ES2322807T3 - Derivados de epotilona. - Google Patents

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ES2322807T3 ES04021059T ES04021059T ES2322807T3 ES 2322807 T3 ES2322807 T3 ES 2322807T3 ES 04021059 T ES04021059 T ES 04021059T ES 04021059 T ES04021059 T ES 04021059T ES 2322807 T3 ES2322807 T3 ES 2322807T3
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Gregory D. Vite
Robert M. Borzilleri
Soong-Hoon Kim
James A. Johnson
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** Q se selecciona entre el grupo que está constituido por **(Ver fórmula)** G se selecciona entre el grupo que está constituido por arilo sustituido o no sustituido, y heterociclo; W es O; X es O o H, H; Y se selecciona entre el grupo que está constituido por O; H, OR16; OR17, OR17; NOR18; H, NOR19; H, NOR20R21; H, H; o CHR22; OR17 OR17 puede ser un cetal cíclico; Z1, y Z2 se seleccionan entre el grupo que está constituido por CH2, u O, en los que solamente uno de Z1, y Z2 puede ser un heteroátomo; B1 y B2 se seleccionan entre el grupo que está constituido por OR24, u OCOR25, u O2CNR26R27; cuando B1 es H e Y es OH, H, ellos pueden formar un anillo cetal o acetal de seis elementos. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R18, R19, R20, R21, R22, R26, y R27 se seleccionan entre el grupo de H, alquilo, alquilo sustituido, o arilo y cuando R1 y R2 son alquilo, se pueden unir para formar un cicloalquilo; cuando R3 y R4 son alquilo se pueden unir para formar un cicloalquilo; R16, R17, R24, y R25, se seleccionan entre el grupo de H, alquilo, o alquilo sustituido; R8 se selecciona entre el grupo que está constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ci-cloalquilo o heterociclo; ...

Description

Derivados de epotilona.
La presente invención se refiere a derivados de epotilona.
Las epotilonas son compuestos macrólidos que encuentran utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo, se ha encontrado que epotilonas A y B que tienen las estructuras:
1
ejercen efectos estabilizadores de microtúbulos similares a los de TAXOL y por lo tanto actividad citotóxica contra células que proliferan rápidamente, tales como, células tumorales u otra enfermedad hiperproliferativa celular, véase Angew, Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35, Nº 13/14.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula
2
Q se selecciona entre el grupo que está constituido por
3
\quad
G se selecciona entre el grupo que está constituido por arilo sustituido o no sustituido, y heterociclo;
\quad
W es O;
\quad
X es O o H, H;
\quad
Y se selecciona entre el grupo que está constituido por O; H, OR_{16}; OR_{17}, OR_{17}; NOR_{18}; H, NOR_{19}; H, NOR_{20}R_{21}; H, H; o CHR_{22}; OR_{17} OR_{17} puede ser un cetal cíclico.
\quad
Z_{1}, y Z_{2} se seleccionan entre el grupo que está constituido por CH_{2}, u O, en los que solamente uno de Z_{1}, y Z_{2} puede ser un heteroátomo;
\quad
B_{1} y B_{2} se seleccionan entre el grupo que está constituido por OR_{24}, u OCOR_{25}, u O_{2}CNR_{26}R_{27}; cuando B_{1} es H e Y es OH, H, ellos pueden formar un anillo cetal o acetal de seis elementos.
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{26}, y R_{27} se seleccionan entre el grupo de H, alquilo, alquilo sustituido, o arilo y cuando R_{1} y R_{2} son alquilo se pueden reunir para formar un cicloalquilo; R_{3} y R_{4} son alquilo se pueden reunir para formar un cicloalquilo;
\quad
R_{16}, R_{17}, R_{24}, y R_{25}, se seleccionan entre el grupo de H, alquilo, o alquilo sustituido;
\quad
R_{8} se selecciona entre el grupo que está constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo o heterociclo;
\quad
y cualesquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se enumeran definiciones de diversos términos que se usan para describir esta invención. Estas definiciones aplican a los términos según se usan en esta memoria de patente, a menos que estén delimitados de otra manera en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo mas grande.
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo no sustituidos de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo no sustituidos de 1 a 4 átomos de carbono.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido, por ejemplo, con uno a cuatro sustituyentes, tales como halo, trifluormetilo, trifluormetoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, aminas disustituidas en las que los sustituyentes 2 amino se seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido (por ejemplo SO_{2}NH_{2}), sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo (por ejemplo CONH_{2}), carbamilo sustituido (por ejemplo alquil-CONH, aril-CONH, arlquil-CONH o casos en los que hay dos sustituyentes sobre el nitrógeno que se seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo), alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, tales como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. Donde se destaca anteriormente que el sustituyente está sustituido adicionalmente lo estará con halógeno, alquilo, alcoxi o aralquilo.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen 6 a 12 átomos de carbono en la porción de anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido directamente a un grupo alquilo, tal como bencilo.
La expresión "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido, por ejemplo, con uno a cuatro sustituyentes tales como alquilo; alquilo sustituido, halo, trifluormetoxi, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El sustituyente puede estar adicionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo sustituido o aralquilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillos de hidrocarburos cíclicos saturados, opcionalmente sustituidos, que contienen preferiblemente 1 a 3 anillos y 3 a 7 carbonos por anillo que pueden estar adicionalmente condensados con un anillo carbocíclico C_{3}-C_{7} insaturado. Grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo según se han descrito anteriormente, o uno o más grupos que se han descrito anteriormente como sustituyentes de alquilo.
Los términos "heterociclo", "heterocíclico" y "heterocíclicos" se refieren a un grupo cíclico, aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 elementos, bicíclico de 7 a 11 elementos, o un tricíclico de 10 a 15 elementos, que tiene al menos un heteroátomo al menos en un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, y átomos de azufre, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno también pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopiranilsulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, y tiazolilo y similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotraizolilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilosulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares.
Sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo según se han descrito anteriormente o uno o más grupos que se han descrito anteriormente como sustituyentes de alquilo. También se incluyen heterociclos más pequeños, tales como, epóxidos y aziridinas.
El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno.
Los compuestos de fórmula V pueden formar sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio, con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Se pueden obtener sales de este tipo, por ejemplo, intercambiando protones de ácido carboxílico, si contienen un ácido carboxílico, en compuestos de fórmula V con el ión deseado en un medio en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de evaporación. Se pueden formar otras sales como se sabe por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula V forman sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Sales de este tipo incluyen las que se forman con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido maleico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y otros diversos (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares). Se forman sales de este tipo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V con una cantidad equivalente del ácido en un medio en el que precipita la sal o en un medio acuoso seguido de evaporación.
Además, se forman iones híbridos ("sales internas").
Compuestos de fórmula V también pueden tener formas de profármacos. Cualquier compuesto que vaya a ser convertido en vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir el compuesto de fórmula V) es un profármaco.
Por ejemplo, compuestos de fórmula V pueden formar un resto de éster de carboxilato. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de las funcionalidades de ácido carboxílico encontradas en las estructuras de anillo que se describen.
Diversas formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Para ejemplos de derivados de profármacos de este tipo, véanse:
a)
Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Vidder, y col (Academic Press, 1985);
b)
A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);
c)
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)
H. Bundgaard, y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e)
N. Kakeya, y col., Chem Phar Bull, 32, 692 (1984).
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Se debería entender además que los solvatos (por ejemplo hidratos) de los compuestos de fórmula V también están dentro del alcance de la presente invención. En la técnica se conocen generalmente procedimientos de solvatación.
Los compuestos de fórmula V son agentes estabilizadores de microtúbulos. Son así útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres y otras enfermedades proliferativas anormales, que incluyen (pero no se limitan) las siguientes:
-
carcinoma, que incluye el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello de útero, tiroides y piel; que incluye carcinoma de células escamosas,
-
tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, linfoma de células capilares y linfoma de Burketts;
-
tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica;
-
tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
-
otros tumores, que incluyen melanoma, semioma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma;
-
tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y schwannomas;
-
tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y osteosarcoma; y
-
otros tumores, que incluyen melanoma, xenoderma pigmentosum, queratoactantoma, seminoma, cáncer folicular tiroideo y teratocarcinoma.
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Compuestos de fórmula V también pueden inhibir la angiogénesis tumoral, afectando con ello la proliferación celular anormal. Propiedades anti-angiogénesis de este tipo de los compuestos de fórmula V también pueden ser útiles en el tratamiento de ciertas formas de ceguera relacionadas con vascularización retiniana, artritis, especialmente artritis inflamatoria, esclerosis múltiple, restinosis y psoriasis.
Compuestos de fórmula V pueden inducir o inhibir apoptosis, un proceso fisiológico de muerte celular crítico para desarrollo normal y homeostasis. Alteraciones de la ruta apoptótica contribuyen a la patogénesis de una diversidad de enfermedades humanas. Compuestos de fórmula V, como moduladores de apoptosis, serán útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades humanas con aberraciones en apoptosis que incluyen cáncer (particularmente, aunque que no se limitan a linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones de p53, tumores de mama, próstata y ovario, dependientes de hormonas y lesiones precancerosas tales como poliposis adenomatosa familiar), infecciones virales (que incluyen pero no se limitan a herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), enfermedades autoinmunitarias (que incluyen pero no se limitan a lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis inmunointermediada, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino y diabetes mellitus autoinmunitaria), trastornos neurodegenerativos (que incluyen pero no se limitan a enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), SIDA, síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica, lesión isquémica asociada a infarto de miocardio, ictus y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o inducidas por alcohol, enfermedades hematológicas (que incluyen pero no se limitan a anemia crónica y anemia aplástica), enfermedades degenerativas del sistema músculo-esquelético (que incluyen pero no se limitan a osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple enfermedades de los riñones, y dolores de cáncer.
Los compuestos de esta invención también son útiles en combinación con conocidos agentes y tratamientos anti-cáncer y citotóxicos, incluso con radiación. Si se formulan como una dosis fija, los productos de combinación de este tipo emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación que se describe a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Se pueden usar compuestos de fórmula V secuencialmente con conocidos agentes y tratamientos anti-cáncer o citotóxicos, incluso con radiación cuando una formulación de combinación es inapropiada. Son especialmente útiles combinaciones citotóxicas de fármacos en las que el segundo fármaco elegido actúa en una fase diferente del ciclo celular, por ejemplo, fase S, que los presentes compuestos de fórmula V que ejercen sus efectos en la fase G_{2}-M.
Por ejemplo:
\quad
Inhibidores de Timidilato Sintasa,
\quad
Agentes de reticulación de ADN
\quad
Inhibidores de Topoisomerasa I y II
\quad
Agentes de alquilación de ADN
\quad
Inhibidores de Ribonucleósido Reductasa
\quad
Factores Citotóxicos, por ejemplo, TNF-alfa o
\quad
Inhibidores de Factor de Crecimiento, por ejemplo receptor HER 2 de MAB
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente pueden existir como múltiples estereoisómeros ópticos y geométricos. Se incluyen dentro de la presente invención todos los isómeros de este tipo y mezclas de los mismos.
Los compuestos de esta invención se pueden formular con un vehículo o diluyente farmacéutico para administración oral, intravenosa o subcutánea. La composición farmacéutica se puede formular de manera clásica usando vehículos, diluyentes y aditivos sólidos o líquidos apropiados para el modo de administración deseado. Oralmente, los compuestos se pueden administrar en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y similares. Los compuestos se administran en un intervalo de dosificación de aproximadamente 0,05 a 200 mg/kg/día, preferiblemente menos de 100 mg/kg/día, en dosis única o dividida en 2 a 4 dosis.
Compuestos de fórmula V especialmente preferidos son aquellos en los que
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4
X es O
Y es O y
Z_{1} y Z_{2} son CH_{2}.
Procedimiento de preparación
Se preparan compuestos de fórmula V y compuestos relacionados mediante los siguientes esquemas.
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(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 1
5
en el que R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{8}, y R_{15}, son como anteriormente y P_{1} es un grupo protector de oxígeno.
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Se pueden preparar compuestos de fórmula V en los que W es NR_{15} y X es O según se resume en el Esquema 1. Un compuesto de fórmula XII, en el que P_{1} es un grupo protector de oxígeno tal como t-butildimetilsililo, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula VI mediante procedimientos conocidos (es decir, Nicolaou, K.C. y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1997) 36, 166-168). La reacción de aldol de un compuesto de fórmula XII y un compuesto de fórmula XIV proporciona un compuesto de fórmula XIII. El compuesto de fórmula XIV se puede preparar mediante procedimientos conocidos (es decir, Schinzer, D., y col., Eur. Chem. Chron., (1996) 1, 7-10). Se puede preparar un aldehído de fórmula XVIII a partir de un compuesto de fórmula XV según se muestra en el Esquema 1 ó usando procedimientos conocidos (es decir Taylor, R.E., y col Tetrahedron Lett., (1997), 38, 2061-2064). Se puede preparar un compuesto de fórmula XIX a partir de un compuesto XVIII mediante tratamiento con una amina usando condiciones deshidratantes tales como ácido p-toluenosulfónico catalítico y retirada azeotrópica de agua. Se puede preparar un compuesto de fórmula XX a partir de un compuesto de fórmula XIX mediante tratamiento con un reactivo de alilación tal como bromuro de alilmagnesio. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXI a partir de compuestos de fórmulas XIII y XX, mediante agentes de acoplamiento de enlace amida estándar (es decir, DCC, BOP, EDC/HOBT, PyBrOP). Se puede preparar un compuesto de fórmula XXII a partir de un compuesto de fórmula XXI mediante metátesis de cierre de anillo usando catalizadores bien de Grubbs (RuCl_{2} (=CHPh)(PCY_{3})_{2}; véase Grubbs, R.H., y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.; (1995) 34, 2039) o bien de Schrock (véase Schrock, R.R., y col., J. Am. Chem. Soc., (1990) 112, 3875). Desprotección de un compuesto de fórmula XXI usando, por ejemplo cuando P_{1} es un grupo t-butildimetilsililo, fluoruro de hidrógeno en acetonitrilo o fluoruro de tetra-n-butil amonio en THF proporciona un compuesto de fórmula V en el que Q es un grupo etileno, W es NR_{15}, X es O, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} se definen según se ha descrito anteriormente. La epoxidación selectiva por regiones de un compuesto de fórmula V en el que Q es un grupo etileno usando dimetildioxirano proporciona un compuesto de fórmula V en el que Q es un grupo oxirano, W es NR_{15}, X es O, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{15} se definen según se ha descrito anteriormente.
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Esquema 2
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6 
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Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula VIII mediante reacción de un compuesto de fórmula XXIII con magnesio y un cloruro de ácido (R_{5}CH_{2}COCl) para dar un compuesto de fórmula XXIV (véase por ejemplo: Heathcock, C; y col., J. Org. Chem., 1990, 55, 1114-1117), seguida por ozonolisis para dar un compuesto de fórmula VIII según se muestra en el Esquema 2.
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Esquema 3
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7 
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Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula XIV según se muestra en el Esquema 3. La reacción de un compuesto de fórmula XXV y pseudoefedrina proporciona un compuesto de fórmula XXVI. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXVII a partir de un compuesto de fórmula XXVI mediante alquilación con un haluro de pentenilo tal como 5-bromopenteno según el procedimiento de Meyers (es decir, Meyers, A; y col., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 9361-9362). Se puede preparar un compuesto de fórmula XXVIII a partir de un compuesto de fórmula XXVII con un agente reductor tal como pirrolidinilborohidruro de litio. La oxidación de un compuesto de fórmula XXVIII, usando por ejemplo clorocromato de piridinio, proporciona un compuesto de fórmula XIV. La conversión directa de un compuesto de fórmula XXVII a un compuesto de fórmula XIV se puede lograr con un agente reductor tal como hidruro de trietoxialuminio litio.
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Esquema 4
8
Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula XX a partir de alilglicina según se muestra en el Esquema 4. Se puede proteger el N de alilglicina usando procedimientos conocidos en la técnica para dar un compuesto de fórmula XXIX, en el que P_{2} es un grupo protector de N adecuado tal como t-butiloxicarbonilo. Opcionalmente, cuando R_{29} no es hidrógeno, se puede preparar un compuesto de fórmula XXX a partir de un compuesto de fórmula XXIX mediante alquilación con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro sódico. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXI a partir de un compuesto de fórmula XXX usando N,O-dimetil-hidroxilamina y agentes de acoplamiento estándar tales como EDCl y HOBT. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXII a partir de hidroxamato XXXI mediante tratamiento con un reactivo organometálico tal como un haluro de alquil- o aril- magnesio. Olefinación de Wittig de un compuesto de fórmula XXXII proporciona un compuesto de fórmula XXXIII (el reactivo de Wittig se prepara según se ha informado: Danishefsky, S.E.; y col., J. Org. Chem., 1996, 61, 7998-7999). La desprotección de N de un compuesto de fórmula XXXIII usando procedimientos conocidos en la técnica proporciona un compuesto de fórmula XX.
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Esquema 5
9
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que W es NR_{15}, X es oxígeno, y G es una olefina disustituida-1,2 según se muestra en el Esquema 5. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXV mediante olefinación de Wittig de un compuesto de fórmula XXXII. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXIV mediante procedimientos conocidos en la técnica. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXVI mediante desprotección de N de un compuesto de fórmula XXXV usando procedimientos conocidos en la técnica. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXVII mediante reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula XXXVI y un compuesto de fórmula XIII usando agentes de acoplamiento estándar tales como EDCl y HOBT. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXVIII a partir de un compuesto de fórmula XXXVII mediante procedimientos que se han descrito en el Esquema 1 para la preparación de un compuesto de fórmula XXII. Usando procedimientos que se han descrito en el Esquema 1 (etapas o y p), un compuesto de fórmula XXXVIII puede ser convertido en compuestos de fórmula V en los que W es NR_{15}, X es oxígeno, y G es una olefina disustituida-1,2.
Esquema 6
10
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que tanto W como X son oxígeno, y G es una olefina disustituida-1,2 según se muestra en el Esquema 6. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXX a partir de un compuesto de fórmula XXXIX mediante tratamiento con un agente de alilación tal como bromuro de alilmagnesio. Se puede preparar XXXX enantioméricamente puro empleando reactivos de quiral (véase por ejemplo: Taylor, R.E.; y col., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2061-2064; Nicolaou, K.C.; y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.; 1997, 36, 166-168, Keck, G., y col., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 8467). Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXXI a partir de compuestos de fórmulas XXXX y XIII usando procedimientos de esterificación estándar tales como DCC y DMAP. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXXII a partir de un compuesto de fórmula XXXXI por la vía de metátesis olefínica de cierre de anillo según se ha descrito en el Esquema 1 para la preparación de un compuesto de fórmula XXII. Se pueden preparar compuestos de fórmula V en los que tanto W como X son oxígeno, y G es una olefina disustituida-1,2 a partir de un compuesto de fórmula XXXXII mediante desprotección (cuando Q es un grupo etileno) y, si se desea, epoxidación (cuando Q es un grupo oxirano) según se ha descrito anteriormente.
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Esquema 7
11
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que tanto W como X son oxígeno, y G es alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, bicicloarilo, o bicicloheteroarilo según se muestra en el Esquema 7. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXXIV mediante arilación de un compuesto de fórmula XXXXIII, cuando G es alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, bicicloarilo, o bicicloheteroarilo, mediante reacción con un agente de alilación tal como bromuro de alilmagnesio. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXXV a partir de un compuesto de fórmula XXXXIV por vía de esterificación con un compuesto de fórmula XIII usando, por ejemplo, DCC y DMAP. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXXVI a partir de un compuesto de fórmula XXXXV mediante metátesis de cierre de anillo según se ha descrito anteriormente. Siguiendo los procedimientos que se han resumido anteriormente para el Esquema 1, un compuesto de fórmula XXXXVI puede ser convertido en compuestos de fórmula V mediante desprotección y posterior epoxidación.
Esquema 8
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12 
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Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que W es NR_{15}, X es oxígeno, y G es alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, bicicloarilo, o bicicloheteroarilo según se muestra en el Esquema 8. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXXVII mediante reacción de un compuesto de fórmula XXXXIII, en el que G es alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, bicicloarilo, o bicicloheteroarilo, y una amina bajo condiciones deshidratantes. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXXVIII a partir de un compuesto de fórmula XXXXVII mediante tratamiento con un agente de alilación tal como bromuro de alilmagnesio. Se puede preparar un compuesto de fórmula XXXXIX a partir de un compuesto de fórmula XXXXVIII y un compuesto de fórmula XIII mediante técnicas de acoplamiento de enlace de amida estándar usando, por ejemplo, EDCl y HOBT. Se puede preparar un compuesto de fórmula L a partir de un compuesto de fórmula XXXXIX mediante metátesis de cierre de anillo según se ha descrito anteriormente. Siguiendo los procedimientos que se han resumido anteriormente para el Esquema 1, un compuesto de fórmula L puede ser convertido en compuestos de fórmula V mediante desprotección y posterior epoxidación.
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Esquema 9
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13 
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Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que X es oxígeno, W es NR_{15}, y G es
14
y D se selecciona entre el grupo que está constituido por NR_{28}R_{29}, NR_{30}COR_{31}, y heterociclo saturado (es decir, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, etc.) según se muestra en el Esquema 9. Se puede preparar un compuesto de fórmula LI a partir de un compuesto de fórmula XXXII mediante aminación reductora usando una amina primaria o secundaria y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio. Se pueden preparar compuestos de fórmulas LIII, LIV, y V siguiendo los procedimientos anteriormente descritos en el Esquema 1.
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Esquema 10
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15 
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Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que X es oxígeno, W es oxígeno o NR_{15}, y G es
16
y D se selecciona entre el grupo que está constituido por NR_{28}R_{29}, NR_{30}COR_{31}, y heterociclo saturado (es decir, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, etc.) a partir de un compuesto de fórmula V según se muestra en el Esquema 10. Un compuesto de fórmula V puede ser convertido en un compuesto de fórmula LV mediante protección de los grupos hidroxilo con grupos protectores adecuados tales como t-butildimetilsililo. Se puede preparar un compuesto de fórmula LVI a partir de un compuesto de fórmula LV mediante ozonolisis. El tratamiento de un compuesto de fórmula LVI con una amina y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio proporciona un compuesto de fórmula LVII. La retirada de los agentes protectores de un compuesto de fórmula LVII, por ejemplo con fluoruro de hidrógeno, proporciona un compuesto de fórmula V en el que X es oxígeno, W es NR_{15} u oxígeno, y G es
17 
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Esquema 11
18 
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Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que W es NR_{15}, X es oxígeno, y G es
19
según se muestra en el Esquema 11. Se puede preparar un compuesto de fórmula LVIII a partir de un compuesto de fórmula XXX mediante tratamiento con una amina y agentes de acoplamiento de enlace de amida estándar tales como EDCl y HOBT. Se puede preparar un compuesto de fórmula LX a partir de un compuesto de fórmula LVIII mediante desprotección de N, usando por ejemplo ácido trifluoracético cuando P_{2} es un grupo t-butiloxicarbonilo, seguida de acoplamiento de compuestos de fórmulas LIX y XIII usando agentes de acoplamiento de enlace de amida estándar tales como EDCl y HOBT. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXI a partir de un compuesto de fórmula LX mediante metátesis de cierre de anillo. Se puede preparar un compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula LXI siguiendo los procedimientos que se han descrito en el esquema 1.
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Esquema 12
20 
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Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que W es oxígeno, X es oxígeno, y G es
21
según se resume en el Esquema 12. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXII a partir de alilglicina mediante tratamiento con ácido nitroso. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXIII a partir de un compuesto de fórmula LXII mediante tratamiento con una amina y agentes de acoplamiento de enlace de amida estándar tales como EDCl y HOBT. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXIV a partir de compuestos de fórmulas LXIII y XIII usando agentes de acoplamiento de enlace de amida estándar tales como EDCl y HOBT. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXV a partir de un compuesto de fórmula LXIV mediante metátesis de cierre de anillo. Se puede preparar un compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula LXV siguiendo los procedimientos que se han descrito en el Esquema 1.
Esquema 13
22
Se pueden preparar compuestos de fórmula V en los que G es un grupo etilo disustituido-1,2 a partir de un compuesto de fórmula V en el que G es un grupo etileno disustituido-1,2 mediante hidrogenación con un catalizador tal como paladio sobre carbono, según se muestra en el Esquema 13. Adicionalmente, se pueden preparar compuestos de fórmula V en los que G es un grupo ciclopropilo disustituido-1,2 a partir de un compuesto de fórmula V en el que G es un grupo etileno disustituido-1,2 mediante ciclopropanación con diyodometano y par cinc-cobre, según se muestra en el Esquema 4.
Esquema 14
23
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que Z_{1} es oxígeno según se muestra en el Esquema 14. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXVII a partir de un éster alfa-hidroxi LXVI y un trifluormetanosulfonato 3-buten-1-ilo (o con un bromuro de 3-butenilo y triflato de plata). Un compuesto de fórmula LXVII puede ser reducido con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio para proporcionar un compuesto de fórmula LXVIII. Alternativamente, se puede obtener un compuesto de fórmula LXVIII a partir de un compuesto de fórmula LXVII mediante un procedimiento en dos etapas que implica reducción con borohidruro de litio y oxidación con clorocromato de piridinio. Este compuesto de fórmula LXVIII se puede sustituir en un compuesto de fórmula XIV en el Esquema 1 para dar un compuesto de fórmula LXIX. La elaboración adicional de LXIX según se ha descrito anteriormente proporciona un compuesto de fórmula V en el que Z_{1} es oxígeno.
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Esquema 15
24
De modo similar, se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que Z_{1} es NR_{23} según se muestra en el Esquema 15. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXXI a partir de un éster alfa-amino LXX y un bromuro de 3-buten-1-ilo. Un compuesto de fórmula LXXI puede ser reducido con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio para proporcionar un compuesto de fórmula LXXII. Alternativamente, se puede obtener un compuesto de fórmula LXXII a partir de un compuesto de fórmula LXXI mediante un procedimiento en dos etapas que implica reducción con borohidruro de litio y oxidación con clorocromato de piridinio. Este compuesto de fórmula LXXII se sustituir en un compuesto de fórmula XIV en el Esquema 1 para dar un compuesto de fórmula LXXIII. La elaboración adicional de LXXIII según se ha descrito anteriormente proporciona un compuesto de fórmula V en el que Z_{1} es NR_{23}.
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Esquema 16
25
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que Z_{2} es oxígeno según se muestra en el Esquema 16. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXXV a partir de un éster beta-hidroxi LXXIV y un agente de alilación tal como bromuro de alilo (o un bromuro de alilo y triflato de plata). Un compuesto de fórmula LXXV puede ser reducido con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio para proporcionar un compuesto de fórmula LXXVI. Alternativamente, se puede obtener un compuesto de fórmula LXXVI a partir de un compuesto de fórmula LXXV mediante un procedimiento en dos etapas que implica reducción con borohidruro de litio y oxidación con clorocromato de piridinio. Este compuesto de fórmula LXXVI se puede sustituir en un compuesto de fórmula XIV en el Esquema 1 para dar un compuesto de fórmula LXXVII. La elaboración adicional de LXXVII según se ha descrito anteriormente proporciona un compuesto de fórmula V en el que Z_{2} es oxígeno.
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Esquema 17
26
De modo similar, se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que Z_{2} es NR_{23} según se muestra en el Esquema 17. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXXIX a partir de un éster beta-amino LXXVIII y un agente de alilación tal como bromuro de alilo. Un compuesto de fórmula LXXIX puede ser reducido con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio para proporcionar un compuesto de fórmula LXXX. Alternativamente, se puede obtener un compuesto de fórmula LXXX a partir de un compuesto de fórmula LXXIX mediante un procedimiento en dos etapas que implica reducción con borohidruro de litio y oxidación con clorocromato de piridinio. Este compuesto de fórmula LXXX se puede sustituir en un compuesto de fórmula XIV en el Esquema 1 para dar un compuesto de fórmula LXXXI. La elaboración adicional de LXXXI según se ha descrito anteriormente proporciona un compuesto de fórmula V en el que Z_{2} es NR_{23}.
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Esquema 18
27
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que W es oxígeno o NR_{15} e Y es H, H según se muestra en el Esquema 18. Un compuesto de fórmula V puede ser convertido en un compuesto de fórmula LXXXII, en el que P_{4} y P_{5} son grupos protectores de hidroxilo, mediante tratamiento con un reactivo tal como t-butildimetilsililtriflato. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXXXIII a partir de un compuesto de fórmula LXXXII mediante tratamiento con reactivo de Lawesson. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXXXIV a partir de un compuesto de fórmula LXXXIII usando un agente reductor tal como hidruro de tri-n-butilestaño cuando W es oxígeno o mediante tratamiento con yoduro de metilo y borohidruro de sodio cuando W es NR_{15}. La retirada de los grupos protectores de un compuesto de fórmula LXXXIV, usando por ejemplo fluoruro de hidrógeno cuando P_{4} y P_{5} son grupos sililo, proporciona un compuesto de fórmula V en el que W es oxígeno o NR_{15} e Y es H, H.
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Esquema 19
28
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que W e Y son oxígeno, y R_{1} es alquilo o alquilo sustituido según se muestra en el Esquema 19. Un compuesto de fórmula V puede ser protegido para dar un compuesto de fórmula LXXXV, en el que P_{5} y P_{6} son grupos protectores de hidroxilo, mediante tratamiento con un reactivo tal como trifluormetanosulfonato de t-butildimetilsililo. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXXXVI a partir de un compuesto de fórmula LXXXV mediante tratamiento con un agente reductor tal como borohidruro de sodio. Se puede preparar un compuesto de fórmula LXXXVII a partir de un compuesto de fórmula LXXXVI mediante protección del grupo hidroxilo, en el que P_{7} es por ejemplo p-metoxibencilo, usando tricloracetimidato de p-metoxibencilo. La retirada de los grupos protectores P_{5} y P_{6} de un compuesto de fórmula LXXXXVII usando, por ejemplo, fluoruro de hidrógeno en piridina cuando P_{5} y P_{6} son grupos t-butildimetilsililo proporciona un compuesto de fórmula LXXXXVIII que pueden ser protegidos selectivamente a continuación usando, por ejemplo, cloruro de t-butildimetilsililo para dar un compuesto de fórmula LXXXXIX en el que P_{8} es un grupo t-butildimetilsililo. Se puede preparar un compuesto de fórmula C a partir de un compuesto de fórmula LXXXXIX mediante tratamiento con una base tal como diisopropilamida de litio seguido por tratamiento con un agente de alquilación tal como yoduro de metilo. Un compuesto de fórmula C puede ser protegido para dar un compuesto de fórmula CI, en la que P_{9} es un grupo protector de hidroxilo, mediante tratamiento con un reactivo tal como trifluormetanosulfonato de t-butildimetilsililo. Se puede preparar un compuesto de fórmula CII a partir de un compuesto de fórmula CI mediante retirada del grupo P_{7} usando, por ejemplo, DDQ cuando P_{7} es un grupo p-metoxibencilo. Se puede preparar un compuesto de fórmula V, en el que W e Y son oxígeno, y R_{1} es alquilo o alquilo sustituido, a partir de un compuesto de fórmula CII mediante oxidación usando, por ejemplo, TPAP/NMO seguida por retirada de los grupos protectores usando, por ejemplo, fluoruro de hidrógeno cuando P_{8} y P_{9} son grupos sililo. Este compuesto de fórmula V puede ser oxidado posteriormente con dimetildioxirano según se muestra en el Esquema 1 para proporcionar el correspondiente compuesto epóxido de fórmula V.
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Esquema 20
29
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que X es oxígeno y Q es una olefina a partir de un compuesto de fórmula V en el que X es oxígeno y Q es un anillo oxirano mediante tratamiento con un metaloceno reactivo tal como titanoceno, circonoceno o niobioceno según se muestra en el Esquema 20 (véase por ejemplo R. Schobert and U. Hohlein, Synlett (1990), 456-466.).
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Esquema 21
30
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que X es oxígeno y W es NR_{15}, en el que R_{15} es hidrógeno, a partir de un compuesto de fórmula V en el que tanto X como W son oxígeno según se muestra en el Esquema 21. Se puede preparar un compuesto de fórmula CIII a partir de un compuesto de fórmula V en el que tanto X como W son oxígeno mediante formación del complejo de pi-alilpaladio usando, por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina de paladio seguida por tratamiento con azida de sodio (véase, por ejemplo: Murahasi, S. -I; y col., J. Org. Chem. 1989, 54, 3292). Reducción posterior del compuesto de fórmula CIII con un agente reductor tal como trifenilfosfina proporciona un compuesto de fórmula CIV. Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que X es oxígeno y W es NR_{15}, en el que R_{15} es hidrógeno, a partir de un compuesto de fórmula CIV mediante macrolactamización usando, por ejemplo, azida de difenilfosforilo o hexafluorfosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP).
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Esquema 22
31
Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que X es oxígeno y W es NR_{15}, en el que R_{15} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, O-alquilo, O-alquilo sustituido, a partir de un compuesto de fórmula V en el que tanto X como W son oxígeno según se muestra en el Esquema 22. Se puede preparar un compuesto de fórmula CV a partir de un compuesto de fórmula V en el que tanto X como W son oxígeno mediante formación del complejo de pi-alilpaladio usando, por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina de paladio seguida por tratamiento con una amina primaria. Se puede preparar un compuesto de fórmula V en el que X es oxígeno y W es NR_{15}, en el que R_{15} es alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclo, OH, O-alquilo, O-alquilo sustituido, a partir de un compuesto de fórmula V mediante macrolactamización usando, por ejemplo, azida de difenilfosforilo o hexafluorfosfato de bromotripirrolidino-fosfonio (PyBroP). En el caso en que R_{15} es OH, puede ser necesario retirar un grupo protector tal como t-butildimetilsililo de un producto intermedio en el que R_{15} es O-t-butildimetilsililo.
La evaluación in vitro de la actividad biológica de los compuestos de fórmula V se realizó como sigue:
Polimerización de tubulina in vitro . Se preparó tubulina de cerebro de ternera circulada dos veces (2X) siguiendo el procedimiento de Williams y Lee (véase Williams, R.C., Jr., and Lee, J.C. Preparation of tubulin from brain. Methods in Enzymology 85, Pt. D: 376-385, 1982) y se almacenó en nitrógeno líquido antes de uso. La cuantificación de la potencia de polimerización de tubulina se logra siguiendo un procedimiento modificado de Swindell y col., (véase Swindell, C.S., Krauss, N.E., Horwitz, S.B., and Ringel, I. Biologically active taxol analogues with deleted A-ring side chain substituyents and variable C-2' configurations. J. Med. Chem. 34: 1176-1184, 1991). Estas modificaciones, en parte, dan como resultado la expresión de la potencia de polimerización de tubulina como concentración eficaz para cualquier compuesto dado. Para este procedimiento, se añaden diferentes concentraciones de compuesto en tampón de polimerización (MES 0,1 M, EGTA 1 mM, MgCl_{2} 0,5 mM, pH 6,6) a la tubulina en tampón de polimerización a 37º en pocillos de microcubetas de un espectrofotómetro UV Beckman (Beckman Instruments) Modelo DU 7400. Se usan una concentración final de proteína microtubular de 1,0 mg/ml y una concentración de compuesto de 2,5, 5,0, y 10 \muM generalmente. Se calcularon las pendientes iniciales de cambio de DO medida cada 10 segundos mediante el programa que acompaña al instrumento después de los momentos iniciales y finales de la región lineal abarcando al menos 3 momentos puntuales que fueron definidos manualmente. Bajo estas condiciones, las varianzas lineales fueron <10^{-6}, las pendientes oscilaron de 0,03 a 0,002 unidades de absorbancia/minuto, y la máxima absorbancia fue 0,15 unidades de absorbancia. La concentración eficaz (EC_{0,01}) se define como la concentración interpolada capaz de inducir una pendiente inicial de una velocidad de 0,01 DO/minuto y se calcula usando la fórmula: EC_{0,01} = concentración/pendiente. Los valores EC_{0,01} se expresan como la media con la desviación típica obtenidas a partir de 3 concentraciones diferentes. Los valores de EC_{0,01} para los compuestos en esta invención caen en el intervalo 0,01-1000 \muM.
Citotoxicidad (In-Vitro)
Se evaluó la citotoxicidad en células humanas HCT-116 de carcinoma de colon mediante análisis con MTS (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfenil)-2H-tetrazolio, sal interna) según se informa en T.L. Riss, y col., "Comparison of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensivity assays.", Mol. Biol. Cell 3 (Suppl.): 184a, 1992. Se chaparon células a 4.000 células/pocillo en placas de microvaloración de 96 pocillos y 24 horas más tarde se añadieron fármacos y se diluyeron en series. Se incubaron las células a 37º durante 72 horas al cabo de las cuales se añadió el colorante de tetrazolio, MTS a 333 \mug/ml (concentración final), en combinación con el agente de acoplamiento electrónico metosulfato de fenazina a 25 \muM (concentración final). Una enzima deshidrogenasa en células vivas reduce el MTS a una forma que absorbe la luz a 492 nm que se puede cuantificar por medio de espectrofotómetro. A mayor absorbancia mayor es el número de células vivas. Los resultados se expresan como IC_{50}, que es la concentración de fármaco requerida para inhibir la proliferación celular (es decir, absorbancia a 450 nm) hasta 50% de la de células de control sin tratar. Los valores de IC_{50} para compuestos de esta invención caen en el intervalo 0,01-1000 nM.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Ejemplo 1
(Referencia)
32
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza- 13(E)-ciclohexadeceno-2,6-diona A. N-[(2-metil)-1-propenil]morfolina
A morfolina en agitación (165,5 g, 1,9 mol) se añadió isobutiraldehído (173 ml, 1,9 mol) a un caudal que no dejaba que la temperatura de reacción excediera de 30ºC. Tras la terminación de la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, y a continuación se colocó en el matraz una trampa de Dean-Stark y se calentó a 160ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente, y se colocó en el matraz un aparato de columna de destilación Vigreux. La destilación a alto vacío dio 135 g (50%) de Compuesto A como un aceite incoloro transparente. MS (M+H, 142).
B. 2,2-dimetil-3-oxopentanal
A una solución en agitación de cloruro de propionilo (44 ml, 0,50 mol) en éter (135 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió una solución de compuesto A (69 g, 0,50 mol) en éter (135 mol) a lo largo de 45 min. Tras la terminación de la adición, se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, y la torta del filtro se lavó con éter (50 ml). Se retiraron los materiales volátiles al vacío. El residuo se recogió en H_{2}O (80 ml) y se ajustó la solución a un pH de 4. Se añadió éter (80 ml) y se agitó la mezcla bifásica durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió a un embudo de separación, se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con éter (5 x 100 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se destiló a alto vacío para dar 10,4 g (16%) de Compuesto B como un aceite incoloro, transparente. MS (M-H, 127).
C. 4-terc-butildimetilsililoxi-5,5-dimetil-6-oxo-1-octeno
A una solución de (-)-B-metoxidiisopinocanfenilborano (25,7 g, 81 mmol) en éter (80 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió bromuro de alilmagnesio 1,0 M en éter (77 ml, 77 mmol) a lo largo de 1,5 h. Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 1 h, y a continuación se concentró al vacío. Se extrajo el residuo con pentano (2 X 150 ml), y los extractos se filtraron a través de Celita bajo nitrógeno. Los extractos combinados se evaporaron a continuación al vacío para dar el B-alildiisopinocanfenilborano. Este material se recogió en éter (200 ml) y se enfrió a -100ºC bajo nitrógeno. A continuación se añadió una solución de Compuesto B (11,42 g, 89 mmol) en éter (90 ml) a -78ºC a lo largo de un período de 1 h. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h adicional y se añadió metanol (1,5 ml). La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, se trató con NaOH 3N (32 ml) y H_{2}O_{2} al 30% (64 ml) y a continuación se mantuvo a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con H_{2}O (500 ml). Los lavados acuosos combinados se volvieron a extraer con éter (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} (250 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió diisopropiletilamina (93 ml, 535 mmol). A la solución en agitación se añadió a continuación trifluormetanosulfonato de terc-butildimetilsililo (69 g, 260 mmol) lentamente para no aumentar la temperatura por encima de 10ºC. Tras la terminación de la adición, se vertió la mezcla de reacción en H_{2}O (650 ml), se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 X 650 ml). Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida eluyendo con hexanos seguidos por EtOAc/hexanos al 10% para dar 17,2 g (78%) de Compuesto C como un aceite incoloro, transparente. Se encontró que el exceso enantiomérico fue 94% determinado mediante análisis de RMN ^{1}H del éster de Mosher del alcohol. RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 80 MHz) d 215,8, 136,1, 116,5, 52,8, 39,0, 31,9, 26,0, 22,4, 20,1, 18,1, 7,6, -3,6, -4,4.
D. 3-terc-butildimetilsiloxi-4,4-dimetil-5-oxoheptanal
Se burbujeó O_{3} a través de una solución de Compuesto C (10,8 g, 38,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC hasta que la solución se mantuvo azul (1 h). A continuación se burbujeó O_{2} a través de la misma durante 15 min seguido por N_{2} durante 30 min, al cabo de los cuales la solución se volvió transparente. A continuación se añadió trifenilfosfina (10 g, 38 mmol) y se calentó a -35ºC y se almacenó durante 16 h. Se retiraron los materiales volátiles al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía rápida eluyendo con EtOAc/hexanos al 8% para dar 8,9 g (74%) de Compuesto D como un aceite incoloro, transparente. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) d 9,75 (m, 1H), 4,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,40-3,60 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
E. Ácido 3-terc-butildimetilsiloxi-4,4-dimetil-5-oxoheptanoico
A una solución de Compuesto D (3,90 g, 13,6 mmol) en t-butanol (75 ml) se añadió 2-metil-2-buteno (5,85 ml, 55,2 mmol) y a continuación se añadió gota a gota una solución de clorito sódico (4,61 g, 40,8 mmol) y fosfato sódico monobásico (2,81 g, 20,4 mmol) en H_{2}O (15 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h y a continuación se retiraron los disolvente al vacío. Se añadió H_{2}O (150 ml) al residuo seguida por extracción con EtOAc (3 X 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se retiraron los materiales volátiles al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida eluyendo con EtOAc al 20%/hexanos/AcOH al 1% para dar 3,79 g (92%) de Compuesto E como un aceite viscoso, incoloro, transparente. MS (M+H. 303).
F. (R,R)-N-(2-hidroxi-1-metil-2-fenetil)-N,2-(S)-dimetil-6-heptenamida
Una suspensión de LiCl (6,9 g, 0,16 mol) y diisopropilamida de litio preformada (Aldrich, solución 2,0 M en heptano/etilbenceno/THF, 27,6 ml, 55 mmol) en THF (70 ml) adicional a -78ºC se trató gota a gota con una solución de (R,R)-N-(2-hidroxi-1-metil-2-fenetil)-N-metil propionamida (6,0 g, 27 mmol, Meyers, A.G. y col., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 9361) en THF (30 ml) a lo largo de 10 min. La mezcla de reacción, amarilla brillante, se agitó a -78ºC (1 h), a 0ºC (15 min), y a 25ºC (5 min) antes de que volviera a ser enfriada a 0ºC y se trató con una solución 5-bromo-1-penteno (4,8 ml, 40 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC (24 h), se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado (100 ml) y EtOAc (100 ml). Se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 X 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con NaCl acuoso saturado (200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida (SiO_{2}, 4,0 X 25 cm, MeOH-CHCl_{3} al 2%) permitió obtener Compuesto F (6,9 g, 88%) como un aceite amarillo pálido. MS (ESI^{+}): 290 (M+H)*; MS(ESI^{-1}):288,2
(M-H)^{-}.
G. (S)-2-metil-6-heptenol
Se cargo secuencialmente un matraz de fondo redondo de 250 ml a 0ºC con pirrolidona (2,6 ml, 30 mmol) y complejo BH_{3}-THF (1,0 M en THF, 31 ml, 30 mmol). El complejo borano-pirrolidona se calentó a 25ºC (1 h) se volvió a enfriar a 0ºC, y se trató con n-butil-litio (1,6 M en hexano, 19 ml, 30 mmol) gota a gota a lo largo de 30 min al tiempo que se mantenía cuidadosamente una temperatura interna por debajo de 5,5ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min adicionales antes de que se añadiera una solución de Compuesto F (3,0 g, 10 mmol) en THF (23 ml) gota a gota a lo largo de 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC (6 h) antes de que fuera detenida mediante adición gota a gota de HCl 3N (25 ml). A continuación se vertió la mezcla de reacción en HCL 1 N acuoso (200 ml) y se extrajo con Et_{2}O (4 X 80 ml). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con solución 1:1 de NaCl acuoso saturado - HCl 1 N acuoso (2 X 150 ml) y se concentraron al vacío. Se añadió una solución acuosa se NaOH (1 N, 200 ml) al residuo y se agitó la suspensión durante 30 min. La mezcla se extrajo con Et_{2}O (3 X 100 ml) y las capas de éter combinadas se lavaron con una solución 1:1 de NaCl acuoso saturado - NaOH 1 N acuoso (2 X 200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida (SiO_{2}, 4,0 X 25 cm, gradiente de elución Et_{2}O-pentano 15-25%) permitió obtener Compuesto G (1,26 g, 95%) como un aceite incoloro. [a]^{25}_{D} -11 (c 12, CH_{2}Cl_{2}).
H. (S)-2-metil-6-heptenal
Se trató una solución de Compuesto G (0,24 g, 1,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) con clorocromato de piridinio (0,61 g, 2,8 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 5 h. La suspensión viscosa marrón oscura resultante se pasó a través de un cartucho de gel de sílice-Celite (Celite 1,0 X 1 cm en lo alto de SiO_{2}, 1,0 X 5 cm, eluyendo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}). Se retiró el disolvente al vacío para obtener Compuesto H bruto (0,15 g, 63%) como un aceite incoloro, que fue suficientemente puro para uso en reacciones posteriores. RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}), d 9,62 (s, 1H), 5,88-5,68 (m, 1H), 5,13-4,92 (m, 2H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,62-1,78 (m, 1H), 1,51-1,32 (m, 3H), 1,07 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
I. Ácido (3S,6R,7S,8S)-3-terc-butildimetilsiloxi-4,4,6,8-tetrametil-7-hidroxi-5-oxo-12-tridecenoico
A una solución preformada de LDA (Aldrich, solución 2,0 M en heptano/etilbenceno/THF, 3,8 ml, 7,6 mmol) en THF adicional (25 ml) a -78ºC se añadió una solución de Compuesto E (1,0 g, 3,4 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a lo largo de 3 min. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC (10 min), se calentó a -40ºC (20 min), y se volvió a enfriar a -78ºC antes de que se añadiera el Compuesto H (0,56 g, 4,4 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a -40ºC, se agitó durante 1 h, y se diluyó con NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml). Se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida (SiO_{2}, 2,5 X 20 cm, gradiente de elución MeOH-CHCl_{3} 2-5%) seguida por separación mediante HPLC (columna YMC S-10, ODS, 30 X 500 mm, eluyendo con MeOH a un caudal de 20 ml/min) permitió obtener el Compuesto I deseado de producto sin-aldol (0,60 g, 43%) y un diastereómero no deseado (0,32 g, 22%) junto con compuesto E de partida (\sim10%). MS(ESI^{+}): 879,3 (2M+Na)^{+},
451,2 (M+Na)^{+}, 429,2 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 427,3 (M-H)^{-}. Se confirmó la estereoquímica mediante comparación directa de RMN tanto ^{13}C como ^{1}H del subsiguiente derivado éster (usado en la síntesis de Epotilona C) para el mismo producto intermedio previamente descrito por K.C. Nicolaou y col., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 166.
J. Ácido (S)-2-[N-[(terc-butiloxi)carbonil]amino]pentenoico
Una solución de ácido L-2-amino-4-pentenoico (NovaBiochem, 3,0 g, 26 mmol) en THF-H_{2}O (1:1, 200 ml) a 0ºC se trató secuencialmente con NaHCO_{3} (6,6 g, 78 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (10,4 g, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 16 h. Se ajustó el pH de la mezcla a 4 mediante la adición cuidadosa de ácido cítrico acuoso saturado a 0ºC, y se extrajo la mezcla con EtOAc (4 X 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (75 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida (SiO_{2}, 4,0 X 6 cm, gradiente de elución MeOH-CHCl_{3} 5-10%) permitió obtener el Compuesto J (5,5 g, 99%) como un aceite incoloro. MS(ESI^{-}): 429,3 (2M-H)^{-}, 214,1 (M-H)^{-}.
K. (S)-2-[N^{2}-[(terc-butiloxi)carbonil]amino]-N-metoxi-N-metil-4-pentenamida
Una solución de Compuesto J (2,9 g, 13 mmol) en CHCl_{3} (55 ml) a 0ºC se trató secuencialmente con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,4 g, 15 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (2,0 g, 15 mmol), 4-metilmorfolina (4,4 ml, 40 mmol), e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,4 g, 18 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 25ºC, se agitó durante 16 h, y se diluyó con H_{2}O (100 ml). Se separaron las dos capas y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso al 5% (100 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml), NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida (SiO_{2}, 3,0 X 20 cm, gradiente de elución EtOAc-hexano 25-50%) permitió obtener el Compuesto K (2,5 g, 71%) como un aceite incoloro. MS(ESI^{+}): 258,9 (M+H)^{+}, 202,9 (M-isobutileno), 158,9 (M-BOC); MS(ESI^{-}): 257,2 (M-H)^{-}.
L. (S)-3-[N-[(terc-butiloxi)carbonil]amino]-5-hexen-2-ona
Una solución de Compuesto K (2,5 g, 1,0 mmol) en THF (65 ml) a 0ºC se trató con bromuro de metilmagnesio (3,0 M en Et_{2}O, 8,1 g, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC (2,5 h) y se vertió cuidadosamente en NH_{4}Cl acuoso saturado (100 ml). Se separaron las dos capas y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NH_{4}Cl acuoso saturado (75 ml), H_{2}O (75 ml), NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida (SiO_{2}, 3,0 X 20 cm, gradiente de elución EtOAc-hexano 10-25%) permitió obtener (S)-2-[N-[(terc-butiloxi)carbonil]amino]-5-hexen-2-ona (2,2 g, 67%) como un aceite incoloro. MS(ESI^{+}): 213,9 (2M+H)^{+}, 157,9 (M-isobutileno), 113,9 (M-BOC); MS(ESI^{-}): 212,2 (M-H)^{-}.
M. (S)-4-[3-[N-[(terc-butiloxi)carbonil]amino]-2-metil-1(E),5-hexadienil]-2-metiltiazol
Una solución de óxido de 2-metil-4-tiazolilmetil difenilfosfina (2,5 g, 8,0 mmol, Danishefsky y col., J. Org. Chem. 1996, 61, 7998) en THF (38 ml) a -78ºC se trató con n-dibutil-litio (1,6 M en hexano, 5,2 g, 8,4 mmol) gota a gota a lo largo de 5 min. La mezcla anaranjada brillante resultante se agitó durante 15 min a -78ºC y se trató con una solución de Compuesto L (0,81 g, 3,8 mmol) en THF (5 ml). Después de 10 min a -78ºC, se retiró el baño de refrigeración y se dejó que la mezcla de reacción se calentara a 25ºC (2 h). Se vertió la mezcla en NH_{4}Cl acuoso saturado (50 ml) y se separaron las dos capas. Se extrajo la fase acuosa con Et_{2}O (3 X 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con H_{2}O (75 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (75 ml), NaCl acuoso saturado (75 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida (SiO_{2}, 4,0 X 30 cm, gradiente de elución EtOAc-hexano 10-20%) permitió obtener el Compuesto M (0,23 g, 18%) como un aceite incoloro junto con cetona de partida recuperada (20-30%). MS(ESI^{+}): 309,1 (M+H)^{+}, 253,0 (M-isobutileno); MS(ESI^{-}): 307,3 (M-H)^{-}.
N. (S)-4-(3-amino-2-metil-1(E),5-hexadienil)-2-metiltiazol
Se trató Compuesto M (0,15 g, 0,49 mmol) con HCl 4,0 N en 1,4-dioxano (5 ml) a 0ºC (30 min) bajo Ar. Se retiraron los materiales volátiles al vacío, y la espuma blanca resultante se disolvió en NaHCO_{3} acuoso saturado frío (3 ml). Se extrajo la solución con EtOAc (4 X 10 ml) y las capas de EtOAc combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida (SiO_{2}, 1,0 X 5 cm, gradiente de elución MeOH-CHCl_{3} 5-10%) permitió obtener el Compuesto N (88 mg, 88%) como un aceite incoloro. MS(ESI^{+}): 209,0 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 207,2 (M-H)^{-}.
O. (3S,6R,7S,8S)-N-(S)-[1-(2-metil-4-tiazolil)-2-metil-1(E),5-hexadien-3-il]-3-terc-butildimetilsiloxi-4,4,6,8-tetrametil-7-hidroxi-5-oxo-12-tridecenamida
Una solución de Compuesto M (88 mg, 0,42 mmol) en DMF (1,3 ml) a 0ºC se trató secuencialmente con Compuesto I (0,15 g, 0,35 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (49 mg, 0,36 mmol), e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,10 g, 0,52 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 25ºC, se agitó durante 15 h, y se diluyó con H_{2}O (3 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 X 10 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso al 5% (10 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml), NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. La cromatografía rápida (SiO_{2}, 1,5 X 20 cm, MeOH-CHCl_{3} 2,5%) permitió obtener el Compuesto O (0,17 g, 77%) como una espuma blanca. MS(ESI^{+}): 619,3 (M+H)^{+}.
P. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4-terc-butildimetilsiloxi-8-hidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(E)-ciclohexade-ceno-2,6-diona
Una solución de Compuesto O (17 mg, 27 mmol) en benceno desgasificado (8,0 ml) se trató con catalizador de Grubb dicloruro de [bis(triciclohexil-fosfina)bencilidina rutenio, Strem Chemicals, (11 mg, 14 mmol) bajo Ar. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 15 h y se trató otra vez con una porción adicional de catalizador (5,0 mg, 4,5 mmol). Después de 7 horas adicionales, se retiró el benceno al vacío, y se pasó el residuo viscoso negro a través de una almohadilla de gel de sílice (1,0 X 3 cm) eluyendo con Et_{2}O (25 ml). El eluyente se concentró al vacío para obtener una mezcla separable 5:1 (EI Z) de isómeros geométricos. PTLC (SiO_{2}, placa de 1 mm, 2 eluciones con una solución 1:1:1 de hexano-tolueno-acetato de etilo) permitió obtener el isómero-E del Compuesto P (5,1 mg, 34%) y el correspondiente isómero-Z (1,0 mg, 6,7%). Para el Compuesto P: MS(ESI^{+}): 1181,7 (2M+H)^{+}, 591,4 (M+H)^{+}. Para el isómero-Z: MS(ESI^{+}): 1181,5 (2M+H)^{+}, 613,2 (M+Na)^{+}, 591,2 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 589,3 (M-H)^{-}.
Q. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1- aza-13(E)-ciclohexadeceno-2,6-diona
A un vial de 1,77 gramos cargado con Compuesto P (2,3 mg, 3,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) a 0ºC se añadió ácido trifluoracético (0,1 ml). La mezcla de reacción se aisló mediante un manto de Ar y se agitó a 0ºC. Después de 4 h se retiraron los materiales volátiles bajo una corriente constante de Ar a 0ºC. Se añadieron NaHCO_{3} acuoso saturado (1 ml) y EtOAc (1 ml) al residuo y se separaron las dos capas. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (4 X 1 ml) y las capas de EtOAc combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. PTLC (SiO_{2}, 20 X 10 X 0.025 cm, eluyendo con MeOH-CHCl_{3} 5%) permitió obtener [4S-[4R*,7S*,8S*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(E)-ciclohexadeceno-2,6-diona (1,3 mg, 68%) como una película blanca: MS(ESI^{+}): 953,5 (2M+H)^{+}, 477,3 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 475,5 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 2
(Referencia)
Los siguientes compuestos se pueden elaborar siguiendo los esquemas de reacción que se han descrito anteriormente:
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-
tiazolil)etenil]-4,13,17-trioxibiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tia-
zolil)etenil]-4,13,17-trioxabiciclo[14.1.0]-heptadecano-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-
1,10-dioxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1,10-
dioxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-
tiazolil)etenil]-4,14,17-trioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,14,17-trioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-
1,11-dioxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1,11-
dioxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-
tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]hepta-decano-9-ona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-9-ona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-3,8,8,10,12,16-hexametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-3,8,8,10,12-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13,16-hexametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,16-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-6,8,8,10,12,16-hexametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-6,8,8,10,12-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-4,8,8,10,12,16-hexametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-4,8,8,10,12-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-1,5,5,7,9,13-hexametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-
1-aza-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-1,5,5,7,9-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-
aza-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-
tiazolil)etenil]-13-aza-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-13-aza-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-
10-aza-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-10-
aza-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-
tiazolil)etenil]-14-aza-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-14-aza-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-
11-aza-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-11-
aza-1-oxa-13-ciclohexadeceno-2,6-diona;
[1S-[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-fenil-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-5,9-dioxo-4,17-
dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-3-carboxamida;
[1S-[1R*,3R*,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-N-fenil-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-5,9-dioxo-4,17-dioxa-
biciclo[14.1.0]heptadecano-3-carboxamida;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenil-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-2,6-dioxo-1-oxa-13-ciclohexadeceno-16-carboxamida;
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*]]-N-fenil-4,8-dihidroxi-5,5,7,9-tetrametil-2,6-dioxo-1-oxa-13-ciclohexadeceno-16-carboxamida;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-penta-metil-3-[1-metil-2-(2-metil-
4-tiazolil)ciclopropil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)ciclopropil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
(Referencia)
33
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona A. Ácido (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-azido-12,13-epoxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-7-hidroxi-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-16-heptadecenoico
Una solución de epotilona B (0,35 g, 0,69 mmol) en THF desgasificado (4,5 ml) se trató con una cantidad catalítica (80 mg, 69 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) y se agitó la suspensión a 25ºC, bajo Ar durante 30 min. La solución homogénea, amarilla brillante resultante se trató toda de una vez con una solución de azida de sodio (54 mg, 0,83 mmol) en H_{2}O desgasificada (2,2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante 1 h, se diluyó con H_{2}O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (4 X 7 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl acuoso saturado (15 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (SiO_{2}, 3,0 X 15 cm, CHCl_{3}-MeOH-AcOH 95:5,0:0,5) para obtener Compuesto A (0,23 g, 61%) como un aceite incoloro. MS(ESI^{+}): 551 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 549 (M-H)^{-}.
B. Ácido (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-amino-12,13-epoxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-7-hidroxi-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-16-heptadecenoico
Una solución de Compuesto A (0,23 g, 0,42 mmol) en THF (4,0 ml) se trató con H_{2}O (23 ml, 1,25 mmol) y trifenilfosfina soportada en polímero (Aldrich, poliestireno reticulado con 2% de DVB, 0,28 g, 0,84 mmol) a 25ºC. La suspensión resultante se agitó a 25ºC bajo Ar (32 h), se filtró a través de una almohadilla de Celita se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (SiO_{2}, 1,5 X 10 cm, gradiente de elución CHCl_{3}-MeOH-AcOH 95:5,0:0,5 a 90:10:1,0) para obtener el Compuesto B (96 mg, 44%) como un aceite incoloro. MS(ESI^{+}): 525,2 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 523,4 (M-H)^{-}.
Alternativamente, a un matraz de fondo redondo de 25 ml cargado con Compuesto A (0,26 g, 0,47 mmol) y PtO_{2} (0,13 g, 50% en peso) se añadió EtOH absoluto bajo Ar. La mezcla negra resultante se agitó bajo atmósfera de H_{2} durante 10 h, al cabo de las cuales se purgó el sistema con N_{2} y se añadió una porción adicional de PtO_{2} (65 mg, 25% en peso). Una vez más la mezcla de reacción se agitó bajo un manto de H_{2} durante 10 h. A continuación se purgó el sistema con N_{2}, y se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celita eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (3 X 25 ml). Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó según se ha descrito anteriormente para obtener el Compuesto B (0,19 g, 75%).
Alternativamente, una solución de Compuesto A (20 mg, 36 mmol) en THF (0,4 ml) se trató con trifenilfosfina (19 mg, 73 mmol) bajo Ar. La mezcla de reacción se calentó a 45ºC, se agitó durante 14 h y se enfrió a 25ºC. El iminofosforano resultante se trató con hidróxido amónico (28%, 0,1 ml) y una vez más, la mezcla de reacción se calentó a 45ºC. Después de 4 h, los materiales volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó según se ha descrito anteriormente para obtener el Compuesto B (13 mg, 70%).
C. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona
Se trató una solución de Compuesto B (0,33 g, 0,63 mmol) en DMF desgasificada (250 ml) con NaHCO_{3} (0,42 g, 5,0 mmol) y azida de difenilfosforilo (0,54 ml, 2,5 mmol) a 0ºC bajo Ar. La suspensión resultante se agitó a 4ºC durante 24 h, se diluyó con tampón de fosfato (250 ml, pH=7) a 0ºC y se extrajo con EtOAc (5 X 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con LiCl acuoso al 10% (2 X 125 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. El residuo se purificó en primer lugar mediante cromatografía rápida (SiO_{2}, 2,0 X 10 cm, gradiente de elución MeOH-CHCl_{3} 2-5%) y a continuación se volvió a purificar usando un aparato Chromatotron (2 mm SiO_{2}, rotor GF, gradiente de elución MeOH-CHCl_{3} 2-5%) para obtener el compuesto del título (0,13 g, 40%) como un aceite incoloro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 6,98 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, NH, J=8,1 Hz), 6,56 (s, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 4,01-3,96 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,38-3,34 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H, J = 5,6, 6,0 Hz), 2,71 (s, 3H), 2,58 (s, 1H), 2,43 (dd, 1H, J = 9,0, 14,5 Hz), 3,34 (dd, 1H, J = 3,0, 14,5 Hz), 2,14 (s, 3H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,82-1,41 (una serie de multipletes, 7H), 1,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,18 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,14 (s, 3H), 1,00 (d, 3H, J = 6,8 Hz); MS(ESI^{+}): 507,2 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 505,4 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 4
(Referencia)
Procedimiento para reducción de anillo de oxirano de epotilona y análogos de epotilona
A un matraz de dos bocas se añadieron piezas troceadas de virutas de magnesio (24 mg, 1,0 mmol). El matraz se secó a la llama bajo vacío y se enfrió bajo argón. Se añadió dicloruro de bis(ciclopentadienil)titanio (250 mg, 1,0 mmol) seguido por THF anhidro (5 ml). La suspensión en agitación fue evacuada con vacío suave y el matraz de reacción se rellenó con argón. La suspensión roja se volvió oscura, virando a un verde profundo homogéneo después de 1,5 h siendo consumido caso todo el magnesio metálico. Se retiró una parte alícuota (3,5 ml, 0,70 mmol, 3,5 eq) y se enfrió a -78ºC bajo argón. Se añadió epotilona A (99 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq) a esta solución. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. Los materiales volátiles se retiraron al vacío y el residuo se sometió a cromatografía dos veces sobre sílice (25 g), eluyendo con EtOAc/hexanos al 35% para dar 76 mg (80%) de epotilona C como un aceite viscoso amarillo pálido.
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Ejemplo 5
(Referencia)
34
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil) etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona A. Ácido (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-azido-3,7-dihidroxi-12,13-epoxi-4,4,6,8,12-pentametil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-16(E)-heptadecenoico
Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,17 g, 1,01 mmol, 0,10 eq) a una solución de epotilona A (4,97 g, 10,1 mmol, 1,0 eq) en THF desgasificado (100 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos bajo argón. Se añadió azida de sodio (0,980, 15,1 mmol, 1,5 eq) a la mezcla de reacción anterior seguida por la adición de agua desgasificada (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante una hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se diluyó adicionalmente con agua (150 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía rápida de gel de sílice (eluyendo con metanol/cloroformo 0-5% con 0,1% de ácido acético) para obtener el Compuesto A (1,84 g, rendimiento de 34,0%) como sólido vítreo. MS(ESI^{+}): 537 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 535 (M-H)^{-}.
B. Ácido (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-amino-3,7-dihidroxi-12,13-epoxi-4,4,6,8,12-pentametil-17-(2-metil-4-tiazolil)-5-oxo-16(E)-heptadecenoico
Se añadió óxido de platino (0,980 g, 4,30 mmol, 1,25 eq) a una solución de Compuesto A (1,85 g, 3,44 mmol, 1,0 eq) en etanol absoluto (137 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo un globo de hidrógeno durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado al vacío. El residuo oleoso se purificó mediante HPLC preparativa (columna YMC S-15 ODS 50 X 500 mm, 45 minutos/gradiente, 0-100%, 50 ml/min, tiempo de retención 17 minutos, A=0,1% ácido acético/5% acetonitrilo/95% agua, B = 0,1% ácido acético/5% agua/95% acetonitrilo). Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se liofilizó desde acetonitrilo acuoso para obtener Compuesto B (1,33 g, rendimiento de 76,0%) como sólido incoloro.
MS(ESI^{+}): 511 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 509 (M-H)^{-}.
C. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona
Se disolvió Compuesto B (0,860 g, 1,68 mmol, 1,0 eq) en DMF anhidra (0,00250 M, 672 ml) y se desgasificó durante una hora a temperatura ambiente. Se enfrió la solución a 0ºC, y se añadieron bicarbonato sódico anhidro (1,13 g, 13,4 mmol, 4,0 eq) y azida de difenilfosforilo (1,85, 6,72 mmol, 8,0 eq) bajo argón. La mezcla de reacción se mantuvo a 4ºC bajo argón y se agitó 16 horas. A continuación se enfrió la mezcla de reacción a -60ºC, y se añadió lentamente tampón de fosfato de pH 7 (400 ml) para detener la reacción. La temperatura se mantuvo por debajo de -30ºC. Se dejó calentar lentamente la mezcla anterior a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (1 litro). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (4 X 300 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con LiCl al 10% (500 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo oleoso se purificó mediante HPLC preparativa (columna YMC S-15 ODS 50 X 500 mm, 45 minutos/gradiente, 0-100% B, 50 ml/min, tiempo de retención = 35 minutos, A = 5% acetonitrilo/95% agua, B = 5% agua/95% acetonitrilo). Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se liofilizó desde acetonitrilo acuoso para obtener el compuesto del título (0,220 g, rendimiento de 26,0%) como un sólido incoloro.
MS(ESI^{+}): 493 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 491 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 6
(Referencia)
35
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(Z)-ciclohexadeceno-2,6-diona
Se disolvió hexacloruro de tungsteno (0,19 g, 0,49 mmol, 0,5 equiv.) en THF (5,0 ml) y se enfrió la solución a -78ºC. Se añadió n-butil-litio en hexano (1,6 M, 0,63 ml, 1,0 mmol, 1,0 equiv.) en una porción y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 20 minutos (la solución se volvió verde oscura tras el calentamiento a temperatura ambiente). Se añadió una solución 0,1 M del reactivo de tungsteno preparado (0,79 ml, 0,079 mmol, 2,0 mmol) al Compuesto 4C (0,020 g, 0,039 mmol, 1,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se detuvo con NaHCO_{3} saturado a (2,0 ml). La solución detenida se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo la solución con CH_{2}Cl_{2} (4 X 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. Se retiraron los materiales inorgánicos pasando el residuo a través de un cartucho de gel se sílice (eluyendo con CHCl_{3}/MeOH 19/1). El eluyente se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante PHPLC (columna YMC-S5 ODS, gradiente de 30-100% B, A = CH_{3}CN aq. 5%, B = CH_{3}CN acuoso 95%, 3 ml/min., 220 nm., 30 min.) y las fracciones apropiadas se concentraron al vacío. El residuo pegajoso se liofilizó desde acetonitrilo acuoso para obtener el compuesto del título (4,3 mg, 29%) como un sólido blanco. TLC: Rf = 0,57 (CHCl_{3}/MeOH 9/1, visualización mediante UV); HRMS: (M+H)^{+} calculado = 491,29436, encontrado = 491,2934.
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Ejemplo 7
(Referencia)
36
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-hidroximetil- 4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona
37
A. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona, N-óxido
Una solución de epotilona B (2,0 g, 3,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,0 g, 5,9 mmol) a 25ºC bajo Ar durante 2 h. Se añadieron 0,5 g (3,0 mmol) adicionales de ácido 3-cloroperoxibenzoico y a continuación se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (75 ml), Na_{2}SO_{3} acuoso al 5% (75 ml), H_{2}O (75 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (SiO_{2}, 4,5 X 30 cm, gradiente de elución MeOH-CHCl_{3} 2-10%) para obtener el Compuesto A (1,04 g, 50%) como un sólido blanco. MS(ESI^{+}): 524,3 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 522,5 (M-H)^{-}.
38
B. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona, [Epotilona F]
A una solución de Compuesto A (0,46 g, 0,88 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) en un tubo que se puede volver a cerrar se añadieron 2,6-lutidina (0,82 ml, 7,0 mmol) y anhídrido trifluoracético (0,87 g, 6,2 mmol) bajo Ar. Se cerró el recipiente de reacción bajo Ar, se calentó a 75ºC (12 min), se enfrió a 25ºC, y se retiraron los materiales volátiles bajo una corriente estable de N_{2}. A continuación se colocó el tubo de reacción en una bomba de alto vacío durante 15 min. El residuo resultante se disolvió en MeOH (10 ml) y se trató con hidróxido amónico (28-30% de NH_{4} en H_{2}O, 1,0 ml). La mezcla se calentó a 45ºC (10 min), y se retiraron los materiales volátiles al vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC (columna YMC S-15 ODS 30 X 500 mm, acetonitrilo-H_{2}O 50% condiciones isocráticas, caudal = 20 ml/min, tiempo de retención = 28 min). Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío y el residuo se liofilizó desde acetonitrilo acuoso para obtener el Compuesto B (0,22 g, 48%) como un sólido blanco. MS(ESI^{+}): 524,3 (M+H)^{+}, 1047,6 (2M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 522,5 (M-H)^{-}.
39
C. Ácido (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-azido-3,7-dihidroxi-12,13-epoxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(2-hidroxi- metil-4-tiazolil)-5-oxo-16(E)-heptadecenoico
Una solución de Compuesto B (0,18 g, 0,34 mmol) en THF desgasificado (3,0 ml) se trató con una cantidad catalítica (40 mg, 3,4 X 10^{-2} mmol) de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) y se agitó la suspensión a 25ºC, bajo Ar durante 30 min. La solución homogénea, amarilla brillante resultante se trató toda de una vez con una solución de azida de sodio (27 mg, 0,41 mmol) en H_{2}O desgasificada (1,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante 1 h, se diluyó con H_{2}O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (4 X 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl acuoso saturado (15 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (SiO_{2}, 2,5 X 15 cm, gradiente de elución CHCl_{3}-MeOH 95:5 a CHCl_{3}-MeOH-AcOH 95:5,0:0,5) para obtener el Compuesto C (39 mg, 20%) como un aceite incoloro. MS(ESI^{+}): 567,4 (M+H)^{+}, 1133,6 (2M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 565,5 (M-H)^{-}, 1131,8 (2M-H)^{-}.
40
D. Ácido (3S,6R,7S,8S,12R,13S,15S)-15-amino-3,7-dihidroxi-12,13-epoxi-4,4,6,8,12,16-hexametil-17-(2-hidroximetil-4-tiazolil)-5-oxo-16(E)-heptadecenoico
A un matraz de fondo redondo de 10 ml cargado con Compuesto C (40 mg, 71 mmol) y PtO_{2} (12 mg, 30% en peso) se añadió EtOH absoluto (3 ml) bajo Ar. La mezcla negra resultante se agitó bajo atmósfera de H_{2} durante 10 h. A continuación se purgó el sistema con N_{2} y la mezcla de reacción se filtró a través de una membrana de nailon (lavado con 25 ml de MeOH). Los disolventes se retiraron al vacío para obtener el Compuesto D (29 mg, 76%) como una espuma, que fue suficientemente puro para usar en la siguiente etapa. LCMS: 541,3 (M+H)^{+}.
41
E. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona
Una solución de Compuesto D (29 mg, 54 mmol) en DMF desgasificada (21 ml) se trató con NaHCO_{3} sólido (36 mg, 0,43 mmol) y azida de difenilfosforilo (46 ml, 0,21 mmol) a 0ºC bajo Ar. La suspensión resultante se agitó a 4ºC durante 19 h, se enfrió a -40ºC, se diluyó con 25 ml de tampón de fosfato de pH 7 (añadiéndolo cuidadosamente de manera que la temperatura interna permanezca por debajo de -30ºC), y se extrajo con EtOAc (4 X 10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con LiCl acuoso al 10% frío, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. El residuo se purificó usando un aparato Chromatotron (1 mm SiO_{2} rotor GF, gradiente de elución MeOH-CHCl_{3} 2-5%) para obtener el Compuesto E del título (9,1 mg, 34%) como un aceite incoloro. MS(ESI^{+}): 523,2 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 521,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
(Referencia)
42
[4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-hidroximetil-4-tiazolil)ete- nil]-1-aza-13(Z)-ciclohexadeceno-2,6-diona
43
A. [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-terc- butildifenilsililoximetil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona
Una solución de Compuesto 7E (6,8 mg, 13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) se trató con trietilamina (2,7 ml, 20 mmol), 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,2 mg, 1,3 mmol) y cloruro de terc-dibutildifenilsililo (3,7 ml, 14 mmol) a 0ºC bajo Ar. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 25ºC (1 h), se enfrió a 0ºC, se detuvo mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado (1 ml), y se extrajo con EtOAc (4 X 2 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida (SiO_{2}, 1,0 X 5 cm, gradiente de elución MeOH-CHCl_{3} 2-5%) para obtener el Compuesto A (7,0 mg, 71%) como un aceite incoloro. MS(ESI^{+}): 761,5 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 759,7 (M-H)^{-}.
44
B. [4S-[4R*,7S*,8R*,9R*,15R*(E)]]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-hidroximetil-4-tiazolil)etenil]-1-aza-13(Z)-ciclohexadeceno-2,6-diona
Una solución de cloruro de tungsteno (IV) (0,10 g, 0,25 mmol) en THF anhidro a -78ºC se trató con n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,32 ml, 0,50 mmol) bajo Ar. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC a lo largo de 40 min y a continuación se volvió a enfriar a 0ºC. Una parte alícuota de la solución homogénea, verde brillante resultante (0,2 ml, 20 mmol) se añadió a un vial de 1,77 g cargado con Compuesto A (7,0 mg, 9,2 mmol) a 0ºC bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a 25ºC, se agitó durante 30 min, se detuvo mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado (0,5 ml) y se extrajo con EtOAc (4 X 1 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (SiO_{2}, 20 X 20 X 0,025 cm, eluyendo con MeOH-CHCl_{3} 5%) para obtener una mezcla inseparable del isómero (13Z) con sililo protegido de Compuesto B junto con una pequeña cantidad (<10%) del isómero minoritario (13E), que fue desprotegido inmediatamente en la siguiente etapa.
La mezcla de isómeros de compuesto B con sililo protegido (2,3 mg, 3,1 mmol) se trató con 0,3 ml de una solución tamponada de HF-piridina en THF (solución de THF/piridina/HF-piridina 2:1:0,5 de Aldrich Chemical Co.) a 25ºC. Después de 1 h, se neutralizó la mezcla de reacción con NaHCO_{3} acuoso saturado (0,5 ml) y se extrajo con EtOAc (4 X 1 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (1 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), y los materiales volátiles se retiraron al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (SiO_{2}, 20 X 10 X 0,025 cm, eluyendo con MeOH-CHCl_{3} 5%) para obtener el compuesto del título (isómero 13Z) junto con una cantidad inseparable (<10%) del isómero minoritario (13E) (0,96 mg, 20% para las dos etapas) como una película delgada. MS(ESI^{+}): 507,3 (M+H)^{+}; MS(ESI^{-}): 505,6 (M-H)^{-}.

Claims (8)

1. Un compuesto de la fórmula
45
Q se selecciona entre el grupo que está constituido por
46
\quad
G se selecciona entre el grupo que está constituido por arilo sustituido o no sustituido, y heterociclo;
\quad
W es O;
\quad
X es O o H, H;
\quad
Y se selecciona entre el grupo que está constituido por O; H, OR_{16}; OR_{17}, OR_{17}; NOR_{18}; H, NOR_{19}; H, NOR_{20}R_{21}; H, H; o CHR_{22}; OR_{17} OR_{17} puede ser un cetal cíclico;
\quad
Z_{1}, y Z_{2} se seleccionan entre el grupo que está constituido por CH_{2}, u O, en los que solamente uno de Z_{1}, y Z_{2} puede ser un heteroátomo;
\quad
B_{1} y B_{2} se seleccionan entre el grupo que está constituido por OR_{24}, u OCOR_{25}, u O_{2}CNR_{26}R_{27}; cuando B_{1} es H e Y es OH, H, ellos pueden formar un anillo cetal o acetal de seis elementos.
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{18}, R_{19}, R_{20}, R_{21}, R_{22}, R_{26}, y R_{27} se seleccionan entre el grupo de H, alquilo, alquilo sustituido, o arilo y cuando R_{1} y R_{2} son alquilo, se pueden unir para formar un cicloalquilo; cuando R_{3} y R_{4} son alquilo se pueden unir para formar un cicloalquilo;
\quad
R_{16}, R_{17}, R_{24}, y R_{25}, se seleccionan entre el grupo de H, alquilo, o alquilo sustituido;
\quad
R_{8} se selecciona entre el grupo que está constituido por H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo o heterociclo;
\quad
en los que
\quad
"alquilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene 1 a 20 átomos de carbono;
\quad
"arilo" se refiere a un grupo arilo monocíclico o bicíclico que contiene 6 a 12 átomos de carbono;
\quad
"cicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene 1 a 3 anillos y 3 a 7 átomos de carbono por anillo; y
\quad
"heterociclo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 elementos, bicíclico de 7 a 11 elementos, o tricíclico de 10 a 15 elementos, opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan entre oxígeno, nitrógeno, y azufre; y en los que
\quad
los sustituyentes del alquilo sustituido se seleccionan entre halo, trifluormetilo, trifluormetoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, aminas disustituidas en las que los 2 sustituyentes amino se seleccionan entre alquilo, arilo o aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo sustituido con arilo, guanidino, y heterociclo;
\quad
los sustituyentes del arilo sustituido se seleccionan entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluormetoxi, trifluormetilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido y ariloxi: y
\quad
los sustituyentes del heterociclo sustituido se seleccionan entre alquilo y los grupos que se han descrito anteriormente como sustituyentes de alquilo;
\quad
sus sales farmacéuticamente aceptables y cualesquiera hidratos, solvatos o estereoisómeros geométricos y ópticos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en la reivindicación 1 y opcionalmente un vehículo y/o diluyente adecuado.
3. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar enfermedad hiperproliferativa celular.
4. Uso de un compuesto según se define en la reivindicación 1 para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar angiogénesis, cánceres y otras enfermedades proliferativas anormales.
5. El uso según se define en la reivindicación 4, en el que el cáncer es cáncer de mama.
6. Combinación farmacéutica que comprende un compuesto según se define en la reivindicación 1 y otro agente anti-cáncer o cito-tóxico.
7. La combinación según se define en la reivindicación 6, en la que el compuesto según se define en la reivindicación 1 y el otro agente anti-cáncer o citotóxico se han de administrar secuencialmente o como formulación de combinación de dosis fija.
8. La composición farmacéutica según se define en la reivindicación 2, en la que dicho compuesto se usa en combinación con terapia de radiación.
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