TW555752B

TW555752B - Secondary alcohol useful in producing oxazolidinones and its preparation

Info

Publication number: TW555752B
Application number: TW087117213A
Authority: TW
Inventors: Bruce A Pearlman
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1997-11-07
Filing date: 1998-10-19
Publication date: 2003-10-01
Also published as: US20020032348A1; BG64794B1; IS8754A; TW200304440A; AU1067299A; DK1028940T3; US6107519A; NO20002373D0; KR100580408B1; US6716980B2; US6613944B2; PL199355B1; EP1028940B1; ES2284216T3; DE69837615T2; AU748128B2; RU2205822C2; IL159740A; EE200000210A; BG104377A

Description

555752 I五、發明說明（1) 1 ·發明範，本發明為製備在藥理學上有效之噚唑啶嗣之方法及在方法中所用之多種中間物。 2.相關技藝說明多種5-乙醯胺基曱基噚唑啶酮對熟諳此技藝者係熟知為在藥理學上有用之抗菌劑。多種方法對熟諳此技藝者係熟知以製備此些治療劑。美國專利號5, 164, 510、5, 1 8 2, 4 0 3 和 5, 225, 565 分別揭示可作為抗菌劑之5’ -吲哚啉基噚唑啶嗣、3-(5’ -吲唑基）曙。坐咬酮、3-(融合-環取代之）笨基曙嗤咬酮。美國專利號5, 231，188和5, 24 7, 0 9 0揭示可作為抗菌劑之多種三環[6.5. 5]和[6. 6·5] -融合環曙啥咬酮。國際專利公佈號WO 9 3 / 0 9 1 0 3揭示單-和二-鹵基笨基噚唑啶酮抗g劑，其因其抗菌作用而可作為醫藥劑。製作卩f唑啶嗣之先前技藝方法包涵芳族胺曱酸酯與含3 |碳之非氮試劑縮合，以得到在5 -位置上具經基曱基取代基 ί之中間物噚唑啶酮。羥基然後必須由乙醯胺基置換，以得 i到在藥理學上有效之5-乙醯基胺基曱基噚唑啶酮。此必要丨二步驟方法之許多變異法已發展。

I ! 美國專利號4, 15 0, 0 2 9、4, 250, 318、4, 4 7 6, 1 3 6、丨4, 34 0, 6 0 6和4, 461，7 7 3揭示自胺（R-NHXi，其中Xi為-H或對丨曱苯磺醯基）和R，S -縮水甘油（C^-O-Cl-Ch-OH，其中標 '!記#之碳原子係鍵結在一起，環化以形成環氧化物）合成5 -I羥基曱基噚唑啶嗣。由此方法產生之鏡像異構物混合物

C:\DATA\DATA29\55267.ptd 第 4 頁 555752 五、發明說明（2) 一'-~~ -一^^ (由式R-NH-eh-CHOH-CUH代表）係由笨乙醇酸簦之區分 ί 7法刀開。在叙像異構上之純L二醇然後經轉轉成相對應〇R-羥基曱基取代之噚唑啶鲷，由與二乙基碳酸酯在甲氧化納存在下縮合。此些5R-^基甲基取代之噚咬咬_必須在其後步驟中胺化。 J· Med· Chem·， 32， 1673 (1989)，四面體45,1323 (1989)和美國專利號4,948, 801揭示製備噚唑啶嗣之方法’其包括異氰酸酯（R-N = O0)與（R) —縮水甘油基丁酸酯在催化量之漠化鐘-三丁基膦氧化物複合物存在下反應，以產生相對應oR_ 丁酿氧基曱基取代之嗜唾咬顚j。本方法在135-145下進行。丁酸酯然後在其後步驟中水解，以得到相對應5 R -羥基曱基取代之n琴唑啶酮。5 R —羥基曱基取代之嘻。坐咬嗣然後必須在其後步驟中胺化。摘要集，美國化學會之206次國内會議，芝加哥，伊利諾州，1 9 9 3年8月；美國化學會：華府，1 9 9 3 ; 0RGN 089 ； J. Med. Chem. 39,673 (1996) ； J. Med. Chem. 3 9,6 8 0 ( 1 9 9 6 );國際專利公佈號W 0 9 3 / 0 9 1 0 3、 W093/09103 、 W095/07271 和W093/23384 ; PCT 申請案 I PCT/US95/ 1 2 75 1 和 PCT/US 9 5 / 1 0 9 9 2 ;摘要集，35 屆抗微生 !;物劑和化學療法之科學内會議，舊金山，加州，1 9 9 5年9 j月；美國徵生物學會：華府，1995;摘要號F 208;摘要 I集，3 5屆抗微生物劑和化學療法之科學内會議，舊金山，加州，1 9 9 5年9月；美國微生物學會：華府，1 9 9 5 ;摘要號F 2 0 7 ;摘要集，35屆抗微生物劑和化學療法之科學内會

C:\DATA\DATA29\55267.ptd 第5頁 555752 五、發明說明（3) =舊金出，加州’1 9 9 5年月；美國微生物學會：華府，摘要號F 2 0 6;摘要集，35屆抗微生物劑：化學療法之科學内會議，舊金山，加州，1 學會：華府，1 9 95;摘要觀7 η月；美國微生，调女贰，褐不胺曱酸酯與正丁基鋰、一異丙基胺化鋰或六曱基二矽烷氮化鋰在-78。至_40。下之反應，接著縮水甘油基丁酸酯在—78。下，接著巧至 2015。，以產生5R-羥基曱基取代之噚唑啶酮；^其#中^在反應期間裂解。5R-羥基曱基取代之噚唑啶酮芦後必須在其後步驟中胺化。 ' 國際專利公佈號WO9 5 / 0 7 2 7 1揭示5R-曱基磺醱氧基曱基取代之噚唑啶酮之銨解。土 I美國專利號4，476, 136揭示5 -羥基曱基取代之噚唑啶酮 I轉形成相對應5 (S)-胺基曱基取代之噚唑啶嗣（ν丨丨）之方 |法，其包涵以曱磺醯氣，接著酞醯亞胺化鉀，接肼處 ΐ理。 ί | J. Med· Chem.， 3 2, 1 6 7 3 ( 1 9 8 9 )和四面體45, 1 3 2 3 丨（1 9 8 9 )揭示5 -羥基曱基取代之嗜唑咬酮轉形成相對應& s 一 I乙醒胺基曱·基取代之噚唑啶酮之方法，其包涵以曱石黃醯氯 ;或曱笨磺酿氯，接著疊氣化鈉，接著三曱基亞碟酸鹽或二丨氧化翻/氫氣’接著乙酸針或乙酿氯處理，得到想要之丨5(S) -乙醯胺基曱基取代之噚唑啶酮。美國專利暫時申請案序號60/015, 499揭示製備5(S)-羥丨基曱基取代之噚唑啶嗣中間物之方法，其係有用於製備在 I藥理學上有效之5(S)_乙醯胺基曱基噚唑啶_。苴進，梦 I 八

C:\DATA\DATA29\55267. ptd 第 6 頁 555752 五、發明說明（4) 揭示轉化5 -經基曱基取代之曙。坐咬酮中間物或5 -胺基曱基取代之噚唑啶酮中間物之方法，其可經醯化以產生在藥理學上有效之5 (S) -乙醯胺基曱基取代之噚唑啶酮。 J· Med· Chein.，3 3,2 5 6 9 ( 1 9 9 0 )揭示異氰酸酯與消旋縮水甘油基疊氮化物縮合，以產生消旋5-疊氮基曱基取代之噚唑啶酮。2個其後步驟係必要地以轉化消旋疊氮基甲基取代之噚唑啶酮成消旋5 -乙醯胺基曱基取代之噚唑啶酮，其具有抗生活性。本發明在1個步驟中轉化異氰酸醋成乙醯胺基曱基取代噚唑啶酮之（S)-鏡像異構物，其較消旋物具更大之抗生活性。美國專利號5，3 3 2，7 5 4揭示（列2，行1 4 - 3 4 )消旋噚唑啶酮-CI^-NH-Ac在1個步驟中合成，由縮合胺曱酸酯與消旋縮水甘油基乙醯胺π在鹼π，如胺，”鹼金屬氫氧化物、鹼金屬烷氧化物及其類似物之存在下”，及”其較佳地在加熱下......較佳地在9 〇 °C至1 1 0 °C間之溫度下進行反應”（列4，行44 - 5 6 )。證據指出在此些條件下發生重排成非所要之產物。本專利在實施例中未提供產量或本方法之描述。事實上，實施例揭示非1步驟方法，而是多步驟途徑，其係孰、諳此技藝者所知，包涵5 -羥基曱基取代之噚唑啶酮之甲石备酸化’接著疊氮化物置換，氫化及胺之乙趋化。特別地，見實施例〇 9 - 6 3。本發明所不同的在於胺曱酸酯（I X )和璋氧化物（V I II B)間之接觸係在競爭重排成非所要副產物大為壓抑之條件下進行。 ^ 四面體信函，3 7, 7 9 3 7 -4 0 ( 1 9 9 6 )揭示合成S-縮水甘治

C:\I)ATA\DATA29\5526T.ptd

555752 I ' —------------- ----------- i五、發明說明（5) 一 ^—— i基乙醯胺（R2 = -NHAc)之系列及縮合胺曱酸酯與u當吾正丁基鋰（THF，_78。），接著2當量s_縮水甘油基乙^胺^之方法，以得到相對應5S-乙醯胺基曱基取代之噚唑啶酮。本 |發明所不同的在於胺曱酸酯（IX)和3—縮水甘油基乙藥胺τ 之接觸在烷氧化鋰鹼存在下進行，或胺曱酸酯（11)與3〜^ 環氧丙烷乙醯胺（VIIIA)或S -氯乙酸乙醯胺（VIIIC)接觸，或異氰酸酯（XIV)與S-氯環氧丙烷乙醯胺（νΐίΙΑ)接觸。美國專利號3, 654, 298揭示由乙氧化鈉誘生環化氯胺甲酸酯合成5 -烷氧基曱基-5 -芳基取代之噚唑啶嗣。本發明所不同的在於在5 -位置上之取代基為醯基胺基。脅明簡要所揭示的是式（VIIIA)之（S) -二級醇、式（VIIIB)之（S)-環氧化物、式（VII 1C)之（S)-酯、或（IVA)之（S)-保護醇、式（IVC)之（S) -酞醯亞胺醇、式（IVD)之（S) -酞醯亞胺環氧化物、式（I VB)之縮水甘油基胺之（s)-亞胺、式（XV)之（S) -中間物及式（X V I)之（S)-噚唑啶酮酞醯胺中間物。亦揭示的是製備式（V)之（S)-3 -碳胺基醇之方法，其包括（1)以水性氨（I I)在式（11 I)之（S )保護環氧化物存在下接觸式（I)之非氮加成物及（2)以酸接觸步驟（I)之反應混合物。進一步褐示的是製備式（V)之（S)-3 -碳胺基醇之方法’ 其包括（1)以式（III)之（S)-保護環氧化物在酿酿胺鉀存在下在DMF或DMAC中接觸式（VI)之酞醯亞胺，得到式（IVC)之 (S) -酞醯亞胺醇及（2)以水性酸接觸步驟（1)之產物。

C:\DATA\DATA29\55267.ptd 第 8 頁 555752 五、發明說明（6) " —~ - 附加揭示的是製備式（VIIIA)之二級醇之方法，其包括 (1)以醯化劑和三（烷基）胺接觸式（v)2(s) —3-碳胺美醇。所揭示的是製備式（X)之（S)-噚唑啶酮—ch2 —NH —c〇rRN之方法，其包括（1)以加氧之胺基試劑接镯式（Ιχ)之胺甲酸酯，其選自一群包括式（¥11]^)之（幻—二級醇、式〇11]^)：之（3)-環氧化物或式（以11〇之（幻-酯，在鋰陽離子和鹼存在下，其共軛酸具pKa大於約8。丨亦揭示的是製備式（X)之（S)-噚唑啶酮-CH2 —NH-C0 —1之丨方法’其包括（1)以式（IV C)之酞醯亞胺醇或式（IVD)之酞验亞胺環氧化物接觸式（IX)之胺曱酸酯，在鋰陽離子和鹼存在下，其共軛酸具pKa大於約8，（2)以水性酸接觸步驟 (1)之產物，（3)以式〇(c〇-RN)2之酸酐或SRN-C0-X4之酸鹵化物和其中烷基為Ci-C5之三（烷基）胺接觸步驟（2)之反應成合物。進一步揭示的是製備式（X)之 (S) - Roxa - RING-CH2-NH-C〇-Rn之方法，其包括（1)以化合物接觸式（IX)之胺曱酸酯，其選自一群包括式（IVA)之（S)-保護醇或式（I VB)之（s) - 3 -碳保護環氧化物，在鋰陽離子 i和驗存在下，其共輕酸具p Ka大於約8，以生成式（X I I )之 I (S )-保護噚唑啶酮，（2 )以水性酸接觸步驟（1 )之反應混合丨物，以生成式（X I I I)之（S)-噚唑啶酮游離胺及（3 )以選自丨—群包括式o(co~rn)2之酸酐或式Rm_C0-X4之酸*化物及其 *RN係如上界定之酿化劑及三（烧基）胺接觸步驟（2)之產物，其中烷基為，其中R〇xa係如上界定。

C:\DATA\DATA29\55267. ptd 第 9 頁 555752 五、發明說明（7) ' ~~ 附加揭示的是製備式（X)之（S)-—RING_CH2_NH_C0 —I 之方法，其包括（1)接觸式（IX)之胺曱酸酯/在鋰陽離子和驗存在下’其共輕酸具pKa大於約8，以生成式（κι〗〗）之 (S) -噚唑啶酮游離胺，及（2)以選自一群包括式〇(c〇 — 之酸酐或式rn-co-X4之酸鹵化物之ϋ化劑及其中烧基為 C「G之二（烧基）胺醯化（S) -卩琴唑咬酮游離胺（XIII)。發明之詳細說明本發明包括新穎中間物及可用於製備商業有價值嘻唑咬酮抗生物（X )之方法。新穎方法之一係說明於圖式D及為胺曱酸醋（IX)與（S)-二級醇（VIIIA)或S-環氧化物（VIIIB)或 (S)-酯（V I I I c)之反應，以生成相對應在藥理學上有效之 (S)-噚唑啶酮-CH·2 —C0-Ri(x)。產生在藥理學上有效之（s)一曙唾咬嗣-CH^CO-RiU)之第2個方法係說明於圖式Η及包涵異氰酸S旨（XIV)與（S)—二級醇（VIIIA)之反應，以得到（1)一中間物（XV)’其然後易轉形成相對應在藥理學上有效之 (S)-噚唑啶酮-CHrCO-RjX)。 | 含3個礙氮之斷片（S)-二級醇（VI IIA)、（S)-環氧化物 i (VIIIB)和（S)〜g旨（VIIIC)可以2種不同方法製備。此斷片 |生成曙嗤咬鋼環之2個相鄰碳原子，連接至其上之伸曱基碳原子以及連接至伸曱基之氮原子。此些含3個碳氮之斷片（S )-二級醇（V Π I A)、（ S)-環氧化物（V Π I B )和（S) _ (V I I I C )係根據圖式c之方法製備。圖式A揭示自（S)_X2_環氧化物（111)製備（s) —3〜唉胺基醇（V)之方法’使用不含氮加成物（！）和氨（η)作為氮源。

555752 五、發明說明（8) 之在（s)-x!-環氧化物（IU)，及本發明之其他化合物中，指不具（）標記之原子係彼此鍵結，造成環（環氧化物）形成。為（S)-χ2-環氧化物（111)，較佳地心為―C1。 (S)-X2'環氧化物（111)為熟諳此技藝者所知的及可易自諳此技藝者所知之化合物由熟諳此技藝者所知之方法製A 備。為不含氮加成物（I)，較佳地x為―φ ; & ^^不含氮加成物⑴…⑴和⑻乂—環氧化二之反應係如在實施例i和丨4中進行。應註記，若吾人以在鏡像異構上之純（S)-X2-環氧化物（111)開始，則吾人然後得到在鏡像異構上之純（3)-保護醇（IVA)。在藥理學上有用（S) -噚峻咬酮—d-CO-RiU)產物上碳原子之絕對組態為 nS”，及因此較佳地以在鏡像異構上之純（S)-X2-環氧化物 (in)開始及得到在鏡像異構上之純（s)—保護醇（IVA)，見圖式A。在圖式和申請專利範圍中，，，*”上標為-C*(a)(b)-表示不對稱碳原子具適當之鏡像異構組態（s )_，使當此碳原子變成（S)-噚唑啶酮_CH2-CO-RJX)之部分時，其為正確之鏡像異構物。若吾人以光學不純（消旋）形式，而非在鏡像異構上之之純形式開始本發明方法之任何化學系列時，對4 ;此技藝者报明顯地，得到之產物將為相對應之光學不純（消旋）形式。 (S )-保護醇（I v A)然後與酸接觸，以形成相對應之 (S) - 3 -碳胺基醇（v)。既非酸之本質、強度，亦非其量為決定性的。較佳地酸具pKa小於4。是否酸為有機或無機的是不重要的。（S) —3-碳胺基醇變成陽離子及酸之非質子部第11頁 C:\D；\TA\DATA29\55267.ptd ^55752 〜~~〜-------- 五、發明說明（9) 一丁、獲仔為硫酸鹽。陰離子之本質並不重要。圖式B，示自相同之（S)_X2_環氧化物（iii^ :兄3-石反胺，（V)之方法，但使用含氮加成物（νι)。在要= 吝叫知不兩要氨（11)。在方法之最後步驟中，當步驟1之月分</、水性酸接觸時，較佳地酸為鹽酸' 氫溴酸、氫碘 I、硫酸或對曱苯磺酸。 /、么=式C揭示分別轉化（S)-3-碳胺基醇（V)成相對應（s)_二級醇（VIIIA)、（S)-環氧化物（νΙΙΙβ)或（s)_ 酯（vnic)之方法及（S)-二級醇（VIIIA)分別轉化成相對應（s)_環氧化物（VIIIB)和（S)-酯（VIIIC)。為轉化（S)_3_碳胺基醇（v) | ^相對應之（S)-二級醇（νΠΙΑ)，3_碳胺基醇（5)與適當之 |醯化試劑如醯基蟲化物或醯基酐在熟諳此技藝者熟知之鲼 i化反應條件下反應，見實施例2。較佳地，盛化試劑係選自一群包括式0(C0-RN)2之酸酐，其中rn為…—匕烷基；或式 | Rv-C0-X4之酸鹵化物，其中χ4為一ci或一及三（烷基）胺， I其中烧基為Ci-h。更佳地，RN為!^烷基及χ4為-Cl。更佳丨地’酿化〆梵j為知基肝及权佳地酿基肝為乙酸野。；可替代地，（S) -環氧化物（VIIIB)可由（S) -酯（VIIIC)與丨鹼如曱氧化鈉或碳酸鉀/曱醇之反應獲得。而且，（s ) - 3 -丨碳胺基醇（V)可由與乙酸酐在吡啶中之反應轉形成相對應丨之（S) -酯（Vine)，見實施例3。（S) -環氧化物（νπ IB)可 |自相對應之（S) -二級醇（VIIIA)由與第三丁氧化鉀在THF中 I在-2 0 °C下之反應製備，見實施例1 1。再者，（S)-二級醇 ί

C:\DATA\DATA29\55267.ptd 第12頁 555752 五、發明說明（ίο) ! (VIIIA)可由與以上討論之醯化試劑之反應轉形成相對應 i 之（S)-酯（VIIIC)。為（s)-酯（vine)，較佳地Rn為丨 -C〇-CH3。丨圖式D揭示R^-NH-CO-O-CH2-Xi(IX)之胺曱酸酯與（S)-二 | 级醇（VIIIA)、（S) -環氧化物（VIIIB)或（S) -酯（VIIIC)反 | 應之方法，以生成相對應之（S) -卩萼嗤咬酮-CH2-C〇-Ri(X)。胺曱酸酯（IX)係對熟諳此技藝者為已知的或可易自已知之化合物由熟諳此技藝者所知之方法製備。較佳地，Xi為 -Η。RQXa為以1個-F和1個取代胺基取代之苯基。取代胺基包括4-(卞氧基羰基）-1-六氫吡哄基、4 -嗎咐基和4 -羥基乙醢基六氫吼哄基。較佳地，R〇xa為3-氟-4-[4-(字氧基羰I 基）-1 -六氫吡哄基]笨基或3 -氟-4 - (4 -嗎啉基）苯基。胺曱丨酸醋（IX)和3種碳單元（VIIIA、VIIIb或VIIIC)由接觸反應| I物與鹼而反應。其本質並不重要，衹其足夠地強以將胺〒| |酸酯（IX)去質子化。可操作之鹼為該等，其共軛酸具pKa | |大於約8。較佳之鹼也包括選自一群由以下組成之化合丨丨物： I ; | 1至7個碳原子之烧氧基化合物，丨丨碳酸鹽，：；三（烷基）胺，其中烷基含1至7個碳原子， !曱基、第二丁基和第三丁基碳陰離子， ; 胺曱酸酯（H)之共就驗，丨 DBU ， i j DBN ，丨

C:\DATA\DATA29\55267.ptd 555752

I五、發明說明（11) N -甲基-六氫π比咬， N -曱基嗎琳， 2, 2, 2-三氯乙氧化物及 Cl3~C-CH2-0一；最佳之終去驗。較佳地4和5個γ Λ 4具4或5個碳原子之烧氧基 ^ 上々反原子醇鹼為第三戊基化物或第三丁氧化^鉀鹽與鋰鹽（如氯化鋰或溴化鋰）結合可用以原位形成？陽離子和鹼。③劑之本質並不重要。可操作之溶劑包括％狀_類如THF，酸胺類如爾和MAC，胺類如三乙胺’乙腈及醇類如第三戊醇和第三丁醇。;容劑之選擇係依胺甲酸酯（IX)和3種碳原子（νπΐΑ ^11113或7111(：)之溶解度而疋’此對熟諳此技藝者係已知的。圖式E揭示胺曱酸酯（lx)與（s)_酞醯亞胺醇（Ivc)或（s)一酞酿亞胺環氧化物（IVD)之反應，以生成（S)-環酞醯亞验 (XI)，其然後經轉化成相對應（S)-噚唑啶酮 -ch2-nh-co-rn(x)產物，其具醫藥效用。圖式F揭示胺曱酸酯（IX)及（S) -保護醇（IVA)或縮水甘& 基胺之（S)-亞胺（IVB)之反應，以生成相對應之（S)〜啶酮保護化合物（X 11 )，其然後經轉形成（S)噚唑啶詞游^ 胺（X 111 )，其然後如上討論地酿化’以生成（s)-嗜唆交巧 -ch2_nh-CO-RN(X)產物，其醫藥效用。此些方法係相同於^ 該等為圖式D和E者或對熟識此技藝者係熟知的。 ' 圖式G揭示胺曱酸酯（IX)直接與（s)-3-碳胺基醇（V)之反應，以得到（S)-噚唑啶酮游離胺（ΧΙ Π) ’其然後經化得到（S)-噚唑啶酮-CH2-NH-C0_Rn(X)。此些方法係以如前揭^

C；\DATA\D：\TA29\55267. ptd

555752 I五、發明說明（12) I示之相同方式進行。圖式Η揭示異氰酸酯（1^)與（3)_二級醇（VIIIA)之反應，以得到（S)-中間物（xv)，其然後經轉形成（s)_噚唑啶酮-(^2-腳-〇0-1^($)，見實施例6、8和9。圖式I揭示類似於圖式E之反應。圖式E之方法使用胺曱酸酯（IX)，而圖式I之方法使用異氰酸酯（XIV)。 (S) -曙嗅淀酮〜CH2_C0-胺（X)係已知有用為抗生醫藥劑。定義和慣例以下之定義和解釋係為在整篇文章包括說明書和申請專利範圍兩者中所用之名認。 i式之慣例與變數之定義 | 在說明書和申請專利範圍中代表不同化合物或分子斷片之化學式除表現界定結構特徵外，可含可變之取代基。此 i些可變之取代基由字母或字母隨著數字下標例為” Ziπ或 I n Ri "所鑑定，其中n i"為整數。此些可變之取代基為單價丨或二價，即其代表由1或2個化學鐽連結至式上之基團。例 I如，基團Z!在連結至式CH3-C^ZJH時，應代表二價變數。 :基團1和1^在連結至式CH3 —〇η2-(：(μ(ι^)-η時，應代表單價 !可變取代基。當化學式畫成直線形式時’如上述該等’在丨括孤内含之可變取代基係與包圍在括弧内可變取代基緊左 I側之原子鐽結。當2或多個連續可變取代基内圍於括孤中時，各連續可變取代基係與不包圍在括弧内左側緊鄰前面之原子鍵結。因此，在上式中，Ri和Rj兩者與前面碳原子

C:\DATA\DATA29\55267.ptd 苐丨5頁 555752 五、發明說明（13) i鐽結。而且，為具建立碳原子編號系統之任何分子，如類

I 固醇，此些碳原子經指定為L，其中” iπ為相對應碳原子數之整數。例如，C6代表在類固醇核中6位置或碳原子數，如熟諳類固醇化學技藝者所傳統地指定。同樣地， nV —詞指在06位置上之可變取代基（單價或二價）。晝成直線形式之化學式或其部分代表線性鏈之原子。” —π符號通常代表鏈中2個原子間之一鍵。因此， (^3-0-(：}12-(：}1(1^)-(：}13代表2-取代-1-曱氧基丙烷化合物。在相似形式下，π二π符號代表雙鍵，例如 C H2 = C (R丨）-0 _ C Η3，及’’三π符號代表三鍵，例如H C三 C-CHCRJ-CHz-CHs。截基以2種方式之一代表：-C0-或 -C(二0)-，為簡單以前者較佳。環狀（環）化合物或分子斷片之化學式可以線性形式代表。因此，化合物4 -氯-2 -曱基吡啶可以線性形式代表， i由，而慣例係具星號（#)標記之原

I ί子經彼此鍵結，造成環之形成。同樣地，環狀分子斷片， i 4-(乙基）-卜六氫吡啡基可由-N'-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C;H2代丨表。；在此任何化合物之硬環狀（環）結構界定連接至硬環狀化 |合物各碳原子之取代基有關環平面之定位。為飽和化合丨物，其具連接至環系統部分之碳原子之2個取代基， i -CCXiKX,)-2個取代基可為相對於環之軸向或赤道向及可丨在韩向/赤道向間變化。然而，2個取代基相對於環和彼此

I 之位置保持固定。雖然任一取代基有時可位在環平面上

C:\n.\TA\DATA29\55267.ptd 第 16 頁 555752 五、發明說明（14) ------- (,ΛΛ)，：非高於或低於平面(轴向）’—個取代基則總疋问於另一個。在描述如此化合物之化學結構式中，” Γ至ν/Λ1Λ(Χ2)之取代基（Χι)將鑑定為^態及由連接厌原子之破裂、破折或點線鑑定，即由”一— 符號。連接〃高於，，另-個（χ2)之相對應取代基（\)絲為点組態及由連接至碳原子之末破裂線所示。一、當可變取代基為二價時，在變數定義中之價數可在一起或分開或兩者，。例如’連接至碳原子之變數、為: 可為一彳貝及疋義為氧基或酮基（因此形成羰基（― 岑 ΐ分開連接之單價可變取代基a-D^k。當二^變數I經定我由2個單價可變取代基組成時，用以定 k數之慣例為形式” α_Ri”· ： η"者或其_些變昱體。在如此例中，和万―Rik兩者連接至碳原子，得到一^(·,α—Rh)(占―U—。例如，當二價變數R6，—C( = R6)-經定義由2個單價可變取代基組成時，2個單價可變取：基； «-r6M ·· Π，··· a—r6—9 : ^〇等，得到—c( (/U—，…一c( a—R㈠）（π)-等。同樣地，為二價變數Ru，-C(二Ru ) -，2個單價可變取代基為α :召 - Ru-2。為環取代基，其中分開之α和冷定位並不存在（例如因為在環中存在碳碳雙鍵），及為鍵結至非環部分之碳原子之取代基，以上慣例如可使用，但α和点指定經省略。正如二變數可定義為2個分開之單價可變取代基，2個分開之單價可變取代基可定義在一起形成二價變數\例如，

C:\DATA\DATA29\55267.ptd

555752 丨五、發明說明（15) ：在式-(：1(匕）11-(：2(1^)11-中（(：1和(：2隨意分別定義苐1和第2個丨碳原子），Ri和心可定義在一起形成（1)在(^和(：2間之第2 ； I鍵，或（2)二價基團如噚基（-0-)及式因而描述環氧化物。.ί |當Ri和匕在一起形成更複雜實體時，如基團-Χ-Υ-，然後實 |體之定位係使在上式之q與$鍵結及C2與Y鐽結。因此，由丨慣例π…R i和R j在一起形成-C Η2 - C H2 - 0 - C 0 - ···π指定指内醋，；其中羰基與C2鍵結。然而，當指定’’…Rj和匕在一起形成 i -co-o-ch2-ch2-π時，慣例指内酯，其中羰基與ci鍵結。丨可變取代基之碳原子含量係以2種方式之一指定。第1種 I 方法使用變數全名之字首，如”(：「(：/，其中π 1”和Π4Π兩者 i 為代表在變數中最小和最大數目碳原子之整數。字首與變數由一個空格分開。例如，"Ci-h烷基"代表1至4個碳原子 I之烧基，（包括其異構形式，除非給定相反之表達指示）。 I每當給定此單字首，字首指出定義變數之全部碳原子含 ! 丨量。因此，（：2-(：4烷氧基羰基描述基團（：113_((^2)[1-0-(：0-， |其中η為0、i或2。藉苐2種方法，僅各部分定義之碳原子 1含量係分開指出，由包含n Ci-C，指定於括弧中及將其立即丨（無***空袼）置於界定之定義部分之前。藉此視情況慣 :例，（Ct-Cd烷氧基羰基具如c2-c4烷氧基羰基一樣之意義，丨因為n Ci-C3"僅指烷氧基之碳原子含量。同樣地，當c2-c6烷丨氧基烷基和（Ci-q)烷氧基（C「C3)烷基定義含自2至6個碳原丨子之烷氧基烷基時，2個定義不相同，因為前者定義允許 I烷氧基或烷基部分單獨含4或5個碳原子，而後者定義限制 I此些基團任一至3個碟原子。

C：\DATA\D；\TA29\55267.ptd 苐 18 頁 555752 i五、發明說明（丨6) I 當申請專利範圍含相當複雜（環狀）取代基時，在名詞命名/荞定之最後，其特殊取代基將有在（括弧）内之記號’ 其相對應於在圖式中之相同名稱/指名，其亦將說明該特殊取代基之化學結構式。丄I ·定義所有溫度為百分度。 | i 丁LC指薄層層析法。 | HPLC指高壓液相層析法。丨丁HF指四氫呋喃。 *指碳原子為（S)組態之鏡像異構碳。 *指具（）標記之原子彼此鍵結，造成環之形成。 RING在圖式J定義為％ σ坐咬_環，2，5 —二取代嗜。坐咬調0 DMF指二曱基曱醯胺。 I DMAC指二曱基乙醯胺。 !層析法（管柱和快遠層析法）指化合物之純化/分開，以 i (撐體，溶析液）表示。當然地，適當區分液經集中及濃丨縮，得到所要之化合物。 I IR指紅外線分光法。丨CMR指〇13磁共振分光法，化學位移以自TMS下場之ρρ[Π 丨（6 )報告。 !關R指核（質子）磁共振分光法，化學位移以自四曱基矽 |烷下場之ppm( δ )報告。 I TMS指三曱基矽烷基。 t

C:\DATA\DATA29\55267.ptd 第 19 頁 555752 j ----—- " ^ I五、發明說明（17) '一''^ -

I ~ Φ指笨基（C6H5)。 [a]D25指在25。下以納D線（ 5 8 9A)之平面極化光旋轉角光學旋轉）。 MS指質譜法’以πι/e、πι/ζ或貝ΐ /電荷單位表示。 [Μ + Η]+指母體加氫原子之正離子。ΕΙ指電子衝擊。CI指化學離子化。FAB指快速原子轟擊。在醫藥上可接受指該等性質和/或物質，其自藥理學/毒物學觀點對病人及自物理/化學觀點對製造醫藥化學^有# 關組合物、調配物、穩定性、病人可接受性及生物有效性是可接受的。當使用溶劑對時，使用之溶劑比值為體積/體積（v/v)。當使用在溶劑中固體之溶解度時，固體對溶劑之比重量/體積（wt/v)。马 _貫施例無進一步闡釋，當然地熟諳此技藝者可使用前面描述，實施本發明至其最完全之程度。以下詳述之實施例描述如何製備不同化合物和/或進行本發明之不同方法及經構汽作為僅為說明性，及不以任何方式限制前面之揭示。熟^ j此技藝者將快速認知自程序對反應物及對反應條件和技^ 兩者之適當變異。 ▲備1 3_氣-4_嗎&林基本胺 | 3’4-二氟硝基笨（25· 196克，1 5 8. 3 8毫莫耳）在-14。下經加入嗎啉（60. 0毫升，6 8 8毫莫耳，4· 34當量）在THF (30毫升）之混合液。混合液允許溫至1 〇。，然後維持在丨〇 —丨3。下1

555752 五、發明說明（18) 一~ 小時。加入净檬酸單水合物（75克，357毫莫耳，2·25當量）在水（365毫升）之混合液，而伴隨放熱至28。。液層經分開及水層以曱笨（95毫升）清洗。有機層以水（315毫升）清洗及在減壓下濃縮。曱苯（4 6毫升）和甲醇（6 0毫升）經加入，接著纪在碳上（5%，50%水潤濕，3. 1 6 0 3克，〇· 742 6毫莫耳，0.00469當量）及混合液在帕爾（Parr)振盪器中密封。氫壓（40 psi)經施用及在攪動下維持42分鐘。觸媒然後由過濾在減壓下除去及以曱笨（6〇毫升）清洗。耄升）經加入濾液及生成之漿液在減壓下濃縮。加入庚烷 ( 3 0 0毫升）及沈澱物由過濾在減壓下收集及以庚烷清洗及乾燥，得到標題化合物，HPLC (固定相為4· 6 χ25〇毫米 Zorbax RX C-8管柱；移動相為乙腈（65〇毫升）、三乙胺 (^•“毫们和^酸^^毫们及足夠量水以製成^㈣毫升，流遠：3,0笔升/分；uv谓測在2 54毫微来）,丨〇8 分，>99.3 面積）；NMR (π 比咬—Ds) 2·9 5 — 2 9 δ，， 3.80 一 3·83，5·38，6·68，6·78 和 6·9" 52.43 ， 67. 33 ， 103.31 ， η〇π ^ 5) uu· 63，121· 29，1 3 0. 8 0， 1 4 6 . 2 3 和 1 5 7 . 7 2 5 。製備2 Ν-曱氧羰基-3-氟—4-嗎啉基笨胺（ιχ) 肖基以製幻’24·9 6 7克’ ΐ56· -6下加入嗎啉（6 0 . 0毫升，fi 8 β古“甘、

,Qn ^ f Λ Α 开6 8 8笔旲耳，4· 38當量）在THF (3 0耄升）之混合液。混合涪分。匕ϋ欣九淬在2小時内s至1 〇。，然後 :准持在1 0下i / 2小時。加入ρ# σσ “ 了加入#杈酸早水合物（75克，3 5 7毫旲耳，2, 27當量）在水（365奎、日人— 笔升）之化合液’而伴隨放熱至

555752 五、發明說明（19) 2 8°。液層經分開及水層以曱笨（9 5毫升）清洗。有機層以水（31 5毫升）清洗，水層以曱笨（95毫升）回洗萃取及在減壓下濃縮。加入曱笨（76亳升）和曱醇（60毫升），接著鈀在碳上（5%，50%水潤濕，3. 1 3 7 0克，0, 7 3 7 1毫莫耳， 0. 0 0 47 0當量）及混合液在帕爾振盪器中密封。氫壓（40 p s i)經施用及在授動下維持4. 5小時。觸媒然後由過濾在減壓下除去及以曱苯（1 0 0毫升）清洗。混合液經冷至2Q及加入水性碳酸鉀（47%，17. 1毫升，85毫莫耳，0. 54當量）和水（1 5 0毫升）之混合液。氯曱酸曱酯（1 6. 4毫升，2 1 2毫莫耳，1. 3 5當量）然後加入，而維持溫度在約3 - 3. 5°下。生成之漿液允許溫至2 0 - 2 5°及攪拌1 7小時。混合液經溫至 7 5°以得到溶液，然後冷至46°，加入庚烷（3 3 3毫升），然後混合液冷至0°，沈澱物由過濾在減壓下收集，以庚烷（1 0 0 毫升冷至5°)，然後水（ 2 3 0毫升水冷至5°)清洗及乾燥，得到標題化合物，TLC (矽膠；曱醇/二氯曱烷，5/95) Rf = 0.74 (1 點）；NMR (CDC13) 3.03，3.76，3.86，6.75， 6· 87，6· 98，7. 27 ; CMR (CDC13) 5 1. 18，52. 42， 67. 03 ， 107· 81 ， 114. 56 ， 119· 00 ， 133· 25 ， 135· 77 ， 154. 07 ， 155. 70 。製備3 3-氟-4-嗎啉基笨基異氰酸酯（XIV) 3 -氟-4 -嗎啉基苯胺（製備1 ，1 2 . 0 1克，6 1. 2 1毫莫耳）在二氯曱烷（10 0毫升）之混合液在1 5分内加入光氣（1. 9 3莫耳濃度在曱笨，63. 4毫升，122. 4毫莫耳，2. 00當量）在對氯曱苯（6 0毫升）之混合液，而維持溫度自約-1 2至3°。物質

C:\D；\TA\DAT；\29\55267.pid 第22頁 I五'發明說明（20) _ !以一氯曱烧（3 0毫升）巧 I 130。，而伴隨蒸错二Γ先。混合液然後在常壓下温至苛性鹼清掃設備曰。：1曱烷、光氣、曱笨和氣化氫氣體至氯甲烧（3 xl5毫升;7/1 經冷至25。及過濾。沈澱物以二毫升）經加入濃褚涛=f*，濾液在減壓下濃縮。庚烷（200 在減壓下收隼，、以生成漿液冷至~32。。產物由過濾燥，得到標：化：：至二,庚门烧清洗，及在氮氣流中乾 &^!^_8^,7^(固定相為4.^25〇毫米 (1.85毫升）和乙酸Π 為乙膳（,毫升）、三乙腔升；流速=3 0毫升/人^升及足夠置水以製成I 0 0 0毫分。由、、六认田％ “刀，Μ偵測在254毫微呆）Rhi. 〇8 ，合；曱醉讨生化成N~曱氧羰基—3 -氟-4-嗎啉美笑胺，· NMR (CDCL) ] τ孔纸岙j齓4馬_暴本

ίΓΐ)Γ · 3，38. 6 和 6. 78-6· 89 6 ; CMR ；Γ3；；；·90：66·89 >113.11 *1 1 9.1 5. 1 2 0. 8 3 ^ r 27' 63 ’ 138· 06 和 1 5 5.4 0 5 ; MS (El )，m/z (相對強度）2 2 2 ( 3 7 )和丨64(ι〇〇)。實施例1 (S)-卜膝基-3〜氯—2_丙醇氫氯鹽（v) (s) -表氯環氧丙烷（Πι，44·978克’486.丨毫莫耳， 9 8. 鏡像異構過量，99· 3化學％純度）在丨8。下在1〇分内加入笨曱醛（I ，50·0毫升，492毫莫耳，ι·〇12當量）、乙醇 (163毫升）和水性氨（Π，29· 8重量％，5〇毫升，7 8 7. 4毫莫耳，丨· 62當量），而放熱至22。。反應混合液允許在丨· 5小、時内放熱至34。，溫至42。，在2 0 - 2 5。下攪拌2〇· 5小時，然後溫至74°及立即允許冷卻。混合液在減壓下濃縮，得到 (S)-：l-卞亞胺基-3-氯-2-丙醇（IVA)。水（3 82毫升）和鹽酸

第23頁 555752

I五、發明說明（2U I (37.7重量％，76. 2毫升，938毫莫耳，1.93當量）經加入濃縮液及混合液在2 0- 2 5°下攪拌2小時。曱苯（150毫升）經加入及液層經分開。有機層以水（1 5毫升）清洗及合併水層以曱笨（2x150毫升）清洗，以水（15毫升）回萃取各有機萃取液。合併之水性萃取液在減壓下濃縮。乙醇（2 〇〇毫升）經加入濃縮液及混合液在減壓下濃。乙醇（3 0 0毫升）經加入濃縮液及混合液溫至迴流。混合液冷至-3 0°及沈澱物由過濾在減壓下收集，以-3 0°乙醇（2 X 6 0毫升）清洗及在氮氣流中乾燥，得到白色固體，mp=132-141° ; NMR (CD30D) 2· 96，3· 21，3.5 7 -3. 64 和4. 03-4. 09 ά ; CMR (CD30D) 43· 52，46· 91 和 68· 72 ; MS (Cl，NH3)，M/Z (相對強度） 129 (24) ， 127 (69) ， 112 (61) ， 110 (100); [(2] D = -22 (c = i.〇〇，H20)。實施例2 (S) -乙醯胺基_2 -羥基-3-氯丙烷（VII I A) 三乙胺（10.5毫升，75.3毫莫耳，1.11當量）在-4 0°下加入（S ) - 1 -胺基-3 -氣-2 -丙醇氫氯鹽（V，實施例1，9，9 3 8 克，68· 0 59毫莫耳）在THF (80毫升）之漿液及混合液在 -40°下攪拌5分鐘。乙酸酐（6. 78毫升，71. 86毫莫耳， 1 · 0 5 6當量）然後在-4 0。下加入及混合液允許在1 · 5小時内溫至2 0 - 2 5°。沈殺物由過濾在減壓下除去及以THF清洗= I濾液以鎂§1(5. 69克）處理，其由過濾在減壓下除去及以 | THF (2 X 60毫升）清洗。濾液然後在減壓下濃縮。濃縮液 |由快速層析法純化（石夕膠；以7 5 -丨0 0 %乙酸乙§旨/壞己烧之梯度溶析），得到標題化合物，N M R (C D C 13) 2 · 0 3 ’

C:\DATA\D.\TA29\55267.pld 第 24 頁 555752 五、發明說明（22) I 3. 32 ，3. 5 0 - 3. 5 7 ，3. 55 ，3. 91—4. 13 ，5. 01 和7. 09 ά ; | CMR (CDC13) 23· 00 ， 43, 31 ， 46. 52 ， 70, 65 和172·40 5 ; ； ί MS(CI，NH3)，M/Z (相對強度），171 (41· 6) ’ 169 | (100)，154 (22·4)，152 (48·1);[α ]25D = -7· 44 j

I (c二 1. 00，H20) 〇 I

實施例3 ( 土）-乙趨胺基-2_乙酿乳基-3-氯丙烧（VIIIC) I

I 乙酸酐（13毫升）經加入（±)-l -胺基-3 -氯-2 -丙醇氫氯 | 鹽（（±)-V，實施例5，5. 0110克，34. 317毫莫耳）在吡啶 | i (20毫升）之薄漿，而維持溫度在20-5 0°之範圍。混合液在 | 20-2 5°下攪拌18小時，然後加入水（14毫升），而放熱至； 6 5 °。混合液在減壓下濃縮及加入水（5 0毫升）。p Η以鹽酸 (37. 7%，1. 4 6 7克，15. 17毫莫耳，0. 442當量）在0°下調至 0. 8 9。混合液以二氯曱烷（4 X 5 0毫升）萃取。萃取液在硫酸鈉中脫水及在減壓下濃縮。乙酸乙酯（20毫升）和庚烷 (2 0毫升）經加入，混合物產生晶種，然後庚烷（4 0毫升）經加入生成之漿液中。沈澱物由過濾在減壓下收集，以庚烷 |清洗及乾燥，得到標題化合物，mp = 6 8. 0 - 6 9. 5° ; TLC (矽 ! 丨膠；乙酸乙酯，碘焦化）Rf二0 · 3 9 (1點）；NMR 2 . 0 0， | 2.2 1 ， 3. 52 ， 3. 6 2 ， 3. 7 0 ^ δ. 1 0 6. 3 3 ό ； CMR 2 0.9 3 ，

i 23. 10，4 0.4 7，43· 53，71· 95，1 7 0. 4 5 和 170. 71 δ ; MS !

Uci，NH3) m/z (相對強度）213 (36)，211 (100)，196 j ( 1 8 )和 1 9 4 ( 5 3 )。 I實施例4 (S)-l-酞醯亞胺基-3-氣-2-丙醇（S)-(IVC) (S) -表氯環氧丙烷（I II，98. 9%鏡像異構純，99. 3化學％

555752 五'發明說明（23) ' 一-' -- 純度’4·960〇克，53.61毫莫耳）經加入酞醢亞胺鉀（VI，〇·〇31克，27·161毫莫耳，〇.5〇7當量）和酞醯亞胺（Vi， 11.836克，80·45毫莫耳，1.5006當量）在DMF (32毫升）之漿液及J昆合液在50。下攪拌4·5小時。混合液經加入二氯曱烷00¾升）及加入水（50毫升）。固體由過濾在減壓下除去及以,氯曱烷（2 0毫升）清洗。在濾液中液層經分開及水層以二氯甲烷（5 0毫升）清洗。合併之有機液以水（5 〇毫升）清洗及水層以二氯曱烷（50毫升）在加入水（25毫升）後回萃取。合併之有機液在硫酸鈉中脫水及以氯化氫氣體在6。下飽和。加入水（1〇〇毫升）及液層分開。水層以二氯曱烷 X50毫升）清洗及合併有機層在硫酸鈉中脫水。有機層在減壓下濃縮及加入入曱苯(77亳升）。混合液在減壓下至31克淨重及加入甲苯（50毫升）古細渡掉^以甲笨/庚則1/1，2D毫升）清洗。渡液在減壓下濃縮至η克淨重，加入庚烧U00毫升）及混合液在減壓下下展縮至15克淨重。加入庚烧（100毫升）和二氣曱烧（1〇〇毫升及混气液在減壓下濃縮至13◦克淨重。固體經濾掉及以庚) 烷/二虱曱烷(2/1 ’3X15毫升）清洗。濾液在減壓下濞縮至11克淨重及加入甲笨（90毫升），然後庚烧（4〇〇毫升)“。生成之毁液然後冷至-20°及產物由過遽在減壓下收隼，以庚烷清洗及乾燥’得到粗固ft。袓固體之快速層析膠；以15-45%乙酸乙醋/環己燒之梯度溶析），得至合物為分析級樣品，NMR 3. 1 1，3 62，3 6 8，3 8 7，

3.9〇 ’4.14-4.20 ’7·70-7·76 和7.82_7·88 ^ ; CMR

ϊ

C:\DATA\DATA29\55267.ptd 第26頁 555752 五、發明說明 (24) 41 .61， 4 7 · 2 7，6 9 · 68 7 123.53 ，1; 31. 83 ’ 1 3 4 · 2 6 和 168.65 ά ； MS (Cl nh3) ，M/Z (相對強度）2 5 9 ( 1· 4) j 257 (17) ， 242 (〇· ⑴， 240 (〇 .31) ，221 (100); [ a ]2V-33 (c:Q· 712，CHC13)。瑟（mosher)酯衍生物之 NMR顯示產物在與消旋物莫瑟龍之NMR比較 .時具 •鏡像異構純度96· 2% 0 實施例5 (± )-1-胺基- 3 - 氯-2-丙醇氫氯鹽（± )-（V) (± ) - 1 -酞醯亞胺基- 3 - 氯-2-丙醇（IVC ，40· 018 克， 1 6 6. 9 8毫莫耳）在鹽酸（37 .5重量。/〇， 79 毫升，9 6 8毫莫耳 ϊ 5. 80當量）和水（82毫升）之漿液在1 09°下攪拌5 小時。混合液經冷至22°及沈澱物由ϋ i濾在減 ‘壓下f 余去及以水（4 0毫升 )清洗。渡液在減壓下濃縮至2 6克淨重及加入乙醇（1 〇〇毫升）。混合液經溫至75°，得到溶: 液’ 後冷至· -1 213及生成之沈澱物由過濾在減壓下收集，以冷至-12°之乙醇清洗及乾燥，得到標題化合物， mp= 1 0 1 - 1 04。；NMR (CD30D) 2. 96，3. 21，3. 5 7 - 3. 64 和 4· 03、 4.09 5 ； CMR (cd3od) 43.54, 46. 95 和 68. 71 5 ;MS (CI ， NH3) > M/Z (相對強度 ) 129 (12) ， 127 (39)， 112 (56) ，1 10 (100)。實施例6 (S)-N-羰（1，_ 乙醯胺基-3’ -氯- 2 ’ -丙氧基）-3 - 氟 -4 -嗎啉基笨胺（（S)- -XV) 乙醯氯（0 · 3 2 9 7克，4. 20毫莫耳， 1.019 當量 )在-40。下加入（S) - 1 -胺基_ 3 - 氯- 2 - 丙醇氫氣鹽（V，實施例1， 0· 6020克，4. 12毫莫耳）和三乙胺（1 • 26毫升， 9, 04 毫耳，2. 1 9當量）在乙腈（7〇毫升）之漿液 0 I 1 _ 1 III 1 1 1 » C:\DATA\DATA29\55267.ptd 第 27 頁 555752 I 五、發明' " 一混合液然後溫至3_6。，攪拌幾小時’溫至22。及加入3 一 ―4—嗎啉基笨基異氰酸酯（XIV，製備3，1· 0152克，4 ^氣宅吴耳，1.108當量）。混合液經溫至64。，攪拌1〇分鐘然後在減壓下濃縮至約25毫升。然後加入3-氟—4〜嗎^ ’ =基異氰酸酯（XIV，0, 0 9 0 7克，〇· 4 0 8毫莫耳，〇. 〇9δ8^^ 置）及混合液在6 5。下攪拌1 7小時。加入戊醇（1 · 3 4毫升母 12.33毫莫耳，2,99當量）及混合液在65。下攪拌1 7 , / 加入水（5毫升）及混合液冷至-4◦。加入水（38毫升）和庚。_ (3 0亳升）及混合液溫至1 5。及攪拌丨小時。生成之沈截物燒過渡在減壓下收集及以庚烷和水清洗及乾燥，得到固體由渡液在減壓下滚縮成5 0毫升總體積及沈澱物由過濾在^壓 :收集，以水（10毫升）和庚烷（10毫升）清洗及乾燥，得到 I標色固體。一部分苐i個固體（〇, 94〇4克）和第2個固體 (^•4018克）在76°下溶於乙腈（15毫升），然後冷至—i〇Q及沈滅物由過濾在減壓下收集，以冷至—丨〇。之乙腈清洗及乾 | ，得到標題化合物，HPLC (固定相為4· 6 χ25〇毫米 ^orhx^RX C-8管柱；移動相為乙腈（65〇毫升）、二乙胺 ί ^ .8 3笔升）和乙酸（1 · 3 0亳升）及足量水以製成1，0 0 〇毫流速= 3.0毫升/分；UV偵測在2 54毫微米）=9 2 3面積實施例7 (sm(r-乙^!胺基—3，_氯_2，—丙氧基 -4 -嗎啉基笨胺（（s)-XV) 一 (S) - 1 -乙酿胺基- 3-氣土忒z丙醇（V III A，實施例2，1 克，6. 754¾莫耳，1〇〇去吾、 · 夭π U田1)和3-氟-4-嗎啉基笨基異

555752 五、發明說明（26) ，製備3，1，6756 克，7.539 毫莫耳，1·12 當量）在乙腈（2〇笔升）之混合液在6〇。下攪拌46小時。生成之漿液;^冷至-1 3 ，沈澱物由過遽在減壓下收集，以冷至_ i 3。之乙腈（20毫升）清洗及乾燥，得到標題化合物，NMR(DMSD-D6) 1，83 ，2,93 ，3·2-3·5 ，3·73 ，3.78 ，3·88 ， 4,99 ’6·97，7·20，7·36，8,〇7 和 9·80 5 ; CMR (DMSD-D6 ) 2 2.42，39·6，44、71，5 0, 7 7，66·15， 71·81 ’ 106.49 ’114·23 ， 119, 21 ，134·18 ,134.59 ， 1 5 2, 5 7，ϋ 65 和 1 6 9, 6 7 5 ; MS (Cl，ΝΗ3)，Μ/Ζ (相對強度）376 (27,0) ， 374 (85,9) ， 339 (12 2) ， 338 m.8_m.2);[〜.08(c= 0( 19 3 0 ^^ 貫施例8 (S)-N-[[3 -氟-4-(4 -嗎啉基）笨基]_2_氧-5 -噚唑啶基]曱基]乙醯胺（（5)-X) 第二丁氧化納（0.0854克，0.889毫莫耳，1Q5當吾）在乙醇（0·60毫升）之溶液在65。下加入（S)-N-m(1,/乙^胺基-3’-氯-2’-丙氧基）-3-氟-4_嗎啉基笨胺（（s)_(xv)，實施例7，0.3176克，0.850毫莫耳）在乙醇（4.6毫升）之裝液及以乙醇（0 . 5 0毫升）潤洗。混合液經攪拌2 8分鐘及冷至0°。加入檸檬酸單水合物（〇 · 1 9 4 3克，〇 · 9 2 5毫莫耳，1. 〇 9 當量）及生成之漿液在減壓下濃縮至1, 3 〇克淨重。加入水 (1 0毫升）和二氯曱烷（1 〇毫升），液層分開及水層以二氣曱烷（2 X 1 〇毫升）清洗。合併之有機層在硫酸鈉中脫水及在減壓下濃縮成固體。固體在70°下溶於乙酸乙酯（δ, 4毫升）’溶液冷至5 0 ’產生晶種’再冷至-2 8。，沈殿物由堝

C:\DATA\DATA29'55267. ptd 第 29 頁 555752 I五、發明說明（27) 渡在減壓下收集，以先冷至-30之乙酸乙龍清洗及乾燥，得到標題化合物，HPLC (100· 7重量％，99, 9面積％ ; NMR (CDC13) 2.04，3·04，3·65，3·77，3·86，4·02， 4.74-4.82，6.80，6.91，7·06 和 7·42 (5 ; CMR (CDC13) 22.99 ， 41.88 ，47·64 ， 50.96 ，66·94 ， 72·08 ，107·55 ， 113.98 ， 118,83 ，132·93 ， 136.55 ， 154.55 ， 155·44 和 171·40ά ;MS (ΕΙ)，Μ/Ζ (相對強度）337 (16_9)，293 (74. 4)，234 ( 37· 5)，2 0 9 ( 1 0 0 ) ; [ α ]2V-15. 8 (C=0.903 ，乙醇）。實施例9 (S)-N-[[3 -氟- 4- (4 -嗎啉基）笨基]—2 -氧-5-噚唑啶基]曱基]乙醯胺（I V) 依循貫施例8之一般程序及製成非決定性之變異，得到標題化合物，NMR 2.02，3.04，3. 65，3.77，3.86，4.0 2 ’4.74-4.82 ， 6.74 ， 6.91 ， 7.06 和7.42 ά ; CMR I 23.02 ， 41.89 ，47·65 ，50·97 ，66·87 ，72·06 ， 107.48 ’ 114.01 ’118.76 ， 132.85 ，136·48 ’154.52 ， 155.38 和 171. 34 5 ; MS (CI，ΝΗ3)，Μ/Ζ (相對強度）3 3 8 ( 1 0 0 )， 2 94 ( 8 6· 8) ; [ α ]25d:_15· 2 ((>〇· 7 8 3，乙酵）。 I貫％例10 (±)-Ν-(2 -羥基-3 -氣）乙醯胺（νΠΙΑ) | 在（土）-卜胺基-3 -氯-2 -丙醇氫氯鹽（ν，實施例5， I 47.71克’326.74毫莫耳）在THF (381毫升）之漿液中，在一4 0。下加入三乙胺（36.496克，360. 67毫莫耳，1.104當 5) ’接者乙酸酐（35. 007克，342. 90毫莫耳，1.049當置）’而維持溫度在< -3 0。。混合液在-3 0。下攪拌1 5分鐘，

555752 五、發明說明（28) -- 然後允許在1小時内溫至20。。混合液在2 0 — 2 5。下攪拌3小呀，然彳交沈;殿物由真空過濾經中度燒結玻璃除去及以ΤΗ? (1 7 5 t升）清洗。遽液在減壓下濃縮及加入曱笨（1 9 5毫升）。混合液在減壓下濃縮及加入甲苯（2 5 〇毫升）。混合液在減壓下濃縮及加入曱苯（250毫升）、甲醇（4〇毫升）和乙酸乙醋（1 0毫升）。混合液經冷至-2 0。，產生晶種，在_ 3 〇。下加入庚烷（ 2 0 0毫升），混合液冷至—33。及沈澱物由真空過濾收集’以庚烧（1〇〇毫升）清洗及乾燥。此固體（Μ,818 克）經溶於曱笨（250毫升）及曱醇（120毫升）及在減壓下濃縮。混合液經冷至-3 0°，產生晶種及加入庚烧（1 8 〇毫' 升），沈澱物由真空過濾在- 30°下收集，以庚烷（1〇〇毫升）清洗及乾燥，得到固體，mp = 50· 1-52. 3。； TLC (矽踢；曱醇/二氯曱烷（5/95) ·，碘焦化）Rf = 0. 23 (單一較極性點，由NMR鑑定為ΐ·ι重量％乙酸三乙基銨）；NMr (CDCi3) 2.03，3·33，3·54，3.95，4·73 和 6.93(5 ;CMR (CDC13) 23.01，43.32，46.48，70.72 和 172.37 5 ; MS (Cl ,NH3) ni/z (相對強度）1 54 ( 34 )，152 ( 100)。實施例1 1 ( ± ) _縮水甘油基乙酸胺（V I I I B) 在（±)1-乙酸胺基_3 -氯-2-丙醇（V，實施例10 ’10.344 克，68.24毫莫耳）在四氫呋喃（21毫升）之溶液中，在-40。下加入第三丁氧化鉀在THF (1.0莫耳濃度，65毫升，65毫莫耳，0 · 9 5當量）之溶液。混合液經溫至-2 0°及攪拌1 5分鐘，然後冷至-3 7°及加入矽膠（丨8 . 5克）。固體由真空過濾除去及以乙酸乙酯（1，0 0 0毫升）清洗。濾液經濃縮及沈澱

C：\DATA\DATA29\55267.ptd 第31頁 555752 五、發明說明（29) 物由真空過濾除去。濾液經濃縮及加入庚烧（5 0毫升）。混合液經產生晶種、超音波振盪及沈澱物由真空過濾收集，以庚烷清洗及在氮氣流中乾燥，得到標題化合物， mp = 34· 6-3 7. 3° ; TLC (矽膠；曱醇 / 二氯曱烷（5/95)，碘焦化）Rf = 0.24 ;NMR 2.01，2·59，2·80，3·10-3·13， 3. 24-3· 29 ， 3· 7-3. 9 ， 6·19 5 ; CMR 23. 07 ， 40. 67 ， 45. 19，50· 61 和 170· 54.5。實施例12 ( ± )-Ν-[ [3-(3 -氟-4 -嗎啉基笨基）-2 -氧-5 -噚唑啶基]曱基]乙醯胺（X) 在（± )-縮水甘油基乙醯胺（V I I I B，實施例1 1，0 . 1 5 7 1 克，1.365毫莫耳）在THF (1.63毫升）之溶液中，在-7 8°下加入N-曱氧羰基-3-氟-4 -嗎啉基笨胺（IX，製備2，0. 4 3 5 8 克，1.71毫莫耳，1.26當量）和第三丁氧化鋰（0.1267克， 1. 5 8 3.毫莫耳，1. 16當量）。反應混合液然後在0至1 Γ下攪拌Π.5小時，在其時HPLC顯示80%產量之（±)-N-[[3-(3-氟-4 -嗎琳基苯基）-2 -氧-5 -噚唑啶基]曱基]乙醯胺（滯留時間=0. 97分；方法B ;固定相：4. 6 X 2 5 0毫米Zorbax RX C-8管柱；移動相：650毫升乙腈，1,85毫升三乙胺，1.30 毫升乙酸，足量水以製成1 0 0 0毫升；流速3. 0毫升/分；UV 偵測在2 5 4毫微米）。標題化合物由熟諳此技藝者所知之裝置分離。實施例13 (S)-N-[ [ 3-(3 -氟-4 -嗎啉基笨基）-2 -氧-5 -卩琴唑啶基]曱基]乙醯胺α) 步騾A :(S)-N-(2 -羥基-3 -氣）乙醯胺（VIIIA)

C:\DATA\DATA29\55267.pld 第32頁 555752 I五、發明說明（30) I 依循實施例10之一般程序及製成非決定性變異，但以 ί (S)-胺基-3-氯-2-丙醇氫氯鹽（V，實施例1)開始，得到標題化合物。步驟B : (S)-縮水甘油基乙醯胺（V I 11Β) 依循實施例11之一般程序及製成非決定性變異，但以 (S)-N-(2 -羥基-3 -氯）乙醯胺（VI I I A，步驟Α)開始，得到標題化合物。步驟C : (S)-N-[ [3-(3 -氟-4 -嗎啉基笨基）-2 -氧-5 -噚唑啶基]曱基]乙醢胺（X) 依循實施例1 2之一般程序及製成非決定性變異，但以 (S)-縮水甘油基乙酸胺（V II I B，步驟B)開始，得到標題化合物。實施例14 (S)-l -乙醯胺基-2-乙醯氧基-3 -氣丙烷（VIII C) 依循實施例3之一般程序及製成非決定性之變異，但以 (S)_l-胺基_3_氯-2 -丙醇氫氯鹽（V，實施例1)開始，得到 I標題化合物。 i實施例15 (S)-1-胺基-3-氯-2-丙醇氫氯鹽（S)-(V) | 依循實施例5之一般程序及製成非決定性之變異，但使 I用（S)-l-酞醯亞胺基-3-氯-2-丙醇（S)-(IVC，實施例4)， i得到標題化合物。

C:\DATA\DATA29\55267.pid g 33 頁 555752 五、發明說明（31)

式A 0=CH-X〇 (I) + (II) + (HI) (WA) (V) (IVB) X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3'f / .〇#-ch2-c^#h-c%n=ch-x0 iil 第34頁 C:\DATA\DATA29\55267.ptd 555752 五、發明說明（32)

圖式B (VI) 酞醯亞胺 (m) X2-CH2-C*#H-CH2-〇#-

〇

(IVC) CV)

(ινυ) C:\DATA\DATA29\55267.ptd 第 35 頁 555752 五、發明說明（33)

圖式C X2-CH2-C*H(OH)-CH2-NH3+ (V) X2-CH2-C H(OH)-CH2-NH-CO-% (VIIIA) -o#-ch2-c*#h-ch2-nh-co-rn X2-CH2-C H(0-C0-Rn)-CH2-NH-C0-R^ (VIIIC) C:\I)ATA\DATA29\55267.ptci 第 36 頁

III 555752 五、發明說明（34)

圖式D R〇xa-NH-C0-0-CH2-X1 αχ) X^CHyC^HOHyCHyNH-CORN or -o#-ch2-c^h-ch2-nh-co-rn or (VIIIA) (VIIIB) CVIIIC) R^RING-CH^-NH-CO-R^ (X)

nil C:\DATA\DATA29\55267.ptd 第 37 頁 555752 五、發明說明（35)

圖式E

Roxa·冊#0¾ (IX)

or (IVC)

(IVD)

CXI)

R〇xa-RING-CH2-NH-CO-RN CX)

C:\DATA\DATA29\55267.ptd 苐 38 頁 555752 I五、發明說明（36)

圖式F OVA) or .〇#.ch2-c"c#h-ch2-n=ch-x0 (TVB) R〇xa-NH-C0-0-CH2-X1 (IX) R〇xa-RING-CH2.N=CH.X<) (XII) R㈣·RING-CH2-NH2 (ΧΠΙ)

R〇xa-RING>C%NH-CO-RN (X)

C:\DATA\DATA29\55267.ptd 第 39 頁 555752 五、發明說明（37)

圖式G X2.CH2-C1tH(OH)-CH2-NH3+ + (V)

R^-NH-CO-aCHA (IX) R〇xa-RING-CH2-NH2 (XIII)

R〇xa-RING-CH2-NH-CO-RN (X)

C:\D\TA\DATA29\55267.ptd 苐 40 頁 555752 丨五、發明說明（38) I! 圖式Η

Roxa'N=C=° (XIV) +

X2-CH2-CfH(OH)-CH2-NH-C〇-RN (ΥΙΙΙΑ) R〇xa-NH-C〇-0-C*H[-CH2-X2][-CH2-NH-C0-RN]

R〇xa-RING-CH2-NH-CO-RN (X)

C:\DATA\DATA29\55267.ptd 第 41 頁 555752 丨五、發明說明（39) R, oxa

圖式I -N=C=〇 (XIV)

(IVC) (XVI) (XI) C:\DATA\DATA29\55267.ptd 第42頁 555752 五、發明說明（40) RING 指

圖式J

C:\DATA\D-\TA29\55267.ptd 第43頁 92·8·22

發明專利說明書可用於呤唑製備之二級醇及其製法中文公告“本 555752 發明名稱發明人申請人英文姓名 (中文) 姓名 (英文) 國籍住、居所姓名 (名稱） (中文）姓名 (名稱）(英文5 國籍住、居所 (事務所) 代表人姓名 (中文）代表人姓名 (英文） USEFUL IN PR0DUCING oxaz〇lidinones and its 1·布魯斯A.波羅曼

1.BRUCE A. PEARLMAN 1.美國 1. 美國密西根州49008卡林麻梅族市308區威洛 1.美商法瑪西亞一普強公司

1. PHARMACIA & UPJOHN COMPANY 1.美國 ..美國密西根州卡林麻梅族市漢瑞特銜301號 1.勞倫斯·特·威奇

1. LAWRENCE T. WELCH

— O:\55\55267-920822.ptc 第1頁 555752 案號 87117213 犮月曰修正

O:\55\55267-920822.ptc 第44頁

Claims

555752 92. 8. 2 2 案號 87117213

____^ r：> 六、申請專利範圍 1· 一種式（VIIIA)之（S)_二級醇 (VI I IA) X2-CH2-C*H(OH) -CH2-NH-CO-R卜其中： (I ) RN 為!^-。烷基； (I I ) X2 為： (A) -C1 ， (B) -Βι·， (C) p-CH3- Φ -S02-， (D ) m-N02- Φ -S02- 〇其中Rn 其中χ2 其係 2 .如中請專利範圍第1項之（S ) -二級醇（V I I I A ) 為q烧基。 3 .如申請專利範圍第1項之（S )-二級醇（V I I I A ) 為-C 1 〇 4 .如中請專利範圍第1項之（S )-二級醇（V I I I A ) (S)-l -乙醯胺基-2 -羥基-3 -氯丙烷。 5 · —種製備式（V II I A )之（S )-二級醇之方法， - ch2-c*h(oh) - ch2-nh - co-rn (VI I ΙΑ)

〇-\55\55267-920822.ptc 第45頁 555752 案號 87117213 月 a 修正申請專利範圍 (B) -Br ， (C) p-CH3- Φ_8〇2-， (D) πι-Ν02-Φ -S02-， (I I ) RN 為 Ci-Cs 烷基；其包括： (1)將式（V)之（S)-3 -碳胺基醇 (V) X2-CH2~C*H(OH)-CH〇-NH3+ 其中x2係如上界定，與醯化劑接觸，其選自一群由式 0(C0-RN)之酸酐，其中RN係如上界定，或式RN-CO-x4之酸鹵化物組成，其中乂4為-(：1或-Br及其中RN係如上界定，及三 (烷基）胺，其中烷基為Ci-q。 6 .如申請專利範圍第5項之製備式（V I I I A)二級醇之方法，其中三（烷基）胺為三乙胺。 #

〇-\55\55267-920822.ptc 第46頁