5,6-— 氣 (壤丙基胺基）-1-(四氫 _5-經基-6-(¾ 基甲基）_2Η·吡喃_3_基）-1Η-苯幷咪唑 將（3S，5S，6R)-2-溴_5,6_二氣-1_(四氫_5_羥基-6·(羥基甲 基）-2Η·ρ比喃-3-基）·1Η·苯幷咪峻（前一實例部分^，1〇〇 克’ 2.08毫莫耳）及環丙基胺（Aldrich，1.50毫升，20.0毫 -73-

565566 Λ7 B7 五、發明説明（71 ) 莫耳）於無水乙醇（20毫升）内之溶液在氮氣下回流24小 時，此時TLC (以5%甲醇·氯仿發展的二氧化矽膠板）顯示 以完全轉化成Rf產物。加1N氫氧化鈉（2· 1〇毫升），將反 應混合物減壓濃縮。殘餘固體於二氧化矽膠6 〇上作色層 分析。用10%甲醇-氯仿洗離標題化合物，爲白色泡沫， 蒸發溶劑後（0.60 克，75%);熔點 130°C;[叫2〇D+24 8。（c 0.25, EtOH); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) d : 7.77 (s，1H) 7.44 (s，2H)，4.96 (d，J=5 Hz，1H)，4.83 (t，J=5 Hz，1H)，4 66 (m，1H)，4.22 (m，1H)，3.92 (m，dd，J=13.9 Hz，4 Hz 1H) 3.71-3.55 (m，3H)，3.33 (m，1H)，2.79 (m，1H)，2m 75 (m， 2H)，0.75-0.48 (m，4H) 〇 分析計算 C16H19C12N30 · 0.5 H20 : C，50.41; H，5.29; N， 11.02; Cl，18.60。實測：C，50.29; H, 5.29; N，11.00; Cl， 18.66 〇 實例3 8 (3R，5R，6S)-2-溴 _5,6-二氣 _1·(四氫-5-輕基 _6-(羥基甲基）_ 2H_吡喃-3_基）-1Η_苯幷咪唑 標題化合係如實例1製備，用L-葡萄糖衍生的2S，4_a-S， 7S，8- a -R·全氫·7·經基_2_苯基p比喃幷（3,2-D)l，3)二吟辛 (Tetrahedron Letters，1996, 8147 及其所列參考）起始；熔點 286-287 C;[a]20D+0.16〇(c0.62，l:lEtOH/CHC13);lH- NMR (CDC13, 200 MHz)數據與對映體同（實例36)。 分析計算 C13H13BrC12N203 : C，39.42; H，3.31; N，7.07; 作爲總鹵素C1，17.90。實測：C，39.70; Η，3·45; N，7.02;作 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇'χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項本頁)

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 Λ7 ______ B7 五、發明説明（73 ) 上作閃色層分析純化，用50%醋酸乙酯/己烷洗離，製得 標題化合物，爲白色固體（1.00克，50%)，同時收取0.40 克起始物質；熔點 143-155 °C ; 1H NMR (DMSO_d6，200 MHz)d : 8.51，8.09, 8.00 (s，各爲 1H)，4.90 (d，J=5.6 Hz，1H)， 4.89(m，iH)，4.26(m，lH)，3.91(m，lH)，3.86(m，lH)，3.55-3.42 (m，1H)，3.32-3.24 (m，2H)，2.29·2·19 (m，1H)，1.97-1.83 (m，1H)，0.91 (s，9H)，0.97, 0.78 (s，各爲3H)。 分析計算 C19H28C12N203Si · 0·40 H20 : C，52.03; H，6.62; N，6.39; Cl，16.16。實測：C，52.20; H，6.57; N，6.39;C1， 16.02。 b) (3S，6R)-5,6_ 二氣-1·(3,6·二氫-6-(((第三-丁基二甲基甲 矽烷基）氧基）甲基）·2Η·吡喃-3-基）_1Η-苯幷咪唑 於攪拌的（38,58,6化)_5,6_二氣-1_(6-((第三-丁基二甲基甲 矽烷基）氧基）甲基）-四氫-5-羥基-2H-吡喃-3-基）-1Η_苯幷咪 唑（此實例部分a，克，3·58毫莫耳）於2〇毫升無水二 氯甲烷内之溶液中於〇°C加三乙基胺（1.50毫升，10.74亳 莫耳），再滴加甲烷磺醯氯（0.42毫升，5.37毫莫耳）。將 此反應物攪拌1 0分鐘，然後倒入冰水（5 〇毫升）内，用二 氯甲嫁（2 x50毫升）萃取。合併之有機萃取物相繼用飽和 氯化銨溶液及鹽水（各5 0毫升）洗，然後於硫酸鈉上乾 燥。過濾，減壓除去溶劑，得粗製甲烷磺酸酯（183克）， 爲白色泡沫，將此泡沫溶於甲苯（25毫升）内，用1，8·二偶 氮雙環[5乂0]十一碳_7·烯（1·4〇毫升，8.95毫莫耳）處理， 並於回流加熱4 8小時。將反應混合物冷至室溫，用醋酸 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

76- 565566 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（74 ) 乙酯（100毫升）稀釋，用飽和氯化銨水溶液（5 〇毫升）洗， 再用鹽水（5 0毫升）洗。有機萃取物用閃二氧化碎膠塞作 吸濾，再用醋酸乙酯（5 0毫升）洗，減壓蒸發去溶劑，製 得1.37克（94%)標題化合物，爲棕色油體；m_NMR (DMSO-d6, 200 MHz)d : 8.39, 8.14, 7.98 (s，各爲 m)，625(bd，J=10.5 Hz，1H)，6.10 (bd，J=10.2 Hz，1H)，5.15 (m，1H)， 4.28 (m，1H)，3.84 (m，4H)，0.91 (s，9H)，0.11，〇·97 ，各爲 3H)。 c) (3R，4S，5S，6R)-l-(6-((第三· 丁基二甲基甲♦燒基）氧 基）-四氫-4,5-二經基-211-^?比喃_3_基）-5,6_二氣_1；[]；-苯幷 咪峻 於攪拌的烯烴（此實例部分b，1.30克，3.14毫莫耳）於 3 0毫升丙酮·水（8:1 )内之溶液中加4-甲基嗎福啉^氧化物 (0.42克’ 3.45毫莫耳），再加四氧化鐵（〇 6〇毫升2.5%的 於第三·丁醇内之溶液）。將反應物攪拌2 4小時，然後加 0.6毫升四氧化鐵溶液，再攪拌2 4小時。將反應混合物濃 縮’於二氧化矽膠6 0上作色層分析。標題化合物用2%甲 醇-氣仿洗離，經蒸發溶劑後爲白色玻璃體（丨14克， 81%);熔點 128-130°C ; 1H-NMR (DMSO-d6，200 MHz)d : 8.52, 8.01，7.98 (s，各爲 ls)，5.49 (d，J=4 Hz，1H)，4·68 (d， J=6.7 Hz，1H)，4.58 (m，1H)，4.18 (m，2H), 3.95 (m，1H)，3.84 (m，2H)，3.66 (m，1H)，3.48 (m，1H)，0.90 (s，9H)，0.96, 0.07 (s，各爲3H)。 分析計算 C19H28C12N204Si · 1.0 H20 : C，49.03; H，6·50; _ -77-本紙張尺度適用中國國家g準（CNS ) A4規格（21()>< 297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再

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565566 Λ7 ____ B7 五、發明説明（75 ) N，6.02; C1，15.23。實測：C，49.03; H，6.54; N，5.98; C1， 15.13。 (1)(3尺，48,58,6及)-5,6-二氯-1-(四氫-4,5-二羥基-6-(羥基甲 基）_2H-吡喃-3-基）-1Η-苯幷咪唑 將（3R，4S，5S，6R)]_(6-((第三-丁基二甲基甲矽烷基）氧 基）-四氫-4,5_二羥基-2H-吡喃_3_基）_5,6-二氯-111_苯幷咪唑 (此實例部分c，1·〇8克，3.00毫莫耳）於THF ( 1〇〇亳升）及 IN HC1 ( 3毫升）内之溶液攪拌過夜。將反應混合物減麼濃 縮，粗製殘餘物於二氧化矽膠6 0上作閃色層分析純化。 標題化合用10%甲醇-氣仿洗離，經蒸發溶劑後爲白色晶 體（0.074 克，88%);溶點 160-162°C ; lH-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) d : 8.59, 8.00 (s，各爲 1H)，5.46 (d，J=4.1 Hz，1H)， 4.72 (t，J=6.6 Hz，1H)，4.73 (d，1H)，4.58 (m，1H)，4.15 (m， 2H)，3.96 (m，1H)，3.70-3.39 (m，4H)。 分析計算 C13H14C12N204 · 1.5 H20 : C，43.35; H，4.76; N， 7.78; Cl，19.69。實測：C，43.63; H，4·60; N，7.53; Cl， 19.94。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0(3 8,48,5 8,6尺)-2-漠-5,6-二氣-1-(4,5-二乙醯氧基-6_(乙酿 氧基甲基）-四氫-2H-吡喃-3-基）-1H-苯并咪唑 於攪拌的（311，48,58,611)_5,6-二氯_1-(四氫_4,5-二羥基-6· (羥基甲基）-2Η-吡喃-3-基）·1Η-苯幷咪唑（此實例部分d， 0.600克，1.80毫莫耳）於無水吡啶（5〇亳升）内之溶液中加 醋酸酐（2.00毫升，21 ·0毫莫耳）。1 2小時後將反應混合物 濃縮，與甲苯共同蒸發成黏性油體。加（外冰冷卻）乙醇 -78 - ------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS_) A4規格（21〇X^97」m 565566 A7 _____B7 五、發明説明（77 ) 醯氧基甲基）四氫-2H-吡喃-3-基）-1H-苯幷咪唑（此實例部 分e，0.810克，1.53毫莫耳）溶於1:1甲醇-乙醇（1〇〇毫升） 内，用碳酸鈉（0.163克，1.53毫莫耳）於水（1〇毫升）内之 溶液處理。於室溫過0.5小時後，TLC分析顯示單一新斑 (二氧化矽膠，10%甲醇-氣仿）。然後用冰醋酸將p Η調整 至5，眞空蒸發溶劑。將殘餘固體於水内攪拌成泥樣物， 直至固體自由流動，然後吸濾，眞空乾燥過夜，製得標題 化合物，爲白色固體（0.510克，81%);熔點207-209Ό ; [a]20D -162。（c 0.26, EtOH); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) β : 8.30, 8.28 (s，各爲 1H)，5·26 (d，J=5.5 Hz，1H)，5.13 (d， J=4.2 Hz，1H)，5.05 (t，J=4.7 Hz，1H)，5.04 (m，1H)，4.78 (m， 1H)，4.33-4.00 (m，3H)，3.84-3.68 (m，3H)。 分析計算 C13H13BrC12N204 : C，37.89; H，3.18; N，6.80; Cl作爲總 _ 素，17.20。實測：C，38.08; H，3.2; N，6.86; Cl作 爲總自素，17.15。 實例4 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (311，48,58,611)-5,6-二氣-2_(環丙基胺基）-1-(四氫-4,5-二羥 基-6-(羥基甲基）-2H-吡喃_3_基）-1Η-苯幷咪唑 將（311，48,58,61〇-2-溴-5,6-二氯-1_(四氫-4,5-二羥基-6-(羥 基甲基）-2H-吡喃-3_基）-1Η·苯幷咪唑（實例40，部分e， 0.300克，0.728毫莫耳）及環丙基胺（Aldrich，2.50毫升， 36毫莫耳）於純乙醇（1〇毫升）内之溶液在氮氣下回流24 小時。加1 N的氫氧化鈉（〇·73毫升），然後將反應混合物 減壓濃縮。殘餘固體於二氧化矽膠6 0上作色層分析。標 ___ -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565566 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（78 ) 題化合物用10%甲醇-氯仿洗離，經蒸發溶劑後爲白色泡 沫（0.100 克，34%);熔點 244。(：（分解）；[以]20D +6.4 (c 0.25, MeOH); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) : 7.65, 7.41 (s， 各爲 1H)，7.37 (bs，1H)，5.33 (m，1H)，4.91 (m，2H)，4.36 (m， 1H)，4.10-3.90 (m，3H)，3.69 (m，3H)，2.80 (m，1H)，2.45 (m， 1H)，0.72-0.51 (m，4H)。 分析計算 C16H19C12N304 · 3·0 H20 : C，43·10; H，5·74; N， 9.42; Cl，15.90。實測：C，43.27; H，5·56; N，9.37; Cl， 15.64。 實例4 2 (3S，4R，5R，6S)_2·澳 _5,6 -二氣-1·(四氛·4,5·二幾基-6_(經基 甲基）-2H_吡喃-3-基）-1Η_苯幷咪唑 標題化合物係以實例4 0所述製備對映體相同方式，用L-葡萄糖衍生的2S，4- π -S，7S，8-從-R-全氫-7-羥基_2_苯基吡喃 幷（3,2-D)l，3)二吟辛（Tetrahedron Letters，1996，8147 及其 所列參考）起始：熔點 207-208°C ;[從]20D +175 (c 0.25, EtOH); 1H_NMR (CDC13, 200 MHz)數據與對映體同。 分析計算 C13H13BrC12N204 : C，37.89; H，3.18; N，6.80; C1作爲總卣素，17.20。實測：C，38.17; Η，3·24; N，6.76; C1 作爲總鹵素，17.13。 實例4 3 (3S，4R，5R，6S)-5,6_二氣-2-(環丙基胺基）·1_(四氫·4,5·二羥 基-6-(羥基甲基）-2Η-吡喃-3-基）-1Η-苯幷咪唑 標題化合物以製備對映體相同方式（實例4 1 )，用L-葡萄 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 565566 Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __Β7 五、發明説明（79 ) " 糖奸生的2S，4· a -S，7S，8_ a -R-全氫·7·護基_2_苯基ρ比喃幷 (3,2-D)l，3)二嘮辛（Tetrahedron Letters，1996，8147 及其所 列參考）起始：熔點 164Ό ;[從]20D -8.4 (c 0.25, Me〇H). 1H-NMR (CDC13, 200 MHz)數據與實例41 同。 ’ 分析計算 C16H19C12N304 · 0.60 H20 : C，48.16; H，5 10. N，10.53; C1，17.77。實測：C，48.18; Η，5·05; N，10.38; c/ 17.65。 ’ 實例4 4 (38,411，511，68)-5,6_二氯-2_(異丙基胺基）-1_(四氫-4,5_二與 基-6-(羥基甲基）-2H-吡喃-3-基）·1Η-苯幷咪唑 將（38,4化，5尺，68)-2-溴-5,6-二氯-1_(四氫_4,5_二羥基-6_(超 基甲基）-211_吡喃·3_基）-1Η_苯幷咪唑（實例42，〇 S28克， 0.795毫莫耳）於異丙基胺（1〇毫升）内之溶液於封閉管内加 熱至100°C過夜。加1 Ν氫氧化鈉（0.80毫升），將此反應、昆 合物減壓濃縮。殘餘固體於二氧化矽膠6〇上作色層分 析。標題化合物用2-10%甲醇-氯仿洗離，經蒸發溶劑後 爲白色泡沫（0.15克，51%);熔點122〇C ;[叫20D -23 6 (e 0.25, MeOH); 1H-NMR (DMSO-d6, 200 ΜΗζ)(ί 7.59 7 39 (s 各爲 1Η)，7·15 (bs，1Η)，5.44 (m，1Η)，4·90 (m，2Η)5 4·39 (m 1H)，4.14-3.61 (m，7H)，1.23 (d，J=6.4 Hz，6H)。 ’ 分析計算 C16H21C12N30 . 0.30 H20 . 0.20 Eton : C 48·82; H，5·66; N，10.17; Cl，17.16。實測：C，48.84; H，5 69 N，10.08; Cl，17.07 〇 ’ -82-

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565566 A7 ---B7 五、發明説明（80 ) 實例4 5 (土）_反-2_(2_溴_5,6·二氯-1H-苯幷咪唑-1-基）環己醇 a) (±)-反_2-(5,6·二氯-1H·苯幷咪唑小基）環己醇 將 5,6_二氯苯幷咪唑（Townsend and Revankar，Chem_ Rev. lW〇, 7〇:389，及其所列參考）（5·00克，26〇亳莫耳）溶於 N，N•二甲基甲醯胺（65毫升）内，加氫化鈉（6〇0/〇的於油内 的分散液，50毫克）。於此溶液加熱至1451，分三批用3 小時加氧化環己烯（Aldrich，7.8克，26毫莫耳）。此溶液 用1N鹽酸中和，蒸發成紫色固體。將此固體用乙醇重結 晶’製得標題化合物，爲紅色晶體（12 55克，88%);溶 點 236-238°C。 分析計算 C13H14C12N20 ·· C，54.75; Η，4·95; N，9.82;C1， 24.86。實測·· c，54.91; Η，4·84; N，9.80;C1，24.93。 b) (±)-反-2-(5,6·二氣-1Η_苯幷咪唑-丨-基）環己基醋酸酯 將（±)-反_2-(5,6_二氯-1H-苯幷咪唑-丨-基）環己醇（此實例 部分a，6.25克，21·9毫莫耳）於醋酸酐（3毫升卜吡啶（5〇 *升）攪拌1 8小時。蒸發去揮發性物質，將殘餘物於氣仿 及飽和碳酸氫鈉溶液間分開。氣仿溶液經矽藻土 /活性碳 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 過濾，蒸發，製得標題化合物，爲灰白色固體（6 92克， 97%)，熔點 145-147°C。 分析計算 C15H16C12N202 : C，55·06; Η，4·93; N，8 56;C1 21.67。實測：C，55.15; H，4.88; N，8.64;C1，21.77。 c) (土）·反-2_(2·漠_5,6·二氣- in-苯幷咪唑-^基）環己基醋 酸酯 -83- 565566 T --——---— 五、發明説明（81 ) ^ 知（土）-反-2-(5,6-二氣-1Η·苯幷咪唑β1_基）環己基醋酸酯 (此實例部分b，6.62克，20·2毫莫耳）於四氫呋喃（12〇亳 升）内回流，同時一次加Ν_溴丁二醯胺（72〇克，4〇 5亳莫 耳）。繼續回流1 〇分鐘。將溶液冷卻，用氯仿（2〇〇毫升） 稀釋此氯仿溶液用碳酸氫鈉水溶液萃取，再用水萃取， 乾燥（硫酸鈉）。眞空蒸發揮發性物，經用醋酸乙酯-己烷 研磨後，得白色結晶（5.77克，70%)，溶點167-169°C。 分析計算 C15Hl5BrC12N2〇2 : C，44.37; H，3.72; N，6 9〇; C1作馬總鹵素，26」9。實測：c，44化H，3 69; N，6 84; α 作爲總鹵素，26.19。 d) (土）-反_2_(2-溴_5,6·二氯_1Η-苯幷咪唑-卜基）環己醇 將（±)-反-2-(2-溴-5,6·二氯_1Η_苯幷咪唑-卜基）環己基醋 酸酯（此實例部分c，500亳克，123毫莫耳）溶於以氨半^ 和的甲醇（於〇。〇内，此溶液於室溫攪拌18小時。蒸發揮 發性物質，殘餘固體用甲醇-水重結晶，得標題化合物， 爲白色結晶（350毫克，78%)，熔點186_188χ; ; 1h_Nmr (DMSO-d6, 200 MHzH : 8.23, 7.93 (皆s，各l 2芳香CH)，4% (d，J=4.7 Hz，1，ΟΗ)，4·3_4·1 (m，2，OCH及NCH)，2.4-1 3 (m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再 本頁)

8, 4CH2)。 讯’

分析計算 Cl3Hl3BrC12N20 : C，42·89; H，3 6〇; N，7 %; U 作爲總鹵素，29.21。實測：C，42.99; H，3·68; N，7.61;叫乍 爲總鹵素，29.14。 e) (±)-反-:2-(2-溴-5,6·二氣-1Η-苯幷咪峻_1_基）環己醇對 映體之分離 ' -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210/297公釐） 565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（82 ) (±)-反-2-(2-溴-5,6·二氣_1H-苯幷咪唑_1_基）環己醇對映 體係用2公分Chiralpak® AD直鏈澱粉柱（chiral Technology Inc·，Exton，Pennsylvania )於 Rainin 製備用對掌性 HPLC 儀上 分離。使用90%己烷_i〇〇/0異丙醇移動相，流速6 〇毫升/分 鐘，對映體洗離滞留時10.40及13.68分鐘。集中含每一峰 的邵分，蒸發溶劑。以分析對掌性HPlc於分析Chiralpak® AD 直鍵殿粉柱（chiral Technology Inc·，Exton，Pennsylvania) 測定顯示每一對映體内都沒有另一對映體。以滯留時 10.40分鐘分離出的對映體經蒸發去溶劑並於〇1毫米汞柱 乾燥後，爲白色粉末，熔點2〇6-207°C ; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)與此實例部分d所述之外消旋物相同。分析計算 C13H13BrC12N20 · 0.225 己烷：C，44.95; H，4.25; N，7.31;作爲總鹵素C1，27.74。實測：C，45.00; H，4.02; N， 7.26;作爲總 _ 素(：1，27.59。 以滯留時13 · 79分鐘分離出的對映體經蒸發去溶劑並於 0.1毫米汞柱乾燥後，爲白色粉末，熔點201_202°c ; 1H_ NMR (DMSO-d6, 200 MHz)與此實例部分d所述之外消旋物 相同。 分析計算 C13H13BrC12N20 · 0.285 己烷：C，45.46; H，4.41; N，7.21;作爲總鹵素C1，27.37。實測：C，45.67; H，4.13; N， 7.17;作爲總鹵素C1，27.07。 實例4 6 (±)-反-2-[5,6·二氣-2·(環丙基胺基）-1Η-苯幷咪唑-基]環 己醇 -85- (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565566 A7 B7 五、發明説明（83 ) ~ 將（土）-反-2_(2-溴·5,6-二氯·1H_苯幷咪唑基）環己基醋 酸酯（實例4 5，邵分c，1.〇0克，2·46毫莫耳）及環丙基胺 (5.0毫升）於純乙醇（1 5亳升）内回流3天。將溶液冷卻， 加1 Ν氫氧化鈉（2.4毫升）。殘餘固體用乙醇·水結晶，製 得標題化合物，爲灰白色粉末（〇56克，67%)，熔點149_ 151 C ’· 1H-NMR (DMSO-d6, 200 ΜΗζ)β··7·55, 7.39 (二者 s， 各爲 1，2芳香族；CH); 6.90 (m, 1，NH)，4.73 (d，J = 5·2 Hz，1， OH)，4.1-3.8 (m，2, OCH及NCH)，2·8·2.65 (m，1，CHNH)，2·2· 1.9及 1.8-1.2 (m，8, 4 CH2)，0.75-0.45 (m，4, 2 環丙基CH2)。 分析計算 C16H19C12N30 : C，55.89; H，5·69; N，12.22; Cl， 20.62。實測：C，55.90; H，5.78; N，12.22; Cl，20.67。 實例4 7 (土）-(1凡*，28*，3化*)_3-(2-溴_5,6_二氣-111_苯幷咪唑-1-基）· 1，2-環己烷二醇 a) (±)_(111*，28*，311*)_3-(4,5-二氯-2-硝基苯胺基）-1，2_環己 烷二基二醋酸酯 將（土）-(lR*，2S*，3R*)-3-胺基環己烷_;ι，2-二醇鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Tetrahedron Letters 1984，25:3259)(6.42 克，38.3 毫莫耳） 於第三-丁基醇（50毫升）内與無水碳酸鉀（Aldrich，16.2 克0.115莫耳，純度98%)及1，2,4-三氯硝基苯（9.10克，39 毫莫耳，純度97% )回流2天。蒸發去揮發性物質，殘餘物 於二氧化矽上作色層分析。用1%甲醇-氯仿洗離，經用乙 醇-水結晶後得主要產物，爲黃色粉末（4.77克，39%)。 將此物質與吡啶（45毫升）-醋酸酐（8.4毫升）攪拌2天。蒸 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565566 kl B7 五、發明説明（84 ) 發去揮發性物質，殘餘物於二氧化矽上作色層分析。產物 用氯仿洗離，經用醋酸乙酯-己烷結晶後，得標題化合 物’爲橘色晶體（4.30克，71%)，熔點178-180°C (分解）。 分析計算 C16H18C12N206 : C，47.42; Η，4·48; N，6.91;C1， 17.50。實測：c，57.50; Η，4·47; N，6.90;C1，17.41。 b) (土）-(1厌*，28*，3尺*)-3_(5,6-二氯-111-苯幷咪唑_1_基）-1，2-環己烷二基二醋酸酯 將（± )_(lR*，2S*，3R*)-3_(4,5-二氣-2_硝基苯胺基）-1，2-環 己:fe二基二醋酸酯（此實例部分a，5 65克，13 9毫莫耳） 於正-丙醇（250毫升）内與阮尼鎳（Aldrich，約〇·5〇克）在氫 氣（5 0磅/吋）下搖動2小時。用矽藻土過濾，蒸發溶劑， 殘餘5·6-二胺基苯幷咪唑中間體。加三乙基原甲酸酯（25〇 毫升）及4滴甲坑橫故’將此溶液於室溫禮摔2天。眞空蒸 發揮發性物質，殘餘物於二氧化矽上作色層分析。標題化 合物用2%甲醇·醋酸乙酯洗離，爲灰白色固體（187克， 35%)，熔點 163-165°C。 分析計算 C17H18C12N204 : C，53.00; H，4.71; N，7.27;C1， 18.41。實測：C，52.85; Η，4·72; N，7.17; C1，18.35。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c) ( ± )-(lR*，2S*，3R*)-3-(2_ 溴-5,6-二氣-1Η_ 苯幷咪唑 基）-1，2-環己烷二基二醋酸酯 將（土）-(111*，28*，311*)-3_(5,6-二氯-111_苯幷咪唑-1-基）-1，2_ 環己烷二基二醋酸酯（此實例部分b，1.58克，4.10毫莫耳） 溶於無水N，N-二甲基甲醯胺（6.4毫升）内，在氮氣下維持 於65°C，同時於1小時内分二批加N-溴丁二醯胺（1.46克， -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '^ 565566 __________B7 五、發明説明（85 ) 8.2晕莫耳）。眞空蒸發揮發性物質，殘餘物於二氧化碎上 作色層分析。標題化合物用醋酸乙酯洗離，得灰白色粉末 (0.95 克，49%)，熔點 71_79°C。 分析計算 C17H17BrC12N204 : C，43.99; Η，3·69; N，6.04; C1作爲總卣素，22.92。實測：C，44.04; H，3.83; N，6.01; C1 作爲總鹵素，22.85。 d) (±)-(lR*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯幷咪唑卜 基）-1，2-環己烷二醇 將（土）-(lR*，2S*，3R*)_3_(2_ 溴·5,6-二氯-lH_，幷咪唑 + 基）-1，2-環己烷二基二醋酸酯（此實例部分〇，700毫克， 1.51毫莫耳）溶於乙醇（12毫升）-甲醇（12亳升）-水（3毫升) 内。加碳酸鈉（160毫克，1.5毫莫耳），將此混合物強烈授 拌3小時。眞空蒸發揮發性物質，殘餘固體於水内攪掉成 泥樣物。用乙醇重結晶出固體，得標題化合物，爲白色粉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 末（260 毫克，45%)，溶點 197-199°C (分解）；1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) d : 8·26及 7.92 (二者s，各爲 1，2 芳香族 CH)，4.8-4.6 〇，3，OCH 及 20Η)，4.26-4.20 (m，1，NCH)， 4.17-3.98 (m，1，OCH)，2.24-2.19 (m，1，1/2 CH2)，1.84-1.74 (m，4, 2 CH2)，1.60-1.53 (m，4, 1，1/2 CH2)。 分析計算 C13H13BrC12N202 : C，41.08; H，3·45; N，7·37; Cl作爲總自素，27.98。實測：C，41.18; H，3.49; N，7.31; Cl 作爲總鹵素，27.92。 e) (±)-(lR*，2S*，3R*)-3-(2-溴-5,6-二氯-1H-苯幷咪唑-1-基）-1，2-環己烷二醇對映體之分離 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565566 Λ7 Β7 五、發明説明（86 (土 HlR*，2S*，3R*)_3-(2_ 溴_5,6-二氯·1Η·苯幷咪唑-卜基）_ 1,2-環己烷二醇對映體用2公分Chiralpak® AD直鏈澱粉柱 (Chiral Technology Inc.，Exton，Pennsylvania)於Rainin 製備 用對掌性HPLC儀上分離。使用90%己烷_ 10%異丙醇移動 相，流速6.0毫升/分鐘，對映體洗離滞留時14.28及19.25 分鐘。集中含每一岭的部分，蒸發溶劑。以分析對掌性 HPLC 於分析 Chiralpak® AD 直鏈澱粉柱（Chiral Technology Inc.，Exton，Pennsylvania)測定顯示每一對映體内都沒有另 一對映體。經蒸發去溶劑並於0.1毫米汞柱乾燥後，分離 出二對映體，爲白色粉末，熔點200°C (分解）；1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)與此實例部分d所述之外消旋物相 同。 實例4 8 (±)-(lR*，2S*，3R*)-3-[5,6-二氣-2-(環丙基胺基）-1Η-苯幷咪 唑-1-基）_1，2·環己烷二醇 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 用（土）_(lR*，2S*，3R*)-3-(2-溴·5,6·二氯-1H-苯幷咪唑-1-基）·1，2-環己烷二基二醋酸酯（464毫克，1.00毫莫耳）及環 丙基胺如實例4 6反應。將溶液冷卻，加1 Ν氫氧化納（一 當量）。眞空蒸發揮發性物質，殘餘固體用甲醇結晶，製 得標題化合物，爲灰白色粉末（271毫克，76%)，熔點 >250〇C ； 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz)d : 7.62, 7·44 (二者s， 各爲 1，2芳香族CH)，7·00·6·95 (m，1，ΝΗ)，4·66 (d，J = 6·2 Ηζ， 1，ΟΗ)，4.56 (d，J = 2.7 Ηζ，1，ΟΗ)，4.3-3.9 (m，3, 2 OCH及 NCH)，2·8·2·65 (m，1，NCH)，2.1-1.4 (m，6, 3 CH2)，0.75-0.45 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 565566 A7 ----------B7 五、發明説明（88 ) " · ^ 硝基-4,5_二氣苯基)-(2,2_二甲基-六氫_苯幷巧，％二氧茂烷_ 5-基）胺 將4_甲基嗎福啉N-氧化物（4.85克，41.42毫莫耳）加於丙 酮·水（9:1，83¾升）内之（±)_{ΐ·[2_(三甲基甲秒燒基）乙 基]氧基羰基胺基}環己·3-烯（此實例部分a，ι〇 〇〇克， 41.12亳莫耳）中，然後加四氧化鐵（1〇5毫克，414毫莫 耳），將此反應物攪掉15小時，濃縮。殘餘物作柱色層分 析純化，用醋酸乙酯洗離，製得二醇，爲異構物混合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ ;------^^裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

(1.1)(10.53克’ 93%)。將此產物溶於丙酮（192毫升）内， 加對甲苯磺酸吡啶鑌（960.8毫克，3·82毫莫耳）。此反應 物於回流加熱1 9小時’冷卻’濃縮。殘餘物作柱色層分 析純化，用醋酸乙酯：己烷（2:3 )洗離，製得丙酮化合物 (9.20克，76%)。將此殘餘物溶於乙腈（146毫升）内，加 水合氟化四乙基胺（5.37克，32.08毫莫耳）。此混合物於 回流加熱1 9小時，冷卻，濃縮。殘餘物溶於二哼烷（146 毫升）内，加碳酸鉀（8.06克，58.32毫莫耳）。然後加2-氟-4,5_二氣硝基苯（6.43克，30.62亳莫耳），此混合物於70°C 加熱6 6小時。將混合物冷卻，加鹽水，用醋酸乙酯萃 取，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘餘物作柱色層分析純 化，用醋酸乙酯：己烷（1:4)洗離，製得標題化合物（8.54 克，81%)。Rf=0.24 ( 1:4 醋酸乙酯：己烷）；1H-NMR (CDC13, 200 MHz) d 8.26 (s，1H)，7.92 (d，1H，J = 7)，6.99 (s， 1H), 4.34 (m，1H)，4.17 (q，1H，J = 8)，3.78 (m，1H)，2.41 (d， 1H，J = 14)，2.15-2.00 (m，1H)，1.97-1.88 (m，1H)，1.84-1.62 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x^975釐） — 565566 A7 B7 五、發明説明（89 )

(m，2H)，1.55 (s，3H)，1·40_1·32 (m，1H)，1.35 (s，3H); MS

(ES) M+Na=384。Rf=0.15 (1:4 醋酸乙酯：己燒）；1H-NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.57 (d，1H，J = 7)，8.27 (s，1H)，6.89 (s， 1H)，4.29 (q，1H，J = 5)，4·16 (q，1H，J = 6)，3.66 (m，1H)， 2.10 (m，2H)，1.91-1.67 (m，4H)，1.57 (s，3H)，1.36 (s，3H); MS (ES) M+H=361。 c) (土）-(111*，38*，511*)-4,5-二氣-[2,2-二甲基-六氳_苯幷-(1，3) 一乳茂虎-5-基]琴-1，2_二胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將阮尼鎳（1·21克，100重量％)於室溫在氮氣下加於甲 醇（1 7 毫升）内之（±)_(lR*，3S*，5R*)-(2-硝基 _4,5_二氣苯基)-(2,2- 一甲基-T?氯-苯幷-1，3 -二氧茂坑-5 -基）胺及（土） (1S*，3R*，5R*)_(2-硝基-4,5-二氯苯基)-(2,2_二甲基六氫-苯 幷-1，3-二氧茂烷-5-基）胺（此實例部分b，1.21克，3.35毫 莫耳）中。此反應物内置一氫氣球，重複排出氫氣，然後 攪摔3小時。反應物内通入氮氣，用Celite®過濾、，濃縮。 殘餘物作柱色層分析純化，用醋酸乙酯：己烷（3:2 )洗 離，製得標題化合物（720毫克，65%)。Rf=0.29 (3:2醋酸 乙酯：己烷）；1H-NMR (CD30D，300 MHz) d 6.74 (s，1H)， 6.58 (s，1H)，4.36 (q，1H，J = 5)，4.18-4.12 (m，1H)，3.57-3.47 (m，1H)，2.33 (d，1H，J = 15)，2.00-1.86 (m，2H)，1.74-1.59 (m， 2H)，1.52 (s，3H)，1.33 (s，3H)，1·30_1·22 (m，1H); MS (ES) M+H=331 o - (1)(±)-(111*，3 8*，511*)_5,6_二氯-1-(2,2_二甲基-六氫-苯幷 [1，3]二氧茂烷_5-基]-1Η-苯并咪唑 ______-92-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 565566 B7 五、發明説明（90 )

將（土）-(lR*,3S*，5R*)-4,5-二氯-N-[2,2_二甲基_ 六氫-苯幷· (1，3)二氧茂烷-5·基]苯_1，2_二胺（此實例部分^，72〇亳 克，2.17毫莫耳）溶於原甲酸三乙酯（11亳升）内，此反應 物於80°C加熱1 4小時，濃縮。殘餘物作柱色層分析純 化，用醋酸乙酯：己烷（1:99)洗離，製得標題化合物 (673.1 毫克，91%)。Rf=0.23 (醋酸乙酯）；m_NMR (CD30D，300 MHz) β 8.37 (s，1H)，7·88 (s，m)，7.81 (s，1H) 4.71-4.63 (m，1H)，4.49-4.45 (m，1H)，4.30-4.24 (m，1H)， 2.50-2.44 (m，1H)，2.36-2.26 (m，1H)，2.12-2.01 (m，2H)， 1.97_1·83 (m，2H)，1.97_1·83 (m，2H)，1.57 (s，3H)，1.36 (s， 3H); MS (ES) M+H=341〇 e) (±)-(111*，28*，411*)-4-(5,6-二氯-111-(2,2-苯幷咪唑-^基） 環己烷-1，2-二醇 將對甲苯磺酸吡啶鏘（33.6毫克，134.7毫莫耳）加於甲醇 (7¾升）内的（土）_5,6·二氣-1-(2,2_ —甲基_六氯-苯幷3] 二氧茂烷-5-基]-1H-苯幷咪唑（此實例部分d，459.6亳克， 1 · 3 5毫莫耳）中，此反應物於回流加熱1 9小時，濃縮。殘 餘物作柱色層分析純化。用甲醇：醋酸乙酯（1:9 )洗離， 製得標題化合物（184.4毫克，45%)。Rf=0· 19 (1:9甲醇： 醋酸乙酯）；1H-NMR (CD30D，300 MHz) d 8.36 (s，ιΗ)， 7·91 (s，1H)，7.80 (s，1H)，4.70 (tt，1H，J = 12, 4)，4.11 (d，m， J = 3)，3·79·3·73 (m，1H)，2.26 (dq，1H，J = 13, 3)，2.15-2.10 (m，2H)，2.06-1.99 (m，2H)，1.88-1.85 (m，1H); MS (ES) M+H=301 o -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 、1' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566

M B7 五、發明説明（91 ) ~ ' f) (±)_(lR*，3S*，5R*)-2-溴-5,6-二氯 _1_(2,2-二甲基 _ 六氫· 苯弁[1，3]二氧茂烷_5_基]-lH_苯幷咪唑 將N-漠丁二酿胺（702毫克，3·94毫莫耳）於回流加於四 氫呋喃（20 毫升）内之（土HlR*，2S*，4R*：l·4-(5,6·二氣-lH-苯 幷咪唑_1_基）環己烷_1，2·二醇（673」毫克，19?亳莫耳） 中。將此反應物攪拌1 5分鐘。將混合物倒入冰水内，加 飽和碳酸氫鈉，過濾，濃縮。殘餘物作柱色層分析純化， 用醋酸乙酯··己烷（2:3)洗離，製得標題化合物（187 7毫 克’ 23%)並回收起始物質（459.6毫克，68%)。Rf=〇.35 (2:3 醋酸乙酯：己烷）；1Η-ΝΜκγϋ(：13,300 ΜΗΖ)6 7·78 (s, 1Η)，7·49 (s，1Η)，4.96-4.92 (m，1Η)，4·50-4·48 (m 1Η) 4.39-4.33 (m，1Η)，2·39 (dt，1H，J = 14, 3)，2.16-1.92 (m，5H)， 1.60 (s，3H)，1.38 (s，3H); MS (ES) M+H=421 〇 8)(土）_(111*，28*，411*)-4-(2_溴-5,6-二氣-111_苯幷咪唑-1-基） 環己烷-1，2·二醇 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製

將對-甲苯磺酸吡啶鑕（此實例部分f，丨12亳克，44 7毫 莫耳）加於甲醇（9 毫升）内的（±)-[lR*，3S*，5R*]-2-^-5,6_: 氣-1·(2,2·二甲基-六氫-苯幷[1,3]二氧茂燒_5_基）qjj-苯幷 咪峻（此實例部分f，187.7毫克，446.8毫莫耳）中，此反應 物於回流加熱1 4小時，濃縮。殘餘物作柱色層分析純 化，用甲醇：醋酸乙酯（1:99)洗離，製得標題化合物 (130.2 毫克，77%)。Rf=0.23 (醋酸乙酯）；m NMR (CD30D，300 MHz)d 7.98 (s，1H)，7.73 (s，1H)，5·〇3 (tt，1H， J = 13, 4)，4.12 (s，1H)，3.86 (dt，1H，J = 11，4)，2.54 (dt，1H， -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565566 Μ Β7 五、發明説明（92 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J = 13, 2)，2·38 (dq，1Η，J = 13, 5)，2.05-1.83 (m，4H); MS (ES) M+H=3 81。實例5 0 (±)-(仪*，28*,伙*)-4-(2-異丙基胺基_5,6_二氯_111_苯幷咪唑 •1-基）環己燒_1，2·二醇 將異丙基胺（99.5¾克’ 1.68¾莫耳）加於乙醇（34毫升） 内的（土 HlR*，2S*，4R*)-4_(2_ 溴-5,6-二氣 _1H_ 苯幷咪唑 基）環己烷-1，2_二醇（實例49部分g，64.0亳克，168 4毫莫 耳）中，將此反應物於封閉的管内於l〇〇t加熱6 7小時。 將反應物冷卻，加飽和碳酸鈉，用醋酸乙酯萃取，用硫酸 鎂乾燥’濃縮。殘餘物作柱色層分析純化，用甲醇：醋酸 乙酯（1:19)洗離，製得標題化合物（47·9毫克，Μ%)。 Rf-0.24 (1:19 甲醇：醋酸乙酉旨）；ih-NMR (CD30D，300 MHz)d 7.46 (s，1H)，7·31 (s，1H)，4.44 («，1H，J = 13, 4)， 4.11 (s，1Η)，4.05 (h，1Η，J = 7)，3.82 (dt，1Η，J = 1〇, 4)，2·41 (dt，1Η，J = 13, 2)，2·26 (dq，1Η，J = 13, 4)，2.04-1.75 (m， 4H)，1.29 (d，6H，J = 6); MS (ES) M+H=358。實例5 1 (土 HlS*，2R*，4R*)-4-(2-溴 _5,6·二氣-1H·苯幷咪唑基）_ 環 己烷-1，2-二醇 a) (±)-(18*，211*，411*)-4_(5,6-二氣-111-苯幷咪唑-1-基）環己 烷-1，2-二醇將阮尼鎳（1.81克，25重量％)在室溫於氬氣下加於甲醇 (100 毫升）内的（±)-(lR*，3S*，5R*)-(2·硝基-4,5_二氣苯基)_ -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 、11

565566 A7 ----____ B7 五、發明説明（93 ) (2,2-二甲基-六氫-苯并-13-二氧茂烷_5_基）胺及（土）_ (lS*，3R*，5R*)-(2_硝基-4,5-二氯苯基)·(2,2_二甲基六氳 _ 苯 幷-1，3-二氧茂燒_5_基）胺（實例49，部分b，7.25克， 20.70亳莫耳）中，此反應物内置一氬氣球，重複排出氬 氣’然後攪拌15小時。反應物内通入氮氣，用Celite®過 濾、’濃縮。殘餘物作柱色層分析純化，用甲醇··醋酸乙酯 (1:99)洗離，製得苯幷咪唑二醇（2 88克，49%)及其他異 構物。將殘餘物溶於原甲酸三乙酯（49毫升）内，於80°c 加熱1 7小時，濃縮。殘餘物作柱色層分析純化，用甲醇： 醋酸乙醋（1:99)洗離，製得殘餘物，爲原酯異構物混合物 (3.39克，96%)。將部分殘餘物（j 〇4克，2.91毫莫耳）溶 於1·0 N的鹽酸：四氫呋喃（1:1，14·6毫升）内，將此反應 物禮掉1 6小時。然後加飽和碳酸鈉，此混合物以醋酸乙 酯萃取，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘餘物作柱色層分 析純化，用甲醇：醋酸乙酯（1:9)洗離，製得標題化合物 ( 753.2 毫克，86%)。Rf=0.19 ( 1:9 甲醇：醋酸乙酯）。111-NMR (CD30D，300 ΜΗζ) β 8.35 (s，1H)，7.92 (s，1H)，7.81 (s， 1Η)，4.48 (tt，1Η，J = 12，4)，3.99 (d，1Η，J = 3)，3.79 (dt，1Η， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J = 11, 4)? 2.29 (q? 1H? J = 12), 2.18 (dq? 1H? J = i3? 4), 2.08- 1.97 (m，2H); 1.86-1.66 (m，2H); MS (ES) M+H=3〇l。 b) (土）-(lS*，2R*，4R*)_4_(2_ 溴-5,6-二氣-1H_苯弁咪唑小基） 環己烷-1，2-二醇 將三乙基胺（694.7毫克，6.86毫莫耳）加於二氣甲嫁（23 毫升）内的（土）_(1S*，2R*，4R*)_4_(5,6-二氣-1H•苯幷咪唑 + -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -----— 565566 Λ7 ------- B7 五、發明説明（94 ) — 基）環己抗_1，2_二醇（此實例部分&，689.2克，2.29毫莫耳） 中。然後加4-二甲基胺基吡啶（28 2毫克，〇 23毫莫耳）， 將此反應物攪拌1 4小時。此混合物以碳酸鈉停止反應， 用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘餘物作 柱色層分析純化，用醋酸乙酯：己烷（9: j )洗離，得醋酸 酉曰（ 834.2 ¾克，95%)，將此殘餘物溶於四氫吹喃（2〇毫升） 内’此混合物於回流中加N-溴丁二醯胺（706 2毫克，3.97 耄莫耳）。1 5分鐘後，將混合物倒入冰水内，加飽和碳酸 氫鈉，用醋酸乙酯萃取，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘 餘物作柱色層分析純化，用醋酸乙酯··己烷（j i )洗離， 得溴化物（623.2毫克，68%)，將此殘餘物溶於二嘮烷： 水（1:1，9毫升）内，加單水合氫氧化鋰（316 6毫克，7 54 毫莫耳）’攪拌3小時。此混合物用醋酸乙酯萃取，用硫 鉍鑊乾燥，過濾，濃縮。殘餘物作柱色層分析純化，用甲 醇：醋酸乙酯（1:99)洗離，製得標題化合物（326 3克， 91 X))。Rf=0.26 (醋 乙酉旨）；1H-NMR (CD3 0D，3 00 MHz) d 8·〇1 (s，1H)，7.75 (s，1H)，4·68 (tt，1H，J ：= 13, 4)，4 〇〇 (s， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H)，3.80-3.73 (m，1H)，2.67-2.43 (m，2H)，2.05-1.98 (m，1H)， 1.91-1.86 (m，1H)，1.73-1.62 (m，2H); MS (ES) M+H=381。 實例5 2 (土）-(lS*，2R*，4R*)-4-(2_異丙基胺基·5,6-二氣]苯幷咪唑 -1-基）環己烷·1，2·二醇 將異丙基胺（227·8毫克，3.85毫莫耳）加於乙醇（3 9毫升） 内的（±)-(lS*，2R*，4R*)-4-(2_ 溴 _5,6·二氣 _1Η•苯幷咪唑小 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐) '^ -- 565566 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（95 ) 基）環己烷-1,2-二醇（實例5 1，部分b，146.5毫克，385.4 毫莫耳）中，將此反應物於封閉的管内於l〇〇°C加熱6 8小 時。將反應物冷卻，加飽和碳酸鈉，用醋酸乙酯萃取，用 硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘餘物作柱色層分析純化，用 甲醇：醋酸乙酯（1:19)洗離，製得標題化合物（1〇41克， 75%)。Rf=〇.2〇 (1:19 甲醇：醋酸乙酯）；m-NMR (CD30D，300 ΜΗζΜ7·53 (S，1Η)，7·36 (s，1Η)，4·21 (u，ιΗ， J = 13, 4)，4.06 (h，1H, J = 7)，3.97 (s，1H)，3.75·3·68 (m，1H)， 2.50 (q，1H，J = 12)，2.39 (dq，1H，J = 13，4)，2.02-1.96 (m， 1H)，1.78-1.49 (m，3H)，1.29 (d，3H，J = 7)，1.28 (d，3H，J = 7); MS (ES) M+H=358。 實例5 3 k、/臭_5,6-二氯-1-(4-脱氧_/? -D-赤-gtb喃戊糖基VlH-笨#味4 將可用Townsend and Drach (美國專利5,248,672號）方法 製備的2-溴-5,6-二氯苯幷咪峻（〇5克，1.9毫莫耳）加於 1，2·二氣乙燒（Aldrich，Sure Seal，3 5 毫升）内。加 N，0-雙 (三甲基甲碎烧基）乙醯胺（〇_23毫升，0.95毫莫耳，1當 量）’將此反應物於9 5 C油浴内加熱至回流3 〇分鐘。將可 以 Kinoshita，et al. (Carbohydrate Research，1982，102，298-301)方法製備的4-脱氧-1_甲氧基·2,3-二乙醯基-D-赤吡喃 戊糖甞（0.5克，2.1毫莫耳）於甲苯内煮沸除去水。眞空除 去過多的曱苯，將殘餘物溶於1，2-二氣乙燒（15毫升）内。 將碳水化合物溶液加於此反應物内，再加三甲基甲矽烷基 三氟甲烷磺酸酯（〇·5毫升，2.3毫莫耳，1.2當量）。將此 98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁；>

565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（96 反應物加熱1 8小時。加冰水（100毫升）。收取有機層，用 飽和碳酸氫鈉洗，再用鹽水洗。有機溶液於MgS〇4上乾 燥’過遽’眞空除去溶劑。於2.5X10公分二氧化砍膠柱 上作色層分析純化產物，用氣仿/甲醇（98:2 )洗離。合併 含產物邵分，眞空除去溶劑。製得2_溴_5,6_二氣“-(仁脱 氧-2,3-二乙醯基-卢_d_赤吡喃戊糖基）_1H_苯幷咪唑，產出 率 65%。MS (GC_C1+): m/z，465，M+H+。部分此二乙醯基 化合物（0.11克，〇·24毫莫耳）用Et0H/H20 ( 1/1，容積/容 積’ 1 6毫升）及Na2C03 (0.1克，0.95亳莫耳，4當量）於室 溫處理1小時解封閉。產物於4x6.5公分二氧化梦膠柱上 作色層分析純化產物，用醋酸乙酯/己烷（1:1，容積/容積） 洗離。MS (GC-C1+): m/z，381，M+H+。iH-NMR (DMSO-d6) 6 7.98 (s，1H，芳基），7.92 (s，1H，芳基），5.67 (d，1H，Η-Γ， Ji’’2’=9 Hz)，5.18 (bs，1H，OH)，5.02 (bs，1H，OH)，4.06 (m， 2H，H-2’，3·)，3.8 (m，2H，H-5’)，2.1 (m，1H，H-4’)，1.67 (m，1H H_4·) 〇 實例5 4 iiH3,4·三-〇_乙醯基-從_L-吡喃來蘇糖基）-2,5.6-三氪苯# 味峻 於裝有攪拌器的100毫升的三頸圓底燒瓶内載入2,5,6-三 氣苯并咪唑（此可以PCT説明書WO92/07867所述方法製 備，354毫克，1.6毫莫耳），將此系統抽空，以氬氣逆流 洗滌。於此懸浮液内加無水乙腈（4 0毫升），再加N，0-雙 (三甲基甲矽烷基）乙醯胺（ 325毫克，1.6毫莫耳）。於此攪 99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 kl ---------^ 五、發明説明（97 ) ^^ 拌的落液中加1，2,3,4-四-〇-乙醯基 ^ _吡喃來蘇糖甞 Fuertes, J.T. Witkowski and R.K. R〇bins? J. Org. Chem. 40? (1975)，2372_2377頁，488毫克，i 53毫莫耳），立即以氣 密注射器再加三甲基甲矽烷基三氟甲烷磺酸酯（466毫克， 2· 1耄莫耳）。於室溫繼續反應1 8小時。眞空除去溶劑， 得育色油體’作柱色層分析（二氧化矽，4〇χ2〇〇公分，2〇/〇 一氯甲烷内的甲醇）。合併適宜部分，製得3〇3毫克 (42.7%)標題化合物，爲白色泡沫。1h-NMr (DMS〇-d6; 200 MHz) d 8.012 (s，1Η)，6.013 (d，1H，J=9.4 Hz)，5.502 (d， 1H，J=9.53 Hz)，5.426 (s，1H)，5·051 (d，1H，J=3.81 Hz)， 4.220 (dd，2H，J=13.70 Hz，J=22.45 Hz)，2.269 (s，3H)，1.801 (s，3H) 〇 實例5 5 l-(a-L_吡喃來蘇糖基）-3,5·6_三氣笨#呔唑 於100毫升圓底燒瓶内載入卜^^扣三-〇_乙醯基-“ -L_吡 喃來蘇糖基）-2,5,6_三氣苯幷咪唑（303毫克，0.65毫莫 耳），將其溶於50毫升等莫耳的乙醇與水的混合物内。於 此攪拌的溶液中加無水硫酸鈉（212毫克，2.0毫莫耳），任 反應混合物於室溫擅;摔3小時。此溶液用醋酸中和，眞空 蒸發溶劑，將所得固體溶於醋酸乙酯内，相繼用水、飽和 碳酸氫鈉溶液、及飽和NaCl溶液（各1x50毫升）洗。有機 相於硫酸鈉上乾燥，眞空蒸發溶劑，眞空乾燥後製得205 毫克（89.1%)標題化合物，爲白色泡沫。熔點184_184.5 °C。W-NMR (DMSO-d6; 360 MHzH 7.980 (s，1H)，7.922 (S， __ -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

565566 五、發明説明（98 ) 請 先 閱 讀 背 意 事 項 再 填 寫 本 頁

1Η)，5.644 (d，1Η，J=9.26 Ηζ)，5.489 (d，1Η，j=3.24 Ηζ)， 5.401 (d，1H，J=3.76 Hz)，5.266 (d，1H，J=6.52 Hz)，4.245 (m， 1H)，3.924 (d，1H，J=2.81 Hz)，3.905 (dd，2H，J=iL64 Hz， J=72.50 Hz)。分析計算：C，40.76; H，3.14; N，7.92。實測·· C 40.78; H，3·28; N，7.75。 ' ’ 實例5 6 氯·1_(3··脱氧-3>C.:經卷喃核糖基 1 Η-苯弁味岭

a· 2,4·二·0-乙醯基-1,6-脱水-3_脱氫-3-C_ 基-汉-D 吡喃核糖 將可用 Acton, Goerner 等（J. Med. Chem. (1979) 22(5) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 518-25 )所述方法製備的3-脱氧-3-C-藉基甲基」2-亞異丙 基i-D-呋喃核糖（2.8克，13.7毫莫耳）溶於二嘮烷（75毫 升）及0.1 NHC1 (75毫升）内，於80X：油浴内加熱過夜。用 0· 1 N NaOH小心將反應物p Η調整至5。眞空蒸發去大部分 水。加乙醇’具空蒸發（3Χ)除去剩餘的水。加甲苯，蒸 發（3Χ)。將殘餘物溶於無水吡啶（5〇毫升，無水，Aldrieh Chemical Co.)内，加醋酸酐（ι〇·4毫升，no亳莫耳）。反 應物於室溫攪拌過夜。加甲醇，眞空蒸發溶劑。加甲苯 (50¾升）興空蒸發去殘餘的ρ比淀，醋酸肝，及醋酸。於4 X15公分二氧化碎膠柱上作色層分析分離產物，用己燒/ 醋酸乙酯（7:3，容積/容積）洗離。MS (GC_C1+): m/z，350, M+NH4+。1h_NMR (DMSO_d6)J 5.2 (s，1H，Hl)，4.9 (m，1H， H4)，4.75 (s，1H，Η·2)，4.1 (d，1H，H-6)，3.85 (dd，1H，H-6)， -101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 A7 ------- -^ 五、發明説明（100 ) ' 物溶液加於此反應物内，再加三甲基甲矽烷基三氟甲烷磺 酸酯（0.365毫升，L7毫莫耳，i 2當量）。將此反應物於85 °C油浴内加熱50分鐘。將反應物冷至室溫，加冰水（ι〇〇 笔升）。收取有機層，用飽和碳酸氫鈉洗，及鹽水洗。有 機溶液於MgS〇4上乾燥，過濾，眞空除去溶劑。於4χ15 公分二氧化矽膠柱上作色層分析純化產物，用氯仿/甲醇 (98:2)洗離。合併含產物部分，眞空除去溶劑。 將乙醯基去保護完成終產物之分離。將乙醯化的產物溶 於1 5耄升乙醇/水（j · !，容積/容積）加Na2C〇3 ( 1 2克）， 此反應物於室溫攪拌過夜。加1 N HC1中和反應物，再用 飽和NaCl (1容積）稀釋。用醋酸乙酯（2χ)萃取產物。眞 空除去溶劑，於4 X 6.5公分二氧化矽膠柱上作色層分析純 化產物，用氯仿/甲醇（95:5，容積/容積）洗離。MS (ES+):

m/z，411，M+H+。注意到 i_Br，2-C1 型。1H-NMR (DMSO-d6) 6 7.99 (s，1H，芳基），7.96 (s，1H，芳基），5.94 (d，1H，Η·Γ， Ji’，2，=9 Hz)，5.45 (bs，1H，OH)，5.25 (bs，1H，OH)，4.45 (bs, 1H，OH)，4.25 (m，1H，Η·2’)，4.1 (m，1H，H-4，)，4.0 (m，2H， H-6·)，3.8 (m，1H，Η·5，)，3.7 (m，1H，H-5，)，2.3 (m，1H，H-3 V 實例5 7 k溴·5?6•二氣-1-卢_L-吡喃木糖基·m•苯幷咪唑 a· 1^2,3,4-四-〇-乙酿基_0-]^_1?比喃木糖 將L-木糖（11.48克，76.5毫莫耳）與吡啶（Aldrich，250毫 升）合併，濃縮至5 0毫升容積。將溶液於冰浴内冷卻，用 __ -103- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --------Β7 五、發明説明（101 ) ~ 3 0分鐘滴加醋酸酐（Aldrich，30亳升，321毫莫耳）。4小 時後’將反應物加熱至室溫’攪掉過夜。加乙醇（1〇〇毫 升）’將反應物擾拌1小時。再將反應物濃縮至5 〇毫升， 用200耄升乙醇稀釋，蒸發。將殘餘物於醋酸乙酯及水間 分開。醋酸乙g旨相相繼用水，7%碳酸氫鈉水溶液及飽和 氯化鈉水溶液洗，然後於無水硫酸鎂上乾燥，蒸發。再將 殘餘物冷卻’所得固體用異丙醇重結晶，製得99克 (44.0毫莫耳，57%產出率）1，2,3,4-四-〇_乙醯基-卢丄·吡喃木糖。H-NMR (DMSO-d6)d 5.79-5.77 (d，1H)，5.28-5 34 (t 1H)，4·89_4·82 (m，2H)，3·98-3·94 (dd，1H)，3.67-3.62 (dd，1H)，2.03 (s，3H)，1.98 (s，3H)，1·97 (s，3H)，L96 (s，3H)。’ b· ^ _5?6_二氣：1·(2?3?4-三-0_乙醯基^_吡喃太糖其、_ 1Η-苯幷咪唑 如通法III所述，將2-溴-5，6-二氣苯幷咪唑（1〇克，3 8毫 莫耳），Ν，0·雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺（Aldrich，1 〇亳 升 ’ 4.1¾ 莫耳）’及1，2- — 鼠乙燒》( Aldrich Sure Seal，2 5 毫升）合併，於氮氣下回流0· 5小時。將溶液冷至5〇°C，加 三甲基甲矽烷基三氟甲烷磺酸酯（Aldrich，0.8毫升，4 1 毫莫耳）。立即加1.4克（4·4毫莫耳）固體ι，2,3,4·四-〇-乙酿 基--L-峨喃木糖。將此溶液在氮氣下於回流0.25小時， 然後倒入7%碳酸氫鈉水溶液中，用二氣甲燒萃取。有機 層用硫酸鎂（無水）乾燥，過濾，蒸發。粗製殘餘物用氣仿 及己烷結晶，製得1.11克（56%產出率）2-溴-5,6-二氯 (2,3,4_三-Ο-乙醯基吡喃木糖基）-1Η-苯幷咪唑。ijj_ -104- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 A7 B7 五、發明説明（1〇2 ) NMR (CDC13) 6 7.80 (s，1H)，7.76 (s，1H), 5.68-5.64 〇, 1H)， 5.55-5.51 (m，1H)，5.32-5 25 (m，1H)，4.48-4.43 (dd，1H)， 3.69-3.61 (t，1H)，2·15 (s，3H)，2.10 (s，3H)，1.90 (s，3H) 0 c. 2-溴-5,6•二氯-1-yg-L-吡喃木糖基-1H-苯幷咪唑_ 以修改的通法VI用5毫升水内的0.64克（6.03毫莫耳）碳 酸鈉將2-溴-5,6-二氯-1-(2,3,4-三-0_乙醯基-卢-1^毗喃木糖 基）-1Η-苯幷咪唑（〇·81克，1.54毫莫耳）取保護。於室溫攪 拌過夜後，此混合物用通法VI處理，製得粗製產物，再 用1-氯丁烷，醋酸乙酯及己烷重結晶，製得0.21克（0.53毫 莫耳，34%產出率）2_溴-5,6-二氣-1-/? -L-吡喃木糖基_1H- 苯幷咪唑，熔點 164-165 °C。iH-NMR (CD3OD) d 8·〇4 (s， 1Η)，7.83 (s，1Η)，5.53-5.50 (d，1Η)，4.14-4.09 (dd，1Η)，3·93 (bm，1H)，3.83-3.75 (m，1H)，3.55-3.46 (m，2H)。 實例5 8 二氪·Ν_1 (1_甲基乙基m -L_峨喃木糖基_1H-笨幷咪 嗱-2-胺 將2·溴-5,6·二氣-1-(2,3,4-三_0-乙醯基-L_吡喃木糖基）-1H-苯幷咪峻（〇·25克，0.48毫莫耳）溶於10毫升純乙醇 内’用5毫升異丙基胺（Fluka，Ronkonkoma，NY)處理，於 玻璃壓力管（Ace，Vineland，NJ)内加熱並以磁攪拌棒攪 拌。將此管用螺旋蓋封閉，於油浴内於85 加熱4 〇小 時。此時TLC顯示起始物質轉化已完全，於迴轉蒸發器上 悉發去溶劑。產物殘餘物用二氧化矽膠墊過濾純化，用 10%氯仿内的甲醇洗離，製得5,6-二氯-：^1(1-甲基乙基）-卢 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl _______一 _^ 五、發明説明（103) -L-p比喃木糖基-1H_苯幷味峻_2_胺（0.15克，0.40毫莫耳， 83% 產出率）。W-NMR (CD3OD)d 7.38 (s，1H)，7.31 (s，1H)， 5.34-5.31(d，lH)，4.10-4.02(m，2H)，3.90-3.84 (t，lH)，3.77-3.69 (m，1H)，3.51-3.42 (m，2H)，1.30 (d，3H)，1.28 (d，3H)。實例5 9 2_溴·5,6-二氣-1_(3,4-二-〇-乙醯基-2-脱氧·a_D·赤-p比喃戊 糖基）-1Η_苯幷咪唑及2_溴-5.6-二氣-1-(3,4-二-Ο-乙醯基-2_ 脱氧_y3-D·赤吡喃戊糖基）_1H_苯幷咪唑 如通法III所述，將2-溴-5,6_二氯苯幷咪唑（0.52克，2.0 毫莫耳），N，0-雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺（Aldrich，0.53 宅升 ’ 2.2 毫莫耳），及 1，2_二氯乙燒（Aldrich Sure Seal， 2 0毫升）合併，於氮氣下回流0.25小時。將溶液冷至50 °C，加三甲基甲矽烷基三氟甲烷磺酸酯（Aldrich，0.42毫 升，2.2毫莫耳）。立即加0.51克（2.0毫莫耳）固體1，3,4-三-0_乙醯基-2-脱氧-D-赤比喃戊糖（如R· Allerton and W.G. Overend 於 J· Chem. Soc· 1951，1480_1484 所述製備）。將此 溶液在氮氣下於50°C揽摔0.5小時，然後倒入7%碳酸氫鈉 水溶液中，用二氣甲烷萃取。有機層用硫酸鎂（無水）乾 燥，過濾，蒸發。粗製殘餘物於二氧化矽柱上純化，用 0.1%至1%二氣甲烷内的甲醇梯度洗離，製得0.47克（1.0 毫莫耳，52%產出率）2_溴-5,6-二氣-1-(3,4-二-〇-乙醯基_2-脱氧-a -D_赤_ ρ比喃戊糖基）-1Η_苯幷咪峻；1H-NMR (CD3OD) d 8.11 (s，1Η)，7.80 (s，1Η)，6.11-6.07 (dd，1Η)， 5.37-5.32 (m，2H)，4·24·4·19 (dd，1H)，4·05·4·00 (dd，1H)， _____-106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ▼ 、11

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 A7 ___ B7______ 五、發明説明（104 ) ~ 2.68-2.56 (q，1H)，2·32 (s，3H)，2·20_2.15 (m，1H)，2.01 (s 3H);及0.13克（0·28毫莫耳，14%產出率）2_溴_56二氯卜 (3,4_二-0-乙醯基_2_脱氧-A 赤-吡喃戊糖基）苯幷咪 唑；1h_NMR (CD3OD)ci 8.02 (s，1H)，7.76 (s，1H)，6.13-6 10 (d，1H)，5.62 (bs，1H)，5.29-5.23 (m，1H)，4.15-4.03 (m，2H) 2.76-2.70 (t，1H)，2.19 (s，3H)，2.15-2.14 (m，1H)，2〇〇 (s 3H)。 ’ 實例6 0 L溴_5,6-二氯-1-(2-脱氧-從-0-赤-1?比喃成糖基笨弁味吨 將2-溴·5,6-二氣·1·(3,4·二-〇乙醯基-2·脱氧-a 赤_ p比 喃戊糖基）·1Η·苯幷咪唑（0.21克，0.45毫莫耳）之乙醇溶液 以修改的通法VI用1毫升水内的0.12克（1.17毫莫耳）碳酸 鈉去保護。於週邊溫度攪拌過夜後，此混合物以通法VI 處理。粗製產物用醋酸乙酯研磨，製得0.11克（〇·29毫莫 耳，65%產出率）2-溪-5,6-二氯-1-(2·脱氧- -赤ο比喃戊 糖基）-111-苯幷咪唑。111"]^11(〇]^80-(!6)(^8.15〇，111) 7.96 (s, 1H)，5.80-5.77 (d，1H)，5.12 (bs，1H)，4.97 (m，1H)， 3.97-3.90 (m，2H)，3.78-3.70 (m，2H)，2.42-2.35 (m，1H)， 1.83-1.79 (m，1H)。 實例6 1 5,6-二氣->1-1(1-甲基乙基）-1-(2-脱氧-從-〇-赤-1?比喃；^糖基）_ 1H-茉#咪唑-2-胺 將2_溴_5,6_二氯-1·(3,4-二-〇-乙醯基·2_脱氧-a_D_赤-吡 喃戊糖基）·1Η-苯幷咪唑（0.098克，0.21毫莫耳）溶於4毫升 ___-107-______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐厂 "一 一~~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂

565566 ΑΊ -----— ______ Β7 五、發明説明（1〇5 ) ^

純乙醇内’用2¾升異丙基胺（Fluka，Ronkonkoma，NY)處 理’於玻璃壓力管（Ace，Vineland，NJ)内加熱並以磁攪捽 棒攪拌。將此管用螺旋蓋封閉，於油浴内於85〇c加熱2 4 小時。此時TLC顯示起始物質轉化已完全，於迴轉蒸發器 上蒸發去溶劑。殘餘物用二氣甲烷研磨，製得〇 〇62克 (〇·17毫莫耳，82%產出率）5,6•二氯-N_l(l-甲基乙基）-ΐ· (2-脱氧-α-D-赤-吡喃戊糖基）_ιη·苯幷咪唑-2-胺。1H-NMR (DMSO-d6) β 7.63 (s，1Η)，7·38 (s，1Η)，5·64·5·60 (d，1Η)， 5·06 (bs，1Η)，4.93 (bs，1Η)，4.02-3.89 (m，2Η)，3.80-3.65 (m， 2H)，3.60-3.55 (d，1H)，2.41-2.29 (q，1H)，1.68-1.65 (d，1H)， 1·23 (s，3H)，1.21 (s，3H) 〇 實例6 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2_溴_5,6·二氣·1_(2·脱氧-万·ρ_赤-吡喃戊糖基)·1Η-笨 將2-溴-5,6-二氣-1-(3,4-二-〇-乙醯基-2-脱氧-卢-0-赤-吡 喃戊糖基）·1Η-苯幷咪唑（0.13克，0.28毫莫耳）之乙醇溶液 以修改的通法VI用1毫升水内的0.077克（0.73毫莫耳）碳酸 鈉去保護。於週邊溫度攪拌過夜後，此混合物以通法VI 處理。粗製產物用二氣甲烷及己烷研磨，製得〇·〇6克 (0.16毫莫耳，56%產出率）2-溴·5,6_二氣_1_(2_脱氧-冷-D_ 赤-吡喃戊糖基）·1Η·苯幷咪唑。1H-NMR (DMSO-d6) d 8,01 (s，lH)，7.92(s，lH)，5.96-5.94 (d,lH)，5.02(s，lH)，4.90-4.89 (d，1H)，4.01 (s，1H)，3.94-3.86 (m，1H)，3·74·3·72 (d， 2H)，2.42-2.39 (m，1H-部分下餘 DMSO 信號），1.90-1.87 (d， 1H) 0 _________-108 -_ ^^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇6 ) 實例6 3 臭-5-氧·6·甲基硫基_m_峨喃核糖基_1H笨幷咪唑及 k矣-6-氯-5_甲基硫基-1-斤_d·吡喃核糖基_1H-笨幷咪唑 a· k氯-2·硝基-5_甲基硫某茇脉 將甲燒硫醇内（4.06克，58.0毫莫耳，Aldrich)懸浮於80 笔升二甲基甲醯胺内。分批加4,5-二氣-2-硝基苯胺（1〇.〇 克’ 48.3晕莫耳，Aldrich)，再於數小時内分批加甲烷硫 醇鈉（4.38克，62.5毫莫耳），直至起始物質已完全消耗。 將反應混合物倒入水（4〇〇毫升）内，過濾收取生成之沉 澱，乾燥，製得9·05克（41_4毫莫耳，86%產出率）標題化 合物。iH-NMR^CDCDd 8.15 (s，1Η)，6.44 (s，1Η)，2.52 (s， 3H)。 b. gjA甲基硫基-1.2-伸苯基二胺 將9.05克（41.4毫莫耳）4-氣-2-硝基-5-甲基硫基苯胺及 28.82克（165.6¾:莫耳，Aldrich )亞硫酸氫鋼於200毫升乙 醇及8 0毫升水内回流！小時。將反應混合物蒸發，殘餘物 用水稀釋，用二氣甲烷萃取。二氣甲烷層用飽和氣化鈉水 溶液洗’於無水硫酸鎂上乾燥，過遽，減壓蒸發溶劑，製 得7.58克（40.2毫莫耳，97%產出率）標題化合物。h-NMR (CDC13)“.79 (s，1H)，6.73 (s，1H)，2.44 (s，3H)。 c·氣_6_甲基硫基苯幷咪峻 將3-氯-4-甲基硫基-1,2-伸苯基二胺（5.0克，26.5毫莫耳） 於75毫升乙醇内之溶液用三乙基原甲酸酯（6.6毫升，39 7 毫莫耳，Aldrich)及三氟醋酸（0.51毫升，6.6毫莫耳， -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

565566 A7 __ B7 五、發明説明（107 )

Aldrich)處理。攪拌0.25小時後，將反應混合物減壓濃 縮。殘餘物用二氣甲烷，醋酸乙酯及己烷結晶，製得標題 化合物第一收穫2.19克及第二收穫1.54克。總產出3.73克 (18.8 毫莫耳，71%產出率）。iH NMR (DMSO-d6H 8.49 (s， 1Η)，7.80 (s，1H)，7.52 (s，1H)，2·56 (s，3H)。 d· 5-氯-6-甲基硫基·1_(2,3,4-三-Ο-乙醯基-yg-D-吡喃核糖 基）-111-苯并咪唑及6_氯-5-甲基硫某-1-(2,3,4-三_0-乙醯基· A -D-吡喃核糖基）_1H-笨弁呔岫 如通法III所述，將5-氯-6-甲基硫基苯幷咪唑（3.73克， 18.8毫莫耳），N，0-雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺（αμηα， 4.9晕升’ 20.7耄莫耳）’及ι，2-二氣乙院（Aldrich Sure Seal，100毫升）合併，在氮氣下回流0 25小時。將溶液冷 至40C ’加三甲基甲矽烷基三氟甲烷磺酸酯（Aldrich，4.〇 毫升，20.7毫莫耳）。立即加7%碳酸氫鈉水溶液，用二氯 甲烷萃取。有機層於硫酸鎂（無水）上乾燥，過濾，蒸發。 殘餘物相繼用二氧化矽膠柱作二次色層分析純化，用二氣 甲燒及0至5%丙酮梯度洗離，製得036克（0.8毫莫耳， 4%產出率）標題化合物，爲區異構物混合物（約17:1)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iH-NMR (DMSO-d6) d 8.46 (s，1.6H)，8.22 (s，1H)，7.82 (s, 0.6H)，7.72(s，0.6H)，7.58(s，lH)，6.12-6.03(m，1.6H)，5.79-7.76 (m，3·2Η)，4.06-4.00 (m，3·2Η)，2·63 (s，3H)，2·27_2·26 (d，7.8Η)，1.76 (s，6.6Η)。 e· 2-邊_-5-氣-6_甲基硫基-1_(2,3,4-三_〇-乙醯基-々-〇-竹1：喃 核糖基）-1H-苯幷咪峻及2-溴-6-氣-5-甲基硫基- 4-三· -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公f ) 565566 Μ _— ____Β7 五、發明説明（108 ) "~_一~ -乙醯基-卢-D-ff比喃核擔某）-111-苯#吹蚰 標題化合物係用通法IV以作爲區異構物混合物的％氯_ 6-甲基硫基-1-(2,3,4-三-〇_乙醯基_;3_〇_吡喃核糖基）_111_苯 幷咪唑及6-氯-5-甲基硫基- ΐ-(2,3,4·三-〇_乙醯基-D-吡喃 核糖基）-1Η-苯并咪唑（0.36克，0.79毫莫耳），3〇毫升四氫 呋喃（Aldrich Sure Seal，Milwaukee)，及總量 168克（9.4 毫 莫耳）的於2小時内加入的N-溴丁二醯胺起始。由通法1¥ 收取的產物再於二氧化矽膠柱上純化，用二氯甲燒及〇至 0.5%甲醇梯度洗離，製得018克（〇 34毫莫耳）標題化合 物’爲區異構物混合物。於半製備用Chiralcel OD lot No. S017OD00CJ-HC001上作SFC分離，用移動相90%二氧化碳 及10%甲醇’流速2.0毫升/分鐘，壓力3000辟/忖2，溫度 40°C，於354毫微米作信號測定，分離區異構物。先洗離 出2-溴-5-氣-6-甲基硫基·1·(2,3,4-三_〇_乙醯基_d_p比喃核 糖基）-1Η-苯幷咪唑（RT=5.78分鐘），經蒸發溶劑後得〇〇47 *，iH-NMR(DMSO-d6)d7.79(s，lH)，7.68(s，lH)，6.03· 6.00 (d，1H)，5·78·5·74 (m，2H)，5.57 (m，1H)，4.23-4.17 (m， 1H)，4.09-4.01 (t, 1H)，2.64 (s，3H)，2.26 (s，3H)，2.04 (s，3H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.80 (s，3H)。最佳由對掌性柱洗離出2_溴-6-氣·5_甲基硫基 -1-(2,3,4·三-0-乙醯基·卢-D_吡喃核糖基）-m-苯幷咪唑 (RT=7.22分鐘），經蒸發溶劑後得〇 057克。 (DMS0-d6)d 8.27 (s，1H)，7.51 (s，1H)，5.98-5.95 (d，1H)， 5.78-5.72 (m，3H)，4.17-4.16 (m，1H)，4.06-3.98 (t，1H)，2.26 (s，3H)，2.04 (s，3H)，1.79 (s，3H)。 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565566 B7 110 五、發明説明（ ψ Μ 64-61- HO "〇H D-p比喃來蘇糖 OH a OAc

A

AcO ^OAc

X = Cl, R = Ac X = Cl, R = H x = Br, R = Ac X = Br, R = H

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c[=^ 6:Z=異丙基 7:Z=環庚基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) A〇2〇f pyr. b) 2 or 3, BSA, TMSOTf, CH 3CN. c) Na2C〇3, EtOH/H20. d) ZNH2, EtOH, 60 t>C.方案1 一般化學工序：熔點係以Thomas-Hoover儀測定，未加 校正。二氧化矽膠，SilicAR 40-63微米，230-400網眼 (Mallinckrodt)用以作色層分析。薄層色層分析（TLC )係於 預先修整過的 SilicAR 7GF 板（Analtech，Newark，DE)完 成。TLC板係以如下溶劑系統發展：系統1 (35% EtOAc/ 己烷，容積/容積），系統2 ( 50% EtOAc /己烷，容積/容 積），系統3 ( 10% MeOH/CH2Cl2，容積/容積），系統4 (15% MeOH/CH2Cl2，容積/容積）。化合物係以紫外線 (254毫微米）觀察或/及用10%曱醇硫酸再於熱板上燒焦觀 察。蒸發係在減壓下（吸水器）以浴溫不超過50°C (除非另 113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

、1T

565566 kl B7 五、發明説明（Μ!) 有説明）完成。NMR譜係記錄於Briker 300或500 MHz儀。 化學位移以相對於含於溶劑DMS〇-d6内的殘餘DMSO-d5 ( d 2.50 ppm)之化學位移的表示。所有NMR係以同 核脱偶合實驗表示。除非另有説明，所有材料皆係由市場 購得。 實例6 4 一1?_2?3?4_四 _〇_gi^基 _D_吡喃來蘇糖（t : 將醋酸肝（23亳升，240毫莫耳）於室溫加於吡啶（9〇毫 升）内的D-來蘇糖（4.5克，30毫莫耳）中。1 5小時後，將 反應混合物倒入冰水（2〇〇毫升）内，用二氯甲烷（1χ3〇〇 需升）萃取。有機萃取物用水（1χ5〇毫升）洗，於Na2S〇4上 乾燥，過濾，減壓濃縮。與甲苯（3 χ 1〇毫升）共同蒸發數 次後，將殘餘物作二氧化矽膠色層分析（5 χ 15公分），用 醋酸乙酯及己烷（1:1，容積/容積）洗離。第7部分含i 6克 (17%)純異頭物1 [Rf (系統〇 u〇]，此化合物乾燥時結 晶，及部分8-40，内含6·8克（71%)異頭物i [Rf (系統〇 : 〇·40(主要的）及〇·35(少量的）]混合物，在乾燥時也結 晶。純異頭物的特徵爲： 熔點 96-98Χ： ; W-NMR (DMSO-d6) d 5.89 (d，1Η，J = 3 1 Hz H-l)，5.20 (dd，1H，J = 9.1 及3·4 Hz，H-3)，5.12 (t，1H，j = 3 3’

Hz, H-2)，5.1-5.0 (m，i H，H_4)，3.92 (dd，1H，了 = ^…及斗^

Hz，H-5)，3.7-3.6 (m，1 H，Η·5，）。分析（Ci3Hi8〇9) C h。 異頭物混合物的特徵：溶點87-89°C。 i-^lp n m· · I ^ 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 114 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 A7 ____ B7 五、發明説明（112) ^ 實例6 5 三氯-l-(a-D-p比喃來蘇糖基）苯幷咪吐（4 ): 將2,5,6-三氯苯幷咪唑（3·0克，13.6毫莫耳）懸浮於乙腈 (250亳升）内，此混合物於55°c攪拌。加bsa(4.9亳升， 2 0毫莫耳），再將此混合物攪拌1 5分鐘。於此澄清溶液中 加乙腈（20毫升）内的化合物1(4.8克，15毫莫耳）及 TMDOTf (3.8毫升，20毫莫耳），再將此混合物於5^c禮 摔1 5小時，加飽和NaHC〇3水溶液（1 〇毫升），此混合物再 用醋酸乙酯（100毫升）稀釋。有機萃取物用水（3 χ1〇亳升） 洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物作二 氧化矽膠色層分析[5 X 15公分，洗離劑：二氣甲烷内的 甲醇梯度洗離（0-1%)。將化合物（4.9克），由部分9_48 [Rf (系統1 ) : 0.16 ]分離出的，溶於乙醇及水（9:1，容積/容 積，150毫升）溶液内，加碳酸鈉（6.5克，6 1毫莫耳）。將 反應混合物授掉1 8小時’然後加醋酸（3毫升），將混合物 蒸發至乾。殘餘物内加水（20毫升）及醋酸乙酯（1〇〇毫 升）。有機相用水（2x10毫升）洗，於Na2S04上乾燥，過 濾，蒸發至乾。再將殘餘物懸浮於沸騰的二氣甲烷（5 〇毫 升）内，加甲醇使完全溶解。化合物4用此溶液結晶（2 47 克，44%)。

Rf (系統3) : 0.24 ;熔點 170-172°C(分解）；^-NMR (DMSO-d6): d 8·00及7.97 (2 s，2 Η，Η·4及Η·7)，5.64 (d，1 H，J = 9.2 Hz， Η-Γ)，5·50 (d，1 H，J = 2.9 Hz，D20可交換的），5.41 (d，1 H，J =3.6 Hz，D20可交換的），5.28 (d，1 H，J = 6·4 Hz，OH-2，），4.2 -115 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ_______^ 五、發明説明（113 ) (m，1 Η，Η·2丨)，4·02 (d，1 Η，J = ΐι·9 Ηζ)，3.92 (m，1 Η)， 3.80-3.6 (m，2 Η，Η·5,及Η-5”）；分析（Ci2h1iC13n2〇4· 1/4 Η2〇) C，H，N。 實例6 6 2- -5.6-一氣-1-(a-D -p比喃來踩糖基）笨幷味峻（5 ): 將2-溴-5,6-二氯苯幷咪唑（1.06克，4.0毫莫耳）懸浮於乙 腈（70毫升）内，此混合物於35°C攪拌。加BSA ( 1.46毫 升’ 6·0毫莫耳），再將此混合物攪掉5分鐘。於此澄清溶 液中加乙腈（1 0毫升）内的化合物1 ( 1 52克，4.8毫莫耳） 及TMSOTf(1.15毫升，1.5毫莫耳），再將此混合物於35°C 攪拌1 7小時，加飽和NaHC03水溶液（5毫升），此混合物 再用醋酸乙酯（20毫升）稀釋。有機萃取物用水（3x5毫升） 洗，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物作二 氧化矽膠色層分析[3 X 15公分，洗離劑：氣仿内的甲醇 梯度洗離（0-1%)。將化合物（1.15克），由部分9-48 [Rf(系 統1) : 0.18]分離出的，溶於乙醇及水（9:1，容積/容積， 46毫升）溶液内，加碳酸鈉（i.5克，1 4毫莫耳）。將此反 應混合物授摔1 7小時，然後加醋酸（1宅升），將混合物蒸 發至乾。殘餘物内加水（30毫升），生成之沈澱物用水（2x 10毫升）洗，然後再懸浮於煮沸的二氣甲烷内。加甲醇至 固體完全溶解。由此溶液結晶出5 ( 220毫克，26% )，也 由水層結晶出（150毫克，18%)。次二批有相同NMR。由 水結晶出的5的特徵。 Rf (系統3) : 0.25 ;熔點 169-171°C(分解)；^-NMR (DMSO-d6): ____-116- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29了公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂-

565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ d 7·99及7·95 (2 s，2 Η，Η-4及Η·7)，5.63 (d，1 Η，J = 9·1 Ηζ， Η-Γ)，5.49 (bs，1 Η，D20可交換的），5·41 (bs，1 Η，D2〇可交換 的），5.22 (d，1 H，J = 6.2 Hz，OH-2’），4.24 (m，1 Η，Η·2，）. 4.00-3.8 (m，2 H，H-3·及H-4，），3.8-3.6 (m，2 H，H-51 及H-5”）； 分析（CuHuBrChNsCU.I^O) C，H，N 實例6 7 5,6·二氯-2-異丙基胺基吡喃來蘇糖基）苯#咪唑（6) 將化合物4 (300毫克，〇·85亳莫耳）溶於乙醇（6毫升） 内。此溶液中加異丙基胺（5.5毫升，65毫莫耳），將燒瓶 封閉，反應混合物於6(TC攪拌2天。將混合物傾出，蒸發 至乾。將蒸發後的殘餘物溶於醋酸乙酯（5〇毫升）内，然 後用水（3 X 5亳升）洗。將有機萃取物於硫酸鈉上乾燥， 過濾，濾過物作減壓蒸發。殘餘物作二氧化矽膠色層分析 [2 X 15公分，洗離劑：二氣甲烷内的甲醇梯度洗離（5_ 8%)]。將含主斑[Rf (系統3 ) : 〇 24]的部分蒸發，將生成 的固體懸浮於煮沸的氣仿内。加甲醇至固體完全溶解。由 此溶液結晶出化合物6 (26〇毫克，81%)。所有化合物6都 含氯仿。

Rf (系統3) · 0.24 ;熔點214-218°C(分解）；iH-NMRpMSO-c^): d 7·55及7.36 (2 s，2 Η，Η·4及H-7)，6.47 (d，1 H，NH，J = 6.8 Hz)，5.5-53 (m，3 Η，Η-Γ，OH-4,及OH-3，)，4.94 (d，1 H，J = 7.9 Hz，OH-2 )，4.2 (m，1 H，H-2·)，4·1·3·9 (m，3 H，H-3，，H-4· 及CH(CH3)3)，3.7 (m，2 H，H_5，，5")，i 21 ⑷ 6 H，CH(CI^， J = 6 4 Hz);分析（c"h19ci2n3o4. i/10 CHCl3) C H N。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

565566 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（115 ) 實例6 8 H裒庚基胺基·5,6-三羞_(a_D·吡喃來蘇糖基）笨#咪唑（7 ) 將化合物4 (200亳克，〇·57毫莫耳）溶於乙醇（4毫升） 内。加環庚基胺（3.6毫升，28毫莫耳），將燒瓶封閉，反 應混合物於60°C攪拌2天。將混合物傾出，於6yc高眞空 蒸發至乾。將殘餘物溶於醋酸乙酯（2〇毫升）内，過濾出 氯化環庚基銨結晶。有機萃取物於硫酸鈉上乾燥，過遽， 濾過物作減壓蒸發。殘餘物作二氧化矽膠色層分析（2 χ 15公分，洗離劑：二氣甲烷内的甲醇梯度洗離（〇_6%)]。 將含王斑[Rf (系統3) : 〇 3〇]的部分蒸發，將生成的固體 懸浮於煮沸的氣仿内。加甲醇至固體完全溶解。由此溶液 結晶出化合物7 ( 150亳克，61%)。

Rf (系統3) : 0.30 ;熔點 160_165x：(分解）；lH-NMR(DMS〇 d6): d 7·52及7.36 (2 s，2 H，Η·4及Η-7)，6·43 (d，1 H，NH，J = 7.0 Hz)，5.5-5.3 (m，3 H，Η-Γ，OH-4,及〇Η·3，），4.95 (d，1 H，J = 8.0 Hz，OH-2·)，4.2 (m，l h，H-2，)，4.0-3.9 (m，3 H，Η·3\ H-4, 及CEL(CH2)n)，3·7 (m，2 H，H_5·，5")，2 w 9 伽，2 H，環庚基)， 1.7-1.4 (m，10 H，環庚基）；分析(Cl9H25Cl2N3〇4) C H N。 實例6 9 人巨細胞病毒鐘定 將HCMV株AD 169種於有96凹的培養皿内的單層人胎兒 肺細胞（MRC5細胞）上。待細胞的感染比達約〇 〇1感染病 毒微粒/細胞時，將要試驗的化合物以六種不同濃度加於 選定的凹内，各作三份。同樣濃度的化合物也加於含有單 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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565566 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（116) 層未感染的細胞的凹内，以評估化合物的細胞毒性。將各 m培養5天，以顯微鏡檢查估計最低細胞性劑量。作印跡 及定量特異D N A雜交測定每一凹的HCMV DNA以估計抗 病毒效果的IC5〇値，此法類似於Gadler ( Antimicrob，Agents Chemother· 1983，24，370-374)法。 實例 HCMV IC50 1 1.0 μΜ 2 0.7 ju Μ 3 22 ju Μ 13 6 μΜ 24 0.9 μΜ 實例7 0 Β型肝炎病毒鑑定 各化合物對抗Β型肝炎病毒的活性係如Jansen，R. et al.， Antimicrobial Agents and Chemotherapy· Vol. 37，No. 3， 441-447頁，1993所述評估。根據本發明化合物代表性的 ic50値爲 0.001-10 "M。 實例7 1 :錠調配物 以下A，B，C調配物係藉將各成分以聚乙晞吡咯烷酮 製成濕顆粒再加硬脂酸錢壓成。 碉配物A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -119- 本紙張尺度適用中國國篆系準（CNS ) A4規格（210乂 297公釐了 565566 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（117 ) 活性成分 乳糖，英國藥典 聚乙烯吡咯烷酮，英國藥典 乙醇酸澱粉鈉 硬脂酸鎂 調配物B 活性成分 乳糖，英國藥典 微晶纖維素PH 101 聚乙烯吡咯烷酮，英國藥典 乙醇酸澱粉鈉 硬脂酸鎂 調配物C 活性成分 乳糖，英國藥典 澱粉 聚乙烯吡咯烷酮，英國藥典 硬脂酸鎂 毫克/錠 250 210 15 20 5_ 500 毫克/錠 250 150 60 15 20 5_ 500 毫克/錠 250 200 50 5 4_ 359 以下調配物D及E，係直接用各混合的成分壓成。調配 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 565566 kl B7 五、發明説明（118 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物E之乳糖爲直接壓型（Dairy Crest-"Zeparox’·）0 調配物D 毫克/錠 活性成分 250 預先明膠化澱粉 150 400 調配物E 毫克/錠 活性成分 250 乳糖，英國藥典 150 微晶纖維素 100 500 調配物F (控制釋出調配物） 此調配物係藉將各成分以聚乙烯吡咯烷酮製成濕顆粒再 加硬脂酸鎂壓成。 毫克/錠 活性成分 500 經基丙基甲基纖維素 112 (Methocel K4M Premium) 乳糖，英國藥典 53 聚乙烯吡咯烷酮，英國藥典 28 硬脂酸鎂 7 700 藥物釋出約6-8小時，1 2小 實例7 2 :膠囊調配物 時後完全釋出。 -121 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用·中國國家標準（CNS ) M規格（210X 297公釐） 565566 A7

五、發明説明（119 ) 調配物A 膠囊調配物係藉將上述實例1調配物D之各成分混合然 後裝入二件式的硬明膠膠囊内製成。下面調配物B以類似 方式製備。 調配物B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 毫克/膠囊 活性成分 250 乳糖，英國藥典 143 乙醇酸澱粉鈉 25 硬脂酸鎂 2 420 調配物C 毫克/膠囊 活性成分 250 Macrogel 4000 B.P. 350 600 調配物C膠囊係藉將Macrogel 4000 B.P.熔化，再將活性 成分分散於熔化物中 ，再將熔化物裝入二件式的硬明膠膠 囊内製成。 調配物D 毫克/膠囊 活性成分 250 卵磷脂 100 花生油 100 450 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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565566 毫克/膠囊 150.0 400.0 200.5 39.5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12〇 ) 調配物D膠囊係藉將活性成分分散於卵磷脂及花生油内 並將此分散物裝入軟的有彈性的明膠膠囊内製成。

調配物E 活性成分 維生素E TPGS 聚乙二醇400 NF 聚丙二醇USP 將四（4)公斤維生素 e TPGS (各自 Eastman chemical Co·； 於50 C加至液化。於此液化的維生素e TpGS中加2.005么 斤的加熱至50°C的聚乙二醇400 (PEG400)(低醛， ppm ’ 購自 Union Carbide 或 Dow Chemical Co.)混合至成肩 均質溶液。將生成之溶液加熱至65t。將丨5公斤活性点 分落於液化的維生素TPGS及pEG4〇〇溶液中。於室溫力t 0.395公斤聚丙二醇，將此混合物攪拌成均質溶液。再辦 此;4液冷至28-35 C。再將此溶液去氣。此混合物較佳；ξ 於28-3 5°C用膠囊裝填機裝於J 2號卵圓的白色不透明的耀 囊内’每膠囊含無揮發物的化合物15〇毫克。將膠囊殼裁 燥至含水氣保持於3-6%，殼硬度爲7-10牛頓，置於適 的容器内。 gJgL# F (控制釋出膠奮、 以擠壓器擠壓成分a，b，及c，再將擠壓物同成球狀ii 乾燥製成如下的控制釋出膠囊調配物。然後將乾過的小力 用適出控制膜（d)塗覆，裝入二件式的硬明膠膠囊内。 •123- 、·· 从用中_家標準（€叫八4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

565566 A7 B7 五、發明説明（121 ) 毫克/膠囊 (a) 活性成分 250 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (b) 微杰莖纖維素 125 (c) 乳糖，英國藥典 125 (d) 乙基纖維素 _ 513

實例7 3 :可注射調配物 調配物A 毫克 活性成分 200 鹽酸溶液0.1M或 氫氧化鈉溶液0.1M或適量至pH成爲 4.0至7.0 滅菌水，適量至 10毫升 將活性成分溶於大部分水内（35-40°C )，用鹽酸或氫氧化 鈉將pH調整至4.0至7.0。將此批量用水增至容積，用滅 菌微孔過濾器過濾入1 0毫升琥珀色玻璃小瓶内（型1 )，用 滅菌封（closure)封閉，再全封。 125毫克 25毫升 200毫克 0.10 克 調配物B 活性成分 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 滅菌、無熱原、pH 7嶙酸 鹽緩衝液，加至 調配物C :肌肉内注射液 活性成分 芊基醇 -124 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 565566 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（122 ) Glycofurol 75 1.45克 注射用水，適量加至 3 · 00毫升 將活性成分溶於glycofurol内。然後加爷基醇並使溶 解，再加水至3毫升。然後將混合物用滅菌微孔過濾器過 濾，並封於3毫升滅菌琥珀色玻璃小瓶内（型1 )。 實例7 4 :糖漿 活性成分 250亳克 山梨糖醇溶液 1.50克 甘油 2.00克 苯甲酸鈉 0.005克 矯味劑，桃17.42.3169 0.0125毫升 純化水，適量加至 5.00毫升 將活性成分溶於甘油及大部分水的混合物内。然後於此 溶液中加苯甲酸鋼水溶液，再加山梨糖醇溶液，最後加矯 味劑。以純化水加至構成容積，並徹底混合。 實例75 :塞劑 毫克/膠囊塞劑 活性成分 250 硬脂肪，英國藥點（Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770_ 2020 將五分之一 Witepsol H15於蒸汽包園的盤内於最高45°C 熔化。將活性成分用200微米的篩篩過，在以裝有切頭的 Silverson混合中加於溶化的基内，直至分散均勻。維持混 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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565566 A7 五、發明説明（U3 ) 合物於45°C，再將剩餘的witeps〇1H15加於懸浮液内，並 加攪拌以確保均勻。將整個懸浮液用25〇微米的不銹鋼筛 篩過，繼續攪拌，任其冷至45°C。於3S°C至4〇χ：間將2 〇2 克混合物裝入適宜的2亳升塑料模内。任懸浮液冷至室 溫。 實例7 6 :子宮托 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1000 直接將上述成分混合

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 活性成分 250 無水葡萄糖 380 馬鈐薯澱粉 363 硬脂酸鎂 7 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 565566 第87109162號專利申請案 中文說明書修正頁(90年2月） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17 ) 修正 泰年月£ 補充 90. 2. 1 6 鹽，2-羥基乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲烷磺酸 鹽，2-莕磺酸鹽，菸鹼酸鹽，草酸鹽，雙羥莕酸鹽，果膠 酸鹽，過硫酸鹽，苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙 酸鹽，丁二酸鹽，酒石酸鹽，硫基氰酸鹽，甲苯磺酸鹽， 及十一碳燒酸鹽。 根據本發明的化合物的醫藥上可接受的鹽包括衍生自醫 藥上可接爻的無機及有機酸與鹼的鹽。適宜的酸的例包括 鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，過氯酸，富馬酸，馬來酸，· 磷酸，乙醇酸，乳酸，水揚酸，丁二酸，甲苯_對_磺酸， /酉石酸，醋酸’檸檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲酸，苯 甲酸，丙二酸，萘磺酸及苯磺酸。其他酸，如草酸， 雖則其本身不是醫藥上可接受的，但其鹽可用於作為中間 體以製備本發明化合物及其醫藥上可接受的鹽。 衍生自適罝的鹼的鹽是鹼金屬（例如鈉），鹼土金屬（例 如鎂），銨及NW/ (其中W是cw烷基）鹽。氫原子或胺基 的生理上可接受的鹽包括有機羧酸所成的鹽，如醋酸，乳 故’酒石酸，蘋果酸，羥乙磺酸，乳糖酸，及丁二酸；有 機磺酸如甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，及對·甲苯磺 鉍，以及無機酸如鹽酸，硫酸，磷酸，及胺基磺酸所成的 鹽。帶有藉基的化合物的生理上可接受的鹽包括該化合物 的陰離子與適宜的陽離子如Na+，Nh4+，及Nw4+ (其中w 疋Ci·4燒基）所成的鹽。 醫藥上可接受的鹽包括有機羧酸的鹽，如抗壞血酸，醋 酸’檸檬酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，馬來酸，羥乙磺 -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ···裝·

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? / 0 r 3 V 十 r r 釐 公 7 9 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 第871〇9162號專利申請案 中文說明書修正頁(9〇年2月）

五、發明説明（18) p 辜、.年Q 補充 90· 2· 酉艾’乳糖酸’對-胺基苯甲酸，及丁二酸的鹽；有機酸如 甲烷續酸，乙烷磺酸，苯磺酸，及對-甲苯橫酸，及無機 酸如鹽酸，硫酸，磷酸，胺基磺酸，與焦磷酸。 供治療使用時，根據本發明化合物的鹽是醫藥上可接受 的。但非醫藥上可接受的酸及驗的鹽也有其用途，例如在 製備或純化醫藥上可接受的化合物上的用途。較佳的鹽包 括鹽酸，硫酸，醋酸，丁二酸，擰檬酸及抗壞血酸所成的 鹽。 根據本發明化合物的較佳的酯係獨立選自：（丨）羧酸 酉旨’由經基酿化製得，其中酯基團中羧酸部分的非羰基部 分係選自直鏈或支鏈的烷基（如乙醯基，正-丙基，第三_ 丁基’或正·丁基），烷氧基烷基（例如甲氧基甲基），芳烷 基（例如节基），芳基氧基烷基（例如苯氧基甲基），芳基 (例如苯基，視需要是以，例如，卣素，Ci_4烷基或Cm烷 氧基或胺基取代的）；（2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺醯 基（例如甲燒磺醯基）；（3 )胺基酸酯（例如L-纈胺醯基或L_ 兴売胺醯基）；（4 )璘酸酯及（5 )單-，二-或三磷酸酯。此 等酸醋還可進一步醋化，例如用Ci_2g醇或其反應衍生物酯 化’或用2,3_二（C6-24)醯基甘油酉旨化。 於此類醋中’除非另有說明，垸基部分較佳含1至1 8個 碳原子’特別是1至6個碳原子，更佳是1至4個碳原子。 此等醋内的任何環烷基部分較佳是含3至6個碳原子。此 等酯内的任何芳基部分較佳是苯基。 根據本發明的化合物的較佳的羧酸酯包括醋酸酯，丁酸 -21 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210χ297公楚;） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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565566 第87109162號專利申請案 中文說明書修正頁(卯年^一 五、發明説明（28

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 合成法進行，或美國專利5,399,580號所述方法進行，今一 併附上此等文獻供參考。 於上述方法中，式（IV)化合物較佳是於Νπ位行三甲基 甲矽烷基化以增進其可溶性；例如用三甲基甲矽烷基氯， 六甲基二矽氯烷，或更佳是用N，0-雙（三甲基甲矽烷基）乙 酿胺（BSA)。甲石夕燒基化可於溶劑，較佳是1，2-二氯乙燒 或乙腈，内於70-80°C進行。甲矽烷基化反應完了後，可 力口路易士酸，然後再加式（V)化合物。 式（Va )化合物可購得，例如從Aldrich (Milwaukee，IL.) 購得’或以精於此技藝者所知的文獻所載方法製備，例如 J. Barbat et al·，Carbohydrate Research，116 (1983)，312-316 頁； Μ· Fuertes et al·，J. 〇rg. Chem·，40 (1975)，2372-2377 頁；L. Lerner et al·，J. Med. Chem·，30 (1987)，1521-1525頁所述者。 式（V a)化合物，其中r 5之定義如前述，r、r 1 1中只 有一個為未保護的羥基，L是甲氧基，可經苯基硫代碳酸 酉旨行脫氧，可以前述羥基與氣硫羥基甲酸酯如苯基氯硫羰 基甲酸酯反應製備。中間體硫代碳酸酯係經還原除去，例 如用氫化三丁基錫。此反應一般是在有自由基起始劑，例 如2，2 ’ -氮雙異丁腈之存在下及在芳香族溶劑，如甲苯内 進行。然後將此中間體轉化成式（Va)化合物，其中羥 基疋作為酯，例如乙醯基酯，藉與酸（例如醋酸）及醯化劑 (例如醋酸酐）反應保護。此反應一般是於作為溶劑的醯基 化劑内於0 - 1 〇 〇。(：進行。或者，脫氧也可用，例如， P * Collins and R . F e r r i e r 於 Μ ο η o s a c c h a r i d e s -31 - 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 565566 第87109162號專利申請案 中文說明書修正頁(9〇年2巧） 五、發明説明（32) - j補充 90. 2. 16 i 一.一r. 一一 + ...... 、十. ..· 一一 .. -.· 在下及在有酸，如鹽酸，之存在下於類如乙醇之溶劑内於 50-78 C 溫度範圍反應製備（β. Fox and T. L. Threlfall Org

Syn. Coll· Vol· 5, 1973，346頁）。或者，此類鄰伸苯基二 胺可在有還原劑如阮尼鎳及氫之存在下製備。此反應也可 在有溶劑（如乙醇）之存在下於週邊溫度進行（K Dimr〇th et al·，Org· Syn· Coll· ν〇1· 5, 1973，1130 頁）。或者，此類鄰 伸本基一胺可在有還原劑如亞硫酸氫納之存在下製備。此 反應一般是在有極性質子溶劑，較佳是水與乙醇的混合 物，之存在下於高溫，較佳是回流，進行。 式（VIII )化合物可用精於此技藝者週知的方法製備，或 從市場購得。或者是，式（VIII)化合物，其中R2是鹵素原 子如氟，氯或溴原子，及R3與R4為前述定義，可用R2為氫 的式（VIII )化合物與適宜的鹵化劑，如1 _敦_ 1，‘重氮雙環 [2·2·2]辛烷雙（四氟硼酸酯），N-氯丁二醯胺或N-溴丁二酿 胺在非質子傳遞溶劑（如乙腈或Ν，Ν-二甲基甲醯胺）内於 50-100Cifj溫反應製備。 或者是，式（VIII )化合物，其中R4是-SR24 (其中R24為前 述定義），可用R4為鹵素原子而R2與R3為前述定義之式 (VIII)化合物與HSR24反應製備。此反應一般是在有強驗 如氫化鈉或鉀之存在下於如二甲基亞颯，最佳是N，N-二甲 基甲醯胺之溶劑内於週邊溫度進行。 或者是，式（VIII)化合物較佳是用式（IX )化合物 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、π 565566 第87109162號專利申請案 中文說明書修正頁(90年2月） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（33) 90· 2· 16 NHR' 25 其中R25是氫，R26是保護基如醯胺，三氟乙醯胺，R2， R3，及R4為前述定義，與硝化劑如硝酸反應製備。此反應 是在溶劑，如破酸，内於-20°C至25 °C溫度進行，最佳是〇 °C。保護基R26可以習用方法於反應完了時用酸，例如2當 量硫酸，或驗，如溶於甲醇及水之混合液内的碳酸納，於 25-100°C 進行。 式（IX)化合物，其中R25是氫，R20是保護基如醯胺，三 氟乙醯胺，而R2，R3及R4為前述定義，可用式（IX)化合 物，其中R25及R26是氫，而R2，R3與R4為前述定義，與適 宜的醯化劑如三氟醋酸酐反應製備。此反應是在有非質子 傳遞溶劑如乙腈，最佳是1，4·二哼烷，於-10至40°C，較佳 是〇°C，進行。 或者，式（VIII)化合物，其中R2，R3及R4為前述定義， 可用式（X)化合物 r η：? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ Φ R· (X) -36· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 565566 第87109162號專利申請案 中文說明書修正頁(90年2月） A7

五、發明説明（38 ) PlL s, n J

90,2. 16J 製成丸’樂糖劑（electuary )或糊。 鍵可藉壓或模塑製造，視需要可加一或多種副成分。壓 成的鍵可用適宜的機械將自由流動的活性成分，如散或顆 粒’視需要與結合劑（例如聚乙缔说P各燒酮，明膠，幾基 丙基甲基纖維素），滑潤劑，惰性稀釋劑，防劑，崩潰劑 (例如乙醇酸澱粉鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，交聯羧基甲 基纖維素鋼），界面活性劑或分散劑一起壓成錠製備。模 塑錠可藉將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物的混合物 在適宜的機械上模塑製成。此等錠視需要可作塗覆或調配 成以控制速度釋出活性成分的錠，此時使用，例如，不同 比例的經基丙基甲基纖維素以製成所需釋出特定的錠。錠 也可視需要作腸塗覆，使於腸内而非胃内釋出。 適於在口腔内作局部給予的調配物包括糖衣錠，含有活 性成分及矯味基，一般是蔗糖及***膠或黃蓍膠；糖 旋’ έ有活性成分及惰性基，如明膠及甘油，或蔑糖及阿 拉伯膠，及漱口液，含有活性成分及適宜的液體載劑。 供直腸給予的調配物可用適宜的基質製成塞劑，此等基 包括’例如椰子油或水楊酸酯。 供***給予的調配物可製成子宮拖，塞（tampon)，霜， 凝膠，糊，泡沫或噴劑，除活性成分外尚含此技藝已知的 適宜的載劑。 適於供直腸給予的醫藥調配物，其中載劑是固體，最佳 是製成單位劑量的塞劑。適宜的載劑包括椰子油及其他此 技藝所用的物質。此塞劑可藉將活性成分與熔化的載劑混 •41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > a4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 第87109162號專利申請案 甲又說明書修正頁(90年2月] A/ 漏.，! B7 、發明説明（4〇 ) 補充 90. 2. 壓）。任此混合物於室溫攪拌過夜，然後將反應器減壓， 反應物用碎藻土過濾，真空除去溶劑，製得適於在通法j j 中作環封閉生成苯并咪TT坐的固體。 法π :由經取代的伸苯基二胺合成經舣代的笨并呋吨鹼 將適量的經取代的伸苯基二胺溶於足量4 N的hci水溶液 内’使成為100 mM的溶液，於此溶液中加1 25-1.3當量伸 苯基二胺的88%甲酸水溶液。將生成之溶液回流3至1 8小 時，然後冷卻至室溫，用氫氧化鈉或氫氧化銨水溶液中和 至pH 7 (以指示紙測定）。將所得固體過濾入燒結玻璃漏 斗内，用數份水洗，氣乾，然後於50°C真空乾燥2 4小時 或更久。這樣製得的苯并咪唑適於偶合成過乙醯化的吡喃 核糖。 通法III : 2-溴-1H-笨并咪唑或2·未經取代的笨并味唑於渦 乙醯化的外I：喃糖之偶合 將適宜的苯并咪唑溶於無水1，2-二氯乙烷（Aldrich， Milwaukee)或乙腈（Aldrich，Milwaukee)，内裝有攪拌棒及 回流冷凝器的爐乾燥的圓底燒瓶内在氮氣下作磁攪拌。於 此攪拌的懸浮液中加1當量/ Ν，0·雙（三甲基甲矽烷基）乙醯 胺之苯并咪唑，將此形成之混合物回流1至3小時。任生 成之溶液冷至室溫。於此溶液中加1當量/過乙酿化的p比喃 糖苯并咪唑，再加0.50至1·1當量三甲基甲矽烷基三氟甲 燒橫酸酯（Aldrich，Milwaukee )或1.4至5當量氯化錫/1Μ的 於二氯甲燒内的苯并咪吐（Aldrich，Milwaukee )。將此新混 合物於油浴内於約8 5 °C加熱〇 . 5至2 4小時，此係以T L C所測 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 565566 第87109162號專利申請案 中文說明書修正頁(90年2月） 五、發明説明（62 ) L修止 '‘年 >! η 補充說2, 13丨 _ 空除去多餘的甲苯。3口 THF (Aldrich，Sure Seal，13毫 升），將此溶液於8 5 °C油浴内加熱至回流。加NBS (Aldrich， 〇·31克，1.8毫莫耳，2當量），將反應物回流7分鐘。將反 應物冷卻，倒入冷的飽和碳酸氫鈉溶液内。用醋酸乙酯萃 取產物。有機溶液用MgS04乾燥，過濾，真空蒸發去溶 Μ。餘物於40克一氧化梦膠上作色層分析純化，用酷 酸乙酯/己烷（1:2容積/容積）洗離。合併含產物部分，除 去溶劑。所得產物約為1:1比，產出率30%，0.14克。1Η NMR (DMSO_d6) δ 8.34 (d，1Η，Ar_H，J=7Hz)，8.22 (d，1Η， Ar-H，J=l〇Hz)，7.86 (d，1H，Ar-H，J=7Hz)，7.69 (d，1H，Ar-H， J=10Hz)，5.95 (m，2H，H-l，），5.7 (m，6H)，4.1 (m，2H)，4.0 (m， 被醋酸乙酯重疊），2.2 (s，6H，醋酸酯），1.97 (s，6H，醋酸酯）， 1·95 (s,醋酸乙酯），"ο (s，6H，醋酸酯），i 14 (t，醋酸乙 酉旨）。 實例2 7 溴·6_氯-:5-氟yg _D-吡喃核耱基UH-茉并呋吨及2-溴-乏氣-6-氟-1-( -D-吡喃核糖甚h-茉#吹吨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2-溴-6-氯-5-氟_1_(2,3,4_三乙醯基-0 -D-吡喃核糖基）-1H-苯并咪峻及2-溴-5_氣-6-氣-1_(2,3,4-三乙醯基-/5 吡 喃核糖基）-1Η-苯并咪唑（〇.14克，0 28毫莫耳）溶於二嘮烷 (Aldnch ’ 5毫升）内。將水合氫氧化鋰（Aldrich，〇 〇37 克，0.88耄莫耳，3當量）溶於水〇毫升）内，加於反應 物内。將此溶液於室溫攪拌1小時。用1N HC1將反應物 pH調整至7。用醋酸乙酯（2χ)萃取產物，用MgS〇4乾燥， -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 第87109162號專利申請案 中文說明書修正頁(90年2月） ^ 五、發明説明（64 ) ff: M Jo· 2· 16 劑（3克，濕的）。於50磅/吋氣壓下還原4小時。將反應物 過濾，真空除去溶劑。將殘餘物溶於4N HC1 (丨公升）内， 加甲酸（6.5毫升，1 · 1當量）。將反應物回流過夜。過濾 後，用NaOH (5N)將p Η調整至7。過濾收取粗製產物（2 4 克），於二氧化矽膠（5〇〇克）上作色層分析純化，用醋酸乙 酉曰/己:( 7:1，谷積/容積）洗離。合併含產物部分，真空 除去落劑。製得產物1 9克，產出率71%。MS (ApcH(+))· m+l/z 173,咕 NMR (DMSO-d6)58.31 (s，1Η，Η·2)，7.49 (m， 1H，Η·7)。 實例3 0 二乙醯基 0 -D-p比喃核糖某）_4·5·6_三氟苯并咪 兔及1-(2,3,4·—乙醯基-yg -D_p比喃核糖某、_5·6Ί7-三氣-1H-茉 并咪嗤 以實例2 5方法，將實例6產物轉化成標題化合物Q所得 產物比為1:5，7-F/4-F異構物。此異構物比係以NMR-NOESY相關性確定。於4-氟類似物情形，明顯有N〇E由7_ Η轉化成糖質子，而於7_氟類似物的情形，則觀察不到 ΝΟΕ。MS (APCH(+)): m/z 431，咕 NMR (DMSO-d6)(5 8.56 (s， 〇·2Η，H-2,（7·氟類似物）)，8.53 (s，1H，H-2,（4-銳類似物）)， 8.1 (m，1H，Η·7,（4-說類似物）），7·65 (m，〇·2Η，Η·4,（7-敦類 似物）），6.02 (d，1·2Η，H-l，，J=10Hz), 5.7 (m，SHI 5·55 (m， 〇·2Η)，5·45 (m，2Η)，5·25 (m，0.2Η)，4·0 (m，被醋酸乙酯重 疊），2.2 (s，3·6Η，醋酸酯），1·97 (s，3·6Η，醋酸酯），195 (s， 醋酸乙酯），1·70 (s，3·6Η，醋酸酯），1·14 (t，醋酸乙醋）。 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 565566 第87109162號專利申請案 中文說明書修正頁(90年2月） 五、發明説明（72 ) |^夢止 ‘年月曰 補先 90. 2. 16_ 為總鹵素C1，17.85。 實例3 9 (3R，5R，6S)-5,6 --一氣-2(壤丙基胺基）-1 -(四氣-5-經基 6·(喪 基甲基）-2 Η - p比喃 3 -基）-1Η -苯并味口坐 標題化合物之製備與對映體（實例3 7 )相同，用L-葡萄糖 衍生的2S，4- a -S，7S，8- a -R·全氫-7-輕基-2·苯基吡喃并（3,2-D) 1，3)二 号辛（Tetrahedron Letters，1996，8147及其所列參 考）起始；熔點 98-99。(：；|>]20〇-23.2°((：0.28，£沁11);111-NMR(CDC13,200 MHz)與對映體（實例3 7)同。 分析計算 C16H19C12N303 . 3.0 H20 : C，45.08; Η，5·91; N， 9·86; C1，16.63。實測：C，45·00; H，5.87; N，9.79; C1， 16.70。 實例4 0 (3R，4S，5S，6R)-2·溴-5,6-二氯-1-(四氫·4,5-二羥基·6-(羥基 甲基）-2Η-吡喃_3_基）-1Η_苯并咪唑 a) (33,55,611)-5,6-二氯_1-(6-(((第三-丁基二甲基甲矽烷基） 氧基）甲基）-四氫-5-羥基-2H·吡喃-3-基）-1Η-苯并咪唑 於攪拌的（33,53,611)-5,6-二氯-1-(四氫_5-羥基-6-(羥基甲 基）-2H-吡喃-3_基）-1Η_苯并咪唑（實例36，1.50克，4.73毫 莫耳）於1 5毫升無水DMF内之溶液中於0°C加咪唑（0.40， 5.68毫莫耳），再加第三-丁基二甲基甲矽烷基氣（〇81 克’ 5.20毫莫耳）。任反應物升至室溫，攪拌過夜，然後 用水（100亳升）稀釋，用氯仿（1〇〇毫升）萃取。將有機層於 硫酸納上乾燥，過濾，減壓蒸發溶劑。於二氧化矽膠6 〇 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

565566 第871〇9162號專利申請案 中文說明書修正頁(9〇年2月）

(約5晕升）’再將混合物與甲苯（2χ)共同蒸發至無醋酸氣 味。再將此油體溶於氯仿（5〇〇毫升）内，相繼用〇 1N HC1 (100晕升），飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）及鹽水（50毫 升）洗。將有機層乾燥（硫酸鈉），用閃二氧化矽膠6 〇塞（3 X 4公分）吸濾，用氯仿洗。減壓蒸發溶劑，得灰白色泡沫 (0.867克’ ι·89毫莫耳），再溶於無水四氫呋喃（Aldrich Sure Seal ’ 1 5毫升）内，在氮氣下攪拌並加熱至回流，一 /人加N·廣丁二酿胺（Aldrich，0.670克，3.78亳莫耳）。回 流1 0分鐘後，用1〇%甲醇·氯仿於二氧化矽膠板發展的 TLC顯示反應已完全。將黃色溶液冷至室溫，用氯仿（2〇〇 當升）稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液（3 X 5 0毫升）洗。將 有機層乾燥（硫酸鈉），過濾，減壓濃縮。將此粗製產物於 一氧化石夕膠6 〇上作閃色層分析純化。用2%甲醇-氯仿洗 離，經除去溶劑後得黃色泡沫。再用乙醇-水研磨，過濾，製得標 題化合物，為白色結晶固體（0.98克，83〇/〇);熔點196-199。(：； 1H-NMR (DMSO-d6，200 MHz)5: 8.27，8.00 (s，各為 1H)， 5.58 (dd? J=8.4? 3.1 Hz, 1H)? 5.17 (t, J=2.8 Hz? 1H)? 5.09 (m? 1H)，4.55-4.17 (m，5H)，2.15, 2.04, 1.93 (s，各為3H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分析計算 Cl9H19BrC12N207 ·· C，42.40; H，3·56; N，5·21; Cl 作為總鹵素，13Λ8。實測：C，42·58; H，3·64; N，5.16; Cl作 為總卣素，13.22。 f) (3R，4S，5S，6R)-2-溴-5,6-二氯-1_(四氫-4,5-二羥基-6_(羥 基甲基）-2H-吡喃-3-基）-1Η-苯并咪唑 將（311，48,58,6尺)-2-溴-5,6-二氯-1-(4,5-二乙醯氧基-6_(乙 -79· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 565566 第87109162號專利申請案 中文說明書修正頁 A7 五、發明説明（87 )

經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (m，4, 2 CH2環丙基）。 分析計算 C16H19C12N30 ·· C，54.09; Η，5·39; Ν，Π.83; C1， 19.69。實測：C，53.81; H，5·44; N，11.60; C1，19.98。 實例4 9 (土）-(lR*，2S*，4R*)_4-(2-溴-5,6_二氯-1Η-苯并咪唑 _1_基）環 己燒》-1，2 -二醇· a) (±)-{1-[2-(三甲基甲矽烷基）乙基]氧基羰基胺基}環 己-3-烯 將二苯基膦醯疊氮（8.58亳升，39·64毫莫耳）加於甲苯 (80毫升）内之三乙基胺（5.52亳升，3 9.64毫莫耳）中，將 此反應物加熱至75 °C。然後滴加甲苯（2 〇毫升）内之（土）_環 己-3-烯羧酸（5.00克，39.64毫莫耳），將此反應物攪拌卜扣 時。然後加2-(三甲基甲矽烷基）乙醇（6 53毫升，47.56毫 莫耳）’將此反應物於60°C攪拌1 7小時。將反應物冷卻， 加1 · 0 N氲氧化納。此混合物用醋酸乙g旨萃取，用硫酸鎂 乾燥，過濾，濃縮。殘餘物作柱色層分析純化，用醋酸乙 酯：己烷（1:9)洗離，製得標題化合物（7.46克，78%)。 Rf=0.40 ( 1:4 醋酸乙醋：己烷）；1H-NMR (CDC13, 300 mHz) (5 5.67-5.55 (m，2H)，4.59 (br s，1H)，4.12 (t，2H，J = 8)，3.80 (s，1H)，2.36 (d，1H，J = 7)，2.09 (m，2H)，1.89-1.81 (m，2H)， 1.57-1.48 (m，1H)，0.95 (t，2H，J = 8)，0·01 (s，9H); MS (ES) M+Na=264 o b) (±)·(lR*，3S*，5R*H2_硝基-4,5_二氯苯基H2,2-二甲基-六氫-苯并-l，3-二氧茂烷-5_基）胺及（土）-(lS*，3R*，5R*l·l2- -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂

565566 第87109162號專利申請案 中文說明書修正頁(90年2月） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（99 ) 2·’1 β] 3.75 (dd，1Η，Η-5)，3·2 (t，1Η，Η-5)，2.8 (m，1Η，Η-3)，2.05 (s， 6H，乙醯基）。 b. 12,4·三乙.氣基—-3-取氧蕤某甲盖-$枋掖 將2,4·二乙醯基脫水-3-脫氧_3_C-#呈基甲基-a -D-吡喃核糖（0.5克，1.5毫莫耳）溶於醋酸酐（7 5毫升）及醋酸 (19.5毫升）内。加濃硫酸，將反應物於室溫攪拌過夜。 GC-MS顯示生成1:1的二種主要產物，同時也生成二種少 量產物。反應物内加冰（5 0克）。用醚（2X )萃取產物。有 機溶液用硫酸鎂乾燥，過濾，真空除去溶劑。殘餘物内加 甲苯，真空蒸發（3X )除去剩餘的水。於4 X 15公分二氧化 矽膠柱作色層分析，用己烷/醋酸乙酯（7:3，容積/容積） 洗離，分離出主產物1，2,4-三乙醯基-3-脫氧-3-C-羥基甲基-D-吡喃核糖的第二產物混合物。此混合物直接用於ητ 一步 騾，不需純化。 c· 2-溴-5,6-二氣-1-Γ3·-脫氣-3，-C-蕤某甲甚-/9-D-吡喃核糖 基V1H-茉#呔唑 將可用Townsend and Drach (美國專利5,248,672號）方法 製備的2-漠-5,6-二氯-苯并咪峻（0.36克，1.4毫莫耳）加於 1,2-二氯乙坑（Aldrich，Sure Seal，20 毫升）内。加N，0-雙 (三甲基甲矽烷基）乙醯胺（0·19毫升，〇·76毫莫耳，1當 量），將此反應物於95 °C油浴内加熱至回流3 0分鐘。將 1，2,4_三乙醯基-3-C-羥基甲基-D-吡喃核糖（〇·45克，1.4亳 莫耳，1當量）於甲苯内煮沸除去水。真空除去過多的甲 苯，將殘餘物溶於1，2-二氯乙烷（1 5毫升）内。將碳水化合 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .-裝· 、π

565566 第87109162號專利申請案 中文說明書修正頁(90于2私 A7 B7 五、發明説明（1〇9) 豕年 曰

補先90. 2· W mlt f· 2·溴-5.二氯·6-甲基硫基-1 谷喃核糖基-1H-苯并畦 2·溪-5·乳-6·甲基硫基-1-(2,3,4-三_〇-乙酿基-万-〇^比喃拉 糖基）_1 Η-苯并咪唑（0.047克，0.09毫莫耳）之乙醇溶液用 0.5毫升水内的0.036克（〇·34毫莫耳）碳酸鈉以修改的通法 V I去保羞。於主溫溫揽掉1小時後，將混合物以通法^ I 處理。產物經真空乾燥過夜後製得2_溴乃-氯_6_甲基硫基_ 1—泠-D-吡喃核糖基-1Η_苯并咪唑（0 035克，0.09毫莫耳， 98% 產出率）。iH-NMR (DMSO-d6)57.73 (s，1Η)，7·37 (s 1H)，5.63-5.60 (d，1H)，5.16-5.14 (m，2H)，4.91-4.89 (d，1H) 4.00-3.99 (m，2H)，3.86 (m，1H)，3.71-3.68 (m，2H)，2.52 (s 3H)。 ’ g· 溴4,二氣->甲基硫基-Ι-θ-D-吡喃核糖基-1H-苯 將2·溴-6-氯-5-甲基硫基_ι_(2,3,4-三-〇-乙醯基n喻喃 核糖基）·1Η-苯并咪唑（〇·〇57克，0.09毫莫耳）之乙醇溶液用 0.5毫升水内的0.044克（0.41毫莫耳）碳酸鈉以修改的通法 vi去保護。於室溫溫攪拌15小時後，將混合物以通法vi 處理。產物經真空乾燥過夜後製得2_溴_6_氯_5-甲基硫基 1-/5-D-吡喃核糖基-1Η-苯并咪唑（〇·〇42克，〇.〇8毫莫耳， 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 98%產出率）。h-NMR (DMSO-d6) (57.79 (s，1Η)，7.49 (s 1Η)，5.61-5.59 (d，1H)，5.16-5.12 (m，2H)，4.86-4.84 (d，1H)， 3.98 (m，3H)，3.68-3.65 (m，3H)，2.49 (s，3H)。 ’ -112-

Claims (1)

1. 565566 第087109162號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年10月) A8 B8 C8 D8

   六、申請專利範圍 1· 一種式（I)化合物

   z (i) 其中： R1是il素或-NR19R2G (其中R19及R2G可相同或相異，是 氫，Cw烷基，或c3_7環烷基）； R2是氫或鹵素； R3及R4可相同或相異，是氫，鹵素，Ci_6燒基，或 -SR24 (其中R24是Cu烷基）； Z是式（la)或（lb)取代基

   其中： R5是氫； R6是氫，羥基，或羥基Cw烷基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 565566 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 R7是氫’羥基，或羥基Cl 6烷基； M-R11可相同或相異，是氫，羥基，或羥基C16烷基； Rl2-R14可相㈤或相異，是A ,羥基，或禮基c燒 基； 或其醫藥上可接受鹽， 先決條件是式（I)化合物不能是2,夂二甲基·3 4_三_ 吡喃糖基）-苯并咪唑 〇-乙醯基比喃木糖基）_1H_笨并咪吐或5,6丄甲基_ 1(2,3,4-三-〇-乙醯基-冷-D-*** 2-硫酮； 另一先決條件是，在Ζ是式（la)取代基時： R2，R3，及尺4不能都是氮。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其如式（11)

   其中： 可相同或相異， R1 是 ii 素，或-nr19r20 (其中 Rig及 r20 是氫，Cw烷基，c3_7環烷基）； -2 - O:\53\53634-921017 D0C 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)------- 565566 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 R2是氫或鹵素； R3及R4可相同或相異，是氫，鹵素，C!_6烷基，或 -SR24 (其中R24是Cw烷基）； R5是氫； R6是氫，羥基，或羥基Cw烷基； R7是氫，羥基，或羥基Cw烷基； R8_Rn可相同或相異，是氫，經基，或經基Ci_6燒基； 或其醫藥上可接受鹽， 先決條件是式（I)化合物不能是2,5-二曱基-l-(2,3,4-三- 0- 乙醯基-冷-D-吡喃木糖基）-1Η-苯并咪唑或5,6-二曱基- 1- (2,3,4-三 -0- 乙醯基 - /5 -D-阿 拉伯吡 喃糖基 ）-苯并 咪唑- 2- 硫酮； 另一先決條件是： R2，R3，及尺4不能都是氮。 3· 根據申請專利範圍第1項之化合物，其如式（III) R3 R4

   -3- 53634-921017 DOC 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 565566 A8 B8 C8

   六、申請專利範園 其中： Rl是南素，或-NR19R20 (其中R19及R20可相同或相異， 是氫，Cw烷基，或c37環烷基）； R2是氫或鹵素； R3及R4可相同或相異，是氫，鹵素，Cl_6烷基，或 -SR24 (其中R24是烷基）； R5是氫； r6是氫，羥基，或羥基Cw烷基； R7是氫，羥基，或羥基Cl_6烷基； R8_RU可相同或相異，是氫，羥基，或羥基Cl_6烷基； 或其醫藥上可接受鹽， 先決條件是式（III)化合物不能是2,5-二甲基-1-(2,3,4-三-0-乙醯基-/5 -D-吡喃木糖基）-1Η-苯并咪唑或5,6·二甲 基-1-(2,3,4-三_〇_乙醯基_/5-0-***吡喃糖基）_苯并咪 唑-2-硫酮； 另一先決條件是： R2，R3，及尺4不能都是氮。 4·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其如式（j)

   Z (1) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 565566 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中Z是式（la)或（lb)取代基

   R, R，R,0 (la) 及其中R1是鹵素；R2是氫；R3及R4是li素；R5及R7是 氫；R6是羥基或氫；R8及R1G是羥基；R9及R11是氫，R12 是氫，或羥基Ci_6烷基；R13是氫；R14可相同或相異，是 氫或基； 或其醫藥上可接受鹽。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其如式（II)

   ΛΑ 其中R1是鹵素；R2是氫；R3及R4是函素；R5及R7是氫； R6是羥基或氫；R8及R1G是羥基；R9及R11是氫；或其醫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 565566 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 藥上可接受鹽。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，其如式（ΠΙ)

   R R* R10 R" (III) 其中Ri是齒素；R2是氫；RlR4是齒素；RW是氫； f是經基或氫；R8及C是幾基；R9及Rll是氫；或其醫 藥上可接受鹽。 7.根據申請專利範圍第i項之化合物，其㈣自如下化合 物的群組 (3S54R55R,6S)-2-^-5,6--a6.(#1：Sl 甲基）-2H-吡喃-3-基）-1Η-苯并咪唑； 2-溴-5,6-二氯-l-y3_D-吡喃核糖基_1H_苯并咪唑； 5,6-二氯-N_(卜甲基乙基吡喃核糖基-ih_苯并咪 唑-2-胺； 2-溴- 5,6-二氯-4-氟-1_ /5 -D-吡喃核糖基·1H-苯并咪唑· 2-溴_5,6-二氯小（2,3,4-三-〇-乙醯基n峨喃核糖基）_ -6- O:\53\53634-921017 D0C 5 本紙張尺度適用中國國家標準⑽印A4規格(210X297公釐) 8. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 其中病毒感染 其中病感染是B 、申請專利範園 1H-苯并咪唑； 2-溴-5,6:二氯]比喃核糖基]Η·苯并咪唑； 甲基小比喃核糖基-ih-苯并味峻；及 咪唑；’—氣小(心脫氧u-赤-说喃戊糖基）-1H-苯并 或其醫藥上可接受鹽。 ΪΪΠ專！範園第1至7項中任-項之化合物，其用於 1k供七療或澦防病毒感染的藥物。 2用以治療或預防動物之病毒感染之醫藥組合物，其 包括用治療有效量的根據中請專利範圍第⑴項中任一 為活性成份及其醫藥上可接受之載體。 利範園第9項之醫藥組合物，其中 疋甩疹病毒感染。 ，據申請專利範圍第9項之醫藥組合物 是巨細胞病毒感染。 根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物， 型肝炎病毒感染。 請專利範圍第1至7項中任—項之化合物，其係用 万；製造供治療或預防再狹窄之藥物。 :種用以治療或預防再狹窄之醫藥組合物，其包括治瘭 有效量之根據申請專利範圍第…項中任一項之化合物 為活性成份及其醫藥上可接受之載體。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其如式（XI) O:\53\53634-921017.DOC 5 565566

   Cl

   Cl HO H〇 〇H (XI) 或其醫藥上可接受鹽。 =1申*專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為2· 火-5,6-二氯-1-f D_吡喃核糖基-1Η-苯并咪唑。 •=據申請專利範圍第9或1 4項之醫藥組合物，其中該活 成分為2-溴_5,6-二氯小η吡喃核糖基]Η_ 口坐。 8·根據申請專利範圍第1 5或1 6項之化合物，係用於製造 供治療或預防病毒感染的藥物。 19·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該活性成 為根據申清專利範圍第1 5或1 6項所界定之化合物。 ^據申清專利範圍第1 9項之醫藥組合物，其中病毒感染 是疱疹病毒感染。 21·，據中請專利範圍第19項之醫藥組合物，其中病毒感染 是巨細胞病毒感染。 22·=據申請專利範圍第1 5或1 6項之化合物，其係用於製 ^供治療或預防再狹窄之藥物。 23·根據申請專利範圍第以項之醫藥組合物，其中該活性成 份為根據申請專利範圍第1 5或1 6項所界定之化合物。 O:\53\53634-921017.DOC 5