HU227444B1 - Epothilone derivatives, process for their preparation and their use - Google Patents

Description

A találmány tárgyát epotí .ion-származékok és az előáll áfásukra, valamint a szintézisük során köz kitermékként hasznos!tható vegyületek előállítására szolgáló eljárások képezik.

Az eootilonok a makrolidok családjába tartozó, a gyógyászatban hasznosítható vegyületek. Megállapították például, hogy az epotíIon A és epotilon E — ezek szerkezete a következő:

— a taxolhoz hasonlóan mlkrotubulus-stabílizáló hatású, ennél fogva a gyorsan proli ferá.lő sejtekkel, igy a daganatsejtekkel szemben vagy más hiperproi.ifera.txv celluláris rendellenességek esetében eitotoxikus aktivitást mutat [lásd Angew. Chem.. int.

Ed. Engl. 1996, 35, No. 13/141 .

A találmány tárgyát képezik tehát az

X Bl Y »» Κ» Φφ ί χ * » $ * ΦΧ * ΧΦ φ φ ♦ ♦ X > φ Φ φ .*·» »♦ Φ* ♦ Χ-9Φ általános képletö vegyületek — amely képletben □ iele.nté.se az

--J

X .t¹

Z

G jelentése alkil-, szubsztituált alkil-, szubsztituált vag\ szubsztiéoálatian aril- vagy heterociklilcsoportx vagy

K'¹ K

	általános
w	•ή γρ χ- θ
X	jelentése
Y	jelentése

% vb «rssfe-te**» csopo r1;

képietü csoport, M(á nos képlete csoport, két -öR^i! általános képietü csoport, =WR⁵⁸ általános képleté csoport, egy hidrogénatom, és egy NOR^U általános képletű csoport,· egy hidrogénatom és egy általános képietü csoport, két hidrogénatom vagy egy ^:::CKR²³ általános képleté csoport; aszal a kiegészítéssel, hogy a két -OR¹' általános képleté csoport ciklusos ketáit. képeehet;

és Z' jelentése oxigénatomod metil én csoport kjv és S³ közül csak az egyik jelenthet heteroatomot;

csoport; és olyan esetben, amikor B^; hidrogb&eA^^so-b és 1 egy *♦ Χφ ->

φφφ λ φ X φφ

X ΧΦΦ: «X « φ .«». dd ·.? .ί.

Ε¹, hidrogénatomot és egy hidroxi csoportot; jelent,· ezek 6-tagú gyűrűs ketált vagy acetált képeshetnek;

yrdsce—^ΰύΕ2ΐΕ22^^^—cuee-eeeseaeée-ZZ77ttxsasa»~~ ~

Ed R³, Rd R⁵, Ej, Ed [^2ζρηρύ±ρ| «·% R^:% R^;:·, fog R^í:g jj és R^z; jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil- vagy arílcsoport; és olyan esetben, amikor R^! és· R² alkilosoportot jelent, ezek összekapcsoldődhatnak és cíkioalfcilcsoportot képezhetnek; vagy amikor Ed és Rt alkilcsoportot jelent, ezek szintén, összekapcsolódhatnak és cik.loalki.lcsoportot képezhetnek;

Eg R^i;i, R^;g E^1?, E'j, R³³ és R^jl jelentése hidrogénatom, alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport;

Ej, R'd R^:Ú lúg R^iö, R^:5^/E³³ jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált aríl-, -cikloalkíl~ vagy heterocikiilesöpört; és

Od

Jt.

rrzzp|

Rl jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált aril-, cikloalkil- vagy heterocik.Iilcsopo.rt, R^5/CO- vagy R^3JSO₂- általános képletű csoport, r

hidroxi--, alkoxi···· vagy szubsztituált alkoxicsoport — < p ό eft»«j'A.s0*tfeP táruk eeeéa—seed-vútgaeépúve-g^ —ké^íuza------a^dnbaaU^—|

Remeinké;

umáe-íé^rceiúTtri——(RE—ééaeekáueu—feáei-etűé s -a

'Ete-gytrhetHkedd''’^TTéTyék'ncepTetében'

W és X jeTmntése oxigénatom; és Rd El és R^! jelentése

Rd R' és R‘

6S.;U7/BZ

'* ··?

mámén csoport'; és import; és se*ma5rt5^6T^L™Tent mégádöftakkal·,

Az itt következő részben ismertetjük azokat a különböző meghatározásokat és szakkifejezéseket, amelyeket a találmány leírásához használunk* A szimbólumok jelentései, hacsak valamely speciális eset kapcsán az adott helyen más meghatározást nem adunk meg, a leírás teljes terjedelmére vonatkozóan, érvényesek, akár magában álló, akár nagyobb csoportok részét képező csoportokról van szó.

Az alkilcsoport megnevezés egyenes vagy elágazó láncú, szubsztituálatlan, 1--20, előnyösen 1-7 szénatornos aikilosoportokra vonatkozik.. A rövid széniáncű alkilcsoportok 1-4 szénatomos, szubsztituálatlan alkílesöpörtök.

Szubsztituált alkilcsoport alatt olyan aikilcsoportokat értünk, amelyekben például 1-4 hidrogénatom helyét foglalja el valamilyen szubsztituens, és ezek a következők a következők közül kerülnek ki: halogénatom, tri.fluor-met.il~, trifluor-metoxi-, hidrexi--, alkoxi-, cikloalkil-oxi-, heterocikiil-oxí-, o.xo~, alkanoíi-, aril-οχί-, aikanoii-oxi-, amino-, alkil -amino-., aril-ami.no-, aralkil-amino-, cikloalkí1-amíno-, heterocíklil-amino-, alkil- aril- vagy aralkilesoporbokkal dlszubsztituált amino-, aikano.il-ami no-, aroil-andno-, {arí 1-alkanoil) -amino-, szubsztituált aikanoil-amino-, szubsztituált aril-amino-, szubsztituált (aril-aikanoil)-amino-, merkapto-, aikii-tio- , a.r.i.l.~tio~, aralkii—tio—, cikloalkíl-tio-, heterociklil-iío-, alkí i-szulíínil-, aril•e. orv-u:

·β'« —szuifinil—·, aralkil-szulfinii-, alkil-szulfoníl-, aril-szulfonil-, a r a 1 k ί 1 - s · z u 1 f ο n x .1 -, s · z u 1 £ am ο i 1 - , s z ub s z t i t ua 11 s zu. 1 £ amo i 1 - ?

nitro·-, ciano-, karboxi-., karbamoil-, szubsztituált karbamoil-, például Ν-alkxl-, N-aril- vagy N-aralkxl-karbamoíl-, alkil-, aril- vagy aral'kilcsoportokkal N, N-diszubsztituált karbamoíi-, alkoxi-karbonil-, aril-, szubsztituált arii-., gua.nidi.no- és heterociklxl-, így indolil-, imidazolil-, furil-·, tienil-, tiazolil-, pirrolidinii-, piridil- és pirimidini lesöpört vagy ezekhez hasonlók. Ahol azt jeleztük, hogy a szubsztituens maga ís szubsztituált, ott a további szubsztituens halogénatom, alkil-, alkoxi-, aril- vagy aralkilcsoport.

A halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm vagy jódatömet egyaránt jelenthet.

Az arílesoport meghatározás értelmezésünk szerint mono- vagy bíoiklusos aromás· széhhidrogénosoportot jelent, amelyben a gyurűtag szénatomok száma €-12. Például ilyen csoport a fenil··-, naftil-, bifsnilil- és difsniiosoport, és esek mindegyike lehet szubsztituált.

Az aralkilcsoport olyan arilcsoport,· amely közvetlenül egy alkilcsoporthoz kapcsolódok, ilyen például a benzilcsoport..

A szubsztituált. arilcsoport például 1-4 szubsztituenst hordozó arilcsoport, amelynek a szubsztítuenseí alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metoxi™, trifluor-metil-·, hidroxí-·, alkoxi-, cikloalkil-oxí-, heteroeiklil-oxi-, aikanoíi-, alkanoíi-oxi-, amino·-, alkii-ami.no-, araiki .I-amino-, c i k 1 o-a I ki 1 - ami n o-, hete roc i k1i1-amino-, dí a 1 ki 1 - ami no- ,· a 1 ka no i 1 -amino-, merkapto-, alkil-tio-,· cikioaikil-tío-, heterociklxl-fcio~, ureido-, nitro-# ciano-, karboxi-, karboxi-alkil-, karbamoi r-, al koxí -karbon i .1-, a i ki 1 - s zs ű. f i n 11-, ári 1 - szu Ifin! i -, alkil-szulfonil-, szulfamoii- és aríl-ozí-csoport vagy hasonlók közül kerülhetnek ki. A szubsztituensek maguk is halogénatommal, hidroxi-, alkil-, alkoxi-, aril-, szubsztituált aril-, szubsztituált alkil- vagy aralkilosoporttal tovább .szübsztituáltak lehetnek .

A cikloalkilcsoport megnevezés alatt adott esetben szubsztituált, telített, előnyösen 1-3 gyűrűből — ezekhez kondenzált tormában még egy 3-7 szénatomos telítetlen karbociklus is kapcsolódhat — és gyűrűnként 3-7 szénatomból álló szénhidrogéngyűrűrendszerbői származtatható csoportot értünk. Példaként ezekre megnevezhetjük többek között a ciklopropii-, cikiobutil-# ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, eikiooktíl-, oiklodecil-, óiklododecil- és adamantílcsoportot. A szubsztituált csoportok például egy vagy több alkilcsoportot, valamint egy vagy több, az alkilcsoport szubsztituenseiként. felsorolt csoportot hordoz-hatnak.

A heterocikliicsoport vagy heterociklusos csoport kifejezések olyan, adott esetben szubsztituált, teljesen telített vagy telítetlen., aromás vagy nemaromás, például 4—7-tagú monociklusos, 7-11-tagú bieiklusos vagy 10-15-tagú triciklusos gyűrűrendszerekből származtatható csoportokra vonatkoznak, amelyekben mindenképpen megtalálható egy olyan gyűrű, amely legalább egy heteroatomot és legalább egy szénatomot tartalmaz. A heterociklusos csoport minden egyes heteroatomot tartalmazó gyűrűje a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közűi választható 1, 2 vagy 3 heteroatomot foglalhat magában, de lehet a nitrogén- és kénatom

O3.2'3?/BK adott esetben oxidált formában, a nitrogénatom pedig még kvaternerezett formában is jelen a molekulában. A heterociklusos csoport bármely heteroatomjavai vagy szénatomjavai kapcsolódhat a molekula többi részéhez.

A fenti definíció szerinti monoeiklusos heterooikli.lesöpörtek például a következők: pirroXidinil·-, pirroiii-, indolil-, pirazolil-, oxetanil-, pirazolinil-·, ímidazolil-, .imidazoiin.il-, imidazolidinii--, oxazolil-,· oxazolidinil-,. .izoxazo.lin.il~, izoxazolil-·, tiasolil--, tiadiazol.il-, tiazolidinil-·, ízotiazolil-, izotiazolidinil-, furil-, tetrahidrofuranil-, tienil-, oxadiazolil-/ piperidinil-, piperazin.il-, 2~oxo~p.iperaz.inil-, 2~oxo~ ~p i pe r i d ί n i 1 -, 2-oxc—pir ro i i d i n i I -, 2-oxo-a z e p i η i 1 ~, a z ep i n. i 1 -,

4~oxo~piperidinil~, pi.ridi.l~, N-oxido~piridi 1-, pirazinil-, pi.rimidin.il~/ píridazin.il~, tetrahidropiranil.-, tetrahidrotiopiran.il-,· 1,1-dioxo-tetrahidrotiopiEan.il-, morfolinil -, tiomorfolinii-, l-oxo-tioíftorfolinil-,· 1,1-dioxo-tiomörfelinil-, 1,3-dioxolanii-, 1,I-dioxo-tetrahidrotieníl-, dioxanil-, izotiazolidinil-, tietaníl-, fíiranii···, triazínil- vagy tríazolílcsoport és hasonlók.

A bicikluosos heferociklilcsoportokra példaként szolgálhatnak többek között a következők: benzo-tiazolíi-··, foenzoxazoiii-, benzo-tiofen.il-, kinuklidinil-, kinoiil-, N-oxidö-kinolil-, tetrahidroízokinoliníI-, izokinol.il-, benzimidazol11-, benzo-pirani1-, indolizin.il-, benzo-furanil-, kromani1-, kumar.in.ii~, cin.nol.in.il~, kinoxaliní1~, indazolil-, pirrolo-piridinil-, furo-pi ridinil--', igy furc< 2, 3-~c] píridinil.-, íuro[ 3, 1-bJ pir.idin.il- vagy furo[ 2, 3~ ~b] piridínil-, díhidroizoíndolil-, berzizotiazoiil-, benzi* *

zoxazoll 1-, benzo-diuz.ini.l~,. benzo-furaz-anil-, benzo-tiopiran.il-, benzo-triazoiii-, benzo-pirazolii-, dibidro-benzo-íuril-, dih.id.ro-ben.zö~tienii~, dihidro-benzo-tiopi.ranil-, dihidro-1, l-dioxo-benzc—tíopiranil-, dihidro-benzo-piranii-, indolinii-, izokromanil-, izoindolil-, naftiridinil-, ftalazinil-, piperonil-, purinil-, pirido-piridinil.-, kinazoiinil-, tetrahidrokinoiil-, tieno- f ura.nl 1~, tíeno-piridini1- vagy tieno-tiofenil-csoport és hasonlók.

Λ szubsztituált csoportok például egy vagy több, az előzőekben megbatározott alkilcsoportot, valamint egy vagy több, az alkilcsoport szubsztituonseiként felsorolt csoportot hordozhatnak, de beleértendők a kisebb heterociklusos csoportok is, például az epoxidok és az aziridínek.

A heteroatomo-k közé tartozik az oxigén-, a kén- és a nitrogén a tóm .

Az (V) általános képletű vegyületek alkálifémekkel, így nátriummal, káliummal és lítiumai, alkáliföldfémekkel, például kalciummal és magnéziummal, továbbá szerves bázisokkal, igy dicifclobexil-aminnal, tribufcii-aminnal, piridinnel és aminosavakkal, például argininnel, lizinnel és hasonlókkal sókat képezhetnek. özeket a sókat ágy kaphatjuk meg, hogy az ÍV) általános képletű vegyületek karboxiosoportfainak — ha tartalmaznak karboxi csoportot — a protonjait kicseréljük a kívánt ionra. Általában olyan reakció-közeget alkalmazunk, amelyből a só kiválik, vagy ha vizes oldatban hajtjuk végre a sőképzést, az oldatot utána, bepároljuk. Más sókat a szakterület művelői előtt jól ismert eljárásokkal állíthatunk elő.

es . Í-Í Z/BE »* φφ φ> φ φ W φ φ φ « ♦ « « φ♦

Az (V) általános képletű vegyületek sókat képesnek különböző szerves és szervetlen savakkal. így sókat képezhetnek többek között hidrogén-kloriddal, hidrogén-hrorfdddai, metánszulíonsawai, hidroxi-etánszul fonsavva.1, kénsavval, ecetsavval trifluor-ecefcsavva1, malei n sávvá1, benzols zu1fonsávvá1, tőivels zulfonsa vva1 és más savakkal, például létezhetnek nitrátok, foszfátok, borátok, tartarátok, citrátok, szukcínátok, benzoaátok, aszkorbátok, szalicilátok és hasonlók formájában. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (V) általános képletű vegyületet a kiválasztott sav egy ekvivalensnyí mennyiségével reagáltatjuk. A reagáltatást vagy olyan közegben végezzük, amelyből a só kiválik, vagy vizes közegben képezzük meg a savat, és az oldatot azután bepároljuk.

Az (V) általános képlete vegyületek a fentieken kívül még ikerionos formában, úgynevezett belső só formájában is létezhetnek <

Az (V) általános képletű vegyületeknek lehetnek azonfelül úgynevezett prodrug” származékai is. Bármely vegyület, amely in vivő körülmények között biológiailag aktív hatóanyaggá — itt egy (VI általános képletű vegyületté — alakul át, prodrug-származéfcnak tekintendő, és a találmány oltalmi körébe tartozik.

Az (V) általános képletű vegyületek létezhetnek például karbonsavészterekként. Karbonsavésztereket minden nehézség nélkül előállíthatunk azokból találmány szerinti vegyületekből, amelyeknél a gyürűrendszer valamely részén karboxicsoport található.

A prodrug-származékok különböző formái jól ismertek a szakirodalomban, itt csupán a példa kedvéért közlünk néhány irodalmi

Ss.ZO/BS .ί hivatkozást:

aj Design of Prodrngs, szerkesztő; a. Sundgaard, (Elsevier, 1985); és Methods in Enzamology, Vol. 42, p. 309-396, szerkesztő: K. tíidder et al. (Academic Press, 1985);

b) A Text.book of brug Design and Development, szerkesztő: Krosga.rd~La.rsen and H. Bundgaard, Chapter 5, B Bundgaard:

Design and Application of Frodrugs, p. 113-191 (1991);

c) H. Bundgaard: Advanced Drug Delivery Reviews 8, 1-38 (1992) ;

d) H. Bundgaard et al.: Journal of Pharmaceutica! Sciences

77, 285 (1998); és

e) N. Kakeya et al.: Chem. Bhar. Bull. 32, 692 (1984),

Nyilván nem szorul külön magyarázatra, hogy az (V) általános képletű vegyületek szolvátjai, például hidráéval szintén beletartoznak a találmány oltalmi körébe. Az eljárások, amelyekkel a azolvátokat előállíthatjuk, a szakterület művelői előtt áltálé··· no s a n 1 s me r t e k.

Az (V) általános képletű vegyületek míkrotubains-stabiiizáló hatóanyagok, ennélfogva a rák különböző formái és más abnormális proliferativ betegségek kezelésére használhatók. Anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, a találmány szerinti vegyületek például a kővetkező betegségek esetében hasznosíthatok:

ksrcinőmák, Így a hólyag, emlő, vastagbél, vese, máj, tüdő, petefészek, hasnyálmirigy, gyomor, méh, pajzsmirigy és a bőr rákos elváltozásai, beleértve a pikkelyessejtes karolnőmét;

limfoid. eredetű hematopoietíkus tumorok, Így leukémia, akut limíocitás leukémia, akut limfoblasztos leukémia, B-sejtes δ 9. Z 07/KE •m .ί lyniphoma, T-sejtes Iymphoma_f Hodgkin-lymphoma, nem-Hodgkin-iyísphome, tüskéssejtes lymph.oma és Burkítt-lymphoma;

mieloid eredetű hematopoietikus tumorok, így akut és krónikus miélegén leukémiák és promielocitás leukémia;

mesenchymalis eredetű tumorok, igy fibrosarcoma és rhabdo··· myosarcoma;

más tumorok, így tóan«a, seminoma, teratocarcinoma, neuroblastoiBa és glioma;

a. központi és perifériás idegrendszer daganatai, így astroeytoma, neurobiastoma, glioma és scbwanncmák;

mesenchymaiis eredetű tumorok, igy fibrosarcoma, rhabdomyosarooma és osteosarcoma; és más tumorok, igy melanoma, xenodenaa pigmentosum, keratoacantoma., seasinoaa, folliknláris pa j zs-mirigyrák és teratocarcinoma.

Az (V) általános képletű vegyületek gátolhatják a tumorok vaszkularizációját, és ezáltal is hatást gyakorolhatnak az abnormális sejtproliferáoióra, Az (V) általános képletű vegyületek érképződést gátló tulajdonságuk folytán a retinális vaszkularirációval kapcsolatos vakság bizonyos formái, az arthritis, különösen a gyulladásos arthítis, a solerosis multiplex, a restenosis és a pszoriázis kezelésére szintén, alkalmasak lehetnek.

Az (V) általános képletű vegyületek indukálhatják vagy gátolhatják az apoptósist, a fiziológiás sejthalál folyamatát, amelynek a normális fejlődésben és a homeo-sztézis fenntartásában kritikus szerepe van. Az ö-nemésztő-dési folyamat megváltozása egy sor humán betegség patogeneziséhez hozzájárul. A.z (V) általános

6S.Z4V/i?£:

* i * Φ * * Φ * * «Φ« >* Φ φ ♦ ♦ V ♦ * ♦ «♦*· «φ Φ 4 χ* képletű vegyületek ezért az apoptózis modul étereiként különféle, az apoptózis aberrációjával összefüggésbe hozható humán betegségek , például a rák, és különösen, de nem kizárólag a fölükül ár is lymphomák, a p53 mutációival kapcsolatos karcinomák, a. hormon-dependens tumorok, igy a mellrák, prosztatarák és méhrák? az úgynevezett rák-megelőző elváltozások, igy az öröklődő adenomatoid polyposís; a vírusfertőzések, például — a korlátozás szándéka nélkül — berpeszvirus, pozvirus, Epsteín—Barr-virus, Sindbís vírus és adenovírus okozta fertőzések? autoimmun betegségek, igy — anélkül, hogy ezekre korlátoznánk — szisztémás lapu» erythematosus, immun eredetű giomerulonephritis, reumatoid arthritis, pszoriázis, gyulladásos bőrbetegségek és autoimmun diabetes meliitus; neurodegenerativ rendellenességek, így elsősorban,· de nem. kizárólag Aizheímer-kör, AIDS-szel összefüggő dementia, Parkinson-betegség, amiotrófias laterál szklerózis, retínífcis pigmentosa, a gerincizomzat atröfiája és kisagy! degeneráció; AIDS, míeiodiszpiáziás szindróma, apláziás anémia, isémiás károsodással összefüggő koszorúértrombózisok, stroke és reperfúziós károsodás, aritmía, ateroszklerőzis, toxinok vagy alkohol okozta májbetegségek, hematológiai betegségek, igy — anélkül, hogy ezekre korlátoznánk — krónikus és apláziás vérszegénység, a csontváz-izom rendszer degeneratív elváltozásai, a korlátozás szándéka nélkül például osteoporosis és arthritis, továbbá aszpirin-szenzítiv rhínosí.nusitís, eisztás fibrozís, sclerozis multiplex, vesebántalmak és rák okozta fájdalom kezelésében hasznosíthatok.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók azonfelül ismert «*** rákellenes és eitotoxikus hatóanyagokkal kombinációban# vagy bizonyos kezelések# például besugárzás kiegészítőjeként. Olyan esetben# amikor a kombinált gyögyszekészítmény rögzített adagokat tartalmaz mindkét hatóanyagból# a találmány szerinti vegyület dózisai az itt később megadott tartományba esnek# a másik hatóanyagot pedig az egyébként szokásos és jóváhagyott dózísszinten alkalmazzuk. Ha a kombinált gyógyszerkészítmény fórmulálása valamilyen okból nehézségbe ütközik# az (V) általános képleté vegyületeket úgy is kombinálhatjuk ismert rákellenes vagy eitotoxikus hatóanyagokkal és kezelésekkel, hogy ezek alkalmazása követi egymást. Különösen előnyön eitotoxikus hatóanyag-kombinációt eredményes# ha a második hatóanyag a sejtciklusnak nem ugyanabban a fázisában fejti ki a hatását# mint az (V) általános képletű vegyületek# hanem például az S fázisra hatnak# mig az (V) általános képletű vegyületek a G_:; és d fázisban végbemenő folyamatokat befolyásolják.

A. második hatóanyagot például, a következő körből választhatjuk: timidílát szintetáz inhibitorok, a DKS-en keresztkötéseket létesítő anyagok# topoízomeráz 1 és 11 gátlók# DNS-alkileső szerek, ribonukleosid reduktáz inhibitorok# eitotoxikus faktorok, például TNF-alfa#· és növekedési faktor i.nhíbtorok# például herz-receptor monoklonális antitestek (dab's).

A találmány szerinti vegyületek létezhetnek többszörös optikai és geometriai izomerekként, valamint sztereoizomerekként. A találmány természetesen felöleli az összes ilyen izomert és ezek elegyeit is.

A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészeti hordozók6S.2Í7/3S kai, higítészerekkel és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva orálisan, intravénásán vagy a bőr alá fecskendezve beadható gyógyszerkészítményekké formuláidatjuk, A gyógyszerkészítmények előállítása a klasszikus eljárásokkal történhet, az alkalmazás módjának megfelelő szilárd vagy folyékony hordozók, blgitószerek és/vagy egyéb adalékok felhasználásával. Orálisan a vegyületeket tabletta, kapszula, granulátum, por vagy hasonló készítmények formájában adhatjuk be a páciensnek. A hatóanyagokat a testtömegre számítva napi 0,05 és 200 mg/kg közötti dózisban kaphatják a betegek, előnyösen azonban a beadott napi dózis kisebb, mint

100 mg/kg, és ezt 2-4 részre osztva adagoljuk.

Különösen előnyösek azok az (V? általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Q jelentése

CL i vagy

általános képletű csoport;

jelentése oxigénatom;

jelentése oxigénatom;

b és Z² jelentése metíléncsoport; és

W jelentése képletű csoport

Az (VJ általános képletű vegyületek előállítását az itt következő részben reakcióváslatok segítségévei szemléltetjük. A reakcióváziatokban R'j Rt, R“, Ry R^s és R¹·’ jelentése a korábban megadottakkal azonos, és P^: jelentése hidroxi-védőesoport.

RS

1. reakcióvázii

R3^ „R4

V

R3., ,..r4

CHÖ ,/Χ .**” ^{x V}H'

R3, ,,r4

OHC o

v ^x rs

X,x

R3. «4

C 'X^.x'JAA.. χ—

T Y

OH O

OHC

R3. ,R4 ,x*x. ,xx

V ^xff'

Őp1 ö

H^{5 6} OHC’ xYx. x^X ^XX_<-' .

•RS ’ HO2C

XX 'R5

ŐRI O

R6

X

RS

Rb

R3^ /R4 XX /\ .x’-'X

T Y

OR1 o

OR1 o [XIV)

S-~^ / Y fe— ,Q ^Me“‘‘‘4jX. .OH

Ν χ^ζ /X Y Λ

Ν'^{- ν}ΟΗΟ

S-., . ' ll »V *>

^^-χ-γΥ^· fe

ΟΚΟ fi'

S-~„ . / 4 ₅ 1 fe—\\ i s . ί

N'·R

X.A

X X.

N<

R15 (XVIII) φ·*

(XXX) ÍXXXX)

Ásókat as (V) általános- képletű vegyületeket, amelyek képletében W jelentése -NR¹⁵- általános képletű csoport, és X oxigénatomot jelent, as 1. reakcxóváslat szerint állíthatjuk elő. A (XII) általános képleté vegyületek, amelyek képletében P‘ jelentése valamilyen hidroxi-védőcsoport, például (terc-butii)-dimetil-szilii-csoport, ismert eljárásokkal [lásd K.C. Xicolaou et al.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 36, 166-168 (199?)] előállíthatok egy (VI) általános képletű vegyületböl. Egy (XII) és egy (XIV) általános képletű vegyület sldol-reakcíója a megfelelő (XIII) általános képletű vegyületet eredményezi. A (XIV) általános képletű vegyületek ugyancsak ismert eljárásokkal [lásd D. SchInzer et al. : Kar. Chem.. Chron. I, 7-10 (1936)1 állíthatók, elő. A (XVIII) képletű aldehidet vagy az 1. reakciévázlat által, szemléi tetett módon, vagy a szakirodalomban közölt [ lásd R.S. Taylor et al..: Tetrahedron Lett.

38, 2061-2064 (1997)] ismert eljárásokkal a (XV) képleté vegyületbői állíthatjuk elő. A (XVIII.) képleté vegyületet dehidratálő köSd,2-«7/BB rülmények között, például katalitikus mennyiségű p-toiuolszulfo-nsav jelenlétében egy aminnal reagáltatva, és a vizet azeotrop desztiliációval eltávolítva, a megfelelő (XIX) általános képleté vegyületet kapjuk. A. (XX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIX) általános képletű vegyületet, például allí i-magnézium~broimiddal reagáltatva, allílezünk. Egy (XIII) és egy (XX) általános képletű vegyület összekapcsolása — ezt a szokásos módon, valamilyen savamid-kapcsolőreagens, így őiciklohexil-karbodiímid (DCC), ( (benzo-triazol-l-il)-oxil -trisz(dimetil-amino) -foszföníum-1 hexaf luoro-foszfát'j (BGP), le 3-(dimetii-amino)~

-propilj ~3~etii~karbodíimíd~bídroklorid EDO) és l-hidroxí-benzo-triazol (Ü03T) vagy bróm-tri(pirrolidin-l-íl)-foszföníum-[ hexafluoro-foszfátj (PyBroF) jelenlétében végezhetjük — a megfelelő (XXI) általános képletű vegyületet eredményezi. & (XXI) általános képletű vegyületekből vagy Grubbs-katalizátor í RuC1₂ ö^::CHPh) (PCX_;;) ·.; lásd R.H. Grnbbs et al. ; Angew. Chem. Int. Ed. Engi. 34, 2039 (1995)] vagy Schrook-katalioátor [lásd R.R. Schrock et al.: J. Am. Chem. Soc. 1X2, 3875 (1990)] jelenlétében, gyűrözaródássai keletkeznek a (XXII) általános képletű vegyületek, A kapott (XXI) általános képletű vegyületből a védőcsoportot eltávolítva — ha P^: (terc-butí 1) -dimetil-szí ül-csoportot jelent, ez történhet acetonitri.lben hídrogén-fiuoriddal vagy tetrahidrofuránban tetrabutii-ammőnium-fIuoriddal — egy olyan (V) általános képietü vegyületet kapunk, amelynek a képletében Q jelentése etiléncsoport, W jelentése ~ΝΡ?^η~ általános képletű csoport, X jelentése oxigénatom, az P?, Rt Pt’ és P.^fc szimbólumok pedig az előzőekben megadottakat jelentik. Egy ilyen (V) általános képietü vegyület — a képletben Q '•.θ'/H ♦ *- ♦ ♦ jelentése etiléncsoport — xegíoszelektiv epoxldá-ciója dimet.ildi.oxiránna.1 a megfelelő (V) általános képletű vegyületet eredményezi, amelynek a képletében Q jelentése oxirán-diil-esoport, Sí jelentése ~AR^:“~ általános képleté csoport, X jelentése oxigéna torig R'j R% ni és R³“ pedig a korábban megadott jelentésnek.

2.reakciővázlat

R3 »4

Ti ,8r, Cl vagy S r5 ’T* *F ¹

L jjfru- w&a

Egy másik el járásváltozatot — ezt mutatja a 2. reakciöváziat — követve, a (Vili) általános képletű vegyületeket ügy is előállíthatjuk, hogy először egy (XXI11) általános képletű vegyületet fénwagnézxumal és egy FcCH_?COCl általános képletű savkloriddal reagáltva egy (XXIVj általános képletű vegyületet állítunk elő [lásd példán! C. Reathoock et al. ; J. Org. Chem. 55, 1114-1117 (1990); , majd a kapott terméket ozonoiísissel egy (Vili) általános képletű vegyületté oxidáljuk.

O O

OH

X γ

IVte H x- -a ,''

OH O

A

OH O

OH

L

R6 *>·

i.

OHG.

A (XtVj általános képletű vegyületek. előállítására matat be egy eljárásváltósatót a 3. reakcfővázlat. Eszerint egy {XXV) általános képlete vegyületet pszeudoefedrlnnei reagálhatva, a megfelelő (XXVI) általános képletű vegyületet kapjuk. A (XXVII) általános képletű vegyületeket egy (XXVI) általános képletű vegyületből úgy állíthatjuk elő, hogy azt Meyers és munkatársai eljárását követve ( lásd A. Meyers et al.: J. Am. Chem. Soc. 116, 9361-9362 (1994)] valamilyen pentení1-halogeniödel, például 5-brőm-pentérinél reagáltatjuk. A (XXVII) általános képletű vegyületek redukciója megfelelő rednkálöszerrel, például litíum-( trihídrido-pirrolidinil-borátí-tál egy {XXVI.I1) általános képletű vegyületet eredményez, amelynek az oxidációjával — oxidálős serként például piridiniam-(klór-kromát)-et használhatunk — kapjuk a várt (XIV) általános képletű vegyületet. A (XXVII) általános képletű vegyületekből közvetlenül is előállíthatjuk a (XIV) általános képletű vegyületeket, ha a redukciót például lítium -[ trietoxi-hidrído-aluminátü -tál végezzük.

4. reakeiővázlat

« ♦

I4HR.15P2 /% Mö—ű ií &HR15P2

Amint azt a 4. reakcióvázlat szemlélteti, a (XX) általános képletű vegyületeket allii-glicinből kiindulva is előállíthatjuk. Aliii-glicinbői először a szerves preparativ kémiában jói ismert módon egy (XXIX) általános képletű X-védett származékot — a képletben F² megfelelő védőé söpör tót , például (tere-butoxi) -karbonii-csoportot jelent — állítunk elő. Olyan esetben, amikor R” hidrogénatomtól eltérő jelentésű, a kapott (XXIX) általános képletű vegyületet bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, a megfelelő aikíi-haiogeniddel egy (XXX) általános képletű vegyületté alkilezzök. A (XXX) általános képletű vegyületet a szokásos kapcsoióreagensek valamelyike, például í~[ 3-(dimetil-amíno) -propil] -3-etil-karbodiimid-hidroklorid és i-hidroxi-benzo-triazoi jelenlétében X,0-~dlmetil~hidroxil-aminnal reagáltatva, a megfelelő (XXXI) általános képletű hidroxamátot kapjuk, amelyet egy fémorganikus reagenssel, például alkil- vagy aril-magnézium-módiddal reagáltatva alakíthatunk át egy (XXXII) általános képletű vegyületté. A (XXXII) általános képletű vegyület Wittig-oiefinezése — a Wittig-reagenst az S.S, Danishefsky és munkatársai által ( lásd J. Org. Chem. 61, 7 398-7999 (1996)) leírtak szerint állitjuk elő — egy CXXXIII) általános képletű vegyületet eredményez, amelyből a védőcsoportot a szintetikus kémia ismert eljárásai valamelyikével eltávolítva, a várt (XX) általános képletű vegyületet kapjuk.

o.n

SE

Ο'

R'tS A

X J »Ύ>·

RliCK2POPh2 reakcióváziat

R12

R11 A

x.

\x

NHRW2 xv

R11

Rö'' ^xV R3_x ,R4 í χ--' l *P xX

OH

Me rY A J T

A.

/\ sz +-.

* ..OH R3- χ···R15-' γ γ γ ^X'R3

A o

R3, ,R4

Xx

R15'' γ γ’ ^x'R5 o ópi 6

Me

R6 >> X y ^χχ <> X..·^ ^xRS °A :i zX

R15'xX

Y' , RS. .,.Rá

...OH rk A.

r₆ A. R3 >R4 ϊ r ...

O OH 0

RS r15^{x X}^⁵

OH Ó (Q = eíiléncsGport) (Q = oxkán-csoport)

Az (V) általános képletű vegyületeket# amelyek képletében W jelentése -NR¹'¹- általános képletű csoport, X jelentése oxigénatom# és o jelentése 1,2~díszubsztituált olefinbél származtatható csooort# az ö. reakcióvázlat szerint állíthatjuk ele lő. Egy (XXXIlj általános képietö vegyület Wíttig-olefinezése — a (XXXIV) általános képletű vegyületeket a szerves szintetikus kémia ismert eljárásait követve állíthatjuk elő — egy (XXXV) általános képletű vegyületet. eredményez, amelynek az amin-védöcsopoxtját ismert módon eltávolíthatjuk, és igy megkapjuk a ói? . ?. e ’t/BE *· ♦ * φ· megfelelő (XXXVI) -általános képletű vegyületet. A kapott (XXXVI) általános képletű vegyületet a szokásos módon,- valamilyen kapcsoiöreagens, például 1-f 3- (dimet 11 -amino) -propil] -3-etiI~karbo-dií-mid“hidroklo-r.iá és 1-hidroxi-denso-trlasoi jelenlétében összekapcsolhatjuk egy (XIII) általános képletű vegyülettel, majd az Így keletkezett (XXXVII) általános képletű vegyületet az 1. reakcióvázlat tárgyalásánál, a (XXII) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban Ismertetett eljárást követve, átalakítjuk egy (XXXVIII) általános képletű vegyületté.

A (XXXVIII) általános képletű vegyületekböl az 1. reakcióvázlat o és ρ lépéseinek megfelelően eljárva állítjuk elő az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében W jelentése -NR^iSáltalános képletű csoport, X jelentése oxigénatom, és G jelentése 1,2-diszubsztituált olefinből szármáztatható csoport.

6. rea kelóvázla t

(Q - etHéncsopoh) ζο .ί.

Azokat az (V> általános képlet5 vegyületeket, amelyek képletében W és X jelentése oxigénatom, és G jelentése l,2~diszubsztituált olefinből származtatható csoport, a 6. reakcióvázlat által szemléltetett módon állíthatjuk elő. Egy (XXXIX) általános képletű vegyület reagáitatása valamilyen aililesőszerrel, például allii-magnézium-bromiddal, a megfeleld CXXXX) általános képlete vegyületet eredményezi. Enantíomer-tiszta ÍXXXX) általános képletű vegyületeket királis reagensek reagáltatásával állíthatunk elő [lásd például R.E. Taylor et al.: Tetrahedron Lett. 38, 2061-2064 (1917); X.C. Nicolaou et al . : Angeu. Chem. Int. Ed. Engi. 36, 166-168 (1997); és G. Reck et al.: J. ám.

Chem, Soc. 115, 8467 (1993)] . & (XXXXI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hegy egy (XXXX) és (XIII) általános képletű vegyületet reagáltatunk az Ismert észteresitésí eljárást követve, azaz dieiklohexíi-karbodiimid (DCC) és 4~(dimetil~

-amino}-piridin (DRAP) jelenlétében. A (XXXXI) általános képletű vegyületeket gyűrazárodásos olefin-metatézissel — ezt az 1. reakcióvázlat tárgyalásakor, a (XXII) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban megadott módon végezzük — alakítjuk át a megfelelő (XXXXII) általános képletű vegyüietté, amelyből azután a védőcsoport eltávolításával, illetve kívánt esetben ezt

SS.24?/ZZ követően a termék epoxidaciőjavai megkapjak a várt (V) általáno;

képletű vegyületet, amelynek a képletben W és X jelentése oxigénatom, és G jelentése 1,2-diszabsztituált olefinből származtatható csoport, illetve oxirándi1lesöpört.

7., reakciévázlat

G. ..K7

G.

OH

R7

-Ύ

O.

r6- _x r4

ÓP1 Ó

OH

Me >o

Rt' i rS''

R4 I r yy

R „/'χ ,ΟΗ .OH ^'rS

R7' ί RS _.R4

Ο_χ X

Ο ΟΗ Ο

R5 (Q ~ etiíéncsoport)

Ο,

R8

G._x ,Μ ^r?xX

Ο.

,,ΟΗ ^R®

R.3, R4 i jX’’ ·Ύ ϊΎΙ

Ο ΟΗ ~ (Q - oxkán-esoporí)

Α 7. reakcióváz1afc szemlélteti azoknak az (V) általános kép lein vegyületeknek az előállítását, amelyek képletében W és jeientese oxigénatom, 63,247/BE

G jelentése alkil™, ssuhsstituái

ζ. ο ,ί.

alkil-, aril~, heteroaril-, hicikloaril- vagy bicikloheteroarilcsoport. Egy iXXXXT.ll.) általános képletű vegyület — a képletben G jelentése alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, heteroaril-, hicikloaril- vagy bicíkloheteroarllcsoport — ailiiezésével, például ailil-magúézíam-brömidöt használva allélesőszerként, megkaphatjuk a .kívánt (XXXX1V) általános képleté vegyületet, amelynek a.z észteresitése egy (XIII) általános képletű savval, dióikiohexil-karbodí ím.id (DCC) és 4-iáimétil-amino)-piridin (DMAP) jelenlétében, a megfelelő íXXXXV) általános képletű vegyületet eredményezi. A (XXXXV) általános képletű vegyületekből a már korábban tárgyalt gyürűzárodásos olefin-metatézissel állíthatjuk elő a (XXXXVI) általános képletű vegyületeket, amelyek azután az

1. reakciövázlattal kapcsolatban leírtaknak megfelelően, a védőcsoport eltávolításával és est követő epoxidálássai alakíthatók át egy (V) általános képletű vegyületté.

8. reakcióvázlat

L L ..§ s V X Λ Jf i AJUÜ&t¥ JL XX I

í^,snnncT”5n (Ll *λ, Jj 5^ Móri g i

O OH Ö

Ö OH ö (V) (Q - etiléncsoport) (Q ~ oxirán-osoport)

Az. (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében W jelentése -NR¹·'- általános képletű csoport, X jelentése oxigénatom, és G jelentése alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, heteroaril”, bicikloaril- vagy bicikioheteroarlicsoport, a 8. reakcióvázlaton bemutatott s2intézi sütőn állíthatjuk elő. Vízkilép··· teséses körülmények között egy (XXXXlili általános képletű vegyületet, amelynek a képletében G jelentése alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, heteroaril-, bicikloaril-- vagy bicikloheteroarilcsoport, és egy amint reagálhatva, egy (XXXXV11) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet valamilyen aililezőszerrel, például allil-magnésium-bromiddai egy (XXXXV1II) általános képletű vegyületté· reagáltathatunk. A {XXXXVIll) általános képletű vegyüieteket a szokásos amid-kapcsolási technikát alkalmazva, például

1-( 3-· (dimetil-amino)-propil] -Ő-etii-karbodlimid-hidroklorid és l-bidroxi-benzo-triszol jelenlétében egy (Xlll) általános képletű savval acíleshetjük, igy megkapjuk a várt (XXXX1X) általános képletű vegyületet, amelyből a korábban már ismertetett módon, gyűrűzáródással keletkezik a megfelelő (L.) általános képletű vegyület. áz (b) általános képletű vegyületek az I. reakoiővázlattál kapcsolatban leírtaknak megfelelően, a védőcsoport eltávolí»'4 ♦* «9 » 4 * ♦ X *

** * * tásávai és ezt követő epoxiááiással alakíthatók át (V) általános képleté végyöletökké.

á. reakcióváz lat .aí/ 'γ''

NRl5p2

A- ARt2 1 i₈ νΎ _e A ..OH FA vp

R29

Rí 5'

AzΆ

T ,

C'pl o 'Rö

Άχ ,-A

- r r ’Vx A Y' ^Vr5 opl o „rs· r\ a

OH ?'4 k ^x _R28 X % _λΑ .oh rs.''x. ,/\ r15- y y y ^xrs O OH 0 .A > .xx ,-^0H

F r R^f

OH 0

Azokat az {V} általános képleté vegyületefce tében X jelentése oxigénatom, W jelentése ~NR^:5tű csoport_r és G egy ;_f amelyek képiéáltalános képle.taláros képletei csoportot jelent, amelyben D jelentése -HRA

Φ ♦ vagy -NR^COR.'^ általános képletű csoport., valamint telített heterociklusos csoport, például píperidinil-·, morfolínil- vagy piperaziniiesoport, a 1. reakcióváziat által szemléltetett módon állíthatjuk elő. Egy (XXXII) általános képletű vegyület reduktív amináiása a megfelelő- prinér vagy szekunder aminnal, például nátrium-! triacetoxi-hidrIdo-borát] redukálószer jelenlétében egy (LI) általános képleté vegyületet ad, amelyből azután az. 1. reakcióvázlatnál leírtak szerint, az (Lili) és (LIV) általános képleté köztitermékeken keresztül juthatunk a várt (Vj általános képleté vegyülethez.

reakcióváziat

Rí:

R7

T

r8x X R3. lÓ T	,OP4 ,z xr5
ÓP3 o

·»*

-hT V r? 1

R3 R4

T ** Ö ÖP3 Ö ,OP4 >R5

r3^R<° .Rél 'Χ' $\X\ .x\ z\. . O Op3 O

RS < φ ·φ<·.

♦ « ΦΦΦ» * Φ .< Φ β φ 4· * Μ Φ Φ

Φ Φ φ * Κ*

Α,ζ (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése oxigénatom-., W jelentése -NR¹⁵- általános képletű csoport, és G egy

Rí 2 általános képlete csoportot jelent, amelyben D jelentése -NK'*?/⁵’ vagy ~hR^íyCOR'^5: általános képleté csoport, valamint telitett heterociklusos csoport, például piperidinil-, morfolinii- vagy piperazinilcsoport, egy másik eljárásváltozat követve, a lö. reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk. Egy (V> általános képletű vegyület hidroxiosoportját megfelelő védőcsoporttal, például (terc-butil)-dimetii-szílil-csoporftál védjük, majd az igy kapott íLV) általános képletű vegyületet ozonolizissel alakítjuk át egy (LV1) általános képlete vegyületté. Az íLVI) általános képleté, vegyületeket alkalmas redukáloszer, például nátrium-í triacetoKi-hídrido-borát] jelenlétében egy aminnal reagáitatva, a megfelelő {LVII} általános képlet amelyből a védőcsoport lehasifásával — fluoriddal történhet — állíthatunk elé egy olyan (V) általános képletű vegyületet, amelynek' a képletében X jelentése oxigénvegyületet kapjuk, p £> X Oei Ilii ί Ϊ i. iX’CO pAt? 11 “* atom, W jelentése -ΝΒ.^;Λ~ általános képletű csoport, és G egy

R12 általános képletű csoportot jelent ? /M.

Ái. >* X > ί * Φ 9 « Φ

Μ· «ΦΦ *·

Λ * Φ * X Φ

Si, ΦΦ ♦ φ φ *,

11. reakcióvéslot

HOgC, ο

r29 NR1Sr2

R13.

R14

«raJreJroc. /
A	k — Ί
o	RS
z\ A Ν V	_ A ,OH ^6·- Ύ
; ί	Rfo XR/
Rlő-^'Y'	V y XrS
ö	ÓR1 0

α^Ά. νΆ

Ή,. ,, a α| ^{r1 4}~ - ά^ΝY~^xr'^γ ^χ Ο όρΐ ο p12 —-* Α_Κ|/Α/ ......^Χ -^0Η e Ν r

Ο ΟΗ Ο

R3' ^χRA „rí

9Μ

R12 i

OH ” * A .ζ-Ά.

w γ ρΐ5··· ^Ν'γ· γ γ -r5 O OH O οδ·''

RS/ ...r4 αΆ. A A /X,

Azokat as (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében W^: jelentése -NR¹·- általános képletű csoport, X jelentése oxigénatom, és G egy r13 általános képletű csoportot jelent, a II. reakcióvázlaton mecsadott szintézisutat követve állíthatjuk elő. Először; egy (XXX)

3.1

általános képletű vegyületet egy aminnal reagáltatunk ismert savamid-kapcsolóreagens, például 1~[ 3~ (dimetil-amino) -propil] -3-etil-karbodiimíd-hidroklorid és !~hídroxi~benzo~triazol jelenlétében, majd a kapott (LVXI.I) általános képletű savamid védőcsoportját, például, na F* jelentése (fcexc-butoxí)-karbonil-csoport, trif luor-eoetsavval lehasitjuk.. Ezután a jól bevált kapcsolóreagensek valamelyike, igy 1-í 3-(dimefcil~ami.no)-propil] -3-etil-karbodiimid-bidrokiorid és 1-hidroxi-benzo-fcriazoi j e~ lenlétében a kapott (L1X) általános képletű amint egy (XI11) általános képletű savval egy (IX) általános képlete vegyületté kapcsoljuk Össze, majd következik a már korábban tárgyait gyűrűzárás, ami a megfelelő (LXI) általános képletű vegyületet eredményezi, végűi az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban leírtaknak megfelelően a (LXI) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyületté alakítjuk át,

12. reakciévázlat

(L3SV)

V «

OH

R3 „r4 I x\ xAj >κ · .X V *\ í í

O OH Ö

A 12. reakelövázlat azoknak, az (V) általános képletö vegyületeknek az előállítását mutatja be, amelyek képletében W jelentése oxigénatom, X jelentése oxigénatom, és G egy

O

általános képleté csoportot jelent. Ali11-gllclnt salétromossswal reagáltatva, a ÜLXII) képletű vegyületet kapjuk,· amelyet ismert savamiá-kapcsolóresgens, így 1-f 3-(dimetil-amínoj-propil] -3-etil-karbodlimid-hidroklorid és l-hidroxí-henzo-triazol jelenlétében először egy aminnal összekapcsolunk a megfelelő (1X1II) általános képletű vegyületté, majd. ezt ugyancsak 1~{ 3- ídimetil-•amino) -propil) -S-etii-karbodiimíd-hidrokiorid és l-bidroxi-benso-triazoi jelenlétében, egy (X.III) általános képletű ve gyűlettel egy (LXlVj általános képleté vegyületté reagáltatjuk. Az ezt követő, gyürűzárást eredményező metatézis reakcióterméke egy (LXV> általános képletű vegyület, amelyből az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban leírtak szerint kaphatjuk meg a kívánt (V) általános képletö vegyületet.

♦: * .?· .ί

13. reakcióváziat

Ο OH Ο (V)

Az -(V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében G jelentése 1,2-diszubsztitu.ált etilcsoport, a 13. reakcióváziat szerint, katalitikus, például. csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében történő- hidrogénezéssel azokból az (V) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyek képletében G 1,2~ -diszubsztituált vinílesöpörtök jelent. Az (V) .általános képletű vegyületekből, amelyek képletben G 1,2-diszubsztituált vinilosoportot jelent, a 4. reakcióváziat által szemléltetett módon, metílén-dijodiddal, eink-réz-katalisált kapcsolási reakcióban elő♦ *

állíthatjuk továbbá azokat az (V) általános képletű vegyületeket is, amelyek képletében G jelentése 1,2-diszubsztitaált oiklcpropilesöpört 14. reakcióvázlat

Az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében 22 jelentése oxigénatom, a 14. reakcióvázlat által szemléltetett úton állíthatjuk elő. Először egy (LXVIj általános képletű alfa-hídroxi-észter és egy megfelelően szubsztituált (3-buteníl)-(trífluor-metánszulfonát) vagy l-brőm~3-butén és ezüst-(triflaor-metánszulfonát) reagáltatásával előállítunk egy (LXV1I) általános képleté vegyületet, és azt valamilyen rednkáiészerrel, például diizobutii-aluminium-hiőriddel egy (LX.VX1I) általános képletű vegyuletté redukáljuk. Az (LXV11X) általános képleté vegyületeket az (1X711) általános képleté vegyülőtekből egy másik eljárás-változat szerint két lépésben is előállíthatjuk, ilyenkor az első lépésben iltium-[ tetrahidrido-borátj -tál redukálunk, majd a másodk lépésben a kapott terméket plridinium-(klór-krómét)-tál oxidáljuk. Ha az 1. reafccióvázlat szerint járunk

SS. 2‘Π,'BE el, de a (XIV) általános képletű vegyület helyett egy (LXVJ.II) általános képletű vegyületet reagáltatunk, raegkapguk a megtelelő Π..ΧΙΧ) általános képletű vegyületet, amelyből azután a fentebb már ismertetett módon olyan (V; általános képletű vegyületet állíthatunk elő, amelynek a képletében O jelentése oxigénatom.

15. reakeiővázlat

R6

Rö

EíOsC'^

- 'K o./

RS

OHC CM'

R23

/ T SOV' T T T 1í (V)

Hasonlóképpen, a 15. reakeiővázlat által szemléltetett módon állíthatjuk elő az. (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében 2Ű jelentése ~£ΗΥ^λ~ általános képletű csoport, de itt egy (LXX) általános képletű alta-amino-észtert reagáitatunk egy megfelelően szubsztituált i-brém-s-buténnel. Az így keletkezett •LXX1) általános képletű vegyületet alkalmas redefcáiószerrel, például diizobutíl-alumíniusi-hidriddel közvetlenül egy (LXX1I) általános képletű vegyületté redukálhatjuk, de eljárhatunk ügy is, hogy először lítium-í tetrahidríao-borát] -tál redukáljuk a kapott (LXXI1) általános képletű vegyületet, majd a terméket piridinium-(kiőr-kromátí-tai oxidáljuk. Ezután az 1. reakciéváz .ί.

lat szerint járunk el, de a (XIV) általános képletű vegyület helyett egy (LXVIII) általános képletű vegyületet reagáltatunk. Így megkapjak a megfelelő (LXXIII) általános képletű vegyületet, amelyből azután a fentebb már Ismertetett módon olyan (V) általános képleté vegyületet állíthatunk elő, amelynek a képletében X¹ jelentése általános képleté csoport.

16. reakcióvázlat

EíO?C' r6 ,OH χ-ΧθΧΧ'

OHC” r8 .L ζθ\ XA,

o.

X^XX⁰· ,o...

ho₂c γ ί opl o „ „ . .OH _Rg- XX , ^RkX⁴T ''Ύ'Χ ^χγ^ R⁵ OP 1 o ex ^r7'1<

w.

X _ XXX XX ,xx ί τ tí

O OH 0

OH

RS

A 161 reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő azokat az (V) általános képleté vegyületeket, amelyek képletében X jelent oxigénatomot. Először egy (LX.XIV) általános képletű béta-hidroxi-észtert valamilyen aiiílezösserrel, például egy megfelelően szubsztituált allii-bromidöai — vegy egy elül-bromiddal és ezüst-(trífluor-metánszulfonátj-tál — egy (LXXV) általános képleté vegyüietté reagáltatunk, amelynek a redukciója, ha redukálőszerként diizobutil-ainmínium-hídrldet használunk, egy (LXXV1) általános képletű vegyületet eredményez. A (LXXVI) általános képletű vegyületeket egy másik eljárásváltozatot követve Is előállíthatjuk, ez a változat azonban két lépésből áll: az első lépésben lltium-i tét rahldr ído-borát} - tat végezzük a redukciót, majd

»♦ .ί.

a terméket plridinium-{klór-króméttál) oxidáljuk. Ά továbbiakban az 1. reakciövázlatnak megfelelően járunk el, de itt a (XIV) általános képletű vegyület helyett egy (LXXVI) általános képletű vegyületet reagáltatunk, végül a kapott (LXXV1I) általános képletű vegyületet a korábban már ismertetett módon alakítjuk át egy olyan (V) általános képletű vegyületté, amelynek a képletében 2^<: jelentése ox i génatom.

17. reakcióvázlat
HS		Rö r23 r8	Rö r23 r8
	a	iii b	í ! ;
	* EtOoC'	A x.x '-χ	xé xN. ,.Á\ OHG

ÍXsXXVHI) {TJHTnn ίΤ,ΧΙΠΠ ί &&£«£«· V «*#> «8* g \ «ΦοβΦρ ΛΛΛ «ρογ Λ «Φ f i /

Hasonlóképpen, a 1?. reakcióvázlat által szemléltetett módon állíthatjuk elő azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében S² jelentése -KR^Zi~ általános képletű csoport, azonban itt egy (LXXViii) általános képletű béta-amiiw-észtert reagáltatunk egy ailiiezőszerrei, vagyis egy megfelelően szubsztituált a 11ii-bromiddal. A termék egy (LXXIX) általános képletű vegyület, és ezt alkalmas redukálószerrel, például diizobutil-alumlnium-hidriddel közvetlenül egy (LXXXj általános képletű vegyületté redukálhat juk, de eljárhatunk úgy is, hogy az első lépésben lítium-1 tetrabidrido-borát] -bal redukáljuk a kapott

κ* * (LXXIX) általános képlett vegyületet, majd a terméket a második lépésben piridin ium- (klór-kromát)-tál oxidáljuk. Ezután az 1. reakcióvázlat szerint járunk el, de a (XIV) általános képletű vegyület helyett egy (1XXX) általános képletű vegyületet reagálhatunk, igy megkapjuk a megfelelő (LXXXi) általános képletű vegyületet, amelyből azután a fentebb már ismertetett módon olyan (V) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, amelynek a képletében X² jelentése -N'R²'- általános képletű csoport.

18. reakciővázlat

Z2 'Z1 í X.

Z2

R3 ,OH

G.

R3 ,R4

W X

Ύ γ' ^XRS

OH o \X

...QP5 'RS

Ο Op4 O

G.

CL Z2 / -71 ^Q\ 2² „ , .₂₁

RÖR3 p4 ,OP5 h/\4/\_R5

XI w

rX _xR4

OR4 0 ,ΟΡδ d

-^rS

X Z2 / X- X

G^ J -X⁵

X _λ Rb-' Ύ

X i χ χ

OH 0 φ φ«» φφ φ φ φ # »·«·.♦* ί* * * .ί

Az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében W jelentése oxigénatom vagy ~ΜΕ^Λ''~ általános képletű csoport, és ¥ jelentése két hidrogénatom, a 18. reakcióváslat által szemléltetett módon állíthatluk elő. Az (Vs általános képletű vegyületeket megfelelő reagenst, például ( (terc-but il-dimetil~szi.lí Ij-(trifluor-metánszulfónét)-ot alkalmazva alakíthatjuk át (LXXXII) általános képletű védett származékokká, amelyek képletében P'^! és P’ hidroxí-védőesoportokat jelentenek. Egy (LXXXII.) általános képlető vegyület reagáltatása Lawesson-reagenssel a megfelelő (LXXX.III) általános képletű vegyületet eredményezi, és ezt a következő lépésben valamilyen redokálőszerrel, például trifoutil“őn-hidriddei reagálhatjuk, ha W jelentése oxigénatom., Illetve metil-gödidal és nátriumé tetrahidrido-horátj -tál reagáltatjuk, ha 5? jelentése -NE.¹·'- általános képletű csoport. Ezután az így kapott (LXXXI7) általános képletű vegyület védőcsoportját — például olyan esetben, ásókor P⁴ és P~ valamilyen szílilcsoportot jelent, hidrogén-fluoriddal — lehasitjuk, aminek eredményeképpen egy olyan (V) általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek a képletében %' jelentése oxigénatom vagy -N'E^ia~ általános képletű csoport, Y pedig két hidrogénatomot jelent.

(V) CLXXXV)

Φφ *5 ** V φ φ * Φ * Φ »♦

X ♦ ♦ Φ Φ Α φ * * * Φ Φ Λ

Φ* ** X **Φ

Me.....<

Ay, r^;

X ,X X ./ <x

ΑMe—g

Ms

A

RS ,ζΧ,χα

R-3.

Ζ1

T

AH

A A X X._£ R§

Ο ÖP5 o

22, ,ρβ'

-X ,.,OP8 pX γ4 !

γÖ OH OP

RS :

A'\_y H. j

..ÖRS irxz\/ _Rt κχχ,ν j 'i K3 R4 |

CX XX -kk /X. ..

χ v x

Ö ÓH OP?

ÍC)

RS

X 72 Ms A ΑΧ ^₂1

N .A'X

L ,ops

X Xz

XAXX γ- ΧγΑΧγΧ V_R5 Ö 0p3 OH ,S.

Me~X

Ae~

Me aAsz í

OA XZ

Me

X k 22

X/ xOP6 r6 V ^v ^XX⁴I v γ\₅

Ο ΟΡδ QP?

xX

^'21
AA8
aX X	s-
χ χγζ	RS

Ύ O OH OP?

R®

X 22 .<>' Χ' -»·Ί /X Ms A 21

X J J j i OH rXXy rí

I | Rl X ί o_x X x. a γ' Y' ''RS 6 Óps ŐP?

y *n j k 1 Ι

N XAX

RS

Ms X X -£-s , Xf θγΧ'γ' „₅ O OH o (CIX>

Az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek, képletében W és Y jelentése oxigénatom, és R¹ jelentése alkil- vagy szubsztituált alkilcsoport, a 19«. reakcióváslatfoan ábrázoltak szerint eljárva állíthatjuk elő. Egy (V) általános képletű vegyületből, megfelelő reagenst, például [ {terc-bufcíl} -dimetil.~sz.il 11J ~ (trlfluorV *

-metánsznlfonát) -ot. alkalmazva, (LXXXXV) általános képletű védett származékot készíthetünk, amelynek a képletében P“ és P^(> hidroxi-védőcsoportokat jelentenek. A (LXXXXV) általános képletű vegyületek reagáltatása valamilyen redufcá-lőszerrel, így nátrium-[ tetrahídrido-boráfcl -tál, a. megfelelő (LXXXXV1) általános képletű vegyületet adja, amelynek a szabad hidroxicsoportját a következő lépésben megfelelő védőcsoporttai, például 4-metoxi-benzil-csoporttal láthatjuk el, (4-metoxi-bensíl)-(triklór-acetimídát}-ot használva reagensként. Ezután az igy kapott (LXXXXVil) általános képletű vegyületből eltávolítjuk a P'' és P védőcsoportokát — ha P^a és P jelentése (terc-butíl) -dimetil-szilíl-csoport, akkor ezek lehasitását például piridinben, hídrogén-fluoriddal végezhetjük —-, miáltal egy (LXXXXVIII) általános képletű vegyülethez jutunk, és ezt (terc-butil)-klőr-dimetil-szilánnai reagáitatva, egy (hXXXXIX) általános képletű, szelektíven védett származékot — a képletben P* jelentése (tere-butil)-dimetíI-szilíi-csoport — állíthatunk elő. A (C) általános képletű vegyületeket ágy kaphatjuk meg, hogy egy (hXXXXIX) általános képletű vegyületet először valamilyen bázissal, például lítium-diízipropil-amíddal, majd egy alkiiezöszerrel, például metil-jodiddai reagáltatunk. A kővetkező lépés ismét hidroxi-védőcsoport (P^:í) bevitele a molekulába, a reagens ezúttal [ (tere-buti!)-dimetll-(trifluor-netánszuifonát), és a termék egy (Cl) általános képletű vegyület. Ezt követően a P’ védőcsoportot távc— Irtjuk el — ha P^? 4-metoxi-benzil-csoportot jelent, akkor ez például 5,ü-diciano-2,3-diklőr-l,4~ben.ZGki.non (DDQ) reagenssel történhet — a (Cl) általános képlete védett származék molekuláí&W/se jából, majd a kapott (CII) általános képleté vegyületet például tetrapropil-ammónium-parrutenát(VII) (TPAP) és 4-met11-morféiín-N-oxid (MMO) reagensekkel oxidáljuk. Ezután a és- ¥ védőcsoportok eltávolítása következik, ha ezek szi.liicsoporto.kat jelentenek., akkor például hidrogén-fluoriddai, aminek eredményeképpen egy olyan (V) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében w és 2 jelentése oxigénatom, R¹ jelentése pedig alkilvagy szubsztituált alkilcsoport. Az igy előállított (V) általános képletű vegyületet az 1. reakciövázlaton bemutatott eljárást követve, dímetil-dioxiránnal tovább oxidálhatjuk, és igy a megfelelő (V) általános képletű epoxid-származékká alakíthatjuk át.

20. reakcióváziat.

( Q- oxirán-csoport ) ( Q- etiléncsoport )

Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Q jelentése telítetlen szénhidrogénosoport, a 20, reakcióvázlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (V) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében X jelentése oxigénatom, és Q jelentése oxlrándiilcsoport, valamilyen reaktív metallocénnel, például titanocénnel, eirkonocénnel vagy nioeocénnel reagáltatunk s lásd például R, Schobert and U, Sohieln: Synlett 1990, 465-466] ,

21. reakcióváziat

RS

Pl 2 Ö~ fő k ,A x, 'x->„ .OH R6W.

<>T ,/\z

-«*

J „«>x. - ^OH f „ Ró iy ' η<$ j

Rí k .·-.·* ^X Y-^Yk 'X.

O OH O

HO..

(’ oxigén)

RÓ r12 ,J\/Y

R3 ^R6.R4 ,ÖH », ..οχ \í^ \^· ''xr'' λ \/ γ \r5

R3. ,.R4 | . ,χ-Ύ YY V V Rt όχ >x,

R3_x r8^x Xy.OH . /Nv K

R15 ^x< γ R5

O ÓH 0 (CIV) (NR1S)

A. 21. reakcióváziat által szemléltetett módon, egy olyan (V) általános képletű vegyületből, amelynek a képletében X és W jelentése- -oxigénatom, előállíthatjuk azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, W pedig egy -NR'¹⁵- általános képletű csoportot jelent, amelyben R^!'-‘ jelentése hidrogénatom. A megfelelő (V) általáx>os képlete vegyülettől, azt például palládlum-f. tetrakisz (trifenil-foszfin]-nal reagáltatva -először egy pi-al111-palládium-komplexet állítunk elő, majd a terméket tovább reagáltatjuk, például nátrium-azíddal egy (Cili) általános képletű vegyületté [lásd például S-.-l. Murahahi et al.: J. Org. Chem.. 54, 3292 (1989)] . A kapott (Cili) általános ♦♦♦Λképietü vegyület reagáltatása valamilyen redu-káioszerrel, például trifenil-foszfinnal agy (CIV> általános képletű vegyületet eredményez, amelyet makrolaktámízácioval — o célra megfelelő reagens például a difenil-foszforí1-azid vagy a bróm-tri(pirroildin-l-il)-foszfónium-í hexaf íuoro-foszfát] ÍPySroF) ·— alakíthatunk át egy olyan (V) általános képletű vegyületté, amelynek a képletében X jelentése oxigénatom, és W jelentése ~ΝΕ^!;γ~ általános képietü csoport, amelyben R^tb hidrogénatomot jelent .

22. reakcióvázlat

(W- oxigén r12 r6^x

OH rí 5^χ'^Ν·γ^γ·^^χ'^χΕ5 ő oh d (yy^ NE 15} áz (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, ás W jelentése -XR”- általános képletű csoport, amelyben R” alkil-, szabsz!ituált alkil-, aril-, heteroarll-, eikloalk.il-, heterocikiii-, alkoxi- vagy szubsztituált alkoxíosoportot jelent, a 22. reakcióvázlat szerint, egy olyan (v)

OSOO/BE *'»·♦· •ϊ ·'» *

általános képletű vegyületböl állíthatjuk, elő, amelynek, a képletében X és W jelentése oxigénatom. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületet, amelynek a képletében X és W jelentése oxigénatom, például palládiumé tetrakisz· (trifenil-foszfin] -nal reagálhatva, először előállítunk egy pi-al.lil-pa.liádi.um-komplexefc.., majd ezt tovább reagáltatjuk agy prímér aminnal. A kapott. |CV) általános képletű vegyületet azután difenil-fosztoril-asíddal vagy bróm-tri (pirroiidin-l-il) -fősz fon iura~[ hexaf luorc—foszfát] -tai (PyEroF) reagáltatjuk, aminek eredményeképpen makrolaktámizáció megy végbe, és igy magkapjuk a megfelelő· (V) általános képletű vegyületet,· amelynek a képletében X jelentése oxigénatom, és W jelentése -NR^1;>- általános képletű csoport, amelyben E^;“ alkil-, szubsztituált alkil-, arái-, beteroaril-, cikloalkil-, heterooiklil-, hidroxi-, alkoxi- vagy szubsztituált alkoxicsoportot jelent. Olyan esetben, amikor R^::> jelentése hidroxicsoport, szükséges lépés lehet még, hogy a köztitermékből, amelynek a képletében R^!b [ (terc-but.il) -diraetii-szi ixl] -oxi-csoportot jelent, a védőcsoportot, azaz a (terc-butil)-dímetil-szilii-csoportot eltávolifcsuk.

Az (V) általános képletű vegyületek biológiai aktivitását in vitro körülmények között vizsgáltuk, A vizsgálatok menete a következe:

Tn vitro tubái inpolímerixátció

Williams és Lee eljárását követve [lásd R.C. Williams ár, and á. C, Lee: Preparation of tubulin from brain, Hethods ín

Ensymology 85, Pt, D: 376-385 (1.982); kétszer ciklízált borjúagytubuiint preparálunk és a preparátumot a felhasználásig cseppfolyós nitrogénben tároljuk. A tubulinpoiímerízáciös poten63,247/SS •ciált Swíndell és munkatársai [lásd C.S. Swlndell, N.E. Krauss, S.S. Horwitz and 1, Ringei: Siologicalíy active taxol analogues with deleted A~ring side chain subtítuents aad variafole C-2 ^f configurations. a. Med. Chem. 34# 1176-1184 (1991)} módosított eljárását alkalmazva határozzuk meg. A módosítások részben abból állnak# hogy a tabolinpolímerizáeiős potenciáit bármely vegyületre vonatkozóan mint hatásos koncentráció adjuk meg. A vizsgálat során 37 °C-on egy Model DO 7400 UV spektrofotométer (Beckman Instrument) mikrokövettájáha foekészltett# tubuiint tartalmazó polimerizáciös pufferdez a vizsgálandó vegyület különböző koncentrációit tartalmazó, polimerizáciös pufferrel <0,1 éí MES# 1 nh EGTA, 0,5 M msgnézium-fcloríd, pH ~ 6,6) készített oldatát adjuk. A végső tubuiinfehérje-koncentráció 1,0 mg/ml, a vizsgálati anyag koncentrációja pedig általában 2,5, 5,0 és 18 μΜ. Az optikai sűrűség változásának kezdeti meredekségét 10 másodpercenkénti mérésekkel, a készülékhez tartozó program segítségévei számítjuk ki, majd a lineáris szakasz kezdetét és végét legalább 3 időpont mérési eredményéből manuálisan határozunk meg. ilyen körülmények között a lineáris variancia. általában kisebb, mint 10”^&# az iránytangens értéke 0,03 és 0,802 abszorbancia egyseg/pero között van, és a maximális abszorbancia 0,15 abszorbancia. egység. A hatásos koncentráció (EC_S;S,) meghatározása Interpolációval történik, melynek során megkeressük azt a koncentrációt, amely 0,01 optikai sűrűség válfczás/perc sebességnek megfelelő kezdeti meredekséget képes indukálni. A számítás képlete:

ECi ^; - koncentráciő/iránytangens.

Az E_:C_Ojö:.-értéket három különböző koncentráoinái kapott érté4 7

kefe átlagaként fejezzük ki, és megadjak a szórást. A találmány szerinti vegyületek esetében az ECi _Cí~értékek a. 0,01 és 1000 μΜ közötti tartományba esnek.

Ja vitro citotoriéitás

A citotoxíeitás vizsgálatát HCT-116 vastagbéi-karcinőmasejteken, az úgynevezett HIS <3-<4._í5~dimetii~tiazo-l-2~il>“5“[3“ - (karbosi-metoxi)-fenil] assay (lásd T.L. Kiss et al.; Comparison of MTI, XTT, and a növel tetrazóiium componnd MTS fór in vitro prollferation and ehemosensitivzty assays” , Mól. Bioi. Cell 3, (Suppl.) 184a (1992)} módszerrel végeztük. A vizsgálat menete a következő. Egy 96 kísérleti helyes mik.rotitráió tálcán lyukanként 4000 sejtet helyezünk el,· majd 24 óra múlva. a sejttenyészetekhez a vizsgálati anyag sorozat hígításait adjuk. A sejteket 72 órán át 37 °C~on inkubáljuk, azután a tenyészetekhez hozzáadunk 333 gg/ml végső koncentrációnak megfelelő mennyiségű tetrazóiium—festéket (MTSj és 25 μΜ végső koncentrációnak megfelelő mennyiségű eiektronbefogö reagenst, N-metll-fenazőnium-(metil-szulfát)~ot. A dehidrogenáz enzim az élő sejtekben az MTS-t olyan formává redukálja, amely a fényt 492 nm-nél elnyeli, és ennek mértéke spektrofotometriásán pontosan meghatározható. Minél nagyobb az abszorbancía, annál nagyobb száriban található élő sejt a tenyészetben. Az eredményt lC_5í;~értékben fejezzük ki, ez a vizsgálati anyagnak azt a koncentrációját jelenti, amely a kezeletlen kont roll kísérlethez. képest a sej tproiiferáció (azaz a 450 nm-nél mért abszorbancia) 50%-os gátlásához szükséges szükséges. A találmány szerinti vegyületek iC_5S-értékel a 0,01 és 1000 nM közötti tartományba esnek.

érintess

8 * * « Φ V * ♦ χ Φ

V «« ♦ «·

X X ♦ * » ♦ «

ΦΦΦ» λ* »Φ « «*-»

Az itt következő részben a találmány szemléltetésére példákat adunk meg„

X, példa;

|4S-f4R*, 7S*, ®*, SR*,25R* ££) J / -4, S-I7ihidroxi-5, 5,7,9~t&£raMet£2 -1&-[2~3®&£±l -2~ {2-mati2-td.aw2~4-i.2j ~v±ni2 J -l-aza-U -clklobexadacén~2, d-dioo a} M- 62-MefciI -2 -propenilj -momfolie

165,5 g (1,9 mól) morfod.inhoz keverés közbenn 173 ml (1,9 mól) i zobutiralde.hi.det adunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 30 °C-ot. A beadagolás végeztével a reakcióelegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután a lombikot felszereljék egy Dean-Stark-feltéttel, Eelmelegitjük 160 ^cC-ra a reakcióelegyet, ezen a hőmérsékleten tartjuk 20 órán át, majd lehetjük szobahőmérsékletre, jő hatásfoké desztiíiálőkolonnát. csatlakoztatunk a készülékhez, és a lombik tartalmát nagyvákuumban desztilláljuk. Az igy kapott 135 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 50%.

Tömegspekt rum; (M+R) -= 142.

&} 2,2-bi®5efci2 - J-oxo-penfcatnsl ml. (0,50 mól) propionil~klorídot feloldunk. 135 ml dielil49

-éterben, majd nitrogéngáz atmoszférában, 45 porc alatt, keverés közben, 0 '^sC~on beadagoljuk 69 g (0,50 mól), a fenéi a) pontban leírtak szerint előállított, vegyület 135 ml. dietil-éterrel készített oldatát. A beadagolás végeztével a reakcióelegyet 2 óra hosszáig visszafolyatö hűtő alatt forraljuk, utána 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd megszűrjük, és a szűrőt 50 ml dietil-éterrel mossuk. A szörietet vákuumban bepároljuk, iá páriásí maradékot felvesszük 80 ml vízben, és az oldat pH-ját 4-re állítjuk. Ezután 80 ml dietil-étert adunk a vizes oldathoz, a kétfázisú elegyet 16 óra hosszáig keverjük, majd választótólcsérbe töltjük, a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, és a vizes részt Ötször 100 ml dietil-éterrel extrából jak. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket nagyvákuumban desztillálva 10,4 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék víztiszta, színtelen olaj, a kitermelés 16%.

Tömegspektrum: (M-H) ~ 127.

ej 4- { [ ffcerc-Sufeíl) -dimetil-arililj-oxí } -5,S-dímetdl-ő-0X0”1~o&£én

25,7 g (81 mmol) (~)-B-metoxi-díizopínokamfeii-boránt feloldunk 80 ml dietil-éterben, és 0 °C-on, nitrogéngáz atmoszférában,

1,5 óra alatt beadagolunk 77 ml (77 mmol) 1,0 M dietíi-éteres ailil-magnézium-bromid-oldafot. A reakcióelegyet I éra hosszat 25 °C-O'n keverjük, utána vákuumban bepároljuk, és a páriásí maradékot kétszer 150 mi pentánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nifrogéngáz alatt Cel.it;uO;?s:

<4 ajj

-rétegen megszűriük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó B-aliii-diianpinokamfeíi-boránt felvesszük 200 mi dietil-éterben, az oldatot nitrogéngáz atmoszférában -100 ^;'C~r® hűtjük, és 1 óra alatt, -78 ^öC™on hozzáadjuk 11,42 g (89 mmol) fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 90 dietil-éterrel készített oldatát, A reakcióelegyet további ű,5 óra hosszáig keverjük, majd 1,5 ml metanol hozzáadását követően hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, azután beadagolunk 32 mi 3 M nátriura-hidroxid-ol.datot, valamint 64 mi 30%-os hidrogén-peroxidot. 2 óra hosszat visszafoiyató hűtő alatt forraljuk az elegyet, utána lehűtjük szobahőmérsékletre, a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist 500 ml vízzel mossuk, A vizes részeket összeöntjük, kétszer löö ml dietil-éterrel viszszaextraháljuk, végül az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuuxtfoan bepároljuk. A maradékot feloldjak 250 ml meti.ién-dikioridban, lehűtjük az oldatot 0 ^f'C-r.a, hozzáadunk 93 ml (535 mmol) h,b~diizopropí1~ -etil-amint, azután lassan, nehogy a hőmérséklet 10 ^::'C föle emelkedjek, beadagolunk 69 g (260 mmol) ( {ferc-butilj-dimetii-szililj - (trifluor-metánszulfonát)-ot. A beadagolás végeztével a reakcióelegyet 650 ml vízre öntjük, a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 650 ml metilén-di klór.ládái extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfíás eljárással tisztítjuk, először hexánnal, majd 10% etil-acetátot bt?„ A'.· /'kid.· és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eiuálva az oszlopot. Az Így kapott .17,2 g vízfiszta, színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 78%. Az alkohol Hosher-észterének H-RMR-anailzise alapján az enantiomer felesleg 94%.

¹³C-RMR~ spektrum (CDC1_S, 80 MHz, δ): 215,8; 136,1; 116,5; 52,8;

39,0; 31,0; 26,0; 22,4; 20,1; 18,1; 7,0; -3,6; -4,4.

dj 3- ff ffeexc-BatilJ -d2aae£22-sx22i2 j-oxlf-4,4-<±üse£22~5-oxo-heptanai

10,8 g (30,8 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyület metilén-dlkloriddal készített és -78 ®C-ra hűtött oldatán addig buborékoltatunk át ózont, amíg a kék szín megmarad, ez hozzávetőleg 1 óra múlva következik be, Ekkor 15 percig oxigént, azután újabb 30 percen át nitrogént buborékoltatank. át az oldaton, így az kitisztul. Ezt követően 10 g (38 mmol) frifenii-foszíint adunk az oldathoz, hagyjuk. -35 ^ö0-ra melegedni az elegyet, majd 16 óra múlva vákuumban bepároljuk, és a párlásl maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 8% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldészereieggyel eiuálva az oszlopot. Az így kapott 8,9 g víztiszta, színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 74%.

‘H-NMR-spektrum: (CDCl,, 300 KHz, δ): 9,75 (m, 1H) ; 9,53 (t, o 4,8 Hz, 1H) ; 3,40-3,60 (m, 4H) ; 1,10 (s, 3H) , 1, 07 (s, .38); 0,98 (t, J - 7,0 Hz, 3k) ; 0,83 is, 9H) ; 0,0-7 (s, 3k) ; 0,04 (s, 3H) .

ef 3--- { f f fcere-Ru ti 2 j ~díme £2 2 ~szilálj -oxi / -4,4 -d2ise £22-3ŰXO· sav

3,90 g (13,6 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 75 mi terc-butíI-sikoholfoan, hozráadunk 5,85 ml (55,2 mmol) 2-metil.~2~foutént, majd szobahőmérsékleten, cseppenként beadagoljuk 4,61 g (40,8 mmol) nátrium-klorít és 2,81 g (20,4 mmol) natrium-dihidrogén-foszfát 15 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 0,5 óra hosszáig keverjük, utána vákuumban bepároljuk, a párlásl xnaradékot felveszszűk 150 ml vízben és háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfíás eljárással tisztítjuk, 20% etil-acetátot, 1% ecetsavat és hexánt tartalmazó oidószereieggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,70 g víztíszta, színtelen, viszkózus olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 92%.

Tömegspektrum: (MtH) - 303.

fj -i?- (’2-Fenil-2-hid'roxi-2 -metál-etiij 2 ÓS) -dámefcil6,0 g (0,16 mól) litium-kioridot 27,6 mi (55 mmol), heptán, etil-benzol és tetrahidrofurán elegyével készült, 2,0 M lítium-dlizopropil-amid-oidatban. (Aldrich.) és az ebhez hozzáadott további 70 mi tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd -78 X-on, 10 perc alatt, cseppenként beadagoljuk 6,0 g (27 mmol} {R,E)-N~(2~ -fenil-2-bidroxl-l-metil-etii)-d~metíi-propionsavamid ( lásd A.G. Meyers et. al. : di Am. Chem. Soc. 116, 0361 (1994)] 30 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az élénksároa reakcióelegyet I órán át -78 X-on, 15 percig 0 X-cn és 5 percig 25 X-nn keverjük, utána visszahűtjük 0 X-ra, és 5 mi tetrahidrof uránban oldva hozzáadunk 4,8 mi (40 mmol} 5~hr6m~l~pentént. Ezután 0 X-on ke »»:*♦ ΦΦ * *.·'♦ * Φ .ί.

verjük az elegyek 24 óra hosszáig, majd 100 ml telített anmonium-fclorid-oldat és 100 ml etil-acetát között megoszlat jak. A két fázist elválasztjuk, a vizes részt háromszor 100 ml etil-acetáttál extraháljuk, azután az egyesitett szerves oldószeres extraktumot 200 mi telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással, 4,0 x 25 cm méretű, szíiikagéiiel töltött oszlopon tisztítjuk, 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldőssereieggyei végezve az elnézést. A termék, halványsárga olaj, a tömege 6,9 g, a kitermelés 88%, Tdmegspektrum (ESD : 290 (béH)Y (ESI): 288,2 (M-ü),

g) (5)-S-Metíl-ő-heptenol

Egy 250 ml-es gőmblombikba 0 °C~on bemérünk 2, § ml (.30 mmol) pirrolidint és 31 mi (30 mmol.) 1,0 M tetrahidrof urános borán-tetrahidrofurán komplex oldatot. A borán-pirroiidín komplexet 25 ^QC-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 éra hosszáig, majd visszahütjük 0 ül-ra, és cseppenként, a belső hőmérsékletet a legnagyobb elővigyázatossággal 5,5 °C alatt tartva, mintegy 30 perc alatt beadagolunk 19 ml. (30 romol) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. A. reakcióelegyet további 30 percig 0 fe-on keveredni hagyjuk, azután cseppenként, mintegy 10 perc alatt hozzáadjuk 3,0 g (10 romol), a fenti f) pontban leírtak szerint előállított vegyület 23 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 25 C-on folytatjuk a kevertetést újabb 6 óra hosszáig, majd a reakcióelegyet előbb 2 5 ml 3 M sósav cseppenkénti beadagolásával megbontjuk, azután 200 ml 1 M sósavra öntjük és négyszer 80 ml dietil-éterrel extrabáljuk. Az egyesített szerves oldószeres «3.2 λ ; /be extraktumot telített, vizes nátriam-klorid-oldat és 1 M sósav 1:1 arányú elegyének kétszer 150 mi térfogaté mennyiségével mossuk, azután vákuumban bepároljuk. A párlási maradékhoz 200 ml 1 M vizes nátríum-hídroxid-oldatot adunk, a keletkezett szuszpenziöt 30 percig keverjük, utána háromszor 100 mi dietil-éterrel extraháljuk. .Az éteres extraktumokat összeöntjük, telített, vizes nátrium-klori.d-oldat és 1 M nátrium-hidroxid-oidat 1:1 arányú elegyének kétszer 200 ml-nyi mennyiségével mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással, 4,0 x 25 cm méretű, szilikagéilel töltött oszlopon tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 15-25% dietil-étert és pentánt tartalmazó oldőszereieggyel végezzük az eináiást. Az így kapott 1,26 g színtelen olaj· a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 95%. í^af·' ~ ”11° A ^:::: £2; metiién-dí klorid) .

b) -2-áfetil-ű-beptenal

0,24 g {1,9 mmol), a fenti g) pontban leírtak szerint előállított vegyület 6 ml metilén-dikloriddai készített oldatához 0,61 g (2,8 n»oi) piridinium-(klor-kromát)~ot adunk, majd a reakcióelegyet 5 óra hosszat 25 °C-on keverjük. A keletkezett sötétbarna, viszkózus zagyot szilikagélből és Ceiite-ből (1,0 x 5 cm szílikagélre rétegzett 1,0 χ 1 cm Celite) készített szűrőágyon átengedjük, majd a szűrőágyat 50 mi metilén-dikloriddal eluáijuk. A szűrletet vákuumban bepároiva, 0,15 g színtelen olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 63%. A termék eléggé tiszta ahhoz, hogy a következő reakcióiépéshez felhasználjuk.

iU.xUV/BS * φ

0.0 ♦» ** Αφφ «♦φ 9 9 * Φ Φ Φ* ** ♦ ·* rum (Cö,Cl₃, 300 MHz, δ): 9,62 (s, 18); 5,88-5,68 (m,

ÍR); 5,13-4,92 (m, 2H); 2,37-2,24 (m, l.H) ; 2,1.5-2,05 (m,

1,62-1,78 (m, ÍR); 1,51-1,32 (m, 3H) ; 1,07 Id, 3H, J = 7,0 Hz), í) 6R, 7$,Sdj-5-{£(terc-ButxI)-dimefcál-szílil]-oxá /-7-hídroxí-4,4, ü, S-tetrametíl-S-oxo-l^-trídecénsav

3,8 ml (7,6 mmol), heptán, etil-benzol és tetrahidrofurán elegyével készült, 2,0 M litium-ölizopropii-amid-oldat (Aldrich) és további 25 mi tetrahidrofurán eiegyéhez -78 03--00, cseppenként, mintegy 3 perc alatt hozzáadjak 1,0 g (3,4 mm;oi), a fenti e) pontban leírtak szerint -előállított vegyület 5 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet előbb 10 percig -78 '^:tC~on, utána 20 percig -40 ^öC-on keverjük, majd visszahűtjük. -78

Idrofuránban oldva beadagolunk 0,56 g (4,4

h.) pontban leírtak szerint kapott vegyületet. Ezt köveuk a reakcióelegyet -40 'd-ra melegedni, 1 óra hosszat majd 50 ml. telített, vizes ammőnium-kioríd-oldattal reget elválasztjuk, és a. vizes fázist négy™ rtal extraháljuk, Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml telített, vizes nátrium-klorid™

-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül, vákuumban bogáróljuk. A visszamaradó nyersterméket előbb flash-kromatográfi.ás eljárással, 2,5 x 20 cm méretű, sziiikagéilel töltött

°C-ra, és 5 ml	bet r
mmol), a h.) pon	tban
tőén hagyjuk a	reak-
keverjük, majd	50
meghígít juk. A	két r
szer 50 mi etil	-aee

oszlopon	tisztítjuk, melynek	sora;
nőit és	kloroformot tártál	ΪΤίΗ Z O
e 1 u a 1 á s t ,	majd nagynyomású-	-foly
idd S-10,	ODS, 30 x 500 mm xn«	érető
szét a t€	érméket, itt az elue	ns nm

* **Φ νν χ φ * * X φ φ X y

ΦΦ X Φ φφ φφ φ Φ* Χ ml/'perc. A kívánt szin-aldol, azaz a címben megnevezett vegyület tömege 0,60 g, a kitermelés 4 3%. A nem kívánt öiasztereomer tömege 0,32 g, ss 22:%~os kitermelésnek felel meg, és eszei együtt az e) pont szerinti, kinduiási vegyületnek is visszakapjuk mintegy 10%-át.

Tömegspe k t r am ί E S Γ} : 87 0,3 (2Mt Na }⁴, 451,2 üde Na} ‘, 429,2 í m 511 (ESI}: 427,3 (M-H) A

A sztereokémiára vonatkozóan a szerkezet megerősítést nyert azáltal, hogy a savból előállított észtert a ^;::C-dNR- és ^!H-NMR-spektrumok alapján közvetlenül összehasonlítottuk az epotilon C szintézisének már korábban leírt, azonos intermedierével [ lásd

K.C. Nicolaou et al.: Angew. Chem. Int. Rd. Engi. 38, 166 (1997)]. j} (5) -2-{ [ (t&rc-Batoxl) -karbonul j -aminoj -4-penfcénsav

3,0 g (26 mmol} L~2~amíno~4~penténsavat (NovaBiochem) feloldunk 200 mi 1:1 arányú tetrahiárofurán-víz el egyben, majd 0 ”'C-on, egymás után hozzáadunk 6,6 g (78 mmol} nátrium-hidregén-karbonátot és 10,4 g {1,8 mmol} dlíterc-butil)-dikarbonátot- A reakcióelegyet 16 óra hosszáig 25 ^öC-on keverjük, azután 0 %3--ra hütjük, telített citromsavcidat óvatos hozzáadásával a pH-ját 4-re állítjuk, végül négyszer 50 ml etil-acetáttal extraháijuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 75 mi telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot flasb-kromatográfiás eljárással, 4,0 x 6 cm mérető, szilikagéllei töltött oszlopon tisztítjuk, melynek során gradienseiúeíőt alkalmazva, 5-10% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel végezzük az elválást. Az igy kapott 5,5 g színtelen ·* Φχ Φφ ΧΦΦΦ φ

Φ X Φ X Φ Φ φφ ♦ .«:*» φφ ν φ φ φ * Φ X- V Φ

ΦΦΧΦ ΦΦ φφ φ Χ»χ olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 99%.

Tömegspektrum (ESI') : 429, 3 (2Μ-ΗΓ; 214,1 (M-H)'h

Aj -2-/ £ (fcerc-Butoxi) -karbonil} -amino} -M-rsefíl-jy-wtoxi-4~penfcénsavárnid

2,9 g (13 mmol), a fenti j) pontban leírtak, szerint előállított vegyület 55 ml kloroformmal készített és ö ¥-ra hűtött oldatához egymás után 1,4 g (15 mmol) N,O-dímetil-hídroxil-ammóníum-kloridot, 2,0 g (15 mmmol) l~hidroxi~henzo~triazolt, 4,4 ml (40 mmol) 4-metil-morfolínt és- 3,4 g (18 mmol) 1-í 3- (dímeti i~ami.no) -propil] -3-et il.-karbodiimid-hidrokioridot adunk. A reakcióelegyet fokozatosan 25 ^öC~ra melegítjük, 16 éra hosszáig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 109 ml vízre öntjük. A két réteget elválasztjuk, a vizes részt háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháltak, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml 5%-os, vizes sósavval, 190 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 109 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljok. A perlési maradékot flash-kromatográfiás eljárással, 3,0 x 20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 25-59% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oidőszereleggyel végezzük az elválást, Az igy kapott 2,5 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 71%.

Tömegspekt rum. (ESI'}: 253,9 (MtH)p 202,9 <M~izo.butiIén), 158,9 (3Ű-BOC) ; (ESI''): 257,2 íM-Hí”.

j £Sj -3- {l (t&nc-Butoxi) -kar&ccil j -anrLnoj -S-hexéíí-2-Oíi

2,5 g (1,0 mmol), a k) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 65 ml tetranidroíuránban, és 0 °C-on hozzá59 . ?.47/bs:

adunk 8,1 ml (2,4 mmol) 3,0 M dietil-éteres metil-magnézíum-bromid-oidatot. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszáig 8 'Ό~οη keverjük, majd 100 esi telített, vizes ammőnium-k'loríd-oldatra öntjük. A két réteget elválasztjuk, a vizes részt háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot 75 mi telített, vizes ammónlum-kiorid-oldattai, 75 mi vízzel és 75 mi telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot fl.ash-kromatográfiás eljárással, 3,ű x 20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 10-25% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oi~ dóssereieggyel végezzük az eluálást. Az igy kapott 2,2 g színtelen olaj az (S) -2-{[ (terc-bntoxi)-karboni!)-amino}-S~hexén-2~on, a kitermelés 67%.

Tömegspektrum (ESId : 213,9 ÍM1H) ^r, 157,9 (M-izobutilén), 113,9 (M-BOC) ; (ESI'): 212,2 (M-H).

mj fSj -4-/3-/[ ftere-Sutoxíj -karbűnílj-'anúnö/~2~mefcíl~2 fS/,5-bexadiemí1]-2-metil-tiszai

2,5 g (8, 0 mmol) difenii-[ (.2-meti 1-trázol--4-il> -met 11} -fosztin-oxidot (lásd Danáshefsky et al.: u. Org. Chem. 61, 7998 (1996) J feloldunk 38 ml tetrahidrofuránban, majd -78 Χ-οη, cseppenként, mintegy 5 perc alatt beadagolunk 5,2 mi (8,4 mmol) 1,8

M hexánon buti1-lítium-oldatot. A kapott ragyogó, narancsszínű elegyet még 15 porcig -78 °C~on keverjük, azután 5 mi tetrahídrefuránban oldva hozzáadunk 0,81 g (.3,8 ismol), a fenti 1) pontban leírtak szerint előállított vegyületet. Üjafob 10 percnyi -78 '°C~ on folytatott kevertetés utána a hütofürdőt eltávolítjuk, és a * « •XX reakcióelegyet mintegy 2 óra alatt hagyjuk 25 °C-ra melegedni.

Ezt követően 50 ml telített, vizes ammóniám-klorid-oldatra öntjük as elegyet, a két réteget elválasztjuk, és a vizes részt háromszor öl) ml dietil-éterrel extraháltjuk. Az egyesitett szerves oldószeres extraktuxaot egymás után 75 ml vizáéi, 75 ml telített, vizes nátrium-hi.drogén-karbonát-oldattal. és 75 ml teli tett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bénáróljuk, A páriási maradékot flash-kromatográfiás eljárással, 4,0 x 30 cm méretű, szí likagéiiel töltött oszlopon tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 10-20% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldőszereleggyel végezzük az elválást. Az így kapott 0,23 g színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 18%, azonfelül visszakapjuk a kiindulási ketonvegyüiet hozzávetőleg ,20-30%-át is.

Tömegspektrum (EST'3 ; 309,1 (MtH) , 253,0 (M-zzobutilén) ; {EST): 307, 3

ŐS) -4-{Ej , 5-hexatíieailJ tiszol

0,15 g {0,49 mmol), a fenti m) pont alatt leírtak szerint előállított vegyülethez argongáz alatt hozzáadunk 5 ml 0 °C-os, 4,0 M dioxános hídrogén-klorid-oldatot, majd 30 percnyi reakcióidő után az elegyet vákuumban bepároijuk. A visszamaradó habot feloldjuk 3 ml hideg, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, és a vizes elegyet négyszer 10 ml etil-acetáttal exfraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a páriási maradékot fiash-kromafográfiás eljárással, 1,0 x 5 cm mérető, szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, melynek »V Φ-φ ΦΦ Φφ-κ $· * * * φ φ φ φφ φ ·'«<,. «φ φ φ.

Φ » ♦ X φ φ φ <·** Φ* ν* φ ΦΛφ során -gradienst képezve, 5-10% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel végezzük az élűéiást. Az így kapott 88 mg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 88%. Tömegspektrum (ESl/j : 209, 0 <HtH)y (ESI'): 207,2 M.

oj j3S,SS,7S,SSj-3~ffffcexc-Butxl/-dimetil-sziliij-oxi}~7~

-bi droxi ~4,4, S, $~fce tra®e fcil -í?- (S) ~ [2 -me ti 2 -1 ~ f 2 -« fc il - fc i & zol - 4 ~ilj -1 fS) , 5~hexadienil j-ö-oxo-lS-tridecénsavamid mg (0,42 mmol), a fenti ra) pont alatt leírtak szerint előállított vegyület 1,3 ml N,h-dimetil-formamiddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához egymás- után 0,15 g (0,35 mmol), az 1) pontban közöltek szerint kapott vegyületet, 49 mg <0,36 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazoit és 9,10 g (0,52 mmol) 1-É 3-(dimetil-amino)-propilj -3-etil-karbodiímid-hídroklorídot adunk. A reakcióelegyet fokozatosan hagyjuk 25 ^<:C-ra melegedni, 15 óra hosszáig keverjük, majd 3 ml vízzel meghígítjufc. A vizes keveréket háromszor 10 ml étiI-aeetáttai extraháljuk, azután az egyesitett szerves oldószeres extraktumot 10 ml 5%-os, vizes sósavval, 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karhonát-oidattai és 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossak, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párzási maradékot flash-kromatográfiás eljárással, 1,5 x 20 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, 2,5% metanolt és kloroformot tartalmazó oidőszereleggyei végezve az elnézést. Az igy kapott ű,17 g fehér hah a címben megnevezett vegyület, a kitermelés ??%. Tömegspekfrum (ESI*): 619,3 (M4-ü)í.

p) {4S-£4R*, 7S*, SR*, SR*, 15R* fRj J/-4-f f f fcejrc-Sufcil j -dimetil ~ -sxálilj -oxi j -S-hidroxi-5,5,7, P-fcetrametíl-lö- £l-matíl~2- (2~ssefcil-fciaxol-4-ilj -vínii J -2 -axa-13 fS) -ciJfc2obexadeoéu-2, ű-dion

6S.W/BE ' 6 *<. » V » < *> * ♦

V ♦* < «« * * Φ Φ *s- k * #* >·.· mg (27 mmol), a fenti 0} pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 8,0 ml, a gázoktól megszabadított benzolban, majd az oldathoz argongáz alatt 11 mg (14 mmol) Grubb-katalizátort ( bísz {triciklohexil-foszfín) -benziüdén-ruténium-dikloríd; Strem Chemicals] adunk. Ά reakcióelegyet 15 óra hossszáíg 25 °C-on keverjük', majd újabb 5,0 mg (4,5 mól) katalizátort adunk hozzá, és folytatjuk a kevertetést további 7 órán át. Ezt követően a benzolt vákuumban elpárologtatjuk, és a fekete, viszkózus maradékot felvisszük egy 1,0 x 3 cm mérető, szllikagélból készített szűrőágyra. A szűrőt 25 ml dietil-éterrel mossuk, majd az eiuátumot vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen elválasztható geometriai izomerek, azaz (E}~ és (2)-izomerek 5:1 arányú keverékét kapjuk. Az izomereket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, 1 wt-es szilikagél rétegen választjuk szét, hexán, toluol és etil-acetát 1:1:1 arányú elegyévei kétszer kifejlesztve a krcmatogromot. Az (E)-izomer, vagyis a címben megnevezett vegyület tömege 5,1 mg, a kitermelés 34%; a (2)-izomer tömege 1,0 mg, a kitermelés 6,7%,

Tömegspektrum í (Ei -izomer J (ESI): 1181,7 ízkhüí)', 591,4 (EH-H)'; f (Z) -izomer} (ESD : 1181,5 (2Μ+Η)\ 613,2 (MtNa)', 591,2 (M*H) \(ESI): 539,3 (M-E), gj f 45?~£4R*, 75?*, &R*, SR*, X5H* (¾) J} 8-bihídroxí-5,5, 7, 9-tetrametll-26-/1-metí1-2- ~tíazol -4-il/ ~vinilj -1 -aza-13 -cíAlohe5£adeoén-2, ő-dion

Egy hozzávetőleg 2 mi térfogatú fiolába bemérünk 2,3 mg (3,9 mmol), a fenti p) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 0,4 mi metiié.n-dikloridofc, azután 0 ^vC-on hozzáadunk 0,1 ml

63.247/SZ χ>

trifiuor-ecefcsavat.. A fiolát feltöltjük argongázzai, lezárjuk, a reakcióelegyet 4 óra hosszat ö °C~on keverjük, majd 0 hO-on, argongázáramban az illékony komponenseket elpárologtatjuk, A maradékot 1 mi telített, vázas nátrínm-bidrogén-karbonát-oidat és 1 ml etil-acetát között megosziatjuk, a két réteget, elválasztjuk, és a vizes fázist négyszer 1 ml etil-acetáttal extraháijuk. As egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó: nyersterméket preparativ vékonyréteg-kromatográfi.á.s eljárással, 20 x 10 x 0,025 om-es szilikagél rétegen tisztítjuk, 5% metanolt és kloroformot tartalmazd oidöszerelegyben kifejlesztve a kromatogramot.

Az igy kapott { 48-í 4R* , 7S* , 8.R* , 9R* , 15R* (Ej ] } -4,8-dihidro.xi-5, 5,7, 9-tetramet 11-16-j l-metil-2- (l-metii-tiazol-l-í!) -vlnil] -1-asa-13(£}-eikIohexadecén-2,6-dion fehér film, a tömege 1,3 mg, a kitermelés 68%.

Tömegspektrum (ESI Ί : 953,5 (211+1:} j 477, 3 (b+Hjj {EST: : 475,5 (M-H) '1

2. példa:

A korábban bemutatott reakcíővázlatok szerint állítjuk elő a következő vegyületeket, { lS-{ ÍR* , 3.R* (Es , 7R* , 105* , 11R* , 12R* , 16S j } -7,11-dlhidroxi-8, 8,10,12,16-pentametii~8-[ l-metil-2- (2-meti.l-tÍazol-i-Íi}-vlnil] -4,13, 17-tri oxa-biol klo[ 14. I.0] heptadekán-5, 9-dion;

i 15™[ ÍR* , 3PÁ (El , 7R* ,105* , Ϊ1Ε* , 12R* , 168*] } -7,11-díbidroxi-8,8,10,12-tetramef il~3~[ l-metil-2-(z-metii-tiazoi-i-il}-vlnil)-4,13,17-tr ioxa-bieikio: 14.1.0] heptadekán-5,9-dion;

;O’e * ♦ { 43-[ 4R* , 8Ε* , 9R* _f 15R* (Ε)] } - 4,8-dxdidroxi-5,5,7,3,13

-pentametil-lO-f l~metil~2~ (2-metil-tíasol-4-il) -vinil) -1,10-dioxa-13~ciklohexadecén~2,6~dioa;

{ 4S~[ 4E* , 73* , ÖR* , 9R* , 15R* (S)} : -4,8~diaidroxi-5,5,7 , 9- létrámét il- ·1δ-{ I -»etil~2-(2-metil-tiazol-4-il) -vinil] -1, lö-di οxa-13-cí kIc de x adacén-2,6-dí οn;

{ IS-f ÍR* , 3R*' (E) , 753,IOS* , 1IR* , 12R* , 16S*]} -7, 11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil~3~[ l-metil-2- (2-metil-tías.ol-4-í 1) -vi.nl 1]

-4,14,17-trioxa-biciklo[ 14.1.0} deptabekáa~5, 9-dion;

{ lS-{ ÍR* , 3R* (EJ , 7R* ,103* , 11R* , 12R* ,168*1 } -7,ll-díhidroxi-8,8,lö, 12-~tetrametil~3~[ 1 -metil-2- (2-metí1-tlatoi-4-11) -viail]

-4,14, Í7~trioxa~bicikiö[ 14.1.8] heptadeká«~5,9-dion,{ 4S-f 4R* , 73* , 8R* , 9R* , 1 5R* (E) J } -4, 8~dihidroxi-5, 5,7,9, 13-peatametil-l6-[ I-íUetil-2-(2-metil~tiazoI~4-il)-vinilj-1,11-dioxa-I3-eiklohexaáecén-2,ö-dion;

i 4S-i 4 5*,73*,8R*,9R*,15R* (E) j } -4,3-dihidroxi-5,5,7,9- té tramet i1-16~f l-meti1-2-(2-metil-1iától-4-il)-vlnil] -1,11- d i ο x a ·· 13 - e i k. 1 ο o e x a de c é n™ 2,6-dión;

{ IS-f ÍR* , 3R* (E) , 75* , 103* , 11R* , 12R* , 168* j } -7,11-dihidroxi·

-8, 8,10,12,16~peatametíl“3-[ l-meti 1-2— {2-roetil.~tiaaol~4~ii} -vinil] -4,17-dioxa-biciklof 14.1.0] heptadekád-9-ed;

{ 1S~l l.R* , 3E* (S) ,7R* ,103* , I1R*,12R* ,16S*H -7, 11-dihidroxi·

-8,8,10,12 -tetrametii-3-[ 1 -meti 1-2- (2-metiI- tíazcl-4 - í I} -vínil]

-4, 17-d.iexa-btciklof 14. I.01 heptadekáa-9-οη;

{ IS-f ÍR* , 3R* (E} , 75* , 103* , 1IR* , 12R* , 16S*} } -7, ll-díhldroxi

-3, 8, 8,10,12,16~hexamstí 1-3---( l-meti 1-2- <2-meti.l~tiazo.l~4~Ii)-vinilj

-4,17-dioxa-biciklof 14. 1 . 0] heptadekán-5, 9-dion;

0:5.24 7/SE { IS-f lE*,3R* (E) ,7B* , 103* , Hé, 12R*, 165*] } -7,1i-dibldroxr-3,8, 8, lö, 12~pen.tametíi-3~[ l-motil-z- (2~metíi-tiaxoi~4~il) -viröi] -4,r7-dicxa-bíciklo[ 19.1.0) heptadekán-5, 9-dion;

{ 4S~( 4R*,7S*,8R*,9E*,15R* (E)]] -4, S-díhlöroxí~5, 5, 7, 9,13,16-hsxametí1-16-( 1 -met 11-2- (2-metlí~tiaxol-4~ll) -viniij -l-oxa-13—cikiohexadscén-2,6-dión;

{ 45-í 4R* , 7 5* , 8R* , 9R* , 15E* (£)] } -4, 8-dihi droxi - 5, 5,7,9, 16-pentametii-16-(. l-metil-2-(2~metil~tíazol~4~il)-vinil] -1-oxa-13~ciklo-hexadeeén~2, 6-dion;

i IS.-Í ÍR* , 3R* (S) , 7R* , I0S* , 11R* , 12R* , 16S*|} -7, 11-dihidroxí-6, 8,8, lö,12,16-hexamet11-3-( l-metil-2~{2~metíl-tias.oi~4~il}-víníl] ·

-4,17-dioxa-bicí klo( 14.1.Öl heptadekán-5,3~dion;

{ IS-Í ÍR* , 3R* (Es , 7R* ,105* , 11R* , 12R* , 165*] } -7, 11 -dlhídroxi-6,8, 8,10,1.2-pentamet 11-3-( l-metil-2- (2-metil-tiaaol-4-i 1) -vínil] -9, 17-dioxa-bicíklo( 14,1. S] haptadekán-5,9-di.oa;

{ 4S~{ 4R* , 7S* , 8.R* , 98* , 15R* (S) ] } -4,8»dihídroxi-5, 5, 7, 9-tétrameti1-16-( 1-metil-2-<2-metil-tiazol-4-115-vinil] -1-aza-13-c1ki ohe xa de cd n-2,6-dlοn;

| lS-( ÍR* , 3R* (E) , 7R* , 1ÖS* , 11R* , 1.2.R* , 163*] } -7, 11-dihidroxi·-9,8, 8, lö, 12,16-bexameti 1---3---( i-metii-2-(l-metil-tiazol-í-íl)-vinil]

-4-aza~17~oxa~bioiklo( 14.1.0] heptadekán~S, 9-dion;

{ lS-( ÍR* , 3R* (£) , 7R* , 105* , 11R* , 12R* , 163*] ( -7,11-dihidroxi-4, 8, 8,10,12~pentametíi~3-[ l-metíl-2- (2-matil-tlazol-4-.il) -vinii], -4~aza~l?~oxa~biclk.lo[ 14.1.0] heptadekán~5, 9-dlon;

{ 43-< 4R* , 75* , SE* , 9R* , 1SE* (E)j } -4, 8-dihidroxí ~1,5, 5,-7,9, 1 3-13-cikiohexadecén-2, 6-di.on;

űrre:

IR* , 75* , 3R* , 9R* , Í5R* (EH } -4,8-dihzdroxÍ-l, 5, 5,7,9•pentameti.1 -16-[ l-metil-z-(.2-metil-fciazol-4-il) -vinil} -1-aza 13 - c i ki oh e xadecén- 2, 6- d.i on ;

{ 154 ÍR* , 3'R* (El, 7R* , 145* , 11R* , 12R* , 16S*] } -7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametIl“3-( l-metil-2-(2-metii-tíazol“4“il)-vinil] -I3~asa~4,17-dioxa-biciklp· 14.1.01 heptadekán-5, 9-dion;

{ IS—[ ÍR* , 3.R* (Ei , 7R* , 105* , I1R* , 12R* ,165*} } -7, 11-dihídroxi-8, 8,10,12-tetram.etil-34 l-met.11-2-(2-mefcÍl~tiaxol-4~íl) -vinil]

-13-aza~4> 17-dioxa-bicikioE 14.. 1.0} heptadekán-5, S-dion;

{ 454 42* , 75* , 8R* , 9R* , 15R* (S) j > -4,8-dihidroxi~5, 5, 7, 9, 13-pentameti1-164 l-metil-2-(2-metil-tiazol~4-ii)-vinill -lö—aza-1 - oxa -13 - c í ,k 1 o he xa de c é n- 2,6-díon;

{ 4S-[ 4R* , 75* , BE* , 9R* , 15R* (S) ] } - 4,8-dihidroxi-5, 5/7,9 I-tias.ol-4-il) -vinil] -10-aza-1-oxa-13-cifcIohexadecén~2,6-dión;

( 15-f ÍR* , 3R* (E) , 7R* , 105* , 11R* , 12R* , 165*}} 11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametí 1-3-( l-meti'1-2- í2~metil~tiaxoi~4~il)-vinil} -14-aza-4,17-dioxa-hici kio( 14.1,0} heptadekán-5, 9-dion;

{ lS-( IR* , 3R* ÍEH 7R* , 105* , 11R* , 12R* , 165*] } -7,11-dihidroxi·

-8, 8,10,12-tetrametil-3-< l-metíl-2- (2-metiI-tíazoi-4-íl) -vinil]

-14-aza-4,17-dloxa-bioikIof 14.1.0} heptadekán-5, 9-dion;

{ 454 4R* , 75* , 8R* , 9R* , 15R* {S}]4-4,8-dihidroxí~5,5,7,9,i3~

-pentametil-164. l-rsetii-2-(2-metil-ti.azoi-4-il) -vinil] -ll-aza·

-1-oxa-13 - e. i k 1 ohe x a de c é n - 2, 6 ~ d 1 ο n;

( 4S-{ 4R* , 7 S* , 8R* , SE* , 15R* CS)] } - 4 , 3-dihidroxi-5, S, 7,9 -1 - oxa-13 -ciki.ohexadecén-2, 6~dion;

'OVO'·/SS

-tetrametil-16-( l-meti 1-2- (2-met:

feb

I IS- , 3E* , 7R* , 1ÖS* , UR* , 12E* , 16S* )í -N-fenil-7, ll-díhidroxi-8,8,10,12, Ib-pentamstil-S,9—díoxo—4,i7-diöxa~hiciklö[ 14,1.0] heptadekáx3~3-karboxamid;

| 1 S~ (ÍR* , 3R* , 7.R* , LOS* , 11R*, 12R*, 16S* }] -R-fenil-7, ll-dihidroxi-8,8,10,12™tetrametil~5,9~dioxo~4,17-dioxa-hicikio[ 14.1.0] heptadekán-3-karboxamid;

{ 4S- (4R* , 7S* , 8.R* , 9R* , 153* ) ] -R-fen 11 -4, 8-dlhidroxi-5, 5,7,9,13~pe n tamet í1-2,ő-dioxo-1- oxa-13-ciklohexadsóén-16-ka.rbo xamid;

í 4S- (4R* , ?S* , 8R* , 9E* , I5R* }] -N-feníl-4,8~dihídroxi~5,5, 7, 9·

- tét ra ame t i 1 ~ 2, 6 - di οχ o - 3. - ο x a -13 -cl k 1 oh e xa dacé η-16 - ka rbo x ara 1 d;

{ 18-[ 1R*,3R* íE) , 7R* , 10S* , llR* , 12S* , 165* ] } -7, 11-dibidroxi-8, 8, 10,12,16-pont ame ti X ~ 3 —| 1-iaet ii-2- (2-rae til - tia zol-4-11} -cikiopropilj -4,17-dioxa-hiciklot 14.1.01 heptadekán-5, 9-dic.n;

{ 1 S~( 1.R* , 3R* (E} , 7R* , 10S* , 1 ÍR*', 12R'* , 1 65* 1 ] - 7,11 -din idrox 1-8,8,10,Í2~tstrametíl~3~[ l-metil-2- {2~metil~fiaxol~4~ii) -cikiopropil] -4,17-dioxa-biciklo! 14.1.öj bspta.dekán-5, 9-dion;

3Me—

A

--x.

/23- £2R*, 3R* (%} , 7R*, 203*, 222?*, 1£R*, 26S*j?/ - 7,22~Dihidröxd~ -S,3,20,22,26-pentameti2~3~/2~meti2~2- (2-meti2-fciaxo2~4-i.2} -vixiiJJ 4~axa~2 7-oxa-bioik2of24.2.ŐJheptadekán-5,R-dion

a) (35, 5A, 75, 55,22í?, 235, 255)-25-Azxdo~22, 23-epoxí-7~hidroxí~4,4, 5, 3, 22,lá-hexamefci2~2 7~ <2-a»efci2-feía2o2~4-i2) -5-oxo-25-h«

0,35 g (0,63 raol) epotilon B 4,5 al kigázosított tetrahídrofuránnal készített oldatához katalitikus mennyiségű, 80 mg (69 mmol) [ tetrakiss<trífeníi-foszfIn)-palládium(0)]-ot adunk, és a szuszpenziót argongáz alatt, 25 Ύ-οη keverjük 30 percig. A. keletkezett élénksárga, homogén oldathoz egyetlen adagban hozzáadjuk 54 mg (0,83 mmol) nátrium-azid kigázosí.tofct vízzel készített oldatát, utána a reakcióelegyet 45 *C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszáig, majd 5 ml vízzel meghígítjuk, és a vizes keveréket négyszer 7 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot 15 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban betároljuk, A párlásí maradékot f lash-kromatográfiás eljárással, 3,0 x 15 cm méretű, szilikagéliel töltött oszlopon tisztítjuk, kloroform, metanol és ecetsav 95:5,0:0,5 arányú elegyevei erualva az oszlopot. Az igy kapott 0,23 g színtelen olaj: a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 61%. Tömegspektrum (ESI'): 553. (b+H) (ESI'?: 549 (M-H)'.

2?) (35, 8R, 75,55,225,235,255) -25-Asíi.no-I2, 23-epoxi-7“ftidroxí-4,4,5,5,22,25-hexamefci2~2 7- ('2-ssetí2~fciazt2-4“i2) -5-oxo-2 6-hepfcadecénsav

0,23 g (0,42 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállítót vegyületet feloldunk 4,0 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 23 ml (1,25 mmol) vizet és ü,28 g (0,84 mmol), polimer hordozóra vitt trifenil-fosztint (Aidrich, a polimer 2% íOOOCi??:

* * *

divin.11 -benzollal térhálósított poiisztiroí) adunk. A szuszpenziőt 25 ”C-on,· argongáz alatt keverjük 32 órán át, azután Celite-ből készített szűrőágyon megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással.,

1,5 x 10 cm méretű, szíiikagéiiel töltött oszlopon, gradíenselúélőt alkalmazva tisztítjuk, melynek során kloroform, metanol és ecetsav 95:5,0:0,5 arányé elegyével indítjuk, és 90:10:1,0 arányú eiegyével fejezzük be az elnézést, Az így kapott 96 mg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 44%. Tömegspektrum (ESI'): 525,2 (Rtü)⁴; (.53.)1) : 523,4 (d-H) 1

Egy másik eljárásváltozatot követve, egy 25 ml-es görobiombikba bemérünk 0,26 g (0,47 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 0,13 g (50 tömegáj platina-öxidot, argongáz alatt vízmentes etanolt adunk a lombik tartalmához, azután, a fekete elegyet hidrogéngáz atmoszférában 10 órán át keverjük. A reakcióidő leteltével a lombikot nítrogéngázzai átöblítjük, és további 65 mg (25 throeg%) piatina-oxidot adunk a reakcióelegyhez. Ezután hidrogéngáz atmoszférában folytatjuk a kevertetést újabb lö óra hosszáig, majd nítrogéngázzai átöblítjük a lombikot, a. reakcióelegyet Celíte-ből készítet szűrőágyon megszűrjük, és a szűrőt háromszor 25 ml metiién-dikloríddal ssössuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket a fent leírtaknak megfelelően tisztítjuk. Ilyen módon

0,19 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 75%,

Egy még további eijárásváltozat szerint úgy járunk el, hogy mg (36 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 0,4 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz arC-8,24‘?/S£ φφφ φ φ

ΦΦ Φ *

Φ X Φ Φ * * «X φ gongáz alatt 19 mg (73 mmol) trifenil-foszfint adunk, majd a reakcióelegyet 45 C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten keverj ük 14 óra hosszáig, azután visszahűtjük 25 X-ra.. A keletkezett imino-fosztoránhoz 0,1 ml 28%-os ammőníum-hídrozidot adunk, ismét 45 °C-ra melegítjük az elegyet, és újabb 4 óra elteltével az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk. A perlési maradékot végül a fentebb már ismertetett módon tisztítjuk, így 13 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 70%.

-8, 2,2 0,12,1 til -3~fi -iaefcil~2~ {2-ís@feU -fciaxol~4~±2) -yin.ilJ ~4~ar&~17-©xa~bicikla[14.1. öjhepfcadekán-5,2-dion

0,33 g (0,63 mmol) , a fenti, b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 250 ml kigázosított N,b-dlmetll-formamíddai készített és 0 C~ra hütött oldatához argongáz alatt 0,42 g {5,0 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,54 mi (2,5 mmol) difenii-foszforil-azidot adunk. Az így kapott szuszpenzíőt 24 órán át 4 hC-on keverjük, majd 0 °C-on 250 ml 7-es ρΗ-jü foszfáfpufferrei meghigítjuk és ötször 100 mi etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot kétszer 125 mi iOt-os, vizes lítium-kíorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlásí maradékot először egy 2,0 x 10 cm. méretű, sziiíkagéilel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 2-5% metanolt és kloroformot tartalmazó oldoszereleggyei eluáljuk az oszlopot, majd egy Chromatotron berendezést használva (2 mm szili.ka.géí, GF rotor, graöíenseiúciö 2—5%-os metanol-kloroform eleggyel) tovább tisztítjuk. Az így kapott 0,13 g színtelen olaj:

e«.;'OV3£

Φ φ:

*.»* ; «ί.

a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 40% t a 7 / h > X \\A, ^-NMR-spektrum iCDCl.,, 400 Mez, δ): 6,98 is, 1H) ;

NH, J 8,1 Hz); 6,56 is, 1H); 4,- 69-4,62 (m, 1H); 4,18-4,12 (κι,

1H) ; 4,01-3,96 (m, 1H) , 3,36 (s, 1H) ; 3,38-3,34 (m, 1H); 2,82 (dd, 13, J - 5,6 és 6,0 Hz) ; 2,71 (s, 3H) ; 2,58 is, 1H) ; 2,43 (dd, 1H, J - 9,0 és 14,5 Hz); 3,34 idd, 1H, J == 3,0 és 1.4,5 Hz);

2,14 (s, 3H) ?· 2,05-1,92 (m, 2H) ; 1,82-1,41 (multipletek soroza5H) ; 1,35

1,28 (s, 3fí); 1,18 (d, 3H, J =

1,14 (s, 3H) ; 1,00 (d, 3H, u ^:::: 6,8 Hz) .

Tömegspektrum (ESI’): 507, 2: ÍM1H)7; (ESI^-): 505, 4 (M~R)~.

Eljárás az epotilon és epe tálon analógok oxlrángyuragének

Egy kétnyakű lombikba bemérünk 24 mg (10 mmol) feiaprÍtott magnéziumforgácsot, majd a lombikot vákuumban lánggal kiszárítjuk és argongázáramban hagyjuk visszahúzni. Ezután 250 mg (1,8 mmol) hisz(ciklopentsdíenil)-fcitán-dikloridot és 5 ml tetrahidrofuránt adunk a magnéziumforgácshoz, a szuszpenziöt keverés közben gyenge vákuum alá helyezzük, azután a nyomást argongázzal egyenlítjük ki. A kezdetben vörös szuszpenzió előbb megsötétedik, majd mintegy 1,5 óra elteltével, amikor a magnéziunforgáes csaknem teljes mennyisége elfogyott, homogén, sötétzöld oldattá alakul át. Ekkor az oldatból pontosan kimérünk 3,5 ml-t (0,70 mmol; 3,5 ekvivalens), argongáz alatt lehűtjük -78 ^cC-ra, és hozzáadunk 99 mg (0,20 mmol; 1 ekvivalens) epotilon A-t. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 15 percig keverik. 24 ?/ΒΖ φφ

,. ·«·♦ φ φ » * « ·, φ». «φ .<· ,ϊ.

j ük,	majd az	illékony b
és a	párlásl	maradékot
kroma	.tograf ál	juk, 35%-os
cszlo	•pct v Az	igy kapott
epot a.	ion C, a	kitermelés

5. példa:

Me·.......<

ϊ

Ο ΟΗ 0

HS-£2R*_z3R*(H,t,7Β*,1$S*_ζ22&*,12%*,2&S*J}~7,22-Dihidroxi-3, 3, 2Ö_Z 22~£efcrama£i2~3~£2~mafel2~.2~ fS-s3e£i2-£2axo2-4~i2f -vinll) -4-a^a-27-oxa-bícik2of24.1. Öjheptadekán~5,9-dión at/ (3S, 62? _z 73, SS, 133, 13S, 25SJ ~25~&£ídö~I2,13~@pöxi~3, 7-di&2dr<>xi~4_z 4, 6, 3, 2á-pectaxje£i2~17“ (2~.ma£II--t2azö2~4~-i2f -5~oxö~

-16 <B) -hepfcadecénsav'

4,9? g (10, 1 mmol; 1,0 ekvivalens; epotllon A 100 ml kigázositott tétrahidrofuránnal készített oldatához 1,17 g (1,01 mmol; 0,10 ekvivalens) [ tetrakisz (trifenil-foszf in)-palládirsm (0) j -et adunk, és az elegyet argongáz. alatt, szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. Ezután 0,980 g (15,1 mmol; 1,5 ekvivalens) nátrium-azídofc, majd ezt követően 10 ml kigázositott vizet adunk a reakcíöeiegyhez, és 1 óra hosszáig 45 '^JC~on folytatjuk a kevertetest. A reakcióidő leteltével az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 300 mi etil-acetáttai és 150 ml vízzel meghigitjuk, azután b'í? . 2*í ? /

Λ» vf.

a vizes részt még háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljak. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot ISO ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográf iás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 0-5% metanolt, 0,1% ecetsavat és kloroformot tartalmazó oidószereieggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,84 g üvegszerű, szilárd anyag a címben, megnevezett vegyület, a kitermelés 34,0%.

Tömegspektrum. ÍESi'j : 537 (biHjg (ESI“) : 535 (M-h}~.

b) (3S, 62?, 76, ŐS, 12R,136, 153} -25-Jteíno-12,13-epoxi-3, 7, 4Ϊ, .17 (2 0.2.1 “4 .5 ~1& (£} -h&jpt&d&céns&v

1,85 g (3,44 mmol; 1,0 ekvivalens>, a fenti a) pontban leírtak szerint előállítót vegyületet feloldunk. 137 ml etanolban, majd az oldathoz 1,85 g (4,30 mmol; 1,25 ekvivalens) platina-oxidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, hidrogéngáz atmoszférában erőteljesen keverjük 16 érán át, azután megszűrjük, és a szürletet vákuumban, bepároljuk. Az olajos párlásl maradékot egy 50 x 500 mm méretű YMC S-15 ODS oszlopon preparatív nagynyomású-folyadékkromatográfíás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 50 ml/perc áramlási sebesség mellett, 45 perc alatt az S oldószerelegy arányát az eiuensben 0%~ -rői 100%~ra növeljük (A olddszereiegy -= 0,1% ecetsav, 5% acetonitril, 95% viz; .8 oidőszerelegy ==^; 0,1% ecetsav, S% víz, 95% acetonitril). A retencíös Idő 17 perc. A megfelelő frakciókat vákuumban: betöményitjük, és vizes acetonitrilből liofilizálássa! nyejük ki a terméket. Az így kapott 1,33 g színtelen, sSUU/SS ·' ♦ * * · ** ♦ ί szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 76,0%. Tömegspektrum (ESI⁴} : 511 (ΜΑΗ)'; (ESI) ; 509 (M-fí)A

c) fl£~fljR*,3R* , 7RA 30S*, 12J?*,I2K*,16S*J) -7,12-Píhídroxí—S, 8,2Ö, 12- faérámétál -3- fi -metil— 2— f2— metál-όΐ&χοί— 4~i2j —vínllj-4~<ama~27-oxa~biciklofl4.1. öfheptadekán-5, R-dion

0,860 g (1,65 »ol; 1,0 ekvivalens), a fenti b) pontban, leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 672 ml vízmentes N,N-dimetii-formamidhan (0, 00250 18), majd az oldatot 1 őrá hoszszáig szobahőmérsékleten gázmentesitjak. Ezt követően 0 C~ra hűtjük az oldatot, argongáz alatt, hozzáadunk 1,13 g (13,4 mmol; 4,0 ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,85 g (6,72 mmol; 3,0 ekvivalens) difenil-foszforíi-azidot, azután a reakcióelegyet 16 órán át 4 'C-on keverjük. A reagáltatás végeztével az elegyet lehűtjük -60 %3~ra, és lassan beadagolunk 400 ml 7-es ρΗ-jú foszfátpuffert, mindvégig -30 Ά) alatt tartva a hőmérsékletet. Az így megbontott reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni., és a vizes keveréket, előbb 1000 ml, majd négyszer 300 ml etil-acetáttal extraháijuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot kétszer 500 ml 10%-os, vizes lítium-kiorid-oidafctal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végűi vákuumban bepároijuk. A párlási maradékot egy 50 x 500 » méretű YMC S-15 ÖDS oszlopon preparativ nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 50 mi/perc áramlási sebesség mellett, 45 pere alatt a S oldószerelegy arányát az eiuenshen 0%~ról 100%-ra. növeljük (A oldószerelegy - 5% acetonitril, 95% víz; A oidöszerelegy - 5% víz, 95% acetonitril) , A retenoíős Idő 35 perc. A megfelelő frakcióC9.247/S£ kát vákuumban .betöményítjük, és vizes acetonitrilből liof..i.lizá~ lássál nyerjük ki a terméket. Az igy kapott 0,220 g színtelen, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 26,0%. Tömegspektrum {ESI!}: 493 (béR)'; (ESI'}; 491 (M-H)'.

Me

Me—ρ ,íOH

HN_X

O OH O £4S-£4R*, 73*, &&*,&&*, 252?* (£/H~4, S-bihidroxí-5, 5, 7, 9,23-2 6-£1-metál-2- £2-meti2~tíaso2-4-í2) -vinilj -2~aza~

-23 (2) -ciklohexedecéu~2, 6-dion;

0,19 g (0,49 rámol; 0,5 ekvivalens} volfrám-hexakloridot feloldunk 5,0 mi tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük -78 ^;>C-ra, azután egyetlen adagban hozzáadunk 0,63 mi (1,0 mmol; 1,0 ekvivalens) 1,6 M herános botíl-lítium-oldatot. A reakcióelegyet. 20 pere alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, eközben a színe sötétzöldre változik, majd 0,020 g (0,039 mmol; 1 ekvivalens), a

4. példa c) pontjában leírtak szerint kapott vegyülethez szobahőmérsékleten 0,79 ml (0,079 mmol; 2,0 ekvivalens) így előállított 0,1 M voltrám-reagens-oidatot hozzáadunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően 2,0 mi telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal megbontjuk, lü mi vízzel meghígítjuk, végül négyszer 20 ml metilén-díkloriddal extránáljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátriumon 247/KE

-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban be tömény.

;uk, es a

z. <··*' i vetlen. anyagok eltávolítása végett a maradékot átengedjük egy szílikaséiból készített szűrőágyon, A szűrőt kloroform és metanol 19:1 arányú elegyével eluáljuk, azután az eiuátumot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket egy YMC-S5 ÖDS os z .1 opon preparatív nagynyomású- £ olyadékkromat ográf i.á.s élj á.rássál tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 3 ml/perc áramlási sebesség mellett, 30 pere alatt a B oldószerelegy arányát az e'luensfoen 30%~ről 100%-ra növeljük (A oldőszerelegy ~ 5%-os vizes acetonitril? .3 oldőszerelegy - 95%-o-s vizes acetonitril; 220 nm) « A megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, és a ragacsos, szilárd, maradékot vizes acetonitriiből liofilizáljuk. Az így kapott 4,3 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 29%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás- R,~ -é.rtéke: Ö, 57 {kloroform:metanol 9:1; UV} >

Nagyfelbontású tömegspektrum; G-bH}' - 491,2934; a számított érték: 491,29436.

HO

O_; ©

PC te I

HN_V

OH O flS- £12?*, 3K* fsj , 7K*,-lŰS*, Ili?*, ΠΚ*, 1 ás*j / -7,11 -Dihidroxi -3- /3- f£~ (hidroxi-metil) -tiaxol-4-i.l j -2-metál-viníl j-2, S,Id, 12,2d-p@nta®eti2-4-aza-27-oxa-hicik2ofl4,1. ÖJhepfcadekán~5,9-dlon >-»*·♦ * ♦ ♦»

X »· aj {IS-£2R*,3R*(£} , TR*, 10S*, 123?*, 223?*, 1 SS*J {-7,22-bxhádroxíΓ,3, 20,22,26-penfaí8eti2~3~£2~metá2~2- (á-mefál-tiazol-l-ilj -viniij· í, 2?-~dioxs-biciA2o£24.2. öjhaptade.kán-5, á-dion-b-oxid

2,0 g (3,9 raol) epoti.ion 3 30 ml kloroformmal készített oldatához argongáz alatt, 25 C-on 1,0 g (5,9 mmol) 3-kIér-perbenzoesevaL adunk. 2 órányi reagáltatás után beadagolunk további 0,5 g (3,0 mmol) 3-klör-perbenzoesavat, folytatjuk a kevertetést újabb 2 órán át, majd a reakcióelegyet megszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároijuk. A parissá maradékot feloldjuk 100 ml éti1-aoetálban, 75 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 75 mi 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-szulfitoldattal és 75 ml vízzel mossuk, végül a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket flasb-kromatográfiás eljárással,

4,5 x 30 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 2-10'% metanolt és korof ormot tartalmazó oidószereieggyeí eluáljuk az oszlopot. Az igy kapott 1,04 g fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés· 50%.

Tömegspektrum (ESI'); 524,3 (2HH)'; (ESI): 522,5 (M-ü)*.

hj {ÍR- £2R*, 3R* (Sj , TR*, 2OS*, 22R*, 22R*, 2 &S* J { - T, 22 -báhádroxá -3-{2- £2- {hádroxá-metál.) -tiaro2~4-ilj ~2~,mefcá2~váná2.) -0,0,20,12,20-penfcamefi2-4,2?-dáoxa-bácáAlo£24.2.Őjheptadekán~5,O-dáon {epotááon Ej «9.247/ΒΕ

0,46 g (0,88 mól}, a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyület 10 mi metilén-dikloriddai készített oldatához egy lezárható esőben, argongáz alatt 0,82 ml (7,0 mmol) 2,6-lutidint és 0,87 ml (6,2 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet adunk. A reakcíőedénvt argongáz alatt lezárjuk, 75 °C~ra melegítjük, majd 12 perc múlva visszahűtjük 25 %3-ra, és az illékony komponenseket nitrogéngázárammal elpárologtatjuk. Ezt követően a csövet egy nagyvákuumot adó szivattyúhoz csatlakoztatjük, 15 percig szívatjuk, azután a maradékot feloldjuk 10 ml metanolban, és hozzáadunk 1,0 mi 28-30%-os, vizes smmőniaoidatot. Az elegyet felmeiegitjuk 45 d;~ra, 18 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket egy 30 x 500 mm méretű YMC' S-15 ODS oszlopon preparatív nagynyomásúfolyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, izokratíkus körülmények között 50%-os acetonitríl~viz eleggyel végezve az eiuálást. Az áramlási sebesség 20 ml/perc., a retenciős idő 28 perc, A megfelelő frakciókat vákuumban betöményítjük, és vizes acetonitríIböl líofíiizálással nyerjük ki a terméket. Az igy kapott 0,22 g fehér, szilárd, anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 48%.

Tömegspektrum (ESD : 524,3 (M+Sp, 1047,6 <2M+H)\- (ESTd : 522,5 (M-H) .

¢9.257/ZÍ5 *·* í,

c) (3R, ŰR, 7£, ŰR, X2R, 13R,2ŰR) ~15~JUido-22,13-epoxí-3, 7-díhídxoxí-17~£2~ (hidroxi-mefcí2} -tis»ol-4~il] -4,4, ű, Ű, 2R,Xű~

0,18 g (0,34 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 3,0 ml kigázositott tetrahidrofuránbán, az oldathoz katalitikus mennyiségű, 40 mg (3,4 x 10~² romol) ( tstrakisz(trífenil-foszfín)-palládiumiO))-ot adunk, majd a szuszpenziót 25 '^;C-on, argongáz alatt, 3ö percig keverjük. A keletkezett élénfcsárga, homogén oldathoz egyszerre hozzáadjuk 27 mg (0,41 mmol) natrium-azid 1,5 ml kigázositott vízzel készült oldatát, azután az elegyet 45 C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleteid tartjuk 1 óra hosszáig. A. reakcióidő leteltével 5 ml vízzel roeghigitjuk az elegyet, és a vizes keveréket négyszer 10 sd etilacetáttal extrahéljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 15 ml. telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot egy 2,5 x 15 cm méretű, szíiikagéiiel töltött oszlopon flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során gradiens- elúciót alkalmazva az eluálást kloroform és metanol 95:5 arányú eiegyével indítjuk, majd kloroform, metanol és ecetsav 95:5,0:0,5 arányú eiegyével fejezzük be. Az Így kapott 39 atg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 20%, Tömegspektrum. (ESI’) : 567,4 (M+H)⁺, 1133,6 (zMen)¹'; (ESIj : 565,5 (Μ-ΗΓ, 1131,8 í2M~H)t

S3.2477SE φ φ

ΦΦ .ί.

d) £3S, 6S, 73, 35,1231,233,253) -25-Ami«o-22, 23-epoxi-3, 7-díhídroxí-17-£2-fhí droxí-metil)-tisxoi-4-22/-4,4,6,3,22, 26te

Me

Z'X/\ aOH

A^

A A' A A

Ύ K

OH O

AA. A

Egy 1.0 ml-es gőmbiombikba bemérünk 40 mg (71 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 12 mg (30 tömeg!} platina-oxibot, argongáz alatt hozzáadunk 3 ml etanolt, maid a fekete reakoiöelegyet hidrogéngéz atmoszférában 10 órán át keverjük. Λ reakcióidő leteltével a lombikot nitrogéngázzal átöblitjük, a reakcióelegyet nejlonmembránon megszűrjük, és a szűrőt 25 ml metanollal mossak. Az oldószert vákuumban elpárologtatva, hab formájában 29 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 76%. A termék eléggé tiszta ahhoz, hogy a következő reakciölépéshez felhasználjuk.

Tömeg spek.brura (LCMS) : 541,3 (hö-H)·*.

e) £2S-£IR*,3R*££) , 73*, ias*,22R*, 223*, 265*/} -7,22-Díhidroxi-3- £2- £2- (hidroxi-metál ) -tíaxo2-4-ilJ -2 -®etil~vxöi2£-2,5,20,22,26-parfémétól-4 ~ara~l 7-oxa-hicóJfeio£24.2, ÖJheptade&án-S, 3~dóon

Ο OH O mg (54 mmol), a fenti ö) pontban leírtak szerint eiőéllí80 »*

-ϊ.

tott vegyületet feloldunk 21 ml kígázositott N, N-dímetiI-formamidban, majd 0 X-on, argongáz alatt beadagolunk 36 mg (0,43 mmol) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot és 46 ml (0,21 mmol) difenil-foszforil-azídot. Az így kapott szuazpeuziőt 19 órán át 4 X-on keverjük, azután lehűtjük -40 X-ra, és óvatosan, a belső hőmérsékletet mindvégig -30 X alatt tartva, 25 mi 7-es pH-jú foszfátpuffer-oidattai meghígítjuk, A vizes keveréket négyszer 10 mi etil-acetáttal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot hideg, 10%-os, vizes lítíum-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyersterméket egy Chromatotron. berendezést használva (1 mm szilikagél, GF rotor, gradieuseiűciö 2~5%~os metanoi-klorof orm eleggyel) tisztítjuk, igy színtelen olajként 9,1 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk, A kitermelés 34%.

Tömegspektrum (ESI'); 523,2 íhlX (ESI): 521,5 (M-H) .

{46- £4RX 7S*, 9R*_Z 236* (B) / j -4, $-Díbádrwcx-16~/2~ £2- (hidroxi-metil) -tiazol-4-íl) -1-metil-vinil) -5, 5, 7, 9, 23-pentas?etil-2-asa-23(2)-cíklohexadecé/j-2,6~díon

a) n^-flH*,3K*^)_z72l*_z2ö3*,21í?*,12í?*,16S*J/-3-í2-{2~ í{í Ctere-Buti!)-difeni2-szili!J-oxi)-mefcii)-tiarol-4-il) -281 * ***' φ * ♦ φφφ» ♦♦ ~raefcí2-vi,nl2j -7,2X-dihidroxi-S, 8,28,1.2, XS-penfcaraefciX-4~exe-i 7-oxs -bi ci&2o £ 24.2.

-dión

O,,. r

il

OH 0

X •V

-X X

6,8 mg (13 romol.}, a 7. példa e) pontjában leírtak szerint előállított vegyület 0,5 ml metilén-dikloríddal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához argongáz alatt 2,7 ml (20 romol) tríetíl--amint, 0,2 mg (1,3 romol) 4-(dimetii-amino)-pirídint és 3,7 ml (14 romol) (terc-butí1)-diíenil-klör-szilánt adunk. A reakcióelegyet fokozatosan hagyjuk -szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 óra múlva ismét visszahűtjük 0 ^sC~ra, 1 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával megbontjuk, azután négyszer 2 ml. etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 5 mi telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A páriául maradékot flash-kroraatográflés eljárással, 1,0 x 5 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 2-5% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel végezzük az eluaiást. Az igy kapott 7,0 mg színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 71%,

Tömegspektrum (ESlb : 761,5 (Μ-Hí) ö (ESI''}: 759,7 (M-H).

b) £ 4R- £4R*, 7R*, SR*, SR*, 25R* (S) / / -4, 8-Pihídroxí-X6-/2~ £2~ fhidroxi-raefci 1) -fciaxoX~4~íX J -X -raefcii-vini2} -5,5, 7, S, 13-penfcaraofcXi-Í-aza-13(2)-cib2obexadecéo-2,á-dion

0,10 g (0,25 mmol) velfrámίIV)-kloridot feloldunk vízmentes tetrahidrofuránban, majd -78 C-on, argcngáz alatt hozzáadunk

0,32 ml (0,5 mmol) 1,6 M hexános butil-iitíum-oldatof. A reakeíoeiegyet 40 perc alatt hagyjuk 25 °C-ra melegedni., utána viszszahütjnk 0 °C-ra, és az igy kapott sötétzöld, homogén oldatból pontosan 0,2 ml-t (20 m>l) egy hozzávetőleg 2 ml térfogatú, argongázzal elárasztott, 0 °C-on tartott fiolába viszünk át, amelybe előzőleg bemértünk 7,0 mg (9,2 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet. A reakcióelegyet 30 percig 25 °C-os keverjük, azután 8,5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidat tál megbontjuk, és négyszer 1 mi etii-acetáttai extraháljuk, áz egyesített szerves oldószeres extráktűmet nátrium-szulfaton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a párást maradékot 20 x 20 x 8,025 cm mérető szilikagél rétegen preparativ vékonyréteg-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kromatogramot 5% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószerelegyben fejlesztjük ki, aminek eredményeképpen a címben megnevezett (132)-izomer szíiiiosoporttai védett származéka és kevés (<10%} (13E)-izomer-származék ilyen módon, elválaszthatatlan keverékét kapjuk. A terméket azonnal tovább reagálhatjuk, azaz eltávolítjuk a molekulából a védőcsoportot.

2,3 mg (3,1 mmol) fenti, szil.il-védett izomerekből álló •S3.247/&S elegyhez 25 ϋ-οη 0,3 ml, tetrahidrofuránnal készített pufferőit píridinium-poli (hidrogén-fluorid)-oldatot (2:1:0,5 THE/piridin/RF-piridin; forgalmazza az Aidrich Chemical Co.) adunk. 1 óra múlva a reakcióelegyet 0,5 mi telített, vizes nátríum-hídrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd négyszer 1 ml etil-acetáttal extrabáljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot I mi telített, vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oidattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, azután az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk. A párlásí maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás: eljárással 20 x 20 x 0,025 mo méretű szilikagél rétegen tisztítjuk, 5% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel kifejlesztve a kromatogramot, így vékony film formájában a címben megnevezett (131)-izomer és kevés (<10%) (13S)~ izomer elválaszthatatlan keverékét kapjuk. A termék tömege 0,36 mg, a. két lépésre számított kitermelés 20%;.

Claims (10)

1. általános képletű vegyületek — amely képletben

   Q jelentése az rS r8 ex általános képletű csoportok egyike;

   jelentése alkil-, szubsztituált alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- vagy heterociklil-esoport vagy egy

   R12

   R11 va-· \ y z

   általános képletű csoport; w jelentése -NH- kép1 et ü csοpo rt; X jelentése oxigén (-0-) vagy két hidrogén ¥ jelentése oxigén í~0~:, egy hidrogén és képletű c söpört, két ~QR^i? általános k·

   Ű-6 ·=.

   -bOR'¹⁰ általános képletű csoport, egy hidrogén és egy -NHOR¹⁹ általános képletű csoport, egy hidrogén és egy -Ρχ²Ύ^;'¹ álta'··. ··>

   lános képletű csoport, két hidrogén vagy egy -CHlY' áltálénos képletű csoport; és a két -QR'’ általános képletű CSOrt W/BE/«&2ip2 « » ♦ * ♦ ···*♦·* φ *·* «β port egy ciklusos ketált képezhet;

   Z¹' és 2^λ jelentése metiléncsoport (-CH^-j vagy oxigén (~O~); ahol

   Z^;' és SÓ közül csak egyikük jelenthet heteroatomot; és 8² jelentése -OR¹'⁴ vagy -OCOR³ vagy általános képletű csoport; ahol. olyan esetben, amikor 8“ jelentése -OH, és Y jelentése -Oh és -h, akkor egy 6-tagű gyűrűs

   Rketált vagy acetált képezhetnek;

   R², r\ Ró ?.t r\ R⁷, R^iö, Pl⁵, R²⁰, P²ⁱ, E²², E²⁶ és R²⁷ jelentése hidrogénatom, aik.il-, szubsztituált alkil- vagy aríl·' ·>

   csoport; és amikor R* és RP jelentése alkilcsoport, ezek összekapcsolódhatnak egy cikloalkilcsoportot képezve; vagy k Λ amikor El és Rl jelentése alkilcsoport, ezek szintén összekapcsolódhatnak egy cikloalkilcsoportot képezve;

   El, R^X'^J, El', R“ ’, R'*, FX és R^a jelentése hidrogénatom, alkilvagy szubsztituált alkilcsoport;

   X', R“, R’', X⁰, R^,!\ E⁰ és Ft jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril-, szubsztituált aril-, cikloalkilvagy heterocikiil-csoport; és jelentése hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, aril-.
2. 2» szubsztituált aril-, cikloalkil- vagy heterocikiii-csoport, íb²C (-0)- vagy BÍXOj- általános képletű csoport, hidroxi-, alkoxi- vagy szubsztituált a1kori-csoport;

   ahol „alkilcsoport 1-20 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; „arilcsoport jelentése 6-12. szénatomot tartalmazó monociklusos vagy biciklusos arilcsoport; „ciklo-alkil csoport' 1-3 gyűrűből álló és gyűrűnként 3·-? szénatemet tartaimaző cikloalkilcsoportot jelent; és a „heterocikiil-csoport adott esetben • * szubsztítnáit., 4-7-tagú mono-ciklusos, 7-11-tagú biciklusos vagy IG-iS-tagű trícikinscs, az oxigén-, nitrogén- és kénatomok közül választható 1-3 heteroatomot tartalmazó gyürürendszert jelent — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és hidratjaik, szoivátjaik vagy geometriai, optikai, és sztereo izomereik.

   2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében 3 z jelentése r8 ί RS £ ,, vagy Γ / 1 általános képleté csoport; k jelentése oxigénatom (-0-) ; Ϊ ielöntése oxigénatom (-0-}; és

   S¹ és jelentése metiléncsoport (-CHj-) >
3. 3. Az alábbi vegyületek által alkotott csoportból kiválasztott vegyület-;

   (IS-[ÍR*,3R*(Ei ,VE*,1ÖS*,-1XR*,122*,16S*j)-7,11-dihidroxi-8, 3,10,12,16-pentametil-3-(l-metil-2-(2-metii~tiazoi~4-ii}-vinil)-4-aza-l7-oxa-bioikló[14.1.0}heptadekán-5, 9-dion;

   (IS-íÍR*,32* ;£} , 7R*, 10S*, 11R*,I2K*, 1.68*] )-7,11-dlhidroxi-8,8,10,12-tet.rametil-3- [l-metil-2- ( 2-metil-fciazoi-4-íi) -vinil] -4-aza-I7-oxa~bicíkló [14.1,0] heptadekán-S, 9-di-on;

   {4S-(42*,7S*,88*,93*,152*(E))}-4,8-öihzdroxi~5,5,7,9, 13-pentameti1-16-[l-metil-2-(2-metii-tiazol-4-ίΙ)-vinil]-l-aza-13~ciklohexadecén-2,6-díon;

   {4S-[4R*,?S*,82*,92*,15R*Ej]}~i,S-dihidroxi-S,S,7,9-tét remeti1-.16--(l-metíi-2- (2-metil-tiazol—4-í 1} -vinil}~1 -eza-13-ciklo-hexadecén-2,6-díon;

   feS.247/8£/R&Zi.pS * «♦» V *«Φ ♦♦♦ ♦ * φ -Φ φ χ φ ♦ rf Α ΦφφΚ >λ {13~ [ÍR*, 3R* (Ε) , 7R* , 18S*, ϊ 15*,12R*, 165 * ] } -7,11-dihidroxi-4,8,8,10,12,l&-hexametil-3~Π-meti1-2~(2-metiI~tiazoi~4~íi)-vin.il] -4-aza-17~ox,a-biciklo [14.1.0] heptadekán-S, 9-díon;

   ; c_ r 1 n * 5»*;», ”?»*· iftc* ív* ΐδς·*η-7 ΐ f -a ·; a-; a r-nv a ~4,8,8,10,12-pentametil-3- [ 1-metil-2- (2-met il-tiszol-4-11) -viní1] -í~aza-17-oxa-bicíkio [14.1.0] hepf adekán.--S, 9-dion; í4S-[4R*,7S*,8R*,OR*,15R*(EJj)-4,8-dihídroxi-l, 5, 5,7,9,13-hexametii-16 - f 1 ~me t i 1 - 2 - í 2 -me 1i1 -1 i a z ο 1 - 4 -11) - v.i ni 11 -1 - a z a -13 - c 1 k 1 ohe x ad e óén -2, δ-dion;

   {4S- [4R*, 75*, 8R*, 9R*, 15R* (EJ} }-4,8-dihídroxi-l, 5,5,'?, 9-pentametiI{4S-[4R*, 7 5*, 8.R*, 9R*, 155* (Ej ] }-4,8-dihidroxi-l6- ( 2- [2- (hidroxi-13(2;-oi klohexadecén-2,6-díon;

   és gyógyszerészeti lég elfogadható sói, szolvát jai és hidrátjai.
4. 4. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-3, igénypontok bárme lyike szerinti vegyületet és adott esetben alkalmas hordozó és/vagy hígítót tartalmaz.
5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkai marása hiperproliferativ sejtbetegség kezelésére szolgáló gyógy szer készítmény előállítására.
6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület .alkai mazása angiogenszis, rákok vagy abnormális sejtszaporodássá kapcsolatos egyéb betegségek kezelésére szolgáié gyogyszerké szitmény előállítására, ο

   OH Ο ,ΟΗ 'Me képletű vegyület és gyógyszerészeti lég elfogadható sói és hidrát·jai, szolvátjai vagy geometriai, optikai és sztereoizomerei,
7. 8. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a rák mellrák.
8. 9. Gyógyszerkombináciö, amely egy 1-3. és 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egyéb rákellenes vagy citotoxíkus szert tartalmaz.
9. 10. A 9. igénypont szerinti kombináció, ahol az 1-3. és 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület és as. egyéb rákellenes vagy citotoxikus szer egymás után vagy rögzített dózisú kombinációs formálásiéként adandó be.
10. 11. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely sugárterápiával kombinációban kerül alkalmazásra.