TW562802B

TW562802B - Epothilone derivatives

Info

Publication number: TW562802B
Application number: TW087110722A
Authority: TW
Inventors: Gregory D Vite; Robert M Borzilleri; Soong-Hoon Kim; James A Johnson
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1997-07-08
Filing date: 1998-07-02
Publication date: 2003-11-21
Also published as: EP1019389A4; JP4885067B2; US20070255055A1; KR100569041B1; ATE426598T1; WO1999002514A3; US8921542B2; IL133613A0; ATE309236T1; DE69832294T2; HUP0103111A3; EP1493738A1; JP2007291121A; US7241755B2; AU731497B2; WO1999002514A2; IL133613A; NO322494B1; GEP20032897B; MY124151A

Description

562802 ____ B7 五、發明説明（彳) 發明之詳細說明：本發明係有關艾波絲隆（epothilone )衍生物，其衍生物和中間物的製法。艾波絲隆（e p q t h i 1 ο n e )是一種經發現有用於製藥領域之環內酯化合物，例如具有下列結構之艾波絲隆A和b :

I 艾波絲隆A R = Η Π 艾波絲隆B R = M e 經發現展現具有與TAX0L相類似之微管安定功效，因此具有對抗快速增殖細胞（例如腫瘤細胞或其他之過度增殖細胞疾病）之胞毒活性，請參見Angew. Chem. Int. Ed. Engl.，1 996，35, No. 13/14。本發明係有關下式所示之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣. 、1Τ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

其中Q是選自下列基團：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-4 562802 Λ7 B7 五、發明説明（2

R10〇、 R90、 R*i〇〇、 %〇、 G是選自烷基、經取代的烷基、經取代或未經取代的芳基、雜環基 f?12 R11、J R11

R.

R 12

11^dV D R19

^13\ Λ/

R 14 W是〇或N R 1 5 X是〇或Η，H ; Y是選自〇；H ，N〇Ri9;H，NR2〇R 〇R 1 7可爲環狀縮嗣 N R 2 3

，〇Rl6;〇Rl7，〇R ;Η ，H ; N 0 R 1 8 ； H 或 C H R 2 2 ;〇 R 1 7 Zi和Z2是選自CH2、〇，其中21和22中只有一個可爲雜原子； BdDB2 是選自〇R24 ' 或〇COR25、或〇2CNR26R27 ;當181是是0 H，H時，其可一起形成一個六員 S 、或S〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .<1衣.

D是選自N R 環縮酮或縮醛； ;R29、NR3〇C〇R31或飽和雜環鮮· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製基； R 4、R 5 R 2 〇、R 2 1 R 6、R 7 R 2 2

R R 1、R 2、R 3 R 1 4、R 1 8、R 1 9 是選自Η、烷基、經取代的院基或芳基，及當R 1和R 2是院基時，其可一起形成一環烷基；R 3和R 4是烷基時’其可一起形成一環烷基

R

R R 2 6 和 R 2 7

R 2 4 、R 2 5 和 R 是選本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇x 297公釐）-5 _ 562802 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 ---—_____B7五、發明説明（3 ) ^ 自H、烷基或經取代的烷基； R8、Rll、Ri2、R28、R3 R 3 0是選自Η、烷基、經取代的院基基、環烷基或雜環基； R15、R23和R29是選自Η、烷基、經取代的烷基、芳基、經取代的芳基、環烷基、雜環基、R32(： = Z、 R33S〇2、羥基、0 —烷基或〇 —取代的院基；及其任何鹽類、溶劑化物或水合物。先決條件本發明不包含下列式V化合物，其中 W和X均爲〇；且尺1、尺2、尺7是11;且 R3、R4、R6是甲基；且 R 8是Η或甲基；且 Z i和Ζ 2是C Η 2 ;且 G是1 一甲基一2_ (取代的一 4 一噻唑基）乙烯基 :且 Q是如上所定義。以下所列示的是用於本發明之各項用辭之定義。除非有特殊的例外（個別地或以較大族群中的一部份之形式），這些用辭的定義適用於整個說明書。 “烷基，，乙辭意指具有1至2 0個碳原子（宜爲1至7個碳原子）之直鏈或支鏈之未經取代的烴基。“低級院基”乙辭 R 3 2、R 3 3、和芳基、經取代的芳丨^ I--—^«1衣II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 考· 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公楚）-6 - 562802 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 Β7 五、發明説明（4 ) 意指具有1至4個碳原子之未經取代的烷基。 “經取代的烷基”乙辭意指爲例如1至4個下列基團所取代之烷基：例如，鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、院氧基、芳氧基、烷醯氧基、胺基、烷胺基、芳胺基、芳院胺基、環烷胺基、雜環胺基、二取代的胺基（其中2個胺基取代基是選自烷基、芳基或芳烷基）、烷醯胺基、芳醯胺基、芳烷醯胺基、經取代的烷醯胺基、經取代的芳醯胺基、經取代的芳烷醯胺基、锍基、烷硫基、芳硫基、芳 fct；硫基、環院硫基、雜環硫基、院硫鑛基、芳硫鑛基、芳烷硫羰基、烷磺醯基、芳磺醯基、芳烷磺醯基、磺醯胺基 (例如S〇2 N Η 2 )、經取代的磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基（例如C〇Ν Η 2 )、經取代的胺甲醯基（例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基，或氮上之二個取代基是選自烷基、芳基或芳烷基）、烷氧羰基、芳基、經取代的芳基、胍基和雜環，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。須注意的是，當取代基再被取代時，其可爲鹵基、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基。 “鹵素”或“鹵基”乙辭意指氟、氯、溴和碘。 “芳基”乙辭意指環中具有6至1 2個碳原子之單環或雙環芳族烴基，例如苯基、萘基、聯苯基和二苯基，而其可被取代。 “芳烷基”乙辭意指直接與烷基鍵結之芳基，例如苄基。 “經取代的芳基’’乙辭意指被1至4個下列取代基取代之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 562802 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（5 ) 芳基：例如，烷基；經取代的烷基；鹵基；三氟甲氧基；三氟甲基；羥基；烷氧基；環烷氧基；雜環氧基；烷醯基 ;胺基；烷胺基；芳烷胺基；環烷胺基；雜環胺基；二院胺基；烷醯胺基；锍基；烷硫基；環烷硫基；雜環硫基；脲基；硝基；氰基；羧基；羧烷基；胺甲醯基；烷氧羰基 ;烷硫羰基；芳硫羰基；烷磺醯基；磺醯胺基；芳氧基等。取代基可再被鹵基、羥基、烷基、烷氧基、芳基、經取代的芳基、經取代的烷基或芳烷基。 “環烷基”乙辭意指任意取代之飽和環狀烴環系統，宜含 1至3個環及每環含3至7個碳原子，而其可再與一未飽和的C3 - C7碳環稠合。其例子包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基和金剛烷基。取代基的例子包含一或多個如上所述之烷基，或一或多個如上所述之烷基取代基。 “雜環”、“雜環的”、“雜環基”乙辭意指任意取代的、全飽和或未飽和、芳族或非芳族環狀基團，而其可爲4至了員單環、7至1 1員二環、或1〇至15員三環系統，且其於至少一個含碳環中至少具有一個雜原子。含一個雜原子之雜環基的各環可具有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子之雜原子，其中氮和硫雜原子亦可任意地氧化及氮雜原子可任意地四級化，雜環基可鍵結至雜原子或碳原子。單環雜環基的例子包含吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環丁烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 562802 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明 (6 ) ------ 1 1 咪唑院基噁唑基噁唑烷基、異卩惡唑啉基異噁唑基 Λ 1 1 噻唑基噻二唑基、噻唑院基異噻唑基 Λ 異噻唑院基 1 1 呋喃基四氫呋喃基噻吩基、噁 _ 一唑基、哌啶基 Λ 哌嗪社 1 I 基 2 — 酮哌嗪基 2 — 酮哌 D定基 2 — 酮吡咯院基 2 閱 I — 氧雜吖庚因基吖庚因基、 4 — 啶酮基吡 D定基 Ν 讀背 1 1 — 酮 — 吡 D定基 > 吡嗪基嘧啶基噠嗪基 Λ 四氫吡喃基 5 意 1 ^ I 四氫硫雜吡喃基四氫吡喃硕基 Λ 嗎啉基 Λ 硫代嗎啉基、事項再 1 % 1 硫代嗎啉亞硕基 > 硫代嗎啉硕基 X 1 j 3 — 二噁茂酮基和填寫木衊 1 I 四氫 — 1 1 — 一氧雜噻吩基二噁院基異噻唑院基、 ’十、頁硫雜 rm m 丁院基、流雜3 澴丙烷基、 - 三嗪基、和三 i唑基等。 1 1 I 二環雜 TEE2. m 基之例子包含苯並噻唑基 > 苯並噁唑基 Λ 苯 1 1 並噻吩基 > 奎寧 m 基 D奎啉基 D奎啉基一 Ν 氧化物、四 1 訂氫異 D奎啉基異喹啉基苯並咪唑基 > 苯並吡喃基吲哚 1 | 嗪基苯並呋喃基色滿基香豆素基 > 噌啉基喹螺啉 1 I 基吲唑基 S 吡咯並吡啶基呋喃並吡啶基 ( 例如呋喃並 1 1 | ( 2 3 — C ] 吡 D定呋喃並 [ 3 j 1 — b ] 吡 U定基或呋 1 • 喃並 [ 2 3 — b ] 吡 Π定基 ) > 二氫異吲哚基 — 氫口奎口坐啉基 ( 例如 3 4 — 二氫 — 4 — 酮喹唑啉基 ) 苯並異噻 1 1 唑基苯並異噁唑基苯並二嗪基苯並呋咱基 Λ 苯並異 1 I 吡喃基、苯並三唑基苯並吡唑基、二氫苯並呋喃基 Λ 二 1 I 氫苯並噻吩基二氫苯並硫雜吡喃基 > 二氫苯並硫雜吡喃 Ί I 磺醯基 > 二氫苯並吡喃基吲哚啉基異色滿基異吲哚 1 τ 1 1 啉基、萘並吡 n定基酞曝基胡椒基、嘌呤基、吡啶並吡 1 1 η定基喹唑啉基四氫喹啉基噻吩並呋喃基、噻吩並吡 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ g 562802 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（7 ) 啶基、噻吩並噻吩基等。取代基的例子包含一或多個如上所述之烷基或一或多個如上所述之烷基取代基。同時亦包含較小的雜環基，例如環氧基和氮雜環丙烷。 “雜原子”乙辭包含氧、硫和氮。式V化合物可與鹼金屬（例如鈉、鉀和鋰）、鹼土金屬（例如鈣和鎂）、有機鹼（例如二環己胺、三丁胺、吡陡）和胺基酸（例如精胺酸、賴胺酸）等一起形成鹽。此鹽可藉由例如與所欲的離子於鹽可沉澱的介質或於水性介質中交換式V化合物中之羧酸的氫（如果其含有羧酸的話 )及繼之蒸發而獲致。其他的鹽可依熟悉此項技術人士所習知的方法製備。式V化合物與各種有機和無機酸形成鹽。此鹽包含與下列酸所形成的鹽：鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、羥基甲磺酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸和其他酸（例如硝酸、磷酸、硼酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、水楊酸等）。此鹽係藉由令式V 化合物於一當量的酸於鹽可沉澱的介質或於水性介質中反應及繼之蒸發而獲致。此外，可形成兩性離子（“內鹽”）。式V化合物亦可具有前驅藥物形式。任何將於活體內轉換成生物活性藥劑之化合物（即式V化合物）在本發明之範圍和精神內均屬前驅藥物。例如’式V化合物可形成羧酸酯基團，羧酸酯基團可 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j «衣· 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） -10- 562802 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（8 ) 輕易地藉由酯化所揭示之環結構中之任何的羧酸官能團而獲致。各種形式之前驅藥物係於先前技藝中所習知者。此前驅藥物的例子參見： a ) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1 985) and Methods in Enzymology, Vo 1.42_, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1 985); b ) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs’’，by H. Bundgaard，p. 113-191 (1991); c ) H. Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews, 8_, 1-38 (1992); d ) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1 988);及 e ) N. Kakeya, et al., Chem Phar Bull, 3 2, 692 (1 984) o 須明白的是，式V化合物之溶劑化物（即水合物）亦包含在本發明之範圍內，溶劑化的方法係如先前技藝中所習知者。使用和用途式V化合物是微管安定劑，因此其可用於治療各種癌症或其他不正常增殖的疾病，包含如下之例子（但不限於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -11 - -· I 1—1 ! - - II ...... ! - -- - I - ----! - Π— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 562802 A7 五、發明説明（9 ) 此）：一癌，包含膀胱、***、結腸、腎、肝、肺、卵巢、胰臟 '胃、子官頸、甲狀腺和皮膚之癌；包含鱗狀細胞癌一淋巴家系的造血腫瘤，包含白血病、急性淋巴細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、B —細胞淋巴瘤、T -細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkins lymphoma )、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤和勃克金奇氏淋巴瘤（ Burketts lymphoma ); -骨髓家系的造血腫瘤，包含急性和慢性骨髓白血病和前骨髓白血病； -間葉起源的腫瘤，包含纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤； -其他的腫瘤，包含黑母細胞瘤、生殖細胞瘤、畸胎瘤、神經胚細胞瘤和神經膠瘤； -中樞和末稍神經系統的腫瘤，包含星母細胞瘤、神經胚細胞瘤、神經膠瘤和神經鞘瘤；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -間葉起源的腫瘤，包含纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和骨母細胞瘤；及 -其他腫瘤，包含黑母細胞瘤、異真皮色素沉著病、角質棘皮瘤、生殖細胞瘤、甲狀腺濾胞癌和畸胎瘤；式V化合物亦可抑制血管生成，因此影響不正常的細胞增殖。此式V化合物之抗血管生成性質亦可用於治療一些與視網膜血管生成、關節炎（特別是炎性關節炎）、多發性硬化、視網膜和牛皮癖有關之失明症。本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 562802 Λ7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（10 ) 式V化合物可引發或抑制細胞凋亡，一種對正常發展和體內平衡極爲重要之生理上細胞死亡的過程。細胞凋亡途徑的變化導致多種人類疾病的病發，式V化合物作爲細胞凋亡之調節劑將可用於治療多種人類疾病使偏離細胞凋亡，包含癌（特別是（但不限於此）濾胞淋巴癌、p 5 3 突變癌、***、***和卵巢之與激素有關的腫瘤、和癌病發生前的損害例如家族性腺瘤性息肉）、病毒感染（包含（但不限於此）疱疼病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、 Sindbis病毒和腺病毒）、自體免疫疾病（包含（但不限於此）全身性紅斑狼瘡、免疫調節的血管球性腎炎、類風濕性關節炎、牛皮癖、炎性腸疾病和自體免疫糖尿病）、神經變性（包含（但不限於此）阿滋海默病（Alzheimer’s disease )、與A IDS有關之癡默、帕金森氏病（ Parkinson’s disease )、肌萎縮性脊髓側索硬化、視網膜色素變性、脊髓性肌萎縮和小腦變性）、A I D S、脊髓發育不良症候群、再生不良性貧血、與缺血性傷害有關之心肌梗塞、中風和再灌注傷害、心律失常、動脈粥樣硬化、毒素引發的或酒精引發的肝臟疾病、血液學的疾病（包含 (但不限於此）慢性貧血和再生不良性貧血）、肌和骨骼系統之變性疾病（包含（但不限於此）骨骼疏鬆和關節炎 )、阿斯匹林敏感的鼻竇炎、胰囊性纖維變性、多發性硬化、腎臟疾病和癌疼痛。本發明之化合物亦可與其他已知之抗癌和細胞毒劑和治療（包含放射治療）混合使用。當調製成固定劑型時， 1^ ^ — 丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -13- 562802 Λ 7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（11 ) 此混用的產物在如下所述之劑量範圍內使用本發明之化合物且其他藥理活性劑係於其認可的劑量範圍內使用。當混用的調合物不適當時，式V化合物可依序與已知之抗癌和細胞毒劑和治療（包含放射治療）使用。特別有用的是細胞毒藥物混用劑，其中所擇之第二藥物係作用於與本發明化合物（於G 2 — Μ期中展現其功效）不同期之細胞循環，例如S期。例如：胸苷酸合成酶抑制， D Ν Α交聯劑，異構酶I和Π抑制劑， D Ν A烷基化劑，核糖核苷還原酶抑制劑，殺手因子，例如TNF— α，或生長因子抑制劑，例如Η E R 2受體Μ A Β ’ s 本發明化合物可以多種光學、幾何和立體異構物形式存在。因此本發明包含所有此類異構物及其混合物。本發明化合物可與口服、靜脈內或皮下用藥學載體或稀釋劑一起調製。藥學組成物可依傳統的方法使用適合於所欲之投服模式之固體或液體載、稀釋劑和添加劑調製。口服時，化合物可以錠劑、膠囊、粒劑、粉末等形式投服。化合物之投服劑量以單劑或分成2 - 4批次劑量而言是約〇· 05至20〇mg/kg/day ’宜低於100 mg/kg/day 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· · 562802 Λ7 B7 五、發明説明（12 較佳化合物特別適宜之式V化合物是其中或

X是〇 Y是〇 2 i和Z 2是C Η W 是 N R i 5。及製備方法式V化合物係依下列反應圖製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .讓衣. 訂

•I 經濟部中央標準局員工消費合作社印衆本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29<7公釐） -15- 562802 Λ7 B7 五、發明説明（13 圖1

R3\^R4 CHO a广fνιι

R3 〇HCT 、闩5 u4 〇

VIII

^3X

〇HC R3〇

Rs

0P1 o XII

XIV 以、n^°h 丨^ ^^---^噃—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

XV

N， 'CHO XVII

Me(x

N" ^ "CHO k XVIII XIX N、,

nhr15 、11

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

V(Q是乙烯基） R15

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 16 _ 562802 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（14 ) 其中R3、R4、R5、R6、R8和Rl5係如上所定義，及p i是氧保護基。式V化合物中W是NR15及X是◦者可依圖1之方法製備。式ΧΠ化合物（其中Pi是氧保護基，例如第三丁基二甲基甲矽烷基）可自式VI化合物由已知的方法製備（即 Nicolaou, K. C., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1 997) 3 6，166-168 )。式X Π化合物和式X IV化合物之醇醛縮合反應製得式ΧΠΙ化合物，式XIV化合物可由已知的方法製備（艮卩 Schinzer，D·，et al·，万"r· 67力π （1 996) 1，7- 10)。式χνιπ化合物可依圖1所示由式XV化合物製備或者依已知的方法製備（即Taylor，R. E.，et al·，Tetrahedron Lett·，(1997) 38，2061-2064 )。式 XIX 化合物可由式 XVIII 化合物於脫水的條件下（例如催化劑量的對甲苯磺酸和共沸去除水）藉由胺的處理而製得。式X X化合物可由式X IX 化合物藉由烯丙基化劑（例如溴化烯丙基鎂）處理而製備。式XX I化合物可由式ΧΠΙ和XX化合物藉由標準的醯胺鍵偶合劑（即D C C、B〇P、E D C / Η〇B T、 PyBrOP )而製得。式ΧΧΠ化合物可由式XX I化合物藉由使用 Grubbs 觸媒（RuCl2( = CHPh) (PCY3) 2 ;參見 Grubbs, R. Η.，et al.，Angew. Chem· Int. Ed. Engl., (1995) 34，2039 )或 Schrock 觸媒（參見 Schrock, R. R·，et al., J. Am. Chem. Soc·，( 1 990) 1 1 2，3875 )之閉環置換作用而製備。式X X I化合物之去保護作用 (例如當P ^是第三丁基二甲基甲矽烷基時，於乙腈中使用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -17- 562802 Λ7 五、發明説明（15 ) 氟化氫或於THF中使用氟化四正丁錢）提供式V化合物 (其中Q是伸乙基、W是NRi5、X是〇、及R3、R4、 r5、r6係如上所定義）。式V化合物藉由使用二甲基二環氧乙院（dimethyldioxirane )之特定選擇性環氧化作用物 (其中Q是乙烯基）而製得式V化合物（其中Q是環氧乙烷基、W 是 NRis、X 是◦、及 R3、R4、R5、r6 係如上所定義）° 圖2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 闩3\^闩4

Br, Cl, or I XXIII

Rs

R； OHC

Rs 〇 VIII

〇 XXIV 或者，式Yin化合物可依圖2所示藉由式XXIE與鎂和酸氯化物（R5CH2C〇C 1 )之反應而得式乂乂^化合物（參見，例如，Heathcock，C·，et al·，J· Org· Chem·， 1 990, 55, 111 4- 1117 )，及繼之臭氧分解而得式观化合物。訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-18 - 562802 A7 B7 五、發明説明（16) 圖3

或者'式XIV化合物可依圖3所示製備。式XXV化合物與假麻黃鹼（01^11(1〇?1^〇141^)反應得式又又¥1化合物。式XXW化合物可由式XXVI化合物藉由Meyers的方法 (即 Meyers, A.; et al·, J. Am. Chem. Soc., 1 994, 1 1 6, 936 1 -9362 )由戊烯基鹵化合物（例如5 —溴戊烯）之烷基化反應而製備。式XXVD1化合物可由式}tXW化合物與一還原劑例如氫硼吡咯烷基鋰製備。式X X VDI化合物之氧化反應 (使用例如吡錠氯鉻酸鹽）得式X IV化合物。式X X W化合物之轉換成式X IV化合物可由還原劑例如氫化三乙氧基鋁鋰而達成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29<7公釐） 562802 Λ7 B7 五、發明説明（17 圖4 Η02ι

nh2 HO；

nhp2 XXIX H〇2丨

nr15p2 XXX

MeCvM V 〇

NR15P2 XXXII

Me—

XXXIII NR15P2 XXXI Me—4

XX 經濟部中央標準局員工消費合作社印製或者，式XX化合物可依圖4由烯丙基甘胺酸製備。烯丙基甘胺酸可經由使用先前技藝中習知的方法經N -保護而得式X X K化合物，其中P 2是適當之N -保護基例如第三丁氧羰基。任意地，當R29是氫時，式XXX化合物可由式X X K化合物經由烷基鹵化合物於一鹼（例如氫化鈉）的存在下之烷基化反應而製得。式XXX I化合物可由式XXX化合物使用N，〇一二甲基羥基胺和標準的偶合劑例如E D C I和Η〇B T而製得。式X X X Π化合物可由氧肟酸酯（hydroxamate ) XXX I藉由有機金屬試劑例如烷基或芳基鎂鹵化合物的處理而製得。式XXX Π化合物之WhUg烯烴化反應得式X X X m化合物（WitUg試劑係依文獻所揭示者而製備：Danishefsky, S. E.; et al.，L 〇rg. Chem.，1996，61，7998-7999 )。使用先前技藝中習知的方法，式XXX瓜化合物之N -去保護反應製得式XX 化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 562802 Λ7 B7 五、發明説明（18 圖5

〇，、^ a NR15P2 RhCH2POP^ XXXII XXXIV

nr15p2 XXXV

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本K ) 衣· 式V化合物（其中w是NR15、X是氧及G是1，2 一二取代的烯烴）可依圖5所示製備。式XXXV化合物可由式XXXI[化合物之Wittig烯烴化反應製備。式 XXXIV化合物可由先前技藝中習知的方法製備。式 XXXV I化合物可使用先前技藝中習知的方法由式 XXXV化合物之N —去保護反應製備。式χχχν]Ι化合物可使用標準的偶合劑（例如E D C I和Η〇Β Τ )由式 XXXVI化合物和式xm化合物之偶合反應製備。式 XXXvm化合物可由式XXXVE化合物依圖1所示之製造式XXI I化合物的方法製備。使用圖1所示之方法（步 0和P) ’式XXXVDI化合物可轉換成式V化合物（其中 W疋NR15、X是氧及〇是1，2一二取代的烯烴）。訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-21 - 562802 Λ7 Β7 五、發明説明（19 ) 圖6

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製式V化合物（其中W和X均是氧及G是1 ，2 —二取代的烯烴）可依圖6所示製備。式XXX化合物可由式 X X X IX化合物經由烯丙基化劑（例如溴化烯丙基鎂）的處理而製備。鏡像異構純質的X X X X可使用鏡像化劑製得（參見，例如，Taylor, R. E.; et al., Tetrahedron Lett.， 1 997，38，206 1 -2064; Nicolaou，K. C·，et al·，Angew Chem· Int. Ed. Engl·，1997，36，166-168; Keck, G·，et al·，J. Am. Chem. Soc., 1993，115，84 67 )。式 XXXX I 化合物可由式X X X X和X m化合物藉由使用標準的酯化法（例如 DCC和DMAP)而製備。式ΧΧΧΧΠ化合物可依圖 1中製備式ΧΧΠ化合物之方法由式χχχχ I化合物經由閉環烯烴置換反應而製備。式V化合物（其中W和X均是氧及G是1 ，2 —二取代的烯烴）可由式χχΧΧΠ化合物經由去保護（其中Q是乙烯基）及’必要時’環氧化反應（其中Q是環氧乙烷基）而製備。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-22 - 562802 Λ7 _ _ B7 五、發明説明（20 ) 圖7

• jJ"I^---7_衣！ C請先聞讀背面之注意事碩再填寫本頁j 式V化合物（其中W和X均是氧及G是烷基、經取代的烷基、芳基、雜芳基、二環芳基、或二環雜芳基）可依圖7所示製備。式XXXXIV化合物可藉由式xxxxm 化合物（其中是垸基、經取代的院基、芳基、雜芳基、二環芳基、或二環雜芳基）與烯丙基化劑（例如溴化烯丙基鎂）之烷基化反應而製備。式XXXXV化合物可由式 X X X X iv化合物經由與式X m化合物之酯化反應（使用，例如，DCC和DMAP)而製備。式χχχχνι化合物可由式X X X X V化合物經由如上所述之閉環置換反應而製備。於圖1所示之方法之後，式XXXXVI化合物可經由去保護和繼之的環氧化反應而轉換成式V化合彳勿。、-口經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -23- 562802 A7 --_ B7 五 '發明説明（21 ) 圖8

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 罈. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式V化合物（其中W是NR15、X是氧、及G是烷基、經取代的烷基、芳基、雜芳基、二環芳基、或二環雜芳基）可依圖8所示製備。式XXXXVII化合物可經由式 ΧΧΧΧΙΠ化合物（其中G是烷基、經取代的烷基、芳基、雜芳基、二環芳基、或二環雜芳基）和胺在脫水的條件下反應而製備。式XXXXVDI化合物可由式XXXXW化合物經由烯丙基化劑（例如溴化烯丙基鎂）的處理而製備。式ΧΧΧΧΚ化合物可由式χχχχνπι和式xm化合物經由使用例如E D C I和Η〇B T之標準的醯胺鍵偶合技術而製備。式L化合物可由式X X X X IX化合物經由如上所述之閉環置換反應製備。於圖1所示之方法之後，式L 化合物可經由去保護和繼之的環氧化反應而轉換成式V化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -24- 562802 Α7 Β7 五、發明説明（22) 圖9

經濟部中央標準局員工消費合作社印製式V化合物（其中X是氧、w是NRl5、及g是 D 和D是選自NR28R29、NR30C〇R31及飽和雜環基（例如_ D定、嗎啉、哌嗪等））可依圖9所示製備。式L I化合物可由式χ X X jj化合物經由使用一級或二級胺和還原劑例如三乙醯氧基氫硼化鈉進行還原性胺化反應而製備。式L ΠΙ、L IV和V化合物可依圖1所示之方法製備。

------、訂------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -25- 562802 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（23 ) 圖1 0

ο 〇ρ3 〇〇〇p3 0 lvii v 或者，式V化合物（其中X是氧、W是NR15或氧、及G是

和D是選自NR28R29、NR3〇C〇R3i及飽和雜環基（例如哌啶、嗎啉、哌嗪等））可由式V化合物依圖 1 0所示製備。式V化合物可經由以適當的保護基（例如第三丁基二甲基甲矽烷基）保護羥基而轉換成式LV化合物。式LVI化合物可由式L V化合物之臭氧分解而製備。以胺和還原劑（例如三乙醯氧基氫硼化鈉）處理式L VI化合物得式L W化合物。以例如戴化氣除去式L VII化合物之保護基得式V化合物（其中X是氧、W是NR15或氧、及 G是

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -26- i i — ~-----------__ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 562802 A7 B7 五 '發明説明（24 圖

i ^ ： I—urn! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或氧、X是氧、及G是

R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式V化合物，其中w是NR 〇 13\.

I r14 可依圖1 1所示製備。式LYE化合物可由式XXX化合物經由以胺和標準的醯胺鍵偶合劑例如E D C I和 H〇B T的處理而製備。式L X化合物可由式LVD1化合物經由使用例如三氟醋酸（當P2是第三丁氧羰基）之N -去保護，及繼之使用標準的醯胺鍵偶合劑例如E D C I和 HOBT以偶合式LIX和xm化合物而製備。式 L X I化合物可由式L X化合物經由閉環置換反應而製備本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 562802

五、發明説明（25 ) 。式V化合物可由式L X I化合物依圖1所市之方法製備圖 H〇2

H〇2

OH LXII

式V化合物，其中W是氧、x是氧、及G是

R

• •奪 & ----—----------丁------ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝可依圖12所示製備。式LXn化合物可由烯丙基甘胺酸經由硝酸的處理而製備。式l X m化合物可由式 L X Π化合物經由以胺和標準的醯胺鍵偶合劑例如 EDC I和H0BT的處理而製備。式LX I V化合物可由式L X m和X I[化合物使用標準的醯胺鍵偶合劑例如 EDC I和HOBT而製備。式LXV化合物可由式 L X IV化合物經由閉環置換反應而製備。式V化合物可由式L X V化合物依圖1所示之方法製備。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -28- 562802 Λ7 B7 五、發明説明（26 ) 圖

V

V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂式V化合物（其中G是1 ，2 —二取代的乙基）可由式V化合物（其中G是1，2 —二取代的乙烯基）依圖 1 3所示經由觸媒（例如碳上鈀）的氫化反應而製備。此外，式V化合物（其中G是1 ，2 -二取代的環丙基）可經濟部中央標準局員工消費合作社印製由式V化合物（其中G是1 ，2 —二取代的乙烯基）依圖 4所示經由二碘甲烷和鋅銅對之環丙烷化反應而製備。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Rs OP, o LXIX

562802 Λ7 ___ B7 五、發明説明（27 ) 圖1 4

R3wR4 h〇2c^V% op, o XI! 式v化合物（其中Zi是氧）可依圖1 4所示製備。式 L XW化合物可由α 一羥基酯L XVI和三氟甲烷磺酸3 — 丁烯一 1 一酯（或3 -丁烯基溴和三氟甲磺酸銀）製備。式 L X YD化合物可以一還原劑（例如氫化二異丁基鋁）使之還原而得式L ΧΜ化合物。或者，式L XVIII化合物可由式 L XW化合物藉由一種包含氫硼化鋰之還原和氯鉻酸吡錠之氧化反應的二步驟程序而製備。此式L X Μ化合物可取代圖1中之式X IV化合物而得式L X Κ化合物。此外，依上述的方法加工LXIX可得式V化合物（其中是氧）。 1^ 「I-： T#|丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T _· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製圖 J：

Et02C NHR23 OPt 〇 * EtQ2C人 ~ Η〇2〇*

XII 同樣地’ V化合物（其中Ζι是NR _本紙張尺度適用中國一國家標率（CNS ) A4規格（2i〇x 297公楚} 可依圖 562802 Λ7 Β7 五、發明説明（28 ) 所示製備。式LXXI化合物可由α-胺基酯LXX和3-丁烯一 1 一基溴製備。式LXX I化合物可以一還原劑（例如氫化二異丁基鋁）使之還原而得式L X Π化合物。或者，式LXXII化合物可由式LXX I化合物藉由一種包含氫硼化鋰之還原和氯鉻酸吡錠之氧化反應的二步驟程序而製備。此式L ΧΧΠΙ化合物可取代圖1中之式XIV化合物而得式l X X m化合物。此外，依上述的方法加工 LXXIG可得式V化合物（其中Ζι是NR23)。圖1 6

岭久0H -^Et〇2cU (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

LXXVII

經濟部中央標準局員工消費合作社印製式V化合物（其中Z2是氧）可依圖1 6所示製備。式 L X X V化合物可由β -羥基酯L X X IV和烯丙基化劑例如烯丙基溴（或烯丙基溴和三氟甲磺酸銀）製備。式 L X X V化合物可以一還原劑（例如氫化二異丁基鋁）使之還原而得式L XXVI化合物。或者，式L XXVI化合物可由式L XXV化合物藉由一種包含氫硼化鋰之還原和氯鉻酸吡錠之氧化反應的二步驟程序而製備。此式 L X X VI化合物可取代圖1中之式X IV化合物而得式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -31 - 562802 Λ7 B7 五、發明説明（29 ) L X X VII化合物。此外，依上述的方法加工L X X W可得式V化合物（其中Ζ2是氧）。圖1 7

XII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式V化合物（其中Ζ2是NR23)可依圖1 7所示製備。式LXXIX化合物可由β -胺基酯LXXVHI和烯丙基化劑例如烯丙基溴製備。式L X X IX化合物可以一還原劑（例如氣化―異丁基銘）使之還原而得式L X X X化合物。或者，式L XXX化合物可由式LXXK化合物藉由一種包含氫硼化鋰之還原和氯鉻酸吡錠之氧化反應的二步驟程序而製備。此式L XXX化合物可取代圖1中之式χιν化合物而得式L X X X I化合物。此外，依上述的方法加工 LXXXI可得式V化合物（其中z2是NR23)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -32- 562802 kl B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（30 ) 圖1 8

式又化合物（其中W是氧或NRi5及Y是Η，H)可依圖1 8所示製備。式V化合物可藉由三氟甲磺酸第三丁基二甲基甲矽烷酯試劑之處理而轉換成式L XXX Π化合物（其中P^DP5是羥基保護基）。式LXXXIII化合物可由式L X X X Π藉由Lawesson試劑之處理而製備。式 L XXXIV化合物可由式L ΧΧΧΙΠ化合物藉由使用一還原劑例如氫化三正丁基錫（當W是氧時）或以甲基碘和氫硼化鈉處理（當W是N R 1 5時）而製備。使用例如氟化氫 (當P4和P5是甲砂院基時）而除去式LXXXiv化合物的保護基可得式V化合物（其中W是氧或1^1115及¥是η ,Η )。本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^1":I—------、玎^------罈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -33 - 562802 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B1 五、發明説明（31 ) 圖1 9

式V化合物（其中W和Y是氧及Rl是烷基或經取代的烷基）可依圖1 9所示製備。式V化合物可藉由例如三氟甲磺酸第三丁基二甲基甲矽烷酯試劑之處理而被保護而得式LXXXV化合物（其中P5和P6是羥基保護基）。式 L XXXVI化合物可由式L XXXV化合物藉由一還原劑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- t * 一 - 黪 U !1114------訂------_-------. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 562802 Λ7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（32 ) 例如氫硼化鈉的處理而製備。式L XXXW化合物可由式 LXXXVI化合物經由使用三氯乙醯亞胺酸對甲氧苄酯（ p-methoxybenzyl trichlororacetimidate )(當 P 7 是對甲氧苄基時）進行羥基的保護反應而製備。式L XXXXVD化合物之P 5和P 6保護基之去除係使用例如氟化氫/吡啶（當 Ps和P6是第三丁基二甲基甲矽烷基時）而製得式 LXXXXVDI化合物，而其接著可使用例如第三丁基二甲基甲矽烷基氯而選擇性地保護而得式L XXXXK化合物 (其中p8是第三丁基二甲基甲矽烷基）。式C化合物可由式L X X X X IX化合物經由鹼（例如二異丙基胺化鋰）的處理及繼之烷基化劑（例如甲基碘）的處理而製備。式C 化合物可藉由例如三氟甲磺酸第三丁基二甲基甲矽烷酯試劑之處理而被保護而得式C I化合物（其中P 9是一羥基保護基）。式C Π化合物可由式C I化合物經由使用例如 DDQ (當P7是對甲氧苄基時）而除去P7基團。式V化合物（其中W和Y是氧及R i是烷基或經取代的烷基）可由式C Π化合物經由氧化反應（例如使用T R A P / N Μ〇 )及繼之除去保護基（例如使用氟化氫（當Ρ 8和Ρ 9是甲矽烷基時））而製備。此式V化合物再經依圖1所示之二甲基二環氧乙烷之氧化而得對應之式V所示的環氧化合物丨：—rI-_—------IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -35- 562802 Λ7 B7

(Q是乙烯基）五、發明説明（33 圖2 〇

V(Q是環氧乙烷基）式V化合物（其中X是氧及Q是烯烴）可依圖2 0所示由式V化合物（其中X是氧及Q是一環氧乙烷環）藉由反應性二茂金屬例如二茂鈦、二茂銷或二茂鈮之處理而製備（參見，例如，R. Schobert and U. Hohlein，Synlett (1990)， 465-466 )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.

、1T 圖2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

v(w 是 nr15) 式V化合物（其中X是氧及W是NR15，且R15爲氫 )可由式V化合物（X和W均爲氧）依圖2 1所示製備。式cm化合物可由式v化合物（X和w均爲氧）藉由使用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -36· 562802 Λ7 ___B7 _ 五、發明説明（34 ) 例如四（三苯膦）鈀以形成π -烯丙基鈀錯合物及繼之以疊氮化鈉處理而製備（參見，例如，Murahashi，S.-I.; et al. J. 〇rg. Chem. 1 9 89, 54，3292 )。接著以一還原劑（例如三苯膦）使式C Π化合物還原而得式C IV化合物。式V化合物 (其中X是氧及W是NR15，且R15爲氫）可由式CIV化合物藉由使用例如二苯基磷醯疊氧化物或六氟磷酸化溴三吡咯烷基鱗（PyBroP )進行大環內醯胺化反應而製備。圖2 2

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) n"^3r： Ο OH 0 V (W 是oxygen)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製式V化合物（其中X是氧及W是NRi5，且R15爲烷基、經取代的烷基、芳基、雜芳基、環芳基、雜環基、〇一烷基、〇一取代的烷基）可由式V化合物（X和W均爲氧）依圖2 2所示製備。式CV化合物可由式V化合物（ X和W均爲氧）藉由使用例如四（三苯膦）鈀以形成π —烯丙基鈀錯合物及繼之以一級胺處理而製備。式V化合物（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）·ί 562802 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 其中X是氧及w是NR15，且R15爲烷基、經取代的烷基、芳基、雜芳基、環芳基、雜環基、0H、0 -烷基、〇一取代的烷基）可由式V化合物藉由使用例如二苯基磷醯疊氧化物或六氟磷酸化溴三吡咯烷基鳞（PyBroP )進行大環內醯胺化反應而製備。當R i 5是0 Η時，必須除去中間物（R15爲〇一第三甲基二甲基甲矽烷基）之保護基例如第三甲基二甲基甲矽烷基。式V化合物之生物活性的活體外分析係依下列方法進行：活體外微管蛋白聚合作用

重覆處理二次之小牛腦微管蛋白係依Williams和Lee的步驟進行（參見 Williams, R. C·，Jr.，and Lee，J. C. Preparation of tubulin from brain. Methods in Enzymology 85, Pt. D: 376-3 85, 1 982 )並於使用前貯存於液態氮中。微管蛋白聚合效力係根據改良自Swindell等人的步驟完成（參見 Swindell, C. S., Krauss, N. E., Horwitz, S. B., and Ringel, I. Biologically active taxol analogues with deleted A-ring side chain substituents and variable C-2’ configurations. J· Med. Chem. 34: 1 1 76-1184，1991 )。部份這些改良方法以任何指定化合物之有效濃度表示微管蛋白聚合效力，這些方法中，將含有不同濃度的化合物之聚合緩衝液（〇.1M Μ E S ' 1 m M EDTA、〇 · 5mMmgCl2、pH 6 . 6 )加至置於 Beckman ( Beckman 儀器）Model DU (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .111 衣.

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -38- 562802 A7 __B7 五、發明説明（36 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7400 VU光譜儀中3 7 °C之含有微管蛋白的聚合緩衝液中。使用的最終濃度是微管蛋白質濃度爲1 · 〇nig/ml及化合物濃度一般爲2 · 5、5 · 0和1 Ο μ Μ。在開始後每 1 0秒鐘所測得之0 D變化的起始斜率係利用儀器所附屬之程式計算’包含至少3個數據點之線性區域的最後幾個數據點係以人工定義的。在這些條件下，線性變化一般是 <10— 6，斜率範圍係自〇 · 〇3至〇 · 〇〇2吸收單位 /分，及最大吸收是〇 · 1 5吸收單位。有效濃度（ E C〇.〇1)是定義爲可產生〇 · 〇 1〇d/分之起始斜率之內插濃度：E C 〇 · 〇 1 =濃度/斜率。e C。.。1値係以由3個不同濃度所得之具標準誤差的平均値表示。本發明之化合物的EC〇.Q1値落於〇 · 〇1 — 1〇〇〇μΜ的範圍內。細胞毒性（活體外）經濟部中央標準局員工消費合作社印製細胞毒性係於H C Τ - 1 1 6人類結腸癌細胞中利用 T. L. Riss, et al., Comparison of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound of MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assay”，Mol. Biol. Cell 3 (Suppl·): 184a， 1 992所報導之MTS (3 — (4，5 —二甲基噻唑一2 — 基）—5 —（3 —羧甲氧基苯基）一 2 — (4 —亞磺醯基 )一 2 Η -四唑鏺，內鹽）分析所得。於9 6 —孔微量滴定盤中以4 0 0 0細胞/孔之量置入細胞，及2 4小時之後加入藥物及稀釋之。細胞於3 7 °C下培育7 2小時，此本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 39 _ 562802 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（37 ) 時加入3 3 3 μ g /m 1 (最終濃度）四唑鏺鹽染料Μ T S 以及2 5 μ Μ電子偶合劑甲硫酸吩嗪。肝細胞內之脫氫酶酵素還原MT S而形成在4 9 2 ηΜ吸收光之物質，使得可以光譜定量之。吸收越大表示肝細胞的數量越大。所得之結果以I C 5 〇表示，即爲抑制5 0 %未處理的細胞之細胞增殖（即4 5 Ο η Μ的吸收）所需之藥物濃度。本發明之化合物的I C5q値落於〇 · 〇1 - ι〇〇〇ηΜ的範圍內〇下列實施例係用以說明本發明。實施例1

〔4S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E )〕〕一4，8 —二羥基一5，5，7，9 一四甲基一 16 —〔 1—甲基一2 — (2 —甲基一4 一噻唑基）乙烯基〕一 1 一氮雜—13 (E) -環十六燒—2，6 -二酮 A.N —〔（2 —甲基）一1 一丙烯基〕嗎啉於攪拌的嗎啉（1 6 5 g，1 · 9 m ο 1 )中以不使反應的溫度超過3 0°C之速度加入異丁醛（1 7 3mL， 1 . 9 m ο 1 )，加完後，在室溫下攪拌反應混合物2小時，及接著於燒瓶上裝置Dean-Stark集水裝置’在160 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2ΐοχ 297公釐）~二。- -**% I 1— II1 Hr I : I! - — - - I ί 1 -- i - -- - - -- ^ r I - I - - I I - I— (請先閱讀背面之注意事項存填寫本筲) 562802 A7 B7 五、發明説明（38 ). t下加熱2 0小時，令反應混合物冷卻至室溫，接著於燒瓶上裝置Vigreux柱蒸餾裝置，於高真空下蒸餾，得1 3 5 g (50%)化合物A，爲無色油狀物。MS (M + H， 14 2)。 B · 2，2 —二甲基一 3 —酮戊醛戊醯氯（44mL，〇 · 50mo 1)於***（ 1 3 5mL)中在〇°C和氮氣下攪拌，以45分鐘之時間加入化合物A (69g，0 · 5〇mo 1)於***（ 1 3 5 m L )之溶液，加完後反應混合物經回流攪拌2小時，接著在室溫下攪拌1 6小時，過濾反應混合物，及以 ***（5 0 m L )沖洗濾餅，於真空下除去揮發物質，殘餘物置於H2〇（80mL)中，溶液之pH値調至4，加入***（8 0 m L )，攪拌呈二相的混合物1 6小時，將反應混合物倒入分離漏斗中，分層，及以***萃取水層（經濟部中央標準局員工消費合作社印衆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 X 1 0 0 m L )，合倂的有機層經乾燥（MgS〇4)、過濾及真空下揮發，殘餘物於高真空下蒸餾，得1 〇 . 4 g ( 1 6 % )化合物B，爲澄淸無色的油狀物。μ S ( Μ 一 Η，1 2 7 )。 C · 4 一第三丁基二甲基甲矽烷氧基一 5 ，5 —二甲基— 6 -酮一 1 —辛烯

(―)—B —甲氧基二異松莰烯基硼烷（25 · 7g ，81mmo 1)於***（8〇mL)之溶液中，在〇°C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）以 562802 A7 B7 五、發明説明（39 ) 和氮氣下，以1 · 5小時之時間加入1 . 〇 Μ氯化烯丙基鎂於***（77mL，77mmo 1 )之溶液，反應混合物在2 5 ° C下攪拌1小時，接著真空下濃縮，殘餘物以戊烷萃取（2xl50mL)，及以寅氏鹽於氮氣下過濾，合倂之萃取液於真空下蒸發，得B -烯丙基二異松莰烯基硼烷。將此物質置於***（200mL)中，並於氮氣下冷卻至一 100°C，在—78°C下以〇 · 5h的時間加入化合物B (1 1 · 42g，89mmo 1 )於***（

9 0 m L )之溶液，再攪拌反應混合物〇 · 5 h，及加入甲醇（1 · 5 m L )，使反應混合物回到室溫，以3 N

Na〇H (32mL)和 30%H2〇2 (64mL)處理，及使回流2小時，而後使反應混合物冷卻至室溫，分層及以Η 2〇（5 0 0 m L )沖洗有機層，合倂之沖洗水液再以***反萃取（2xl00mL)，合倂之有機層以飽和 N a C 1水溶液沖洗（1 〇〇 m L )，乾燥（M g S〇4 ) ，過濾及真空下濃縮。殘餘物置於CH2C 12 (250 mL)中，冷卻至〇°C，加入二異丙基乙胺（9 3mL，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 3 5 m m ο 1 )，接著於此攪拌中的溶液中，在不使溫度超過1 0°C之速度，緩緩地加入三氟曱磺酸第三丁基二甲基甲砂院酯（69g，260mmol)，加完後將反應混合物倒入H2〇（6 50mL)中，分層，及以 CH2CI2萃取水層（2x650mL)，合倂之有機層經乾燥（N a 2 S〇4 )，過濾及真空下濃縮，殘餘物以快速層析純化，以己烷及接著1 0 % E t〇A c /己j：完洗提本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ----- 562802 Λ7 B7 五、發明説明（40 ) ，得1 7 · 2 g ( 7 8 % )化合物C，爲澄淸無色的油狀物。鏡像異構過量値經醇的Mo s h e r酯之1 HNMR分析測得爲9 4 %。 1 3 C NMR(CDCls，80MHz) d 215.8，136.1，116·5，52·8， 39·0，31·9，26·0，22·4，20·1， 18· 1 ’7 ·6’ 一 3.6，_ 4·4〇 D · 3 —第三丁基二甲基甲矽烷氧基一 4，4 一二甲基一 5 -酮庚醛經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物 C (1〇· 8g ，38 · Ommo 1)於， CH2C 1 2之溶液在—7 8°C下通入〇3直到溶液維持藍色（lh)，接著通入〇2達15分鐘，繼之通入N2達 3 0分鐘，經此溶液變成透明，而後加入三苯膦（1 〇 g ，3 8mmo 1 )，令反應混合物回溫至—3 5°C並置放 1 6小時，真空下除去揮發性物質，殘餘物以快速層析純化，以8%Et〇Ac/己院洗提’得8 · 9g (74% )化合物D，爲透明無色油狀物。 1 H NMR(CDC13，300MHz) d 9 7 · 5 ( m，1 Η )， 4.53(t，J=4.8Hz，lH)， 3.40 - 3_60(m，4H)， 1 · 1 0 ( s，3 H )， 1 · 0 7 ( s ，3 H )，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐〉經濟部中央標準局員工消費合作社印製 562802 A7 B7 五、發明説明（41 ) 0.98(t，J=7.0Hz，3H)， 0 · 8 3 ( s，9 Η )，〇 · 〇 7 ( s，3 Η )， Ο · Ο 4 ( s，3 Η )。 Ε . 3 —第三丁基二甲基甲矽烷氧基一 4 , 4 一二甲基— 5 -酮庚酸化合物D (3 · 9g，13 · 6mmo 1)於第三丁醇（7 5mL)之溶液中加入2 —甲基一 2 —丁烯（ 5 · 85mL，55 · 2mmo 1)，及接著在室溫下緩緩加入亞氯酸鈉（4 · 61g，40 · 8mmo 1)和憐酸二氫鈉（2 · 81g，20 · 4mmo 1)於H2〇（ 1 5 m L )之溶液，攪拌反應混合物〇 · 5 h，及真空下除去溶劑，於殘餘物中加入Η 2〇（1 5 0 m L )，繼之以 EtOAc萃取（3xl5〇mL)，合倂之有機萃取液經乾燥（M g S 0 4 )，過濾及真空下除去揮發性物質，殘餘物以快速層析純化，以2 0 % E t〇A c /己烷/ 1 % Ac〇H洗提，得3 · 79g (92%)化合物E，爲澄淸無色之黏稠性油狀物。M S ( M + Η，3 0 3 )。 F (R ’ R) — N — ( 2 —經基一1 —甲基一 2 —本乙基）一 N，2 —（S)—二甲基—6 —庚烯醯胺

L i C 1 (6 · 9g，0 . 16mo 1)和預製的一異丙胺化鋰（Aldrich，2 · 0M之庚烷/乙基苯/ THF (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 衣· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -44- 562802 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（42 ) 溶液，27 · 6mL，55mmo 1)於額外的 THF ( 7〇mL)之懸浮液在—78°C下逐滴以（R ’ R) — N —(2 —羥基一 1 一甲基一 2 —苯乙基）一 N —甲基一丙酸胺（6 · Og，27mmo 1 ， Meyer, A. G. et al. J.

Am. Chem· Soc. 1994，116，936 1 )於 THF (3〇mL)之溶液處理1 0分鐘。亮黃色反應混合物在一 7 8 ° C ( 1 h )、0°C (15分）和25。C (5分）下攪拌，接著冷卻至0°C，並以5 —溴—1—戊烯（4 · 8mL，40 m m 〇 1 )於T H F ( 5 m L )之溶液處理，反應混合物在〇 ° C下攪拌（2 4 h )，將之倒入飽和N Η 4 C 1水溶液（100mL)和 Et〇Ac (l〇〇mL)中，分開二相，水層再以EtOAc萃取（3xl00mL)，合倂有機層，以飽和N a C 1水溶液（2 0 0 m L )沖洗，乾燥（Na2S〇4)及真空下濃縮，快速層析（S i〇2 ，4 · 0x25cm，2%Me〇H — CHC 13)得化合物F (6 · 9g，88%)，爲淡黃色油狀物。 MS(ESI+) ： 2 9 0 ( M + Η ) + ； MS (ESI-) : 288· 2 (Μ — Η)-。 G· (S)— 2 —甲基—6 —庚嫌醇在〇°C下，於2 5 OmL圓底燒瓶內依序置入吡咯烷 (2 · 6mL ’ 3〇mino 1)和 BH3 — THF 複合物（ 1.〇]\/1之丁^1?溶液，3 11111^，3〇111111〇1)，使硼烷—吡咯烷複合物回溫至2 5。C ( 1 h )，冷卻至〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 562802 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（43 ) ，及逐滴以正丁基鋰（1 · 6M己烷溶液，19mL， 3 0 m m ο 1 )處理3 0分鐘，此時小心地維持內部溫度低於5 · 5°C。在0°C下攪拌反應混合物30分鐘，而後以1 0分鐘之時間逐滴加入化合物F ( 3 . 0 g，1 〇 m m ο 1 )於T H F ( 2 3 m L )之溶液，反應混合物在 25°C下攪拌（6h)及接著藉由逐滴加入3N HC1 (2 5 m L )而使反應驟停，而後將反應混合物倒入1 n H C 1 ( 2 0 0 m L )，並以 Et2〇萃取（4x8〇mL )，合倂的有機層以1 : 1飽和NaCl — IN H C 1 水溶液沖洗（2xl50mL)，及在真空下濃縮，於殘餘物中加入Na〇H水溶液（lN，200mL)，攪拌懸浮液3 0分鐘，混合物以E t 2〇萃取（3 X 1 0 0 m L )，合倂的***層以1:1飽和NaCl—IN N a Ο Η水溶液沖洗（2 X 2 0 0 m L )，乾燥（ Na2S〇4)及真空下濃縮，快速層析（S i〇2， 4 · 0x25cm，15 — 25%Et2〇一戊烷）得化合物G ( 1 · 2 6 g，9 5 % )，爲無色油狀物。〔a〕25D- ll(cl2，CH2Cl2)。 Η · (S) — 2 —甲基一6 —庚烯醛化合物 G (〇 · 24g，1 · 9mmo 1)於 C Η 2 C 1 2 ( 6 m L )之溶液以氯鉻酸吡錠（〇 · 6 1 g ，2 · 8 m m ο 1 )處理，及在2 5 °C下攪拌反應混合物 5小時，將所得之深棕色黏質淤漿通過矽膠一寅氏鹽墊（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.

、1T __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公楚） -46- 562802 Λ7 B7 五、發明説明（1 2 3 44 ) 寅氏鹽1 · Oxlcm於Si〇2之上，1 · 0x5cm，以5 0 m L C Η 2 C 1 2洗提），真空下除去溶劑，得粗質化合物H(0·15g，63%)，爲無色油狀物，其質夠純足以用於後續的反應。 1 H NMR(300MHz，CD2Cl2)d 9 · 6 2 ( s，1 Η )， 5·88 — 5.68(m，lH)， 5.13 — 4.92(m，2H)， 2·37- 2.24(m，lH)， ’ 2·15 — 2·05(ιη，2Η)， 1.62 — 1.78(m，lH)， 1.51 — 1.32(m，3H)， 1.07(d，3H，J=7.0Hz)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 (3S，6R，7S，8S)—3 —第三丁基二甲基甲砂院氧基一4，4，6 ，8 —四甲基一 7 —經基一5 — 酮一 12 -十三烯酸 2 預製之L D A溶液（Alddch，2 · 0M之庚烷/乙基苯/THF 溶液，3 · 8mL，7 · 6mmo 1)於額外的THF (2 5mL)中，在—78°C下逐滴加入化合物 E(l.〇g，3.4mmol)於 THF(5mL)，歷3分鐘，反應混合物在一 78°C (10分鐘）攪拌、回溫至—40°C (20分）和再冷卻至—78°C (5分） 3 ，接著加入化合物Η (〇 · 56g，4 · 4mmo 1 )於 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 562802 A7 B7 五、發明説明（45 ) THF (5mL)之溶液處理，反應混合物回溫至一 4〇 C ’攪拌1小時，以飽和N Η 4 C 1水溶液（5 〇 m L )稀釋，分開二相，水層再以E t〇Ac萃取（4x5〇mL )’合倂的有機層以飽和N a C 1水溶液（1 〇〇 ^ L ) 沖洗’乾燥（N a 2 S Ο 4 )及真空下濃縮，快速層析（

Si〇2， 4 · 0x25cm， 2 — 5%Me〇H — CHC13)繼之 HPLC 分離（YMC s — l〇，〇DS ，30x500管柱，以Me〇H以20mL/ m i n之速度洗提）得所欲之s y n -醇醒產物化合物i (0 · 60g，43%) ’及伴隨起始化合物E (〜10 %)而出之非所欲之非鏡像異構物（0 · 32g，22% )0 MS ( E S I + ) :879.3 (2M + Na) +， 451 · 2 (M + Na) +，429 · 2 (M + H) + ; MS (ESI-) :427·3(Μ — Η)-。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 立體化學係經由直接比對後續的酯衍生物之1 3 C和 1 Η N M R 與1^已1^(：〇1&〇1161&1.八11£6\^(1!116111.1111:^(1· Engl. 1 997, 36，166所述之相同的中間物而確定。 J . (S) — 2 —〔N —〔（第三丁氧基）羰基〕胺基〕 —4 _戊嫌酸 L 一 2 —胺基—4 —戊嫌酸（NovaBiochem ，3 · 0 g ， 26mmo 1 )於 THF — H2〇（1 : 1 ， 2〇0 mL)中之溶液在〇°〇下依序以NaHC〇3 (6 · 6g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） -48- 562802 A7 B7 五、發明説明（46 ) ’ 7 8mmo 1 )和二碳酸二第三丁酯（1〇 · 4g， 1 · 8mmo 1)處理，反應混合物回溫至25QC，並攪拌1 6小時，藉由在〇 ° C下小心地加入飽和檸檬酸而使混合物之p Η値調至4，混合物以E t〇A c萃取（4 X 5 0 m L )，合倂之有機層以飽和N a C 1水溶液（7 5 mL)沖洗，乾燥（Na2S〇4)及真空下濃縮，快速層析（S i〇2，4 · 0x6cm，5 — 10%Me〇H — CHC13梯度洗提液）得化合物J (5 · 5g，99%) ，爲無色油狀物。MS (ESI— ) ： 4 2 9 . 3 ( 2 Μ - Η)-，214· 1 (Μ — Η) -。 Κ · (S) — 2 —〔Ν2 —〔（第三丁氧基）羰基〕胺基〕一 Ν —甲氧基一 Ν —甲基4 一戊烯醯胺化合物J (2.9g，13mmol)於CHC13( 5 5mL)之溶液在0°C下依序以N，〇一二甲基羥基胺鹽酸鹽（1 · 4g，15mmo 1) 、1 一羥基苯並*** (2.〇g,15mmol) 、4 —甲基嗎啉（4.4 mL，4〇mmo 1)、和 1— (3 —二甲胺基丙基）— 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（3 · 4g，18mmo 1) 處理，反應混合物漸回溫至2 5 ° C，並攪拌1 6小時，及以H2〇稀釋（l〇〇mL) ’分層同時水層以E t〇Ac 萃取（3x75mL)，合倂之有機層以5%HC1水溶液（l〇〇mL)、飽和NaHC〇3水溶液（l〇〇mL )、飽和N a C 1水溶液（1 0 0 m L )沖洗，乾燥（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公楚）-49 (請先閱讀背面之注意事項苒填寫本頁) 、-贷經濟部中央標準局員工消费合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印装 562802 Α7 Β7 五、發明説明（47 )

Na2S〇4)及真空下濃縮，快速層析（S i〇2， 3 · 0x20cm，25 — 50%Et〇Ac 〜己院梯度洗提液）得化合物K ( 2 · 5 g，7 1 % )，爲無色油狀物。MS (ESI+) ·· 258 · 9 (2M + H) +， 202.9 (Μ —異丁烯），158.9 (M〜b〇C) ；M S ( Ε S I ~ ) :257·2(Μ-Η)_。 L · (S) - 3 -〔N -〔（第三丁氧基）羰基〕胺基〕 —5 —己嫌一2 —酮化合物 K(2 · 5g，1 · Ommo 1)於 THF ( 65mL)之溶液在〇°C下以溴化甲基鎂（3·0M之 Et2〇溶液，8 · lmL，2 · 4mmo 1)處理，反應混合物在0 ° C下攪拌（2 · 5 h )並小心地倒入飽和 NH4C 1水溶液（1 〇〇mL)中，分層同時水層以 EtOAc萃取（3x75mL)，合倂之有機層以飽和 NH4C1 水溶液（75mL) > Η 2 0 ( 7 5 m L )、飽和N a C 1水溶液（7 5 m L )沖洗，乾燥（M g S〇4 ) 及真空下濃縮，快速層析（Si〇2，3 · 0x20cm， 10 — 25%Et〇Ac —己烷梯度洗提）得（S) — 3 一〔N -〔（第三丁氧基）羰基〕胺基〕一 5 —己烯一 2 —酮（2 · 2g，67%)，爲無色油狀物。MS ( ESI+) :213·9(Μ + Η) +，157·9(Μ — 異丁烯），113·9(Μ— B〇C) ;MS(ESI—) :212.2 (Μ — Η)-。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -50- 562802 Λ7 Β7 五、發明説明（48 ) M· (S) — 4 —〔3 —〔N —〔（第三丁氧基）羰基〕胺基〕一 2 —甲基一1 (E) ，5 —己二烯基〕一2 —甲基噻口坐 2 —甲基一4 —噻唑甲基二苯膦氧化物（2 . 5g， 8 . 〇 m m ο 1 J Danishefesky et al. J. Org. Chem. 1 996, 61，7998 )於 THF (38mL)之溶液在—78°C 下逐滴以正丁基鋰（1 · 6M之己烷溶液，5 · 2mL， 8 · 4mmo 1)處理，歷時5分鐘，所得之明亮橙色的混合物在一 7 8 ° C下攪拌1 5分鐘，及以化合物L ( 經濟部中央標準局負工消費合作社印製〇 · 8lg，3 · 8mmo 1)於 THF (5mL)之溶液處理，於一 7 8°C下1 〇分鐘後，除去冷卻浴，並使反應混合物回溫至2 5 ° C ( 2 h )，將反應混合物倒入飽和 NH4C 1水溶液（50mL)中並分層，水層以E t2〇 (3x50mL)萃取，合倂之有機層依序以H2〇（75 mL)、飽和NaHC〇3水溶液（75mL)、飽和 N a C 1水溶液（7 5 m L )沖洗，乾燥（N a 2 S〇4 ) 及真空下濃縮，快速層析（S i〇2，4 · 0x30 cm , 1 0 — 2 0%E t〇A c —己烷梯度洗提液）得化合物μ (0 · 23g ’ 18%)，爲無色油狀物’並回收起始的酮（20 — 3 0%) °MS(ESI+) ： 3 0 1 . 9 ( Μ + Η) +，253·0(Μ —異丁烯）；MS(ESI—) •·307·3(Μ— H)_。 -51 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 562802 Λ7 _____________87 ___ 五、發明説明（49 ) N· (S)— 4—（3 —胺基一2 —甲基一 1 (E) ，5 一己二烯基〕一 2 —甲基噻唑化合物Μ(〇 · 15g ，〇· 49mmo 1)在 0°C 和Ar下於1，4 —二噁烷（5mL)中以4 · ON H c 1處理，真空下除去揮發性物質，所得之白色泡沫溶於冰的飽和N a H C〇3水溶液（3 m L )中，溶液以 Et〇Ac萃取（4xl〇mL)，合倂之EtOAc層經乾燥（N a 2 S 0 4 )及真空下濃縮，快速層析（ Si〇2， 1 · 0x5cm， 5 — l〇％Me〇H — CHC13梯度洗提液）得化合物n (8 8mg，8 8%) ，爲無色油狀物。MS (ESI+) : 209 · 0 (M + H ) + ;MS (ESI-) : 207· 2 (Μ - Η) -。〇· （3S’6R’7S，8S)N— (S) —〔1—( 2 —甲基一4 —噻唑基）一2 —甲塞一 1 (E) ，5 —己經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二烯一 3 —基〕一 3 —第三丁基二甲基甲矽烷氧基一 4， 4，6，8 —四甲基一 7 —羥基一5 —酮一12 —十三烯醯胺化合物M(88mg ，〇.42mmo 1)於 DMF (1 · 3 m L )之溶液在〇 ° C下依序以化合物I ( 0 · 15g，0 · 35mmo 1) 、1一經基苯並三哗（ 49mg ，〇· 36mmo 1)、和 1— (3 —二甲胺基丙基）—3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0 · 10g，〇 · 52mmo 1)處理，正丁基鋰（1 · 6M之己烷溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -52- 562802 A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝五、發明説明（5〇 ) 液’ 5 · 2mL，8 · 4mmo 1 )處理，反應混合物漸回溫至2 5 ° C，並攪拌1 5小時，及以Η 2〇稀釋（3 mL)，混合物以EtOAc萃取（3xl〇mL)，合倂之有機層以5 % H C 1水溶液（1 〇 m L )、飽和 NaHC〇3水溶液（l〇mL)、飽和NaCl水溶液（ 1 0 m L )沖洗，乾燥（N a 2 S〇4 )及真空下濃縮，快速層析（Si〇2，1 · 5x20cm，2 · 5%Me〇H —CHC13梯度洗提液）得化合物〇（〇 · 17g，77 % )，爲無色油狀物。MS(ESI+) :619.3 (Μ + Η ) + 〇 Ρ·〔4S —〔4R*，7S*，8R*,9R*，15R* (E) 〕〕一 4 —第三丁基二甲基甲矽烷氧基一 8 —羥基 —5 ，5 ，7 ，9 —四甲基一1 6 — 〔 1—甲基一 2 — （ 2 —甲基一 4 一噻唑基）乙烯基〕一 1—氮雜一 1 3 (E )一環十六烯一 2，6 —二酮化合物〇（17mg，27mmo 1)於除氣的苯（ 8 · OmL)之溶液在氬氣下以Grubb觸媒（二氯化二（三環己基）膦亞苯甲基釕，Strem Chemicals，1 lmg ’ 1 4 m m ο 1 )處理，反應混合物在2 5。C下攪拌1 5小時’及再以觸媒（5 · 〇mg，4 · 5mmo丨）處理’ 7小時後’真空下除去苯，將黑色黏質殘餘物通過矽膠墊 (1 . 0 X 3 c m )，以 Et2〇（25mL)洗提’洗出液於真空下濃縮，得可分離之幾何異構物之5 : 1 ( E / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v5 562802 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51) Z)混合物 ’ PTLC (Si〇2，lmni 板，以 1 : 1 : 1己烷-甲苯-乙酸乙酯洗提二次，得E —異構物化合物 P (5 · lmg，34%)及對應之Z —異構物（1 · 0 mg，6.7%)。化合物 P:MS(ESI+): 1181 · 7 (2M + H) + ; 591 · 4 (M + H)+。 Z -異構物：MS (ESI+) : 1181 · 5 (2M + H )+ ; 613 . 2 (M+Na) + ; 591 . 2 (M + H ) + ;MS (ESI -）·· 589 · 3 (M-H)-。 Q·〔4S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) 〕〕一 4 ’ 8 — 一經基一5 ，5 ，7 ，9 —四甲基 —1 β —〔 1_甲基一2 — (2 —甲基一4 —噻唑基）乙烯基〕一 1—氮雜—13 (E) -環十六烯—2，6 —二酮於1打蘭（dram )瓶內置入化合物p (2 · 3mg， 3 · 9mmo 1)於 CH2C12 (〇 · 4mL)之溶液，在0°C下加入三氟醋酸（〇 · imL)，反應混合物於 A r袋中密封並在0 ° C下攪拌，4小時後，以a r氣流在〇 ° C下除去揮發性物質，於殘餘物中加入飽和

NaHC〇3 水溶液（lmL)和 EtOAc (lmL)，水層以EtOAc萃取（4xlmL)，合併之 E t〇A c層經乾媒（N a2S〇4)及真空下濃縮， PTLC (Si〇2’ 20x1 〇x〇.〇25cm，以 5 %Me〇H— CHC 13 洗提，得〔4S —〔4R* , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

562802 Λ7 B7 五、發明説明（52 ) 7S*，8R*，9R*，15R*(E)〕〕—4，8—: 羥基一5 ，5 ，7 ，9 —四甲基一16 — 〔1—甲基一2 —(2 —甲基一 4 —噻唑基）乙烯基〕一1—氮雜—13 (E)—環十六烯一 2，6 —二酮（），白色泡沬。MS (ESI+) :953·5(2Μ + Η) + ;477·3( M + H) + ；MS (ESI') ：475.5 (M-H)" 〇實施例2 下列化合物係依如上之反應圖所製備：〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，1〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基― 8 ，8 ，1 〇，1 2 ，1 6 —五甲基一3 — 〔 1—甲基一 2 — (2 —甲基一 4 —噻唑基）乙烯基〕一4，1 3， 17 —三氧雜二環〔14 . 1 · 0〕十七烷—5，9 —二酮。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基— 8 ，8 ， 1〇，12 —四甲基一 3— 〔1—甲基一2 —( 2_甲基一4 —噻唑基）乙烯基〕一4，13 ，17 —三氧雜二環〔14 · 1 . 0〕十七烷—5，9 一二酮。〔4S —〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E)〕〕— 4，8 —二羥基—5，5，7，9，13 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 562802 Λ7 B7 五、發明説明（53 ) 五甲基一1 6 — 〔 1—甲基一 2 — (2 —甲基一4 —噻口坐基）乙烯基〕—1 ，10 —二氧雜一13 —環十六烯—2 ，6 —二酮。〔4S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) 〕〕一 4，8 —二羥基一5 ，5 ，7 ，9—四甲基 —1 6 —〔 1—甲基一2 — (2 —甲基一4 —噻唑基）乙烯基〕—1 ，10 —二氧雜—13 —環十六烯—2，6 — 二酮。〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，1〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基— 8 ， 8 ， 1 〇， 1 2 ， 1 6— 五甲基一 3— 〔 1— 甲基一 2 — (2 -甲基一4 —噻唑基）乙烯基〕—4，14， 17 -三氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—5，9 —二酮。〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，1〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基— 8 ，8 ，10 ，12 —四甲基一3 — 〔1—甲基一2 —( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —甲基—4 一噻唑基）乙烯基〕一4，14 ，17 —三氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—5，9_二酮。〔4S—〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E)〕〕— 4，8 - 二羥基—5，5，7，9，13 — 五甲基一 16 — 〔 1 一甲基一 2— (2 —甲基一4 —噻唑基）乙烯基〕—1 ，1 1—二氧雜一 1 3 —環十六烯—2 ，6 -二酮。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -56- 562802 A7 B7 五、發明説明（54 ) 〔4S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) 〕〕一 4 ，8 —二羥基一5 ，5 ，7 ，9 —四甲基一 1 6 — 〔 1—甲基一2 — （2 —甲基一4 —噻唑基）乙烯基〕—1 ，1 1 一二氧雜—13 -環十六烯一 2，6 — 二酮。〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一7，11—二羥基— 8 ，8 ，1 0 ，1 2 ，1 6 —五甲基一3 — 〔 1—甲基一 2 — (2 —甲基—4 —噻唑基）乙烯基〕一4，1 7 —二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—9 —酮。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ( 1 S — ( 1 R *，3 R * ( E ) y 7 R * , 1〇S * ， 1 1 R 本 1 2 R * ’ 16 S * ] 〕一 7 ， 1 1 一二羥基 — 8 ， 8 ， 1 〇， 1 2 —四甲基 — 3 - ( 1 — 甲基—2 — ( 2 — 甲基 — 4 — 噻唑基）乙烯基〕- 4 y 1 7 一二氧雜二環 [ 1 4 • 1 • 〇 ) 十七烷— 9 - -酮。 ( 1 S — 〔 1 R *，3 R * ( E ) 7 R * j 1〇S * > 1 1 R 氺 1 2 R * , 16 S * ] 〕一 7 > 1 1 一二羥基 — 3 > 8 j 8 j 1 0 y 12 ，1 6 —六甲基 — 3 一〔1 - 甲基 — 2 — ( 2 — 甲基 -4 —嚷唑基）乙烯基 ] 一 4，1 7 — 二氧雜二 Τ°Ρ- m C 1 4 .1 . .0 〕十七烷- -5， 9 -二酮。 C 1 S — c 1 R *，3 R * ( E ) 7 R * , 1 0 S * j 1 1 R * 1 2 R * ， 16 S * ] 〕一 7 1 1 一二羥基 — 3 8 J 8 j 1 〇 y 12 -五甲基一 3 — ( 1 —甲基一 2 一（2 —甲基一 4 一噻唑基）乙烯基〕—4，17 —二氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -57- 562802 Λ7 B7 五、發明説明（55 ) 雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—5，9 —二酮。〔4S —〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E)〕〕— 4，8 —二羥基—5，5，7，9，13, 16-六甲基一16 — 〔1—甲基一2 — (2 —甲基一4 一噻唑基）乙烯基〕一 1 一氧雜一 1 3 —環十六烯—2， 6 —二酮。〔4S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) 〕〕— 4，8 —二羥基—5，5，7，9 ，16 — 五甲基一 16 — 〔1—甲基一2 — （2 —甲基一4 一噻嗤基）乙烯基〕—1—氧雜一 1 3 -環十六烯—2 ，6 -二酮。〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基― 6，8，8，1〇，12，16 —六甲基一3—〔l —甲基一2 — (2 —甲基一4 —噻唑基）乙烯基〕一4 ，17 —二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷一 5，9 —二酮。〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基— 6 ，8 ，8 ，1 0 ，1 2 —五甲基一3 — 〔 1—甲基一 2 一（2 -甲基—4 —噻唑基）乙烯基〕一4，1 7 —二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—5，9 —二酮。〔4S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) 〕〕一 4 ，8 —二羥基一5 ，5 ，7 ，9 —四甲基 —16 — 〔 1—甲基一2 — (2 —甲基一4-噻唑基）乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -58- 562802 Λ7 B7 五、發明説明（56 ) 烯基〕—1—氮雜一 13 —環十六烯—2，6 —二酮。〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基― 4，8，8，10，12，16 —六甲基一3—〔1 一甲基一 2— (2 —甲基—4 —噻唑基）乙烯基〕一4 一氮雜 —17 —氧雜二環〔14 · 1 ·〇〕十七烷一5 ，9 —二酮。〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基― 4 ，8 ，8 ，1 Ο ，1 2 —五甲基一3 — 〔 1—甲基一2 一（2 —甲基—4 一噻唑基）乙烯基〕_4 一氮雜一 17 —氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—5，9 —二酮。〔4S-〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E)〕〕— 4，8 —二羥基—1，5，5，7，9， 13 —六甲基一16 — 〔1—甲基一2— (2 —甲基一4 一噻唑基）乙烯基〕—1 一氮雜_1 3 —環十六烯—2， 6 - 二酮。經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔4S-〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E)〕〕— 4，8 —二羥基—1，5，5，7，9—五甲基一16 — 〔 1—甲基一 2— (2 —甲基一4 —噻唑基 )乙烯基〕—1—氮雜—13 —環十六烯一 2 ，6 —二酮 0 〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -59 - 562802 A7 B7 五、發明説明（57 ) 8 ，8 ，1〇，12 ，16 —五甲基一3 — 〔 1—甲基一 2— (2 —甲基—4 —噻唑基）乙烯基〕一1 3 —氮雜— 4，17 —二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—5，9 —二酮。〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 7，11—二羥基— 8 ，8 ，1〇，12 —四甲基一3 — 〔1—甲基一2 —( 2_甲基一 4 —噻唑基）乙烯基〕一1 3 —氮雜一4， 17 -二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—5，9 —二酮。〔4S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E)〕〕— 4，8 —二羥基—5，5，7，9，13 — 五甲基一16 — 〔1—甲基一2— (2 —甲基一4 —噻哩基）乙烯基〕—1 0 —氮雜—1—氧雜—1 3 —環十六儲 —2，6 —二酮。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔4S —〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) 〕〕一 4 ，8 —二羥基一5 ，5 ，7 ，9 —四甲基一 1 6 — 〔 1 一甲基一2 — (2 —甲基一4 —噻唑基）乙烯基〕一 10 —氮雜一 1 一氮雜—13 —環十六烯一 2， 6 —二酮。〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基— 8 ，8 ，1 0 ，1 2 ，1 6 —五甲基一3 — 〔 1—甲基一 2 — (2 —甲基一4_噻唑基）乙烯基〕一1 4 一氮雜— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -60- 562802 A7 B7 五、發明説明（58 ) 4，17 二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—5，9 一二酮。〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，1〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基一 8 ，8 ，1 0 ，1 2 —四甲基一3 — 〔 1—甲基一2 —( 2 —甲基—4 一噻唑基）乙烯基〕一14 —氮雜一 4， 17 -二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—5，9 —二酮。〔4S —〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E)〕〕— 4，8 —二羥基—5，5，7，9，13-五甲基一1 6 — 〔 1—甲基一2 — (2 —甲基一4 —噻哗基）乙燃基〕一1 1 一氮雜一 1 一氧雜一 1 3 —環十六嫌 —2，6 —二酮。〔4S —〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) 〕〕一 4 ，8 —二羥基一5 ，5 ，7 ，9 —四甲基 -1 6 — 〔 1 一甲基一2 — (2 —甲基一4 —噻唑基）乙嫌基〕一1 1 一氮雜一 1一氧雜—1 3 —環十六嫌—2， 6 —二酮。〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕一 N —苯基一 7，11 —二羥基—8 ，8 ，1 0 ，1 2 ，1 6-五甲基一 5 ，9 —二酮—4，17 —二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七院 —3 —甲醯胺。〔IS — 〔1R*，3R*，7R*，10S*， ,^¥ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -61 - 562802 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（59 ) 11R*，12R*，16S*〕〕— N —苯基—7，11 —二羥基一8 ，8 ，1〇，1 2 —四甲基一5 ，9 一二酮 —4，17 —二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—3 -甲醯胺。〔4S —〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R*〕〕—N —苯基—4，8 —二羥基—5，5，7，9， 13 —五甲基一2 ，6 —二酮—1—氧雜一13 —環十六烯—1 6 —甲醯胺。〔4S-〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* 〕〕一N —苯基一4，8 —二羥基一5 ，5，7，9 —四甲基一2 ，6 —二酮—1 一氧雜一13 —環十六烯一 16 一甲醯胺。〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，1〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基— 8 ， 8 ， 1 0 ， 1 2 ， 1 6- 五甲基一3— 〔 1— 甲基一 2 — (2 —甲基—4 —噻唑基）環丙基〕—4，17 —二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七院—5，9 —二酮。〔1S—〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基― 8 ，8 ，10 ，12 -四甲基一3 — 〔1—甲基一2-( 2 —甲基—4 一噻唑基）環丙基〕一 4，17 —二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七院_5，9 —二酮。實施例3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -62- 562802 A7 B7 五、發明説明（6〇 )

[1S~(ir*,3R*(E)，7R*，1〇S*， 11R*，12R*, 16S*〕〕— 7，11 一二羥基一 8 ，8 ，1〇，工2 ，工6 —五甲基—3 —〔工一甲基一經濟部中央標準局員工消費合作社印製

2 — (2 -甲基—4一噻唑基）乙烯基〕—4_氮雜一 17 -氧雜二環〔14 · 1 · 〇〕十七烷—5，9 —二酮 A· (3S，6R，7S，8S，12R，13S， 15S) - 15 —疊氮基—12，13— 環氧基—4，4 ，6 ，8，12 ，16 —六甲基一7 — 羥基一 17 —（2 一甲基—4〜噻唑基）—5一酮—16 一十七烯酸艾波絲隆B ( 〇 · 3 5 g，0 · 6 9 m m ο 1 )於脫氣的T H F ( 4 · 5 m L )之溶液以催化劑量（8 〇 m g ’ 6 9 m m 〇丨）的四（三苯膦）鈀（〇 )處理，懸浮液在2 5 ° C和a r下攪拌3 0分鐘。所得之亮黃色均勻溶液以全部量之疊氮化鈉（54mg，〇 · 83mmo 1)於 H 2 〇 ( 2 · 2 m L )的溶液處理，以1小時之時間使反應混合物加溫至4 5 ° C，以Η 2〇稀釋（5 m L )及以 EtOAc萃取（4x7mL)，有機萃取液以飽和 N a C 1水溶液（1 5 m L )沖洗，乾燥（N a 2 S〇4 ) 及真空下濃縮，殘餘物經快速層析純化（S i〇2，3 · 0 xl5cm，95:5.0:0.5CHCl3-Me〇H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63- 562802 A7 B7

五、發明説明（61 ) -A c Ο Η )，得化合物A 無色油狀物。M S ( E S I H Ο · 2 3 g，6 1 % :551 ( Μ + λ ，爲 MS (ESI') :549(M — Η) Β· (3S，6R，7S，8S，12R，1

S 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 15S) -15 -胺基—12，13 -環氧基〜4 6’ 8，12，16 -六甲基一7 —羥基一l7 ,r ^ ( 2 甲基一 4 一噻唑基）一 5 -酮一 16 —十七烯酸化合物A (0 . 23g，〇 · 42mm〇 1)於 THF (4 · OmL)之溶液在25°C下以h2〇 mL ，1 · 2 5mm〇 1 )和經聚合物支持之三苯月舜 Aldnch，聚合物交聯以 2%DVB，〇 · 28g， 0 · 8 4 m m ο 1 )處理，所得之懸浮液在2 5。c和A 下攪拌（30h)，以寅氏鹽墊過濾及真空下濃縮，歹袭物經快速層析純化（S i〇2，1 · 5 X 1 0 c m，9 5 5.0:0.5 至 90:10 — Me〇Η—Ac〇Η梯度洗提液），得化合物B(g6 mg，44%)，爲無色油狀物。MS (ES I+)： 525 · 2 (M + H) + ;MS (ESI- ) :523 (Μ — H )—。或者，於2 5mL圓底燒瓶內置入化合物a ( 0 · 26g ，0 · 47mmo 1)和 Pt〇2 (〇 . ，5〇wt%)及在Ar下加入無水E t〇H ,所得之色混合物在一大氣壓Η 2下攪拌1 0小時，而後將N 2通 4 r 餘 4 g 里入本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 64 _ C請先閲讀背面之注意事碩再填寫本頁j

562802 A7 B7 五、發明説明（62 ) 系統中，並加入另一部份之Pt〇2 (65mg，25wt % )，反應混合物再於Η 2袋中攪拌1 0小時，以寅氏鹽墊過濾並以CH2CI2洗提（3x25mL)，真空下除去溶劑，依上述方法純化殘餘物，得化合物B ( 〇 . 1 9 g ，7 5 % )。或者，化合物A (20mg，36mmo 1)於 THF (4 · OmL)之溶液在Ar下以三苯膦（19 mg，73mmo 1)處理，反應混合物加溫至45。（：，攪拌1 4小時，及冷卻至2 5 ° C，所得之亞胺磷烷以氫氧化銨（2 8 %，Ο · 1 m L )處理，反應混合物再次加溫至4 5 ° C，真空下除去揮發性物質，依上述方法純化殘餘物，得化合物B ( 1 3 m g，7 0 % )。 C . 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11 一二羥基― 8 ，8 ，10 ，12 ，16 — 五甲基一3 — 〔1—甲基一 2 — (2_甲基一4 一噻哩基）乙嫌基〕一 4 一氮雜— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 17 —氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷一 5，9 —二酮化合物B (〇 · 33g，0 · 63mmo 1)於脫氣的D M F ( 2 5 0 m L )之溶液在〇 ° C和A r下以固態

NaHC〇3 (〇· 42g ，5 · Ommo 1)和二苯磷醯疊氮化物（0 · 54mL，2 · 5mmo 1)處理，所得之懸浮液在0 ° C下攪拌2 4小時，在0 ° C下以磷酸鹽緩衝液稀釋（25〇1111^，011=7)，並以£1〇八（：萃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -65- 562802 Λ7 B7 五、發明説明（63 ) 取（5xl〇〇mL)，有機萃取液以10%LiCl水溶液沖洗（2xl25mL)，乾燥（Na2S〇4)及真空下濃縮，殘餘物先經快速層析純化（S i〇2，’ 2 · 0 X l〇cm，2 — 5%Me〇H— CHC13 梯度洗提液），再以 Chromatotron ( 2mm S i 〇2，GF 轉子，2 — 5 % M e 〇 H - C H C 1 3梯度洗提液），得標題化合物（〇 · 13g，4 0%)，爲無色油狀物： 1 H NMR(CDC13，400MHz) 5 6 · 9 8 ( s，1 Η )， 6.71(d，lH，NH，J = 8.1Hz)， 6 · 5 6 ( s，1 Η )， 4.69-4.62 (m，lH)， 4·18 — 4.12(m，lH)， 4·〇1 — 3.96(m，lH)， 3 · 8 6 ( s，1 H )， 3.38-3.34(m，lH)， 2.82(dd，lH，J = 5.6，6.〇Hz)，經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 7 1 ( s，3 H )， 2 · 5 8 ( s，1 H )， 2.43(dd，lH，J=9.0，14.5Hz)， 3.34(dd，lH，J = 3.0，14.5Hz)， 2 · 1 4 ( s，3 H ) ’ 2.05 — 1.92(m，2H)， 1.82 — 1.41(a series of multiplets ’ 7 H ) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）-66 - 562802 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（64 ) 5 ( S ，3 Η ) J 8 ( S ，3 Η ) ， 8 ( d ，3 Η ， J = 6 .8 Η 2 4 ( S ，3 Η ) > 0 ( d ，3 Η 5 J = 6 .8 Η 2 ：) MS ( E S I + ) :507·2(Μ + Η) + ; MS (ESI-) :505·4(Μ— Η) —。實施例4 艾波絲隆和艾波絲隆類似物之環氧乙烷環的還原方法二頸燒瓶內置入切碎的鎂鏃（24mg，1 · 0 mmol)，燒瓶於真空下燒乾並於氬氣下冷卻，加入氯化二（環戊二嫌基）鈦（25〇mg，1 · Ommo 1) ，繼之加入無水T H F ( 5 m L )，低真空下將攪拌的懸浮液抽真空，反應燒瓶內再塡入氬氣，紅色懸浮液變成黑色，在1 · 5小時後變成均勻的深綠色且幾乎全部的鎂消耗盡，取出一部份液體（3 · 5mL，0 · 70mmo 1 ，3.5eq)，在氬氣下冷卻至一78°C，於此溶液中加入艾波絲隆 A ( 9 9 m g，0 · 2 0 m m ο 1 ，1 . 〇 e q )，反應混合物加溫至室溫並攪拌15分鐘，真空下除去揮發性物質，殘餘物於矽膠（2 5 g )上層析二次，以35%Et〇Ac/己烷洗提，得76mg (8〇％) 艾波絲隆C，爲淡黃色黏質油狀物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -67- 562802 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（65 ) 實施例5

11R*，12R*’ i6S*〕〕一 7，11—二羥基― 8 ，8 ，10 ，工2— 四甲基一3 — 〔1 一甲基一2—( 2 —甲基—4 一噻哩基）乙烯基〕一 4 一氮雜—1 7 —氧雜二環〔14 · 1 · 〇〕十七烷—5 ’ 9 一二酮 A . (3S，6R，7S，8S，12R，13S， 15S) — 15 一疊氮基一 3，7 - 二羥基—12，13 —環氧基一4，4 ’ 6 ，8，16 — 五甲基一1 7 —（2 —甲基一4 —噻唑基）一 5 一酮一 16 (E)--^七烯酸四（三苯膦）鈀（〇) (1.17g，l.〇i m m ο 1 ，0 · 1 0 e Q )加入艾波絲隆 A ( 4 · 9 4 g ,1〇· lmm〇 1 ’ 1 · 〇eq)，於脫氣的 THF ( 1 〇〇 m L )之溶液中，將疊氮化鈉（〇 · 9 8 〇 g， 15 · lmmo 1 ，1 · 5eq)加至上述反應混合物中，繼之加入脫氣的水（1 〇 m L )，反應混合物加溫至 4 5 ^ C，歷1小時，冷卻至室溫，以乙酸乙酯（3 0〇 mL)稀釋及再以水（1 5 OmL )稀釋，水層以乙酸乙酯萃取（3 X 1 0 〇 m L )，合倂之有機萃取液以鹽水（ 1 5 0 m L )沖洗，乾燥（硫酸鈉）、過濾及真空下濃縮本紙張尺度適用中國國家七準（CNS ) A4規格（210 X297公釐) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

562802 A7 --------B7 五、發明説明（e6 ) 油質殘餘物經快速矽膠層析純化（以含0 · 1 %醋酸之 Q — 5%甲醇/氯仿洗提），得化合物a (1 . 84g，產率34%)，爲玻璃狀固體。MS (ESI+) :537 (M + h) + ;mS (ESI- ) : 535 (Μ — Η) -。 Β· (3S，6R，7S，8S，12R，13S, 15S) — 15 -胺基—3，7 —二羥基—12，13 — 環氧基一4，4，6 ，8，1 6 —五甲基一 1 7— (2 — 甲基〜4 一噻嗤基）一 5 —酮—16 (E)--h七嫌酸氧化鉑（0 · 980g，4 · 30mm〇 1)加至化合物 A(l .85g，3 .44mmol ，1 · 〇eq) 於無水乙醇（1 3 7 m L )中，在室溫下於氫氣球內劇烈攪拌反應混合物1 6小時，過濾反應混合物，濾液於真空下濃縮，油質殘餘物以製備的Η P L C純化（γ M C S —15 〇DS 50x500mm管柱，45分/梯度，0 — 100%B，5〇mL/mi η，遲滯時間=17 分鐘，Α=〇 · 1%醋酸/5%乙腈/9 5%水，Β = 0 · 1%醋酸/5%水/9 5%乙腈）’真空下濃縮適當的餾份，殘餘物由水性乙腈中凍乾而得化合物Β ( 1 · 33g，產率76 · 0%)，爲無色固體。MS ( ESI+) : 511 (M + H) + ;MS (ESI-)： 5 0 9 ( Μ — Η )-。 C· 〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，l〇S*，本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-β9 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 562802 Α7 _ Β7 五、發明説明（67 ) 11R*，12R*，16S*〕〕一 7，1 1—二羥基— 8 ’ 8 ’ 10 ’ 12 —四甲基一3 — 〔1—甲基一2 — （ 2 —甲基—4 —噻唑基）乙烯基〕一 4 一氮雜—1 7 —氧雜一環〔14 · 1 · 0〕十七院一 5，9 一二酮化合物 B (〇 · 86〇g ，1 · 68mmo 1 ， 1 · Oeq)溶於脫氣的DMF (〇 ·〇〇25〇M， 6 7 2 m L )中，並在室溫下脫氣1小時，溶液冷卻至〇 °C’在氬氣下加入無水碳酸氫鈉（1 · 13g，13 . 4 mm〇 1 ，4 · Oeq)和二苯磷醯疊氮化物（1 · 85 g’6.72mmol，8.〇eci)，反應混合物維持於4 C和氬氣下並攪拌1 6小時，而反應混合物冷卻至-16°C，緩緩加入PH=7磷酸鹽緩衝液（400mL) 以使反應驟停，溫度維持在- 3 0 ° C以下，緩緩地使上述混合物回溫至室溫，並以乙酸乙酯萃取（1升），水層以乙酸乙酯沖洗（4 X 3 0 0 m L )，合倂有機萃取液，以 1 0 % L i C 1水溶液沖洗（5 0 0 m L )，乾燥（硫酸鈉）、過濾及真空下濃縮，油質殘餘物以製備的Η P L C 純化（YMC S — 15 0 D S 50x500mm 管柱，45 分/梯度，0 — 100%B，50mL/mi η ，遲滯時間=3 5分鐘，Α=5%乙腈/95%水，Β = 5 %水/ 9 5 %乙腈），真空下濃縮適當的餾份，殘餘物由水性乙腈中凍乾而得標題化合物（0 · 2 2 g，產率 26.0%)，爲無色固體。MS(ESI+):493( M + H) + ；MS (ESI') :491 (Μ — Η) —。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1·裝· -訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -70- 562802 Λ7 Β7 五、發明説明（68 ) 實施例6

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [4 S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(e )〕〕一 4，8 —二經基一5 ，5 ，7，9 ，1 3 —五甲基一16 —〔1—甲基一 2— (2 —甲基一4 一噻唑基）乙烯基〕一 1 一氮雜一 13 (Z) -環十六烯一 2，6 -二酮六氯化鎢（0 · 19g，0 · 49mmo 1 ，〇 . 5 當量）溶於THF (5 · OmL)中，溶液冷卻至一 78 °C，一次加入正丁基鋰的己烷溶液（1 · 6M，〇 . 63 mL，l.〇mmol，l.〇當量），反應混合物回溫至室溫，歷2 0分鐘（當回到室溫時溶液變成深綠色），在室溫下將0 · 1 Μ製得之鎢試劑溶液（0 · 7 9 m L ’ 〇 · 〇79mmo 1 ，2 · 0當量）加至化合物4C ( 0.02〇g，0.039mmol，l·0 當量）中’ 反應混合物在室溫下攪拌3 0分鐘，而後以_ $ N a H C〇3 ( 2 · 0 m L )使反應驟停，溶液以水稀釋（ 1 0 m L )，並以 CH2C12 萃取（4x2〇mL) ’合倂之有機萃取液經乾燥（N a 2 S〇4 )、過濾、禾口胃@ T 農縮，使殘餘物通過矽膠墊而除去無機物質（》9 / 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 562802 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（69 ) CHCl3/Me〇H洗提），洗提液於真空下濃縮，殘餘物以 phplc 純化（YMC — S5 0 D S ，3〇一 1〇〇%Β，A=5%乙腈水溶液，B = 95%乙腈水溶液，3mL/mi η，220nm，30 分鐘梯度），黏質固體由水性乙腈中凍乾而得標題化合物（4 · 3 m g，產率29%)，爲白色固體。TLC:Rf=〇.57( 9/lCHCl3/Me〇H，以 UV 觀察）；HRMS: (M + H)+理論値=49 1 · 29436，實驗値= 4 9 1.2 9 3 4。

〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，1〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基— 8 ，8 ，1 0 ，1 2 ，1 6 —五甲基一3 — 〔 1—甲基一 2— (2 —經甲基一 4 一噻哗基）乙嫌基〕—4 —氮雜一 17 —氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷一 5，9 —二酮

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -72 - 562802 hi _ll____ 五、發明説明（70 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} Α·〔1S-〔1R*，3R*(E)，7R*，l〇S*， llR*，12R*，16S*〕〕一 7，11一二羥基— 8 ，8 ，1 0 ，1 2 ，1 6 —五甲基一3 —〔 1 一甲基〜 2〜（2 —甲基一4 —噻唑基）乙烯基〕一 4，17 -二氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷—5，9_二酮，N — 氧化物艾波絲隆B ( 2 · 0 g，3 · 9 m m ο 1 )於 CH2C 12 (30mL)之溶液在25°C和Ar下以3 〜氯過氧苯甲酸（1 · Og，5 · 9mmo 1)處理2小時，再加入0 · 5g (3 ·〇mmo 1) 3-氯過氧苯甲酸，接著攪拌反應混合物2小時，過濾反應混合物及真空下濃縮濾液，殘餘物溶於E t〇A c ( 1 0 〇 m L )中，以飽和N a H C〇3水溶液（1 0 〇 m L ) 、5 %

NaS〇3 (75mL)和H2〇（75mL)沖洗，乾燥 (N a 2 S〇4 )和真空下濃縮，殘餘物經快速層析純化（ Si〇2，4.5x30cm，2—10%Me〇H— C H C 1 3梯度洗提液），得化合物A ( 1 · 〇 4 g，5 0

本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29<7公釐） -73- 562802 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 Β7 五、發明説明（71 ) B·〔IS -〔1R*，3R*(E)，7R*，l〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 了’工丄―二羥基— 8 ，8 ，1 Ο ，1 2 ，1 6 —五甲基一3 — 〔 1—甲基一 2〜（2 —羥甲基一 4 —噻唑基）乙烯基〕一 4，I? — 一氧雜二環〔14 · 1 · 〇〕十七烷—5，9 —二酮，〔艾波絲隆F〕化合物A(〇.46g，〇.88mmol)於 CH2C 12 ( 1 〇mL)之溶液置於可封閉的管中，加入 2’θ —二甲基吡啶（〇.82mL，7.〇mmol) 和一每醋酸酐（0.87mL，6.2mmol)，於 Ar下封閉反應容器，加熱至75。〇(12分鐘），冷卻至2 5。C，以穩定之Ν 2氣除去揮發性物質，而後將反應管置於高真空唧筒上1 5分鐘，所得之殘餘物溶於 Me〇H (l〇mL)中，以氫氧化銨（28 — 30% Ν Η 4水溶液，1 · 〇 m l )處理，混合物加熱至4 5。C (1 0分鐘）’真空下除去揮發性物質，粗質反應產物以 HPLC 純化（YMC S - 1 5 0 D S 3 0 x 5 0 〇mm管柱，5 0%乙腈一H2〇等濃度條件，流速= 20mL/min，遲滯時間=28分鐘），真空下濃縮適當的餾份，殘餘物由水性乙腈中凍乾而得化合物B ( 〇 · 22g，產率48 · 0%)，爲白色固體。MS ( ESI+):524.3(M + H) + ;1 0 47.6( 2M + H) + ；MS (ESI') :522.5 (Μ - Η ) — 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •衣、1Τ 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -74- 562802 A7 B7 五、發明説明（72 )

15S) -15 —疊氮基—3，7 - 二羥基—12，13 —環氧基一 4，4，β ，8，12 ，16 —六甲基一17 一（2 —羥甲基一4 一噻唑基）—5 —酮一 16 (Ε)— 十七烯酸化合物Β (〇 · I8g，〇 · 34mmo 1)於脫氣的T H F ( 3 · 〇 m L )之溶液以催化劑量（4 0 m g， 3 · 4x10— 2mmo 1)的四（三苯膦）鈀（〇)處理，懸浮液在2 5 ° C和A r下攪拌3 〇分鐘。所得之亮黃色均勻溶液以全部量之疊氮化鈉（2 7 m g，0 · 4 1 m m ο 1 )於Η 2〇（1 · 5 m L )的溶液處理，以1小時經濟部中央標準局員工消費合作社印製之時間使反應混合物加溫至4 5。C，以Η 2〇稀釋（5 mL)及以Et〇Ac萃取（4xl〇mL)，有機萃取液以飽和N a C 1水溶液（1 5 m L )沖洗，乾燥（ N a 2 S〇4 )及真空下濃縮，殘餘物經快速層析純化（ Si〇2’ 2 · 5xl5cm，95 : 5CHC13 - 以6〇^1至95:5.0:〇.5(：«[(：13-以6〇^1-八（：〇^1梯度洗提液）’得化合物（^(391112，20% )，爲無色油狀物。MS (ESI+) : 567 · 1 (M + H) h； 113 . 6 (2M + H) + ；MS (ESI"): -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 562802 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（73 ) 565 · 5 (Μ — H) — ; 1131 · 8 (2M — H)—。

D . (3S，6R，7S，8S，12R，13S， 15S) — 15 —胺基—3，7 —二羥基—12，13 — 環氧基—4，4，6，8，12，16 —六甲基一17 — (2 -羥甲基—4 —噻唑基）一 5 —酮一 16 (E) -十七烯酸於10mL圓底燒瓶內置入化合物C (40mg， 71mm〇 1)和 Pt〇2 (12mg ，30wt%)及在 A r下加入無水E t〇Η，所得之黑色混合物在一大氣壓 Η 2下攪拌1 Q小時，而後將Ν 2通入系統中，令反應混合物通過一尼龍膜使過濾（以2 5mLMeOH洗提），真空下除去溶劑，得化合物D ( 2 9 m g，7 6 % )，爲泡沫狀，其質夠純足可直接用於下一步驟。L C M S : 541 · 3 (Μ + Η)+。

Ε· 〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，1〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基— J--.--；---II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -76- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 562802 Μ Β7 五、發明説明（74) 8 ，8，1〇，12，16—五甲基一3—〔1一甲基一 2 —（2 —羥甲基一 4 一噻唑基）乙烯基〕一 4 一氮雜一 17 —氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷一 5，9 一二酮化合物D (29mg，54mmo 1)於脫氣的 D M F ( 2 1 m L )之溶液在0 ° C和A r下以固態 NaHC〇3 (36mg，〇 · 43mmo 1)和二苯磷酸疊氮化物（46mL，〇 · 21mmo 1)處理，所得之懸浮液在4 ° C下攪拌1 9小時，冷卻至一 4 0 ° C ,以 2 5 m L之p Η = 7磷酸鹽緩衝液稀釋（小心加入以使內部溫度維持低於一 30DC)，並以EtOAc萃取（4χ 1 0 m L )，有機萃取液以冰的1 0 % L i C 1水溶 '液、冲洗（2 5mL)，乾燥（Na2S〇4)及真空下濃縮，殘餘物以 Chromatotran (1mm Si〇2，GF轉子，2 — 5%Me〇H— CHC13梯度洗提液），得標題化合物£： (9 · lmg，34%)，爲無色油狀物。MS (ESI + )-523.2 (M + H) + ；MS (ESI')： 521 · 5 (Μ — Η) -。實施例8

〔4S-〔4R*，7S*，8R*，9R*，15r* ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ZZ ' --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T 562802 Λ7 B7 五、發明説明（75 ) )〕〕一4，8—二經基一5，5，7，9，13—五曱 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基一16 —〔1—甲基—2— (2 —經甲基一 4 —噻哇基 )乙嫌基〕—1—氮雜—1 3 (Z)—環十六稀—2，6 -一酮

化合物 7E (6 · 8mg，13mmo 1)於 CHC 12 (〇 · 5mL)之溶液在〇°c和Ar下以三乙胺（2.7mL，20mmol) 、4 — N，N —二甲胺經濟部中央標準局員工消費合作社印製基吡啶（0 · 2mg，1 · 3mmo 1)和第Η丁基二苯基甲砂院基氯（3 · 7mL，14mmo 1)處理，反應混合物緩緩地加熱至2 5 ° C ( 1 h )，冷卻至〇 ◦ C，加入飽和N a H C〇3水溶液（1 m L )使反應驟停，以 EtOAc萃取（4x2mL)，合倂之有機萃取液以鹽水沖洗（5mL)，乾燥（Na2S〇4)及真空下濃縮，殘餘物經快速層析純化（3丨〇2，1.〇\5〇111，2-5 % M e〇Η — C H C 1 3梯度洗提液），得化合物A ( 7 · 〇mg，71%)，爲無色油狀物。MS (ES I+) :761.5(M + H) + ;MS(ESI—): 759·7(Μ-Η)_。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X 297公釐） · 78 _ 562802 A7 _ B7 五、發明説明（76 )

Β·〔4S —〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) 〕〕— 4，8 -二羥基一 5，5，7，9，13-五甲基一1 6 —〔 1 一甲基一2 - (2 —羥甲基一 4 一噻唑基）乙烯基〕—1 一氮雜一 13 (Z) -環十六烯一 2 ’ 6 —二酮氯化鎢（IV) (0.10g，0.25mmol)於無水THF之溶液在—7 8°C和A r下以正丁基鋰（ 1 · 6M 己院溶液，〇 · 32mL ，〇· 50mmo 1) 處理，反應混合物回溫至室溫，歷4 0分鐘，而後冷卻至〇 ° C，一部份所得之深綠色均質溶液（〇 · 2 m L，2 0 mm〇 1 )加至一內置有化合物A ( 7 · Omg，9 · 2 m m 〇 1 )之打蘭（dram )瓶內，反應混合物加溫至2 5 °C，攪拌3 0分鐘，而後以飽和N a H C〇3水溶液（經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 · 5mL)使反應驟停，以EtOAc萃取（4x1 m L )，合倂之有機萃取液經乾燥（N a 2 S〇4 )和真空下濃縮，殘餘物以製備的T L C純化（S i〇2，2 0 X 20x0·〇25cm，以5%Me〇H—CHC13洗提 )’得化合物B之甲矽烷基保護的（1 3 Z )異構物與少量的（< 1 0%)次要異構物（1 3 E )之不可分離的混合物，此立即於下一步中去保護。 -79- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 562802 Λ7 B7 五、發明説明（77 ) 化合物B之甲矽烷基保護的（1 3 Z )異構混合物（ 2 · 3mg ，3 · lmmo 1)在 25°C 以〇.3mL 經緩衝之H F —吡啶於T H F的溶液（2 : 1 : 〇 · 5 T H f /卩比0定/ H F — D比Π定溶液，購自Aldrich Chemical C ο.)處理，1小時後，反應混合物以飽和N a H C Ο 3水溶液（0 · 5mL)中和，並以EtOAc萃取（4x1 m L )，合倂之有機萃取液以飽和N a H C〇3水溶液（1 m L )沖洗，經乾燥（N a 2 S〇4 )和真空下除去揮發性物質，殘餘物以製備的T L C純化（S i〇2，2 0 X 1 〇乂〇.〇25(：111，以5%^16〇11-(：11(：13洗提），得標題化合物（1 3 Z -異構物）和不可分離之少量的（ <10%)次要異構物（13E) (0.96mg，二步驟共 20%)，爲薄膜狀。MS(ESI+) :507.3 (M + H) + ；ms (ESI~) : 5〇5 · 6 (Μ — Η ( CNS ) A4規格（210X297公釐 80 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

條正補充i 公告本 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍附件（A): 第87 1 10722號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國91年10月9曰修正 .一種下式所示之化合物

其中Q是選自下列基團： ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇、和其中R 8係Η或C 烷基； *1T G是 ^12 R 11' 烷基或羥基- C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烷基取代之噻唑基，且R W 是 N Η ; X是〇； Υ是〇； Z i 和 Ζ 2 是 C Η 2 ; Β !和Β 2是〇Η ; 係Η或C 院基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 562802 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Ri、R2及R7是Η;且 R3、R4、R5及只6是（：1-4烷基；及其藥學上可接受之鹽及其任何幾何和立體異構物；其先決條件是不包含下列化合物：其中 W和X均爲〇；且尺1、尺2、尺7是1^;且 R3、R4、R6是甲基；且 R 8是Η或甲基；且 Zj[IZ2 是 CH2;且 G是1 一甲基一 2 - （經取代一 4 一噻唑基）乙烯基 ;且 Q是如上所定義。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Q是 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

X是〇；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y是〇； Z i和Z 2是C Η 2 ;及 W 是 Ν Η。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列〔IS —〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 2- 562802 A8 B8 C8 D8 7T、申請專利範圍 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基— 8 ， 8 ， 10 ， 12 ， 16— 五甲基一 3— 〔1— 甲基一 2 -（2 —甲基一 4 一噻唑基）乙烯基〕一 4 一氮雜一 17 -氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷一 5，9 一二酮 j 〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R*，10S*， 11R*，12R*，16S*〕〕-7，11-二羥基― 8 ，8 ，1 0 ，1 2 —四甲基一3 — 〔 1—甲基一2 —( 2 -甲基—4 —噻唑基）乙烯基〕一 4_氮雜—17 —氧雜二環〔14 · 1 · 0〕十七烷一 5，9 一二酮；〔4S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E)〕〕— 4，8 —二羥基—5，5，7，9，13 — 五甲基一16 — 〔1—甲基—2 — (2 —甲基一4 —噻口坐基）乙烯基〕一 1—氮雜一 13 —環十六烯—2，6 —二酮；〔4S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E) 〕〕一 4 ，8 —二羥基—5 ，5 ，7 ，9 —四甲基 —1 6 — 〔 1—甲基一2— (2 —甲基一4 —噻唑基）乙烯基〕一 1—氮雜—13 —環十六烯—2，6 —二酮；〔4S -〔4R*，7S*，8R*，9R*，15R* (E)〕〕— 4，8 —二羥基—5，5，7，9，13 — 五甲基一16 — 〔1—甲基—2 — (2 —甲基—4 —噻口坐基）乙烯基〕—1_氮雜—1 3 (Z) -環十六烯—2， 6 — 二酮；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3- 8 88 8 ABCD 562802 ☆、申請專利範圍〔1S-〔1R*，3R*(E)，7R*，l〇S*， 11R*，12R*，16S*〕〕— 7，11—二羥基― 8 ，8 ，10 ，12 ，16 —五甲基-3 — 〔 1—甲基一 2 -（2 —羥甲基一 4 —噻唑基）乙烯基〕一 1 一氮雜一 17 -氧雜二環〔14 · 1 ♦ 0〕十七烷一 5，9 一二酮及其藥學上可接受之鹽。 4 . 一種用於治療癌症之藥學組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 5 . —種用於治療過度增殖之細胞疾病之藥學組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 6 · —種用於抑制腫瘤血管生成之藥學組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 ---------0^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -4-