CZ448299A3 - Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů - Google Patents

Abstract

Benzimidazolové deriváty obecného vzorce (I), ve kterém R2 je vodík nebo halogen, a R1, R3, R4 a Z mají specifický význam, a jejich použití pro medicínské účely, zejména pro léčení nebo profylaxi virových infekcí, jako jsou například infekce způsobené viry herpes. Do rozsahu řešení rovněž náleží postup přípravy těchto benzimidazolových derivátů a farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká určitých benzimidazolových derivátů a jejich použití pro medicínské účely, zejména pro léčení nebo profylaxi virových infekcí, které jsou způsobeny viry herpes. Vynález se rovněž týká postupu přípravy těchto benzimidazolových derivátů a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Viry skupiny herpes patřící k DNA virům jsou nejrozšířenější příčinou virových onemocnění člověka. Do této skupiny patří virus Herpes simplex typu 1 a 2 (HSV), virus Varicella zoster (VZV), cytomegalovirus (CMV), virus Epsteina-Barrové (EBV), lidský herpetický virus typu 6 (HHV-6), typu 7 (HHV-7) a typu 8 (HHV-8). HSV-1 a HSV-2 patří k jedněm z nejrozšířenějších infekčních agens člověka. Většina těchto virů je schopna trvalého výskytu (perzistence) v nervových buňkách hostitele, a tudíž jedinci již jednou infikovaní jsou v neustálém nebezpečí znovu se objevujících klinických příznaků infekce, což je jak fyzicky tak i psychicky vyčerpávaj ící.

Infekce HSV je často charakterizována extenzivními a oslabujícími lézemi na kůži, v ústech a/nebo genitáliích. Primární infekce může být subklinická, ačkoliv zpravidla bývá silnější než infekce u jedinců již dříve exponovaných • · #» «· «·»· viru. Oční infekce HSV vede ke keratitidě (zánětu rohovky) nebo kataraktám (očním zákalům), a tím ohrožuje pacientův zrak. Infekce novorozenců, pacientů s oslabenou imunitou, a nebo proniknutí infekce do centrálního nervového systému může být fatální.

VZV je herpetický virus, který způsobuje plané neštovice a pásový opar {herpes zoster). Plané neštovice jsou primární onemocnění způsobené hostiteli bez imunity a u malých dětí jde zpravidla o mírnou nemoc charakteristickou puchýřkovitou vyrážkou a horečkou. Pásový opar neboli herpes zoster je opakovaně se objevující forma nemoci, která se vyskytuje u dospělých, kteří byli dříve infikováni VZV. Klinické projevy pásového oparu jsou charakterizovány neuralgií a puchýřkovitou kožní vyrážkou, která je jednostranná a z hlediska distribuce je dermatomální. Rozšíření zánětu může vést až k paralýze nebo křečím. Pokud jsou zasaženy i pleny mozkové, může nastat koma. VZV je vážným nebezpečím u pacientů, kteří jsou léčeni imunosupresivními léky z důvodu transplantace nebo při léčení maligních neoplázií, a je také vážnou komplikací u pacientů s AIDS vzhledem k jejich poškozenému imunitnímu systému.

Stejně jako je tomu všeobecně u jiných herpetických virů, infekce virem CMV vede k celoživotnímu spojení viru a hostitele. Vrozené onemocnění HCMV je charakterizováno žloutenkou, hepatosplenomegalií (chorobným zvětšením jater a sleziny), petechickou (tečkovitou) vyrážkou a dysfunkcí mnoha orgánů a je spojena s dlouhodobými následky jako je ztráta sluchu a mentální nedostatečnost. Infekce může způsobit retinitidu (zánět sítnice) vedoucí až k slepotě, ve slabší formě k poruchám vývoje a náchylnosti k plicním • · • · · 9 «· * · · · · · · · · « · · · • ♦ * ** *.JÍÍ Í * 9 · «··· · · · ·

6· · 9 · · 9 » <*· 9» ·* a ušním infekcím. Infekce CMV u pacientů, kteří máji nezralý imunitní systém nebo kteří jsou imunologicky oslabeni, například z důvodu malignity, léčení imunosupresivnim léky po transplantaci nebo infekce HIV mohou způsobit retinitidu (zánět sítnice), kolitidu (zánět tlustého střeva), esofagitidu (zánět jícnu), hepatitidu (zánět jater), meningoencefalitidu (zánět mozku a mozkových plen), pneumonitidu (vmezeřený zánět plic), gastrointestlnální poruchy a neurologické nemoci. Kromě toho syndromy onemocněni CMV mohou zasáhnout i pacienty, kteří nemají oslabenou imunitu.

Hlavní nemocí způsobenou EBV je akutní nebo chronická infekční mononukleóza (žlázová horečka). K dalším nemocem způsobených EBV nebo spojeným s EBV patří lymfoproliferativní nemoci, které se často vyskytují u lidí s vrozenou nebo získanou nedostatečností buněčné imunity, lymfoproliferativní nemoci vázané na X, které se vyskytují hlavně u malých chlapců, nádory B-buněk spojené s EBV, Hodgkinova nemoc, nasofaryngeální karcinom, Burkittův lymfom, nehodginský lymfom B-buněk, thymom a orální vlasatá leukoplakie. Infekce EBV se také často vyskytují ve spojení s různými nádory pocházej ícími z epitelových buněk v horních a dolních cestách dýchacích včetně plic.

HHV-6 byl potvrzen jako příčinné agens infantům subitum u dětí a odhojení ledvin a intersticiální pneumónie (zápal plic) u pacientů po transplantaci ledvin a kostní dřeně, a možná je spojen i s jinými nemocemi jako je např. roztroušená skleróza mozkomíšní {sclerosis multiplex). Byla také prokázán represe počtu kmenových buněk u pacientů po transplantaci kostní dřeně. Pro HHV-7 nebyla dosud stanovena etiologie nemoci. HHV-8 se podílí na rakovině.

• · « « « · · 9 • · « *

Virus hepatitidy B (HBV) je nejvýznamnější světově rozšířený virový patogen. Virus je etiologicky spojen s primárním hepatocelulárním karcinomem a má se za to, že způsobuje 80 % výskytu rakoviny jater na světě. Ke klinickým projevům infekce HBV patří bolesti hlavy, horečka, nevolnost, nauzea, zvracení, anorexie a bolesti břicha. Replikace viru je obvykle zastavena imunitním systémem, ale uzdravováni u člověka trvá týdny až měsíce, přičemž vážnější infekce může vést k perzistentnímu chronickému onemocnění j ater zmíněnému výše.

V patentech Velké Británie č. GB 682,960, GB 690,119 a GB 696,952 jsou uváděny glykosidy, které jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu terapeutických látek. V publikaci Mochalin a kol. (SU 443035, Zh Org. Khim. 12(1), 58-63 (1976)) je popisována syntéza určitých nesubstituovaných benzimidazolových pyranosidů. V publikaci Gosselin a kol. (Antiviral Chem. Chemother. 5(4), 243-56, 1994) se uvádí, že určité 5,6-dichlorbenzimidazolarabinopyrazosylové sloučeniny mají antivirovou účinnost. V publikaci Townsend a kol. (Chemical Reviews, Vol. 70 No. 3, 1970) se uvádí určité

1-glykosylbenzimidazoly. V patentu Spojených států amerických č. 5,585,394 se popisují deriváty

1-benzensulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onů, které projevují afinitu na vazopresinové a oxytocinové receptory.

V evropském patentu EP 0 521 463 A2 se popisují určité cyklohexanolové analogy pro antivirové a anti-parazitické použití.

• · · · • · »* ·· • · · 9 ♦ · · » » ί

0 9 • 0 9 · 9 0

0 · ·

0 0 ··

0 9 »

0» ·»

Podstata vynálezu

Podle předmětného vynálezu byly objeveno, že určité benzimidazolové deriváty obsahující šestičlenný kruh jsou vhodné pro léčení nebo profylaxi virových infekcí. Podle prvního aspektu se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce I:

ve kterém :

R¹ znamená halogen, hydroxyskupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahuj ící v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkinylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu -NR-^r^O (_ve kt_exé R^ _a p20 „jqJjou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku • · · · · 9 • F * * • · · · » · « · « · · · j · 4 · · ·

F · · · · ·

I» 4 · 4 · · * · · ·· ·» • · · 4 • · 9 * • · * » »-· ♦ · v alkylové části, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhliku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heterocyklo-alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhliku v alkylové části, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, nebo skupina R^r^O společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tříčlenný, čtyřčlenný, pětiělenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh), dále skupinu OR (ve které znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 'JO atomů uhlíku) , nebo skupinu SR^⁶ (ve které R^xz· znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhliku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku),

R znamená atom vodíku nebo halogenu,

R^ a r4 mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhliku, heterocyklo-arylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku, alkoxy skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou

9 9 » 9 9 4 ♦ · ·· ·· 99

9 · « • · » ·

9 9 9 9 • 9 9 » • « * 9 skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo skupinu -SR (ve které R²^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části),

Z znamená substituent obecného vzorce (Ia), (Ib) nebo (Ic):

ve kterých:

r5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, r6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

9999

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

Λ 9 9 9 · « ···«»♦

V · · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 · © · · 9 9 halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo R° a R' společně tvoří keton nebo alken,

R& až rH mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo libovolně r8 a R^ nebo R-^θ a R¹¹ společně tvoří keton nebo alken, r!2 _až ^hou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelných derivátů odvozených od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že sloučenina obecného vzorce (I) nemůže být

2.5- dimethyl-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)lH-benzimidazol nebo

5.6- dimethyl-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)-benzimidazol-2-thion, a dále s tou podmínkou, že v případě, kdy Z je substituent obecného vzorce (Ia), potom (a) R , R a R nemohou být všechny vodík, a (b) Rl nemůže být skupina NR^r^O, _ve kt_eré R^ _a R^Q společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S, a dále s tou podmínkou, že v případě, že Z znamená substituent obecného vzorce (Ib), potom * · «» 4 · · · 4 4 4«

4 4 4 44 · 4 4 · 4 «4 4 44 4 4*44

4 · 4444 4444

4444 44 t« ·· ·4 (a) Rl nemůže být skupina NR^R^, ve které R⁷^ a R²® společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S, a dále s tou podmínkou, že v případě, že Z znamená substituent obecného vzorce (Ic), potom (a) v případě, že R⁷² až R¹² jsou všechny atom vodíku, potom r! nemůže být hydroxyskupina, aminová skupina nebo SR²², ve které R²² znamená atom vodíku, a (b) R-*- nemůže být skupina NR^^R²®, ve které R¹^ a R²® společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S.

Mezi zejména výhodné R^ skupiny patří atom halogenu a skupina -NR⁷9r20, ve které R⁷^ znamená atom vodíku a R²0 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (zejména alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž obzvláště výhodná je isopropylová skupina), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku (cyklopropylová skupina je zejména výhodná), alkylcykloalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku.

Zejména jsou výhodné sloučeniny, atom vodíku.

ve kterých R znamená

Mezi zejména výhodné skupiny R² a R^ patří atom vodíku, halogenu (zejména výhodný je atom chloru), a alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (zejména výhodná je alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

9» ··9· * · · · · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · < · »9 9 9 přičemž methoxyskupina je obzvláště výhodná). V případě zejména výhodných výhodných sloučenin podle předmětného vynálezu jeden nebo dva substituenty a R^ znamenají atom chloru, výhodně oba tyto substituenty jsou atomy chloru.

Podle zejména výhodného provedení ve uvedených sloučeninách podle vynálezu R$ znamená atom vodíku.

Mezi zejména výhodné substituenty R^o_±o j_e možno zahrnout atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku (zejména jsou výhodné alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž obzvláště výhodná je methylová skupina a ethylová skupina), a dále hydroxyalkylové skupiny obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku (zejména výhodné jsou hydroxyalkylové skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž obzvláště výhodná je hydroxymethylová skupina).

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých substituent Z je substituent obecného vzorce (la) .

Mezi další výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu je možno zařadit sloučeniny, ve kterých Z znamená substituent obecného vzorce (lb).

Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (II):

* 4 ♦ *·» © ·

ve kterém :

R¹ znamená halogen, hydroxyskupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkinylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu -NR^9r20 (_ve které R^ a R^® mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heterocyklo-alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, nebo skupina R^r^O _Sp_Oi_eč_ně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tříčlenný, čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh), dále skupinu OR (ve které R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku), nebo skupinu SR (ve které R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku),

R znamená atom vodíku nebo halogenu,

R^ a r4 mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heterocyklo-arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo skupinu -Sr24 (ve které R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu ·· ·© ····

·· • · · · · · « · · · · ♦ obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části), r5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, r6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

R⁷ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, x *7 alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo R° a R' společně tvoří keton nebo alken, r8 až rH mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo libovolně r8 a R^ nebo R¹® a rH společně tvoří keton nebo alken, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že sloučenina obecného vzorce (I) nemůže být

2.5- dimethyl-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)lH-benzimidazol nebo

5.6- dimethyl-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabino- 14 »<* ···· ·· ···· pyranosyl)-benzimidazol-2-thion, a dále s tou podmínkou, že v případě, kdy Z je substituent obecného vzorce (Ia), potom O <1 Λ, (a) R , R a R nemohou být všechny vodík, a (b) Rl nemůže být skupina NR^r^O , _ve Rt_eré R¹⁹ _a r20 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S.

Výhodnými sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (III):

ve kterém :

R·^ znamená halogen, hydroxyskupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,

9999

99

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 alkinylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkinylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu -NR^9r20 (_ve k-t_eré _a r20 „jq^qu být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující až 14 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heterocyklo-alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, nebo skupina R-*-9r20 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tříčlenný, čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh), dále skupinu OR (ve které R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku), nebo skupinu SR (ve které R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, • 9 ·

···· hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahuj ící 3 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahuj ící 6 až 14 atomů uhlíku), znamená atom vodíku nebo halogenu, a R⁴ mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heterocyklo-arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo skupinu -SR^⁴ (ve které R^⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části),

R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, r6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

R? znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo R° a R' společně tvoří keton nebo alken,

O -1-1

R až R mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, ·· ····

- 17 ·· ···· alkylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo libovolně r8 a R^ nebo R-^θ a společně tvoří keton nebo alken, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že sloučeninou obecného vzorce (I) nemůže být

2.5- dimethyl-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)lH-benzimidazol nebo

5.6- dimethyl-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)-benzimidazol-2-thion, a dále s tou podmínkou, že v případě, kdy Z je substituent obecného vzorce (Ia), potom (a) R^, R^ _a r4 nemohou být všechny vodík, a (b) R⁷ nemůže být skupina NR^R^O, _ve které R⁷^ a R^O společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém Z znamená substituent obecného vzorce (Ic) představují další aspekt předmětného vynálezu.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce (I), (II) a (III) jsou sloučeniny, ve kterých :

R⁷ znamená halogen,

R znamená atom vodíku,

R^ a R^ znamenaj i atom halogenu, r5 a R^ znamenají atom vodíku, r6 znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku, • · • · ♦ 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9

- 18 - ··· ········ r8 a R-LO znamenají hydroxyskupinu,

R^ a R¹¹ znamenají atom vodíku, r!2 j_e atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, znamená hydroxyskupinu, r!4 _af pl8 mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku nebo hydroxyskupinu, a nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od této sloučeniny.

Výhodnou sloučeninou obecného vzorce (III) je

2-brom-5,6-dichlor-l-p-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol vzorce (XI)

(xi)

Sloučeniny obecného vzorce (I), včetně sloučenin obecného vzorce (II) a (III) specifikovaných výše a farmaceuticky přijatelných derivátů odvozených od těchto sloučenin, jsou v popisu předmětného vynálezu označovány jako sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a z tohoto důvodu se

99

9999

9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 99

9 9 9

9 9 9 • * · · • · · · »· ·· vyskytují ve formě racemátů a racemických směsí, jednotlivých enantiomerů, diastereomerních směsí a jednotlivých diastereomerů. Všechny tyto isomerní formy uvedených sloučeniny výslovně náleží do rozsahu předmětného vynálezu. Každý stereogenní uhlík může mít R nebo

S konfiguraci. I přesto, že jsou v popisu předmětného vynálezu uváděny specifické sloučeniny, které jsou znázorněny v určitých stereochemických konfiguracích, náleží do rozsahu předmětného vynálezu rovněž sloučeniny s libovolným opačným stereochemickým uspořádáním na daném chirálním centru nebo směsi těchto látek.

Do rozsahu předmětného vynálezu všechny možné alfa a beta anomery sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (I) a jejich fyziologicky funkční deriváty, v podstatě prosté dalšího anomeru, to znamená obsahující maximálně asi 5% hmotnostních dalšího anomeru.

Sloučeniny obecného vzorce (I) v beta anomerní formě představují výhodné sloučeniny podle vynálezu.

Mezi výhodné sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno zařadit následující sloučeniny:

(3S,4R,5R,6S)-2-brom-5,6-dichlor-l-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-lH-benzimidazol; (+)-trans-2-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexanol;

(+)-(IR*, 2S*, 3R*)-3-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol1- yl)-1,2-cyklohexandiol;

2- brom-5,ó-dichlor-l-p-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol;

5,6-dichlor-N-(1-methylethyl)-Ι-β-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol-2-amin;

·· ·· • · · · • · · • · · • · · • · ·· · * ·· ··«· «

• · »· ·· · · • · · ♦

9 9 9

9 · · · • 9 9 ·

2-brom-5,6-dichlor-4-fluor-l-p-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol;

2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-p-D-ribopyranosyl)lH-benzimidazol;

2-brom-5,6-dichlor-l~p-L-ribopyranosyl-lH-benzimidazol;

2-brom-6-chlor-5-methyl-1-β-D-ribopyranosyl-1Hbenzimidazol;

a 2-brom-5,6-dichlor-l-(4-deoxy-p-D-erythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazol;

2-brom-5,6-dichlor-l-(beta-L-ribopyranosyl)-1Hbenzimidazol;

2-brom-5,6-dichlor-l-(beta-L-xylopyranosyl)-1Hbenzimidazol;

2-brom-5,6-dichlor-l-(2-deoxy-alfa-D-erythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazol;

a farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin.

Terminem alkylová skupina, který je zde v tomto popisu používán samostatně nebo v kombinaci s jiným termínem, znamená nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje specifikovaný počet atomů uhlíku, nebo v případě, že není uveden počet těchto atom uhlíku, potom znamená výhodně zbytek obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, podle ještě výhodnějšího provedení zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad těchto alkylových zbytků je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek-butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isoamylovou skupinu, n-hexylovou skupinu a podobně další skupiny, přičemž ovšem tímto výčtem není *· 99

9 9

• · ···· • 9 9 ·

99 • · * w • · 9 9

99

9 9 rozsah příkladných skupin nijak omezován, a z těchto skupin je výhodná methylová skupina a ethylová skupina.

Termínem alkenylová skupina, který je použit v popisu předmětného vynálezu samostatně nebo v kombinaci s jiným termínem, se míní mono- nebo póly-nenasycená alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku, nebo v případě, že tento počet atomů uhlíku není specifikován, potom výhodně obsahuje tato skupina 2 až 10 atomů uhlíku a podle ještě výhodnějšího provedení 2 až 6 atomů uhlíku. Odkazy na alkenylové skupiny zahrnují skupiny, které mohou být v E-formě nebo v Z-formě nebo se může jednat o směsi těchto forem, přičemž tyto skupiny v případě, že obsahují přinejmenším tří atomy uhlíku mohou být rozvětvené. Jako příklad těchto alkenylových skupiny je možno uvést ethenylovou skupinu, E- a Z-propenylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, E- a Z-butenylovou skupinu, Ea Z-isobutenylovou skupinu, E- a Z-pentenylovou skupinu, Ea Z- hexenylovou skupinu, Ε,Ε-, E-Z- a Z,Z-hexadienylové skupiny a podobně, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen.

Termín alkinylová skupina” se vztahuje na uhlovodíkové skupiny, které mají přímý nebo rozvětvený řetězec, a které obsahují jednu nebo více trojných vazeb, které se mohou objevovat v libovolném stabilním místě v řetězci, jako je například ethinylová skupina, propinylová skupina, butinylová skupina, pentinylová skupina a podobné další skupiny.

Termínem alkoxyskupina se míní alkyletherové zbytky, přičemž tento termín alkyl má stejný význam jako bylo ·· ···· «· *9 # · 9 · © · · · · • · © •9 9©·· • * · © © © ©

S · · · ©© 9© ©· ·· • · · ft • · · · • © · · • · 9 · ©· ©« definováno shora. Jako příklad vhodných alkyletherových zbytků je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu, terc-butoxyskupinu a podobně další skupiny, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen, a výhodnou skupinou je v tomto případě methoxyskupina.

Alkenylové a alkinylové substituenty mohou případně obsahovat jeden nebo více heteroatomů, jako je například dusík, síra nebo kyslík.

Termín arylová skupina, af již samotný nebo v kombinaci s jinými termíny, se vztahuje na karbocyklický aromatický zbytek (jako je například fenylová skupina nebo naftylová skupina) obsahující specifikovaný počet atomů uhlíku, ve výhodném provedení 6 až 14 atomů uhlíku, a podle ještě výhodnějšího provedení 6 až 10 atomů uhlíku, případně může být tato skupina substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (jako je například methoxyskupina), nitroskupinu, halogeny (jako je například chlor), aminoskupina, karboxylová skupina a hydroxyskupina. Jako příklad těchto arylových skupin je možno uvést fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, azulenylovou skupinu, fluorenylovou skupinu, antracenylovou skupinu a podobné další skupiny, přičemž ovšem těmito příklady není rozsah vynálezu nijak omezen.

Termínem heterocyklická skupina nebo heterocyklický, pokud nebude výslovně definováno jinak, se míní stabilní tříčlenný až sedmičlenný monocyklický • · · · *··· ·· · · © · · • · · · © · · · « · • · ··· * © © · · · · • · · · © · · · © · · ·· ···· ©· ·· ·· II heterocyklická kruh nebo osmičlenný až jedenáctičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je buďto nasycený nebo nenasycený a který může být případně benzokondenzovaný, v případě, že je monocyklický. Každý heterocyklus sestává z jednoho nebo více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů, vybraných ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru. V popisu předmětného vynálezu do rozsahu termínu dusíkové a sírové heteroatomy náleží libovolná oxidovaná forma dusíku a síry a kvarternizované formy libovolného bazického dusíku. Heterocyklylový zbytek může být připojen na libovolný endocyklický uhlíkový atom nebo heteroatom tak, aby vznikla stabilní struktura. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu tyto heterocykly zahrnují pětičlenné až sedmičlenné monocyklické heterocykly a osmičlenné až desetičlenné bicyklické heterocykly. Jako příklad těchto skupiny je možno uvést imidazolylovou skupinu, imidazolinoylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, indolylovou skupinu, indazolylovou skupinu, indazolinolylovou skupinu, perhydropyridazylovou skupinu, pyridazylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, chinoxolylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyranylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu piperazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, karbolinylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, benzofuranoylovou skupinu, thiamorfolinylsulfonovou skupinu, oxazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, oxopiperidinylovou skupinu, oxopyrrolidinylovou skupinu, • 0 ·· φ a* · • 0 0

0 0

0 0 ·

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0 • » 0 0 oxoazepinylovou skupinu, azepinylovou skupinu, isoxozolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, furazanylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazoylovou skupinu, dioxolylovou skupinu, dioxinylovou skupinu, oxathiolylovou skupinu, benzodioxolylovou skupinu, dithiolylovou skupinu, thiofenylovou skupinu, tetrahydrothiofenylovou skupinu, sulfolanylovou skupinu, dioxanylovou skupinu, dioxolanylovou skupinu, tetahydrofurodihydrofuranylovou skupinu, tetrahydropyranodihydrofuranylovou skupinu, dihydropyranylovou skupinu, tetrahydrofurofuranylovou skupinu a tetrahydropyranofuranylovou skupinu.

Mezi výhodné heterocyklické skupiny patří imidazolylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina a morfolinylová skupina.

Termínem halogen se v popisu předmětného vynálezu míní fluor, chlor, brom nebo jod.

Termínem halogenalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku se v popisu předmětného vynálezu míní alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, ve které je jeden nebo více atomů uhlíku nahraženo halogenem a výhodně tato skupina obsahuje jeden, dva nebo tři halogenové skupiny.

Jako příklad těchto skupin je možno uvést trifluormethylovou skupinu a fluorisopropylovou skupinu.

Termínem farmaceuticky účinné množství se v popisu předmětného vynálezu míní množství účinné pro léčení virových infekcí, jako je například infekce CMV nebo HBV, • € 9 9 • · 9 9 · · • · * 9 9 (9 ·· ··9 · • 9 · · « ·· 9999 9« 99 u pacienta, přičemž se tím mini jak monoterapeutické léčení tak kombinované léčení s jinými dalšími činidly. Termínem léčení se v popisu předmětného vynálezu míní zmírnění symptomů jednotlivých konkrétních poruch u pacienta nebo zlepšení zjistitelné diagnózy spojené s jednotlivou poruchou, přičemž tento termín může zahrnovat potlačeni symptomu recidivy u asymptomatického pacienta, jako je například pacient, u kterého se stala virová infekce latentní. Termínem profylakticky účinné množství se popisu předmětného vynálezu míní množství účinné při prevenci virových infekcí, například CMV a HBV infekce, nebo při prevenci výskytu symptomů takových infekcí u pacienta. Jak již bylo shora uvedeno, termínem pacient se v popisu předmětného vynálezu mini savec, včetně člověka.

Termínem farmaceuticky přijatelný nosiěový materiál nebo adjuvans se v textu předmětného vynálezu míní nosičová látka nebo adjuvans, kterou je možno podávat pacientovi společně se sloučeninou podle předmětného vynálezu a která nezpůsobuje zhoršení farmakologické účinnosti aktivní látky (sloučeniny podle předmětného vynálezu), přičemž je tato látka netoxická při podání v dávkách dostatečných k podávání terapeutického množství antivirového činidla.

V popisu předmětného vynálezu do rozsahu termínu sloučeniny podle vynálezu rovněž náleží farmaceuticky přijatelné deriváty nebo prekurzory těchto látek. Termínem farmaceuticky přijatelný derivát nebo farmaceuticky přijatelný prekurzor se míní libovolná farmaceuticky přijatelná sůl, ester, sůl esteru nebo jiný derivát sloučeniny podle předmětného vynálezu, který po podání příjemci je schopen uvolnit (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo její inhibičně aktivní metabolit nebo zbytek. Zejména výhodnými deriváty a prekurzory jsou látky, pomocí kterých se dosáhne lepší biologické dostupnosti těchto sloučenin podle předmětného vynálezu, v případech, že jsou tyto sloučeniny podávány savci (například se při perorálním podáni sloučeniny umožní její snadnější absorbovatelnost do krve) nebo látky, které zlepšují uvolněni základních sloučenin do biologické části (jako například do mozku nebo lymfatického systému) v porovnání se základní látkou.

Uvedené sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno použít ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Mezi tyto soli kyselin je možno zařadit například následující látky : acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensiřičitan, butyrát, citronan, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, flukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persíran, fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, víňan, thiokyanát, tosylát a undekanoát.

Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předmětného vynálezu je možno zařadit soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin nebo bazických látek. Jako příklad těchto vhodných kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu chloristou, kyselinu fumarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu glykolovou, • · ·♦ · · · 9 9 9 9 9 ·· ···· 9 9 ♦ 9 ♦ 9 9 • · ♦ · «· · c · · ·

• · 9 9 · 9 9 9 · 9 ·€> 9999 99 9 9 « » »9 kyselinu mléčnou, kyselinu salicylovou, kyselinu jantarovou, kyselinu toluen-p-sulfonovou, kyselinu vinnou, kyselinu octovou, kyselinu citrónovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu mravenčí, kyselinu benzoovou, kyselinu malonovou, kyselinu naftalen-2-sulfonovou a kyselinu benzensulfonovou. Mezi další kyseliny je možno zařadit například kyselinu oxalovou, i když sama o sobě není farmaceuticky přijatelná může být použita pro přípravu solí vhodných jako meziprodukty k přípravě sloučenin podle předmětného vynálezu a pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí s kyselinami odvozených od sloučenin podle předmětného vynálezu.

Mezi soli odvozené od vhodných bazických látek je možno zařadit soli s alkalickými kovi (jako například sodné soli), soli s kovy alkalických zemin (jako jsou například hořečnaté soli), amonné soli a N-V+4 (kde V znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku). Mezi fyziologicky přijatelné soli s vodíkem nebo aminoskupinou je možno zahrnout soli nebo organické karboxylové kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina isethionová, kyselina laktobionová a kyselina jantarová; organické sulfonové kyseliny, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová, a anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfaminová. Mezi fyziologicky přijatelné soli sloučenin s hydroxyskupinou je možno zařadit anion výše uvedené sloučeniny v kombinaci se vhodným kationtem, jako je například Na⁺, NH^⁺ a NV^⁺ (kde V znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku).

Λ 4 *

4 4 4

4 .

··· 4444 4444

4444 44 4 4 4» 44

Mezi farmaceuticky přijatelné soli je možno zahrnout soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako je například kyselina askorbová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina isothionová, kyselina laktobionová, kyselina p-aminobenzoová a kyselina jantarová, dále organické sulfonové kyseliny, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová a kyselina p-toluensulfonová, a dále anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina sulfamová a kyselina pyrofosforečná.

Pro terapeutické použití jsou uvažovány soli sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou farmaceuticky přijatelné. Ovšem i soli kyselin a bazických látek, které nejsou farmaceuticky přijatelné mohou rovněž nalézt použití, například při přípravě nebo čištění farmaceuticky přijatelné sloučeniny.

Mezi výhodné soli sloučenin podle předmětného vynálezu je možno zařadit soli získané za pomoci kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny octové, kyseliny jantarové, kyseliny citrónové a kyseliny askorbové.

Výhodné estery sloučenin podle předmětného vynálezu jsou nezávisle vybrány z následujících skupin:

(1) estery karboxylových kyselin získané esterifíkací hydroxyskupin, ve kterých ne-karbonylová část esterové skupiny části karboxylové kyseliny je vybrána ze skupiny zahrnuj ící alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem (jako je například acetylová skupina, n-propylová skupina, t-butylová skupina nebo n-butylová skupina), • · ··· · « · alkoxyalkylové skupiny (jako je například methoxymethylová skupina), aralkylové skupiny (jako je například benzylová skupina), aryloxyalkylové skupiny (jako je například fenoxymethylová skupina), arylové skupiny (jako je například fenylová skupina případně substituovaná například halogenem, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinou), (2) sulfonátové estery, jako jsou například alkylnebo aralkylsulfonylové estery (například methansulfonyl), (3) estery aminokyselin (jako je například L-valylester nebo L-isoleucylester), (4) fosfonátové estery, a (5) mono-, di- nebo trifosfátové estery.

Tyto fosfátové estery mohou být dále esterifikovány, například alkoholem obsahujícím 1 až 20 atomů uhlíku nebo jeho reaktivním derivátem, nebo 2,3-diacylglycerolem obsahujícím v acylové části 6 až 24 atomů uhlíku.

V případě uvedených esterů, pokud nebude specificky uvedeno jinak, potom veškeré přítomné alkylové části obsahují výhodně 1 až 18 atomů uhlíku, zejména výhodně 1 až 6 atomů uhlíku, podle ještě výhodnějšího provedení 1 až 4 atomy uhlíku. Veškeré cykloalkylové skupiny přítomné v těchto esterech ve výhodném provedení podle vynálezu obsahují 3 až 6 atomů uhlíku. Veškeré arylové části přítomné v těchto esterech výhodně obsahují fenylovou skupinu.

Ve výhodném provedeni podle předmětného vynálezu j sou výhodnými estery karboxylových kyselin odvozených od sloučenin podle předmětného vynálezu acetát, butyrát a valerát, Zejména výhodným esterem aminokyseliny je L-valylester.

• ·

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 99

Veškeré odkazy týkaj ícich se sloučenin podle předmětného vynálezu rovněž zahrnují odkazy na jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález rovněž týká použiti sloučenin podle předmětného vynálezu pro medicínské účely, zejména pro léčení nebo profylaxi virových infekcí, jako jsou například herpes virové infekce. Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že tyto sloučeniny podle vynálezu jsou účinné vůči SMV infekcím, i když některé počáteční výsledky rovněž indikuj í, že by rovněž mohly být účinné proti dalším herpes virovým infekcím, jako je například HSV-1, HSV-2, HHV 6, 7 a 8, VZV, EBV, a rovněž tak HBV infekcím.

Další virové stavy, které mohou být léčeny podle předmětného vynálezu, byly diskutovány v úvodní části. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou zejména vhodné k léčení nebo profylaxi CMV infekcí a s tím souvisících stavů. Jako příklad CMV stavů, které je možno léčit podle předmětného vynálezu je možno uvést stavy, které byly diskutovány výše v úvodní části.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčeni nebo prevence symptomů nebo účinků virových infekcí u infikovaných zvířat, například u savců, včetně lidí, který zahrnuje léčení uvedeného zvířete terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle předmětného vynálezu. Podle zvláštního aspektu tohoto vynálezu je virovou infekcí infekce viru herpes, jako je například CMV, HSV-1, HSV-2,

VZV, EBV, HHV-6, HHV- nebo HHV-8. Mezi další aspekty předmětného vynálezu náleží způsob prevence symptomů nebo ·© ··· · ·· • · 9 · · • · 9 9 9

9 9999 99 účinků HBV infekce.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno rovněž použít při adjuvans terapii při léčení HIV infekcí nebo symptomů nebo účinků spojených s HIV infekcemi, jako je například Kaposiho sarkom.

Do rozsahu předmětného vynálezu dále náleží způsob léčení klinického stavu u zvířat, například u savců, včetně lidí, přičemž mezi tyto klinické stavy je možno zařadit stavy diskutované v úvodní části popisu předmětného vynálezu, a do rozsahu předmětného vynálezu je možno tudíž zahrnout léčení zvířete terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle předmětného vynálezu. Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží způsob léčení nebo profylaxe libovolné z výše uvedených infekcí nebo stavů.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi libovolné z výše uvedených virových infekcí nebo stavů.

Výše uvedené sloučeniny podle předmětného vynálezu je a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty je možno použít v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly pro léčení výše uvedených infekcí nebo stavů. Kombinační terapie podle předmětného vynálezu zahrnují podávání přinejmenším jedné sloučeniny podle předmětného vynálezu a přinejmenším jedné farmaceuticky účinné látky. Účinná látka nebo látky a farmaceuticky účinná činidla mohou být podávány současně ať již ve stejném farmaceutickém prostředku nebo v různých farmaceutických prostředcích, nebo mohou být podávány postupně v libovolném pořadí. Množství této účinné látky »« ···· • · • · ·♦·· ······ • · · ···· ···· • · · · · · · · · · ·· »* nebo účinných látek a farmaceuticky účinné látky nebo látek a jejich časové intervaly pro podávání je třeba zvolit takovým způsobem, aby bylo dosaženo co nejvýhodnějšího požadovaného kombinovaného terapeutického účinku. Ve výhodném provedení tato kombinační terapie zahrnuje podávání jedné sloučeniny podle předmětného vynálezu a jednoho činidla uvedeného dále.

Jako příklad těchto dalších terapeutických látek je možno uvést činidla, která jsou účinná při léčení virových infekcí nebo s těmito infekcemi spojených stavů, jako je například (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hydroxymethyl)cyklobutyl]guanin [(-)BHCG, SQ-34514], oxetanocin-G (3,4-bis-(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]guanin), acyklické nukleosidy (jako je například acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir), acyklické nukleosidové fosfonáty (jako je například (S)-1-(3-hydroxy2-fosfonylmethoxypropyl)cytosin (HPMPC), inhibitory ribonukleotidreduktázy, jako je například 2-acetylpyridin

5-[(2-chloranilino)thiokarbonyl)thiokarbonohydrazon,

3’-deoxythymidin, další 2’,3’-dideoxynukleosidy, jako je například 2’,3’-dideoxycytidin, 2’,3’-dideoxyadenosin,

2’,3’-dideoxyinosin, 2’,3’-didehydrothymidin, proteázové inhibitory, jako je například indinavir, ritonavir, nelfinavir, [3S-[3R*(IR*,2S*)]]-[3-[[(4-aminofenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-l-(fenylmethyl)propyl]-tetrahydro-3-furanylester (141V94), oxathiolanové nukleosidové analogy, jako je například (-)-cis-1-(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-cytosin (lamivudin) nebo cis-1-(2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan5-yl)-5-fluorocytosin (FTC), 3’-deoxy-3’-fluorothymidin,

5- chlor-2’,3’-dideoxy-3’-fluorouridin, (-)-cis-4-[2-amino6- (cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-l·♦ ···· • · methanol, ribavirin, 9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-l-yl]guanln (H2G), tat inhibitory, jako je například

7-chlor-5-(2-pyrryl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)-on (Ro5-3335), 7-chlor-1,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2-yl)3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429), interferony, jako je například α-interferon, inhibitory renální exkrece, jako je například probenecid, inhibitory nukleosidového transportu, jako je například dipyridamol, pentoxifyllin, N-acetylcystein (NAC), Procystein, a-trichosanthin, kyselina fosfonomravenčí, a rovněž tak imunomodulátory, jako je například interleukin II nebo thymosin, faktory stimulující granulocytové makrofagové kolonie, erythropoetin, rozpustný CD₄ a jejich deriváty genetického inženýrství, nebo inhibitory ne-nukleosidové reverzní transkriptázy (NNRTI), jako je například vevirapin (BI-RG-587), lobirid (a-APA) a delavuridin (BHAP) a kyselina fosfonomravenčí, a dále

1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-ony NNRTI jako je například (-)-6-chlor-4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-l,4dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-on (L-743,726 nebo DMP-266) a chinoxalin NNRTI, jako je například isopropylester kyseliny (2S)-7-fluor-3,4-dihydro-2-ethyl-3-oxo-l(2H)chinoxalinkarboxylové (HBY1293).

Podle ještě výhodnějšího provedení tato kombinační terapie zahrnuje podávání jednoho nebo více výše uvedených činidel a sloučenin podle předmětného vynálezu obecného vzorce (I) vybrané z některé z výhodných a zejména výhodných podskupin, které byly popsány výše. Podle nejvýhodnějšího provedení tato kombinační terapie zahrnuje společné použití jednoho z výše uvedených činidel a jedné sloučeniny obecného vzorce (I) o specifickém názvu uvedeném v popisu předmětného vynálezu.

·· ···· • ·

9 9 9 99 · 9 — 34 ^— ··· ········ ·· · ·· · * · ·· ·· »·

Do rozsahu předmětného vynálezu dále náleží použití sloučenin podle předmětného vynálezu k výrobě léčiva pro simultánní nebo postupné podávání s přinejmenším jedním jiným dalším terapeutickým činidlem, jako je například činidlo definované výše.

Podle dalšího aspektu náleží do rozsahu předmětného vynálezu způsob léčení nebo profylaxe restenozy podáváním sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Restenoza je zúžení průchodu krevních cév, což je nutno provést po poškození stěny cévy, například po poškození způsobené angioplastikou nebo jinou chirurgickou metodou, přičemž tento stav je charakterizován nadměrnou proliferací buněk hladkého svalstva ve stěnách ošetřovaných krevních cév. Restenoza po angioplastice (RFA) se provádí u pacientů, kteří byly léčeni na onemocnění koronární artérie angioplastikou. Je známo, že u mnoha pacientů trpících RFA, virové infekce, zejména CMV a/nebo HHV-6, hraje u pacientů hlavní roli při proliferací buněk hladkého svalstva v ošetřené koronární cévě.

Restenoza může nastat po řadě chirurgických technik, například po chirurgické transplantaci, po transplantaci vény, při koronárním by-pasu a nej častěji po angioplastice.

Angioplastika je chirurgická technika, při které se atherosklerotická stenóza v periferální, renální a koronární vaskulatuře otevře stlačením a/nebo odtržením plaku na stěně cévy, obvykle za pomoci natlakovaného roztahovacího katetru. Bohužel ovšem v 25 až 50 % případů, zejména těch případů, které se týkají koronární vaskulatury, se u ošetřených cév objevuje v průběhu několika měsíců opět restenoza, takže •» 99 9 9 ·· ·· • · · · 9 9 • · · · 9 · • · · · · 9 9 • 9 9 · · · ·

99 99 operaci je nutno opakovat. Jako alternativa k roztahovacím katetrům byly vyvinuty pulzní lasery a rotační prořezávače s cílem snížit nebo zabránit restenóze po angioplastice, ovšem tyto alternativní metody zaznamenaly pouze omezený úspěch. Rovněž byla v tomto směru zkoušena celá řada léčiv včetně anti-koagulantů a vazodilatátorů, ovšem s pochybnými výsledky nebo s výsledky, které nesplnily očekáváni.

V tomto oboru nyní existují silné důvody, vyplývající z prací provedeních jak in vitro tak in vívo, které naznačují, že restenóza je proces ovlivňovaný mnoha faktory. Některé cytokiny a růstové faktory, působící současně, stimulují migraci a proliferaci buněk vaskulárního hladkého svalstva (SMC) a produkci extracelulárního matricového materiálu, který se akumuluje a okluduje v krevních cévách. Kromě toho růstové supresory působí tak, že inhibuj í proliferaci SMC a produkci extracelulárního matricového materiálu.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu a farmaceuticky přijatelných derivátů odvozených od těchto sloučenin, který zahrnuje:

(A) reakci sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém

R¹ znamená atom vodíku a R², R^ a R^ mají stejný význam jako S IR bylo definováno shora, a R až R^xo mají rovněž stejný význam jako bylo definováno shora, se vhodným halogenačním činidlem, jako je například N-bromsukcinimid (NBS), nebo v případě, že R^ znamená vhodný odštěpitelný atom nebo skupinu, například atom halogenu, jako je například brom, nebo organosulfon (jako je například alkylsulfon), nebo organosulfonát (jako je například alkylsulfonát nebo

9 99 • · · 9 9 •9 9999 • · · · · • 99 9 ·· 9999 • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 99 aralkylsulfonát), jako je například methylsulfon (MeS(0)2)> methylsulfonát (MeSÍO^O-) nebo tosylát (4-MePhS(O)2O-), s nukleofilním činidlem, jako jsou například aminy, alkoxidy, merkaptidy, (B) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV):

ve kterém :

r! znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -NR™r2Q (ve které R^ _a R^O mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

R², R³, R⁴ a R³ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce (Va), (Vb) nebo (Vc):

*· · · 4 · ve kterých :

r5 až R¹** mají stejný význam jako bylo definováno shora, a

L je vhodná odštěpítelná skupina, například halogen (například fluor, chlor nebo brom), organosulfonyloxyskupina, alkylová skupina nebo arylthioskupina (jako například fenylthioskupina), nebo arylová nebo alifatická esterová skupina, jako je například benzoát nebo acetát, nebo methoxyskupina.

V alternativním provedení, mohou být uvedené meziprodukty obecného vzorce (Vb) a (Ve), ve kterých L znamená aminoskupinu, uvedeny do reakce se vhodnou aromatickou nitrosloučeninou, jako je to popisováno v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce EO 96/07646. Potom nebo současně s touto reakcí je možno provést jeden nebo více následujících dalších stupňů v libovolném požadovaném nebo nezbytném pořadí:

(i) odstranění veškerých zbývajících chránících skupin (nebo skupiny), (ii) převedení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo chráněné formy této sloučeniny na další sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její chráněnou formu, (iii) převedení sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její chráněné formy na farmaceuticky přijatelný derivát této sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její chráněnou formu, (iv) převedení farmaceuticky přijatelného derivátu sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její chráněné formy na sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její chráněnou ft· ··*· • · · » · · «« «··· *· *« formu, (v) převedení farmaceuticky přijatelného derivátu sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její chráněné formy na další jiný farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny obecného vzorce (I) nebo na její chráněnou formu, (vi) v případě potřeby oddělení enantiomerů a diastereomerů sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího chráněného derivátu nebo farmaceuticky přijatelného derivátu sloučeniny obecného vzorce (I) za použití metod, které jsou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy.

(A) Postup (A) je možno výhodně použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu, ve kterých znamená atom halogenu. Tyto sloučeniny je možno výhodně připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R znamená atom vodíku a R až R ° mají stejný význam jako bylo definováno shora, s halogenačním činidlem. Tuto halogenaci je možno provést obvyklým způsobem, například bromací za použití bromačního činidla, jako je například N-bromsukcinimid (NBS) v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF) nebo výhodně 1,4-dioxan, při zahřívání na teplotu v rozmezí od 60 do 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu, ve kterých R^ znamená skupinu -NR^r^O (_ve kx_eré r!9 _a p20 _maj£ stejný význam jako bylo definováno shora), je možno výhodně připravit ze sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých R^ znamená atom halogenu, jako je například brom nebo chlor, reakcí se vhodným aminem HNR^r^O, _ve kt_erém R^ _a r20 _maj £ stejný význam jako bylo definováno shora. Obvykle se tato • · · ©

reakce provádí při zvýšené teplotě, v rozmezí od 70 do 80 °C, v organickém rozpouštědle, jako je například ethanol nebo dimethylsulfoxid. Amino obecného vzorce HNR^r^O j_sou běžně obchodně snadno dostupné látky, nebo představuj í látky, který může každý odborník pracující v daném oboru snadno připravit.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých R^

9“1 91 představuje skupinu -0R^^x (ve které R má stejný význam jako bylo definováno shora), je možno snadno připravit ze sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých R^ znamená atom halogenu, jako je například brom nebo chlor, reakcí se vhodným alkoholem obecného vzorce HOR (ve kterém R má stejný význam jako bylo definováno shora). Obvykle se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od -20 °C do 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě 25 °C, v prostředí HOR nebo v přítomnosti dimethylsulfoxidu jako rozpouštědla, a dále v přítomnosti silné bazické látky, jako je například hydrid sodný. Alkoholy obecného vzorce HOR jsou běžně obchodné dostupné látky, nebo představují látky, který může každý odborník pracuj ící v daném oboru snadno připravit.

Sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém R^

9 9 představuje skupinu -SR (ve které R má stejný význam jako bylo definováno shora), je možno snadno připravit ze sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých R^ znamená atom halogenu, jako je například brom nebo chlor, reakcí se vhodným thiolem obecného vzorce HSR (ve kterém R má stejný význam jako bylo definováno shora). Obvykle se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od -20 °C do 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě 25 °C, v prostředí N,N-dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu jako rozpouštědla a v přítomnosti silné bazické látky, jako je · ·« : :: i ·· ·♦ například hydrid sodný nebo hydrid draselný. Thioly obecného vzorce HSR jsou běžně obchodně dostupné látky, nebo představují látky, který může každý odborník pracující v daném oboru snadno připravit.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém nebo představují arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, a až r!8 mají stejný význam jako bylo definováno shora, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých a R⁴ znamenají atom halogenu, jako je například atom bromu, reakcí s arylovým nebo heterocyklickým trialkylcíničité reakčnim činidlem. Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti paladiového katalyzátoru, jako je například tetrakis(trifenylfosfin)paladium (0), acetát paladnatý nebo bis(acetonitril)chlorid paladnatý, přičemž se tato reakce rovněž provádí v přítomnosti rozpouštědla, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid a při zvýšené teplotě, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě 90 °C. Výše uvedené požadované arylové nebo heterocyklické trialkylcíničité reakční činidlo je možno běžně získat na trhu nebo představuje látku, kterou může každý odborník pracuj ící v daném oboru snadno připravit.

Chránící skupiny je možno snadno odstranit běžnými chemickými technikami, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru všeobecně známy.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých libovolný z* Ί Q ze substituentů R° až R ° znamená hydroxyskupinu nebo substituenty R° až R^xx libovolně znamenají hydroxyskupinu nebo atom fluoru a substituenty R^ až R$ mají stejný význam jako bylo definováno shora, je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých ©o ** ·· ···· ·· ·· * · · · · · · « · · · ♦ · · · · · © · · · • » · · · · «····· * · · ··©· · · © · <9· · · · · · · · · · » © © zT -j O libovolný ze substituentů R až R ° znamená chráněnou z- 11 hydroxyskupinu nebo R až R znamenají chráněnou hydroxyskupinu nebo atom fluoru. V případě substituentů R° až je možno použít libovolné běžně známé a používané chránící skupiny. Ve výhodném provedení je možno použít esterové skupiny, jako například esterové skupiny uváděné výše v souvislosti s estery sloučenin obecného vzorce (I) podle vynálezu. Tyto chránící skupiny je možno snadno odstranit libovolnou běžně používanou chemickou metodou, jako je například použití uhličitanu sodného ve vodě a methanolu nebo je možno použít enzymatického postupu, například je možno použít esterázy z prasečích jater.

IR

V alternativním provedení mohou substituenty R až R zahrnovat silylethery, jako je například terc-butyldifenylether, terc-butyldimethylether a triisopropylsilylether, které je možno podrobit odstranění chránící skupiny, čímž se získá hydroxylová skupina za použití vhodného fluoridového zdroje, jako je například HF/pyridin, Bu^NF nebo Et^NF nebo cyklický acetal nebo ketal, jako je například benzyliden nebo isopropyliden, které je možno odstranit za acidických podmínek, jako například za použití kyseliny tosové a methanolu.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného z 1 o vzorce (I), ve kterém libovolný ze substituentů R° až R ° z- 11 znamená chráněnou hydroxyskupinu nebo R° až R^±J~ znamenají o o buďto chráněnou hydroxyskupinu nebo atom fluoru a R , R , r4 a R$ mají stejný význam jako bylo definováno shora, uvést do reakce s činidlem nebo za podmínek, při kterých se odštěpitelná skupina převede na požadovanou R^ skupinu současně s odstraněním chránících skupin. Jako příklad těchto činidel je možno uvést cyklopropylamin a jiné primární a sekundární aminy, s tou podmínkou, že tato »♦ ··· · ·« » · · » « • a · · · • fa 9 9 9 · « 9 9 9 9 · »· ·» 99 činidla jsou dostatečně nukleofilní a nejsou stericky omezována.

(B) Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém má stejný význam jako bylo definováno shora, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterém R¹ má stejný význam jako bylo definováno shora a R , R a R mají stejný význam jako bylo definováno shora, se sloučeninou e í o obecného vzorce (V), ve které substituenty R až R ° mají stejný význam jako bylo definováno shora, přičemž jsou v případě potřeby chráněny, a L má stejný význam jako bylo uvedeno shora. Reakce sloučeniny obecného vzorce (IV) se sloučeninou obecného vzorce (V) je možno provést za použití Lewisovy kyseliny, jako je například trimethylsilyltrifluormethansulfonát, chlorid cíničitý nebo fluorid boritý, přičemž použití první z uvedených látek je výhodné. Tuto reakci je možno obecně provést v aprotickém rozpouštědle a při zvýšené teplotě, například v acetonitrilu při teplotě pohybující se v rozmezí od 15 do 30 °C nebo v dichlorethanu při teplotě pohybující se v rozmezí od 70 do 90 °C. V alternativním provedení je možno reakci sloučeniny obecného vzorce (IV) se sloučeninou obecného vzorce (V) provést aplikací postupů vztahujících se k syntéze pyrimidinových nukleosidů, což je popisováno například v publikaci Tohru Ueda, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Vol. 1 (Leroy B. Townsend, ed.), str. 1-112, Plenům Press, New York, 1988, a v referencích této publikace, nebo k syntéze purinových nukleosidů, což je popisováno například v publikaci Prem C. Srivastva, Roland

K. Roobins a Rich B. Meyer, Jr. Ibid. str. 113-281, a v referencích této publikace, nebo k syntéze pyranosových nukleosidů, což je popisováno v publikaci P. Herdewij n, A. Van Aerschot, J. Balzarini a E. De Clerq, Nucleosides and • · · · · · · «·· • · «·e· ar © a · · ·«

Nucleotides, Volume 10, 1991, str. 119-127, a v referencích této publikace, a dále v patentu Spojených států amerických č. 5,399,580, které jsou zde uvedeny jako odkazové materiály.

Sloučeninou obecného vzorce (IV) je ve výhodném provedení podle vynálezu trimethylsilylovaná sloučenina na

-poloze, což je výhodné při provádění výše uvedeného postupu, neboť se zlepší rozpustnost, například je možno zpracování provést trimethylsilylchloridem, hexamethyldisilazanem nebo nejvýhodněji

N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidem (BSA). Silylaci je možno provést v rozpouštědle, ve výhodném provedení je možno použit 1,2-dichlorethan nebo acetonitril, ve výhodném provedení se tento postup provádí při teplotě 70 až 80 °C. Po dokončení této sililační reakce je možno přidat Lewisovu kyselinu, přičemž následuje přídavek sloučeniny obecného vzorce (V).

Sloučeniny obecného vzorce (Va) je možno získat například od firmy Aldrich (Milwaukee, II.) nebo Phanstiehl (Vaukegan, II.) nebo je možno tyto sloučeniny připravit posty známými z literatury, která je odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známá, například je možno uvést publikaci Bargat a kol., Carbohydrate Research, 116(1983), str. 312-316; M. Fuertes a kol., J. Org. Chem., 40 (1975), str. 2372-2377; L. Lerner a kol., J. Med. Chem., 30 (1987), str. 1521-1525.

Sloučeniny obecného vzorce (Va), ve kterých má stejný význam jako bylo definováno shora, přičemž pouze jeden ze substituentů R^ až znamená ne-chráněnou hydroxylovou skupinu a L znamená methoxyskupinu, je možno • · · 4 • 4 4 4

I 4 4 «

H 4 4 4 k 4 4 4 « 4 · · podrobit deoxygenaci za pomoci fenylthiokarbonátu, připraveného reakcí volné hydroxylové skupiny s chlorthionomravenčanem, jako je například fenylchlorthiomravenčan. Meziprodukt, thionokarbonát, je možno odstranit redukčním činidlem, jako je například tributylcínhydrld. Tato reakce se obvykle provede v přítomnosti radikálového iniciátoru, například 2,2’-azobisisobutyronitrilu, a v přítomnosti aromatického rozpouštědla, kterým může být například toluen. Tento meziprodukt je možno případně převést na sloučeninu obecného vzorce (Va), ve které jsou hydroxylové skupiny chráněny jako esterové skupiny, například acetylestery, reakcí s kyselinou, například s kyselinou octovou, a acylačním činidlem, například s anhydridem kyseliny octové. Tuto reakci je možno obvykle provést v acylačním činidle jako rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C, alternativně je možno provést deoxygenaci, což je možno provést metodou popsanou například v publikaci P. Collins a R. Ferrier, Monosaccharides (1995), John Wiley & Sons, New York, str. 213, nebo v odkazech v této publikaci.

Fluorované sloučeniny obecného vzorce (Va) je možno připravit metodami odborníkům pracujícím v daném oboru běžně známými, například reakcí ne-chráněné hydroxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce (Va) s fluoračním činidlem, například s diethylaminosulfotrichloridem. Tato reakce se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je například chloroform nebo toluen a při zvýšené teplotě, ve výhodném provedení při teplotě 75 °C. Fluorované a jiné halogenované deoxy-cukry obecného vzorce (Va) je možno rovněž připravit analogickým způsobem, jako je popsáno pro stejné nebo odlišné karbohydráty v literatuře, viz například publikace P. Collins a R. Ferrier, Monosaccharides (1995), John Wiley *· ·· *♦ «··· ·» et • » ?» · · · · · · · · »··' ♦ · · · * · · * • · a·9 4 ·* «9 »· · 4 & Sons, New York, str. 248-262, a odkazy zde uvedené.

Sloučeniny obecného vzorce (Va), ve kterých má stejný význam jako bylo definováno shora, přičemž pouze jeden ze substituentů až je nechráněná hydroxyskupina, je možno oxidovat na keton metodami, které j sou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé z dosavadního stavu techniky, například metodami popsanými v publikacích R.C. Petter a kol., Tetrahedron Letters, 30 (1989), str. 659-662, S. Czernecki a kol., Tetrahedron Letters, 26 (1985), str. 1699-1702, nebo

M. Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry ACS Monographr 186 (1990). American Chemical Society, Washington D.C. Tyto ketonové sloučeniny je možno potom zpracovat vhodným Grignardovým reakčním činidlem nebo alkylkovovým reakčním činidlem a uhlíkovým nukleofilním činidlem k provedení alkylace, čímž se získá nová sloučenina obecného vzorce (Va), například postupem uvedeným v publikaci P. Collins a R. Ferrier, Monosaccharides (1995), John Wiley & Sons, New York, str. 3092, a v odkazech zde uvedených. Kromě toho je možno použít Vittigových reakčních činidel k přípravě olefinů obecného vzorce (Va), například je možno použít postupu podle publikace P. Collins a R. Ferrier, ibid, str. 263 a v odkazech zde uvedených, nebo je možno použít metody popsané v publikaci R.C. Petter a kol., Tetrahedron Letters, 30 (1989), str. 659-662. Hydroborace-oxidace olefinů obecného vzorce (Va) za použití postupů popsaných v publikaci H. Redlich a kol., Synthesis (1992), str.

1112-1118, nebo postupů popsaných v publikaci Acton a kol., Synthesis (1992), str. 1112-1118, nebo postupů popsaných v publikaci Acton a kol., Journal of Medicinal Chemistry, 22 (1972), str. 518-526, vede k získání hydroxylmethylových derivátů obecného vzorce (Va). Kromě toho je možno použít t · · · · · • · * « • · tt · k provedení inverze hydroxylového stereochemického uspořádání R až R u výše popsaného ketonu hydridových reakčních činidel, přičemž se použije metod, které jsou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé za současného aplikování všeobecně známých vhodných metod karbonylové redukce, jako jsou například metody známé z publikace M. Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry ACS Monograph 188 (1996), American Chemical Society, Washington, D.C., str. 149-190.

Sloučeniny obecného vzorce (Vb) a (Vc) je možno připravit metodami, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru všeobecně známé.

Sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých R^ znamená atom vodíku nebo atom halogenu, podle nejvýhodnějšího provedení chloru nebo bromu, a R , R a R maji stejný význam jako bylo definováno shora, je možno připravit postupem publikovaným v PCT zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce V092/07867, která je zde uvedena jako odkazový materiál. V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých R^ znamená atom vodíku nebo atom halogenu, podle nejvýhodnějšího provedení chlor nebo 2 3 4 brom, a R , R a R mají stejný význam jako bylo definováno shora, připravit postupem popsaným v publikaci Leroy Townsend a kol., J. Med. Chem., Vol. 38, 1995, str. 4098.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých R^ znamená skupinu -NR^R^O, přičemž R^⁹ a R^O mají stejný význam jako bylo definováno shora, připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI:

• · · · · · ·· ♦· • 9 9 9 9

9 9 9

99

9 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9999 99

(VI) ve kterém :

R², R² a R^ mají stejný význam jako bylo definováno shora, s činidlem schopným cyklizovat tento diamin na benzimidazol. Obvykle je možno sloučeniny obecného vzorce (VI) uvést do reakce s isothiokyanátem obecného vzorce (VII):

S=C=NR¹⁹ (VII) ve kterém R^⁹ má stejný význam jako bylo definováno shora. Tuto reakci je možno provést v přítomnosti činidla k promotování cyklizace, jako je například methyljodid nebo karbodiimid, jako je například dicyklohexylkarbodiimid nebo l-cyklohexyl-3-(2-morfolinethyl)karbodiimid metho-p-toluensulfonát, a v přítomnosti aprotického aromatického rozpouštědla, jako je například toluen a podle nejvýhodnějšího provedení pyridin, a při zvýšené teplotě, výhodně v rozmezí od 75 do 150 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (VII) je možno připravit metodami odborníkům pracuj ícím v daném oboru všeobecně známými z chemické literatury podle dosavadního stavu techniky, nebo je možno tyto sloučeniny snadno získat na trhu.

Sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých R⁷ znamená atom vodíku, je možno získat komerčním způsobem nebo alternativně je možno tyto sloučeniny připravit reakcí o a a sloučeniny obecného vzorce (VI), ve které R , R^J a R^ mají stejný význam jako je definováno shora, s formamidinem nebo nejvýhodněji s kyselinou mravenčí při teplotě v rozmezí od teploty okolí do 100 °C, výhodně při teplotě 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (VI) je možno získat běžným způsobem na trhu nebo je možno je připravit metodami odborníkům pracujícím v daném oboru z chemické literatury podle dosavadního stavu techniky.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (VI) běžným způsobem připravit ze sloučenin obecného vzorce (VIII):

ve kterém :

o α λ

R, R^J a R mají stejný význam jako bylo definováno shora, v přítomnosti redukčního činidla, například redukovaného železa, a v přítomnosti kyseliny, nejvýhodněji v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, a v přítomnosti rozpouštědla, jako je například ethylalkohol, při teplotě pohybující se v rozmezí od 50 do 78 °C (viz. publikace B. Fox a T.L.

*· · ··· ·© ©· © · · · ♦ • · · · • · ···· ©©

Threlfall, Org. Syn. Coll., Vol. 5, 1973, str. 346).

V alternativním provedení je možno tyto orto fenylendiaminy připravit v přítomnosti redukčního činidla, jako je například Raneyův nikl, a rovněž v přítomnosti vodíku. Tuto reakci je možno rovněž provést v přítomnosti rozpouštědla, jako je například ethylalkohol, při teplotě okolí (viz. publikace K. Dimroth a kol., Org. Syn. Coll. Vol. 5, 1973, str. 1130). N alternativním provedení je možno tyto orto fenylendiaminy rovněž připravit v přítomnosti redukčního činidla, jako je například hydrogensiřičitan sodný. Obvykle se tato reakce provádí v přítomnosti polárního protického rozpouštědla, ve výhodném provedení se používá směsi vody a ethanolu, a při zvýšené teplotě, ve výhodném provedení při teplotě varu pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce (VIII) je možno připravit metodami, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známé, nebo tyto sloučeniny představují komerčně běžně dostupné látky.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného

O vzorce (VIII), ve kterých R znamená atom halogenu, jako je například atom fluoru, chloru nebo bromu, a R^ a R^ mají stejný význam jako bylo definováno shora, připravit ze sloučenin obecného vzorce (VIII), ve kterých R znamená atom vodíku, reakcí se vhodným halogenačním činidlem, jako je například 1-fluor-1,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluorborát), N-chlorsukcinimid nebo

N-bromsukcinimid, v přítomnosti aprotického rozpouštědle, jako je například acetonitril nebo Ν,Ν-dimethylformamid, a při zvýšené teplotě pohybující se v rozmezí od 50 do 100 °C.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného

9*99 • 9 9· • 9 9 9

9 9 9 •99 9 9 9 9 9999 • 9 9999 9· *9 99 99 vzorce (VII), ve kterých R⁴ znamená skupinu -SR^Z (ve které

R²⁴ má stejný význam jako bylo definováno shora), připravit ze sloučenin obecného vzorce (VIII), ve kterých R⁴ znamená Q o atom halogenu a R a R mají stejný význam jako bylo 94· definováno shora, reakcí s HSR . Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti silné bazické sloučeniny, jako je například hydrid sodný nebo hydrid draselný a v přítomnosti rozpouštědla, jako je například dimethylsulfoxid, podle nejvýhodnějšího provedení Ν,Ν-dimethylformamid, při teplotě okolí.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (VIII) výhodně připravit ze sloučenin obecného vzorce (IX):

ve kterém :

_R25y znamená atom vodíku,

R^zo je chránící skupina, jako je amidová skupina, například trifluoracetamidová skupina, a

O A

R , R a R mají stejný význam jako bylo definováno shora, reakcí s nitračním činidlem, jako je například kyselina dusičná. Tuto reakci je možno provést v rozpouštědle, jako je například kyselina sírová, při teplotě pohybující se v rozmezí od -20 do 25 °C, nejvýhodněji při teplotě 0 ”C.

*0 0* «900 •• 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Chránící skupinu, , je možno na konci reakčního postupu odstranit standardním, běžně známým způsobem, přičemž se použije buďto kyseliny, jako je například 2 N roztok kyseliny sírové, nebo bazické látky, jako je například uhličitan sodný v methanolu a vodě, přičemž se tento postup provádí při teplotě 25 až 100 °C.

<

Sloučeniny obecného vzorce (IX), ve kterých R *7 fy znamená atom vodíku a R^⁰ znamená chránící skupinu, jako je o amidová skupina, například chloracetamidová skupina, a R ,

R^ a R⁴ mají stejný význam jako bylo definováno shora, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce (IX), ve kterých R²^ a R ° znamenaj i atom vodíku a R , R a R maj í stejný význam jako bylo definováno shora, reakcí se vhodným acylačním činidlem, jako je například anhydrid kyseliny trifluoroctové. Tyto reakce je možno provádět v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je například acetonitril, nejvýhodněji 1,4-dioxan, při teplotě pohybující se v rozmezí od -10 do 40 °C, ve výhodném provedení při 0 °C.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce (VIII), ve kterých R , R a R mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, připravit ze sloučenin obecného vzorce (X):

(X)

99« ·

99 •999 99 9 9999

9 99 9 9999 ·· 9999 999999 ··· 9999 9999

9999 99 ·9 99 · · ve kterém :

R²² znamená atom halogenu, například fluoru nebo chloru, reakcí s amoniakem. Tyto reakce je možno obvykle provádět v přítomnosti rozpouštědla, jako je například ethylalkohol nebo 1,4-dioxan, při zvýšené teplotě, výhodně při teplotě 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce (IX), ve kterých R^ZJ a R^z O Q Λ znamenají atom vodíku a R , R a R mají stejný význam jako bylo definováno shora, je možno připravit metodami, které j sou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z chemické literatury podle dosavadního stavu techniky běžně známé, nebo je možno tyto sloučeniny získat na trhu.

Sloučeniny obecného vzorce (X) je možno snadno získat na trhu nebo tyto sloučeniny může odborník pracující v daném oboru snadno připravit.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Z znamená substituent obecného vzorce (lb) je možno připravit postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu I nebo metodami, které j sou odborníkům pracuj ícím v daném oboru běžně známé.

9999 »· 99

Reakční schéma I (znázorněno v provedení odvozeném od D-glukozy)

Deoxy-provedení xo •ilOH a. & J-ď' ^,65%l

1-D nebo L

Tetrahedron Letters (1996, 8147) <^ZXX \—' (86%)

H<?

Br-<TV^C1 rX

I— R = Ac *—*-R ⁼ H (d nebo L)

HO

D nebo L

Ribo-provedení

2-D nebo L (50%)

TBSO «XX o—, n-X^ci χΧ

g.h _y (94%)

TBSO oAnXAci

XX (81%)

HO

TBSO ^o-áXX 'XX (88%) ηοΆ/ V <^zT Ύ nXA_Ci ^c-<

(83%)

B^fX TY

O-.

XX (81%)

B^fX XX _o_ N

XX

Hď OH

D nebo L

Hď ΌΗ rnh₂ (50-88%)

R = NHc-Pr R = i-Pr ^ruI

O-\ N^Ví^CI ηοΆ/ y

HÓ ĎH R = NHC-Pr (D nebo L) R = i-Pr

9999

9 9 9

9999 99 ·· 99

9 9 9

9 9 9

Poznámky k reakčnímu schématu:

(a) 5,6-dichlorbenzimidazol la, PPhg, DEAD, THF, 12 hodin, (b) 0,1 N roztok HC1, THF, teplota místnosti, 12 hodin, (c) AC2O, pyridin, (d) 2 ekvivalenty NBS, reflux THF, 10 minut, (e) 1 ekvivalent Na2C0-j, MeOH, ΕΐΟΗ, H2O, 2 hodiny, (f) TBDMSC1, imid., DMF, (g) MsCl, TEA, CH₂C1₂, 0 °C, (h) DBU, tol. reflux, 10 hodin, (i) katalyzátor 0s0₄, NMO, aceton/voda, 12 hodin, (j) NH2C-Pr, EtOH, reflux.

Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých Z znamená substituent obecného vzorce (Vb) nebo (Vc) je možno připravit postupem podle patentů Spojených států amerických č. 5,399,580, č.5,534,535 a podle mezinárodní zveřejněné patentové přihlášky č. V096/07646, které jsou zde uvedeny jako odkazový materiál.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které se v popisu předmětného vynálezu označují jako aktivní látky, je možno podávat za účelem terapeutického působení libovolným vhodným způsobem, včetně orálního podávání, rektálního podávání, nazální aplikace, topické aplikace (včetně transdermálního podávání, bukálního podávání a sublinguálního podávání), dále je možno je aplikovat vaginálně a parenterálně (včetně subkutánního podávání, intramuskulárního podávání, intravenózního podávání, intradermálního podávání a intravitreálního podávání).

V daném případě je zřejmé, že výhodný způsob podávání bude záviset na stavu a stáří příjemce, na povaze infekce a na ·· • *

9999

- 55 zvolené aktivní látce.

Všeobecně je možno uvést, že vhodná dávka pro každý výše uvedený stav se pohybuje v rozmezí od 0,01 miligramu do 250 miligramů na kilogram tělesné hmotností příjemce (jako je například člověk)za den, ve výhodném provedení v rozmezí od 0,1 miligramu do 100 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den a nejvýhodněji v rozmezí od 0,5 do 30 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den a zejména v rozmezí od 1,0 miligramu do 20 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom všechny hmotnosti aktivní látky jsou vypočítány jako hmotnost základní sloučeniny obecného vzorce (I), přičemž v případě solí nebo esterů této sloučeniny hmotnosti proporcionálně vzrůstaj i. Požadovaná dávka může představovat jednu, dvě, tri, čtyři, pět, šest nebo více rozdělených dávek podávaných ve vhodných časových intervalech během dne. V některých případech může být požadovaná dávka podávána obden. Tyto rozdělené dávky mohou být podávány v jednotkových dávkových formách, například obsahujícíchlO miligramů až 1000 miligramů aktivní látky, nebo 50 miligramů až 500 miligramů aktivní látky, ve výhodném provedení 20 miligramů až 500 miligramů a podle nejvýhodnějšího provedení 100 miligramů až 400 miligramů aktivní látky na jednotkovou dávkovači formu.

I když je možno aktivní látku podávat samotnou je výhodné ji formulovat do formy farmaceutického prostředku. Tyto prostředky podle předmětného vynálezu obsahují přinejmenším jednu aktivní látku, definovanou výše, společně s jedním nebo více přijatelnými nosičovými látkami a případně s jinými terapeutickými činidly. Každá nosičová látka musí být akceptovatelná v tom smyslu, že musí být ·· ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · ·· ···· ·· ·<

·· • « · • · · © · · • © · kompatibilní s dalšími složkami přítomnými v tomto prostředku a nesmí být závadná pro pacienta.

Mezi prostředky je možno zahrnout takové farmaceutické prostředky, které jsou vhodno pro orální podávání, rektální podávání, nazální aplikaci, topickou aplikaci (včetně transdermálního podávání, bukálního podávání a sublinguálního podávání), dále pro vaginální nebo parenterální podávání (včetně subkutánního podávání, intramuskulárního podávání, intravenózního podávání, intradermálního podávání a intravitreálního podávání). Tyto prostředky je možno vhodným způsobem vytvořit v jednotkové dávkové formě, přičemž jejich přípravu je možno provést všeobecně známými metodami z dosavadního stavu techniky v oboru farmacie. Tyto metody reprezentují další znak předmětného vynálezu, přičemž tyto postupy zahrnují uvedení aktivní látky do spojení s nosičovým materiálem, který představuje jednu nebo více přídavných látek. Obecně je možno uvést, že tyto prostředky je možno připravit tak, že se aktivní látky stejnoměrně a intenzivně uvedenou do spojení s kapalnými nosičovými látkami nebo s jemně rozmělněnými pevnými nosičovými látkami nebo s oběma těmito látkami, a potom se v případě potřeby tvarují do formy konečného produktu.

Do rozsahu předmětného vynálezu dále náleží farmaceutický přípravek, který byl definován výše, přičemž jsou sloučenina obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelný derivát této sloučeniny a přinejmenším jedno další terapeuticky aktivní činidlo umístěny navzájem odděleně ve formě kitu nebo jednotlivých částí.

Prostředky vhodné pro transdermální podávání mohou být

44

4 4 4 « 4 4

4 4

4 4

4444 «444

4 4

4 4 4

4 4 4

44

44

4 4 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

4« 44 vytvořeny jako diskrétní náplasti přizpůsobené k udržení těsného kontaktu s pokožkou příjemce po dlouhé časové intervaly. Tyto náplasti vhodně obsahují aktivní sloučeninu (1) v případně pufrovaném vodném roztoku, nebo (2) rozpuštěnou a/nebo dispergovanou v adhezivu nebo (3) dispergovanou v polymeru. Vhodná koncentrace aktivní látky se pohybuje v rozmezí od asi 1% hmotnostního do 25% hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 3% hmotnostních do 1% hmotnostních. Podle jedné z možnosti může být aktivní sloučenina uvolňována z náplasti elektrotransportem nebo iontoforézou, což je obecně popisováno v publikaci Pharmaceutícal Research 3(6), 318 (1986).

Prostředky podle předmětného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být vytvořeny ve formě diskrétních jednotek, jako jsou například kapsle, kaplety, tobolky nebo tablety, každá obsahující předem stanovené množství aktivních látek, dále ve formě prášků nebo granulí, dále ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo ne-vodné kapalině, nebo ve formě kapalné emulze typu olej ve vodě nebo kapalné emulze typu voda v oleji. Aktivní látka může být rovněž přítomna ve formě bolusu, lektvaru nebo pasty.

Tabletu je možno vyrobit lisováním nebo tvarováním, případně s jednou nebo více přídavnými pomocnými látkami. Komprimované tablety je možno připravit lisováním ve vhodném zařízení, ve kterém se komprimuje aktivní látka ve volně tekoucí formě, jako je například prášek nebo granule, případně smíchaná s pojivém (jako je například povidon, želatina, hydroxypropylmethylceluloza), mazivo, inertní ředidlo, konzervační přísada, dezintegrační činidlo (jako je například sodná sůl glykolátu škrobu, zesítěný povidon, *9 • 9 9 9 • 9 9 • 99

9 9

19*» *9 9999

9 9 9

99

99

9 « <

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9 *9 zesitěná sodná sůl karboxymethylclulozy), povrchově aktivní činidlo nebo dispergační činidlo. Tvarované tablety je možno vyrobit tvarováním směsi obsahující práškovou sloučeninu zvlhčenou inertním kapalným ředidlem ve vhodném zařízení. Tablety mohou být případně povlečeny nebo opatřeny drážkou, přičemž je možno je formulovat tak, aby poskytovaly malé nebo kontrolované uvolňování aktivních látek v nich obsažených za použití například hydroxypropylmethylcelulozy v měnících se proporcích, čímž se získá požadovaný profil uvolňování. Tablety je možno případně opatřit enterosolventním povlakem, čímž se dosáhne uvolňování v prostoru střeva a nikoliv v žaludku.

Mezi prostředky, které jsou vhodné pro topické podávání v ústech, patří tabletky obsahující aktivní látku ve vonné bázi, obvykle se jedná o sacharozu a akácii nebo tragakant, dále pastilky obsahující aktivní látku v inertní bazické látce, jako je například želatina a glycerin, nebo sacharoza a akácie, a dále ústní vody obsahující aktivní látku ve vhodné kapalné nosičové látce.

Prostředky pro rektální podávání mohou být vytvořeny jako čípky připravené za použití vhodné báze obsahující například kakaové máslo nebo salicylát.

Prostředky vhodné pro vaginální podávání mohou být vytvořeny jako pesary, tampony, krémy, želé, pasty, pěny nebo sprejové přípravky, obsahujíc! kromě aktivní látky nosičové látky, které jsou v tomto oboru z dosavadního stavu techniky běžně známé.

Farmaceutické prostředky, které jsou vhodné pro rektální podávání, a ve kterých byla jako nosičová látka · *

9 9 • 99

9999 : í

9 9 9

99 použita pevná látka, jsou podle nejvýhodnějšího provedení podle vynálezu připraveny ve formě jednotkových dávek. Mezi vhodné nosičové materiály patří kakaové máslo a jiné látky, které jsou v tomto oboru běžně používány. Tyto čípky mohou být v obvyklém provedení připraveny ve formě směsi aktivní látky v kombinaci se změkčeným nebo roztaveným nosičovým materiálem nebo materiály, přičemž potom následuje ochlazení a tvarování ve formách.

Mezi prostředky vhodné pro parenterální podávání patří vodné a ne-vodné isotonické sterilní roztoky pro injekce, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatika a rozpuštěné látky, pomocí kterých se dosáhne u těchto prostředků isotonicity s krví uvažovaného příjemce, dále mohou být tyto prostředky ve formě vodných a ne-vodných sterilních suspenzí, mezi které patří suspendační činidla a zahušfovadla, a dále ve formě liposomů nebo jiných mikročásticových systémů, které jsou určeny k zacílení sloučenin na krevní komponenty nebo na jeden nebo více orgánů. Tyto prostředky mohou být vytvořeny ve formě jednotkové dávky nebo ve formě zapečetěných zásobníků pro vícenásobné dávky, například ampule nebo lahvičky, přičemž tyto prostředky je možno uchovávat ve formě vysušované zmrazováním (v lyofilizované formě), která potom před bezprostředním použitím vyžaduje pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vody pro injekce. Roztoky a suspenze pro injekce, připravované v okamžiku potřeby, mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet typu, který již byl výše popsán.

Výhodné jednotkové dávkové formulace představují takové přípravky, které obsahují denní dávku nebo denní částečnou dávku aktivní látky, která byla specifikována • « • · výše, nebo její vhodnou frakci.

V této souvislosti je třeba poznamenat, že kromě složek, které již byly specificky zmiňovány výše, mohou přípravky a prostředky podle předmětného vynálezu obsahovat i další jiná činidla, která se v tomto oboru běžně používají a která jsou známá z dosavadního stavu techniky, přičemž závisí pouze na typu uvažované formulace, například formulace, které jsou vhodné pro orální podávání, mohou obsahovat jako další látky sladidla, zahušfovadla nebo vonné (aromatizační) přísady.

Příklady provedení vynálezu

V dalším popisu budou uvedeny konkrétní příklady sloučenin podle předmětného vynálezu, jejich postupy přípravy a použití, včetně farmakologických testů a výsledků těchto testů, ve kterých byly použity sloučeniny podle předmětného vynálezu, a dále praktické formy prostředků podle vynálezu. Tyto příklady jsou uvedeny pouze s cílem dále objasnit řešení podle předmětného vynálezu, přičemž je třeba zdůraznit, že se jedná pouze o ilustrativní příklady, které nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu. Termín aktivní látka, který je používán v těchto příkladech znamená sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo o kombinaci více látek podle vynálezu nebo fyziologicky funkční derivát libovolné z výše uvedených sloučenin.

9 «> ♦

• · 9 · • ♦ · · »

O · | 9 · • · · 9 9 9

9 · · 9 9 • · 9 9 9 9

Obecné postupy

Obecný postup I :

Redukování substituovaných nitroanilinů na substituované fenylendiaminy.

Podle tohoto postupu bylo použito vhodných substituovaných nitroanilinů (115 až 145 mmolů), ethanolu a Raneyova niklu (7 až 8 gramů ve vlhké formě) (producent Aldrich, Milvaukee), přičemž tyto složky byly zkombinovány v promíchávaném Parrově reaktoru, který byl natlakován vodíkem (o tlaku v rozmezí 200 až 300 psig (což odpovídá 1379 kPa až 2068,5 kPa). Tato reakční směs byla potom ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu přes noc, načež po tomto reakčním intervalu byl reaktor odtlakován a získaná reakční směs byla zfiltrována přes Celit, načež byla použitá rozpouštědla odstraněna ve vakuu, čímž byl získán pevný produkt vhodný pro uzavření řetězce na benzimidazol, jak to bude popisován ov následujícím obecném postupu II.

Obecný postup II:

Syntéza substituovaných benzimidazolových bází ze substituovaných fenylendiaminů

Podle tohoto postupu bylo použito vhodného substituovaného fenylendiaminů, který byl rozpuštěn v dostatečném množství vodného 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové tak, aby byl získán 100 mM roztok, ke kterému byly potom přidány 1,25 až 1,3 ekvivalentu/fenylendřamin vodného roztoku 88% kyseliny mravenčí. Výsledný roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 až 18 hodin, načež potom následovalo ochlazení na • 9 9 9 9 · · « t • · · · · «··»·« ·· ♦··# · « « « ·· 9999 99 ·» «· «« teplotu místnosti a neutralizace na hodnotu pH 7, což bylo stanoveno indikačním papírkem, přičemž tato neutralizace byla provedena buďto vodným roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu amonného. Výsledná pevná látka byla zfiltrována do sintrované skleněné nálevky, promyta dostatečným množstvím vody, produkt byl usušen na vzduchu a potom ve vakuu při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin nebo déle. Takto připravené benzimidazoly jsou potom vhodné pro adování na peracetylovanou ribopyranosu.

Obecný postup III:

Adování 2-brom-lH-benzimidazolů nebo 2-substituovaných benzimidazolů na peracetylovanou pyranosu.

Podle tohoto provedení byl vhodný benzimidazol promíchávána za pomoci magnetického míchadla pod atmosférou dusíku v nádobce s kulatým dnem, která byla vybavena míchací tyčinkou a zpětným kondenzátorem, za současného sušení v peci v prostředí bezvodého 1,2-dichlorethanu (Aldrich, Milwaukee) nebo acetonitrilu (Aldrich, Milwaukee). K takto promíchávané suspenzi byl přidán 1 ekvivalent/benzimidazol Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)acetamidu a takto získaná výsledná směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 až 3 hodiny. Výsledný roztok byl potom ponechán ochladit na teplotu místnosti. K tomuto roztoku byl potom přidán 1 ekvivalent/benzimidazol peracetylováné pyranosy, načež potom následoval přídavek 0,50 až

1,1 ekvivalentu/benzimidazol trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (Aldrich, Milwaukee) nebo 1,4 až 5 ekvivalentů chloridu cíničitého/benzimidazol v 1 M roztoku dichlormethanu (Aldrich, Milwaukee). Takto získaná směs byla potom zahřívána na olejové lázni při teplotě přibližně 85 °C po dobu v rozmezí od 0,5 do 24 hodin, přičemž byla

• © © © • · · © ©

• · <* · · · © · · » • · « » • · · © · • · · · • · · · sledována konverze výchozí látky na požadovaný produkt (produkty) metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě). Tato reakce byla potom zakončena nalitím této reakční směsi do přibližně 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahováním dichlormethanem nebo ethylacetátem, dokud nebylo zřejmé, že se ve vodné vrstvě vytvořil produkt. Organická vrstva byla potom sušena za použití síranu horečnatého, načež byla zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku. Získané produkty byly dále čištěny v chromatografické koloně naplněné silikagelem.

Obecný postup IV:

Bromace N-l benzimidazolpyranosidů nesubstituovaných v poloze C-2.

Podle obvyklého provedení se benzimidazolpyranosid nesubstituovaný v poloze C-2 rozpustí v dostatečném množství THF tak, aby byl získán roztok o koncentraci 10 až 30 mM. Tento roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem v nádobě s kulatým dnem s připojeným refluxním kondenzátorem a magnetickým míchadlem, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku na olejové lázni zahřívané na teplotu přibližně 85 °C. Potom byly přidány 2 ekvivalenty/benzimidazol pyranosidu N-bromsukcinimidu (NBS, Aldrich, Milwaukee), přičemž přídavek této látky byl prováděn každých 15 minut do refluxujícího roztoku tak dlouho dokud bromace výchozí látky nebyla dokončena, což bylo zjišťováno metodou TLC. Reakce byla potom ukončena nalitím této reakční směsi do chladného 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahováním této směsi dichlormethanem, což bylo prováděno tak dlouho dokud se neobjevil ve vodné vrstvě požadovaný produkt.

0 0 0 * * · 0

0 0 0 • ·· 0 ♦ ·0 * · 0*

Dichlormethanová vrstva byla potom promyta 4 ekvivalentními objemy vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 1 objemem vody. Organická vrstva byla potom usušena síranem horečnatým, zfiltrována a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití rotačního odpařováku. Produkty byly potom přečištěny v chromatografické koloně naplněné silikagelem.

Obecný postup V:

Odstranění chránící skupiny z N-l 2-brombenzimidazolacetylovaných pyranosidů za pomoci 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného.

Podle tohoto postupu byl vhodný N-l

2-brombenzimidazol-acetylované pyranosid rozpuštěn v dostatečném množství dioxanu s cílem připravit roztok 100 až 200 mM. K takto získanému roztoku bylo potom přidáno 1,3 ekvivalentu vodného roztoku 1 M hydroxidu lithného k deblokování acetátu. Tato směs byla potom ponechána promíchávat po dobu 0,25 hodiny a ž 1 hodinu, načež potom následoval přídavek dostatečného podílu fosfátového pufru k úpravě pH na neutrální hodnotu 7 (VVR, Vest Chester), přičemž neutralita tohoto roztoku byla sledována indikačními pásky. Takto získaná směs byla potom extrahována ethylacetátem tak dlouho, dokud ve vodné vrstvě nebyl přítomen žádný produkt, což bylo indikováno metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě). Ethylacetátová vrstva byla potom promyta 1 ekvivalentním objemem vody, načež byl tento podíl usušen za pomoci síranu hořečnatého, zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití rotačního odpařováku. Získané produkty byly dále čištěny triturací pevné látky v dichlormethanu a oddělením pevného produktu vakuovou filtrací za použití sintrované skleněné nálevky.

9 9 9 »4 4 9

Obecný postup VI:

Odstranění chránící skupiny z N-l 2-brombenzimidazolacetylovaných pyranosidů za pomoci uhličitanu sodného ve směsi ethanolu, methanolu a vody v poměru 4:4:1.

Při tomto postupu bylo každých 100 miligramů vhodného N-l 2-brombenzimidazol-acetylovaného pyranosidů rozpuštěno ve 4 mililitrech methanolu, načež následoval přídavek ekvivalentního objemu ethanolu. Potom bylo přidáváno k tomuto alkoholickému roztoku ve vodném roztoku jedné čtvrtiny objemu methanolu použitého předtím, postupně po kapkách 2,2 ekvivalentu uhličitanu sodného k odstranění acetátové skupiny jako chránící skupiny. Takto získaná suspenze byla potom ponechána promíchávat po dobu 2 až 24 hodin. Poté co bylo indikováno metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě), že odstranění acetátových chránících skupin z pyranosidů bylo kompletní byla takto získaná suspenze zfiltrována, zředěna vodou a získaný roztok byl upraven na neutrální hodnotu pomocí kyseliny octové, přičemž neutralita byla zjišfována pH indikačním papírkem. Takto získaná reakční směs byla potom rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva byla potom opakovaně extrahována ethylacetátem tak dlouho, dokud veškerý produkt nepřešel do organické vrstvy. Spojený podíl ethylacetátových extraktů byl potom usušen síranem horečnatým, zfiltrován a odpařen na rotačním odpařováku. Získané produkty byly dále sušeny triturováním výsledné pevné látky v dichlormethanu, přičemž nový podíl pevné látky byl zfiltrován ve vakuu na sintrované skleněné nálevce.

áa a a·· a · · » a··* aa a · a · • a ««·· a · a a a a • a a aaaa aaaa a· aaaa aa aa a# aa

Příklady syntéz

Příklad 1

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu bylo použito postupu popsaného v Obecném postupu III, přičemž byly zkombinovány

2-brom-5,6-dichlorbenzimidazol (v množství 4,0 gramy, což je 15 mmolů), N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, použito

3.7 mililitru, 15 mmolů) a 1,2-dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 75 mililitrů) a tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 0,5 hodiny. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti, načež byl přidán trimethylsilyltriflát (trimethylsilyltrifluormethansulfonát) (Aldrich, použito

3,2 mililitru, což je 16 mmolů). Potom bylo okamžitě přidáno

4.8 gramu (15 mmolů) pevného 1,2,3,4-tetra-0-acetyl-bD-ribopyranosy (1,2,3,4-tetraacetát beta-D-ribopyranosy, Aldrich, Milwaukee). Takto získaný roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny, načež byl tento podíl nalit do 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byl extrahován dichlormethanem. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem horečnatým (bezvodým), zfiltrován a odpařen. Surový zbytek byl potom přečištěn v koloně naplněné silikagelem (5 x 20 centimetrů, 230-400 mesh), přičemž jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu a tímto způsobem byl získán 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Dribopyranosyl)-lH-benzimidazol, který byl podroben frakcionaci eluováním ve dvou dílech. Rychlejší frakce produktu byla znečištěna (1,9 gramu), načež byla čištěna ve • « · · · · * * » · · · · · • · · · · * · · · » • · ♦ < · » «**»·« • · · · · · © ©··* Λ · · · · · » · · · · · « » druhé koloně a získáno bylo 1,4 gramu (2,7 mmolu) produktu, přičemž pomalejší frakce produktu byla získána v celkovém výtěžku 56% (3,0 gramu, 5,7 mmolu).

Teplota tání : 100 - 110 °C ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ :

8,39 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,95 - 5,92 (d, 1H, J = 9,6 Hz),

5.73 - 5,70 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,67 (bs, 2H),

4,13 - 4,09 (dd, 1H, J = 6,3 Hz a J = 5,8 Hz),

4,00 - 3,95 (překryto dd, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,98 (s, 3H),

1.74 (s, 3H).

Analýza pro ^C18^H17^N2°7^C12^Br vypočteno : 41,25 % C 3,27 % H 5,34 % N nalezeno : 41,35 % C 3,28 % H 5,38%N.

Příklad

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-beta-D-ribopyranosyl)lH-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu byly použity 3,0 gramy (5,7 mmolu) 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Dribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu, který byl zbaven chránících skupin jak je uvedeno v Obecném postupu V, přičemž při tomto postupu byla tato látka rozpuštěna v 60 mililitrech dioxanu a výsledný roztok byl potom ochlazen na ledové lázni o teplotě v rozmezí od 0 do 5 °C. K tomuto roztoku bylo potom najednou přidáno 22 mililitrů (22 mmolů) 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Tato reakční směs byla potom odejmuta z ledové lázně a ponechána promíchávat při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Získaná směs byla potom zředěna 120 mililitry fosfátového pufru o pH 7, načež byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byl potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a použitá • 9 ·«·· ·· ·· ·««· · · · · 9 9 · • · · 9 · · ···· • · i»··· ··»··· • · · ···« · · · *

Λ · ···· 9 9 t· · * · · rozpouštědla byla odpařena. Zbytek byl triturován dichlormethanem, přičemž po zfiltrování ve vakuu bylo získáno 1,7 gramu (což je 4,3 mmolu, výtěžek 75%)

2-brom-5,6-dichlor-l-beta-D-ribopyrazosyl-lH-benzimidazolu. Tento produkt byl potom sušen ve vakuové peci při teplotě 50 °C po dobu přes noc.

Teplota tání : 175 °C (za rozkladu).

^XH NMR (DMSO-dg) δ :

7,96 (s, 1H)	, Ί,	07	(s, 1H),	5,64	-	5,	62	(d, J	=	9,2 Hz),
5,19 - 5,17	(d,	1H,	J = 6,4	Hz) ,
5,13 - 5,12	(d,	1H,	J = 3,2	Hz) ,
4,86 - 4,84	(d,	1H,	J = 6,5	Hz) ,	4,	12	-	4,06 i	(m,	, 1H),
3,98 - 3,92	(m,	2H)	, 3,68 -	3,63	(ra	i,	2H)	•
Analýza pro	C1	2H1	lN2°4C12Br
vypočteno :	36	,21	% C	2,79	%	H		7,04	%	N
nalezeno :	36	,18	% C	2,91	%	H		6,88	%	N

Příklad 3

Postup přípravy 5,6-dichlor-N-l(l-methylethyl-l-beta-Dribopyranosyl-lH-benzimidazol-2-aminu.

Podle tohoto postupu byl použit 2-brom-5,6-dichlor1-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol (v množství 0,15 gramu, což je 0,29 mmolu), který byl rozpuštěn v 5 mililitrech absolutního ethanolu, načež byl tento podíl zpracován 5 mililitry isopropylaminu (Fluka, Ronkonkoma,

NY), zahříván ve skleněné natlakované trubici (Ace,

Vineland, NJ) a za současného promíchávání magnetickou míchací tyčinkou. Tato trubice byla utěsněna šroubovým uzávěrem a zahřívána na olejové lázni při teplotě 85 °C po dobu 3 dní. Po tomto časovém intervalu byla metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě) zjištěna úplná konverze výchozí látky, načež byly použitá rozpouštědla odstraněna an »» © · · ©

Λ · © « » © » ♦ · © « ·· © · · · ·© ·» ·· • * · « © • · © · © ♦ · * · ♦ · • » · · · » · · © · · rotačním odpařováku. Získaný zbytkový produkt byl triturován v dichlormethanu, čímž byl získán požadovaný 5,6-dichlor-N-l(l-methylethyl-l-beta-D-ribopyranosyllH-benzimidazol-2-amin ve formě červenohnědé pevné látky. Výtěžek : 0,070 gramu (0,19 mmolů), (výtěžek 66%).

MS (E1+): m/z (rel. intenzita) 375,9 (1,0, M+) ; 1H NMR (DMSO-dg) 5 :
7,37 (s, 1H)	, 7,33 (s	, 1H), 6,47 - 6,45 (d,	1H, J = 7,5 Hz),
5,36 - 5,34	(d, 1H, J	= 9,1 Hz),
5,08 - 5,07	(d, 1H, J	= 3,2 Hz),
4,93 - 4,91	(d, 1H, J	= 7,7 Hz),
4,84 - 4,82	(d, 1H, J	= 6,5 Hz),
4,10 - 3,90	(překryto	m, 3H), 3,90 - 3,80 (	m, 1H),
3,71 - 3,65	(překryto	dd, 1H), 3,62 - 3,59	(dd, 1H),
3,14 - 3,13	(d, 1H, J	= 5,1 Hz),
1,19 - 1,17	(d, 1H, J	= 6,5 Hz).

Příklad 4

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-L-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu bylo použito Obecného postupu III, přičemž byly zkombinovány 2-brom-5,6-dichlorbenzimidazol (v množství 2,0 gramy, což je 7,6 mmolů),

N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, použito 1,9 mililitru, což je 7,6 mmolů) a acetonitril (Aldrich Sure Seal, 75 mililitrů) a tento spojený podíl byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 0,5 hodiny. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti, načež bylo přidán 1,0 M roztok chloridu cíničitého v dichlormethanu (Aldrich, použito 15,2 mililitru, což je 15 mmolů). Potom bylo okamžitě přidáno

2,4 gramu (7,6 mmolů) pevného 1,2,3,4-tetra-0-acetyl• * * · · ·

- 70 ► · · <

» · · <

• · ·9 beta-L-ribopyranosy (připravené a popsané pro D-tetraacetát v publikaci H.M. Kissman, C. Pidacks a B.R. Baker, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 18-24, teplota tání 110 °C). Tento roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc, načež byl tento podíl nalit do 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tento podíl byl potom extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a odpařena. Surový zbytek byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2 x 20 centimetrů, 230-400 mesh), za použití hexanů jako elučniho činidla a postupné gradientově eluce za použití 10 až 20% ethylacetátu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-triO-acetyl-beta-L-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol.

Výtěžek : 1,61 gramu (3,1 mmolu, 40.

MS (API+): m/z (rel.intensita) 524 (0,17, M⁺);

¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,39 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,95 - 5,92 (d, 1H, J = 9,6 Hz),

5,73 - 5,70 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,67 (bs, 2H),

4,13 - 4,09 (dd, 1H, J = 6,3 Hz a J = 5,8 Hz),

4,00 - 3,95 (překryto dd, 1H), 2,19 (s, 3H),

1,98 (s, 3H), 1,74 (s, 3H).

Příklad 5

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-beta-L-ribopyranosyl)1-benzimidazolu

Podle tohoto příkladu bylo použito alkoholického roztoku 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Lribopyranosyl)-IH-benzimidazolu (použito 0,50 gramu, což je 0,95 mmolu), který byl zbaven chránících skupin, přičemž bylo použito Obecného postupu VI a uhličitanu sodného v 5 mililitrech vody. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu přes noc při teplotě okolí, byla získaná směs zfiltrována a zpracována postupem podle Obecného postupu VI, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný

2-brom-5,6-dichlor-l-beta-L-ribopyranosyl)-1-benzimidazol.

Výtěžek : 0,27 gramu (0,68 mmolu), 72%.

MS (API+): m/z (rel.intensita) 398 (1,0, M⁺) ;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ :

7,96	(s, 1H)	, 7	,07	(s, 1H),	5,64	- 5,62 (d, J = 9,2 Hz),
5,19	- 5,17	(d,	1H,	J = 6,4	Hz) ,
5,13	- 5,12	(d,	1H,	J = 3,2	Hz) ,
4,86	- 4,84	(d,	1H,	J = 6,5	Hz) ,	4,12 - 4,06 (m, 1H),
3,98	-3,92	(m,	2H)	, 3,68 -	3,63	(m, 2H).

Příklad 6

Postup přípravy 5,6-dichlor-N-l(l-methylethyl)-1-beta-Lri bopyranosy1-1H-benzimidazol-2-aminu.

Podle tohoto přikladu byl použit 2-brom-5,6-dichlor1-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-L-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol (v množství 1,0 gram, což je 1,9 mmolu), který byl rozpuštěn v 5 mililitrech ethanolu a tento pódii byl potom zpracován 8 mililitry isopropylaminu ve skleněné natlakované trubici Ace) za současného promíchávání magnetickou míchací tyčinkou. Tato trubice byla potom utěsněna šroubovým uzávěrem a reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 3 dní. Po tomto časovém intervalu bylo metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě) zjištěna úplná konverze výchozího materiálu, přičemž použitá rozpouštědla byla potom odstraněna na rotačním odpařováku. Získaný zbytek produktu byl triturován v dichlormethanu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 5,6-dichlor-N-l(l-methylethyl)-1-beta-Dribopyranosyl-lH-benzimidazol-2-amin, ve formě bílé pevné ·· 99

9 9 9.

9 9 • 9 9 999

9 9

9999

(d,	1H,	J	= 8,8	Hz) ,
(d,	1H,	J	= 2,4	Hz) ,
(d,	1H,	J	= 7,7	Hz) ,
(d,	1H,	J	= 6,3	Hz) ,
(bs	, 3H),	3,90 -	- 3,80

látky.

Výtěžek : 0,070 gramu (0,19 mmolu), 66%

MS (API+): m/z (rel.intensita) 376 (1,0, M⁺);

¹H NMR (DMSO-dg) δ :

7,37 (s, 1H), 7,33 (s, 1H) ,

6,476 - 6,45 (d, 1H, J = 7,0 Hz),

5,36 - 5,34

5,08 - 5,07

4,93 - 4,91

4,84 - 4,82

4,10 - 3,90

3,71 - 3,65 1H), 1,19 P ř í k 1 a

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-xylopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

(překryto dd, 1H), 3,62 - 3,59 (překryto dd, 1,17 (d, 1H, J = 6,3 Hz).

d 7

Podle tohoto příkladu byly zkombinovány

2-brom-5,6-dichlorbenzimidazol (v množství 0,25 gramu, což je 0,94 mmolu), N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, použito 1,4 mililitru, což je 5,6 mmolu) a acetonitril (Aldrich Sure Seal, 20 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána pomocí magnetického míchadla pod atmosférou dusíku po dobu 1,5 hodiny. K této silylované bázi bylo potom přidáno 0,30 gramu (0,94 mmolu)

1,2,3,4-tetra-0-acetyl-xylopyranosy (Aldrich, Milwaukee), načež následoval přídavek chloridu cíničitého (použito 1,4 mmolu, což je 0,12 mililitru;Aldrich, Milwaukee). Získaný roztok byl promícháván pod atmosférou dusíku po dobu přes noc, načež byl následující den přidán další podíl chloridu cíničitého (0,35 mililitru, což je 4,1 mmolu). Jednu hodinu po druhém přídavku chloridu cíničitého byla tato reakční « · • · · * · ·· · ·· ©· • · ♦ · · · · · · ♦ · • © ©·©© · © © · « © · © © · ©»©»·» ··© ·©·· ·©·· • · ···· ·© ·· ·· ·© směs nalita do nasyceného vodného roztoku síranu sodného a potom byla zfiltrována přes celitovou vrstvu, která byla potom promyta chloroformem a vodou. Filtrátové vrstvy byly potom odděleny. Chloroformová vrstva byla potom promyta dvěma podíly 150 mililitrů nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom jedním podílem 150 mililitrů vody. Organická vrstva byla usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a odpařena. Surový zbytek byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 centimetrů, 230-400 mesh), přičemž jako elučního činidla bylo použito hexanů a gradientově eluce za použití 0 až 25% ethylacetátu, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl získán požadovaný produkt 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-triO-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)-lH-benzimidazol.

Výtěžek : 0,13 gramu (0,24 mmolu), 26%.

¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,47 - 8,42 (bs, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,07 - 6,02 (bs, 1H),

5,66 - 5,54 (bs, 3H), 4,18 - 4,13 (m, 1H),

3,95 - 3,89 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,99 (s, 3H),

1,77 (bs, 3H).

Analýza pro CigH^y^O-yC^Br vypočteno : 41,25 % C 3,27 % H 5,34 % N nalezeno : 41,32 % C 3,29 % H 5,31 % N.

Příklad 8

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-beta-D-xylopyranosyllH-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu bylo použito 2-brom-5,6-dichlor1-(2,3,4-0-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)-lH-benzimidazolu (v množství 0,083 gramu, což je 0,16 mmolu), který byl promícháván magnetickým míchadlem společně se 7 mililitry tetrahydrofuranu, načež k této reakční směsi byl přidán • · * 4 4 * ·· 44 4 4 4 · · · • · « • 4 ·

44 uhličitan sodný (použito 0,13 gramu, což je 1,2 mmolu) v 1 mililitru vody. Tato směs byla ponechána promíchávat při teplotě okolí po dobu 7 dní, načež byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Potom byla tato reakční směs ochlazena při teplotě místnosti, neutralizována kyselinou octovou (v množství 0,059 mililitru, 1,0 mmol) a promíchávána po dobu další 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Takto získaný produkt,

2-brom-5,6-dichlor-l-beta-D-xylopyranosyl-lH-benzimidazol, byl potom přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 10 centimetrů, 230-400 mesh), přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu.

Výtěžek : 0,40 gramu (0,10 mmolu) 63%.

Teplota tání : 148,6 °C (za rozkladu).

^ΧΗ NMR (DMSO-d₆) δ :

7,95 (s, 1H), 7,90 - 7,80 (bs, 1H),

5,48 - 5,46 (d, J = 5,2 Hz), 5,40 - 5,30 (bs, 1H),

5,23 - 5,19 (m, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 1H),

3,85 - 3,50 (2 překryto bs, 2H), 3,

- 3,20 (m, 2H pozorováno na HOD píku).

Příklad 9

Postup přípravy 6-chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-0-acetyl-betaD-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu a 5-chlor-6-methyl(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu bylo použito Obecného postupu III, přičemž byly 5-chlor-6-methylbenzimidazol (použit 1,0 gram, což je 6 mmolů), N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 1,3 mililitru, 5,2 mmolu) a 1,2dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 30 mililitrů) zkombinovány a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 0,5 hodiny. Takto ·· FF F F · · • · FFFF FFFFFF • F F FF·· ··«· ······ FF ·· *· ·· získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti, načež byl přidán trimethylsilyltriflát (trimethylsilyltrifluormethylsulfonát) (Aldrich, 1,3 mililitru, 6,7 mmolů). Potom byly okamžitě přidány 2,0 gramy (6,3 mmolů) pevného 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-b-D-ribopyranosy (1,2,3,4-tetraacetát beta-D-ribopyranosy, Aldrich,

Milwaukee). Takto získaný roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc, načež byl nalit do 7%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tento podíl byl extrahován chloroformem. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a odpařena. Takto získaný surový produkt byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (5 x 20 centimetrů 230-400 mesh), přičemž bylo použito gradientově eluce za použití 0,25 až 2,5% methanolu v chloroformu, a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný 5-chlor-6-methyl-(2,3,4-tri-0-acetyl-betaD-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol : výtěžek : 0,07 gramu (0,16 mmolů),

MS (API+): m/z (rel. intenzita) 447 (1,0, M⁺23(Na));

¹H NMR (DMSO-d₆) δ :

8,36 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 1H),

5,97 - 5,95 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 5,72 - 5,69 (m, 2H),

5,41 - 5,40 (m, 1H), 4,02 - 3,92 (m, 2H), 2,42 (s, 3H),

2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (s, 3H);

a 6-chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Dribopyranosyl)-lH-benzimidazol:

výtě:	žek : 0,090 gramu (0,21	mmolů)
1H NI	AR (DMSO-dg) δ :
8,36	(s, 1H), 8,06 (s, 1H),	7,60	(s,	1H),
5,99	- 5,96 (d, 1H, J = 9,6	Hz) ,	5,73	- 5,66 (m, 2H),
5,45	- 5,40 (m, 1H), 4,02 -	3,92	(m,	2H) ,
2,37	(s, 3H), 2,20 (s, 3H),	1,98	(s,	3H) ,

•9 9999

1.69 (s, 3H);

a 0,13 gramu (0,31 mmol) směsi těchto dvou regioisomerů (11% celkový výtěžek).

Příklad 10

Postup přípravy 2-brom-5-chlor-6-methyl-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

Požadovaná výše uvedená sloučenina v záhlaví byla podle tohoto příkladu připravena postupem popsaným v Obecném postupu IV, přičemž byl použit 5-chlor-6-methyl(2,3,4-triO-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol (v množství 0,12 gramu, což je 0,28 mmolu), 20 mililitrů tetrahydrofuranu (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) a celkem 2,0 gramy (11 mmolů) N-bromsukcinimidu, který byl přidán v intervalu 2 hodin. Získaný produkt byl zpracován stejným způsobem jako je uvedeno v Obecném postupu IV, přičemž získaný produkt byl potom přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 centimetrů, 230-400 mesh), ve které jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu obsahujícího 0,5% methanolu, a tímto shora popsaným způsobem byl připraven požadovaný 2-brom-5-chlor-6-methyl(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol o dostatečné čistotě k použití pro další stupeň.

Výtěžek : 0,097 gramu.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ :

7,99 (s, 1H), 7,66 (s, 1H),

5.69 - 5,62 (m, 3H), 4,02 2,20 (s, 3H), 1,99 (s, 3H),

Příklad 11

Postup přípravy 2-brom-5-chlor-6-methyl-l-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazolu.

5,93 - 5,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 3,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H),

1,73 (s, 3H).

·· ···· » · · I ·· ··

Podle tohoto příkladu bylo použito 2-brom-5-chlor6-methyl-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1Hbenzimidazolu (v množství 0,097 gramu), který byl zbaven chránících skupin postupem, který je popsán výše v obecném postupu V, přičemž tato látka byla rozpuštěna v 5 mililitrech dioxanu a výsledný roztok byl ochlazen na ledové lázni na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C, Do tohoto roztoku bylo přidáno jednorázově 0,78 mililitru (0,78 mmolů) 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Tato reakční směs byla potom odstraněna z ledové lázně, načež byla ponechána promíchávat při teplotě okolí po dobu 0,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zředěna 50 mililitry fosfátového pufru o pH 7 a potom byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a použitá rozpouštědla byla odpařena. Získaný zbytek byl potom triturován v dichlormethanu, načež bylo vakuovou filtrací získáno 0,028 gramu (což je 0,074 rnmolu)

2-brom-5,6-dichlor-l-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazolu. Produkt byl potom sušen ve vakuové pecí při teplotě 50 °C po dobu přes noc.

C (pěna).

intenzita) 400 (1,0, M⁺23(Na));

Teplota tání : 150 MS (AP+): m/z (rel ^XH NMR (DMSO-dg) δ :

7,67 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,62 - 5,60 (d, J = 8,9 Hz),

5,13 (bs, 2H), 4,88 - 4,87 (m, 1H), 4,13 (bs, 1H),

4,00 (bs, 2H), 3,93 (m, 1H), 2,40 (s, 3H).

Příklad 12

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

···· • 9 ··

9 9 9 9 9 9··· · 9 · 9 9999

999 9 999 99 9

9999 9999

9999 99 99 99 99

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je popsáno v Obecném postupu IV, přičemž bylo použito 6-chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu (v množství 0,37 gramu, což je 0,87 mmolů), 30 mililitrů tetrahydrofuranu (Aldrich Sure Seal, Milwaukee), a celkem 1,2 gramu (což je 7,0 mmolů) N-bromsukcinimidu, který byl přidáván ve formě 2 ekvivalentů/benzimidazol každých 15 minut v intervalu 1 hodiny. Získaný produkt byl potom zpracován stejným způsobem jako je uvedeno ve výše popsaném Obecném postupu IV, přičemž produkt byl přečištěn ve chromatografické koloně na silikagelu (2,5 x 20 centimetrů, 230-400 mesh), kde jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu obsahuj ícího 0,5% methanolu, a tímto shora popsaným způsobem byl získán požadovaný 2-brom-6-chlor-5-methyl-(2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol.

Výtěžek : 0,33 gramu (0,66 mmolů) 75%.

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 526 (1,0, M⁺23(Na));

% NMR (DMSO-dg) δ :

8,18 (s, 1H), 7,62 (s, 1H),

5,97 - 5,904 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 5,78 - 5,60 (m, 3H),

4,20 - 4,10 (m, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H),

2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,78 (s, 3H)

Příklad 13

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-5-methyl-l-beta-D-ribopyranosy1-1H-benzimidazolu.

Podle tohoto provedení byl 2-brom-6-chlor-5-methyl(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-rlbopyranosyl)-lH-benzimidazol (použito 0,097 gramu) zbaven chránících skupin stejným způsobem jako je uvedeno ve shora popsaném Obecném postupu V, přičemž výše uvedená sloučenina byla rozpuštěna v 6 »· ····

- 79 ·· ···♦ mililitrech dioxanu při teplotě okolí. Do tohoto roztoku bylo potom přidáno najednou 2,6 mililitru (což je 2,6 mmolů) 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 0,25 hodiny.

Tato směs byla potom zředěna 50 mililitry fosfátového pufru o pH 7 a potom byl tento podíl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), tento podíl byl zfiltrován a použitá rozpouštědla byla odpařena. Zbytek byl triturován v dichlormethanu a požadovaný 2-brom-6-chlor-5-methyl1-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol byl potom oddělen vakuovou filtrací. Tento produkt byl potom sušen ve vakuové peci při teplotě 50 °C po dobu přes noc, přičemž stále ještě obsahoval 0,2 molu dichlormethanu, což bylo zjištěno mikroanalýzou a metodou ^H NMR.

Výtěžek : 0,15 gramu (57%),

Teplota tání : 170 - 175 °C (za rozkladu).

¹H NMR (DMSO-dg) δ :

7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,67 - 5,63 (d, 1H, J = 9,3 Hz),

5,20 - 5,15 (m, 2H), 4,92 - 4,89 (d, 1H, J = 6,6 Hz),

4,15 (m, 1H), 4,05 (bs, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H),

3,75 - 3,70 (m, 2H), 2,42 (s, 3H).

Analýza pro C₁₃H₁₄N₂0₄ClBr. 0,20 CH₂C1₂ vypočteno : 40,18 % ,C 3,38 % H 7,10 % N nalezeno : 40,16 % C 3,66 % H 7,13 % N.

Příklad 14

Postup přípravy 6-chlor-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu a 5-chlor-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

Stejně jako je to popsáno v Obecném postupu III byla podle tohoto provedení reakční směs obsahuj ící

9999 ·· » · > * 9 9

9

9 9 • · · ·

99

9 9 9

9 99

5-chlor-lH-benzimidazol (v množství 1,0 gram, což je 6,5 mmolu), N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (použito 1,6 mililitru, což je 6,6 mmolu) v 50 mililitrech

1,2-dichlorethanu (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) zahřívána při teplotě 85 °C podobu 0,75 hodiny pod atmosférou dusíku, načež byla tato reakční směs ponechána ochladit na teplotu místnosti. K této reakční směsi byl potom přidán trimethylsilyltrifluormethansulfonát (1,4 mililitru, 7,2 mmolu) a 2,0 gramy (6,3 mmolu) pevného 1,2,3,4-tetra-Oacetyl-beta-D-ribopyranosy (tetraacetát beta-D-ribopyranosy, Aldrich Milwaukee), načež byla tato reakční směs zahřívána na olejové lázni při teplotě 85 °C po dobu 24 hodin pod atmosférou dusíku. Získaná reakční směs byla potom nalita do 7%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a odpařena. Surový zbytek byl potom přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 centimetrů, 230-400 mesh) za použití dichlormethanu a gradientově eluce se zvyšujícím se podílem methanolu od 0,25% do 5%, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě směsi regioisomerů. Tyto regioisomery byly potom odděleny metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) na semipreparativní koloně Chiralpak OD lot No. 369-712-30802, přičemž jako elučního činidla bylo použito mobilní fáze 90% hexanů a 10% ethanolu a zpracovávání probíhalo při průtoku 8,0 mililitrů/minutu a tlaku 260 psi (1792 kPa) se signální detekcí při 254 nM. Nejdříve eluoval 5-chlor-(2,3,4tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol (RT = 18,8 minuty), přičemž po odpaření rozpouštědla bylo získáno 0,13 gramu produktu.

^XH NMR (DMSO-dg) δ

8,46 (s, 1H), 7,94 - 7,91 (d, 1H, J =8,7 Hz),

7,71 - 7,70 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,30 - 7,27 (dd, 1H,

J = 1,9 Hz, J = 8,7 Hz), 6,02 - 6,00 (d, 1H, J = 9,1 Hz),

5,70 - 5,67 (m, 2H), 5,48 - 5,34 (m, 1H), 4,04 - 3,93 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,69 (s, 3H).

Poslední eluoval z chirální kolony 6-chlor-(2,3,4-triO-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazol (RT = 28,9 minuty), přičemž po odpaření rozpouštědla bylo získáno 0,20 gramu produktu.

^XH NMR (DMSO-d₆) δ :

8,43 (s, 1H), 8,10 - 8,09 (d, 1H, J = 2,0 Hz),

7,64 - 7,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,25 - 7,23 (dd, 1H,

J = 2,0 Hz, J = 8,7 Hz), 6,03 - 6,00 (d, 1H, J = 9,5 Hz),

5,76 - 5,60 (m, 2H), 5,50 - 5,40 (m, 1H),

4,04 - 3,93 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H),

1,69 (s, 3H).

Příklad 15

Postup přípravy 2-brom-5-chlor-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Dribopyranosyl)-1H-benzimidazolu.

Tato sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena stejným způsobem jako je popsáno v Obecném postupu IV, přičemž byl použit 5-chlor-(2,3,4-tri-0-acetyl-betaD-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazol (v množství 0,17 gramu, což je 0,41 mmolů), 30 mililitrů tetrahydrofuranu (Aldrich Sure Seal, Milvaukee) a celkově 2,6 gramu (7,0 mmolů) N-bromsukcinimidu, který byl přidáván v intervalu 2 hodin. Získaný produkt byl potom zpracován stejným způsobem jako je popsáno v Obecném postupu IV, přičemž získaný produkt byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 centimetrů, 230-400 mesh), kde jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu obsahujícího 1,0% methanolu, a tímto ·· ···· způsobem byl připraven požadovaný 2-brom-5-chlor-(2,3,4tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazol. Výtěžek : 0,15 gramu (0,31 mmolu) 76%.

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 511 (0,25, M⁺23(Na));

¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,02 - 8,00 (d, 1H, J = 8,7), 7,68 (d, 1H, J = 2,1 Hz),

7,30 - 7,27 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,9 Hz),

5,96 - 5,93 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,67 - 5,62 (m, 2H),

5,55 - 5,45 (m, 1H), 4,20 - 3,90 (m, 2H), 2,20 (s, 3H),

1,99 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).

Příklad 16

Postup přípravy 2-brom-5-chlor-l-beta-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazolu.

Podle tohoto provedení byl 2-brom-5-chlor-(2,3,4tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazol (použito 0,15 gramu, což je 0,31 mmolu) zbaven chránících skupin, což bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno v Obecném postup V, přičemž při tomto postupu byla uvedená sloučenina rozpouštěna v 5 mililitrech dioxanu při teplotě okolí.

K tomuto roztoku bylo potom přidáno najednou 1,2 mililitru (1,2 mmolu) 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 0,25 hodiny. Získaná reakční směs byla potom zředěna 15 mililitry fosfátového pufru o pH 7 a tento podíl byl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla potom sušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a použitá rozpouštědla byla odpařena. Zbytek byl triturován v dichlormethanu a po vakuové filtraci byl získán požadovaný

2-brom-5-chlor-l-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol. Tento produkt byl sušen ve vakuové peci při teplotě 50 °C.

Výtěžek : 0,041 gramu (0,11 mmolu) 37%.

• · · · · · ♦ · • · ·».

• · * • * ·· * · ·» »·

Teplota tání : 120 °C (pěna), 150 °C (rozklad).

% NMR (DMSO-dg) δ :

7,70 - 7,67 (m, 2H), 7,24 - 7,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz),

5,64 - 5,61 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 5,16 (bs, 1H),

4,07 - 4,05 (překryto dd, 1H), 3,98 (bs, 1H),

3,87 - 3,66 (m, 1H), 3,68 - 3,66 (d, 2H, J = 8,5 Hz).

Příklad 17

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Dribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je popsáno v Obecném postupu IV, přičemž bylo použito 6-chlor-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu (v množství 0,20 gramu, 0,41 mmolu), 30 mililitrů tetrahydrofuranu (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) a celkově 0,30 gramu (0,17 mmolu) N-bromsukcinimidu, který byl přidán v intervalu 0,5 hodiny. Získaný produkt byl zpracován stejným způsobem jako je uvedeno v Obecném postupu IV, přičemž byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 cm, 230-400 mesh) za použití dichlormethanu obsahujícího 1,0% methanolu jako elučního činidla, a tímto způsobem byl získán požadovaný

2-brom-6-chlor-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)1H-benzimidazol.

Výtěžek : 0,11 gramu (0,22 mmolu) 54%,

MS (AP+): m/z (rel. intenzita) 511 (0,10, M⁺23(Na));

¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,16 (s, 1H), 7,60 - 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz),

7,28 - 7,26 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, J = 8,6 Hz),

5,95 - 5,92 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 5,67 - 5,60 (m, 3H),

4,13 - 4,09 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, J = 9,2 Hz),

4,00 - 3,90 (překryto dd, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), • · · ·· 44·· 4 * · • · 4 4 · * · 4 • 4 ···· ·· «·

1,74 (s, 3Η).

Příklad 18

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-l-beta-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazolu.

Podle tohoto příkladu byl 2-brom-6-chlor-(2,3,4tri-O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazol (použito 0,11 gramu, což je 0,22 mmolu) zbaven chránících skupin, přičemž bylo použito stejného postupu jako je uvedeno v Obecném postupu V, při kterém byla výše uvedená sloučenina rozpuštěna v 5 mililitrech dioxanu při teplotě okolí. Do tohoto roztoku bylo potom přidáno ve formě jednorázového přídavku 0,86 mililitru (0,86 mmolu) 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 0,25 hodiny. Získaná reakční směs byla zředěna 15 mililitry fosfátového pufru o pH 7, načež byl potom tento podíl extrahován ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a použitá rozpouštědla byla odpařena. Získaný zbytek byl triturován v dichlormethanu, načež byl požadovaný produkt,

2-brom-6-chlor-l-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol, oddělen vakuovou filtrací. Tento produkt byl potom sušen ve vakuové peci při teplotě 50 °C.

Výtěžek : 0,028 gramu (0,077 mmolu) 35%,

Teplota tání : 100 °C (pěna), 140 °C (rozklad), ⁷Η NMR (DMSO-dg) δ :

7,74 - 7,73 (d, 1H, J = 1,8 Hz),

7,60 - 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz),

7,26 - 7,23 (dd, 1H, J = 1,9 Hz,

J = 8,7 Hz), 5,64 - 5,61 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,13 (bs, 1H), 4,12 - 4,10 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,99 (s, 1H), • · • ·

3,94 - 3,90 (m, 1Η), 3,68 (s, 1H),

3,67 - 3,66 (d, 1H, J = 3,9 Hz).

Příklad 19

Postup přípravy 5,6-difluor-1-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Dribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

Stejně jako je to popsáno v Obecném postupu III byla podle tohoto provedení reakční směs obsahující

5,6-difluor-lH-benzimidazol (v množství 1,0 gram, což je

6,5 mmolu), N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (použito 1,6 mililitru, což je 6,5 mmolu) v 50 mililitrech

1,2-dichlorethanu (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) zahřívána při teplotě 85 °C po dobu 2,5 hodiny pod atmosférou dusíku, načež byla tato reakční směs ponechána ochladit na teplotu místnosti. K této reakční směsi byl potom přidán trimethylsilyltrifluormethansulfonát (1,4 mililitru, 7,2 mmolu) a 2,0 gramy (6,3 mmolu) pevného 1,2,3,4-tetra-Oacetyl-beta-D-ribopyranosy (tetraacetát beta-D-ribopyranosy, Aldrich Milwaukee), načež byla tato reakční směs zahřívána na olejové lázni při teplotě 85 °C po dobu 24 hodin pod atmosférou dusíku. Získaná reakční směs byla potom nalita do 7%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a odpařena. Surový zbytek byl potom přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 centimetrů, 230-400 mesh) za použiti dichlormethanu a gradientově eluce se zvyšujícím se podílem methanolu od 0,5% do 2%, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.

Výtěžek : 1,1 gramu (2,6 mmolu) 40%,

MS (API+): m/z (rel.intenzita) 524 (0,10, M⁺l);

9999

99

9· 99 ¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,47 (s, 1H), 8,20 - 8,16 (m, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H),

6,02 - 6,00 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 5,75 - 5,69 (m, 2H),

5,53 - 5,40 (m, 1H), 4,05 - 3,94 (m, 1H), 2,22 (s, 3H),

2,00 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).

Příklad 20

Postup přípravy 2-brom-5,6-difluor-1-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazolu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je popsáno v Obecném postupu IV, přičemž bylo použito 5,6-difluor-(2,3,4-tri-O-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazolu (v množství 1,1 gramu, 2,6 mmolu), 60 mililitrů tetrahydrofuranu (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) a celkově 2,8 gramu (16 mmolů) N-bromsukcinimidu, který byl přidán ve formě 3 přibližně ekvivalentních podílů. Získaný produkt byl zpracován stejným způsobem jako je uvedeno v Obecném postupu IV, přičemž byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 cm,

230-400 mesh) za použití gradientově eluce, při které bylo použito hexanů se zvyšujícím se podílem ethylacetátu od 5% do 20%.

Výtěžek : 1,0 gram (2,0 mmoly) 77%,

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 514 (1,0, M⁺23 (Na));

^ΤΗ NMR (DMSO-d₆) δ :

8,26	-8,21	(m,	1H), 7,73	-	7,69	(m, 1H)	>
5,93 -	- 5,91	(d,	1H, J = 9,	0	Hz) ,	5,69 -	5,62 (m, 3H),
4,11 -	- 3,90	(m,	2H), 2,20	(	s, 3H)	, 1,98	(s, 3H),

1,73 (s, 3H).

Příklad 21

Postup přípravy 2-brom-5,6-difluor-l-beta-D-ribopyranosyl• · · · · ·

ΙΗ-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu bylo k přípravě výše uvedeného produktu, 2-brom-5,6-difluor-l-beta-D-ribopyranosyllH-benzimidazolu, použito 2-brom-5,6-difluor-1-(2,3,4tri-O-acetyl-beta-D-ribopyrazosyl)-lH-benzimidazolu (v množství 0,88 gramu, což je 1,8 mmolu), 20 mililitrů dioxanu a 7 mililitrů (7 mmolů) 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného, a stejného postupu jako je uvedeno v Obecném postupu V.

Výtěžek : 0,23 gramu (0,63 mmolu) 35%,

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 388 (1,0, M⁺23 (Na));

¹H NMR (DMSO-d₆) δ :

7,83 -	- 7,79	(m,	1H)	, 7,73 -	7,68	(m, 1H),
5,62 -	- 5,60	(d,	1H,	J = 9,4	Hz) ,
4,10 -	- 4,08	(d,	1H,	J = 9,4	Hz) ,	3,97 - 3,95
3,67 -	- 3,65	(d,	2H,	J = 8,2	Hz) .
Pří	k 1 a	d	22

Postup přípravy 5,6-dichlor-4-fluor-1-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu bylo použito Obecného postupu III, přičemž podle tohoto provedení byly

5,6-dichlor-4-fluorbenzimidazol (použit 1,3 gramu, což je

6,3 mmolu), Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 1,6 mililitru, 6,3 mmolu) a 1,2-dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 30 mililitrů) zkombinovány a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 0,5 hodiny. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti, načež byl přidán trimethylsilyltriflát (trifluormethylsulfonát) (Aldrich,

0,67 mililitru, 3,5 mmolu). Potom byly okamžitě přidány 2,0 • 9 9 · · · 9·· • 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9

999· ·· *9

9 9 9 · · • 9 · • 9 9 • 9 ·

9 99 gramy (6,3 mmolů) pevného 1,2,3,4-tetra-0-acetylb-D-ribopyranosy (1,2,3,4-tetraacetát beta-D-ribopyranosy, Aldrich, Milwaukee). Takto získaný roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě varu pod zpětným chladičem podobu přes noc, načež byl nalit do 7%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tento podíl byl extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla potom usušena síranem horečnatým (bezvodým), zfiltrována a odpařena. Takto získaný surový produkt byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (5 x 20 centimetrů 230-400 mesh), přičemž bylo použito 0,5 % methanolu v chloroformu jako elučního činidla, a potom následovalo přečištění v kazetovém systému Biotage k provedení střednětlakové chromatografie, kde jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1a hexanů, přičemž tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný

5,6-dichlor-4-fluor-1-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-Dribopyranosyl)-lH-benzimidazol.

Výtěžek : 1,3 gramu (2,8 mmolů), 44%,

MS (ES+): m/z (rel. intenzita) 485 (1,0, M⁺23 (Na));

¹H NMR (DMSO-d₆) δ :

8,57 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,07 - 6,04 (d, 1H, J = 9,6 Hz),

5,74 - 5,67 (m, 2H), 5,49 - 5,40 (m, 1H),

4,04 - 3,92 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H),

1,71 (s, 3H).

Příklad 23

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-4-fluor-1-(2,3,4-tri-0acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazolu.

Tato požadovaná titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je popsáno v Obecném postupu IV, přičemž bylo použito 5,6-dichlor-4-fluor-1-(2,3,4-tri• · · · · · « · · « · · · · ♦ · ♦ ·· · · · » · · · · • · ·»·· ♦····♦ _ _ · · · ··*····· - 89 - ♦····· ·* «* ·· ··

O-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu (v množství

1,3 gramu, 2,8 mmolu), 30 mililitrů tetrahydrofuranu (Aldrich Sure Seal, Milwaukee) a celkově 5,0 gramů (28 mmolů) N-bromsukcinimidu, který byl přidán ve formě 5 přibližně ekvivalentních podílů v intervalu 35 minut.

Získaný produkt byl zpracován stejným způsobem jako je uvedeno v Obecném postupu IV, přičemž byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem (2,5 x 20 cm, 230-400 mesh) za použití 0,5% methanolu v dichlormethanu, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt, 2-brom-5,6-dichlor-4-fluor1- (2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1Hbenzimidazol.

Výtěžek : 1,5 gramu (2,8 mmolu),

MS (AP+): m/z (rel. intenzita) 564 (,02, M⁺23 (Na));

¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,31 (s, 1H), 5,97 - 5,95 (d, 1H, J = 9,1 Hz),

5,70 - 5,62 (m, 3H), 4,14 - 4,10 (dd, 1H),

4,02 - 3,97 (překryto dd, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,98 (s, 3H),

1,75 (s, 3H).

Příklad 24

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-4-fluor-l-beta-Dribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu bylo k přípravě výše uvedeného produktu, 2-brom-5,6-dichlor-l-fluor-l-beta-Dribopyranosyl-1H-benzimidazolu, použito

2- brom-5,6-difluor-4-fluor-1-(2,3,4-tri-0-acetyl-betaD-ribopyrazosyl)-1H-benzimidazolu (v množství 1,5 gramu, což je 2,8 mmolu), 25 mililitrů dioxanu a 11 mililitrů (11 mmolů) 1 M vodného roztoku hydroxidu lithného, a stejného postupu jako je uvedeno v Obecném postupu V.

Výtěžek ; 0,57 gramu (1,3 mmolu) 46%,

9 9 9

9 9 9

9 9

9 9

9 9

9999

999 99 99

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 99

Teplota tání : 165 °C (pěna),

MS (ES+); m/z (rel. intenzita) 438 (1,0, M⁺23 (Na)); NMR (DMSO-dg) δ :

7,94 (s, 1H), 5,72 - 5,69 (d, 1H, J = 9,2 Hz),

5,28 - 5,26 (d, 1H, J = 6,2 Hz),

5,22 - 5,20 (d, 1H, J = 3,5 Hz),

4,93 - 4,91 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,16 - 4,11 (m, 1H),

4,05 - 3,95 (bs, 2H), 3,69 - 3,60 (m, 2H).

Analýza pro ^C12^H10^N2°4^FC12^Br vypočteno : 34,64 % C 2,42 % H 6,73 % N nalezeno ; 34,47 % C 2,48 % H 6,69 % N

Příklad 25

Postup přípravy 6-chlor-5-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-Dribopyranosyl)-1H-benzimidazolu a 5-chlor-6-fluor-1-(2,3,4trlacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazolu.

Podle tohoto postupu byl použit 6-chlor-5fluorbenzimidazol (Maybridge, v množství 0,536 gramu, což je

3,1 mmolu), který byl suspendován v 1,2-dichlorethanu (Aldrich, Sure Seal, použito 35 mililitrů). K této směsi byl přidán BSA (Aldrich, 388 μΐ, což je 1,5 mmolu, 1 ekvivalent), a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem na olej ové lázni o teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Ve vroucím toluenu byl usušen 2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosid (Aldrich, použit 1,0 gram, 3,1 mmolu, což je 1 ekvivalent). Přebytek toluenu byl odstraněn ve vakuu. Získaný karbohydrát byl rozpuštěn v 1,2dichlorethanu (15 mililitrů), načež byl přidán do reakční směsi pomocí kanyly. Dále byl opatrným způsobem přidán trifluormethyltriflát (Aldrich, použito 668 μΐ, 3,4 mmolu, což je 1,1 ekvivalentu) a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po ·· 99

9 9 9 ·· ····

9 9

9 9

9999 «« 99 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

99 dobu přes noc. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a promyta solankou (třikrát), dokud hodnota pH nebyla přibližně 7. Dichlorethanový roztok byl potom usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Získané produkty v poměru 1:1, byly jako směs čištěny chromatografickou metodou v koloně naplněné 300 gramy silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1, načež následovala eluce čistým ethylacetátem.

Výtěžek : 0,45 gramu, 33%, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,48	(d,	1H,	Ar-H,	J = 9 Hz),	8,29	(d,	1H,	Ar-H, J = 7 Hz),
8,15	(d,	1H,	Ar-H,	J = 10 Hz)	,7,87	(d,	1H,	Ar-H, J = 6 Hz),
7,69	(d,	1H,	Ar-H,	J = 10 Hz)	, 6,0	(m,	2H,	H-l’),
5,7 l	(m,	2H) ,	5,65	(m, 2H), 5,	45 (m,	2H)	, 4,	0 (m, překryto

ethylacetátem), 2,2 (s, 6H, acetát), 1,97 (s, 6H, acetát),

1,95 (s, ethylacetát), 1,70 (s, 6H, acetát),

1,14 (t, ethylacetát).

Příklad 26

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-5-fluor-1-(2,3,4-triacetylbeta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu a 2-brom-5-chlor6-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1Hbenzimidazolu.

Podle tohoto postupu byly 6-chlor-5-fluor-1(2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosyl)-ΙΗ-benzimidazol a

5-chlor-6-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosyl)-1Hbenzimidazol (použito 0,39 gramu, což je 0,91 rnmolu) čištěny ve vroucím toluenu. Přebytek toluenu byl odstraněn ve vakuu. Potom byl přidán THF (Adrich, Sure Seal, 13 mililitrů) a roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem na olejové lázni o teplotě 85 °C. K této reakční směsi byl » 9 · » 4 4

9994 přidán NBS (Aldrich, v množství 0,31 gramu, což je 1,8 mmolu, 2 ekvivalenty) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 7 minut. Tato reakční směs byla ochlazena a nalita do ochlazeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkty byly potom extrahovány ethylacetátem. Organický roztok byl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a použitá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl přečištěn chromatografickým způsobem na 40 gramech silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:2. Frakce obsahující produkt byly spojeny a použitý rozpouštědla byla odstraněna. Požadované produkty byly získány v poměru 1 : 1 ve výtěžku 0,14 gramu (30%).

¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,34 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 8,22 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz),

7,86 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 7,69 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz),

5,95 (m, 2H, H-l’), 5,7 (m, 6H), 4,1 (m, 2H),

4,0 (m, překryto ethylacetátem), 2,2 (s, 6H, acetát),

1,97 (s, 6H, acetát), 1,95 (s, ethylacetát),

1,70 (s, 6H, acetát), 1,14 (t, ethylacetát).

Příklad 27

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-5-fluor-1-(beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu a 2-brom-5-chlor-6-fluor-1(beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto postupu byly 2-brom-6-chlor-5-fluor1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-pyranosyl)-lH-benzimidazol a 2-brom-5-chlor-6-fluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-Dpyranosyl) -lH-benzimidazol (v množství 0,14 gramu, což je 0,28 mmolu) rozpuštěny v dioxanu (Aldrich, 5 mililitrů). Hydrát hydroxidu lithného (Aldrich, 0,037 gramu, což je 0,88 mmolů, 3 ekvivalenty) byl rozpuštěn ve vodě (2,0 mililitry)

99

9 9 9

9 9 ·

9 9 9

9 9 9

99 »

9 9 9 9 9

9999 99 99 a tento podíl byl přidán do reakční směsi. Získaný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Hodnota pH této reakční směsi byla potom upravena na 7 za použití 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získané produkty byly extrahovány ethylacetátem (dvakrát), usušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a použitá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na 30 gramech silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu (v objemovém poměru 2 : 1). Frakce obsahující produkt byly spojeny a použitá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu.

přibližném poměru 1 : 1

Požadované produkty byly získaný v ve výtěžku 0,14 gramu (50%).

MS (FAB+): m+l/z, 381, ^H NMR (DMSO-dg) δ :

7,90 (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), 7,85

7,79 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz),

7,68 (d, 1H, Ar-H, J = 10 Hz), 5,6

5,2 (brs, 4H, OH), 4,8 (brs, 2H, OH (d, 1H, Ar-H, J = 7 Hz), (m, 2H, H-l’), ), 4,1 (m, 2H),

4,0 (m, překryto ethylacetátem), 3,65 (m, 4H),

1,95 (s, ethylacetát), 1,14 (t, ethylacetát).

Příklad 28

Postup přípravy 5,6-dichlor-l-beta-D-ribopyranosyl-lHbenzlmidazolu.

Podle tohoto příkladu byl nejdříve připraven

5,6-dichlor-l-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1Hbenzimidazol z výchozího 5,6-dichlor-benzimidazolu (Townsend and Revankar, Chem. Rev. 1970, 70:389), přičemž k přípravě bylo použité stejného postupu jako v příkladu 25. Požadovaná titulní sloučenina byla připravena z triacetylového produktu stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 26.

FF · F F · 99 · ·

9 9 · • · · · ·· FF

MS (APCH(-)): m-l/z, 317, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,43 (s, 1H, H-2), 7,97 (s, 1H, Ar-H), 7,92 (s, 1H, Ar-H),

5,54 (d, 1H, H-l’, J = 9 Hz), 5,1 (brs, 2H, OH),

4,86 (brs, 1H, OH), 4,0 (m, překryto ethylacetátem),

3,8 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,6 (m, 1H),

1,95 (s, ethylacetát), 1,14 (t, ethylacetát).

Příklad 29

Postup přípravy 4,5,6-trifluorbenzimidazolu.

Podle tohoto postupu byl použit 2,3,4-trifluor-6nitroanilin (Maybridge, použito 30 gramů, 156 mmolů), který byl rozpuštěn v ethanolu (200 mililitrů). K této směsi byla přidána voda (10 mililitrů), načež následoval přídavek Raneyova niklu jako katalyzátoru (3 gramy, ve vlhké formě). Redukce probíhala při 50 psi (344,7 kPa) vodíkem po dobu 4 hodin. Získaná reakční směs byla zfiltrována a použitá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 4 N kyselině chlorovodíkové (1 litr) a dále byla přidána kyselina mravenčí (6,5 mililitru, 1,1 ekvivalentu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Po zfiltrování byla hodnota pH upravena na 7 za použití hydroxidu sodného (5N roztok). Surový produkt (24 gramů) byl oddělen filtrací, přičemž tento produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu (500 gramů), kde jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a hexanu (v objemovém poměru 7 : 1). Frakce obsahující produkt byly spojeny a použitá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu. Požadovaný produkt byl získán ve výtěžku 19 gramů (71%).

MS (APCH(+)): m+l/z, 173, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :

» ·* ···· • · · · · · ··«··· ··· · · · · » · » · ·· ···· 99 99 99 ··

8,31 (s, 1H, H-2), 7,49 (m, 1H, H-7).

Příklad 30

Postup přípravy l-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)4,5,6-trifluor-lH-benzimidazolu a 1-(2,3,4-triacetyl-betaD-ribopyranosyl)-5,6,7-trifluor-lH-benzimidazolu.

Produkt podle příkladu 6 byl podle tohoto postupu konvertován na požadovanou titulní sloučeninu metodou, která je popsána v příkladu 25. Požadované produkty byly získány v poměru 1:5, přičemž se jednalo o 7-F/4-F isomery. Poměr těchto isomerů byl potvrzen korelací metodou NMR-NOESY.

V případě 4-fluorového analogu, byl jasně přítomen NOE z 7-H na cukrové protony, zatímco v případě 7-fluorového analogu nebyl NOE pozorován.

MS (APCH(+)): m+l/z, 431, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,56 (s, 0,2H, H-2), (7-fluorový analog)),

8,53 (s, 1H, H-2), (4-fluorový analog)), 8,1 (m, 1H, H-7), (4-fluorový analog)), 7,65 (m, 0,2H, H-4), (7-fluorový analog)), 6,02 (d, 1,2H, H-l’, J = 10 Hz), 5,7 (m, 2H),

5,55 (m, 0,2H), 5,45 (m, 2H), 5,25 (m, 0,2H),

4,0 (m, překryto ethylacetátem), 2,2 (s, 3,6H, acetát),

1,97 (s, 3,6H, acetát), 1,95 (s, ethylacetát),

1,70 (s, 3,6H, acetát), 1,14 (t, ethylacetát).

Příklad 31

Postup přípravy 2-brom-l-(2,3,4-triacetyl-beta-Dribopyranosyl)-4,5,6-trifluor-lH-benzimidazolu a 2-brom-l(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-5,6,7-trifluor-lHbenzimidazolu.

Požadované titulní sloučeniny byly získány ·© ···· ···· konvertováním produktů získaných postupem podle příkladu 30, přičemž bylo použito postupu popsaného v příkladu 26.

MS (El(+)): m+l/z, 508, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,15 (m, 1H, H-7, (4-fluorový analog)), 7,7 (m, 0,2H, H-4), (7-fluorový analog)), 6,51 (d, 0,2H, J = 5 Hz),

5,7 (m, 0,2H), 5,6 (m, 2.4H), 5,3 (d, 0,12H), 4,2 (m, 0,2H),

4.1 (m, 1,15H), 4,0 (m, překryto ethylacetátem),

2.2 (s, 6H, acetát), 1,97 (s, 6H, acetát),

1,95 (s, ethylacetát),1,70 (s, 6H, acetát),

1,14 (t, ethylacetát).

Příklad 32

Postup přípravy 2-brom-l-(beta-D-ribopyranosyl)-4,5,6trifluor-ΙΗ-benzimidazolu a 2-brom-l-(beta-D-ribopyranosyl)5,6,7-trlfluor-lH-benzimidazolu.

Požadované titulní sloučeniny byly získány konvertováním produktů získaných postupem podle příkladu 31, přičemž bylo použito postupu popsaného v příkladu 27. Parciálním přečištěním chromatografickou metodou byly získány 7-fluor/4-fluor sloučeniny v poměru 1:7.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ :

7,75 (m, 1H, H-2, (4-fluorový analog)),

7.65 (s, 0,15H, H-2, (7-fluorový analog)),

5,63 (d, 1H, H-1’, J = 9 Hz), 5,25 (brs, 0,15H, OH),

5,2 (m, 1.15H, OH), 5,15 (d, 1H, OH), 4,95 (d, 0,15H, OH),

4,85 (d, 1H, OH), 4,1 (m, 1,15H), 4,0 (m, 2,3H),

3.65 (m, 2,3H).

Analýza pro C-^HiQBrF^^O^ . I/IOH2O vypočteno : 38,19 % C 2,95 % H nalezeno : 38,19 % C 3,10 % H

2/10 C₄H₈0₂ 6,96 % N 6,81 % N.

·· ···· ·· ·· • · · · · · · 4 ♦ ♦ · · · · · • · ··· · ··· · · · • · · · · · · · « « · ·· ···· ·· ·· ·« ··

Příklad 33

Postup přípravy 6-chlor-4,5-difluor-1-(2,3,4-triacetylbeta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu a 5-chlor-6,7difluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-1Hbenzimidazolu.

(a) Postup přípravy 4-chlor-2,3-difluor-6-nitroanllinu.

Podle tohoto provedení byly spojeny 2,3-difluor6-nitroanilin (v množství 15,4 gramu, což je 88,7 mmolu), N-chlorsukcinimid (použito 14,9 gramu, což je 111,4 mmolu) a N,N-dimethylformamid (250 mililitrů) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 až 90 °C po dobu několika hodin, přičemž po tomto intervalu byla směs nalita do ledové vody. Získaný produkt byl extrahován ethylacetátem, načež byl získaný podíl promyt vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, usušení síranem hořečnatým, zfiltrován! a odstranění rozpouštědel ve vakuu, přičemž tímto postupem byl získán požadovaný produkt ve formě žlutého viskózního olej e.

¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,03 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,65 (br s, 2H, NH₂).

(b) Postup přípravy 6-chlor-4,5-difluorbenzimidazolu.

Podle tohoto provedení byl 4-chlor-2,3-difluor6-nitroanilin (použito 6 gramů, což je 28,8 mmolů) konvertován na požadovanou titulní sloučeninu, přičemž bylo použito postupu podle příkladu 6.

MS (APCH(-)): m-l/z, 187, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,36 (s, 1H, H-2), 7,61 (m, 1H, H-7).

*» ···· • · · · · · · · · · · « · · · · · · · · · • « · » · « ·«···· • · · · · · · ···· ·· ···· ·« ·· ·· ·· (c) Postup přípravy 6-chlor-4,5-difluor-1-(2,3,4triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu a 5-chlor-6,7-difluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-Dribopyranosyl) -lH-benzimidazolu.

Podle tohoto provedení byl produkt podle příkladu

33(b) konvertován na požadovanou titulní sloučeninu za použití postupu podle příkladu 1. Produkty byly získány v poměru 1 : 6 jako 7-F/4-F isomery. Poměr isomerů byl potvrzen NMR-BOESY korelací. V případe 4-fluorového analogu byl jasně přítomen NOE ze 7-H do cukrových protonů, zatímco v případě 7-fluorového analogu žádný NOE nebyl pozorován.

MS (APCH(+)): m+Na/z, 469, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,57 (s, 1,15H, H-2), 8,2 (m, 1H, H-7, (4-fluor analog)),

7,8 (m, 0,15H, H-4, (7-fluor analog)), 6,1 (m, 1,15H,

H-l’), 5,7 (m, 2,3H), 5,55 (m, 0,15H), 5,45 (m, 1H),

5,25 (m, 0,15H), 4,0 (m, 2,3H), 2,2 (s, 3,45H, acetát),

1,97 (s, 3,45H, acetát), 1,70 (s, 3.45H, acetát).

P ř í k 1 a 34

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-4,5-difluor-1-(2,3,4triacetyl-beta-D-ribopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu a 2-brom5-chlor-6,7-difluor-1-(2,3,4-triacetyl-beta-Dribopyranosyl) -1H-benzimidazolů.

Podle tohoto příkladu byly produkty získané postupem podle příkladu 33(c) konvertovány na požadované titulní sloučeniny metodou podle příkladu 2. Částečným přečištěním chromatografickou metodou byly získány 7-fluor/4-fluor sloučeniny v poměru 1:5.

MS (El(+)): m+l/z, 524, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :

- 99 99 fc ·· ···· • · · • ♦ 9 • 9 » • · · · ·· 99 ··*· ·· 99 • · · *

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99

8,23 (d, 1H, H-7, J = 5Hz, (4-fluorový analog)),

7,82 (d, 0,2H, H-4, J = 6Hz, (7-fluorový analog)),

5,95 (m, 1,2H), 5,7 (m, 2,4H), 5,3 (m, 0,2H),

5,1 (m, 0,2H), 4,2 (m, 0,2H), 4,1 (m, 0,2H),

4,0 (m, překryto ethylacetátem), 3,9 (m, 0,2H),

3,5 (t, 0,4H), 2,2 (s, 3,4H, acetát),

1,97 (s, 3,4H, acetát), 1,95 (s, ethylacetát),

1,70 (s, 3,4H, acetát), 1,14 (t, ethylacetát).

Příklad 35

Postup přípravy 2-brom-6-chlor-4,5-difluor-l-(beta-Dribopyranosy 1)-1H-benzimidazolu.

Podle tohoto provedení byl produkt podle příkladu 34 konvertován na požadovanou titulní sloučeninu za použiti metody podle příkladu 27. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla oddělena chromatografickou metodou.

MS (FAB+): m+l/z, 399, ^XH NMR (DMSO-dg) δ :

7,8 (m, 1H, H-7), 5,64 (d, 1H, H-l’, J = 9 Hz),

5,20 (d, 1H, OH, J = 6 Hz), 5,14 (d, 1H, OH, J = 3 Hz),

4,85 (d, 1H, OH, J = 6 Hz), 4,1 (m, 1H),

4,0 (m, 2H + ethylacetát), 3,65 (m, 2H),

1,95 (s, ethylacetát), 1,14 (t, ethylacetát).

Příklad 36

Postup přípravy (3S,5S,6R)-2-brom-5,6-dichlor-l-(tetrahydro5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1H-benzimidazolu.

(a) Postup přípravy (3S,5S,6R)-5,6-dichlor-l-(tetrahydro5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1Hbenzimidazolu.

- 100

Podle tohoto příkladu byly použity 2R,4-a-R,7R,8-a-Sperhydro-7-hydroxy-2-fenylpyrano(3,2-D)l,3)dioxin (viz publikace Tetrahedron Letters, 1996, 8147 a reference zde citované) (v množství 2,50 gramu, což je 10,6 mmolů), trifenylfosfin (Aldrich, použito 4,16 gramu, 15,87 mmolů, jako 99% látka) a 5,6-dichlorbenzimidazol (viz publikace Townsend and Revankar, Chem. Rev. 1970, 70:389 a reference zde citované) (použity 3,00 gramy, což je 15,87 mmolů), přičemž tyto látky byly promíchávána v bezvodém tetrahydrofuranu (50 mililitrů) při teplotě 0 °C (napojení na ledovou lázeň) pod atmosférou dusíku, načež byl přidán roztok dlethylazodikarboxylátu (Aldrich, použito 2,60 mililitru, což je 15,87 mmolů, ve formě 97% roztoku) v tetrahydrofuranu (10 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden během intervalu 30 minut. Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti, načež byla promíchávána po dobu 72 hodin, potom byla zředěna chloroformem (300 mililitrů) a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena (síran sodný), načež byl tento podíl zfiltrován a použitá rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytková gumovitá látka byla zpracovávána 300 mililitry 80% vodného roztoku kyseliny octové při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zředěna 100 mililitry vody a potom byla extrahována diethyletherem (4 podíly po 100 mililitrech). Vodná fáze byla potom zkoncentrována a přečištěna metodou mžikové chromatografie na silikagelu 60. Požadovaná titulní sloučenina byla potom eluována 5-25% methanolem v chloroformu ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 2,20 gramu (65%),

Teplota tání : 197 °C.

²Η NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

- 101 • · ·*

8,56, 8,09, 7,99 (s, každá 1H), 4,92 (d, J =

4,87 (bs, 1H), 4,69 (t, J = 6,3 Hz, 1H),

4,25 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 12,9,

3,71 - 2,53 (m, 4H), 2,28 - 2,25 (m, 1H),

1,97 - 1,89 (m, 1H).

Analýza pro ^C13^H14^N2°3^C12 vypočteno : 49,23 % C 4,45 % H 8,83 % N nalezeno : 49,31 % C 4,48 % H 8,80 % N

5,5 Hz, 1H),

2,7 Hz, 1H),

22,36 % Cl 22,26 % Cl.

(b) Postup přípravy (3S,5S,6R)-2-brom-l-(5-acetoxy-6acetoxymethyl)-tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1Hbenzimidazolu.

Podle tohoto provedení bylo použito promíchávaného roztoku (3S,5S,6R)-5,6-dichlor-l-(tetrahydro-5-hydroxy-6(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol (viz stupeň (a) podle tohoto příkladu) (použit 1,00 gram, což je 3,47 mmolu) v bezvodém pyridinu (10 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán anhydrid kyseliny octové (použito 1,30 mililitru, což je 13,9 mmolu). Po 12 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována ta sníženého tlaku, načež byla současně odpařována s toluenem na viskózní olej. Potom byl přidán ethanol (asi 5 mililitrů) (za současného vnějšího chlazeni na ledu) a takto připravená směs byla potom znovu podrobena současnému odpařování s toluenem (dvakrát) dokud nebyl zaznamenán pach kyseliny octové. Olejový produkt byl potom znovu rozpuštěn ve chloroformu (200 mililitrů) a promyt postupně 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 mililitrů), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena (síran sodný), načež byla odfiltrována za současného sání mžikovou metodou na silikagelu 60 (3x4 centimetry), potom bylo provedeno

- 102 φ · · · · β • Φ t · · * • · · β · · « • « * » « » · e · · * »· · · promytí ethylacetátem. Odpařením použitých rozpouštědel za sníženého tlaku zbyl šedavé bílý polopevný pevný zbytek (1,37 gramu). Roztok tohoto pevného produktu v bezvodém tetrahydrofuranu (20 mililitrů) byl zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku, načež byl přidán N-bromsukcinimid (Aldrich, použito 1,22 gramu, což je

6,83 mmolu) ve formě jediného přídavku. Po 10 minutách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem byl získán žlutý roztok, který byl ochlazen na teplotu místnosti, zředěn chloroformem (75 mililitrů) a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (tři podíly po 50 mililitrech). Organická vrstva byla potom usušena (síran sodný), zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,95 gramu (86%) požadované titulní sloučeniny ve formě hnědé gumovité látky, která byla použita bez dalšího přečišfování.

¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

8,45, 7,98 (s, každá 1H), 5,00 (m, 1H), 4,81 (m, 1H),

4,45 - 3,81 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,31 (s, 6H).

(c) Postup přípravy (3S,5S,6R)-2-brom-5,6-dichlor-l(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)lH-benzimidazolu.

Při provádění tohoto postupu byl použit (3S,5S,6R)5,6-dichlor-l-(tetrahydro--5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)2H-pyran-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol (viz část (b) podle tohoto příkladu) (použito 0,80 gramu, což je 1,67 mmolu), který byl promícháván ve směsi methanolu a ethanolu v poměru 1 : 1 (10 mililitrů) s roztokem uhličitanu sodného (použito 0,200 gramu, což je 1,68 mmolu) ve vodě (5 mililitrů) po dobu 5 hodin při teplotě místnosti, načež následovalo zpracovávání po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C. Hodnota pH této směsi ·

• · · · · ·

103 ·

© ·

9 9 9 9

9 9 « byla potom upravena na 5 za pomoci ledové kyseliny octové, načež byla použitá rozpouštědla odpařena ve vakuu. Zbytková pevná látka byla potom suspendována ve vodě, suspenze byla zfiltrována a usušena ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 0,500 gramu (90%),

Teplota tání : 286 - 288 °C, [<x]²⁰d -47,2° (c = 0,125, EtOH a CHC1₃ v poměru 1:1), ¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

8,60, 7,93 (s, každá 1H), 5,07 (d,

4,97 (m, 1H), 4,86 (t, J = 4,9 Hz, 4,04 (m, 1H), 3,74 - 3,39 (m, 4H),

J = 4,4 Hz, 1H), 1H), 4,26 (m, 1H), 2,18 (m, 2H).

Analýza pro Cj^H^BrC^^C^ vypočteno : 39,42 % C 3,31 % H 7,07 % N

17,90 % Cl (jako halogen celkem) nalezeno : 39,51 % C 3,35 % H 6,98 % N

17,88 % Cl (jako halogen celkem).

Příklad 37

Postup přípravy (3S,5S,6R)-5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-1Hbenzimidazolu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící (3S,5S,6R)-2-brom-5,6-dichlor-l-(tetrahydro-5-hydroxy-6(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol (viz stupeň (c) v předchozím příkladu) (použit 1,00 gramu, což je 2,08 mmolů) a cyklopropylamin (Aldrich, 1,50 mililitru, 20,0 mmolů) v absolutním ethanolu (20 mililitrů), přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin a po tomto intervalu bylo metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě, silikagelové desky byly vyvíjeny 5% methanolem

4 · · · · • · «4

- 104 « I » · · · • * · 4 · · r

4 4 4 4 4 4 » · · 4 9 · 4 9 '«·

4 4 4

4 4 4

9 4 4

4 «4 v chloroformu) bylo zjištěno, že konverze byla úplné na nižší Rf produkt. Potom byl přidán 1 N roztok hydroxidu sodného (2,10 mililitru) a tato reakční směs byla potom zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytkový podíl pevných látek byl potom zpracován chromatografickou metodou na silikagelu 60. Požadovaná titulní sloučenina byla eluována 10%-ním methanolem v chloroformu, přičemž byl po odpaření použitých rozpouštědel získán konečný produkt ve formě pěny Výtěžek : 0,60 gramu (75%),

Teplota táni : 130 °C [a]²% +24,8° (c = 0,25, EtOH) , ^ΧΗ NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

7,77	(s,	1H), 7,44 (s,	2H)	»	4,96	(d, J = 5	Hz, 1H),
4,83	(t,	J = 5 Hz, 1H)	, 4,	66	(m,	1H), 4,22	(m, 1H),
3,92	(m,	dd, J = 13,9 :	Hz,	4	Hz,	1H), 3,71 -	3,55 (m,	3H)
3,33	(m,	1H), 2,79 (m,	1H)	)	2,12	- 1,75 (m,	2H) ,
0,75	- 0	,48 (m, 4H).
Analý	za	pro ^16Η19^12	n3o	•	0,5 1	h2o
vypoč	ten	o : 50,41 % C	5,	29	% H	11,02 % N	18,60 %	Cl
nalez	eno	: 50,29 % C	5,	29	% H	11,00 % N	18,66 %	Cl
Pří	k	lad 38

Postup přípravy (3S,5R,6S)-2-brom-5,6-dichlor-l-(tetrahydro 5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-lH-benzimidazolu

Podle tohoto příkladu byla výše uvedená titulní sloučenina vyrobena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1, přičemž v tomto případě bylo jako výchozí látky použito L-glukozo-derivát 2S,α-S,7S,8-a-R-perhydro7-hydroxy-2-fenylpyrano(3,2-D)1,3)dioxin (viz publikace Tetrahedron Letters, 1996, 8147 a odkazy zde citované). Teplota táni : 286 - 287 °C, [α]^2θβ +0,16° (c = 0,62, MeOH/CHCl₃ v poměru 1 : 1)

- 105 » · » 9 9 9 9

9 9 9 9 9 Λ 9 «· • 9 9 9 • · 9 9

9 99 ^H NMR (CDClj, 200 MHz) hodnoty stejné jako v případě

enantiomeru	(příklad	36)	•
Analýza pro	C13H13BrC12	N2O3
vypočteno :	39,42	%	C	3,31
	17,90	%	Cl	(jako
nalezeno :	39,70	%	c	3,45
	17,85	%	Cl	( j ako

% H 7,07 % N halogen celkem), % H 7,02 % N halogen celkem),

Příklad

Postup přípravy (3R,5R,6S)-5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)-1-(tetrahydro-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran3-yl)-lH-benzimidazolu.

Tato titulní sloučenina byla připravena stejným způsobem jako je postup přípravy enantiomeru (viz příklad 37), přičemž v tomto případě bylo jako výchozí látky použito L-glukozového derivátu 2S,4-a-S,7S,8-a-R-perhydro-7-hydroxy2-fenylpyrano(3,2-D)1,3)dioxinu (viz publikace Tetrahedron Letters, 1996, 8147 a citace zde uvedené).

Teplota tání : 98 - 99 °C, [a]²% -23,2° (c = 0,28, EtOH) ,

1-H NMR (CDClj, 200 MHz) hodnoty identické jako v případě enantiomeru (příklad 37) .

Analýza pro C16H19CI2N3O3 . 3,0 H₂0 vypočteno : 45,08 % C 5,91 % H 9,86 % N 16,63 % Cl nalezeno : 45,00 % C 5,87 % H 9,79 % N 16,70 % Cl

Příklad 40

Postup přípravy (3R,4S,5S,6R)-2-brom-5,6-dichlor-l(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)lH-benzimidazolu.

(a) Postup přípravy (3S,5S,6R)-5,6-dichlor-l-(6-(((terč106 butyldimethylsilyl)oxy)methyl)tetrahydro-5-hydroxy-2Hpyran-3-yl)-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto provedení bylo použito promíchávané suspenze obsahující (3S,5S,6R)-5,6-dichlor-l-(tetrahydro-5hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-lH-benzimidazol (viz příklad 36, použito 1,50 gramu, což je 4,73 mmolů) v 15 mililitrech suchého DMF o teplotě 0 °C, přičemž k této suspenzi byl přidán imidazol (0,40 gramu, což je 5,68 mmolů), načež potom následoval přídavek terc-butyldimethylsilylchloridu (0,81 gramu, což je 5,20 mmolů). Tato reakční směs byla potom ponechána zahřívat při teplotě místnosti, potom byla promíchávána po dobu přes noc a potom byla zředěna vodou (100 mililitrů) a extrahována chloroformem (100 mililitrů). Organická vrstva byla usušena síranem sodným zfiltrována a použitá rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Získaný produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu 60, přičemž jako elučního činidla bylo použito 50% ethylacetátu v hexanech, a tímto shora popsaným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 1,00 gramu (50%), společně s 0,40 gramu regenerované výchozí látky,

Teplota tání : 143 - 155 °C,

NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

8,51, 8,09, 8,00 (s, každá 1H), 4,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H),

4,89 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,86 (m, 1H),

3,55 - 3,42 (m, 1H), 3,32 - 3,24 (m, 2H),

2,29 - 2,19 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 1H), 0,91 (s, 9H),

0,97, 0,78 (s, každá 3H).

Analýza pro ^C19^H28^C12^N2°3^Si · °’^{4 H}2° vypočteno : 52,03 % C 6,62 % H 6,39 % N 16,16 % Cl nalezeno : 52,20 % C 6,57 % H 6,39 % N 16,02 % Cl.

107 « ·

ς • · · · • · ♦ · • * · · (b) Postup přípravy (3S,6R)-5,6-dichlor-l-(3,6-dihydro-6(((terc-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2H-pyran-3-yl)1H-benzimidazolu.

Podle tohoto postupu bylo použito promíchávaného roztoku obsahujícího (3S,5S,6R)-5,6-dichlor-l(6-((tercbutyldimethylsilyl) oxy)methyl)-tetrahydro-5-hydroxy-2Hpyran-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol (viz stupeň (a) postupu podle tohoto příkladu, použito 1,51 gramu, což je 3,58 mmolu) ve 20 mililitrech bezvodého methylenchloridu o teplotě 0 °C, do kterého byl přidán triethylamin (1,50 mililitru, což je 10,74 mmolu), načež následoval přídavek methansulfonylchloridu (0,42 mililitru, což je 5,37 mmolu), který byl proveden po kapkách. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut a potom byla nalita do lázně vody s ledem (50 mililitrů) a tento podíl byl extrahován methylenchloridem (dva podíly po 50 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt postupně nasyceným roztokem chloridu amonného a solankou (každý podíl 50 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem sodným. Zfiltrováním a odstraněním rozpouštědel za sníženého tlaku byl získán surový mesylát (1,83 gramu) ve formě bílé pěny, která byla potom rozpuštěna v toluenu (25 mililitrů), načež byl tento produkt zpracován l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem (použito 1,40 mililitru, což je 8,95 mmolu) a potom byl tento produkt zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, zředěna ethylacetátem (100 mililitrů) a promyta nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (50 mililitrů) a potom solankou (50 mililitrů). Organické extrakty byly zfiltrována za současného odsávání přes vrstvu silikagelu, načež byla * · ·

• · 9 9 9 9

- 108 « 9 9 999 9 9 9

9 9 9 9 9 999 99

999 9999 999

999 9 99 *9 9 9 tato vrstva promyta dalším přídavkem ethylacetátu (50 mililitrů) a použitá rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku, a tímto shora uvedeném způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě čevenohnědého oleje. Výtěžek : 1,37 gramu (94%).

¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

8,39, 8,14, 7,98 (s, každá 1H), 6,25 (bd, J = 10,5 Hz, 1H),

6,10 (bd, J = 10,2 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,28 (m, 1H),

3,84 (m, 4H), 0,91 (s, 9H), 0,11, 0,97 (s, každá 3H).

(c) Postup přípravy (3R,4S,5S,6R)-1-(6-(((tercbutyldimethylsilyl)oxy)tetrahydro-4,5-dihydroxy-2Hpyran-3-yl)-5,6-dichlor-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto provedení bylo použito promíchávaného roztoku olefinu (viz stupeň (b) podle tohoto příkladu, použito 1,30 gramu, což je 3,14 mmolů) ve 30 mililitrech směsi acetonu a vody v poměru 8:1), přičemž k tomuto roztoku byl přidán 4-methylmorfolin-N-oxid (v množství 0,42 gramu, což je 3,45 mmolů), načež následoval přídavek tetroxidu osmia (0,60 mililitru 2,5% roztoku v terč-butanolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána po .dobu 24 hodin, načež byla zpracována dalším podílem 0,6 mililitru roztoku tetroxidu osmia a potom byl tento roztok promícháván po dobu 24 hodin. Získaná reakční směs byla zkoncentrována a zpracována chromatografickou metodou na silikagelu 60. Požadovaná titulní sloučenina byla získána elucí 2% methanolem v chloroformu po odpaření použitých rozpouštědel ve formě bílé sklovité látky.

Výtěžek : 1,14 gramu (81%).

Teplota tání : 128 - 130 °C, ¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

8,52, 8,01, 7,98 (s, každá ls), 5,49 (d, J = 4 Hz, 1H),

- 109 • 99

9 9 9 9 9 • 9 9 9

9 9 *

9 9 9

9 9 9

9 9 9

4,68 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,18 (m, 2H) ,

3,95 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,48 (m, 1H),

0,90 (s, 9H), 0,96, 0,07 (s, každá 3H).

Analýza pro ^C19^H28^C12^N2°4^Si · ¹’° ^H2° vypočteno : 49,03 % C 6,50 % H 6,02 % N 15,23 % Cl nalezeno : 49,03 % C 6,54 % H 5,98 % N 15,13 % Cl (d) Postup přípravy (3R,4S,5S,6R)-5,6-dichlor-l(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran3-yl)-IH-benzimidazolu.

Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující (3R,4S,5S,,6R)-1-(6-((terc-butyldimethylsilyl)oxy)tetrahydro-4,5-dihydroxy-2H-pyran-3-yl)-5,6-dichlor-lHbenzimidazol (viz část (c) tohoto příkladu), použito 1,08 gramu, což jsou 3,00 mmoly) v THF (100 mililitrů) a 1 N roztok kyseliny chlorovodíkové (3 mililitry), přičemž tento roztok byl promícháván po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom zkoncentrována za sníženého tlaku, přičemž surový získaný zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu 60. Požadovaná titulní sloučenina byla získán eluovánim pomocí 10% methanolu v chloroformu, a tento produkt byl získán po odpaření použitých rozpouštědel ve formě bílé krystalické pevné látky.

Výtěžek : 0,704 gramu (88%),

Teplota tání : 160 - 162 °C, ¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

8,59, 8,00 (s, každá 1H), 5,46 (d, J = 4,1 Hz, 1H),

4,72 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,58 (m, 1H),

4,15 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,70 - 3,39 (m, 4H).

Analýza pro ^C13^H14^C12^N2°4 · ^H2° vypočteno : 43,35 % C 4,76 % H 7,78 % N 19,69 % Cl nalezeno : 43,63 % C 4,60 % H 7,53 % N 19,94 % Cl • 9 9 9 9 9

- 110 « 9 9 9 « · * « 9 9 9 9999 « 9 9 9 9 9 999·

9 999 9 999 9*9

999 9999 9999

9999 99 ·9 99 99 (e) Postup přípravy (3R,4S,5S,6R)-2-brom-5,6-dichlor-l(4,5-diacetoxy-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran3-yl)-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto postupu bylo použito promíchávaného roztoku obsahujícího (3R,4S,5S,6R)-5,6-dichlor-l(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)ΙΗ-benzimidazol (viz stupeň (d) podle tohoto příkladu, použito 0,600 gramu, což je 1,80 rnmolu) v bezvodém pyridinu (50 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl přidán anhydrid kyseliny octové (2,00 mililitry, což je 21,0 mmolů). Po 12 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku, načež byla podrobena současnému odpařování s toluenem až vznikl viskózní olej. K tomuto produktu byl potom přidán ethanol (asi 5 mililitrů) (za současného vnějšího chlazení na ledu) a tato reakční směs byla potom znovu podrobena současnému odpařování toluenem (dvakrát) dokud nebyl cítit zápach kyseliny octové. Získaný olej byl potom znovu rozpuštěn v chloroformu (500 mililitrů) a promyt postupně 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 mililitrů), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 mililitrů) a solankou (50 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena (síranem sodným) a zfiltrována za současného odsávání přes vrstvu mžikového silikagelu 60 (3 x 4 centimetry), načež byla potom tato vrstva promyta chloroformem. Odpařením použitých rozpouštědel za sníženého tlaku byl potom získán šedavý pěnový materiál (0,867 gramu, což je 1,89 rnmolu), který byl potom rozpuštěn v bezvodém tetrahydrofuranu (Aldrich Sure Seal, 15 mililitrů), a tento roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku za současného promíchávání, načež byl přidán N-bromsukcinimid (Aldrich, 0,670 gramu, což

- 111 ·· «· » © · » • ♦ · © • © I · © · · · • · © · je 3,78 mmolu) ve formě jednorázového přídavku. Po 10 minutách zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem byl získaný produkt zpracován metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě) na silikagelových platech, která byla vyvíjena 10% methanolem v chloroformu, a tímto způsobem bylo zjištěno zda reakce proběhla úplně. Získaný žlutý roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti, zředěn chloroformem (200 mililitrů) a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (tři podíly po 50 mililitrech). Organická vrstva byla potom usušena (síranem sodným), zfiltrována a zkoncentrována za sníženého tlaku. Získaný surový zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografřekou metodou na silikagelu 60. Produkt byl eluován pomocí 2% methanolu v chloroformu, čímž byl získán po odstranění použitých rozpouštědel žlutý pěnový materiál. Triturací ve směsi ethanolu a vody a filtrací byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé krystalické pevné látky. Výtěžek : 0,98 gramu (83%).

Teplota tání : 196 - 199 °C, ¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

8,27, 8,00 (s, každá 1H), 5,58 (dd, J =8,4, 3,1 Hz, 1H),

5,17 (t, J = 2,8 Hz), 5,09 (m, 1H), 4,55 - 4,17 (m, 5H),

2,15, 2,04,	1,93 (	s,	kaž	dá 3H).
Analýza pro	C19H19	BrCl2N	2°7
vypočteno :	42,40	%	C	3,56	% H	5,21 % N
	13,18	%	Cl	( j ako	halogen celkem)
nalezeno :	42,58	%	C	3,64	% H	5,16 % N
	13,22	%	Cl	( j ako	halogen celkem)

(f) Postup přípravy (3R,4S,5S,6R)-2-brom-5,6-dichlor-l(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran3-yl)-lH-benzimidazolu.

··♦·

- 112

99 ► · · «

99

9 9 9 • 9 9 9 9 9 9

9999 99 ··

Podle tohoto provedeni byl použit (3R,4S,5S,6R)2-brom-5,6-dichlor-l-(4,5-diacetoxy-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)-lH-benzimidazol (viz stupeň (e) postupu podle tohoto příkladu, použito 0,810 gramu, což je 1,53 mmolu), přičemž tato látka byla rozpuštěna ve směsi methanolu a ethanolu v poměru 1 : 1 (100 mililitrů) a tento podíl byl potom zpracován roztokem uhličitanu sodného (0,163 gramu, což je 1,53 mmolu) ve vodě (10 mililitrů). Po 0,5 hodině při teplotě místnosti byla analýzou metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě) zjištěna jediná nová skvrna (silikagel, 10% methanol v chloroformu). Hodnota pH byla potom upravena na 5 za pomoci ledové kyseliny octové, přičemž použitá rozpouštědla byla odpařena ve vakuu.

Zbytkový podíl pevných látek byl suspendován ve vodě až byly pevné látky volně plovoucí, načež byla tato suspenze zfiltrována za současného odsávání a produkt byl sušen po dobu přes noc ve vakuu a tímto shora popsaným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 0,510 gramu (81%),

Teplota tání : 207 - 209 °C [α]^2θβ -162° (c = 0,26, EtOH);

¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

8,30, 8,28 (s, každá 1H), 5,26 (d, J 5,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,05 (t, J 5,04 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,33 - 4,

3,84 - 3,68 (m, 3H).

Analýza pro C-j^H-^BrC^^íA vypočteno : 37,89 % C 3,18 % H

17,20 % Cl (jako halogen celkem) : 38,08 % C 3,20 % H 6,86 % N

17,15 % Cl (jako halogen celkem).

Hz. 7 Hz.

(m, 3H),

6,80 % N nalezeno

1H) , 1H) , ·< 4444

- 113

4 4 · • 444 4

44

4 4 4 4

4 4 4

4444

4 4 4 4 4

4 4 4 4

44 44

Příklad 41

Postup přípravy (3R,4S,5S,6R)-5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2Hpyran-3-yl)-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahuj ící (3R,4S,5S,6R)-2-brom-5,6-dichlor-l-(tetrahydro-4,5dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-lH-benzimidazol (viz příkladu 40, část (e), použito 0,300 gramu, což je 0,728 mmolu) a cyklopropylamin (Aldrich, 2,50 mililitru, 36 mmolů) v absolutním ethanolu (10 mililitrů), přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Potom byl k této reakční směsi přidán 1 N roztok hydroxidu sodného (0,73 mililitru) a tato reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytkový podíl pevných látek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu 60. Požadovaná titulní sloučenina byla potom po odpaření rozpouštědel eluována 10% methanolem v chloroformu, přičemž byl získán produkt ve formě bílé pěny.

Výtěžek : 0,10 gramu (34%),

Teplota tání : 244 °C (rozklad), [a]²% +6,4° (c = 0,25, MeOH);

⁷H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

7,65, 7,41 (s, každá 1H), 7,37 (bs, 1H), 5,33 (m, 1H),

4,91 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,10 - 3,90 (m, 3H),

3,69 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,45 (m, 1H),

0,72 - 0,51 (m, 4H).

Analýza pro ^C16^H19^C12^N3°4 · ³’° ^H2° vypočteno : 43,10 % C 5,74 % H 9,42 % N 15,90 % Cl nalezeno : 43,27 % C 5,56 % H 9,37 % N 15,64 % Cl • 9 ·

- 114 · · 9 • · 9

9 9 • 9 9

9···

9999

Příklad 42

Postup přípravy (3S,4R,5R,6S)-2-brom-5,6-dichlor-l(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)lH-benzimidazolu.

Tato sloučenina uvedená v záhlaví byla podle tohoto přikladu připraven stejným způsobem jako bylo uvedeno v případě enantiomeru v příkladu 40, přičemž jako výchozí látky bylo použito L-glukozového derivátu

2S,4-a-S,7S,8-a-R-perhydro-7-hydroxy-2-fenylpyrano(3,2-D)l,3)dioxinu (viz publikace Tetrahedron Letters, 1996, 8147 a odkazy zde uváděné) .

Teplota tání : 207- 208 °C, [a]²⁰D +175° (c = 0,25, EtOH);

NMR (CDCI3, 200 MHz) : hodnoty jsou identické jako u enantiomeru,

Analýza pro	C13H13BrC12N	2°4
vypočteno :	37,89	%	C	3,18	% H 6,80 % N
	17,20	%	Cl	( j ako	halogen celkově)
nalezeno	38,17	%	c	3,24	% H 6,76 % N
	17,13	%	Cl	( j ako	halogen celkově)
P ř i k 1 a	d 43

Postup přípravy (3S,4R,5R,6S)-5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2Hpyran-3-yl)-lH-benzimidazolu.

Tato sloučenina uvedená v záhlaví byla podle tohoto příkladu připraven stejným způsobem jako bylo uvedeno v případě enantiomeru v příkladu 41, přičemž jako výchozí látky bylo použito L-glukozového derivátu

2S,4-a-S,7S,8-a-R-perhydro-7-hydroxy-2-fenylpyrano(3,2-D)1,3)dioxinu (viz publikace Tetrahedron Letters, • φ ·· «» »·φ·

- 115

1996, 8147 a odkazy zde uváděné).

Teplota tání : 164 °C, [α]^2θβ -8,4° (c = 0,25, MeOH);

⁷H NMR (CDC1₃, 200 MHz) : hodnoty jsou stejné jako v příkladu 41.

Analýza pro C-^gH^gC^NjC^ . 0,60 H2O vypočteno : 48,16 % C 5,10 % H 10,53 % N 17,77 % Cl nalezeno : 48,18 % C 5,05 % H 10,38 % N 17,65 % Cl

Příklad 44

Postup přípravy (3S,4R,5R,6S)-5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-1-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2Hpyran-3-yl)-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující (3S,4R,5R,6S)-2-brom-5,6-dichlor-l-(tetrahydro-4,5dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-lH-benzimidazol (viz příklad 42, použito 0,328 gramu, což je 0,795 mmolu) v isopropylaminu (10 mililitrů), přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě 100 °C v utěsněné trubici po dobu přes noc. Potom byl přidán 1 N roztok hydroxidu sodného (0,80 mililitru) a takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytkový podíl pevných látek byl zpracován chromatografřekou metodou na silikagelu 60. Požadovaná titulní sloučenina byla získána eluováním 2 až 10% methanolem v chloroformu, přičemž získaná sloučenina byla po odpaření rozpouštědel ve formě pěny.

Výtěžek : 0,15 gramu (51%),

Teplota tání : 122 °C, [a]²⁰D -23,6° (c = 0,25, MeOH);

^ΧΗ NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

7,59, 7,39 (s, každá 1H), 7,15 (bs, 1H), 5,44 (m, 1H),

4,90 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,14 - 3,61 (m, 7H), » « · · 9 ·

- 116 »99

9999 . 0,30 H₂0 . 0,20 EtOH

5,66 % H 10,17 % N 17,16 % Cl

5,69 % H 10,08 % N 17,07 % Cl

1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6H)

Analýza pro C^j^-jC^N^O vypočteno : 48,82 % C nalezeno : 48,84 % C

Příklad 45

Postup přípravy (+)-trans-2-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexanolu.

(a) Příprava (+)-trans-2-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol1-yl)cyklohexanolu.

Podle tohoto provedení byl použit

5,6-dichlorbenzimidazol (viz publikace Townsend and Revankar, Chem. Rev. 1970, 70:389) a odkazy zde citované) (použito 5,00 gramů, což je 26,0 mmolů), který byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (65 mililitrů), načež byl přidán hydrid sodný (60% olejové disperze, 50 miligramů). Takto získaný roztok byl zahřát na teplotu 145 °C a potom byl ve formě 3 podílů v intervalu 3 hodin přidán cyklohexenoxid (Aldrich, 7,8 gramu, což je 26 mmolů). Takto získaný roztok byl potom neutralizován 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a odpařen za vzniku purpurově zbarvené pevné látky. Tato pevná látka byla potom rekrystalována z ethanolu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě růžových krystalů.

Výtěžek : 12,55 gramu (88%),

Teplota tání : 236 - 238 °C,

Analýza pro vypočteno : 54,75 % C 4,95 % H 9,82 % N 24,86 % Cl nalezeno : 54,91 % C 4,84 % H 9,80 % N 24,93 % Cl (b) Příprava (+)-trans-2-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol• 0 · 0 0 0

117 • 0 • 0 0 0000 0000 00 0000 00 00 ·· ··

1-yl)cyklohexylacetátu.

Podle tohoto postupu byl použit (+)-trans-2-(5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexanol (viz stupeň (a) podle tohoto příkladu, použito 6,25 gramu, což je 21,9 mmolů), který byl promícháván v anhydridu kyseliny octové (3 mililitry) a pyridinu (50 mililitrů) po dobu 18 hodin. Podíl těkavých látek byl odpařen a získaný zbytek byl rozdělen mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformový roztok byl zfiltrován přes celit/aktivní uhlí a tento podíl byl odpařen, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílé pevné látky.

Výtěžek : 6,92 gramu (97%),

Teplota táni : 145 - 147 °C,

Analýza pro ^C15^H16^C12^N2°2 vypočteno : 55,06 % C 4,93 % H 8,56 % N 21,67 % Cl nalezeno : 55,15 % C 4,88 % H 8,64 % N 21,77 % Cl (c) Příprava (+)-trans-2-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-1-yl)cyklohexylacetátu.

Podle tohoto provedení byl použit (+)-trans-2-(5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexylacetát (viz stupeň (b) podle tohoto příkladu, použito 6,62 gramu, což je 20,2 mmolů) v tetrahydrofuranu (120 mililitrů), přičemž tento roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem za současného přidávání N-bromsukcinimidu (7,20 gramu, což je 40,5 mmolů), přičemž tento přídavek byl proveden jednorázově. Potom zahřívání při teplotě varu pod zpětným chladičem pokračovalo po dobu 10 minut. Získaný roztok byl ochlazen a zředěn chloroformem (200 mililitrů).

Chloroformový roztok byl extrahován vodným roztokem

9 · 999 • 4

9«

- 118 hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou a nakonec byl tento podíl usušen (síran sodný). Odpařením těkavých látek ve vakuu byly po triturování z ethylacetátu a hexanů získány bílé krystalky požadovaného produktu.

Výtěžek : 5,77 gramu (70%),

Teplota tání : 167 - 169 °C.

Analýza pro C-j^H-j^BrC^^t^

vypočteno :	44,37 26,19	% %	C Cl
nalezeno :	44,41	%	c
	26,19	%	Cl

3,72 % H 6,90 % N (jako halogen celkově)

3,69 % H 6,84 % N (jako halogen celkově) (d)

Příprava (+)-trans-2-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexanolu

Podle tohoto postupu byl použit (+)-trans-2-(2brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexylacetát (viz stupeň (c) postupu podle tohoto příkladu, použito 500 miligramů, což je 1,23 mmolu), který byl rozpuštěn v methanolu z poloviny nasyceným amoniakem (při teplotě 0 °C) a takto získaný roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Podíl těkavých látek byl odpařen a zbytkový podíl pevných látek byl rekrystalován ze směsi methanolu a vody, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílých krystalků.

Výtěžek : 350 miligramů (78%),

Teplota tání : 186 - 188 °C, ^XH NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

8,23, 7,93 (obě s, každá 1, 2 aromatický CH),

4,99 (d, J = 4,7 Hz, 1, OH), 4,3 - 4,1 (m, 2, OCH a NCH),

2,4 - 1,3 (m, 8, 4CH₂).

Analýza pro C^gHi^BrC^^O vypočteno : 42,89 % C 3,60 % H 7,70 % N 29,21 % Cl ·· ····

- 119 ·· »· > » * 4 » 9 9 4 » 9 9 4

9 99 nalezeno

42,99 % C 3,68 % H 7,61 % N 29,14 % Cl (e) Rozdělování enantiomerů (+)-trans-2-(2-brom-5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexanolu.

Enantiomery (+)-trans-2-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexanolu byly rozděleny na zařízení

Rainin k provedení preparativní chirální HPLC (vysokoúčinná n kapalinová chromatografie) za použití 2 cm Chiralpak amylozové kolony (Chiral Technology lne., Exton,

Pennsylvania). Jako mobilní fáze bylo použito 90% hexanů a 10% isopropylalkoholu a průtoková rychlost odpovídala 6,0 mililitrům/minutu, přičemž enantiomery byly eluována s retenčními časy 10,40 minuty a 13,68 minuty. Frakce obsahuj ící každý pík byly shromážděny a použitá rozpouštědla byla odpařena. V případě každého enantiomerů bylo zjištěno, že neobsahuje druhý enantiomer, což bylo indikováno analytickou chirální HPLC metodou za použití analytické amylozové kolony Chiralpak^ AD (Chiral Technology lne., Exton, Pennsylvania). Enantiomer s retenční dobou 10,40 minuty byl izolován, přičemž po odpaření rozpouštědel a sušení při tlaku 0,1 mm Hg (13,3 Pa) byl získán požadovaný produkt ve formě bílého prášku.

Teplota tání : 206 - 207 °C, ^H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) : hodnoty identické s hodnotami pro racemát, viz stupeň (d) v tomto příkladu.

Analýza pro C^HijBrC^^O .0,225 hexanů vypočteno : 44,95 % C 4,25 % H 7,31 % N

27,74 % Cl (jako halogeny celkově) nalezeno : 45,00 % C 4,02 % H 7,26 % N

27,59 % Cl (jako halogeny celkově).

Enantiomer s retenční dobou 13,79 minuty byl izolován,

120

»» ·»·· • « · · ·· 99 ·· • * *

9

9 · ·· přičemž po odpaření rozpouštědel a usušení při 0,1 mm Hg (13,3 Pa) byl získán požadovaný produkt ve formě bílého prášku.

Teplota táni : 201 - 202 °C, ^H NMR (DMSO-dg, 200 MHz): hodnoty identické jako u racemátu, viz stupeň (d) podle tohoto příkladu.

Analýza pro Ci^H^BrC^^O .0,285 hexanů vypočteno : 45,46 % C 4,41 % H 7,21 % N 27,37 % Cl nalezeno : 45,67 % C 4,13 % H 7,17 % N 27,07 % Cl.

Příklad 46

Postup přípravy (+)-trans-2-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl)cyklohexanolu.

Podle tohoto příkladu byl použit (±)-trans-2-(2-brom5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexylacetát (viz příklad 45, stupeň (d), použit 1,00 gram, což je 2,46 mmolu) a cyklopropylamin (5,0 mililitrů), přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem v absolutním ethanolu (15 mililitrů) po dobu 3 dní. Tento roztok byl potom ochlazen, načež byl přidán 1 N roztok hydroxidu sodného (2,4 mililitru). Zbytkový podíl pevných látek byl potom krystalován ze směsi ethanolu a vody, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavé bílého prášku.

Výtěžek : 0,56 gramu (67%).

Teplota tání : 149 - 151 °C, ¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

7,55, 7,39 (obě s, každá 1, 2 aromatická CH),

6,90 (m, 1, NH), 4,73 (d, J = 5,2 Hz, 1, OH),

4.1 - 3,8 (m, 2, OCH a NCH), 2,8 - 2,65 (m, 1, CHNH),

2.2 - 1,9 a 1,8 - 1,2 (m, 8,4 CH₂),

0,75 - 0,45 (m, 4, 2 cyklopropyl CH₂)

- 121 • · *· • · » ·

F · F

F F F F F ·

FF ··♦· ♦ F F

F F F F · F F

F F * C • F »·

F F F « • F F <F

F F F F F

F · · ·

Analýza pro vypočteno :

^C16^H19^C12^N3° 55,89 % C

5,69 % H nalezeno

55,90 % C

5,78 % H

12,22 % N 20,62 % Cl 12,22 % N 20,67 % Cl

Příklad 47

Postup přípravy (+)-(IR*,2S*,3R*)-3-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-1,2-cyklohexandiolu.

(a) Příprava (+)-(IR*,2S*,3R*)-3-(4,5-dichlor-2nitroanilin)-1,2-cyklohexandiyldiacetátu.

Podle tohoto postupu byl použit hydrochlorid (±)-(IR*,2S*,3R*)-3-aminocyklohexan-l,2-diolu (viz publikace Tetrahedron Letters 1984, 285:3259) (použito 6,42 gramu, což je 38,3 mmolů), přičemž tato látka byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem v t-butylalkoholu (50 mililitrů) společně s bezvodým uhličitanem draselným (Aldrich, použito 16,2 gramu, což je 0,115 mmolů jako 98% látka) a 1,2,4-trichlor-5-nitrobenzenu (v množství 9,10 gramu, což je 39 mmolů, ve formě 97% látky) po dobu dvou dnů. Těkavé podíly byly potom odpařeny a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu. Eluováním za pomoci 1% methanolu v chloroformu byl získán hlavní produkt ve formě žlutého prášku (získáno 4,77 gramu, což je výtěžek 39%) po krystalizaci ze směsi ethanolu a vody. Tato látka byla potom promíchávána v pyridinu (45 mililitrů a anhydridu kyseliny octové (8,4 mililitru) po dobu dvou dnů. Těkavé podíly byly odpařeny a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu. Požadovaná titulní sloučenina byla eluována chloroformem, přičemž po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanů byl získán požadovaný produkt ve formě oranžových krystalků.

Výtěžek : 4,30 gramu (71%), • · • ·

- 122

Teplota tání ; 178 - 180 °C,

Analýza pro C^gH^gC^^Og vypočteno : 47,42 % C 4,48 % H 6,91 % N 17,50 % Cl nalezeno : 57,50 % C 4,47 % H 6,90 % N 17,41 % Cl (b) Přípravy (+)-(IR*,2S*,3R*)-3-(5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-1,2-cyklohexandiyldiacetátu.

Podle tohoto postupu byl použit (±)-(IR*,2S*,3R*)3-(4,5-dichlor-2-nitroanilin)-1,2-cyklohexandiyldiacetátu (viz stupeň (a) postupu podle tohoto příkladu, použito 5,65 gramu, což je 13,9 mmolu) v n-propanolu (250 mililitrů), přičemž tato směs byla protřepávána s Raneyovým niklem (Aldrich, použito přibližně 0,50 gramu) a hydrogenace probíhala za použití vodíku (50 psi, což je 344,7 kPa) po dobu 2 hodin. Filtrací tohoto produktu přes Celit a odpařením rozpouštědla byl získán

5,6-diaminobenzimidazolový meziprodukt. K tomuto produktu byl přidán triethylorthomravenčan (250 mililitrů) a 4 kapičky methansulfonové kyseliny, přičemž tento roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Těkavé podíly byly odpařeny ve vakuu a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu. Požadovaná titulní sloučenina byla eluována za pomoci 2% methanolu v ethylacetátu, přičemž produkt byl získán ve formě šedavé bílé pevné látky.

Výtěžek : 1,87 gramu (35%),

Teplota tání : 163 - 165 °C,

Analýza pro vypočteno : 53,00 % C 4,71 % H 7,27 % N 18,41 % Cl nalezeno : 52,85 % C 4,72 % H 7,17 % N 18,35 % Cl (c) Přípravy (+)-(IR*,2S*,3R*)-3-(2-brom-5,6-dichlor-lH• · « 9 · 9 • 9

- 123 • « · « • · · · » · 9 tf · · <1 9 9

9 9 9 9 9 • · 99·9 99 benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklohexandiyldiacetátu.

Podle tohoto postupu bylo použito (+)-(IR*,2S*,3R*)3-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2cyklohexandiyldiacetátu (viz stupeň (b) postupu podle tohoto příkladu, použito 1,58 gramu, což je 4,10 mmolů), který byl rozpuštěn v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (6,4 mililitru) a tato reakční směs byla potom udržována při teplotě 65 °C pod atmosférou dusíku, přičemž byl přidán N-bromsukcinimid (1,46 gramu, což je 8,2 mmolů) ve formě dvou podílů během intervalu 1 hodiny. Těkavé podíly byly odpařeny ve vakuu a zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu. Požadovaná titulní sloučenina byla eluována ethylacetátem a tento produkt byl získán ve formě šedavé bílého pevného prášku.

Výtěžek : 0,95 gramu (49%),

Teplota tání	: 71	-	79	°c,
Analýza pro	C17H17]	BrCl2N	2°4
vypočteno :	43,99	%	C	3,69	% H	6,04 % N
	22,92	%	Cl	(jako	haloge	n celkově)
nalezeno :	44,04	%	c	3,83	% H	6,01 % N
	22,85	%	Cl	( j ako	haloge	n celkově)

(d) Příprava (±)-(IR*,2S*,3R*)-3-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)-1,2-cyklohexandiolu.

Podle tohoto postupu bylo použito (+)-(IR*,2S*,3R*)3-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2cyklohexandiyldiacetátu (viz stupeň (c) postupu podle tohoto příkladu, použito 700 miligramů, což je 1,51 mmolů), který byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (12 mililitrů), methanolu (12 mililitrů) a vody (3 mililitry). Potom byl přidán uhličitan sodný (160 miligramů, což je 1,5 mmolů) a tato • · · · · ·

- 124 • · · · • · · · · ! ϊ ·* · i • · · © • · 9 · · ♦ reakční směs byla potom promíchávána intenzivně po dobu 3 hodin. Těkavé podíly byly odpařeny ve vakuu a zbytkový podíl pevných látek byl suspendován ve vodě. Pevná látka byla rekrystalována z ethanolu, čimž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě bílého prášku.

Výtěžek : 260 miligramů (45%),

Teplota táni : 197 - 199 °C, ^XH NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

8,26 a 7,92 (obě s, každá 1, 2 aromatická CH),

4,8 - 4,6 (m, 3, OCH a 2 OH), 4,26 - 4,20 (m, 1, NCH),

4,17 - 3,98

1,84 - 1,74 Analýza pro vypočteno :

nalezeno :

(m, 1, OCH), 2,24 - 2,19 (m, 1, 1/2 CH₂), (m, 4, 2 CH₂), 1,60 - 1,53 (m, 4, 1, 1/2 CH₂). ^C13^H13^BrC12^N2°2

41,08 % C 3,45 % H 7,37 % N 27,98 % Cl (jako halogeny celkově),

C 3,49 % H 7,31 % N

41,18

27,92

Cl (jako halogeny celkově).

(e) Rozdělování enantiomerů (+)-(IR*,2S*,3R*)-3-(2-brom5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklohexandiolu.

Enantiomery (+)-(IR*,2S*,3R*)-3-(2-brom-5,6-dichlorlH-benzimidazol-l-yl)-1,2-cyklohexandiolu byly rozděleny na zařízení Rainin k provedení preparativní chirální HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie) za použití 2 cm Chiralpak^B AD amylozové kolony (Chiral Technology lne., Exton, Pennsylvania). Jako mobilní fáze bylo použito 90% hexanů a 10% isopropylalkoholu a průtoková rychlost odpovídala 6,0 mililitrům/minutu, přičemž enantiomery byly eluována s retenčními časy 14,28 minuty a 19,25 minuty. Frakce obsahující každý pík byly shromážděny a použitá rozpouštědla byla odpařena. V případě každého enantiomerů bylo zjištěno, že neobsahuje druhý enantiomer, což bylo

- 125 • · · 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 »9

9 9 indikováno analytickou chirální HPLC metodou za použití analytické amylozové kolony Chiralpak^R AD (Chiral Technology lne., Exton, Pennsylvania). Po odpaření rozpouštědel a sušeni při tlaku 0,1 mm Hg (13,3 Pa) byly izolována oby enantiomery ve formě bílého prášku.

Teplota tání : 200 °C, ¹H NMR (DMSO-dg, 200 MHz): hodnoty byly identické jako u racemátu, který je uveden v části (d) podle tohoto příkladu.

Příklad 48

Postup přípravy (+)-(IR*,2S*,3R*)-3-[5,6-dichlor-2-(cyklopropylamino) -lH-benzimidazol-l-yl]-1,2-cyklohexandiolu.

Podle tohoto provedení byl použit (+)-(IR*,2S*,3R*)3-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)-1,2cyklohexandiyldiacetát (použito 464 miligramu, což je 1,00 mmol) a cyklopropylamin, které byly uvedeny do reakce stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 46. Získaný roztok byl ochlazen a potom byl přidán 1 N roztok hydroxidu sodného (jeden ekvivalent). Těkavé podíly byly odpařena ve vakuu a zbytkový pevná látka byla rekrystalována z methanolu, čímž byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě šedavě-bílého prášku.

Výtěžek : 271 miligramu (76%),

Teplota tání : > 250 °C, ^XH NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ :

7,62, 7,44 (obě, s každá 1,2 aromatická CH),

7,00 - 6,95 (m, 1, NH), 4,66 (d, J = 6,2 Hz, 1, OH),

4,56 (d, J = 2,7 Hz, 1, OH), 4,3 - 3,9 (m, 3, 2 OCH a NCH),

2,8 - 2,65 (m, 1, NCH), 2,1 - 1,4 (m, 6, 3 CH₂),

0,75 - 0,45 (m, 4, 2 CH₂ cyklopropyl).

Analýza pro ^c16^Hi9^C12^N3°

- 126

9999

9 9 9 • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9*9

9999 IFi 99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 O 9 vypočteno : 54,09 % C 5,39 % H 11,83 % N 19,69 % Cl nalezeno : 53,81 % C 5,44 % H 11,60 % N 19,98 % Cl

Příklad 49

Postup přípravy (+)-(IR*,2S*,4R*)-4-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexan-1,2-diolu.

(a) Příprava (+)-{1-[2-(trimethylsilyl)ethyl]oxykarbonylamino}-cyklohex-3-enu.

Podle tohoto postupu byl difenylfosforylazid (v množství 8,58 mililitru, což je 39,64 rnmolu) přidán do triethylaminu (5,52 mililitru, což je 39,64 rnmolu) v toluenu (80 mililitrů) a tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 75 °C. Potom byla přidána (±)-cyklohex-3-enkarboxylová kyselina (5,00 gramů, což je 39,64 rnmolu) v toluenu (20 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byl přidán

2-(trimethylsilyl)ethanol (6,53 mililitru, což je 47,56 rnmolu) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 17 hodin. Tato reakční směs byla ochlazena a potom byl přidán 1,0 N roztok hydroxidu sodného. Získaná reakční směs byla extrahována ethylacetátem, načež byla usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a hexanů (v poměru 1 : 9), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 7,46 gramu (78 %),

Rf = 0,40 ( ethyl acetát:hexan 1 : 4) ¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ :

5,67 - 5,55 (m, 2H), 4,59 (br s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 8), • · ·« 4444 • · • 4

- 127

4*9 9444 4944

4449 9f 44 4« *9

3,80 (s, 1H), 2,36 (d, 1H, J = 7), 2,09 (m, 2H),

1,89 - 1,81 (m, 2H), 1,57 - 1,48 (m, 1H),

0,95 (t, 2H, J = 8), 0,01 (s, 9H);

MS (ES) M + Na = 264.

(b) Příprava (+)-(IR*,3S*,5R*)-(2-nitro-4,5-dlchlorfenyl)(2,2-dimethyl-hexahydro-benzo-l,3-dioxol-5-yl)aminu a (±)-(1S*,3R*,5R*)-(2-nitro-4,5-dichlorfenyl)-(2,2dimethyl-hexahydro-benzo-l,3-dioxol-5-yl)aminu.

Podle tohoto postupu byl N-oxid 4-methylmorfolinu (použito 4,85 gramu, což je 41,42 mmolu) přidán k (±)-{1-[2-(trimethylsilyl)ethyl]oxykarbonylamino}cyklohex-3-enu (viz stupeň (a) postupu podle tohoto příkladu) (použito 10,00 gramů, což je 41,42 mmolu) v acetonu a vodě (v poměru 9 : 1, 83 mililitrů), načež byl přidán oxid osmičelý (použito 10,5 gramu, což je 41,4 mmolu) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 15 hodin a potom byla zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a tímto způsobem byly získány dioly jako směs isomerů (1:1) (získáno 10,53 gramu, což je 93%). Tento produkt byl potom přemístěn do acetonu (192 mililitrů) a potom byl přidán pyridinium-paratoluensulfonát (960,8 miligramů, což je 3,82 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 19 hodin, načež byla ochlazena a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn v chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu a hexanu (v poměru 2:3), čímž byly získány acetonidy (9,20 gramu, což je 76%). Zbytek byl vložen do acetonitrilu (146 mililitrů) a potom byl přidán hydrát tetraethylamoniumfluoridu (5,37 gramu, což je 32,08 mmolu).

• ·

128 ···· ·· « · · · · • « * · · « · · « · • · · · · · ·<*···· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99

Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 19 hodin, načež byla ochlazena a zkoncentrována. Získaný zbytek byl vložen do dioxanu (146 mililitrů) a potom byl přidán uhličitan draselný (8,06 gramu, což je 58,32 mmolu). V dalším postupu byl přidán

2-fluor-4,5-dichlornitrobenzen (6,43 gramu, což je 30,62 mmolu) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 70 °C po dobu 66 hodin. Získaná směs byla ochlazena, načež byla přidána solanka a tento podíl byl extrahován ethylacetátem, usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován. zbytek byl přečištěn v chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů (v poměru 1 : 4), a tímto shora uvedeným způsobem byly získány požadované titulní sloučeniny.

Výtěžek : 8,54 gramu (81%).

Rf = 0,24 (ethyl acetát : hexan v poměru 1 : 4) ¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ :

8,26	(s, 1H)	, 7,92 (d, 1H,	J = 7)	, 6,99 (s,	1H) ,
4,34	(m, 1H)	, 4,17 (q, 1H,	J = 8)	, 3,78 (m,	1H) ,
2,41	(d, 1H,	J = 14), 2,15	- 2,00	(m, 1H),
1,97	-1,88	(m, 1H), 1,84	- 1,62	(m, 2H), 1	,55 (s, 3H)
1,40	- 1,32	(m, 1H), 1,35	(s, 3H)	5

MS (ES) M + Na = 384.

Rf = 0,15 (ethyl acetát : 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ	hexan v poměru 1 : 4);
8,57	(d,	1H, J = 7), 8,27	(s,	1H), 6,89 (s, 1H),
4,29	(q,	1H, J = 5), 4,16	(q,	1H, J = 6), 3,66 (m, 1H)
2,10	(m,	2H), 1,91 - 1,67	(m,	4H), 1,57 (s, 3H),
1,36	(s,	3H);

MS (ES) Μ + H = 361.

(c) Příprava (+)-(IR*,3S*,5R*)-4,5-dichlor-N-[2,2dimethyl-hexahydro-benzo(l,3)dioxol-5-yl]benzen- 129 ·· · ·· ·

9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99

1,2-diaminu.

Podle tohoto postupu byl Raneyův nikl (použito 1,21 gramu, 100% hmotnostních) přidán ke (+)-(IR*,3S*,5R*)(2-nitro-4,5-dichlorfenyl)-(2,2-dimethyl-hexahydrobenzo-1,3-dioxol-5-yl)aminu a (+)-(1S*,3R*,5R*)(2-nitro-4,5-dichlorfenyl)-(2,2-dimethyl-hexahydrobenzo-1,3-dioxol-5-yl)aminu (viz stupeň (b) postupu podle tohoto příkladu, použito 1,21 gramu, což je 3,35 mmolu) v methanolu (17 mililitrů) při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu. Tato reakční směs byla uchycena na vodíkový zásobník, opakovaně byl prostor evakuován a vyčištěn vodíkem, načež byla reakční směs ponechána míchat po dobu 3 hodin. Tato reakční směs byla potom přečištěna dusíkem zfiltrována přes Celí a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn v chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu (v poměru 3 : 2), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 720 miligramů (65%),

Rf = 0,29 (ethyl acetát : hexan v poměru 3:2);

^XH NMR (CDjOD, 300 MHz) δ :

6.74 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,36 (q, 1H, J = 5),

4,18 - 4,12 (m, 1H), 3,57 - 3,47 (m, 1H),

2,33 (d, 1H, J = 15), 2,00 - 1,86 (m, 2H),

1.74 - 1,59 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,33 (s, 3H),

1,30 - 1,22 (m, 1H);

MS (ES) Μ + H = 331.

(d) Příprava (+)-(IR*,3S*,5R*)-5,6-dichlor-l-(2,2-dimethylhexahydro-benzo[1,3]dioxol-5-yl]-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto postupu byl použit (+)-(IR*,3S*,5R*)130 ·· ·· » « · · • · · ·

9 9 9

9 99 9

9 · · 9 *· ·· ··

4,5-dichlor-N-[2,2-dimethyl-hexahydro-benzo(l,3)dioxol5-yl]benzen-l,2-diamin (viz stupeň (c) postupu podle tohoto příkladu, použito 720 miligramů, což je 2,17 mmolu), přičemž tato látka byla vložena do triethylorthomravenčanu (11 mililitrů) a získaná reakčni směs byla zahřívána při teplotě 80 “C po dobu 14 hodin a potom byla zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 99), a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 673,1 miligramu (91%),

Rf = 0,23 (ethylacetát);

²Η NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ :

8,37 (s, 1H), 7,88	(s, 1H), 7,81	(s,	1H) ,
4,71 - 4,63	(m,	1H)	, 4,49 - 4,45	(m,	1H) ,
4,30 - 4,24	(m,	1H)	, 2,50 - 2,44	(m,	1H),
2,36 - 2,26	(m,	1H)	, 2,12 - 2,01	(m,	2H) ,
1,97 - 1,83	(m,	2H)	, 1,57 (s, 3H)	, i,	36 (s,
MS (ES) M +	H =	341

(e) Příprava (±)-(IR*,2S*,4R*)-4-(5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexan-l,2-diolu.

Podle tohoto postupu byl pyridinium-paratoluensulfonát (použito 33,6 miligramu, což je 134,7 mmolu) přidán do (+)-(lR*,3S*,5R*)-5,6-dichlor-l-(2,2-dimethylhexahydro-benzo[l,3]dioxol-5-yl]-lH-benzimidazolu (viz stupeň (d) postupu podle tohoto příkladu, použito 459,6 miligramu, což je 1,35 mmolu) v methanolu (7 mililitrů) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 19 hodin a potom byla zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, kde jako elučního činidla bylo použito směsi

- 131

• ·· · ·· ·· • · · · • · · · • · · · ··· · · · · ···· *· ···· « · ·· · · ·· methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 9), a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 184,4 miligramu (45%),

Rf = 0,19 (methanol : ethyl acetát v poměru 1 : 9); NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ :

8,36 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (s, 1H),

4,70 (ΐΐ, 1H, J = 12,4), 4,11 (d, 1H, J = 3),

3,79 -	3,73	(m,	1H) ,	2,26 (dq, 1H, J = 13,3),
2,15 -	2,10	(m,	2H) ,	2,06 - 1,99 (m, 2H),
1,88 -	1,85	(m,	1H) ;
MS (ES)	M +	H =	301.

(f) Příprava (±)-(IR*,3S*,5R*)-2-brom-5,6-dichlor-l(2,2-dimethyl-hexahydro-benzo[1,3]dioxol-5-yl]-1Hbenzimidazolu.

Podle tohoto provedení byl N-bromsukcinimid (použito 702 gramů, což je 3,94 mmolů) přidán ke (+)-(IR*,2S*,4R*)4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexan-1,2-diolu (viz stupeň (e) podle tohoto příkladu, použito 673,1 miligramu, což je 1,97 mmolů) v tetrahydrofuranu (20 mililitrů), což bylo provedení při teplotě varu pod zpětným chladičem a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 15 minut. Takto připravená reakční směs byla nalita do vody a ledu, načež byl přidán nasycená hydrogenuhličitan sodný, směs byla extrahována ethylacetátem, usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 2 : 3, a tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná titulní sloučenina (výtěžek 187,7 miligramu, 23%), a regenerovaná výchozí látka (459,6 miligramu, 68%). Rf = 0,35 (ethyl acetát : hexan v poměru 2 : 3));

• 4 ····

- 132 ¹H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ :

7,78 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,96 - 4,92 (m, 1H),

4,50 - 4,48 (m, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 1H),

2,39 (dt, 1H, J = 14,3), 2,16 - 1,92 (m, 5H), 1,60 (s, 3H),

1,38 (s, 3H);

MS (ES) M + H = 421.

(g) Příprava (±)-(lR*,2S*,4R*)-4-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexan-l,2-diolu.

Podle tohoto postupu byl pyridinium-paratoluensulfonát (v množství 11,2 miligramu, což je 44,7 mmolu) přidán ke (+)-(IR*,3S*,5R*)-2-brom-5,6-dichlor-l(2,2-dimethyl-hexahydro-benzo[l,3]dioxol-5-yl)-1Hbenzimidazolu (viz stupeň (f) podle tohoto příkladu, použito

187,7 miligramu, což je 446,8 mmolu) v methanolu (9 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin a potom byla zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 99, a tímto shora popsaným způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 130,2 gramu (77%),

Rf = 0,23 (ethyl acetát);

⁷H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ :

7,98 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 5,03 (tt, 1H, J = 13,4),

4,12 (s, 1H), 3,86 (dt, 1H, J = 11,4),

2,54 (dt, 1H, J = 13,2), 2,38 (dq, 1H, J = 13,5),

2,05 - 1,83 (m, 4H);

MS (ES) M + H = 381.

- 133 *· ·· ·· ···· ·· ·« ···· · » · · ♦ · ♦ • · · · · · * · · » ♦ · · · · · ······ • » · · · · · · · · · ♦· ···· ·· ·· ·· ··

Příklad 50

Postup přípravy (+)-(lR*,2S*,4R*)-4-(2-isopropylamino-5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexan-l,2-diolu.

Podle tohoto příkladu byl isopropylamin (v množství

99,5 gramu, což je 1,68 mmolu) přidán ke (+)-(IR*,2S*,4R*)4-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexan1,2-diolu (viz příklad 49, stupeň (g), použito 64,0 miligramů, což je 168,4 mmoly) v ethanolu (3,4 mililitru) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C v utěsněné trubici po dobu 67 hodin. Získaná reakční směs byla potom ochlazena, načež byl přidán nasycený roztok uhličitanu sodného, tento podíl byl extrahován ethylacetátem, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován. Zbytek byl přečištěn v chromatografické koloně, přičemž jako elučniho činidla bylo použito směsi methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 19) a tímto shora popsaným způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 47,9 miligramu (79%),

Rf = 0,24 (methanol ; ethyl acetát v poměru 1 : 19), ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ :

7,46 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,44 (tt, 1H, J = 13,4),

4,11 (s, 1H), 4,05 (h, 1H, J = 7), 3,82 (dt, 1H, J = 10,

4), 2,41 (dt, 1H, J = 13, 2), 2,26 (dq, 1H, J = 13, 4),

2,04 - 1,75 (m, 4H), 1,29 (d, 6H, J = 6);

MS (ES) Μ + H = 358.

Příklad 51

Postup přípravy (+)-(1S*,2R*,4R*)-4-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexan-1,2-diolu.

(a) Příprava (+)-(1S*,2R*,4R*)-4-(5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexan-1,2-diolu.

- 134

49

9 9

9

9 9

9 · 9 9

9999

9 9 9

9 99

9 9

49

Při prováděni postupu podle tohoto provedení byl použit Raneyův nikl (v množství 1,81 gramu, 25% hmotnostních), který byl přidán ke směsi (+)-(IR*,3S*,5R*)-(2-nitro-4,5-dichlorfenyl)(2,2-dimethyl-hexahydro-benzo-l,3-dioxol-5-yl)aminu a (±)-(1S*,3R*,5R*)-(2-nitro-4,5-dichlorfenyl)-(2,2dimethyl-hexahydro-benzo-1,3-dioxol-5-yl)aminu (viz příklad 49, stupeň (b), použito 7,25 gramu, což je 20,07 mmolu) v methanolu (100 mililitrů), což bylo provedeno při teplotě okolí a pod atmosférou argonu. Tato reakční směs byla napojena na vodíkový zásobník a prostor byl opakovaně evakuován a vyčištěn vodíkem a potom byl ponechán promíchávat po dobu 15 hodin. Tato reakční směs byla přečištěna dusíkem, zfiltrována přes Celit a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 99), a tímto způsobem byl získán benzimidazoldiol (výtěžek 2,88 gramu, 49%) a rovněž tak druhý isomer. Zbytek byl potom vložen do triethylorthomravenčanu (49 mililitrů) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 17 hodin, načež byla zkoncentrována. Tento zbytek byl potom přečištěn v chromatografické koloně, kde jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 19), čímž byl získán zbytek ve formě směsi orthoesterových isomerů (výtěžek 3,39 gramu, 96%). Část tohoto zbytku (v množství 1,04 gramu, což je 2,91 mmolu) byla vložena do 1,0 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v tetrahydrofuranu (v poměru 1:1, použito 14,6 mililitru) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 16 hodin. Potom byl přidán nasycený roztok uhličitanu sodného a získaný směs byla extrahována ethylacetátem, usušena síranem hořečnatým,

0000

- 135

00 • 0 0 0

0 ·

00 0 0 0 0 0 0 0 0 •0 0000 0000 00 0000 ·« 00 00 ·· zfiltrována zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, kde jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 9), a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 753,2 miligramu (86%),

Rf = 0,19 (methanol : ethyl acetát v poměru 1 : 9);

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ :

8,35 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (s 1H),

4,48 (tt, 1H, J = 12, 4), 3,99 (d, 1H, J = 3),

3,79 (dt, 1H, J = 11,4), 2,29 (q, 1H, J = 12) ,

2,18 (dq, 1H, J = 13, 4), 2,08 - 1,97 (m, 2H),

1,86 - 1,66 (m, 2H);

MS (ES) Μ + H = 301.

(b) Příprava (+)-(1S*,2R*,4R*)-4-(2-brom-5,6-dichlor-lHbenzimidazol-l-yl)cyklohexan-1,2-diolu.

Podle tohoto postupu byl triethylamin (použito 694,7 miligramu, což je 6,86 mmolů) přidán ke (±) -(1S*,2R*,4R*)-4-(5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexan-1,2-diolu (viz stupeň (a) podle tohoto příkladu, použito 689,2 miligramu, což je 2,29 mmolů) v methylenchloridu (23 mililitrů). Potom byl do této reakční směsi přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 28,2 miligramu, což je 0,23 mmolů), načež následoval přídavek anhydridu kyseliny octové (475,0 mililitrů, což je 5,03 mmolů) a takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 14 hodin. Tato směs byla potom zpracována uhličitanem sodným, získaný podíl byl extrahován methylenchloridem, usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován.

Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, kde jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanu (v poměru 9 : 1), čímž byly získány acetáty (výtěžek 834,2 ©· ·· • Φ · ·· ·

136 ·© ·· «© ·· miligramu, 95%). Zbytek byl vložen do tetrahydrofuranu (20 mililitrů) a potom byl k této reakční směsi při teplotě varu pod zpětným chladičem přidán N-bromsukcinimid (706,2 miligramu, což je 3,97 mmolu). Po 15 minutách byla tato reakční směs nalita do vody a ledu, načež byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs byla extrahována ethylacetátem, usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, kde jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetátu a hexanů (v poměru 1 : 1), a tímto způsobem byl získán bromid (výtěžek 623,3 miligramu, což je 68%). Zbytek byl potom vložen do směsi dioxanu a vody (v poměru 1:1, použito 9 mililitrů), načež byl přidán monohydrát hydroxidu lithného (v množství 316,6 miligramu, což je 7,54 mmolu) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 3 hodin. Tato reakční směs byla potom extrahována ethylacetátem, usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, kde jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 9), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 326,3 miligramu (91%),

Rf = 0,26 (ethyl acetát);

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ :

8,01 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,68 (tt, 1H, J = 13,4),

4,00 (s, 1H), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 2,67 - 2,43 (m, 2H),

2,05 - 1,98 (m, 1H), 1,91 - 1,86 (m, 1H),

1,73 - 1,62 (m, 2H);

MS (ES) Μ + H = 381.

Příklad 52

Postup přípravy (±)-(1S*,2R*,4R*)-4-(2-isopropylamino-5,6dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexan-1,2-diolu.

137 • 9 9999 99 99 ·· · · 9 9 · · 9 999 99 9 · · · 9 99 9

9« · · ··

Při provádění tohoto postupu byl isopropylamin (použito 227,8 miligramu, což je 3,85 mmolu) přidán ke (+)-(lS*,2R*,4R*)-4-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazoll-yl)cyklohexan-l,2-diolu (viz příklad 51, stupeň (b), použito 146,5 miligramu, což je 385,4 mmolu) v ethanolu (3,9 mililitru) a takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 ^OC v utěsněné trubici po dobu 68 hodin. Získaná reakční směs byla ochlazena, načež byl přidán nasycený roztok uhličitanu sodného, potom byl tento podíl extrahován ethylacetátem, usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně, kde jako elučního činidla bylo použito methanolu a ethylacetátu (v poměru 1 : 19), a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 104,1 miligramu (75%),

Rf = 0,20 (methanol : ethyl acetát v poměru 1 : 19);

¹H NMR (CD₃0D, 300 MHz) δ :

7,53 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,31 (tt, 1H, J = 13, 4),

4,06 (h, 1H, J = 7), 3,97 (s, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 1H),

2,50 (q, 1H, J = 12), 2,39 (dq, 1H, J = 13, 4),

202 - 1,96 (m, 1H), 1,78 - 1,49 (m, 3H),

1,29 (d, 3H, J = 7), 1,28 (d, 3H, J = 7);

MS (ES) Μ + H = 358.

Příklad 53

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(4-deoxy-p~D-erythropentopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu byl použit 2-brom-5,6-dichlorbenzimidazol (v množství 0,5 gramu, což je 1,9 mmolu), který je možno připravit metodou podle Townsenda a Dracha (viz patent Spojených států amerických č. 5,248,672), přičemž

- 138

9« 99 •9 9999

99

9 9 9 9

9 9 •9 9999

99 9 9 99 9

99 99 99 tato látka byla přidána do 1,2-dichlorethanu (Aldrich. Sure Seal, 35 mililitrů). V dalším postupu byl přidán

N, O-bis(trimethylsilyl)acetamid (použito 0,23 mililitru, což je 0,95 mmolu, neboli 1 ekvivalent) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut na olejové lázni zahřívané na 95 °C. Dále byl

4-deoxy-l-methoxy-2,3-diacetyl-D-erythro-pentopyranosid (v množství 0,5 gramu, což je 2,1 mmolu), který je možno připravit metodou podle Kinoshita a kol. {Carbohydráte Research, 1982, 102, 298-301) byl zahříván v toluenu za účelem odstranění vody. Přebytek toluenu byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve 1,2-dichlorethanu (15 mililitrů). Karbohydrátový roztok byl přidán do této reakční směsi, načež následoval přídavek trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (0,5 mililitru, 2,3 molu, 1,2 ekvivalentu). Tato reakční směs byla zahřívána po dobu 18 hodin. Potom byla přidána voda s ledem (100 mililitrů). Organická vrstva byla oddělena a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež následovalo promytí solankou. Organický roztok byl sušen síranem hořečnatým, zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Získaný produkt byl přečištěn ve chromatografické koloně (2,5 x 10 centimetrů, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2). Frakce obsahující produkt byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Tímto způsobem byl získán 2-brom-5,6-dichlor-l-(4-deoxy-pD-erythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazol ve výtěžku 65%.

MS (GC - C1+): m/z, 465, M + H⁺.

Část této diacetylové sloučeniny (v množství 0,11 gramu,

O, 24 mmolů) byla zbavena chránících skupin zpracováním v EtOH/í^O (v objemovém poměru 1/1, použito 16 mililitrů) za použití uhličitanu sodného (0,1 gramu, což je 0,95 mmolu, 4

- 139 ·« 99 <* · » © ·· ····

9 9 9 9 9 9

9999 »© «·

9 99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99 ekvivalenty) a zpracováváni probíhalo při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Získaný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně 4x6,5 centimetrů naplněné silikagelem, přičemž eluování bylo prováděno ethylacetátem a hexanem (v objemovém poměru 1:1).

MS (GC - C1+): m/z, 381, M + H⁺.

¹H NMR (DMSO-dg) δ :

7,98 (s, 1H, aryl), 7,92 (s, 1H, aryl), 5,67 (d, 1H, H-l’, J_x, ₂, = g Hz), 5,18 (bs, 1H, OH), 5,02 (bs, 1H, OH),

4,06 (m, 2H, H-2’,3’), 3,8 (m, 2H, H-5’),

2,1 (m, 1H, H-4’), 1,67 (m, 1H, H-4’).

Příklad 54

Postup přípravy 1-(2,3,4-tri-0-acetyl-a-L-lyxopyranosyl)2,5,6-trichlorbenzimidazolu.

Podle tohoto příkladu byla použita tříhrdlová nádoba s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů opatřená míchadlem, do které byl vsazen 2,5,6-trichlorbenzimidazol (který byl připraven postupem popsaným v mezinárodní patentové přihlášce VO92/07867, použito 354 miligramů, což je 1,6 mmolů) a tento systém byl evakuován a zpětně propláchnut argonem. Potom byl k této suspenzi přidán suchý acetonitril (40 mililitrů), načež následoval přídavek

N,O-bis(trimethylsilyl)acetamidu (325 miligramů, což je 1,6 mmolů). K tomuto promíchávanému roztoku byl přidán

1,2,3,4-tetra-0-acetyl-a-L-lyxopyranosid (viz publikace M. Fuertes, J.T. Witkowski a R.K. Robins, J. Org. Chem., 40 (1975), str. 2372-2377, použito 488 miligramů, což je 1,53 mmolů), načež následoval okamžitě přídavek trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (466 miligramů, což je

2,1 mmolů) prostřednictvím plynotěsné stříkačky. Reakce byla potom ponechána probíhat při teplotě místnosti po dobu 18 • · • ·

- 140 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, čímž byl získán žlutý olej, který byl podroben zpracováváni v chromatografické koloně (oxid křemičitý, 40 x 200 milimetru, 2% methanol v dichlormethanu). Vhodné frakce byly potom zkombinovány, čímž byla získána konečná požadovaná sloučenina ve formě bílé pěny.

Výtěžek : 303 miligramů (42,7%).

¹H NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ :

8,012 (s, 1H), 6,013 (d, 1H, J = 9,4 Hz),

5,502 (d, 1H, J = 9,53 Hz), 5,426 (s, 1H),

5,051 (d, 1H, J = 3,81 Hz), 4,220 (dd, 2H, J = 13,70 Hz,

J = 22,45 Hz), 2,269 (s, 3H), 1,801 (s, 3H) .

Příklad 55

Postup přípravy 1-(a-L-lyxopyranosyl)-2,5,6-trichlorbenzimidazolu.

Při tomto postupu bylo použito nádobky s kulatým dnem o objemu 100 mililitrů, do které byl přidán

1-(2,3,4-tri-0-acetyl-a-L-lyxopyranosyl)-2,5,6-trichlorbenzimidazol (v množství 303 miligramy, což je 0,65 mmolů) a tato látka byla rozpuštěna v 50 mililitrech ekvimolární směsi ethanolu a vody. Do tohoto promíchávaného roztoku byl potom přidán bezvodý uhličitan sodný (212 miligramů, což jsou 2,0 mmoly) a tato reakční směs byla ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Takto získaný roztok byl potom neutralizován kyselinou octovou a použité rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž výsledná pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu a tato látka byla postupně promyta vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného (pokaždé jeden podíl po 50 mililitrech). Organická vrstva byla potom sušena síranem sodným a použité • 9 • · · · · ·

- 141 • · 9

9 9

9 9

99 9 9

rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, přičemž po vakuovém vysušení byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě bílé pěny.

Výtěžek : 205 miligramů (89,1%),

Teplota tání : 184 - 184,5 °C.

¹H NMR (DMSO-dg, 360 MHz) δ :

7,980	(s,	1H)	, 7,922 (s, 1H)	, 5,644 (d, 1H,	J = 9,26 Hz)
5,489	(d,	1H,	J = 3,24 Hz),	5,401	(d, 1H, J	= 3,76 Hz),
5,266	(d,	1H,	J = 6,52 Hz),	4,245	(m, 1H),
3,924	(d,	1H,	J = 2,81 Hz),	3,905	(dd, 2H,
J = 11	.,64	Hz,	J = 72,50 Hz).

Analýza vypočteno : 40,76 % C 3,14 % H 7,92 % N nalezeno : 40,78 % C 3,28 % H 7,75 % N

Příklad 56

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(3’-deoxy-3’-Chydroxymethyl-β-D-ribopyranosyl)-1H-benzimidazolů.

(a) Příprava 2,4-di-0-acetyl-l,6-anhydro-3-deoxy-3-Chydroxymethyl-a-D-ribopyranosy.

Při této přípravě byla použita 3-deoxy-3-C-hydroxymethyl-1,2-isopropyliden-a-D-ribofuranosa (v množství 2,8 gramu, což je 13,7 mmolu), která byla připravena metodou podle Actona, Goernera a kol., (viz publikace J. Med. Chem. (1979), 22(5), 518-25), přičemž tato látka byla rozpuštěna v dioxanu (75 mililitrů) a 0,1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (75 mililitrů) a získaná směs byla zahřívána při teplotě 80 °C na olejové lázni po dobu přes noc. Hodnota pH této reakční směsi byla velmi opatrným způsobem upravena na 5 na použití 0,1 N roztoku hydroxidu sodného. Většina vody byla odstraněna odpařením ve vakuu. Potom byl přidán • ·

- 142 • · · · • · · · » • · · · • « · · · · • · · · · • · 6 · toluen a provedeno bylo odpařování (3x) . Získaný zbytek byl rozpuštěn v suchém pyridinu (50 mililitrů, bezvodá forma, Aldrich Chemical Co.) a potom byl přidán anhydrid kyseliny octové (10,4 mililitru, 110 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Potom byl přidán methanol a použitá rozpouštědla byla odpařena ve vakuu. Potom byl přidán toluen (50 mililitrů) ve vakuu (5x) k odstranění zbytkového pyridinu, anhydridu kyseliny octové a kyseliny octové. Získaný produkt byl oddělen chromatografickou metodou v koloně 4 x 15 centimetrů naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito hexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 7:3).

MS (GC - C1+): m/z, 350, M + NH₄ ⁺, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :

5,2 (s, 1H, H-l), 4,9 (m, 1H, H₄) , 4,75 (s, 1H, H-2) ,

4.1 (d, 1H, H-6), 3,85 (dd, 1H, H-6), 3,75 (dd, 1H, H-5),

3.2 (t, 1H, H-5), 2,8 (m, 1H, H-3), 2,05 (s, 6H, acetyly).

(b) Příprava 1,2,4-triacetyl-3-deoxy-3-C-hydroxymethylD-ribopyranosy.

Podle tohoto postupu byla 2,4-di-0-acetyl-l,6anhydro-3-deoxy-3-C-hydroxymethyl-a-D-ribopyranosa (použito 0,5 gramu, což je 1,5 mmolu) rozpuštěna v anhydridu kyseliny octové (75 mililitrů) a kyselině octové (19,5 mililitru). Potom byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (1,3 mililitru) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Metodou GC-MS byla indikována tvorba dvou hlavních produktů v poměru přibližně 1:1 společně s 2 minoritními produkty. Potom byl do této reakční směsi přidán led (50 gramů). Získané produkty byly extrahovány etherem (dvakrát). Organický roztok byl potom usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a použité rozpouštědlo • · · · · ·

143 • · · · · · ♦ ···· • · · · · · * · · · tt 99 bylo odstraněno ve vakuu. Potom byl přidán toluen k takto získanému zbytku a směs byla podrobena odpařování ve vakuu (třikrát) za účelem odstranění zbytkové vody. Požadovaný produkt, 1,2,4-triacetyl-3-deoxy-3-C-hydroxymethyl-Dribopyranosa, byl oddělen ve formě směsi anomerů společně s druhým produktem chromatografickou metodou v koloně 4 x 15 cm, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylacetátu (v objemovém poměru 7 : 3). Tato směs byla použita pro následující stupeň bez dalšího čištění.

(c) Příprava 2-brom-5,6-dichlor-l-(3’-deoxy-3’-Chydroxymethyl-fi-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

Při tomto postupu byl 2-brom-5,6-dichlor-benzimidazol (použito 0,36 gramu, což je 1,4 mmolů), který byl připraven metodou podle Townsenda á Dracha (viz patent Spojených států amerických č. 5,248,672), přidán do 1,2-dichlorethanu (Adrich, Sure Seal, 20 mililitrů). V dalším postupu byl přidán N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (použito 0,19 mililitru, což je 0,76 mmolů, 1 ekvivalent), a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu třiceti minut při teplotě 95 ’C na olejové lázni.

V dalším postupu byla 1,2,4-triacetyl-3-deoxy-3-C-hydroxymethyl-D-ribopyranosa (0,45 gramu, což je 1,4 mmolů, 1 ekvivalent) zahřívána v toluenu za účelem odstranění vody. Přebytkový toluen byl odstraněn ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve 1,2-dichlorethanu (15 mililitrů). K této reakční směsi byl přidán karbohydrátový roztok, přičemž následoval přídavek trimethylsilyltrifluormethansulfonátu (v množství 0,365 mililitru, což je 1,7 mmolů, 1,2 ekvivalentu). Tato reakční směs byla zahřívána po dobu 50 minut na olejové lázni o teplotě 85 °C. Tato reakční směs • · · · • 9

- 144 » · · · · · · • · Λ • · · • · ···· byla potom ochlazena na teplotu místnosti, načež byla přidána ledová voda (100 mililitrů). Organická vrstva byla oddělena a promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organický roztok byl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Produkt byl přečištěn ve chromatografické koloně 4 x 15 centimetrů naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu a methanolu (v objemovém poměru 98 : 2). Frakce obsahující produkt byly spojeny a použitá rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu.

Isolování finálního produktu bylo provedeno odstraněním acetylových skupiny jako chránících skupin. Acetylovaný produkt byl rozpuštěn v 15 mililitrech směsi ethanolu a vody (v objemovém poměru 1:1), načež byl přidán uhličitan sodný (1,2 gramu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom neutralizována přídavkem 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež byla zředěna nasyceným roztokem chloridu sodného (1 objem). Získaný produkt byl extrahován ethylacetátem (dvakrát). Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl produkt isolován chromatografickou metodou v koloně 4x6 centimetrů na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu a methanolu (v objemovém poměru 95 : 5).

MS (ES+): m/z, 411, M + H⁺,

Byla zaznamenána struktura 1-Br, 2-Cl.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ :

7,99 (s, 1H, aryl), 7,96 (s, 1H, aryl), 5,94 (d, 1H, H-l’,

J-p ₂, = 9 Hz), 5,45 (bs, 1H, OH), 5,25 (bs, 1H, OH),

4,45 (bs, 1H, OH), 4,25 (m, 1H, H-2’), 4,1 (m, 1H, H-4’),

4,0 (m, 2H, H-6’), 3,8 (m, 1H, H-5’), 3,7 (m, 1H, H-5’), ·

145 · · 9 9 «> 9 9999 • · · 9 · 9 « 9 · 9 9 9

9 9 «999 999« «9 «9 9« #9 *9 ·« 9«

2,3 (m, 1H, H-3’)·

Příklad 57

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-beta-L-xylopyranosyl1H-benzimidazolu.

(a) Příprava 1,2,3,4-tetra-0-acetyl-beta-L-xylopyranosy.

Podle tohoto provedení byla L-xylosa (použito 11,48 gramu, což je 76,5 mmolů) zkombinována s pyridinem (Aldrich, použito 250 mililitrů), a objem byl potom zredukován na 50 mililitrů. Tento roztok byl potom ochlazen na ledové lázni, načež byl přidán anhydrid kyseliny octové (Aldrich, 30 mililitrů, 321 mmolů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 30 minut. Po 4 hodinách byla tato reakční směs zahřáta na teplotu místnosti a ponechána promíchávat po dobu přes noc. K této směsi byl přidán ethanol (100 mililitrů) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny. Získaná reakční směs byla zkoncentrována na 50 mililitrů, načež byla zředěna 200 mililitry ethanolu a potom odpařena. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátový podíl byl promyt postupně vodou, 7% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež byl tento podíl usušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého a odpařen. Zbytek byl ochlazen a výsledná pevná látka byla rekrystalována z isopropanolu, čímž byl získán požadovaný produkt, 1,2,3,4-tetra-0-acetyl-beta-Lxylopyranosa.

Výtěžek : 13,99 gramu (44,0 mmolů), 57%.

·*Ή NMR (DMSO-d₆) δ :

5,79 - 5,77 (d, 1H), 5,28 - 5,24 (t, 1H),

4,89 - 4,82 (m, 2H), 3,98 - 3,94 (dd, 1H), • · • · · ·

- 146

9© • · · ·

3,67 - 3,62 (dd, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (s, 3H),

1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).

(b) Příprava 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-O-acetylbeta-L-xylopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu bylo použito postupu popsaného v Obecném postupu III, přičemž byly zkombinovány

2-brom-5,6-dichlorbenzimidazol (v množství 1,0 gram, což je

3,8 mmolů), N,0-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, použit 1 mililitr, 3,8 mmolů) a 1,2-dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 25 mililitrů) a tato směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 0,5 hodiny. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu 50 °C, načež byl přidán trimethylsilyltrifluormethansulfonát (Aldrich, použito 0,8 mililitru, což je 4,1 mmolů). Potom bylo okamžitě přidáno

1,4 gramu (4,4 mmolů) pevné 1,2,3,4-tetra-O-acetylbeta-L-ribopyranosy. Takto získaný roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 0,25 hodiny, načež byl tento podíl nalit do 7% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byl extrahován dichlorrnethanem. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrován a odpařen. Surový zbytek byl potom krystalován ze směsi chloroformu a hexanu, čímž byl získán požadovaný produkt, 2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4tri-O-acetyl-beta-L-xylopyranosyl)-lH-benzimidazol.

Výtěžek : 1,11 gramu (56%), ¹H NMR (CDC1₃) δ :

7,80 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,68 - 5,64 (m, 1H),

5,55 - 5,51 (m, 1H), 5,32 - 5,25 (m, 1H),

4,48 - 4,43 (dd, 1H), 3,69 - 3,61 (ΐ, 1H), 2,15 (s, 3H), • 4

147

2,10 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).

(c) Příprava 2-brom-5,6-dichlor-l-beta-L-xylopyranosyllH-benzimidazolu.

Podle tohoto postupu byl použit ethanolický roztok

2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-alfa-Lxylopyranosyl)-lH-benzimidazolu (0,81 gramu, což je 1,54 mmolu), který byl zbaven chránících skupin, přičemž bylo použito modifikované metody podle Obecného postupu VI za použití 0,64 gramu (6,03 mmolu) uhličitanu sodného v 5 mililitrech vody. Po promíchání po dobu přes noc při teplotě okolí byla reakční směs zpracována způsobem uvedeným v Obecném postupu VI, čímž byl získán surový produkt, který byl rekrystalován z 1-chlorbutanu, ethylacetátu a hexanu, a tímto způsobem byl získán požadovaný 2-brom-5,6-dichlor-lbeta-L-xylopyranosyl-ΙΗ-benzimidazol.

Výtěžek : 0,21 gramu (0,53 mmolu), 34%,

Teplota tání : 164 - 165 °C, ¹H NMR (CD₃OD) δ :

8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 5,53 - 5,50 (d, 1H),

4,14 - 4,09 (dd, 1H), 3,93 (bm, 1H), 3,83 - 3,75 (m, 1H),

3,55 - 3,46 (m, 2H).

Příklad 58

Postup přípravy 5,6-dichlor-N-l(l-methylethyl)-l-beta-Lxylopyranosy1-1H-benzimidazol-2-aminu.

Podle tohoto postupu byl použit 2-brom-5,6-dichlor1-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-L-xylopyranosyl)-lH-benzimidazol (v množství 0,25 gramu, což je 0,48 mmolu), který byl rozpuštěn v 10 mililitrech absolutního ethanolu, načež byl tento podíl zpracován 5 mililitry isopropylaminu (Fluka, • 4 ·

- 148 • · · « · 4 4 4444

4444 44 44 44 44

Ronkonkoma, NY), zahříván ve skleněné natlakované trubici (Ace, Vineland, NJ) a za současného promíchávání magnetickou míchací tyčinkou. Tato trubice byla utěsněna šroubovým uzávěrem a zahřívána na olejové lázni při teplotě 85 °C po dobu 40 hodin. Po tomto časovém intervalu byla metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě) zjištěna úplná konverze výchozí látky, načež byly použitá rozpouštědla odstraněna na rotačním odpařováku. Získaný zbytkový produkt přečištěn filtrací na silikagelové vrstvě, přičemž jako elučního činidla bylo použito 10% methanolu ve chloroformu, čímž byl získán požadovaný produkt, 5,6-dichlor-N-l(1-methylethyl)1- beta-L-xylopyranosyl-lH-benzimidazol-2-amin.

Výtěžek : 0,15 gramu (0,40 mmolu, 83%,

NMR (CD₃OD) δ :

7,38 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H), 5,34 - 5,31 (d, 1H),

4,10 - 4,02 (m, 2H), 3,90 - 3,84 (t, 1H),

3,77 - 3,69 (m, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 2H), 1,30 (d, 3H),

1,28 (d, 3H).

Příklad 59

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(3,4-di-0-acetyl-2deoxy-alfa-D-erythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazolu a 2-brom-5,6-dichlor-l-(3,4-di-0-acetyl-2-deoxy-beta-Derythro-pentopyranosy1)-1H-benzimidazolu.

V tomto případě bylo použito stejného postupu jako je uvedeno v Obecném postupu III, přičemž byl použit

2- brom-5,6-dichlorbenzimidazol (0,52 gramu, což jsou 2 mmoly), N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 0,53 mililitru, 2,2 mmolu) a 1,2-dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 20 mililitrů), a tyto látky byly zkombinovány a potom byla reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 0,25 hodiny. Takto » · · · · ·

- 149 • · · · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· · · ·· získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu 50 °C, načež byl přidán trimethylsilyltrifluormethansulfonát (Aldrich, 0,42 mililitru, 2,2 mmolů). Potom bylo okamžitě přidáno 0,51 gramu (2,0 mmoly) pevné 1,3,4-tri-0-acetyl-2-deoxyD-erythro-pentopyranosy (připravené postupem podle publikace R. Allerton a W.G. Overend, J. Chem. Soc., 1951,

1480-1484). Získaný roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě 50 °C po dobu 0,5 hodiny, načež byl nalit do 7%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byl tento podíl extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrována a odpařena. Surový zbytek byl potom přečištěn v koloně naplněné silikagelem za použití gradientově eluce, kde jako elučního činidla bylo použito 0,1% až 1% methanolu v dichlormethanu, a tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt, 2-brom-5,6-dichlor-l-(3,4-di-0-acetyl-2deoxy-alfa-D-erythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazol; výtěžek : 0,47 gramu (1,0 mmol), 52%, ¹H NMR (CD₃OD) δ :

8,11 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,11 - 6,07 (dd, 1H),

5,37 - 5,32 (m, 2H), 4,24 - 4,19 (dd, 1H),

4,05 - 4,00 (dd, 1H), 2,68 - 2,56 (q, 1H), 2,32 (s, 3H),

2,20 - 2,15 (m, 1H), 2,01 (s, 3H);

a 2-brom-5,6-dichlor-l-(3,4-di-0-acetyl-2-deoxy-beta-Derythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazol; výtěžek : 0,13 gramu (0,28 mmolů), 14%, ¹H NMR (CD₃OD) δ :

8,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,13 - 6,10 (d, 1H),

5,62 (bs, 1H), 5,29 - 5,23 (m, 1H), 4,15 - 4,03 (m, 2H),

2,76 - 2,70 (ΐ, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15 - 2,14 (m, 1H),

2,00 (s, 3H).

- 150 ·♦ ·©·· ·© ·· • · · · · · · • · © © © © · ·©· ··©· ···· ·· ···© ·· ©· ·© ··

Příklad 60

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(2-deoxy-alfa-Derythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu bylo použito ethanolického roztoku 2-brom-5,6-dichlor-l-(3,4-di-0-acetyl-2-deoxyalfa-D-erythro-pentopyranosyl)-ΙΗ-benzimidazolu (použito 0,21 gramu, což je 0,45 mmolu), který byl zbaven chránících skupin, přičemž bylo použito Obecného postupu VI a 0,12 gramu (což je 1,17 mmolu) uhličitanu sodného v 1 mililitru vody. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu přes noc při teplotě okolí, byla získaná směs zpracována postupem podle Obecného postupu VI. Surový produkt byl triturován v ethylacetátu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 2-brom-5,6-dichlor-l-(2-deoxy-alfa-D-erythropentopyranosyl)-lH-benzimidazol.

Výtěžek : 0,11 gramu (0,29 mmolu), 65%, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,15 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,80 - 5,77 (d, 1H),

5,12 (bs, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 2H),

3,78 - 3,70 (m, 2H), 2,42 - 2,35 (m, 1H),

1,83 - 1,79 (m, 1H).

Příklad 61

Postup přípravy 5,6-dichlor-N-l(l-methylethyl)-1-(2-deoxyalf a-D-erythro-pentopyranosyl) -1H-benzimidazol-2-aminu.

Podle tohoto příkladu byl použit 2-brom-5,6-dichlor1-(3,4-di-0-2-deoxy-alfa-D-erythro-pentopyranosyl)-1Hbenzimidazol (v množství 0,098 gramu, což je 0,21 mmolu), který byl rozpuštěn v 4 mililitrech ethanolu a tento podíl byl potom zpracován 2 mililitry isopropylaminu (Fluka, Ronkonkoma, NY). a tento podíl byl potom zahříván ve • · · ·

- 151 • · · · · · · • · ·· · ♦ · · ·· • · · ·· ·· skleněné natlakované trubici (Ace, Vineland, NJ)) za současného promíchávání magnetickou míchací tyčinkou. Tato trubice byla potom utěsněna šroubovým uzávěrem a reakční směs byla zahřívána při teplotě 85 °C po dobu 24 hodin. Po tomto časovém intervalu bylo metodou TLC (chromatografie v tenké vrstvě) zjištěna úplná konverze výchozího materiálu, přičemž použitá rozpouštědla byla potom odstraněna na rotačním odpařováku. Získaný zbytek produktu byl triturován v dichlormethanu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 5,6-dichlor-N-l(1-methylethyl)-1-(2-deoxyalfa-D-erythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazol-2-amin. Výtěžek : 0,062 gramu (0,17 mmolu), 82%.

¹H NMR (DMSO-dg) δ :

7,63 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,64 - 5,60 (d, 1H),

5,06 (bs, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,02 - 3,89 (m, 2H),

3,80 - 3,65 (m, 2H), 3,60 - 3,55 (d, 1H),

2,41 - 2,29 (q, 1H), 1,68 - 1,65 (d, 1H), 1,23 (s, 3H),

1,21 (s, 3H).

Příklad 62

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(2-deoxy-beta-Derythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu bylo použito ethanolického roztoku 2-brom-5,6-dichlor-l-(3,4-di-0-acetyl-2-deoxyalfa-D-erythro-pentopyranosyl)-1H-benzimidazolu (použito 0,13 gramu, což je 0,28 mmolu), který byl zbaven chránících skupin, přičemž bylo použito Obecného postupu VI, přičemž použito bylo 0,077 gramu (což je 0,73 mmolu) uhličitanu sodného v 1 mililitru vody. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu přes noc při teplotě okolí, byla získaná směs zpracována postupem podle Obecného postupu VI. Surový produkt byl triturován v dichlormethanu a hexanu, přičemž

- 152 ·© ·· ·· ···· ·· ·· • · · ♦ · · · · · · · • ♦ · φ© © ©·©· • · ···© ···©·· • · · ···· ···· ·· ···· ·© ·Φ ·· ©· tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 2-brom-5,6dichlor-1-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentopyranosyl)-1Hbenzimidazol.

Výtěžek : 0,06 gramu (0,16 mmolu), 56%, ¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,01 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,96 - 5,94 (d, 1H),

5,02 (s, 1H), 4,90 - 4,89 (d, 1H), 4,01 (s, 1H),

3,94 - 3,86 (m, 1H), 3,74 - 3,72 (d, 2H),

2,42 - 2,39 (m, 1H), 1,90 - 1,87 (d, 1H).

Příklad 63

Postup přípravy 2-brom-5-chlor-6-methylthio-l-beta-Dribopyranosyl-lH-benzimidazolu a 2-brom-6-chlor-5-methylthio-l-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazolu (a) Příprava 4-chlor-2-nitro-5-methylthioanilinu.

Podle tohoto postupu byl methanthiolát sodný (použito 4,06 gramu, což je 58,0 mmolů, Aldrich) suspendován v 80 mililitrech dimethylformamidu. Potom byl po částech přidán k této reakční směsi 4,5-dichlor-2-nitroanilin (v množství 10,0 gramů, což je 48,3 mmolu, Aldrich). Potom byl v průběhu několika hodin přidán další podíl methanthiolátu sodného (4,38 gramu, 62,5 mmolu), dokud nebyl veškerý výchozí materiál spotřebován. Takto získaná reakční směs byla nalita do vody (400 mililitrů) za vzniku sraženiny, která byla oddělena filtrací a usušena, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek : 9,05 gramu (41,4 mmolu), 86%, ¹H NMR (CDC1₃) δ :

8,15 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,52 (s, 3H).

(b) Příprava 3-chlor-4-methylthio-l,2-fenyldiaminu.

- 153 ·* · · · · ·· ·· • · · · · · · · · · · • · · · · · · 9 · · • 9 9 · 9 · · · · ·· · • · β · 9 · · 9999

99·· ·· ·· ·· ··

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující 9,05 gramu (41,4 mmolu) 4-chlor-2-nitro-5-methylthioanilinu a 28,82 gramu (165,6 mmolu, Aldrich) hydrogensiřičitanu sodného, přičemž tato směs byla se 200 mililitry ethanolu a 80 mililitry vody zahřívána při teplotě varu po zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom odpařena, zbytek byl zředěn vodou a extrahován dichlormethanem. Dichlormethanové vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podíl usušen bezvodým síranem hořečnatým a zfiltrován. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, a tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina. Výtěžek : 7,58 gramu (40,2 mmolu), 97%, ¹H NMR (CDC1₃) δ :

6,79 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 2,44 (s, 3H).

(c) Příprava 5-chlor-6-methylthiobenzimidazolu.

Při tomto postupu byl použit roztok obsahující

3-chlor-4-methylthio-l,2-fenylendiamin (5,0 gramů, což je

26,5 mmolu) v 75 mililitrech ethanolu, přičemž tento roztok byl zpracován triethylorthomravenčanem (6,6 mililitru, což je 39,7 mmolu, Aldrich) a kyselinou trifluoroctovou (0,51 mililitru, 6,6 mmolu, Aldrich). Po promíchání, které bylo prováděno 0,25 hodiny, byla tato reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl vykrystalován ze směsi dichlormethanu, ethylacetátu a hexanu, čímž bylo připraveno

2,19 gramu požadované titulní sloučeniny jako první podíl a 1,54 gramu druhého podílu Celkový výtěžek byl tedy 3,73 gramu (18,8 mmolu), což je 71%.

¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,49 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 2,56 (s, 3H).

•9 ····

9 9 9

- 154 • 9 99 • 9 9 9

9 9 9

9 9

9999

9 9

9 9 9

99

9 9 9 9

9 9 9

99 (d) Příprava 5-chlor-6-methylthio-l-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl-ΙΗ-benzimidazolu a

6-chlor-5-methyl-thio-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-Dribopyranosyl-lH-benzimidazolu.

V tomto případě bylo použito stejného postupu jako je uvedeno v Obecném postupu III, přičemž byl použit

5-chlor-6-methylthiobenzimidazol (3,73 gramu, což je 18,8 mmolu), Ν,Ο-bis(trimethylsilyl)acetamid (Aldrich, 4,9 mililitru, 20,7 mmolu) a 1,2-dichlorethan (Aldrich Sure Seal, 100 mililitrů), a tyto látky byly zkombinovány a potom byla reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 0,25 hodiny. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu 40 °C, načež byl přidán trimethylsilyltrifluormethansulfonát (Aldrich,

4,0 mililitry, 20,7 mmolu). Potom bylo okamžitě přidáno

7,17 gramu (22,5 mmolu) pevné 1,2,3,4-tetra-0-acetylbeta-D-ribopyranosy. Získaný roztok byl potom promícháván pod atmosférou dusíku při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byl nalit do 7%-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byl tento podíl extrahován dichlormethanem. Organické vrstvy byly potom spojeny a tento podíl byl potom usušena síranem hořečnatým (bezvodým), zfiltrován a odpařen. Zbytek byl potom přečištěn ve dvou za sebou zařazených kolonách naplněných silikagelem za použití dichlormethanu jako elučního činidla a gradientově eluce, kde jako elučního činidla bylo použito 0 až 50% acetonu, a tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě regioisomerní směsi (přibližně 1,7 : 1).

Výtěžek : 0,36 gramu (0,8 mmolu), 4%.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ :

»♦ ····

- 155

99 • 9 9 9 • · · • 9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99 • · ·9·9 • 9 9 9 ·· 99

8,46	(s, 1,6H),	8,22 (s, 1H), 7,82 (s, 0,6H),
7,72	(s, 0,6H),	7,58	(s, 1H)	, 6,12 - 6,03 (m,	1,6H),
5,79	- 7,76 (m,	3,2H)	, 4,06	- 4,00 (m, 3,2H),	2,63 (s
2,27	- 2,26 (d,	7,8H)	, 1,76	(s, 6,6H).

(e) Příprava 2-brom-5-chlor-6-methylthio-l-(2,3,4-tri0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazolu a 2-brom-6-chlor-5-methyl-thio-l-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazolu.

Požadovaná titulní sloučenina byla připravena postupem podle Obecného postupu IV, přičemž bylo použito 5-chlor-6methylthio-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazolu a 6-chlor-5-methylthio-l-(2,3,4-tri-0acetyl-beta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazolu ve formě směsi regioisomerů (v množství 0,36 gramu, což je 0,79 rnmolu), 30 mililitrů tetrahydrofuranu Aldrich Sure Seal, Milwaukee) a celkem 1,68 gramu (9,4 rnmolu) N-bromsukcinimidu, který byl přidán během intervalu 2 hodin. Takto získaný produkt byl potom zpracován stejným způsobem jako je uvedeno v Obecném postupu IV, přičemž byl přečištěn v koloně naplněné silikagelem, kde jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu a gradientově eluce 0 až 0,5% methanolu.

Tímto způsobem bylo získáno 0,18 gramu (0,34 rnmolu) požadované titulní sloučeniny ve formě směsi regioisomerů. Tyto regioisomery byly potom odděleny metodou SFC na semipreparativní Chiralcel OD lot No. S017OD00CJ-HC001, přičemž jako elučního činidla bylo použito mobilní fáze 90% oxidu uhličitého a 10% methanolu při průtokové rychlosti 2,0 mililitry/minutu a tlaku 3000 psi (2068 kPa) při teplotě 40 °C se signální detekcí 254 nm. Nejdříve eluoval

2-brom-5-chlor-6-methylthio-l-(2,3,4-tri-0-acetylbeta-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol (RT = 5,78 minuty), ·« ····

- 156 ©· ·· • · · © © · · © · · ·· ···· • · · · • · · · ·· ©· © · · · • · · · ·© ·» přičemž po odpaření použitého rozpouštědla bylo získáno 0,047 gramu této látky.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ :

7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,03 - 6,00 (d, 1H),

5,78 - 5,74 (m, 2H), 5,57 (m, 1H), 4,23 - 4,17 (m, 1H),

4,09 - 4,01 (ΐ, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),

2,04 (s, 3H), 1,80 (s, 3H).

Z chirálni kolony poslední eluoval 2-brom-6-chlor-5methylthio-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol (RT = 7,22 minuty), přičemž po odpaření rozpouštědla bylo získáno 0,057 gramu této látky.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ :

8,27 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,98 - 5,95 (d, 1H),

5.78 - 5,72 (m, 3H), 4,17 - 4,16 (m, 1H),

4,06 - 3,98 (ΐ, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),

1.79 (s, 3H).

(f) Příprava 2-brom-5-chlor-6-methylthio-l-beta-Dribopyranosyl-lH-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu bylo použito ethanolického roztoku 2-brom-5-chlor-6-methylthio-l-(2,3,4-tri-0acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu (použito 0,047 gramu, což je 0,09 mmolů), který byl zbaven chránících skupin, přičemž bylo použito modifikovaného Obecného postupu VI, a dále bylo použito 0,036 gramu (což je 0,34 mmolů) uhličitanu sodného v 0,5 mililitru vody. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 1 hodiny při teplotě okolí, byla získaná směs zpracována postupem podle Obecného postupu VI. Takto získaný produkt byl sušen po dobu přes noc ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt,

2-brom-5-chlor-6-methylthio-l-beta-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol.

*· ···· ··

- 157 • · · ·· ···· • · · · ·· ·· *· ·9

Výtěžek : 0,035 gramu (0,09 mmolů), 98%.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ :

7,73 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,63 - 5,60 (d, 1H),

5,16 - 5,14 (m, 2H), 4,91 - 4,89 (d, 1H),

4,00 - 3,99 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,71 - 3,68 (m, 2H), 2,52 (s, 3H).

(g) Příprava 2-brom-6-chlor-5-methylthio-l-beta-Dribopyranosyl-ΙΗ-benzimidazolu.

Podle tohoto příkladu bylo použito ethanolického roztoku 2-brom-6-chlor-5-methylthio-l-(2,3,4-tri-0acetyl-beta-D-ribopyranosyl)-lH-benzimidazolu (použito 0,057 gramu, což je 0,09 mmolů), který byl zbaven chránících skupin, přičemž bylo použito modifikovaného Obecného postupu VI, a dále bylo použito 0,044 gramu (což je 0,41 mmolů) uhličitanu sodného v 0,5 mililitru vody. Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 1,5 hodiny při teplotě okolí, byla získaná směs zpracována postupem podle Obecného postupu VI. Takto získaný produkt byl sušen po dobu přes noc ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt,

2-brom-6-chlor-5-methylthio-l-beta-D-ribopyranosyl-1Hbenzimidazol.

Výtěžek : 0,042 gramu (0,08 mmolů), 98%.

¹H NMR (DMSO-dg) δ .

7,79 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,61 - 5,59 (d, 1H),

5,16 - 5,12 (m, 2H), 4,86 - 4,84 (d, 1H), 3,98 (m, 3H),

3,68 - 3,65 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).

Příklady až 68

158

Reakční schéma 1:

_HC^£y^H_z_ _aco~0^oac

HO OH AcO 'OAc

D-lyxopyranosa 1

RÓ OR _ i— 2: X = Cl, R = Ac *-> 4: X = Cl, R = H c CL 3:X = 8r, R = Ac *“ 5: X = Br, R = H

6: Z = isopropyl 7: Z = cyktohepíyl

a) Ac₂O, pyr. b) 2 or 3, BSA, TMSOTf, CH ₃CN. c) Na₂CO₃ EtOH/H?O. d) ZNH₂, EtOH, 60 PC.

Obecný chemický postup Teploty tání byly změřeny na přístroji Thomas Hoover, přičemž byly nekorigovány. Pro chromatografické kolony byl použit silikagel, SilicAR 40-63 mikronů 230-400 mesh (Mallinckrodt). Chromatografie v tenké vrstvě (TLC metoda) byla provedena na předem definovaných SilicAR 7 GF platech (Analtech, Newark, DE). TLC plata byly vyvíjeny následujícím rozpouštědlovým systémem : systém 1 (35% EtOAc/hexany, obj./obj.) , systém 2 (54% EtOAc/hexany, obj./obj.), systém 3 (10% MeOH/CI^C^, obj./obj.), systém 4 (15% MeOH/Cř^C^, obj ./obj . ) .

• ·· · • ·

- 159

Sloučeniny byly vizuálně iluminovány UV světlem (254 nm) a/nebo byly zpracovány 10% methanolickým roztokem kyseliny sírové, načež následovala pyrolýza na horkém platu. Odpařování bylo prováděno za sníženého tlaku (vodní aspirátor), přičemž teplota nepřevyšovala 50 °C, pokud nebude výslovně uvedeno jinak. NMR spektra byly zaznamenávána pomocí přístroje Brůker při 300 nebo 500 MHz. Chemické posuvy jsou vyjádřeny jako d-hodnoty (ppm), vztaženo na chemické posuny zbytkového DMSO-dg (d 2,50 ppm) obsaženého v rozpouštědle DMSO-dg. Všechny uváděné NMR hodnoty byly zjištěny homonukleárními dekuplačními experimenty. Pokud nebude uvedeno jinak, potom všechny látky byly získány od běžných komerčních dodavatelů.

Příklad 64

Postup přípravy 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-D-lyxopyranosy (1):

Podle tohoto postupu byl anhydrid kyseliny octové (použito 23 mililitrů, což je 240 mmolů) přidán k promíchávanému roztoku D-lyxozy (4,5 gramu, což je 30 mmolů) v pyridinu (90 mililitrů) při teplotě místnosti. Po 15 hodinách byla získaná reakční směs nalita do ledové vody (200 mililitrů) a tento podíl byl extrahován dichlormethanem (jednou 300 mililitrů). Organický extrakt byl promyt vodou (jednou po 50 mililitrech), usušen za pomoci síranu sodného, zfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku.

Po několika současných odpařovacích procesech s toluenem (třikrát po 10 mililitrech) byl zbytek podroben chromatografickému zpracováni na silikagelu (kolona 5 x 15 centimetrů) za použití roztoku ethylacetátu v hexanu (v objemovém poměru 1:1). Frakce 7 obsahovala 1,6 gramu (17%) čistého anomeru 1 [Rf (systém 1): 0,40], který krystaloval po usušení, a frakce 8-40 obsahovaly 6,8 gramu

- 160 • ·

ususeni.

(71%) směsi anomerů 1 [R^ (systém 1): 0,40 (hlavní a 0,35 (minoritní], který rovněž krystaloval po Charakteristiky čistého anomeru:

Teplota tání : 96 - 1H NMR (DMSO-dg) δ :	98	°c,
5,89 (d, 1H, J = 3,1	Hz,	H-l) ,	5,20 (dd,
a 3,4 Hz, H-3), 5,12	(t,	1H, J	= 3,3 Hz,

1H, J = 9,1 H-2) ,

5,1 - 5,0 (m, 1H, H-4), 3,92 (dd, 1H, J = 11,6 a

4,9 Hz, H-5), 3,7 - 3,6 (m, 1H, H-5’).

Analýza pro (C-^jH-^gOg) C,H

Charakteristiky směsi anomerů:

Teplota táni : 87 - 89 °C.

Příklad 65

Postup přípravy 2,5,6-trichlor-l-(α-D-lyxopyranosyl)benzimidazolu (4)

Podle tohoto příkladu byl 2,5,6-trichlorbenzimidazol (použity 3,0 gramy, což je 13.6 mmolů) suspendován v acetonitrilu (250 mililitrů) a takto připravená směs byla promíchávána při teplotě 55 °C. Potom byl přidán BSA (4,9 mililitru, což je 20 mmolů) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu dalších 15 minut. Do čirého roztoku byla potom přidána sloučenina 1 (v množství 4,8 gramu, což je 15 mmolů) v acetonitrilu (20 mililitrů) a TMSOTf (3,8 mililitru, což je 20 mmolů) a získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě 55 °C po dobu dalších 18 hodin. Potom byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 mililitrů) a tato reakční směs byla potom zředěna ethylacetátem (100 mililitrů). Organický extrakt byl potom promyt vodou (tři podíly po 10 mililitrech), sušen bezvodým síranem sodným, zfiltrován a zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografickému • · • · · · · ·

- 161

9 9 9 9 9

9999 99 zpracování v koloně naplněné silikagelem (5 x 15 centimetrů, eluční činidlo: gradient methanolu (0-1%) v dichlormethanu). Sloučenina (4,9 gramu), isolovaná z frakcí 9-48 [Rf (systém

1): 0,16] byla rozpuštěna v roztoku ethanolu a vody (v objemovém poměru 9:1, 150 mililitrů), načež byl potom přidán uhličitan sodný (6,5 gramu, 61 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 18 hodin, načež byla přidána kyselina octová (3 mililitry) a tato směs byla potom odpařena do sucha. K takto získanému zbytku byla potom přidána voda (20 mililitrů) a ethylacetát (100 mililitrů). Organický extrakt byl promyt vodou (dvakrát 10 mililitrů), tento podíl byl usušen síranem sodným, zfiltrován a odpařen do sucha. Zbytek byl suspendován ve vroucím dichlormethanu (50 mililitrů) a potom byl přidáván methanol až do úplného rozpuštění. Z tohoto roztoku vykrystalovala sloučenina 4. Výtěžek : 2,47 gramu (44%),

Rf (systém 3): 0,24,

Teplota tání : 172 - 172 °C (rozklad) ¹H NMR (DMSO-dg) δ :

8,00	a 7	.97	(2s,	2H, H-4	a H-7),
5,64	(d,	1H,	J =	9,2 Hz,	H-l’),
5,50	(d,	1H,	J =	2,9 Hz,	D20 zaměnitelný),
5,41	(d,	1H,	J =	3,6 Hz,	D20 zaměnitelný),
5,28	(d,	1H,	J =	6,4 Hz,	OH-2’), 4,2 (m, 1H, H-2’),
4,02	(d,	1H,	J =	11,9 Hz)	, 3,92 (m, 1H),
3,8 -	3,	6 (m	, 2H,	H-5’ a	H-5”);

Analýza pro (Cf₂ ^H11^C13^N2°4 · V^{4 H}2°) C, Η, N.

Příklad 66

Postup přípravy 2-brom-5,6-dichlor-l-(α-D-lyxopyranosyl)benzimidazolů (5)

Podle tohoto příkladu byl 2-chlor-5,6- 162 • · · · · · ·· ·· • · · ♦ · · · • · 9 9 · · · • · · · · · · ·

9 9 9 9 9 9 9

9C 9· ·· dichlorbenzimidazol (použito 1,06 gramu, což jsou 4 mmoly) suspendován v acetonitrilu (70 mililitrů) a takto připravená směs byla promíchávána při teplotě 35 °C. Potom byl přidán BSA (1,46 mililitru, což je 6 mmolů) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu dalších 5 minut. Do čirého roztoku byla potom přidána sloučenina 1 (v množství 1,52 gramu, což je 4,8 mmolů) v acetonitrilu (10 mililitrů) a TMSOTf (1,15 mililitru, což je 1,5 mmolů) a získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě 35 °C po dobu dalších 17 hodin. Potom byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 mililitrů) a tato reakční směs byla potom zředěna ethylacetátem (20 mililitrů). Organický extrakt byl potom promyt vodou (tři podíly po 5 mililitrech), sušen bezvodým síranem sodným, zfiltrován a zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografickému zpracování v koloně naplněné silikagelem (3 x 15 centimetrů, eluční činidlo: gradient methanolu (0-1%) v chloroformu).

Sloučenina (1,15 gramu), isolovaná z frakcí 8-21 [Rf (systém 1): 0,18] byla rozpuštěna v roztoku ethanolu a vody (v objemovém poměru 9 : 1, 46 mililitrů), načež byl potom přidán uhličitan sodný (1,5 gramu, 14 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 17 hodin, načež byla přidána kyselina octová (1 mililitr) a tato směs byla potom odpařena do sucha. K takto získanému zbytku byla potom přidána voda (30 mililitrů) a výsledná sraženina byla promyta dalším podílem vody (dvakrát 10 mililitrů), a potom byl tento podíl suspendován ve vroucím dichlormethanu. Potom byl přidáván methanol až do úplného rozpuštění pevné látky.

Z tohoto roztoku vykrystalovala sloučenina 5 (výtěžek 220 miligramů, 26%) a rovněž z vodné vrstvy (výtěžek 150 miligramů, 18%). Oba podíly měly stejné hodnoty NMR. Látka 5 vykrystalovala z vody.

Rf (systém 3): 0,25 •4 4··4

163

44

44·4 44 4 »444

4 444 4444

4 444 4 444 44·

44 4444 4444

4444 44 44 44 44

Teplota tání : 169 - 171 °C (rozklad) ⁷Η NMR (DMSO-dg) δ :

7,99 a 7,95 (2s, 2H, H-4 a H-7),

5,63 (d, 1H, J = 9,1 Hz, H-l’),

5,49 (bs, 1H, D2O zaměnitelný),

5,41 (bs, 1H, D2O zaměnitelný),

5,22 (d, 1H, J = 6,2 Hz, OH-2’), 4,24 (m, 1H, H-2’),

4,0 - 3,8 (m, 2H, H-3’ a H-4’),

3,8 - 3,6 (m, 2H, H-5’ a H-5”)

Analýza pro (C12H11CI2N2O4 . H2O) C, Η, N.

Příklad 67

Postup přípravy 5,6-dichlor-2-isopropylamino-l-(a-Dlyxopyranosyl)benzimidazolu (6)

Podle tohoto příkladu byla sloučenina 4 (v množství 300 miligramů, což je 0,85 mmolu) rozpuštěna v ethanolu (6 mililitrů). K tomuto roztoku byl potom přidán isopropylamin (5,5 mililitru, což je 65 mmolů) a nádoba byla potom utěsněna a reakční směs byla promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 2 dní. Získaná směs byla potom dekantována a odpařena do sucha. Zbytek získaný z odpaření byl potom rozpuštěn v ethylacetátu (50 mililitrů) a potom byl promyt vodou (tři podíly po 5 mililitrech). Organický extrakt byl potom usušen síranem sodným, zfiltrován a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl potom podroben chromatografickém zpracování v koloně naplněné silikagelem (2 x 15 centimetrů, eluent: gradinetová eluce za použití methanolu (5-8%) v dichlormethanu). Frakce, které obsahovaly hlavní skvrnu (R^ (systém 3): 0,24), byly odpařeny a výsledný podíl pevných látek byl potom suspendován ve vroucím chloroformu. Potom byl přidáván methanol až do úplného rozpuštění pevné látky. Z tohoto roztoku

- 164

vykrystalovala sloučenina 6 (výtěžek 260 miligramů, 81%). Všechny snahy získat sloučeninu 6 prostou chloroformu selhaly.

Rf (systém 3): 0,24,

Teplota tání : 214 - 218 °C (rozklad), ¹H NMR (DMSO-dg) δ :

7,55 a 7,36 (2s, 2H, H-4 a H-7),

6,47 (d, 1H, NH, J = 6,8 Hz),

5,5 - 5,3 (m, 3H, H-1’, OH-4’ a OH-3’),

4,94 (d, 1H, J = 7,9 Hz, OH-2’), 4,2 (m, 1H, H-2’),

4,1 - 3,9 (m, 3H, H-3’, H-4’a CH(CH₃)₃),

3,7 (m, 2H, H-5’, 5”), 1,21 (d, 6H, CH(CH₃)₃ J = 6,4 Hz); Analýza pro (C₁₅H₁₉C1₂N₃O₄ .1/10 CHC1₃) C, Η, N.

Příklad 68

Postup přípravy 2-cykloheptylamino-5,6-dichlor-l-(a-Dlyxopyranosyl)benzimidazolu (7)

Podle tohoto příkladu byla sloučenina 4 (v množství 200 miligramů, což je 0,57 mmolů) rozpuštěna v ethanolu (4 mililitry). K tomuto roztoku byl potom přidán cykloheptylamin (3,6 mililitru, což je 28 mmolů) a nádoba byla potom utěsněna a reakční směs byla promíchávána při teplotě 60 °C po dobu 2 dní. Získaná směs byla potom dekantována a odpařena do sucha při teplotě 65 °C a za použití vakua. Zbytek získaný z odpaření byl potom rozpuštěn v ethylacetátu (20 mililitrů) a krystaly cykloheptylamoniumchloridu byly potom odstraněny filtrací. Organický extrakt byl potom usušen síranem sodným, zfiltrován a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl potom podroben chromatografickém zpracování v koloně naplněné silikagelem (2 x 15 centimetrů, eluent: gradinetová eluce za použití methanolu (0-6%) v dichlormethanu). Frakce,

165 • · • ·

které obsahovaly hlavní skvrnu (Rf (systém 3): 0,30), byly odpařeny a výsledný podíl pevných látek byl potom suspendován ve vroucím dichlormethanu. Potom byl přidáván methanol až do úplného rozpuštění pevné látky. Z tohoto roztoku vykrystalovala sloučenina 7.

Výtěžek : 150 miligramů (61%),

Rf (systém 3): 0,30,

Teplota tání : 160 - 165 °C (rozklad),
1H NMR (DMSO-dg)	δ :
7,52 a 7,36 (2s,	2H,	H-4	a H-7),
6,43 (d, 1H, NH,	J =	7,0	Hz) ,

5,5 - 5,3 (m, 3H, H-l’, OH-4’ a OH-3’),

4,95 (d, 1H, J = 8,0 Hz, OH-2’), 4,2 (m, 1H, H-2’),

4,0 - 3,9 (m, 3H, H-3’, H-4’ a CH(CH₂)_n),

3.7 (m, 2H, H-5’, 5”), 2,0 - 1,9 (bs, 2H, cykloheptyl),

1.7 - 1,4 (m, 10 H, cykloheptyl);

Analýza pro (Cf^25(312^04) C, Η, N.

Příklad 69

Test s lidským cytomegalovirem.

Kmen HCMV AD169 byl kultivován na monovrstvě (jednobuněčné vrstvě) lidských embryonálních plicních buněk (buňky MRC5) na 96-jamkoých destičkách. Po infekci buněk v poměru přibližně 0,01 infekční virové částice na jednu buňku byly testované sloučeniny přidány do vybraných jamek v šesti různých koncentracích, a to vždy ve třech opakováních. Stejné koncentrace sloučenin byly aplikovány do jamek obsahujících monovrstvu neinfikovaných buněk pro hodnocení cytotoxicity testovaných sloučenin. Destičky byly inkubovány 5 dnů a minimální cytotoxická dávka byla stanovena pomocí mikroskopického vyšetření. Hodnota IC^q pro antivirový účinek byla stanovena na základě měření HCMV DNA • » ····

- 166 ··· · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· v každé jamce kapilárním přenosem (blotováním) a kvantitativní DNA specifickou hybridizací podobným způsobem, jako je postup známý z literatury, viz Gadler (Antimicrob. Agents Chemother. 1983, 24, 370-374).

Příklad	HCMV, IC50
1	1,0 μΜ
2	0,7 μΜ
3	22 μΜ
13	6 μΜ
24	0,9 μΜ

Příklad 70

Test na virus hepatitidy B

Účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu vůči viru hepatitidy B byl odhadnut metodou popsanou v publikaci Jansen, R. a kol., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 37, No. 3, str. 441-447. Reprezentativní ICgg hodnoty pro sloučeniny podle vynálezu byly v rozmezí od 0,001 až 10 μΜ.

Příklad 71

Formulace tablety

Granulací následujících složek za vlhka s roztokem povidonu, po které následoval přídavek stearátu hořečnatého a lisování, byly připraveny následující formulace A, B a C:

- 167 «· ©··· ©· ·· • · · · · • ♦ · · © © © · · ©

Formulace A

Složka	mg/tabletu
Aktivní látka	250
Laktoza B.P.	210
Povidon B.P.	15
Sodná sůl glykolátu škrobu	20
Stearát horečnatý	5
500

Formulace B
Složka	mg/tabletu
Aktivní látka	250
Laktoza B.P.	150
Avicel PH 101	60
Povidon B.P.	15
Sodná sůl glykolátu škrobu	20
Stearát horečnatý	5

500

168 ·· ····

Formulace C

Složka mg/tabletu

Aktivní	látka	250
Laktoza	B.P.	200
Škrob		50
Povidon	B.P.	5
Stearát	hořečnatý	4

359

Následující formulace D a E byly připraveny přímou komprimací smíchaných složek. Laktosa ve formulaci E je typ pro přímé komprimování (Dairy Crest-Zeparox).

Formulace D

Složka mg/tabletu

Aktivní látka 250

Předem želatinovaný škrob NF15 150

400

FF FFFF

169

F F F

F

FF

F F F

F F F F

FF FF

F F F F

F F F F

FF FF

Formulace E

Složka	mg/tabletu
Aktivní látka	250
Laktosa	150
Avicel	100

500

Formulace F (Formulace s kontrolovaným uvolňováním)

Tato formulace byla připravena vlhkým granulováním složek s roztokem povidonu, načež následoval přídavek stearátu hořečnatého a komprimováni.

Složka	mg/tabletu
Aktivní látka	500
Hydroxypropylmethylceluloza	112
(Methocel K4M Prémium)
Laktoza B.P.	53
Povidon B.P.	28
Stearát hořečnatý	7

Uvolňování léčiva nastalo během intervalu asi 6-8 hodin a bylo kompletní po 12 hodinách.

700 ·· ··»·

170 ·· ·♦ • · · · • · · • · · • · · ·· ·«·· • · · • · « ♦ · · © · · · ·· ·· ·© ·· • · · · • · © · • © © · • © · · ·· ·©

Příklad 72

Formulace kapslí

Formulace A

Formulace pro kapsle byla připravena smícháním složek formulace D v příkladu 1 viz výše a naplněním tohoto materiálu do dvoudílné tvrdé želatinové kapsle. Formulace B (viz dále) byla připravena podobným způsobem.

Formulace B

Složka	mg/kapsli
Aktivní látka	250
Laktoza B.P.	143
Sodná sůl glykolátu škrobu	25
Stearát hořečnatý	2
	420
Formulace C
Složka	mg/kapsli
Aktivní látka	250
Makrogel 4000 B.P.	350

Kapsle z formulace C byly připraveny roztavením Macrogelu 4000 B.P., dispergováním aktivní složky v této tavenině a plněním této taveniny do dvoudílné tvrdé želatinové kapsle.

600 •9 ··*·

171

Formulace D

Složka mg/kapsli

Aktivní látka Lecithin. Arašídový olej

250

100

100

450

Kapsle z formulace D byly připraveny dispergováním aktivní látky v lecithinu a arašídovém oleji a plněním této disperze do měkkých, elastických želatinových kapslí.

Formulace E

Složka mg/kapsli

Aktivní látka

Vitamin E TPGS

Polyethylenglykol 400 NF Propylenglykol USP

150,0

400,0

200.5

39.5

Čtyři kilogramy Vitanimu E TPGS (získané od firmy Eastman Chemical Co.) byly zahřívány při teplotě 50 °C až bylo dosaženo zkapalnění. K tomuto zkapalněnému Vitaminu R TPGS byly přidány 2,0005 kilogramu polyethylenglykolu 400 (PEG 400) (nizký obsah aldehydu, < 10 ppm, získaný od firmy Union Carbide nebo Dow Chemical Co.), který byl zahřát na 50 °C, přičemž směs byla promíchávána dokud se nevytvořil homogenní roztok. Výsledný roztok byl potom zahřát na

172 • ©

• » · · • * « · © © * © * ©♦ ·· teplotu 65 °C. Potom bylo 1,5 kilogramu aktivní látky rozpuštěno ve zkapalněném roztoku Vitaminu E TPGS a PEG 400. Přidáno bylo 0,395 kilogramu propylenglykolu při teplotě místnosti a směs byla promíchávána až do dosažení homogenního roztoku. Tento roztok byl potom ochlazen na 28-35 °C. Tento roztok byl potom odplyněn. Směs byla výhodně zapouzdřena při teplotě 28-35 °C do plnícího hmotnostního ekvivalentu 150 miligramů sloučeniny zbavené těkavých látek, forma prodloužená Size 12, za vzniku bílých opakních měkkých želatinových kapslí, k čemuž bylo použito plnícího zařízení. Slupka kapslí byla usušena na konstantní vlhkost 3-6 % vody, přičemž tvrdost slupky byla 7-10 Newtonů, načež byly tyto kapsle umístěny do vhodných zásobníků.

Formulace F (kapsle s kontrolovaným uvolňováním)

Následující formulace pro kapsle s kontrolovaným uvolňováním byly připraveny extrudováním složek a, b a c za použití extrudéru, načež následovala sferoidace extrudátu a sušení. Vysušené pelety byly potom povlečeny membránou pro kontrolované uvolňování (d) a potom bylo provedeno plnění do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.

Složka	mg/kapsli
(a) Aktivní látka	250
(b) Mikrokrystalická celulóza	125
(c) Laktoza B.P.	125
(d) Ethylceluloza	13

513 • ·· ·

173

Příklad 73 (formulace pro injekce)

Formulace A

Složka	mg
Aktivní látka	200
Roztok kyseliny chlorovodíkové, 0,1 M
nebo roztok hydroxidu sodného, 0,1 M
k úpravě pH	4,0 až 7,0
Sterilní voda doplněk do	10 ml

Aktivní látka byla rozpuštěna ve větším podílu vody (35°-40°) a hodnota pH byla upravena na 4,0 až 7,0 roztokem kyseliny chlorovodíkové nebo roztokem hydroxidu sodného, podle potřeby. Tento podíl byl potom upraven na požadovaný objem vodou a potom byl zfiltrován přes sterilní mikroporézní filtr do sterilní skleněné lahvičky o objemu 10 mililitrů (typ 1) a nakonec byla tato lahvička utěsněna sterilním uzávěrem a zapečetěna.

Formulace B

Složka	mg
Aktivní látka	125
Sterilní, pyrogen neobsahující
fosfát o pH 7
Pufr, doplněk do	25 ml

174

Formulace C (Intrámu skulárni Injekce)

Složka

Aktivní látka	200 mg
Benzylalkohol	0,10 g
Glycofurol 75	1,45 g
Voda pro injekce, doplněk do	3,00 ml

Aktivní látka byla rozpuštěna ve glykofurolu. Potom byl přidán benzylalkohol, který byl rozpuštěn, načež byla přidána voda k doplnění objemu na 3 mililitry. Tato směs byla potom zfiltrována přes sterilní mikroporový filtr a utěsněna ve sterilní jantarové skleněné nádobce o objemu 3 mililitry (typ 1).

Příklad 74 (Syrup)

Složky
Aktivní látka	250 mg
Roztok sorbitolu	1,50 g
Glycerol	2,00 g
Benzoát sodný	0,005 g
Aromatizačni přísada,
(broskev 17.42.3169)	0,0125 ml
Čištěná voda, doplněk do	5,00 ml

• · • · · *

175 * · ·

Aktivní složka byla rozpuštěna ve směsi glycerolu a většího podílu čištěné vody. Potom byl k tomuto roztoku přidán vodný roztok benzoátu sodného, načež následoval přídavek roztoku sorbitalu a nakonec byla přidána příchuťová složka (aromatizačni činidlo). Objem byl potom upraven čištěnou vodou a dobře promísen.

Příklad 75 (Čípek)

Složky	mg/kapsli čípku
Aktivní složka	250
Tvrdý tuk, B.P.
(Vitepsol H15 -	Dynamit Nobel) 1770

2020

Jedna pětina Vitepsolu H 15 byla roztavena na pánvi s parním pláštěm při teplotě 45 °C (maximálně). Aktivní látka byla proseta přes síto 200 pm a potom byla přidána roztavená báze za současného promíchávání, přičemž bylo použito přístroje Silverson opatřeného řezací hlavou, a promíchávání bylo prováděno tak dlouho, dokud nebyla získána hladká disperze. Tento materiál byl potom udržován při teplotě 45 °C, načež byl k této suspenzi přidán zbývající Vitepsol H15 a materiál byl opět promícháván tak, aby byla získána homogenní směs. Celá tato suspenze byla potom protlačována korozivzdorným sítem s velkostí ok 250 μιη za současného promíchávání, a potom byl tento materiál ochlazen an teplotu 45 °C. Při teplotě 38 °C až 40 °C bylo 2,02 gramu směsi plněno do stabilních plastikových forem

176 o objemu 2 mililitry. Čípky byly potom ponechány ochladit na teplotu místnosti.

Příklad 76 (Pesary)

Složka	mg/pesar
Aktivní látka	250
Anhydrodextroza	380
Bramborový škrob	363
Stearát horečnatý	7

1000

Při přípravě pesaru byly výše uvedené složky přímo smíchány.

« 4

177

4 ·

<* «

4 ř · 4*4» 4 · > <

• 4 · 444« * ,

120 00 ΡΚΛΗΛ 2, Bi20',s /

Claims (22)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce (I) (I) ve které:

   R¹ znamená halogen, hydroxyskupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahuj ící v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkinylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu -NrI^r^O (_ve které R^ a R²® mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, alkenylovou skupinu « · · · · · • ·

   178 •9 9

   9 9 · ► *· obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující

   6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heterocyklo-alkylovou skupinu obsahující

   1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahuj icí 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, nebo skupina R^^R^2B společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tříčlenný, čtyřčlenný, pětičlenný nebo 9 1 šestičlenný heterocyklický kruh), dále skupinu OR (ve které R²^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až

   7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku), nebo skupinu SR (ve které R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku),

   R² znamená atom vodíku nebo halogenu,

   R^ a R^ mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující

   6 až 14 atomů uhlíku, heterocyklo-arylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku, alkoxy skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou 9 4 skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo skupinu -SR (ve které R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomů uhlíku • · · · · ·

   179 »♦ ···· v alkylové části),

   Z znamená substituent obecného vzorce (Ia), (Ib) nebo (Ic):

   (Ib) ve kterých:

   znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, r6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

   R^ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

   A 7 alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo R° a R' společně tvoří keton nebo alken, o 1 1

   R° až R mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, ·· ·· ·«»·

   180 * · · * » · · • · · • · · · · · • · · • · · •9 9 9 * · · ·

   9 9 9 9

   9 9

   9 9 • 9

   9 9 • 9

   9 9 halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo libovolně r8 a R^ nebo R-^θ a společně tvoří keton nebo alken, r!2 až R-L8 mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že sloučenina obecného vzorce (I) nemůže být
2. 2.5- dimethyl-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)ΙΗ-benzimidazol nebo

   5.6- dimethyl-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)benzimidazol-2-thion, a dále s tou podmínkou, že v případě, kdy Z je substituent obecného vzorce (la), potom

   9 *2 Λ (a) R , R a R nemohou být všechny vodík, a (b) Rl nemůže být skupina NR^r^O, _ve R-(-_eré _a r20 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S, a dále s tou podmínkou, že v případě, že Z znamená substituent obecného vzorce (Ib), potom (a) Rl nemůže být skupina NR^r^O, _ve kx_eré R^ a R^O společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S, a dále s tou podmínkou, že v případě, že Z znamená substituent obecného vzorce (Ic), potom (a) v případě, že R ^J až R jsou všechny atom vodíku,

   181 44 44 » · 4 «

   4 · · 4 » · · « • «4 « ♦· 44 potom Rl nemůže být hydroxyskupina, aminová skupina nebo SR^, ve které R^ znamená atom vodíku, a (b) R¹ nemůže být skupina NR^-9r20, _ve které R^ _a r20 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahuj ící S.

   2. Sloučenina obecného vzorce (II):

   ve kterém:

   Rl znamená halogen, hydroxyskupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkenylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkinylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu -NrI^r^O (_ve které R^ _a r20 být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu ·*

   182 skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující

   6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heterocyklo-alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, nebo skupina r!9r20 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tříčlenný, čtyřčlenný, pětičlenný nebo o-i šestičlenný heterocyklický kruh) , dále skupinu OR⁶ (ve které R²^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až

   7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14

   O o o o atomů uhlíku), nebo skupinu SR (ve které R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahuj ící 6 až 14 atomů uhlíku), o

   R znamená atom vodíku nebo halogenu,

   R^ a R^ mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heterocyklo-arylovou skupinu ·«·©

   183 • · · • · © • · · © · 9©· · * · © ( » © · I ©« ©· obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku nebo skupinu -SR^⁴ (ve které R^⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahuj ící 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části), r5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, r6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

   R? znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo R° a R' společně tvoří keton nebo alken, o li

   R až R mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo libovolně o η i Λ li

   R a R^v nebo R a R společně tvoří keton nebo alken, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin, • 999

   184 • · · 9 · · · • » 9 9 · 9 » · «

   9 9 9 9«9<

   ♦ 9 999« 9« 9 · * ·« 9

   9 9 9 · • · 9 9 « 9 9 9

   9 9 99 s tou podmínkou, že sloučenina obecného vzorce (II) nemůže být

   2.5- dimethyl-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)1H-benzimidazol nebo

   5.6- dimethyl-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)-benzimidazol-2-thion, a dále s tou podmínkou, že :

   (a) R², R^ a R⁴ nemohou být všechny vodík, a (b) r! nemůže být skupina NR^r^O, _Ve které R^ _a r20 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahujíc! S.
3. 3. Sloučenina obecného vzorce (III):

   ve kterém:

   R^ znamená halogen, hydroxyskupinu, azidovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, • ♦ • · • 4

   185 • · 4 • 4 4 «44

   44 4444

   44 94 « · 4 4

   9 9 4 4 • 4 4 4 • · 4 4 arylalkenylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkenylové části 2 až 6 atomů uhlíku, arylalkinylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 14 atomů uhlíku a v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu -Nr19r20 (_ve které R^ _a R²G mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoalkylovou skupinu skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylcykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující

   6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, heterocyklo-alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, nebo skupina R^r^O společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří tříčlenný, čtyřčlenný, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh), dále skupinu OR (ve které R²^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až

   7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku), nebo skupinu SR (ve které R^-6^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

   186 • · ··· · • · * • · » • 9 9 • 9 · 9 • 9 99

   9 9 9 t

   9 9 9 9

   9 9 9 9 • 9 9 9 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku), znamená atom vodíku nebo halogenu,

   R^ a R⁴ mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž představují atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, heterocyklo-arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo skupinu -SR^⁴ (ve které R^⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části), r5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, r6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 8 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

   R^ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo R° a R' společně tvoří keton nebo alken, o 11

   R až R mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 2 až 8 atomů uhlíku,

   9 ·

   9 9*9

   187 hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo libovolně R& a R^ nebo R¹® a R^¹ společně tvoří keton nebo alken, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že sloučeninou obecného vzorce (III) nemůže být

   2.5- dimethyl-l-(2,3,4-tri-0-acetyl-beta-D-xylopyranosyl)lH-benzimidazol nebo

   5.6- dimethyl-l-(2,3,4-tri-O-acetyl-beta-D-arabinopyranosyl)-benzimidazol-2-thion, a dále s tou podmínkou, že o O A (a) R , R a R nemohou být všechny vodík, a (b) Rl nemůže být skupina Nr19r20, _ve r!9 _a p20 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pětičlenný heterocyklický kruh obsahující S.
4. 4. Sloučenina obecného vzorce (I):

   ve kterém :

   Z znamená substituent obecného vzorce (la), (Ib) nebo (Ic) :

   188 ·· ···· ve kterých:

   znamená halogen,

   O

   R znamená atom vodíku,

   R² a R⁴ znamenají atom halogenu,

   R$ a R² znamenají atom vodíku, r6 znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku, r8 a R^1B znamenají hydroxyskupinu,

   R^ a rH znamenají atom vodíku,

   R-*·² je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové části,

   R^² znamená hydroxyskupinu,

   R^⁴ až r!8 mohou být stejné nebo odlišné, přičemž představují atom vodíku nebo hydroxyskupinu, a nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od této sloučeniny.
5. 5. Sloučenina obecného vzorce (II)

   R^J (II)

   189

   99 9999 • 9 • 9

   9 9

   9 9 9 9

   9· 99 • ·· 9 • 9 9 9 * 9 9 9 9

   9 9 9 9

   99 99 ve kterém:

   R⁴ znamená halogen,

   R² znamená atom vodíku,

   R³ a R⁴ znamenají atom halogenu,

   R³ a R² znamenají atom vodíku, r6 znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku, a R¹® znamenají hydroxyskupinu,

   R^ _a rH znamenají atom vodíku, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od této sloučeniny.
6. 6. Sloučenina obecného vzorce (III):

   R² (III) ve kterém:

   r! znamená halogen,

   R² znamená atom vodíku,

   R³ a R⁴ znamenají atom halogenu,

   R³ a R² znamenají atom vodíku, r6 znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku, r8 a R™ znamenají hydroxyskupinu,

   R^ a rH znamenají atom vodíku, • 9

   190

   99 ···© • ♦ 9 • · · • 9 9 • 9 9 · ·· ♦♦ nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od této sloučeniny.
7. 7. Sloučenina vybraná ze skupiny následujících sloučenin:

   (3S,4R,5R,6S)-2-brom-5,6-dichlor-l-(tetrahydro-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2H-pyran-3-yl)-lH-benzimidazol;

   (+)-trans-2-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol-l-yl)cyklohexanol;

   (+)-(lR*, 2S*, 3R*)-3-(2-brom-5,6-dichlor-lH-benzimidazol1- yl)-1,2-cyklohexandiol;

   2- brom-5,ó-dichlor-l-p-D-ribopyranosyl-lH-benzimidazol;

   5,6-dichlor-N-(l-methylethyl)-Ι-β-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol-2-amin;

   2-brom-5,6-dichlor-4-fluor-1-β-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol;

   2-brom-5,6-dichlor-l-(2,3,4-tri-0-acetyl^-D-ribopyranosyl)lH-benzimidazol;

   2-brom-5,ó-dichlor-l^-L-ribopyranosyl-lH-benzimidazol;

   2-brom-6-chlor-5-methyl-l^-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol;

   a 2-brom-5,6-dichlor-l-(4-deoxy^-D-erythro-pentopyranosyl)-lH-benzimidazol;

   a farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin.
8. 8. Farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7.
9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu definovanou v některém z nároků 1 až 7 společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou pro ♦ · · ·0 ·

   191 tuto sloučeninu.
10. 10. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi virových infekcí.
11. 11. Způsob léčení virových infekcí u zvířat, vyznačující se tím, že se toto zvíře léčí terapeuticky účinným množstvím sloučeniny definované podle některého z nároků 1 až 7.
12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že virovou infekcí je virová infekce herpes.
13. 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že virovou infekcí je infekce cytomegalovirus.
14. 14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že virovou infekcí je virová infekce Hepatitida B.
15. 15. Sloučenina obecného vzorce (XI):

    Cl

    HO = =

    HO OH (XI)

    - 192 192 • · 9999 ·· ···· • · • 9 © · • · nebo farmaceuticky přijatelný derivát této sloučeniny.
16. 16. 2-Brom-5,6-dichlor-l-β-D-ribopyranosyl-lHbenzimidazol.
17. 17. Farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny podle nároků 15 nebo 16.
18. 18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje 2-brom-5,6-dichlor-l-p-D-ribopyranosyl-lHbenzimldazol společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou pro tuto sloučeninu.
19. 19. Použití sloučeniny podle nároků 15 nebo 16 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi virových infekcí.
20. 20. Způsob léčení nebo prevence symptomů nebo účinků virových infekcí u infikovaných zvířat, vyznačující se tím, že zahrnuje léčení tohoto zvířete terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle některého z nároků 15 nebo 16.
21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že virovou infekcí je virová infekce herpes.
22. 22. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že virovou infekcí je infekce cytomegalovirus.