CN103483294B - 3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐、其制备方法和用途 - Google Patents
3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐、其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103483294B CN103483294B CN201310348666.1A CN201310348666A CN103483294B CN 103483294 B CN103483294 B CN 103483294B CN 201310348666 A CN201310348666 A CN 201310348666A CN 103483294 B CN103483294 B CN 103483294B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- amino
- propyl alcohol
- salt
- acetamides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *N(C[C@](CN)O)c(cc1F)ccc1N1CCOCC1 Chemical compound *N(C[C@](CN)O)c(cc1F)ccc1N1CCOCC1 0.000 description 1
- BIJDYYFTYJPHPR-FLIBITNWSA-N N/C=C(/CN1c(cc2F)ccc2N2CCOCC2)\OC1=O Chemical compound N/C=C(/CN1c(cc2F)ccc2N2CCOCC2)\OC1=O BIJDYYFTYJPHPR-FLIBITNWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明公开了一类3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐( I ),还公开了该类化合物的制备方法,及其作为有关物质的对照品或标准品,用于利奈唑胺制剂的质量控制中的用途,式中:A表示硼酸、磷酸、C1-8脂肪酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸,n表示1/2或1;所述化合物为消旋体、 (S) -光学异构体、或 (R) -光学异构体。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域,涉及一类3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)、其制备方法及其作为有关物质的对照品或标准品,用于利奈唑胺制剂的质量控制中的用途,所述3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)结构式如下:
式中:A表示硼酸、磷酸、C1-8脂肪酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸,n表示1/2或1;所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体。
背景技术
利奈唑胺(linezolid),化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮,是Pharmacia & Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮类抗菌药,2000年4月首次在美国上市,商品名Zyvox,临床用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤感染,以及由耐万古霉素肠球菌(VREF)或耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)引起的菌血症等。研究发现,在将利奈唑胺原料药制备为注射液的过程中,以及该注射液在进一步的高温灭菌和长期放置过程中极易产生过程杂质和降解杂质,这些杂质的产生导致利奈唑胺注射液的质量大大降低,从而影响该药物临床使用的安全性,为此,需要对利奈唑胺注射液进行质量控制,而质控过程中需要制备相关杂质作为对照品。现有技术已经公开了利奈唑胺注射液中的过程杂质和降解杂质主要有以下四种,即:杂质(9)、杂质(2)、杂质(3)和杂质(4),其化学结构如下:
但现有技术所公开的制备杂质(9)和杂质(2)是从利奈唑胺注射液中用半制备HPLC分离得到(Hadden, CE.; Bowman, PB.; Duholke, WH. et al. A long-range 15N-NMR study of the oxazolidinone antibiotic Zyvox and the major thermal degradation products. Journal of Heterocyclic Chemistry (2000), 37(6), 1623-1627),由于利奈唑胺注射液中杂质众多,各杂质之间的保留时间非常接近,通过层析的方式获得高纯度且较大量的单一杂质非常困难,并且现有技术分离得到的杂质(9)纯度仅为91%,不能满足作为有关物质对照品或标准品的要求。为此,我们对上述分离方法的进一步研究中发现,所分离得到的杂质(9)纯度较低并非是由于利奈唑胺注射液中杂质众多影响相互间分离所致,而是与杂质(9)化合物本身在室温或低温(-20~-80℃)均不稳定、极易降解有关(-20℃放置24小时含量降低至约80%)。由于在研究利奈唑胺注射液中杂质对药物的稳定性和药效的影响时,需要采用高纯度杂质(9)来作为有关物质对照品或标准品,否则将使药物的安全有效性研究缺乏可靠的依据,难以保证产品的质量控制。因此,迫切需要寻找一种方法来抑制杂质(9)的降解,且可大量获得高纯度杂质(9)的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于公开一类3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I);
本发明的另一目的在于公开该类3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)的制备方法;
本发明的又一目的在于公开该类3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)作为有关物质的对照品或标准品,用于利奈唑胺制剂的质量控制中的用途。
本发明所公开的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)化学结构通式为:
式中:A表示硼酸、磷酸、C1-8脂肪酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸,n表示1/2或1;所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体。
本发明所公开的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)可通过下述方法制备得到,其化学反应式如下;
式中:R表示O=COCH2Ph、O=COt-Bu;A表示硼酸、磷酸、C1-8脂肪酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、扁桃酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸,n表示1/2或1;所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体。
上述反应式给出了3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)的合成方法,其各反应步骤具体描述如下:
A) 以利奈唑胺(也可以消旋体或(R)-光学异构体)(5)为起始原料,在溶剂和碱性条件下水解,得3-氨基-2-丙醇苯胺类化合物(6);其中,所用碱为:碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐,优选碱为:氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠;碱与(5)的摩尔投料比为1.0~20.0:1.0,优选摩尔投料比为2.0~10.0:1.0;水解反应溶剂为:水、C1-6脂肪醇、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、或N,N-二甲基甲酰胺,反应可在上述单一溶剂中进行,也可在上述混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1:0.1~10;水解反应温度为10℃~150℃,优选为50℃~120℃;水解反应时间为1~24小时,优选为3~15小时。
由步骤A) 得到的3-氨基-2-丙醇苯胺类化合物(6)在溶剂和碱性条件下与Boc2O或PhCH2OCOCl反应,生成相应的化合物(7);其中,所用溶剂为:水、C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃(如:正己烷、正庚烷、环己烷等)、N,N-二甲基甲酰胺、醚类(如:***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、苯、甲苯、或乙腈,优选溶剂为:水、甲醇、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、或甲苯;所用碱为:碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、或N-甲基哌啶;优选碱为:碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉;化合物(6):Boc2O或PhCH2OCOCl:碱的摩尔投料比为1.0:1.0~6.0:6.0,优选摩尔投料比为1.0:1.0~2.0:2.0;反应温度为-20℃~80℃,优选为0℃~60℃;反应时间为30分钟~24小时,优选为1~20小时。
由步骤B) 得到的化合物(7)在溶剂和碱性条件下与乙酰氯、乙酰溴或乙酸酐反应,生成相应的乙酰化产物(8);其中,所用溶剂为:C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃或环烷烃(如:正己烷、正庚烷、环己烷等)、N,N-二甲基甲酰胺、醚类(如:***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃(如:二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等)、苯、甲苯、或乙腈,优选溶剂为:丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、或甲苯;所用碱为:碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、乙酸钠、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、或N-甲基哌啶;优选碱为:碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉;化合物(7):乙酰氯、乙酰溴或乙酸酐:碱的摩尔投料比为1.0:1.0~6.0:6.0,优选摩尔投料比为1.0:1.0~3.0:3.0;反应温度为-20℃~100℃,优选为0℃~80℃;反应时间为15分钟~12小时,优选为30分钟~8小时。
由步骤C) 得到的乙酰化产物(8)经常规催化氢解反应或酸催化反应脱除氨基保护基,得3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物(9);其中,催化氢解反应所用溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类(如***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃(如:己烷、庚烷、辛烷等),优选为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸;催化氢解所用催化剂为:1%~30%Pd-C、1%~30% Pd(OH)2-C,优选催化剂为:5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)2-C;乙酰化产物(8)与催化剂的质量比为1.0:0.01~1.0;反应压力为常压~10.0 MPa,优选为常压~2.0 MPa;反应温度为-40℃~100℃,优选为-20℃~60℃;反应时间为1~96小时,优选为1~12小时;
酸催化反应所用溶剂为:水、C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、***、四氢呋喃、C3-8脂肪酮、乙腈、或1,4-二氧六环,优选溶剂为:水、甲醇、乙醇、***、四氢呋喃、1,4-二氧六环、或丙酮;所用酸为:氯化氢、盐酸、硫酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸;反应温度为-60℃~100℃,优选反应温度为-30~50℃;反应时间为10分钟~16小时,优选反应时间为30分钟~8小时。
由步骤D) 得到的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物(9)按照常规方法与合适的酸成盐,得3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I);其中,所用酸为:硼酸、磷酸、C1-8脂肪酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸;当化合物(9):酸的摩尔投料比为1.0:1.0~6.0时,得到n=1的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I);当所用酸酸为硼酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、邻苯二甲酸、或柠檬酸,化合物(9):酸的摩尔投料比为1.0:0.4~0.7时,得到n=1/2的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)。
按照上述方法所制备得到的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)经HPLC检测表明,其含量大于98.0%,且稳定性较杂质(9)大大提高,即使在室温隔绝潮气条件下放置7天,其含量仍高于95%;另外,在研究中我们还发现,3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物(9)与盐酸、硫酸、硝酸所生成的盐极易吸潮,虽稳定性较杂质(9)有一定提高,但在室温隔绝潮气条件下放置24小时后含量即降为约80.0%。
本发明的优点在于:与现有技术相比,本发明所公开的技术可抑制杂质(9)的降解,提高其稳定性,且可大量获得高纯度杂质(I)。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述,然而,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
IA6304型熔点仪,温度计未经校正;Varian INOVA-400核磁共振仪;Agilent-6210 TOF LC/MS高分辨质谱仪;Perkin-Elmer model 341自动旋光仪。薄层层析用硅胶板为山东烟台化工研究所生产,用紫外灯或碘显色;利奈唑胺注射剂或口服液质量控制的HPLC测定条件:色谱柱:Gemini C18 (150×4.6mm, 5μm);流动相:A相:三氟醋酸水溶液(10%三氟醋酸10 ml稀释至1000 ml);B相:三氟醋酸乙腈溶液(10%三氟醋酸10 ml与1000 ml乙腈混合);流速:1.0 ml/min;检测波长为254 nm,柱温:30℃。
实施例1
(2S)-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇(6a)的制备
将利奈唑胺(0.06 mol)、甲醇150毫升、去离子水50毫升和氢氧化锂(0.3 mol)加入反应瓶中,升温回流搅拌反应8小时,反应结束后,减压蒸除溶剂,残余物用二氯甲烷150毫升溶解,依次用去离子水,饱和NaCl水溶液洗涤,有机层经无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析纯化,得白色固体,m.p. 99.5-100.5℃,收率82.6%,纯度99.8%;1H NMR(DMSO-d 6 , 400MHz) δ: 6.81(t, J = 9.6Hz, 1H, Ar-H), 6.41(dd, J = 2.4, 15.2Hz, 1H, Ar-H), 6.34(dd, J = 2.4, 8.8Hz, 1H, Ar-H), 5.46(t, J = 5.2Hz, 1H, Ar-NH), 4.72(brs, 1H, OH), 3.69(t, J = 4.4Hz, 4H, 2×CH2O), 3.49(m, 1H, CHOH), 3.03(m, 1H, CH2NHAr), 2.86(m, 1H, CH2NHAr), 2.81(t, J = 4.8Hz, 4H, 2×CH2N), 2.59(dd, J = 4.8, 12.8Hz, 1H, CH2NH2), 2.47(dd, J = 4.8, 12.8Hz, 1H, CH2NH2), 1.55(brs, 1H, NH2);HRMS-ESI (m/z): 270.1610[M+H]+。
实施例2
(2R)-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇(6b)的制备
操作方法同实施例1,只是将利奈唑胺用(R)-构型的利奈唑胺替代,甲醇用四氢呋喃替代,氢氧化锂用氢氧化钾替代,升温回流反应12小时,得(2R)-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇,m.p. 99.2-100.5℃,收率80.0%,纯度99.5%;其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例3
(dl)-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇(6c)的制备
操作方法同实施例1,只是将利奈唑胺用(dl)-构型的利奈唑胺替代,甲醇用去离子水替代,氢氧化锂用氢氧化钠替代,升温回流反应10小时,得(dl)-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇,收率88.2%,纯度99.5%;其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例4
(2R)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇(7a)的制备
将(2S)-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇(0.04 mol)、甲醇150毫升、去离子水50毫升和碳酸氢钠(0.05 mol)加入反应瓶中,搅拌均匀后,加入Boc2O(0.05 mol),室温搅拌反应2.0小时,反应结束后,减压蒸除溶剂,残余物用二氯甲烷150毫升溶解,有机层依次用去离子水,饱和NaCl水溶液洗涤,有机层经无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯=1/30 v/v),得无色油状物,收率96.0%;1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 6.85(brs, 1H, Ar-H), 6.41(brs, 2H, Ar-H), 4.95(brs, 1H, NHCO), 3.93(m, 1H, CHOH), 3.87(t, J = 4.4Hz, 4H, 2×CH2O), 3.34(m, 2H, CH2NHCO), 3.31(m, 2H, CH2NHAr), 3.23(brs, 1H, -OH), 2.99(t, J = 4.8Hz, 4H, 2×CH2N), 1.46(s, 9H, CH3)。
实施例5
(2S)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇(7b)的制备
操作方法同实施例4,只是将(2S)-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇用(2R)-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇替代,甲醇用二氯甲烷替代,反应中的去离子水去除,碳酸氢钠用三乙胺替代,得无色油状物,收率92.0%;其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例6
(dl)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇(7c)的制备
操作方法同实施例4,只是将(2S)-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇用(dl)-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇替代,甲醇用四氢呋喃替代,碳酸氢钠用三乙胺替代,得无色油状物,收率93.5%;其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例7
(2R)-N-苄氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇(7d)的制备
操作方法同实施例4,只是将甲醇用二氯甲烷替代,反应中的去离子水去除,Boc2O用苄氧羰酰氯替代,室温搅拌反应3.0小时,得无色油状物,收率90.0%;其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例8
(2S)-N-苄氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇(7e)的制备
操作方法同实施例4,只是将(2S)-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇用(2R)-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇替代,甲醇用四氢呋喃替代,Boc2O用苄氧羰酰氯替代,室温搅拌反应3.0小时,得无色油状物,收率91.0%;其结构经HRMS-ESI、1H-NMR确证。
实施例9
(2S)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺基]-2-丙醇(8a)的制备
将(2R)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇(0.03 mol)、二氯甲烷100毫升和三乙胺(0.04 mol)加入反应瓶中,搅拌均匀后,置冰浴中冷却至0-5℃,滴加乙酰氯(0.033 mol),室温搅拌反应3小时后,反应液依次用NaHCO3水溶液,饱和NaCl水溶液洗涤,有机层经无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯=1/30 v/v),得淡黄色油状物,收率85.0%;1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 6.92(m, 3H, Ar-H), 5.23(brs, 1H, NHCO), 3.89(t, J = 4.4Hz, 4H, 2×CH2O), 3.85(m, 1H, CHO), 3.83(m, 1H, CH2N-Ar), 3.59(d, J = 12Hz, 1H, CH2NAr), 3.33(m, 1H, CH2NCO), 3.12(t, J = 4.8Hz, 4H, 2×CH2N), 3.04(m, 1H, CH2NCO), 1.89(s, 3H, CH3), 1.43(s, 9H, CH3)。
实施例10
(2R)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺基]-2-丙醇(8b)的制备
操作方法同实施例9,只是将(2R)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇用(2S)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇替代,二氯甲烷用乙酸乙酯替代,乙酰氯用乙酸酐替代,三乙胺用N-甲基吗啉替代,室温搅拌反应8小时,得淡黄色油状物,收率89.0%;其结构经1H-NMR确证。
实施例11
(dl)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺基]-2-丙醇(8c)的制备
操作方法同实施例9,只是将(2R)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇用(dl)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇替代,得淡黄色油状物,收率86.0%;其结构经1H-NMR确证。
实施例12
(2S)-N-苄氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺基]-2-丙醇(8d)的制备
操作方法同实施例9,只是将(2R)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇用(2R)-N-苄氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇替代,乙酰氯用乙酸酐替代,得淡黄色油状物,收率80.0%;其结构经1H-NMR确证。
实施例13
(2R)-N-苄氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺基]-2-丙醇(8e)的制备
操作方法同实施例9,只是将(2R)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇用(2S)-N-苄氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]氨基]-2-丙醇替代,得淡黄色油状物,收率82.3%;其结构经1H-NMR确证。
实施例14
N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺(9a)的制备
反应瓶中加入(2S)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺基]-2-丙醇(0.01 mol),***40毫升,搅拌均匀后,置冰浴中冷却至-20℃,通入氯化氢气体至饱和,保温搅拌反应2小时,反应结束后,减压蒸除溶剂,残余物用***50毫升溶解,有机层依次用5%氢氧化钠水溶液,去离子水,饱和NaCl水溶液洗涤,有机层经无水Na2SO4干燥,减压蒸除溶剂,收率90.7%,残余物无需纯化立即用于下步成盐反应;其结构经1H-NMR确证。
实施例15
N-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺(9b)的制备
操作方法同实施例14,只是将(2S)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺基]-2-丙醇用(2R)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺基]-2-丙醇替代,***用四氢呋喃替代,氯化氢气体用对甲苯磺酸替代,得N-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺粗品,无需纯化立即用于下步成盐反应;其结构经1H-NMR确证。
实施例16
N-[(dl)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺(9c)的制备
操作方法同实施例14,只是将(2S)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺基]-2-丙醇用(dl)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺基]-2-丙醇替代,***用四氢呋喃替代,氯化氢气体用浓盐酸替代,得N-[(dl)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺粗品,无需纯化立即用于下步成盐反应;其结构经1H-NMR确证。
实施例17
N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺(9a)的制备
反应瓶中加入(2S)-N-苄氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺基]-2-丙醇(0.01 mol)和甲醇50ml,搅拌均匀后,置冰浴中冷却至-10℃,加入10%Pd/碳1.0g,排气后通入氢气,保温搅拌反应3小时,保温抽滤,减压除去溶剂,所得粗品收率定量,无需纯化立即用于下步成盐反应;其结构经1H-NMR确证。
实施例18
N-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺(9b)的制备
操作方法同实施例17,只是将(2S)-N-苄氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺基]-2-丙醇用(2R)-N-苄氧羰基-1-氨基-3-[[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺基]-2-丙醇替代,10%Pd/碳用10%Pd(OH)2/碳替代,甲醇用四氢呋喃替代,得N-[(2R)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺粗品,无需纯化立即用于下步成盐反应;其结构经1H-NMR确证。
实施例19
3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)(n=1)的制备通法
在反应瓶中加入按照实施例14-18所制备得到的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物(9a、9b或9c)(1.0 mmol)、乙醇3毫升和1.2 mmol相应的酸溶于乙醇2毫升的溶液,搅拌均匀后,低温冷冻析晶,过滤析出的固体,即得3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)(n=1);采用该方法制备得到了3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的硼酸、磷酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、以及对甲苯磺酸的盐;其结构经1H-NMR和元素分析确证。
实施例20
3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)(n=1)的制备通法
操作方法同实施例19,只是将乙醇分别用异丙醇、丙酮、***、四氢呋喃或乙腈替代,也可得到相应目标物。
实施例21
3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)(n=1/2)的制备通法
在反应瓶中加入按照实施例14-18所制备得到的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物(9a、9b或9c)(1.0 mmol)、乙醇3毫升和0.5 mmol相应的酸溶于乙醇2毫升的溶液,搅拌均匀后,低温冷冻析晶,过滤析出的固体,即得3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)(n=1/2);采用该方法制备得到了3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的硼酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、邻苯二甲酸、以及柠檬酸的盐;其结构经1H-NMR和元素分析确证。
实施例22
N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺盐酸盐的制备
在反应瓶中加入N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺(1.0 mmol)、***5毫升和饱和氯化氢***溶液5毫升,搅拌均匀后,低温冷冻析晶,过滤析出的固体,即得N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-乙酰胺盐酸盐,HRMS-ESI (m/z): 312.1710[M+H]+;1H-NMR(D2O, 400MHz) δ: 7.52(t, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 7.39(d, J = 12.8Hz, 1H, Ar-H), 7.34(d, J = 8.8Hz, 1H, Ar-H), 4.16(m, 1H, CHOH), 4.07(brs, 4H, 2×CH2O), 3.94(dd, J = 4.4, 14.4Hz, 1H, CH2NAr), 3.77(dd, J = 8.0, 14.4Hz, 1H, CH2NAr), 3.45(brs, 4H, 2×CH2N), 3.22(d, J =12.8 Hz, 1H, CH2NH2), 2.99(dd, J = 9.6, 13.2Hz, 1H, CH2NH2), 1.97(s, 1H, CH3)。
Claims (9)
1.一类3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I),其特征在于,它是具有化学结构通式(I)所示的化合物:
式中:A表示硼酸、磷酸、C1-8脂肪酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸,n表示1/2或1;所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体。
2.如权利要求1所述3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
式中:R表示O=COCH2Ph、O=COt-Bu;A表示硼酸、磷酸、C1-8脂肪酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸,n表示1/2或1;所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体;
A) 以(S)-利奈唑胺、(R)-利奈唑胺或利奈唑胺消旋体(5)为起始原料,在溶剂和碱性条件下水解,得3-氨基-2-丙醇苯胺类化合物(6);
B) 由步骤A) 得到的3-氨基-2-丙醇苯胺类化合物(6)在溶剂和碱性条件下与Boc2O或PhCH2OCOCl反应,生成相应的化合物(7);
C) 由步骤B) 得到的化合物(7)在溶剂和碱性条件下与乙酰氯、乙酰溴或乙酸酐反应,生成相应的乙酰化产物(8);
D) 由步骤C) 得到的乙酰化产物(8)经常规催化氢解反应或酸催化反应脱除氨基保护基,得3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物(9);
E) 由步骤D) 得到的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物(9)与合适的酸成盐,得3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)。
3.如权利要求2所述的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)的制备方法,其特征在于,所述步骤A) 中:所用碱为:碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐;碱与(5)的摩尔投料比为1.0~20.0:1.0;水解反应溶剂为:水、C1-6脂肪醇、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、或N,N-二甲基甲酰胺,反应可在上述单一溶剂中进行,也可在上述混合溶剂中进行,混合溶剂体积比为1:0.1~10;水解反应温度为10℃~150℃;水解反应时间为1~24小时。
4.如权利要求2所述的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)的制备方法,其特征在于,所述步骤B) 中:所用溶剂为:水、C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、正己烷、正庚烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈;所用碱为:碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、或N-甲基哌啶;化合物(6):Boc2O或PhCH2OCOCl:碱的摩尔投料比为1.0:1.0~6.0:6.0;反应温度为-20℃~80℃;反应时间为30分钟~24小时。
5.如权利要求2所述的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)的制备方法,其特征在于,所述步骤C) 中:所用溶剂为:C3-8脂肪酮、正己烷、正庚烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈;所用碱为:碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、乙酸钠、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、或N-甲基哌啶;化合物(7):乙酰氯、乙酰溴或乙酸酐:碱的摩尔投料比为1.0:1.0~6.0:6.0;反应温度为-20℃~100℃;反应时间为15分钟~12小时。
6.如权利要求2所述的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)的制备方法,其特征在于,所述步骤D) 中:催化氢解反应所用溶剂为:C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、己烷、庚烷、辛烷;催化氢解所用催化剂为:1%~30%Pd-C、1%~30% Pd(OH)2-C;乙酰化产物(8)与催化剂的质量比为1.0:0.01~1.0;反应压力为常压~10.0 MPa;反应温度为-40℃~100℃;反应时间为1~96小时。
7.如权利要求2所述的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)的制备方法,其特征在于,所述步骤D) 中:酸催化反应所用溶剂为:水、C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、***、四氢呋喃、C3-8脂肪酮、乙腈、或1,4-二氧六环;所用酸为:氯化氢、盐酸、硫酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸;反应温度为-60℃~100℃;反应时间为10分钟~16小时。
8.如权利要求2所述的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)的制备方法,其特征在于,所述步骤E) 中:所用酸为:硼酸、磷酸、C1-8脂肪酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸;当化合物(9):酸的摩尔投料比为1.0:1.0~6.0时,得到n=1的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I);当所用酸为硼酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、邻苯二甲酸、或柠檬酸,化合物(9):酸的摩尔投料比为1.0:0.4~0.7时,得到n=1/2的3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)。
9.如权利要求1所述任一3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐(I)作为有关物质的对照品或标准品,用于利奈唑胺制剂的质量控制中的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310348666.1A CN103483294B (zh) | 2013-08-12 | 2013-08-12 | 3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐、其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310348666.1A CN103483294B (zh) | 2013-08-12 | 2013-08-12 | 3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐、其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103483294A CN103483294A (zh) | 2014-01-01 |
CN103483294B true CN103483294B (zh) | 2015-01-28 |
Family
ID=49823943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310348666.1A Expired - Fee Related CN103483294B (zh) | 2013-08-12 | 2013-08-12 | 3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐、其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103483294B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104860904B (zh) * | 2014-02-20 | 2016-08-17 | 四川大学 | N-环氧丙基-n-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途 |
CN105315231A (zh) * | 2014-06-11 | 2016-02-10 | 成都自豪药业有限公司 | 利奈唑胺相关物质的制备方法 |
CN106316988B (zh) * | 2015-06-16 | 2018-07-24 | 重庆常捷医药有限公司 | 利奈唑胺注射液降解杂质的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1275122A (zh) * | 1997-11-07 | 2000-11-29 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 制备噁唑烷酮的方法 |
WO2002085849A2 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare oxazolidinones |
WO2006004922A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form iv of linezolid |
WO2006110155A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-10-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Solid forms of linezolid and processes for preparation thereof |
CN102643251A (zh) * | 2012-04-17 | 2012-08-22 | 成都自豪药业有限公司 | 利奈唑胺的降解杂质及其制备方法 |
-
2013
- 2013-08-12 CN CN201310348666.1A patent/CN103483294B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1275122A (zh) * | 1997-11-07 | 2000-11-29 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 制备噁唑烷酮的方法 |
WO2002085849A2 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare oxazolidinones |
WO2006004922A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form iv of linezolid |
WO2006110155A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-10-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Solid forms of linezolid and processes for preparation thereof |
CN102643251A (zh) * | 2012-04-17 | 2012-08-22 | 成都自豪药业有限公司 | 利奈唑胺的降解杂质及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
A Long-Range 15N-NMR Study of the Oxazolidinone Antibiotic Zyvox and the Major Thermal Degradation Products;C.E.Hadden et al.;《J.Heterocyclic Chem》;20090312;第37卷(第6期);第第1624页,Scheme 1,第1625页,第1栏,第1段 * |
NMR and molecular modeling study, as complementary techniques to capillary electrophoresis method to elucidate the separation mechanism of linezolid enantiomers;Elzbieta Bednarek et al.;《Journal of Chromatography A》;20080606;第1193卷(第1-2期);第164-171页 * |
四川医学院主编.药物化学.《药物化学》.北京市:人民卫生出版社,1981,第508、510、513、515页. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103483294A (zh) | 2014-01-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2196454B1 (en) | Exo-and diastereo-selective syntheses of himbacine analogs | |
CN101774978B (zh) | 一种利奈唑胺的制备方法及其中间体 | |
JP6285968B2 (ja) | (2s,5r)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸のナトリウム塩およびその調製 | |
KR102384529B1 (ko) | 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법 | |
CN103483294B (zh) | 3-氨基-2-丙醇乙酰胺类化合物的盐、其制备方法和用途 | |
KR20110106840A (ko) | 광학 활성 카르복실산의 제조 방법 | |
WO2008125592A1 (en) | Improved process for preparing o-chloromethylphenylglyoxylic esters, improved process for preparing (e)-2-(2-chloromethylphenyl)-2-alkoximinoacetic esters, and novel intermediates for their preparation | |
MX2008013539A (es) | Produccion de intermediarios de amino alcohol quiralmente puros, derivados de los mismos, y usos de los mismos. | |
CA2543250C (en) | Process for the preparation of ccr-2 antagonist | |
EP0443498A1 (en) | Isoindoline derivatives | |
JP5585822B2 (ja) | 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法 | |
CN102267956B (zh) | 1,3-噁唑烷-2-酮类化合物、其制备方法和用途 | |
CN102351807B (zh) | 二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物、其制备方法和用途 | |
KR20200117952A (ko) | 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 나이트로 화합물로부터의 비천연 감마-아미노산의 제조 방법 | |
JPS6219438B2 (zh) | ||
WO2012157504A1 (ja) | β-ラクタム化合物およびその製造方法 | |
JP4929717B2 (ja) | N,n’−ジアルコキシ−n,n’−ジアルキルオキサミドの製法 | |
TWI792440B (zh) | 製備拉坦前列烯布諾德(latanoprostene bunod)之方法及其中間物與包含其之組合物 | |
JP6038800B2 (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
KR101315751B1 (ko) | 로페라미드 옥사이드 모노하이드레이트의 신규한 제조방법 | |
KR100896087B1 (ko) | 광학적으로 순수한 2-메틸피롤리딘 및 그 염의 제조방법 | |
CN104860904B (zh) | N-环氧丙基-n-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途 | |
CN104370854A (zh) | 3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途 | |
KR20080015692A (ko) | 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150128 Termination date: 20190812 |