EA031200B1 - Ингибиторы гистоновой метилазы - Google Patents

Ингибиторы гистоновой метилазы Download PDF

Info

Publication number
EA031200B1
EA031200B1 EA201692483A EA201692483A EA031200B1 EA 031200 B1 EA031200 B1 EA 031200B1 EA 201692483 A EA201692483 A EA 201692483A EA 201692483 A EA201692483 A EA 201692483A EA 031200 B1 EA031200 B1 EA 031200B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
amino
methyl
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201692483A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692483A1 (ru
Inventor
Амок Болоор
Юн К. Чэнь
Майкл Бреннан Уоллэс
Original Assignee
Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк. filed Critical Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк.
Publication of EA201692483A1 publication Critical patent/EA201692483A1/ru
Publication of EA031200B1 publication Critical patent/EA031200B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение в целом относится к композициям и способам для лечения рака и неопластических заболеваний. Изобретение обеспечивает соединения замещенных производных пиридина и фармацевтические композиции, содержащие упомянутые соединения с общей формулойРассматриваемые соединения и композиции применимы для ингибирования гистоновой деметилазы. Кроме того, соединения настоящего изобретения и композиции применимы для лечения рака, такого как рак простаты, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легких и/или меланома и т.п.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям замещенных производных пиридина и фармацевтическим композициям, содержащим упомянутые соединения. Соединения и композиции по настоящему изобретению применимы для ингибирования гистоновой деметилазы. Кроме того, соединения и композиции по настоящему изобретению применимы для лечения рака, такого как рак простаты, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак легких и/или меланома и т.п. Соединения замещенных производных пиридина, описанные в настоящем изобретении, основаны на дизамещенном пиридиновом кольце, несущем в 4-м положении карбоновую кислоту, эфир карбоновой кислоты или биоизостер карбоновой кислоты и в 3-м положении замещенную аминогруппу.
Один из вариантов осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее структуру формулы (II)
в которой X представляет собой O или CH2;
R6 выбран из Ci-C'7-алкила. С6-арила, 5-6-членного гетероарила, содержащего один гетероатом, выбранный из O или S, 6-членного циклоалкила, 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 6-членного гетероциклилокси, содержащего один гетероатом, выбранный из О, С6-арилокси, С6-гетероарилокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, С1-С2-алкилокси, 6-членного гетероциклилалкила, содержащего один гетероатом, выбранный из N, 5-членного гетероциклилалкокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, С6-С10-арил^О2-, 5-6-членного гетероарилS-, содержащего один гетероатом, выбранный из S или N, или -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород или С1-С2-алкил и R2 выбран из индена, С6-арила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С3-алкила, необязательно замещенного галогеном или гидрокси, С2-С5-алкенила, галогена, циано, гидрокси, амино, С1-С5-алкокси, С1-алкиламино, Ц-диалкиламино, 4-6членного гетероциклила, содержащего один или два гетероатома, выбранных О или N, 5-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 3-членного циклоалкила,
3-членного циклоалкилалкокси или 3-членного циклоалкокси; С5-циклоалкила, С5-С6-гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, С6-гетероарилокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, 6-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, выбранный из O или N, или С3-циклоалкила; и каждый R5, R7 и R8 независимо выбран из водорода, галогена или Q -С6-алкила при условии, что по меньшей мере один из R5, R7 и R8 представляет собой водород.
Один из вариантов осуществления обеспечивает соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее структуру формулы (IIa)
R7 (Па) в которой X представляет собой О или СН2;
R6 выбран из С1-С2-алкила, С6-арила, 5-6-членного гетероарила, содержащего один гетероатом, выбранный из O или S, 6-членного циклоалкила, 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 6-членного гетероциклилокси, С6-арилокси, С6-гетероарилокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, С1-С2-алкилокси, 6-членного гетероциклилалкила, содержащего один гетероатом, выбранный из N, 5-членного гетероциклилалкокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, С6-С10-арил^О2-, 5-6-членного гетероарил-S-, содержащего один гетероатом, выбранный из S или N, или-ЫЩбЩ2), причем R1 представляет собой водород или С1-С2-алкил и R2 выбран из индена, С6-арила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С5-алкила, необязательно замещенного галогеном или гидрокси, С2-С6-алкенила, галогена, циано, гидрокси, амино, С1-С5-алкокси, С1-алкиламино, С1-диалкиламино, 4-6-членного гетероциклила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 5-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 3-членного циклоалкила, 3-членного циклоалкилалкокси
- 1 031200 или 3-членного циклоалкокси; С5-циклоалкила, С5-Сб-гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, С6-гетероарилокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, 6-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, выбранный из O или N, или С3-циклоалкила; и каждый R5, R7 и R8 независимо выбран из водорода, галогена, СУСУ-алкила при условии, что по меньшей мере один из R5, R7 и R8 представляет собой водород.
В одном из вариантов осуществления изобретения X представляет собой О. В одном из вариантов осуществления изобретения X представляет собой CH2. В одном из вариантов осуществления изобретения R5 представляет собой водород. В одном из вариантов осуществления изобретения R7 представляет собой водород. В одном из вариантов осуществления изобретения R8 представляет собой водород. В одном из вариантов осуществления изобретения R5, R7 и R8 представляют собой водород. В одном из вариантов осуществления изобретения R6 представляет собой 5-10-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 6-членный гетероциклилокси, содержащий один гетероатом, выбранный из О. В одном из вариантов осуществления изобретения R6 представляет собой C6-C10-арил-SO2- или 5-6-членный гетероарил-S-, содержащий один гетероатом, выбранный из S или N. В одном из вариантов осуществления изобретения R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород и R2 выбран из индена, С6-арила, С5-циклоалкила, С5-С6-гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, С6-гетероарилокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, 6-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, выбранный из O или N, или С3-циклоалкила. В одном из вариантов осуществления изобретения R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой С1-С2-алкил и R2 выбран из индена, С6-арила, С5-циклоалкила, С5-С6-гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, С6-гетероарилокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, 6-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, выбранный из O или N, или С3-циклоалкила. В одном из вариантов осуществления изобретения R2 представляет собой С6-С9-арил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С5-алкила, необязательно замещенного галогеном или гидрокси, С2-С6-алкенила, галогена, циано, гидрокси, амино, С1-С5-алкокси, С1-алкиламино, С1-диалкиламино, 4-6-членного гетероциклила, содержащего один или два гетероатома, выбранных О или N, 5-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 3-членного циклоалкила, 3-членного циклоалкилалкокси или 3-членного циклоалкокси. В одном из вариантов осуществления изобретения R2 представляет собой С5-С6-гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S. В одном из вариантов осуществления изобретения R2 представляет собой 6-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из O или N, или С3-циклоалкил. В одном из вариантов осуществления изобретения R1 представляет собой С1-С2-алкил. R1 представляет собой группу СН3. В одном из вариантов осуществления изобретения арил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, галогена, циано, гидрокси, амино, С1-С5-алкокси, алкиламино, диалкиламино,
4- 6-членного гетероциклила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 5-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 3-членного циклоалкила, 3-членного циклоалкилалкокси или 3-членного циклоалкокси. В одном из вариантов осуществления изобретения арил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С5-алкила, галогена, С1С5-алкокси, 4-6-членного гетероциклила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N,
5- членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N,
3- членного циклоалкила, 3-членного циклоалкилалкокси или 3-членного циклоалкокси. В одном из вариантов осуществления изобретения арил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из
4- 6-членного гетероциклила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 5-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 3-членного циклоалкила, 3-членного циклоалкилалкокси или 3-членного циклоалкокси. В одном из вариантов осуществления изобретения арил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С5-алкила, галогена или С1-С5-алкокси. В одном из вариантов осуществления изобретения арил замещен по меньшей мере одним С1-С5 алкилом, замещенным галогеном или гидрокси. В одном из вариантов осуществления изобретения R1 представляет собой группу СН3, а X представляет собой О.
Один из вариантов осуществления обеспечивает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее структуру:
- 2 031200
Один из вариантов осуществления обеспечивает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее структуру:
Один из вариантов осуществления обеспечивает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее структуру:
Один из вариантов осуществления обеспечивает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее структуру:
Один из вариантов осуществления обеспечивает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее структуру:
Один из вариантов осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и соединение формулы (II), как описано в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль. Один из вариантов осуществления относится к способу ингибирования фермента гистоновой деметилазы JMJD3, включающему контактирование фермента гистоновой деметилазы JMJD3 с соединением формулы (II), как описано в настоящем изобретении. Один из вариантов осуществления относится к способу лечения рака у субъекта, включающему введение субъекту композиции, содержащей соединение формулы (II), как описано в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль.
Включение посредством ссылки
Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в данном описании, включены посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент была конкретно и отдельно указана для включения посредством ссылки.
Подробное описание изобретения
В данном описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают в себя множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на средство включает в себя множество таких средств, и ссылка на клетку включает в себя ссылку на одну или более клеток (или на множество клеток) и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники, и т.д. Когда в настоящем описании используются диапазоны для физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, все комбинации и подкомбинации диапазонов и конкретные варианты осуществления изобретения в данном описа нии предназначены для включения.
Термин около, когда речь идет о числе или числовом диапазоне, означает, что упомянутое число или числовой диапазон являются приближенными в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической погрешности эксперимента), и, таким образом, число или числовой диапазон может варьироваться от 1 до 15% от упомянутого числа или диапазона числовых значений.
Термин содержащий (и связанные с ними термины, такие как содержат или содержит или имеющий или включающий) не предназначен для исключения того, что в других определенных вариантах осуществления, например варианте осуществления любого состава вещества, композиция, способ или процесс или т.п., описанные в данном изобретении, может включать или по существу состо
- 3 031200 ять из описанных признаков.
Определения
При использовании в данном описании и в прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют значения, упомянутые ниже.
Термин амино относится к радикалу -NH2.
Циано относится к радикалу -CN.
Нитро относится к радикалу -NO2.
Окса относится к радикалу -O-. Оксо относится к радикалу =O. Тиоксо относится к радикалу =S. Имино относится к радикалу =N-H. Оксимо относится к радикалу =N-OH. Гидразино относится к радикалу =N-NH2.
Термин алкил относится к радикалу прямой или разветвленной углеводородной цепи, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенных связей и имеющей от одного до пятнадцати атомов углерода (например, G-C^-алкил). В определенных вариантах осуществления алкил содержит от одного до тринадцати атомов углерода (например, G-Cn-алкил). В определенных вариантах осуществления алкил содержит от одного до восьми атомов углерода (например, Ci-Cg-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до пяти атомов углерода (например, G-G-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до четырех атомов углерода (например, C'i-C-i-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до трех атомов углерода (например, G-G-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от одного до двух атомов углерода (например, ^-^-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит один атом углерода (например, G-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от пяти до пятнадцати атомов углерода (например, G-C^-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, G-G-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от двух до пяти атомов углерода (например, G-G-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от двух до десяти атомов углерода (например, G-Go-алкил). В других вариантах осуществления алкил содержит от трех до пяти атомов углерода (например, G-G-алкил). В других вариантах осуществления алкильная группа выбрана из метила, этила, 1-пропилпарабена (н-пропила), 1-метилэтила (изопропилпропила), 1-бутила (н-бутила), 1-метилпропила (втор-бутила), 2-метилпропила (изобутила), 1,1-диметилэтила (трет-бутила), 1-пентила (н-пентила). Алкил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Если не указано иное конкретно в данном описании, алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланилэтоксиметокси, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2), -S(O)tORa (где t представляет собой 1 или 2), -S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t представляет собой 1 или 2), причем каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
Термин алкенил относится к радикальной группе прямой или разветвленной углеводородной цепи, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкенил содержит от двух до восьми атомов углерода. В других вариантах осуществления алкенил содержит от двух до четырех атомов углерода. Алкенил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например этенил (т.е. винил), проп-1-енил (т.е. аллил), бут-1-енил, пент-1-енил, пент-1,4-диенил и т.п. Если не указано иное конкретно в данном описании, алкенильная группа необязательно замещена одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланилэтоксиметокси, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2), -S(O)tORa (где t представляет собой 1 или 2), -S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t представляет собой 1 или 2), причем каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
Термин алкинил относится к радикальной группе прямой или разветвленной углеводородной цепи, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, имеющей от двух до двенадцати атомов углерода. В определенных вариантах осуществления алкинил содержит от двух до восьми атомов углерода. В других вариантах осуществления алкинил имеет от двух до четырех атомов углерода. Алкинил присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Если не указано иное конкретно в данном описании, алкинильная группа необязательно замещена одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметил
- 4 031200 силанилэтоксиметокси, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2), -S(O)tORa (где t представляет собой 1 или 2), -S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2, причем каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
Алкилен или алкиленовая цепь относится к прямой или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остаток молекулы с радикальной группой, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенных связей и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы посредством одинарной связи и с радикальной группой посредством одинарной связи. Точки присоединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе могут быть присоединены посредством одного атома углерода в алкиленовой цепи или посредством любых двух атомов углерода в цепи. В определенных вариантах осуществления алкилен содержит от одного до восьми атомов углерода (например, Ci-Cs-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до пяти атомов углерода (например, Ci-Q-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до четырех атомов углерода (например, Q-C-галкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до трех атомов углерода (например, Ci-Q-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от одного до двух атомов углерода (например, Ci-Q-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит один атом углерода (например, Q-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от пяти до восьми атомов углерода (например, Cs-Cs-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от двух до пяти атомов углерода (например, Q-Q-алкилен). В других вариантах осуществления алкилен содержит от трех до пяти атомов углерода (например, Q-Q-алкилен). Если не указано иное конкретно в данном описании, алкиленовая цепь необязательно замещена одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, имино, оксимо, триметилсиланил, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2), -S(O)tORa (где t представляет собой 1 или 2), -S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t представляет собой 1 или 2), причем каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
Термин арил относится к радикалу, полученному из ароматической моноциклической или полициклической углеводородной кольцевой системы путем удаления атома водорода от атома углерода в кольце. Ароматическая моноциклическая или полициклическая углеводородная кольцевая система содержит только атомы водорода и углерода в количестве от пяти до восемнадцати атомов углерода, где по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, т.е. оно содержит циклическую делокализованную (4n+2) π-электронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Кольцевая система, производной которой являются арильные группы, включает, но не ограничивается ими, такие группы, как бензол, флуорен, индан, инден, тетралин и нафталин. Если не указано иное, специально в данном описании, термин арил или приставка ар (например, в аралкиле), означает включение арильных радикалов, необязательно замещенных одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t представляет собой 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t представляет собой 1 или 2), причем каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил (необязательно замещенный одной или несколькими галогенными группами), аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, каждый Rb независимо представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и Rc представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и причем каждый из вышеупомянутых заместителей является незамещенным, если не указано иное.
Термин аралкил относится к радикалу формулы -Ис-арил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, например метилен, этилен и т.п. Часть аралкильной радикальной группы, представляющая собой алкиленовую цепь, необязательно замещена, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкила является необязательно замещенной, как определено выше для арильной группы.
Термин аралкенил относится к радикалу формулы -Ин-арил, где Rd представляет собой алкениленовую цепь, как определено выше. Арильная часть аралкенильного радикала необязательно замещена,
- 5 031200 как описано выше для арильной группы. Часть аралкенильного радикала, представляющая собой алкениленовую цепь, необязательно замещена, как определено выше для алкениленовой группы.
Термин аралкинил относится к радикалу формулы -Х-арил. где Re представляет собой алкиниленовую цепь, как определено выше. Арильная часть аралкинильного радикала необязательно замещена, как описано выше для арильной группы. Часть аралкинильного радикала, представляющая собой алкинильную цепь, необязательно замещена, как определено выше для алкиниленовой цепи.
Аралкокси относится к радикалу, присоединенному через атом кислорода, формулы -ОЖс-арил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, например метилен, этилен и т.п. Часть аралкинильного радикала, представляющая собой алкиленовую цепь, необязательно замещена, как описано выше для алкиленовой цепи. Арильная часть аралкинильного радикала необязательно замещена, как описано выше для арильной группы.
Карбоциклил относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеющие от трех до пятнадцати атомов углерода. В определенных вариантах осуществления карбоциклил содержит от трех до десяти атомов углерода. В других вариантах осуществления карбоциклил содержит от пяти до семи атомов углерода. Карбоциклил прикреплен к остальной части молекулы одинарной связью. Карбоциклил может быть насыщенным (т.е. содержащий только одинарные связи С-С) или ненасыщенным (т.е. содержащий одну или более двойных связей или тройных связей.) Полностью насыщенный карбоциклильный радикал также называют циклоалкил. Примеры моноциклических циклоалкилов включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Ненасыщенный карбоцикл также упоминается как циклоалкенил. Примеры моноциклических циклоалкенилов включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Полициклические карбоциклильные радикалы включают, например, адамантил, норборнил (т.е. [2,2,1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметил[2,2,1]гептанил и т.п. Если иное не оговорено в описании, термин карбоциклил означает включение карбоциклильных радикалоа, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2), -Rb-S(O)t ORa (где t представляет собой 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t представляет собой 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, каждый из Rb независимо представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и Rc представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и причем каждый из вышеупомянутых заместителей является незамещенным, если не указано иное.
Карбоциклилалкил относится к радикалу формулы -Дс-карбоциклил, причем Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильная радикальная группа необязательно замещена, как определено выше.
Карбоциклилалкокси обозначает радикал, присоединенный через атом кислорода формулы -O-Rcкарбоциклил, причем Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Алкиленовая цепь и карбоциклильная радикальная группа необязательно замещена, как определено выше.
Гало или галоген относится к заместителям брому, хлору, фтору или йоду.
Фторалкил обозначает алкильный радикал, как определено выше, который замещен одним или более радикалами с атомами фтора, как определено выше, например, трифторметил, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил и т.п. Алкильная часть фторалкильного радикала может быть необязательно замещена, как определено выше для алкильной группы.
Термин гетероциклил относится к стабильному от 3 до 18-членному неароматическому кольцевому радикалу, который содержит от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Если не указано иное, специально в данном описании, гетероциклический радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатомы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окислены. Один или более атомов азота, если они присутствуют, необязательно кватернизованы. Гетероциклический радикал является частично или полностью насыщенным. Гетероциклил может быть присоединен к остальной части молекулы через любой атом в кольце(ах). Примеры таких гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имида
- 6 031200 золинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагиидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофуранил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если не указано иное, специально в данном описании, термин гетероциклил означает включение гетероциклических радикалов, как определено выше, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t представляет собой 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t представляет собой 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, каждый из Rb независимо представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и Rc представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и причем каждый из вышеупомянутых заместителей является незамещенным, если не указано иное.
N-Гетероциклил или N-присоединенный гетероциклил относится к гетероциклилу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, и где точка прикрепления гетероциклильного радикала к остальной части молекулы приходится на атом азота в гетероциклильном радикале. N-Гетероциклический радикал может быть замещен, как описано выше для гетероциклических радикалов. Примеры таких N-гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими,
1- морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил и имидазолидинил.
С-Гетероциклил или С-присоединенный гетероциклил относится к гетероциклилу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один гетероатом, и где точка прикрепления гетероциклильного радикала к остальной части молекулы приходится на атом азота в гетероциклильном радикале. С-Гетероциклический радикал может быть замещен, как описано выше для гетероциклических радикалов. Примеры таких С-гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими,
2- морфолинил, 2- или 3- или 4-пиперидинил, 2-пиперазинил, 2- или 3-пирролидинил и т.п.
Гетероциклилалкил обозначает радикал формулы -^-гетероциклил. причем Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероцикл, то гетероцикл необязательно присоединен к алкильному радикалу при атоме азота. Алкиленовая цепь гетероциклилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклическая часть гетероциклилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для гетероциклильной группы.
Гетероциклилалкокси обозначает радикал, присоединенный через атом кислорода, формулы -Дс-гетероциклил, причем Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероцикл, то гетероциклил необязательно присоединен к алкильному радикалу при атоме азота. Алкиленовая цепь из гетероциклилалкокси-радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероциклильная часть гетероциклилалкокси-радикала необязательно замещена, как определено выше для гетероциклильной группы.
Термин гетероарил относится к радикалу, происходящему из 3-18-членной ароматической кольцевой радикальной группы, которая содержит от двух до семнадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Как используется в настоящем изобретении, гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, причем по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе является полностью ненасыщенным, т.е. она содержит циклическую делокализованную (4η+2)πэлектронную систему в соответствии с теорией Хюккеля. Гетероарил включает в себя конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Гетероатом (гетероатомы) в гетероарильном радикале необязательно окислен. Один или более атомов азота, если присутствуют, необязательно кватернизованы. Гетероарил присоединен к остальной части молекулы через любой атом в кольце(ах). Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензо[б]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо|Ъ][1,4]диоксепинил, бензо|Ъ][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2-б]пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[б]пиримидинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]- 7 031200 тиено [2,3-d] пиримидинил, 5,6 -дигидро -бензо[Ь] хиназолинил, 5,6 -дигидробензо [h] циннолинил,
6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-с]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2-с]пиридинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклооктаЩпиримидинил, 5,6,7,8,9,10гексагидроциклооктаЩпиридазинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклооктаЩпиридинил, тиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6а,7,8,9,10,10а-октагидробензо[Ь|хиназолинил, 1-фенилШ-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4^]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2^]пиримидинил, пиридо[3,4d]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3^]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро 5Н-циклогепта[4,5]тиено[2,3d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо-[4,5-с]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3^]пиримидинил, тиено[3,2^]пиримидинил, тиено[2,3-с]пиридинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если не указано иное, специально в данном описании, термин гетероарил означает включение гетероарильных радикалов, как определено выше, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2), -Rb-S(O)tRa (где t представляет собой 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t представляет собой 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t представляет собой 1 или 2), где каждый Ra независимо представляет собой водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, каждый из Rb независимо представляет собой прямую связь или линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и Rc представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и причем каждый из вышеупомянутых заместителей является незамещенным, если не указано иное.
N-Гетероарил относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, и где точка присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы приходится на атом азота в гетероарильном радикале. N-гетероарильный радикал необязательно замещен, как описано выше для гетероарильных радикалов.
С-Гетероарил относится к гетероарильному радикалу, как определено выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, и где точка присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы приходится на атом азота в гетероарильном радикале. С-Гетероарильный радикал необязательно замещен, как описано выше для гетероарильных радикалов.
Гетероарилалкил относится к радикалу формулы -У-гетероарил. где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероарил представляет собой азотсодержащий гетероарил, то гетероарил необязательно присоединен к алкильному радикалу при атоме азота. Алкиленовая цепь из гетероарилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала необязательно замещена, как определено выше для гетероарильной группы.
Гетероарилалкокси обозначает радикал, присоединенный через атом кислорода, формулы -O-Rc-гетероарил, где Rc представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше. Если гетероарил представляет собой азотсодержащий гетероарил, то гетероарил необязательно присоединен к алкильному радикалу при атоме азота. Алкиленовая цепь из гетероарилалкокси-радикала необязательно замещена, как определено выше для алкиленовой цепи. Гетероарильная часть гетероарилалкокси-радикала необязательно замещена, как определено выше для гетероарильной группы.
В данном описании биоизостер карбоновой кислоты относится к функциональной группе или части молекулы, которая проявляет сходные физические, биологические и/или химические свойства, как фрагмент карбоновой кислоты. Примеры биоизостеров карбоновых кислот включают, но не ограничиваются ими:
- 8 031200
и т.п.
Соединения или их фармацевтически приемлемые соли в некоторых случаях содержат один или более асимметричных центров и, таким образом, дают энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые определены в терминах абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-, или, как (D)- или (L)- для аминокислот. Когда описанные в настоящем изобретении соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано иное, предполагается, что данные соединения включают как Е-, так и Z-геометрические изомеры (например, цис- или транс). Аналогичным образом, также должны быть включены все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы, а также все таутомерные формы. Термин геометрический изомер относится к Е- или Z-геометрическим изомерам (например, цис или транс) алкеновой двойной связи. Термин позиционный изомер относится к структурным изомерам вокруг центрального кольца, таким как орто-, мета- и пара-изомерам вокруг бензольного кольца.
Стереоизомер относится к соединению, состоящему из тех же атомов, соединенных теми же связями, но имеющему различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Предполагается, что раскрытие, предоставляемое в настоящем изобретении, охватывает различные стереоизомеры и их смеси и включает в себя термин энантиомеры, который относится к двум стереоизомерам, чьи молекулярные структуры являются несовпадаемыми зеркальными отражениями друг друга.
Таутомер относится к молекуле, в которой возможен протонный сдвиг от одного атома молекулы до другого атома той же молекулы. Соединения, представленные в настоящем изобретении, могут, в определенных вариантах осуществления, существовать в виде таутомеров. В условиях, когда таутомеризация возможна, будет существовать химическое равновесие таутомеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, в том числе, физического состояния, температуры, растворителя и рН. Некоторые примеры таутомерного равновесия включают в себя:
АА = vV хХ л = ХЛ'\
Η ΗΗ Η
N
N
Необязательный или необязательно означает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство может иметь место или может не иметь место и что данное описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, в которых это не так. Например, необязательно замещенный арил означает, что арильный радикал может быть или может не быть замещенным и что данное описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не имеющие замены.
Термин фармацевтически приемлемая соль включает в себя как кислотные, так и основноаддитивные соли. Фармацевтически приемлемая соль любого одного из соединений замещенных производных пиридина, описанного в данном изобретении, предназначена для охвата любой и всех фармацевтически приемлемых солевых форм. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящей заявке, представляют собой фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и их фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли.
- 9 031200
Термин фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или иным образом нежелательными и которые образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, йодистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфористая кислота и т.п. Также включены соли, которые образуются с органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксильные алкановые кислоты, алкановой кислоты, ароматические кислоты, алифатические и. ароматические сульфоновые кислоты и т.д., и включают в себя, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, птолуолсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Таким образом, иллюстративные соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, нитраты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, каприлаты, изобутираты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, манделаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, фталаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фенилацетаты, цитраты, лактаты, малаты, тартраты, метансульфонаты и т.п. Рассматриваются также соли аминокислот, такие как аргинаты, глюконаты и галактуронаты (см., например,статью Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997), которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей ее полноте). Кислотноаддитивные соли основных соединений могут быть получены взаимодействием форм свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты с получением соли в соответствии со способами и методиками, с которыми знаком опытный специалист.
Термин фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Данные соли получают добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли могут быть образованы с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, соли алюминия и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, N.N-дибензилэтилендиамин. хлорпрокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, этилендианилин, N-метилглюкамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. См. Berge et al., выше.
Как используется в настоящем изобретении, термины лечение, или лечить, или облегчающий, или облегчение используются в настоящем изобретении как взаимозаменяемые. Данные термины относятся к подходу для получения благоприятных или желаемых результатов, включая, но не ограничиваясь ими, терапевтический эффект и/или профилактический эффект. Под терапевтическим эффектом понимается ликвидирование или ослабление основного расстройства, которое лечится. Кроме того, терапевтический эффект достигается при ликвидировании или облегчении одного или более физиологических симптомов, связанных с основным расстройством, так что у пациента наблюдается улучшение, несмотря на то, что пациент может все еще быть поражен основным расстройством. Для профилактического эффекта композиции могут вводиться пациенту с риском развития конкретного заболевания или пациенту, проявляющему один или более физиологических симптомов заболевания, даже если диагноз данного заболевания, возможно, не был поставлен.
Пролекарство означает обозначение соединения, которое может быть преобразовано в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение, описанное в данном изобретении. Таким образом, термин пролекарство относится к предшественнику биологически активного соединения, который является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, но превращается in vivo в активное соединение, например, путем гидролиза. Соединение пролекарства часто дает преимущества в отношении растворимости, тканевой совместимости или замедленного высвобождения в организме млекопитающих (см., например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), p. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
Обсуждение пролекарств приводится в Higuchi, Т., et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association и Pergamon Press, 1987, которые оба включены в полном объеме посредством ссылки.
- 10 031200
Термин пролекарство также включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту-млекопитающему. Пролекарства активного соединения, как описано в настоящем изобретении, могут быть получены за счет модификации функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, что модификацированные группы расщепляются в стандартных условиях или in vivo с образованием исходного активного соединения. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильная, аминная или меркаптогруппа связана с любой группой, которая, когда пролекарство активного соединения вводят субъекту-млекопитающему, расщепляется с образованием свободной гидроксильной, свободной аминной или свободной меркаптогруппы соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых или аминных функциональных групп в активных соединениях и т.п.
Соединения замещенных производных пиридина.
Настоящее изобретение относится к соединениям замещенных производных пиридина, которые ингибируют фермент гистоновую деметилазу. Данные соединения и композиции, содержащие данные соединения, могут быть использованы для лечения рака и неоплазий. Соединения, описанные в настоящем изобретении, в некоторых вариантах осуществления могут применяться для лечения рака предстательной железы, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака легких и/или меланомы и т.п.
Один из вариантов осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее структуру формулы (I) в которой X представляет собой O или CH2;
каждый R5, R6, R7 и R8 независимо выбран из водорода, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилокси, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкокси, необязательно замещенного C6-Clo-арил-SO2-, необязательно замещенного гетероарил-S- или -N(R')(R2). причем R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-; при условии, что по меньшей мере один из R5, R6, R7 или R8 не является водородом.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (I), где X представляет собой О. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (I), где X представляет собой CH2.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (I), причем R5 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (I), причем R7 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (I), в которой R8 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (I), в которой R7 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (I), причем R6 не является водородом.
Один из вариантов осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее структуру формулы (II)
(П) в которой X представляет собой O или CH2;
каждый R5, R6, R7 и R8 независимо выбран из водорода, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилокси, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкокси, необязательно замещенного C6-C1o-арил-SO2-, необязательно замещенного гетероарил-S- или -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного ари
- 11 031200 ла, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-; и каждый R5, R7 и R8 независимо выбран из водорода, галогена, -OH, -CN, необязательно замещенного Ci-Cg-алкила, необязательно замещенного Ci-C^-алкокси. необязательно замещенного Cз-C7-карбоцикла, необязательно замещенного Cз-C7-карбоциклилокси, необязательно замещенного C4-C12-карбоциклилалкила, необязательно замещенного C4-C12-карбоциклилалкокси, необязательно замещенного Q-Ce-алкинила, необязательно замещенного Q-Ce-алкенила, необязательно замещенного Q-Qo-арила, необязательно замещенного Q-Qo-арилокси, необязательно замещенного необязательно замещенного Q-CH-аралкокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилокси, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилокси, замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкокси, необязательно замещенного C6-C10-арил-SO2-, необязательно замещенного гетероарил-S- или -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-; при условии, что по меньшей мере один из R5, R7 и R8 представляет собой водород.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), где X представляет собой О. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), в где X представляет собой CH2. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем каждый из R5, R7 и R8 независимо выбран из водорода, галогена, -OH, -CN, необязательно замещенного Q-Cg-алкила или необязательно замещенного О-С-алкокси.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R5 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R7 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), в которой R8 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II) причем R7 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 не является водородом.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой необязательно замещенный гетероцикл. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой необязательно замещенный гетероциклилокси. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой необязательно замещенный гетероциклилалкил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой необязательно замещенный гетероциклилалкокси. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой необязательно замещенный С6-С10-арил-SO2- или необязательно замещенный гетероарил-S-.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его
- 12 031200 фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный алкил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой -N(R!)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный арил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой -N(R!)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный арил-CO-. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил-CO-. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил-CO-. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (II), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный алкил-CO-.
Один из вариантов осуществления обеспечивает соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее структуру формулы (IIa)
в которой X представляет собой O или CH2;
R6 выбран из необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилокси, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкокси, необязательно замещенного C6-Clo-арил-SO2-, необязательно замещенного гетероарил-S- или -N(R!)(R2), причем R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-; и каждый R5, R7 и R8 независимо выбран из водорода, галогена, -OH, -CN, необязательно замещенного О-С-алкила. необязательно замещенного О-С-алкокси. необязательно замещенного Cз-C7-карбоцикла, необязательно замещенного Cз-C7-карбоциклилокси, необязательно замещенного C4-C12-карбоциклилалкила, необязательно замещенного C4-C12-карбоциклилалкокси, необязательно замещенного ^-Оз-алкинила, необязательно замещенного ^-^-алкенила, необязательно замещенного G-Cw-арила, необязательно замещенного G-Go-арилокси, необязательно замещенного иХ^-арил^-, необязательно замещенного G-CH-аралкокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилокси, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилокси, замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкокси, необязательно замещенного C6-C10-арил-SO2-, необязательно замещенного гетероарил-S- или -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-; при условии, что по меньшей мере один из R5, R7 и R8 представляет собой водород.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой О. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой CH2.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R5 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает
- 13 031200 соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R7 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R8 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R5, R7 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой О и R5, R7 и R8 представляют собой водород.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R6 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероциклилокси.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R6 представляет собой необязательно замещенный C6-C1o-арил-SO2- или необязательно замещенного гетероарил-S-.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы его (IIa), или его фармацевтически приемлемую соль, причем R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил-CO-, необязательно замещенный циклоалкил-CO- или необязательно замещенный алкил-CO-.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный Q-Q-алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой О; R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный G-Q-алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой группу CH2 и R2 представляет собой необязательно замещенный арил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой О; R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой группу СН3 и R2 представляет собой необязательно замещенный арил.
- 14 031200
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного С1-С5-алкила, необязательно замещенного С2-С5-алкенила, галогена, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного С1-С5-алкокси, необязательно замещенного алкиламино, необязательно замещенного диалкиламино, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкокси или необязательно замещенного циклоалкокси. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой О; R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного Q-Q-алкила, необязательно замещенного С2-С5-алкенила, галогена, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного С1-С5-алкокси, необязательно замещенного алкиламино, необязательно замещенного диалкиламино, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкокси или необязательно замещенного циклоалкокси.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил; и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного Q-Q-алкила, галогена, необязательно замещенного Q-Q-алкокси, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкокси или необязательно замещенного циклоалкокси. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой О; R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного Q-Q-алкила, галогена, необязательно замещенного Q-Q-алкокси, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкокси или необязательно замещенного циклоалкокси.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкокси или необязательно замещенного циклоалкокси. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой О; R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкокси или необязательно замещенного циклоалкокси.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного Q-Q-алкила, галогена или необязательно замещенного Q-Q-алкокси. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой O, R5, R7 и R8 представляют собой водород, R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного Ci-Cs-алкила. галогена или необязательно замещенного Q-Q-алкокси
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, причем R5, R7 и R8 представляют собой водород, R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним необязательно замещенным С1-С5-алкилом.
- 15 031200
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой O, R5, R7 и R8 представляют собой водород, R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним необязательно замещенным 01-05-алкилом
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы его (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, где X представляет собой O, R5, R7 и R8 представляют собой водород, R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой группу СН3 и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного О1-О5-алкила, галогена или необязательно замещенного О1-О5-алкокси
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) приемлемую соль, имеющее структуру:
или его фармацевтически
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) приемлемую соль, имеющее структуру:
или его фармацевтически
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) приемлемую соль, имеющее структуру:
или его фармацевтически
фармацевтически его или
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) приемлемую соль, выбранное из:
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из:
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из:
- 16 031200
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из:
или
Один из вариантов осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее структуру формулы (III)
Г'''' х VxR!
R7 (III) в которой X представляет собой О или СН2;
по меньшей мере один из R5, R6, R7 и R8 выбран из водорода, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилокси, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкокси, необязательно замещенного С6-С10-арил^О2-, необязательно замещенного гетероарил-S- или -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-СО-, необязательно замещенного гетероарил-СО-, необязательно замещенного циклоалкил-СО- или необязательно замещенного алкил-СО-; и оставшиеся R5, R6, R7 и R8 группы независимо выбраны из водорода, галогена, -ОН, -СН необязательно замещенного С1-С6-алкила, необязательно замещенного С1-С6-алкокси, необязательно замещенного С3-С7-карбоцикла, необязательно замещенного С3-С7-карбоциклилокси, необязательно замещенного С4-С12-карбоциклилалкила, необязательно замещенного С4-С12-карбоциклилалкокси, необязательно замещенного С1-С6-алкинила, необязательно замещенного С1-С6-алкенила, необязательно замещенного С1-С10-арила, необязательно замещенного С1-С10-арилокси, необязательно замещенного СгСн-арил-S-, необязательно замещенного С7-С14-аралкокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилокси, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилокси, замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкокси, необязательно замещенного С6-С10-арил^О2-, необязательно замещенного гетероарил-S- или -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-СО-, необязательно замещенного гетероарил-СО-, необязательно замещенного циклоалкил-СО- или необязательно замещенного алкил-СО-.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), в которой X представляет собой О. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III) где X представляет собой СН2. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем каждый из R5, R7 и R8 независимо выбран из водорода, галогена, -ОН, AN, необязательно замещенного С1-С6-алкила или необязательно замещенного С1-С6-алкокси.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R5 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), в которой R7 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), в которой R8 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), в которой R7 и R8 представляют собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), в которой R6 не является водородом.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фарма
- 17 031200 цевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой необязательно замещенный гетероцикл. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой необязательно замещенный гетероциклилокси. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой необязательно замещенный гетероциклилалкил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой необязательно замещенный гетероциклилалкокси. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой необязательно замещенный C6-Clo-арил-SO2-, или необязательно замещенный гетероарил-S-.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный алкил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный арил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный гетероцикл. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный циклоалкилалкил. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный арил-CO-. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил-CO-. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил-CO-. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (III), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2) и R2 представляет собой необязательно замещенный алкил-CO-.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее структуру формулы (IV)
R7 (IV) в которой X представляет собой O или CH2;
R6 представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, или -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, a R2 выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероарила; и каждый R7 и R8 независимо выбран из водорода, галогена, -OH, -CN, необязательно замещенного С-^-алкила или необязательно замещенного С-^-алкокси.
- 18 031200
Один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее структуру формулы (V)
в которой X представляет собой O или CH2;
R6 выбран из необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилокси, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкокси, необязательно замещенного C6-Clo-арил-SO2-, необязательно замещенного гетероарил-S- или -MR'XR2). причем R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, a R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-; а также каждый R5, R7 и R8 независимо выбран из водорода, галогена, -OH, -CN, необязательно замещенного к-С-алкила, необязательно замещенного к-Ц-алкокси, необязательно замещенного Cз-C7-карбоцикла, необязательно замещенного Cз-C7-карбоциклилокси, необязательно замещенного C4-C12-карбоциклилалкила, необязательно замещенного C4-C12-карбоциклилалкокси, необязательно замещенного к-Оз-алкинила, необязательно замещенного Ц-С-алкенила, необязательно замещенного Q-Qo-арила, необязательно замещенного Q-Qo-арилокси, необязательно замещенного к-Ж-арилЖ, необязательно замещенного Q-CH-аралкокси, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилокси, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилокси, замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклилалкокси, необязательно замещенного C6-C10-арил-SO2-, необязательно замещенного гетероарил-S- или -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород или необязательно замещенный алкил и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-; при условии, что по меньшей мере один из R5, R7 и R8 представляет собой водород.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), где X представляет собой О. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), где X представляет собой CH2.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R5 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R7 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R8 представляет собой водород. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R5, R7 и R8 представляют собой водород.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R6 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероциклилокси.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R6 представляет собой необязательно замещенный C6-C10-арил-SO2- или необязательно замещенный гетероарил-S-.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного
- 19 031200 гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-.
Еще один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного арил-CO-, необязательно замещенного гетероарил-CO-, необязательно замещенного циклоалкил-CO- или необязательно замещенного алкил-CO-. Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил-CO-, необязательно замещенный циклоалкил-CO- или необязательно замещенный алкил-CO-.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный СЮз-алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил-CO-, необязательно замещенный циклоалкил-CO- или необязательно замещенный алкил-CO-.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой группу С3; и R2 представляет собой необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил-CO-, необязательно замещенный циклоалкил-CO- или необязательно замещенный алкил-CO-.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного C1-Cз-алкила, необязательно замещенного C^Q-алкенила, галогена, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного Q-Q-алкокси, необязательно замещенного алкиламино, необязательно замещенного диалкиламино, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкокси или необязательно замещенного циклоалкокси.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного Q-Q-алкила, галогена, необязательно замещенного Q-Q-алкокси, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкокси или необязательно замещенного циклоалкокси.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкокси или необязательно замещенного циклоалкокси.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацев
- 20 031200 тически приемлемую соль формулы (V), причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного G-Q-алкила, галогена или необязательно замещенного О1-О5-алкокси.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), причем R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой необязательно замещенный алкил и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним необязательно замещенным Q-Q-алкилом.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), где X представляет собой О; R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой группу С3 и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного О1-О5-алкила, галогена или необязательно замещенного О1-О5-алкокси.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), где X представляет собой CH2; R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой группу С3 и R2 представляет собой необязательно замещенный арил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из необязательно замещенного Q-Q-алкила, галогена или необязательно замещенного Q-Q-алкокси.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), где X представляет собой О; R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой группу С3 и R2 представляет собой необязательно замещенный арил.
Другой вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль формулы (V), где X представляет собой CH2; R5, R7 и R8 представляют собой водород; и R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой группу С3 и R2 представляет собой необязательно замещенный арил.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из:
- 21 031200
- 22 031200
Один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из:
и
Один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из:
Один вариант осуществления обеспечивает соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, выбранное из:
- 23 031200
В определенных вариантах осуществления соединение замещенного производного пиридина, как описано в данном изобретении, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру, представленную в табл. 1.
- 24 031200
Таблица 1
Пример химического синтеза Структура Комментарии
1 НО^О ζ-χ а Лкх тг V-./V 1 3-({ [(1 S)-6- [метил(фенил)амино] -1,2,3,4тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
2 ΜΟγ° Αί А'AO 1 3-({ [(1 S)-6- [метил(фенил)амино] -1,2,3,4тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
3 HO^vO 1А lXVW'4-XTii) θ 3-({[6-(2-оксопирролидин-1-у1)-1,2,3,4- тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
4 но ο Γ^Ί LL <1 XJL Jis JJ Ν 3-({[6-( 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1 -у1 )- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
5 ΗΟ^,Ο ΖΧ V '''άχρ 3-({ [6-(2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
6 HOyO ο Αίι η 1 F 3-({[(lR)-6-[(2- фторфенил)(метил(амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
7 Η0Υ° ί~Ί Οα 1 3-({[(lR)-6-[(3фторфенил)(метил(амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -
- 25 031200
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
8 нсуо ΧΧσ' 1 3-({[(lR)-6-[(4фторфенил)(метил(амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
9 HOyO 1 3 -({[(1 К)-6-[(4-хлорфенил)(метил(амино] - 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
10 к 3-({[(1И)-б-[этил(фенил)(амино]-1,2,3,4- тетрагидронафтален-1- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
11 H°Y° αχά η SA 1 3 -({[(1 К)-6-[метил(пиридин-2-ил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
12 нОу° Xw· 1 3 -({[(1 К.)-6-[мегил(пиридин-3 -wi)amino]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
13 5“'%ж 1 3-({[(Щ)-6-[(6-метоксипиридин-3- ил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 26 031200
14 3- {[(7-брОм-3,4-дигидро-2Н-1- бензопиран-4-ил)метил]амино} пиридин- 4- карбоновая кислота
15 HOY°H r? oNrK A (Г H 3- ({ [7-(фениламино)-3,4-дигидро-2Н-1 - бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин- 4- карбоновая кислота
16 3-( { [7-( 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил) амино)пиридин-4-карбоновая кислота
17 HO^O Λθ άΎ^ρ 3-( J [7-(2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил) амино)пиридин-4-карбоновая кислота
18 Y ft гш 1 3-(; [(4Г1)-7-[метил(фенил)амино]-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил) амино)пиридин-4-карбоновая кислота
19 H0Y°H r? (¥τι n V ganajj 1 J 3_G[(4R)-7-[(2- фторфенил)(метил(амино]-3,4-дигидро- 2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил) амино)пиридин-4-карбоновая кислота
20 Ύ Π «ГШ 1 3-({[(4R).7-[(3- фторфенил)(метил(амино]-3,4-дигидро- 2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил) амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 27 031200
21 1 3-({[(4R)-7-[(4- фторфенил)(метил(амино]-3,4-дигидро- 2Н-1-бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
22 SXxr 1 3-({[(41<)-7-[метил(4-метилфенил)амино]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
23 Ύ Γϊ 1 3-({[(41<)-7-[(4-хлорфенил)(метил(амино]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
24 к 3-({[(4К)-7-[этил(фенил)(амино]-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
25 HO^O (½¾ N 3-{[(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин- 5-ил)метил]амино [ пир идин-4-карбоновая кислота
26 НО^О о Λλ π 1 3-[( {2-[метил(фенил)амино]-5,6,7,8тетрагидрохинолин-5- ил} метил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
27 “Υ„ Γϊ ίΥ^ύυ^ N ^||Ί 3-[({7-[4-(трифторметил)фенил]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил} метил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
- 28 031200
28 Υ η Г? σΧ Ν Υ'ο 3- ( {[7-(фуран-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин- 4- карбоновая кислота
29 Υ„ Г? 3-({[(48)-7-(3-метилфенил)-3,4-дигидро- 2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил) амино)пиридин-4-карбоновая кислота
30 ΗΟγ°Η η οΝχόχ^ ^ьг — IL^T 3-({[(41<)-7-(3-метилфенил)-3,4-дигидро- 2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил) амино)пиридин-4-карбоновая кислота
31 γ. г? ά'Χγ, 3-({[(48)-7-(4-метилфенил)-3,4-дигидро- 2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил) амино)пиридин-4-карбоновая кислота
32 Ύη r ά'ς'υχ χχ ^lijL 3-({[(4К)-7-(4-метилфенил)-3,4-Дигидро- 2Н-1 -бензопиран-4- ил]мегил) амино)пиридин-4-карбоновая кислота
33 Н0Т°н π 3-({[(45)-7-(тиофен-3-ил)-3,4-Дигидро- 2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
34 Η0Τ°Η η ίΥ LCx 3-({ [(4К)-7-(тиофен-3-ил)-3,4-Дигидро- 2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил J амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 29 031200
35 °т° Г? ад..о 3-({[(41<)-7-циклогексил-3,4-дигидро-2Н- 1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
36 Ύ» П 3-({[(48)-7-(2-метилтиофен-3-ил)-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
37 “Υ η 3-({[(4К)-7-(2-метилтиофен-3-ил )-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4и л] м ети л}амино) п и ри д и н -4 -карбонов ая кислота
38 Ύ П (УД Ду 3-({[7-(3-метилбут-1-ин-1-ил)-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- и л] м ети л} ам и но) п и ри д и н -4 -карбонов ая кислота
39 Υ η N ^'^ΙΙΊ 3-({[(48)-7-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро- 2Н-1 -бензопиран-4- и л] м ети л} ам и но) п и ри д и н -4 -карбонов ая кислота
40 Υ η άχν N ^^ΙΙΊ 3-({[(4К)-7-(2-хлОрфенил)-3,4-дигидро- 2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил)амино)пирпдин-4-карбоновая кислота
41 Υ Γϊ (УхД ν F 3 -({[(4S)-7-(3 -фтор-2-метилфенил)-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 30 031200
42 ΎΗ г? y'V F 3-({[(4К)-7-(3-фтор-2-метилфенил)-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран-4- ил] метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота
43 °γ°„ Г1 ^'XaF 3-({[(4Я)-7-(5-фтор-2 -метилфенил )-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота
44 ΗγΗ η (νΥλ Cl'y F 3 -({[(4R)-7 -(2-хлор-3 -фторфенил)-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
45 Ηγ„ η ίΤΑν 3 ( J [(4К)-7-(2-хлор-5 -фторфенил)-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота
46 ΗγΗ η ανί ^ιΓί 3-(([(4К)-7-[2-(трифторметил)фенил]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил [амино)пиридин-4-карбоновая кислота
47 ΗΟ^,Ο л0 oV 3 -(([(45)-7-фенокси-3,4-дигидро-2Н-1 бензопир ан-4-ил]мегил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
48 XVo 3 -(([(4К)-7-фенокси-3,4-дигидро-2Н-1 бензопир ан-4-ил]метил ί амино)пиридин4-карбоновая кислота
49 hYh г? OVY 3-({[7-(тиофен-2-илсульфанил )-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-
- 31 031200
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
50 НО^О 3-({[(48)-7-[(2-метилфенил)сульфанил]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
51 ΗΟν° <Ό ίτ '%. JO 3-({[(4К)-7-[(2-метилфенил)сульфанил]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
52 3-({[(48)-7-[(3-фторфенил)сульфанил]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
53 Ύη n ON· OL Λ V ΆΑΑΡ 3-({[(41<)-7-[(3-фторфенил)сульфанил]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
54 ΗΧ-ΗΧΧ IT kxkgJkJ 3-({[(48)-7-[(4-фторфенил)сульфанил]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
55 H0Y% n Λ'-X nrF 3-({[(4К)-7-[(4-фторфенил)сульфанил]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
56 HO^J.0 ^ГГ 3-[( {6-[(6-метилпиридин-2-ил)оху]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 -
- 32 031200
ил}метил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
57 НО^.0 It 3-( {[(18)-6-(2-метилфенокси)-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
58 HCV° П V 3-({[(1К)-6-(2-метилфенокси)-1,2,3,4- тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
59 kAo-^z' 3-{[(6-пропокси-1,2,3,4- тетрагидронафтален-1 - ил)метил] амино} пиридин-4-карбоновая кислота
60 HOx>° ^x AToaf 3-({[(18)-6-(дифторметокси)-1,2,3,4- тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
61 Мл 3-({[(lR)-6-(дифторметокси)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
62 cf5 3-[( {6-[2-(трифторметил)фенокси]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил)метил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
63 ho^o 3-( {[6-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -
- 33 031200
ил]метил}амино)пиридин-4-кар боновая кислота
64 но^о 3-({ [(1 Я)-6-(4-фтор-2 -метилфенокси)- 1Д 3 Л-теграгидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-кар боновая кислота
65 ΜΟ^Ο F 3-( | [(1R )-6-( 2,4-дифторфеноксп)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 - ил] метил ] амино)пиридин-4-карбоновая кислота
66 MO^fO F 3-( | [(1 R)-6-( 2-фтор-4-мет11лфеноксп )- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
67 H0V° ¢7¾^ Cl 3-( | [(Ш)-6-(2-хлорфенокси)-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 - ил] метил ] амино)пиридин-4-карбоновая кислота
68 H°V° Γ^Ί 3-( | [(15)-6-[(3-метилфенил)сульфанил]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил] метил ] амино)пиридин-4-карбоновая кислота
69 HOy.0 O''UL JU 3-(][(1Г1)-6-[(3-метилфенил)сульфанил]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
70 3-({[(18)-6-[(2-метилфенил)сульфанил]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-
- 34 031200
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
71 НО^О л. Л 3-( {[(1 К)-6-[(2-метилфенил)сульфанил]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
72 но^о л. IL Λ F 3-({ [(18)-6-[(2-фторфенил)сульфанил]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1- ил]метил Ϊ амино)пиридин-4-карбоновая кислота
73 Η0Υ° н <Ί Μ Г1 Л ν ^5-ν F 3-({[(1К)-6-[(2-фторфенил)сульфанил]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1- ил]метил Ϊ амино)пиридин-4-карбоновая кислота
74 Η°Ί^° ΛΊ ^ΓΓ 3-({[(18)-6-[(3-фторфенил)сульфанил]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил' амино)пиридин-4-карбоновая кислота
75 ΗΟν° А сЛ'л Χλ 3-({[(1К)-6-[(3-фторфенил)сульфанил]- 1,2 Д4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
76 H°xL ^xxx. 3-({ [(13)-6-[(4-фторфенил)сульфанил]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1- ил]метил 1 амино)пиридин-4-карбоновая кислота
77 ΗΟγ° <э ίΥ ΛΑ rrF 3-({ [(1 И)-6-[(4-фторфенил)сульфанил] - 1,2,3,4-теграгидронафтален-1 -
- 35 031200
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
78 Ηθ,-,0 /\ crBj4xr 3-({[(18)-6-[(4-метилфенил)сульфанил]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
79 3-({ [(1 К)-6-[(4-метилфенил)сульфанил]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
80 HO^X.0 <d aaJun N 3-({ [6-(пиридин-2-илсульфанил)-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
81 H°A° id |X d 3-({ [(18)-6-(бензолсульфонил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1ил]метил]амино)пиридин-4-карбоновая кислота
82 H°Y° rd pw 0 'o 3-({ [(1 К)-б-(бензолсульфонил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
83 HO^O iTW о'Ъ 3-({ [(18)-6-(4-метилбензолсульфонил)- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
84 hVh rd rr'^'o ГТ V AASAA о'Ъ 3-({ [(1R )-6-(4-метилбензолсульфонил)- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 -
- 36 031200
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
85 ΗΟ^Ο о о 3-({[(18)-6-(3-метилбензолсульфонил)- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
86 но^о [ij тП1 о' 'о 3-(( [(1 К)-б-(З-метилбензолсульфонил)- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
87 НО^О F MLgAJi о''о 3-({[6-(3-фторбензолсульфонил)-1,2,3,4- тетрагидронафтален-1- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
88 ϊχ 3-( {[6-(оксан-4-ил>-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
89 Т л άΛχ N ^ΙΧΊ Χ>Ν 3-({ [6-(2-метилпиридин-4-ил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота, гидрохлорид
90 3-({[(18)-6-этил-1,2,3,4- тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
91 w. 3-Ц[(1К)-6-этил-1,2,3,4- тетрагидронафтален-1 -
- 37 031200
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
92 3-({2Н,ЗН,6Н,7Н,8Н,9Н-нафто[1,2- Ь]фу ран-6-илметил} амино)пиридин-4карбоновая кислота
93 ”γ% η 3- { [(6,7-диметил-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил )метил] амино} пиридин- 4- карбоновая кислота
94 '5% 3-{[(6-мегокси-7-мегил-1,2,3,4- тетрагидронафтален-1 ил)метил]амино} пиридин-4-карбоновая кислота
95 Ό4 О \ 3-{[(6,8-диметокси-1,2,3,4- тетрагидронафтален-1 - ил)метил]амино} пиридин-4-карбоновая кислота
96 ZI о \ 3-({[(18)-7-фтор-б-метокси-1,2,3,4- тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-кар боновая кислота
97 w F 3-((((1 Я)-7-фтор-6-метокси-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
98 H0sf>0 <Ί ^14 3-({ [(18)-6-метокси-5-метил-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 38 031200
99 w 3-({ [(1 И)-6-метокси-5-метил-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 - ил] метил ί амино)пиридин-4-карбоновая кислота
100 Y Γϊ Q'V. rr 3-({[(48)-7-(2-метилфенил)-3,4-дигидро- 2Н-1-бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
101 V Οϊ άΑάι N 3-({ [(4К)-7-(2-метилфенил)-3,4-дигидро2Н-1-бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
102 γ· η ? 3-({[(4R)-7-(5^TOp-2-метоксифенил )-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран -4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
103 ΟγΟΗ yy WxxN I 3-({[(lR)-6-[(4- цианофенил)(метил )амино]-1,2,3,4теграгидронафтален-1 - ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
104 3-({[(4R)-7-[(2,4- дифторфенил)(метил(амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил ) амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 39 031200
105 ί9γ.α. 3-({[(4К)-7-[метил(3-метилфенил)амино]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил)амино)пиридин-4-карбоновая кислота
106 Υ„ η 3-({[(1 К)-6-(пирролидин-1 -ил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 ил]метил)амино)пиридин-4-карбоновая кислота
107 ΥΜΗ η 3-({[(41<)-7-(2-хлор-5-метоксифенил)-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил)амино)пиридин-4-карбоновая кислота
108 χό 3 -({[(1R)-6-(3,4-ди гидро-2Н-1,4бензоксазин-4-ил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 ил]метил)амино)пиридин-4-карбоновая кислота
109 3-({[(4R)-7-[(3,5- дифторфенил)(метил(амино]-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил)амино)пиридин-4-карбоновая кислота
ПО ν„ π 3-({[(4R)-7-[(3-xflop4>eHiin)(MeTwi(aMHHo]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил)амино)пиридин-4-карбоновая кислота
111 Υη η ζ/Ύφ 3-({[(4К)-7-[метил(2-метилфенил)амино]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-
- 40 031200
ил] метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота
112 Ύ“ η сУЖ/Х 3-({[(4R)-7-[(4-4Top-3- метоксифен ил)(метил)амино]-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран-4- ил] метил }амино)пиридин-4-кар боновая кислота
113 3-({[(1К)-6-[метил(оксан-4-ил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1- ил] метил }амино)пиридин-4-кар боновая кислота
114 3-({[(Ж)-6-[(4-фтор-3- метоксифенилХметил)амино]-1,2,3,4- тетрагидронафтален-1 - ил] метил }амино)пиридин-4-кар боновая кислота
115 °=уон 1 3-({[(lR)-6-[(3- цианофенил)(метил )амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1ил]метил}амино)пиридин-4-кар боновая кислота
116 V η AUq 3-({ [(4R)-7-(2-мeτoκcиφeнил )-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран-4- ил] метил }амино)пиридин-4-кар боновая кислота
117 V г? 3-({[(4R)-7-[(3- цианофенил)( метил )амино]-3,4-дигидро- 2Н-1-бензопиран-4-
- 41 031200
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
118 Тнн η 1 3-({[(41<)-7-(4-фтор-2-метоксифенил)-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
119 3-({[(4R)-7-[(4- цианофенил )(метил)амино]-3,4-дигид ро2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота
120 УХ 3-({[(lR)-6- [(циклопропилметил)(метил )амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
121 ΟγΟΗ л ХУД 3-({[(1К)-б-[мегил(6-метоксипиридин-2ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил]метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота
122 ΟγΟΗ «τΎ 3 -({[(11<)-6-[метил(5 -метилпиридин-2ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил]метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота
123 о^хэн ζ··.. 3 -({[( ^)-6-[мегил(6-метилпиридин-2ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 42 031200
124 3-({[(4К)-7-(2-цианофенил)-3,4-дигидро- 2H-1 -бензопиран-4- ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
125 OyOH kw 1 3-({[(1К)-6-[метил(1 -метил-1 Н-пиразол- 3-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален1-ил]мегил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
126 У^Хг'·' 1 3-({[(4R)-7-[(4- этинилфенилХ метил )амино]-3,4-дигидро2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
127 YH n (Χ'Ό/Χ» 3- ({[(41<)-7-[(1,3-дигидро-2-бензофуран- 5-ил)( метил )амино]-3,4-дигидро-2Н-1- бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин- 4- карбоновая кислота
128 1 3-({[(4Я)-7-{мегил[4(трифторметил)фенил]амино}-3,4дип1дро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
129 Y“ n (/¾) % 3-[()7-[фенил(2,2,2-трифторэтил)амино]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил}метил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
130 3-( {[(1 К)-6-[бензил(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -
- 43 031200
ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
131 Υ“» π (Χ'Ό,.ΌΟ 3- ({ [(4R)-7-[ (2,3 -дигидро-1 Н-инден-5ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин- 4- карбоновая кислота
132 3-((((1 R)-6-[( 1,3-дигидро-2-бензофуран- 5-ил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 - ил] метил} амино)пиридин-4-кар боновая кислота
133 Υ η (Χ'Όνο 1 3-({[(1К)-6-[циклопентил(метил)амино]- 1,2,3,4-теграгадронафтален-1- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
134 3-({[(4R)-7-[(4- циклопропилфенил)(метил)амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-кар боновая кислота
135 Ο,,ΟΗ (Υ'Ό./Χ 3-({ [(1 R)-6-[( 1 -бензофуран-6ил )(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 - ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
136 Υ η (7^Ό.?ΧΧ> 3- ({[(4R)-7-[( 1 -бензофуран-5ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин- 4- карбоновая кислота
- 44 031200
137 V η 3-({[(11<)-6-[(1-бензофуран-5ил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 ил]метил}амино)пиридин-4-кар боновая кислота
138 °Гн r~y 3-({[(4К)-7-(2-гидроксифенил)-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]мегил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота
139 Υπ η ΥχψΑ 3- ( j [(4К)-7-[метил(2-метил-1,3-тиазол-4ил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран- 4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
140 ΟγΟΗ γ-, ΧΎσ 3-() [(1К)-6-[метил(4-метилфенил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]мегил[амино)пиридин-4-карбоновая кислота
141 №» Π (J х\ш 3- (] [(4К)-7-[(1-бензофуран-6- ил )(метил )амино]-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил] метил }амино)пиридин- 4- карбоновая кислота
142 °υοηη <η Υό 3-[(3,4-дигидро-1 Н-2-бензопиран-1 илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
143 Ο^^ΟΗ _w. Ο/λ 3-(( [(1К)-6-[метил(3-метилфенил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]мегил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 45 031200
144 Ύ“ г (У'/хо 1 3-({[(Ш)-6-[метил(тиофен-2-ил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1- ил] метил }амино)пиридин-4-кар боновая кислота
145 ν· η хад 1 3 -({[ (4К)-7-[метил(5-метил пиридин-2ил)aминo]-3,4-дигидρo-2H-l-бeнзoπиρaн4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
146 °γ°Η σ%χο 1 3-[({6-[метил(фенил)амино]-3,4-дигидро1Н-2-бензопиран-1 - ил} метил )амино]пиридин-4-кар боновая кислота
147 5^2ιχι ϊ 3-({[(lR)-6-[(2- гидроксиэтил )(фенил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 - ил] метил }амино)пиридин-4-кар боновая кислота
148 V η Χ'Όφζλ 3- ({[(4К)-7-[метил(6-метилпиридин-2- ил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран- 4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
149 °V0Hu ΗΝ·'*''-| 3 -[(1,2,3,4-тетрагидроизоксинолин-1 илметил)амино]пиридин-4-кар боновая кислота
150 3-({[(lR)-6-[(3- метоксифенил )(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 - ил] метил }амино)пиридин-4-кар боновая кислота
- 46 031200
151 Y“„ Г7 (Z'u/x 3-({[(4R)-7-[(3-<Yop-4- метилфенил)(метил )амино]-3,4-дигидро2Н-1-бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
152 3 -({[(4R)-7-[( 5 -хлорпиридин-2ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
153 3 -({[(4R)-7-[( 5 -циклопропилпиридин-2ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
154 Υ„ π ζΖ'Ό/Γ' 3-({[(4R)-7-[(4-3Tiw4eHHn)(Menw)aMHHo]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
155 ΥΗΗ η Ο'-χ\ϊχχ 3 -({[(1 R)-6-| метил! 1 -метил-2-oxo-1,2дигидропиридин-4-ил )амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
156 ΪΛ2λχτ 1 3 -({[(1 К)-6-[метил(5-метил пиримидин-2ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
157 Υ„ γ I 3 -({[ (4R)-7-[ (5 -этилпиридин-2ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1 -
- 47 031200
бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин- 4-карбоновая кислота
158 YQyxx 3-({[(lR)-6-{[4(гидроксиметил)фенил](метил)амино}1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
159 Y П ' LuX- 1 3- ( {[(11<)-6-[метил(1 -метил-1 Н-пиразол- 4- ил)амино]-1>2,3,4-тетрагидронафтален1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
160 1 3-({[(lR)-6-{[4- (диметиламино)фенил](метил)амино}1>2,3,4-тетрап1дронафтален-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
161 1 3-({[(lR)-6-[(4циклопропилфенил)(метил)амино]1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]мегил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
162 3-( {[(1R )-6-(2,3,4,5-тетрагидро- 1Н-1 бензазепин-1 -ил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 48 031200
163 ϊ 3-( {[(1 К.)-6-[(4-циклопропилфенил)(2метоксиэтил)амино]-1,2,3,4тетра гидронафтален-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
164 ΟγΟΗ л 3-({[(lR)-6-{[4- (мегоксиметил)фенил](метил)амино}- 1,2,3,4-тетрагадронафтален-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
165 1 3-({[(lR)-6-[(4гидроксифенил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
166 5“Άγ 3-( {[(1 R)-6-[( диметил-1,2-оксазол-4ил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
167 3-( {[(1 R)-6-{ метил[4-(пирролидин-1 ил )фенил]амино}-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
168 5ΆγθΑ 3-({[(lR)-6-({4-[(lR)-lгидроксиэтил]фенил} (метил )амино)1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 -
- 49 031200
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
169 °γ°Η . (τΎχΓ“ 3-({[(lR)-6-([4-[(lS)-lгидроксиэтил]фенил} (метил)амино)- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-кар боновая кислота
170 V Q Ο trw 1 3-({[(1 R)- 6-{метил[4-(морфол ин-4ил)фенил]амино I -1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 ил]метил}амино)пиридин-4-кар боновая кислота
171 3-({[(1К)-6-[метил(5-метил-1,2-оксазол-3ил)амино]-1 Д3,4-теграгидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-кар боновая кислота
172 1 <k 3-({[(lR)-6-[(2метоксифенил)(мегил)амино]-1 Д3,4тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-кар боновая кислота
173 5Ύο 3-({ [(1 Я)-6-[метил(пиридин-4-ил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-кар боновая кислота
174 ΥΧχτ° 1 3-({ [(1 R)-6-{ [4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)фенил](метил)амино J -1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -
- 50 031200
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
175 I 3-({[(11<)-6-{метил[4-(оксан-4ил)фенил]амино}-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
176 1 3-({[(4R)-7-((4этенилфенил)(мегил)амино] -3,4-дигидро2Н-1 -бензопиран-4ил]метил)амино)пиридин-4-карбоновая кислота
177 1 3-({[(lR)-6-((4метоксифенил )(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
178 3-({[(4R>7-[(4- метоксифенил )(метил)амино]-3,4дип1дро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
179 I 3- ({ [(4R)-7- {метил[4-(пирролидин-1 ил)фенил]амино I -3.4-днι идро-2Н-1 бензопиран-4-ил] метил }амино)пиридин- 4- карбоновая кислота
180 3-({ [(1 R)-6- {[4-(азетидин-1 ил)фенил](метил)амино|-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -
- 51 031200
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
181 3-({[(11<)-6-{метил[4- (трифторметокси)фенил]амино} -1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
182 °γ0Η рэ 3-({[(4К)-7-{метил[4- (трифторметокси)фенил] амино} -3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил)амино)пиридин-4-карбоновая кислота
183 ΧΧσ”0 3-( {[(4R)-7-{ [4-(азетидин-1 ил)фенил](метил)амино ί -3,4-дигидро2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
184 3-({[(lR)-6-{[4- (дифторметокси)фенил](метил)амино J - 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
185 3-({[(lR)-6-[(4- этоксифе нил)( метил )амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 52 031200
186 5А 3-({[(4R)-7-[(4- этоксифе нил)(метил )амино]-3,4-дигидро- 2Н-1-бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
187 JPY \Υ 3- ( {[(4R)-7-{ метил[4-(ргорап-2ил)фенил] амино} -3,4-дигидро-2Н-1 бензопир ан-4-ил] метил J амино)пиридин- 4- карбоновая кислота
188 0γ°Η όχ uY 1 3-( {[(lR)-6-( метил[4-( 1Н-пиразол-1ил)фенил] амино} -1,2,3,4тетрагидронафтален-1 - ил]метил! амино)пиридин-4-карбоновая кислота
189 °γ°Η γο π ςΥ 1 3- ( {[(4R)-7-( метил[4-( 1Н-пиразол-1ил)фенил] амино} -3,4-дигидро-2Н-1 бензопир ан-4-ил] метил} амино)пиридин- 4- карбоновая кислота
190 (JA L/X- 3-({[(4R)-7-([4(дифторметокси)фенил](метил)амино}- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил) амино)пиридин-4-карбоновая кислота
191 ΥΗ Η 0 ΑΑ 0Ο 1 3-({[(1 К)-6-[метил(фенил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 - ил]метил) амино)пиридазин-4-карбоновая кислота
- 53 031200
192 с^'к/г’’· 3-({[(4К)-7-{метил[4-(2,2,2трифторэтил)фенил]амино}-3,4-дигидро2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-кар боновая кислота
193 3-(][(Щ)-6-[[4-(1Н-имидазол-1ил)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 - ил] метил ] амино)пиридин-4-карбоновая кислота
194 3-( {[(4RJ-7-] [4-(1Н-имидазол-1- ил )фенил](метил)амино}-3,4-дигид ро- 2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
195 1 3-(] [(lR)-6-J [4-(3,3-дифторазетидин-1ил)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 - ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
196 3-({ [(4R)-7-{ [4-(3,3 -дифторазетидин-1ил)фенил](метил)амино}-3,4-дигид ро2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
197 3-({[(lR)-6-{[4-(2- сметоксиэтокси)фенил](метил)амино}- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 -
- 54 031200
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
198 °%χΟΗ Ad 3-(( [(4R)-7-( 1 -фенилэтил)-3,4-дигидро- 2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
199 3-(( [(4R)-7-{ метил [5-(ргорап-2ил)пиридин-2-ил]амино}-3,4-ди гидро211-1 -бензопиран-4- ил] метил 1 амино)пиридин-4-карбоновая кислота
200 3-({[(Щ)-6-([4-(3-гидроксиазетидин-1- нил)фенил](метил)амино}-1,2,3,4- тетрагидронафтален- 1 - ил] метил | амино)пиридин-4-карбоновая кислота
201 ζΧΧ/r0 3-(| [(4R)-7-{ [4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4- ил)фенил](метил)амино}-3,4-дигидро- 2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
202 (X Ά/τ0 3- (|[(4К}-7-[ыетил[4-(оксан-4ил)фенил]амино]-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил] метил ] амино)пиридин- 4- карбоновая кислота
203 3-( j [(4R)-7-( 1 -фенилциклопропил )-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 55 031200
204 1 3-({[(4К)-7-{метил[4-(1-метил-1,2,3,6'теграгидропиридин-4-ил)фенил]амино{- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил } амино)пиридин-4-карбоновая кислота
205 1 3- ( {[(4R)-7-{ мегил[4-( 1 -метилпиперидин- 4- ил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
206 °γ°Η ρ° VuV 3-({[(4R)-7-[(3,4- диметилфенил)(метил)амино]-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4- ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
207 V'AxT''” 3-({[(4R)-7-{[4-(2- гидроксиэтил )фенил](метил)амино}-3,4- дигидро-2Н-1-бензопиран-4- ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
208 Υ. η ОЛмг·' I 3- ({[(4R)-7-[Meriui(4- пропилфенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин- 4- карбоновая кислота
209 3-({[(lR)-6-{[4- (циклопропилметокси)фенил](метил)ами но}-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]мегил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 56 031200
210 °γ0Η ρ, 3- ({ [(4R)-7-{ метил[4-(пропан-2илоху)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин- 4- карбоновая кислота
211 3-({[(4R)-7-{[4- (циклопропилметокси)фенил](мегил)ами но! -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота
212 °У°н та, Урж 3-({[(4К)-7-[мегил(4- пропоксифенил)амино]-3>4-дигидро-2Н' 1-бензопиран-4- ил]мегил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота
213 °рн ро 3-({[(4R)-7-[(4циклопропоксифенил)(метил)амино]-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
214 °рн ро ушк 1 3-( j [(4R)-7-{ метил [4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]амино}-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
215 °рн р-о УША 1 3-({[(4R)-7-{[4(циклопропилметил)фенил](метил)амино } -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 57 031200
216 1 3-({[(4R>7-[(4- циклопропанкарбонилфенил)(метил)амин o]-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
217 °Υ°ΗΗ γυ ΖΛ N x 3-({[(18)-5-[метил(фенил)амино]-2,3- дигидро- 1Н-инден-1 - ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
218 °Y0Hh г\ ΖΛ 3-({[(1К)-5-[метил(фенил)амино]-2,3- дигидро-1Н-инден-1- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
219 °Y0H H r\ zV сТ'ЛЛЛ Л \ 3-({ [(18)-5-[метил(4-метилфенил)амино]- 2,3-дигидро-1 Н-инден-1- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
220 °Y0HH r\ ArN^'XVc 3-({[(1К)-5-[метил(4-метилфенил)амино]- 2,3-дигидро-1 Н-инден-1- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
221 Y A' ή-Άγ N ' 3-({[(lS)-5-{[4- (диметиламино)фенил](метил)амино}- 2,3-дигидро-1 Н-инден-1- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
222 Y c% rT A w ΤΓ ' 3-({[(lR)-5-{[4- (диметиламино)фенил](метил)амино}- 2,3-дигидро-1 Н-инден-1-
- 58 031200
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
223 Η<λΛ Р* ^ър 3-({[(lS)-5-[(4- ц.иклопропилфенил)(метил)амино]-2,3дигидро- 1Н-инден-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
224 но^о Р 3-({[(lR)-5-[(4циклопропилфенил)(метил)амино]-2,3дигидро- 1Н-инден-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
225 °т°“ г( N ' 3-({ [(3 8)-6-[метил(4-метилфенил)амино]2,3-дигидро-1 -бензофуран-3 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
226 ΥΗΗ V ri (Υ^'-χχν 3-({[(ЗR)-6-[мeτил(4-мeτилφeнил)aминo]- 2,3-дигидро-1 -бензофуран-3 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
227 YHH r°v fZ 3-({[(3S)-6-[(4циклопропилфенил)(метил)амино]-2,3дигидро-1 -бензофуран-3ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
228 5+/ N ' 3-({[(3R)-6-[(4- циклопропилфенил)(метил)амино]-2,3дигидро-1 -бензофуран-3-
- 59 031200
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
229 Y ri N ' 3-({ [(18)-5-[метил(4-метилфенил)амино]- 1,3-дигидро-2-бензофуран-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
230 °Т“ Y 'Ν ' 3 -({[(1 К)-5-[метил(4-метилфенил)амино]- 1,3-дигидро-2-бензофуран-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
231 °Т°Нн г\ /Л ΥΛΥΥ N ' 3 -({[(1 И.)-5-[метил(3-метилфенил)амино]- 2,3-дигидро-1 Н-инден-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
231 °Υ°ΗΗ гу 3 -({[(1 К)-5-[(4-этилфенил)(метил)амино]2,3-дигидро-1 Н-инден-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
232 V» rx Y N ' 3-({ [(1 R)-5-{ мегил[4-(пирролидин-1 ил)фенил]амино > -2,3-дигид ро-1Н-инден1-ил]метил}амино)пиридин-4- карбоновая кислота
В определенных вариантах осуществления соединение замещенного производного пиридина, как описано в данном изобретении, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру, представленную в табл. 2.
- 60 031200
Таблица 2
YMH г?
3-({[(4S)-7-(тиофен-2-ил )-3,4-дигидро-2Н- 3-({ [(1Ц)-6-(Ъ1-метилбензамидо)-1,2,3,4-
1-бензопиран-4- тетрагидронафтален-1 -
ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая
кислота кислота
ОуОН л όΎχ ΥΗΗ η и χκιθ
3-((((1 R)-6-(N-метилциклопропанамидо)- 3-(((( Ш)-6-(ТЧ-метилциклопентанамидо)-
1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 -
ил]метил)амино)пиридин-4-карбоновая ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая
кислота кислота
ΥΗΗ η QN''YA
41
3-({[(1К)-6-(диметиламино)-1,2,3,4- 3-('ί [(48 )-7-( 1-(циклопроппл метил )-1 Н-
тетрагидронафтален-1 - пиразол-4-ил]-3,4-дигидро-2Н-1 -
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-
кислота 4-карбоновая кислота
°у°н оуон у.
3-((((1 R)-6-[Mei ил( 1 -метил-1 Н-пиразол-3- 3-({[(1Ц)-6-[бензил(метил)амино]-1,2,3,4-
ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - тетрагидронафтален-1 -
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая
кислота кислота
- 61 031200
3-({[(48)-7-(5-метилтиофен-2-ил)-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил [ амино)пиридин-4-карбоновая кислота
3-(}[(4Э)-7-(4-цианофенил)-3,4-дигидро2Н-1 -бензопиран-4ил] метил [амино)пиридин-4-карбоновая кислота
3-() [(45)-7-(2-циклопентилэтинил)-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
3-({ [(4S)-7-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
3-({ [(45)-7-(4-метоксифенил )-3,4-дигид ро2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
-({[(4 S)-7-[ 1 -(циклопропилметил)-1 Нпиразол-3 -ил]-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил]амино)пиридин4-карбоновая кислота
3-({[(48)-7-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидро2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
3-({[(48)-7-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-кар боновая кислота
- 62 031200
°νΟΗ Ζ'Ό
Th [ У Тн Г I
ίΥΆΛ
и Μ
3-({[(48)-7-(2-мегил-1,3-тиазол-5-ил)-3,4- 3-({[(48)-7-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-3,4-
дигидро-2Н-1-бензопиран-4- ди гидро-2Н-1 -бензопиран-4-
ил]метил) амино)пиридин-4-карбоновая ил]метил }амино)пиридин-4-карбоновая
кислота кислота
Υ Υ'Τ'Ί
LJlH
3-({ [(4S)-7-( 1,2,3,6-теграгидропиридин-4- 3-({[(48)-7-(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-
ил )-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- 2H-1 -бензопиран-4-
ил]мегил}амино)пиридин-4-карбоновая ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая
кислота кислота
УУ.О Ха 3-({[(4S)-7-(2-(1-
3-( {[(48)-7-(оксан-4-ил)-3,4-дигидро-2Н-1 - гидроксициклопентил )этинил]-3,4-
бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-
4-карбоновая кислота ил]метил}амино)пиридин-4-кар боновая
кислота
+Х
1 н ГУ 1 н 1 1
ιίχ Νχχ ?ν
U-A
Μ и
3-({[(48)-7-(2-цианофенил)-3,4-дигидро- 3-({[(48)-7-(3-цианофенил)-3,4-дигидро-
2Η-1 -бензопиран-4- 2Н-1 -бензопиран-4-
ил]мегил}амино)пиридин-4-карбоновая ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая
кислота кислота
- 63 031200
3-({[(48)-7-(4-циано-2-фторфенил)-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
3-( J [(48)-7-(4-циано-3-фторфенил )-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
3-({[(48)-7-[4-(трифторметокси)фенил]3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
3-({ [(48)-7-(4-хлорфенил)-3,4-дигидро2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-кар боновая кислота
3-({[(45)-7-(2-хлор-4-цианофенил )-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
3-({[(48)-7-(3-хлор-4-цианофенил )-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил)амино)пиридин-4-карбоновая кислота
3-( {[(48)-7-(2,4-дифторфенил )-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
3-({[(48)-7-(5-хлортиофен-3-ил )-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил)амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 64 031200
ΥΗΗ η О °нн о
Μ ΑΑθ,
\ CF3 bN
3-({[(48)-7-[5-(трифторметил)тиофен-3- 3-(|[(48)-7-(5-цианотиофен-3-ил)-3,4-
ил]-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-
ил]метил]амино)пиридин-4-карбоновая ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая
кислота кислота
ΥΗΗ η °γ°ΗΗ η
3-({ [(48)-7-(5-хлортиофен-2-ил)-3,4- 3-({[(48)-7-[5-(трифторметил)тиофен-2-
дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая
кислота кислота
ΥΗΗ η Αγ °<sx0H О V
3 -(([(4S )-7-(5-цианотиофен-2-ил)-3,4- 3 -({[(3 S)-6-[ 1 -(циклопропилметил)-1 Η-
дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- пиразол-4-ил] -2,3-дигидро-1 -бензофуран-
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая 3-ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая
кислота кислота
о он О Y Н fX N ' У °тонн rv
3-( {[(1 R)-5- {метил[4-(морфолин-4- 3-( {[(lR)-5-{ [4-(3,3-дифторазетидин-1 -
ил)фенил]амино} -2,3 -дигидро-1 Н-инден- ил)фенил](метил)амино}-2,3-дигидро-1Н-
1 -ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая инден-1-ил]метил}амино)пиридин-4-
кислота карбоновая кислота
- 65 031200
0Т0Ни ГЛ X кХ N ' 3-({[(lR)-5-[(4- метоксифенил)(метил)амино] -2,3 дигидро- 1Н-инден-1 - ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота Y« rv 3-({[(lR)-5-[(4этоксифенил)(метил)амино]-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
ххх·- N ' 3-({[(lR)-5-[(3- метоксифенил)(метил)амино] -2,3дигидро- Ш-инден-1 - ил] метил [ амино)пиридин-4-карбоновая кислота YH ex X N ' 3-(] [(lR)-5-{ [4-(азетидин-1ил)фенил](мегил)амино J -2,3-дигидро- 1Нинден-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота
YHH Г\ χ X N ' 3-(][(lR)-5-{[3- (дифторметокси)фенил](метил)амино ] - 2,3-дигидро-1 Н-инден-1 - ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота °Т°Нн г\ (ХХ 3-(([(lR)-5-[(3- этоксифенил)(метил)амино]-2,3-дигидро1Н-инден-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
N ' 3-({[(Щ)-5-{метил[4-(пропан-2ил)фенил]амино} -2,3-дигидро- 1Н-инден1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота Ах/ N ' 3-({[(Щ)-5-{метил[5-(пропан-2ил)пиридин-2-ил]амино] -2,3-дигидро- 1Нинден-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота
- 66 031200
°тон н гх /х N ' °Т0Нн r\ fA /
3-({[(Щ)-5-[метил(пиридин-2-ил)амино]- 3-( {[(Ш)-5-[(6-метоксипиридин-2-
2,3 -дигидро-1 Н-инден-1 - ил)(метил)амино]-2,3-дигид ро-1Н-инден-
ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая 1-ил]метил]амино)пиридин-4-карбоновая
кислота кислота
°Ύ°Ηη ГА Х0 N \ 0·ν0Η N '
3-( {[(1 И.)-5-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиохт- 3-({[(Щ)-5-[метил(пиримидин-4-
6-ил )(метил )амино]-2,3-дигидро-1Н- ил)амино] -2,3 -дигидро- 1Н-инден-1 -
инден-1 -ил]метил 1 амино)пиридин-4- ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая
карбоновая кислота кислота
0 0
N ' N \
3-({[(lR)-5-{ [4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4- 3-({[(1К)-5-{метил[4-(оксан-4-
ил)фенил](метил)амино} -2,3-дигидро- 1Н- ил)фенил]амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-
инден-1 -ил]метил} амино)пиридин-4- 1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая
карбоновая кислота кислота
/ /-N о
ί J N х N Х
3-({[(1 Rj-5-ί мет ил[4-(1-метил-1.2,3,6- 3-({ [(lR)-5- {метил[4-(1 -метилпиперидин-
тетрагидропиридин-4-ил)фенил]амино}- 4-ил)фенил] амино] -2,3 -дигидро-1H-
2,3 -дигидро-1 Н-инден-1 - инден-1 -ил]метил} амино)пиридин-4-
ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая карбоновая кислота
кислота
- 67 031200
°тон н ΓΧ N ' °тон н О--·. N '
3-( {[(1 R)-5 -[метил( 5-метилпиридин-2- 3-(( [(1 Ц)-5-|(5-этилпиридин-2-
ил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-1 - ил)(метил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-
ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая 1 -ил] метил }амино)пиридин-4- карбоновая
кислота кислота
х°н ΥΗΗ ΓΎ (Л
3-({[(1К)-5-(метил[4-(пропан-2-
3-( {[(1 R)-5-{ [4-(3-гидроксиазегидин-1- илоху)фенил]амино}-2,3-дигидро-1Н-
ил)фенил](метил)амино > -2,3 -дигидро- 1Н- инден-1 -ил] метил} амино)пиридин-4-
инден-1 -ил] метил} амино)пиридин-4- карбоновая кислота
карбоновая кислота
°Т0Мн rv fY N ' O._/CF’ ТН„ гх Y N '
3-(][(lR)-5-([4- (циклопропилметокси)фенил](метил)амин о}-2,3-Дигидро-1Н-инден-1ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота 3-( {[(1 R)-5-{ метил[4-(2,2,2трифторэтокси)фенил]амино ! -2,3 дигидро- 1Н-инден-1 ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
V (уЛэ-Р о^он r-x 1 н Г V f \\ [ΐΥ^χν Ή
3 -({[(1R)- 5-[метил(4- 3-({[(lR)-5-[(4-
пропоксифенил)амино]-2,3-дигидро-1Н- циклопропоксифенил)(метил)амино]-2,3-
инден-1 -ил] метил} амино)пиридин-4- дигидро- 1Н-инден-1 -
карбоновая кислота ил]метил J амино)пиридин-4-карбоновая
кислота
- 68 031200
CV-0H О
1 и Га О СА ДЭН /--/%
Υ Η ГА At
V ν>-« N х
3-({[(lR)-5-{[4-
(циклопропилмегил)фенил](метил)амино} 3-({[(lR)-5-[(4-
-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 - циклопропанкарбонилфенил)(метил)амин
ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая о]-2,3-дигид ро-1Н-инден-1-
кислота ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая
кислота
γ,Α X V V гА
Μ N '
3-( {[(3R)-6-{ метил[4-(пропан-2- 3-( {[(3R)-6-{ метил[4-(пропан-2-
ил)фенил]амино} -2,3-дигидро-1 - илоху)фенил]амино}-2,3-дигид ро-1-
бензофуран-3-ил]метил}амино)пиридин- бензофуран-З -ил]метил [ амино)пиридин-
4-карбоновая кислота 4-карбоновая кислота
ΟγζΟΗ о °γ·0Η го
ГТ \ Кг\
3-({[(38)-6-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1- 3-({ [(3 8)-6-(4-цианофенил)-2,3-дигидро-1 -
бензофуран-3-ил]метил I амино)пиридин- бензофуран-З -ил]метил} амино)пирндин-
4-карбоновая кислота 4-карбоновая кислота
°γ-°Η го °γ0Η го
ίτΎν?
3-({ [(3 8)-6-(тиофен-3-ил)-2,3-дигидро-1 - 3-({[(3 8)-6-(5-метилтиофен-3-ил)-2,3-
бензофуран-3-ил]метил [ амино)пиридин- дигидро-1 -бензофуран-З-
4-карбоновая кислота ил]метил} амино)пиршшн-4-карбоновая
кислота
°уон го Μ 3-({[(38)-6-(тиофен-2-ил)-2,3-дигидро-1 - бензофуран-3-ил]метил}амино)пиридин- 4-карбоновая кислота °у°н _-о 3-({ [(38)-6-(5-метилтиофен-2-ил)-2,3дигидро-1 -бензофуран-З - ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
°-νΟΗ ,0 U cf· 3-( {[(3 S )-6-[ 1 -(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиразол-4-ил]-2,3-дигидро-1-бензофуран3-ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 69 031200
Получение соединений замещенных производных пиридина
Соединения, используемые в реакциях, описанных в настоящем изобретении, изготовлены в соответствии со способами органическими синтеза, известными специалистам в данной области техники, исходя из коммерчески доступных химических веществ и/или из соединений, описанных в химической литературе. Коммерчески доступные химические вещества получены из стандартных коммерческих источников, включая Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, including Sigma Chemical и Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) и Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
Способы, известные любому специалисту в данной области техники, определяются с помощью различных справочников и баз данных. Подходящие справочники и научные труды, в которых излагается в подробностях синтез реагентов, используемых в получении соединений, описанных в настоящем изобретении, или предоставляются ссылки на статьи, которые описывают получение, включают, например, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York; S.R. Sandier et al., Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T.L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms и Structure, 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Дополнительные подходящие справочники и научные труды, в которых излагается в подробностях синтез реагентов, используемых в получении соединений, описанных в настоящем изобретении, или предоставляются ссылки на статьи, которые описывают получение, включают, например, Fuhrhop, J. и Penzlin G. Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials, второе, переработанное и дополненное издание (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. Organic Chemistry, An Intermediate Text (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-5096185; Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2-е изд. (1999), Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, и Structure, 4-е изд. (1992), John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (издатель) Modern Carbonyl Chemistry, (2000), Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups, (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T.W.G. Organic Chemistry, 7-e изд. (2000), John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., Intermediate Organic Chemistry 2-е изд. (1993), Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; Industrial Organic Chemicals: Starting Materials и Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia, (1999), John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-Х, в 8 томах; Organic Reactions (1942-2000), John Wiley & Sons, в 55 томах; и Chemistry of Functional Groups John Wiley & Sons, в 73 томах.
Конкретные и аналогичные реагенты могут быть также идентифицированы с помощью индексов известных химических веществ, подготовленных Chemical Abstract службой Американского химического общества (American Chemical Society), которые доступны в большинстве публичных и университетских библиотек, а также с помощью баз данных онлайн (Американское химическое общество, Washington, D.C., можно связаться для получения более подробной информации). Химические вещества, про которые известно, что они не являются коммерчески доступными и приведенными в каталогах, могут быть приготовлены фирмами, предоставляющими сервисные услуги по химическому синтезу для клиентов, при этом многие поставляющие стандартные химические реактивы фирмы (например, те, которые перечислены выше) также предоставляют услуги по химическому синтезу на заказ. Ссылкой для получения и отбора фармацевтических солей соединений замещенных производных пиридина и пиридазина, описанных в настоящем изобретении, может служить P.H. Stahl & C.G. Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Соединения замещенных производных пиридина получают с помощью общих способов синтеза, описанных на схемах 1-3.
Схема 1
А В CD Е
Как показано на схеме 1, соединение А и соединение амина В смешивают и обрабатывают при различных условиях с образованием соединения С. Например, смесь соединения А и амина В может быть
- 70 031200 подвергнута воздействию микроволнового излучения в соответствующем растворителе при температуре от 120 до 172°C. Соединение сложного эфира Е может быть получено из соединения С и спирта D с использованием связующего реагента, такого как HATU, в присутствии основания.
Как показано на схеме 2, соединение F и соединение альдегида G смешивают и обрабатывают в условиях восстановительного аминирования с образованием соединения С. Соединение сложного эфира Е может быть получено из соединения С и спирта D с использованием связующего реагента, такого как HATU, в присутствии основания.
Схема 3
X = гало н в Е с
Как показано на схеме 3, соединение Н и соединение амина В смешивают и обрабатывают при различных условиях с образованием соединения Е. Например, смесь соединения Н и амина В может быть подвергнута реакции Бухвальда при микроволновом облучении в соответствующем растворителе при температуре от 100 до 120°C. Соединение сложного эфира Е может быть гидролизовано с получением соединения С, с использованием основных условий, таких как 1н. водн. NaOH.
Фармацевтические композиции
В определенных вариантах осуществления соединение замещенного производного пиридина, как описано в настоящем изобретении, вводят в виде чистого химического вещества. В других вариантах осуществления соединение замещенного производного пиридина, как описано в настоящем изобретении, объединяют с фармацевтически приемлемым или приемлемым носителем (также упоминаемым в настоящем изобретении как фармацевтически подходящее (или приемлемое) вспомогательное вещество, физиологически подходящее (или приемлемое) вспомогательное вещество или физиологически подходящий (или приемлемый) носитель), который выбирается на основании выбранного способа введения и стандартной фармацевтической практики, как это описано, например, в Remington: The Science и Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)), раскрытие которого включено в настоящее изобретение посредством ссылки во всей его полноте.
Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение замещенного производного пиридина или его стереоизомер, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или N-оксид, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель (носители) (или эксципиент(ы)) является приемлемым или подходящим, если носитель является совместимым с другими ингредиентами композиции и безвреден для реципиента (т.е. субъекта) композиции.
Один из вариантов осуществления относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формул (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (V), или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер, N-оксид, или его фармацевтически приемлемую соль.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединение замещенного производного пиридина, как описано формулами (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (V), является по существу чистым, в том, что оно содержит менее чем около 5%, или менее чем около 1%, или менее чем около 0,1% других органических малых молекул, таких как загрязняющие промежуточные продукты или побочные продукты, которые возникают, например, на одной или более стадиях способа синтеза.
Подходящие пероральные лекарственные формы включают, например, таблетки, пилюли, саше или капсулы из твердого или мягкого желатина, метилцеллюлозы или другого подходящего материала, который легко растворяется в желудочно-кишечном тракте. Могут быть использованы подходящие нетоксичные твердые носители, которые включают в себя, например, фармацевтические сорта маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и т.п. (См., например, Remington: The Science и Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Доза композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение замещенного производного пиридина, как описано в настоящем изобретении, может отличаться, в зависимости от состояния пациента
- 71 031200 (например, человека), т.е. стадии заболевания, общего состояния здоровья, возраста и других факторов, которые специалист в области медицины будет использовать для определения дозы.
Фармацевтические композиции могут быть введены в форме, соответствующей заболеванию, подлежащему лечению (или предотвращению), как определено специалистами в данной области медицины. Подходящая доза, подходящая продолжительность и частота введения будут определяться такими факторами, как состояние пациента, тип и тяжесть заболевания пациента, конкретная форма активного ингредиента и способ введения. В общем, подходящая доза и режим лечения обеспечивают композицию(и) в количестве, достаточном для обеспечения терапевтического и/или профилактического эффекта (например, улучшенный клинический исход, такой как более частые полные или частичные ремиссии или более длительная выживаемость без признаков заболевания и/или общая выживаемость или уменьшение тяжести симптомов). Оптимальные дозы могут, как правило, определяться с использованием экспериментальных моделей и/или клинических испытаний. Оптимальная доза может зависеть от массы тела, веса или объема крови пациента.
Для соединений замещенных производных пиридина, описанных в настоящем изобретении, пероральные дозы обычно составляют от около 1,0 до около 1000 мг, от одного до четырех раз или более в день.
Г истоновая деметилаза.
Хроматин представляет собой комплекс ДНК и белка, образующий хромосомы. Гистоны являются основным белковым компонентом хроматина, выступая в качестве катушек, вокруг которых обматывается ДНК. На изменения в структуре хроматина влияют ковалентные модификации гистоновых белков, а также негистоновые связывающие белки. Известно несколько классов ферментов, которые могут ковалентно модифицировать гистоны в различных сайтах.
Белки могут после трансляции модифицироваться путем метилирования аминогрупп остатков лизинов и гуанидиновых групп остатков аргининов или карбоксиметилирования аспартата, глутамата или С-конца белка. Посттрансляционное метилирование белка предполагается при различных клеточных процессах, таких как процессинг РНК, опосредованное рецептором проведение сигнала и клеточная дифференцировка. Известно, что посттрансляционное метилирование белка происходит на гистонах, такие реакции, как известно, катализируются гистоновыми метилтрансферазами, которые переносят метальные группы от S-аденизилметионина (SAM) на гистоны. Известно, что метилирование гистонов участвует в различных биологических процессах, в том числе, в образовании гетерохроматина, инактивации Х-хромосомы и регуляции транскрипции (Lachner et al., (2003), J. Cell Sci. 116:2117-2124; Margueron et al., (2005), Curr. Opin. Genet. Dev. 15:163-176).
В отличие от ацетилирования, которое обычно коррелирует с транскрипционной активацией, приводит ли метилирование гистонов к активации транскрипции или репрессии, зависит от конкретного сайта метилирования и степени метилирования (например, является ли конкретный лизиновый остаток гистона моно-, ди-, или триметилированным). Тем не менее, как правило, метилирование на Н3К9, Н3К27 и Н4К20 связано с молчанием генов, в то время как метилирование на Н3К4, Н3К36 и Н3К79 обычно ассоциируется с активной экспрессией генов. Кроме того, три- и диметилирование Н3К4 в общем случае маркирует сайты начала транскрипции активно транскрибируемых генов, в то время как монометилирование Н3К4 связано с последовательностями энхансера.
Деметилаза или белок деметилаза, как указывается в данном описании, относится к ферменту, который удаляет по меньшей мере одну метильную группу из боковой цепи аминокислоты. Некоторые деметилазы действуют на гистоны, например выступают в качестве деметилазы гистона Н3 или Н4. Например, деметилаза гистона Н3 может деметилировать один или более из Н3К4, Н3К9, Н3К27, Н3К36 и/или Н3К79. С другой стороны, деметилаза гистона Н4 может деметилировать Н4К20. Известны деметилазы, которые могут деметилировать моно-, ди- и/или триметилированный субстрат. Кроме того, гистоновые деметилазы могут использовать в качестве субстратов метилированный коровый гистон, мононуклеосому, динуклеосому и/или олигонуклеосому, пептид и/или хроматин (например, в клеточном анализе).
Первая обнаруженная лизиновая деметилаза представляла собой лизин-специфическую деметилазу 1 (lysine specific demethylase 1 (LSD1/RDM1)), которая деметилирует как моно-, так и диметилированный Н3К4 или Н3К9, используя флавин в качестве кофактора. Второй класс Jumonji С (JmjC)доменсодержащих гистоновых деметилаз был предсказан и подтвержден, когда с помощью анализа на высвобождение формальдегида была обнаружена деметилаза Н3К36, которая была названа JmjCдоменсодержащей гистоновой деметилазой 1 (JmjC domain containing hi stone demethylase 1 (JHDM1/RDM2A)).
Впоследствии было идентифицировано больше JmjC-доменсодержащих белков, и они могут быть филогенетически сгруппированы в семь подсемейств: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JAEID, PHF2/PHF8, UTX/UTY и только домен JmjC.
Семейство JMJD2.
Семейство JMJD2 белков представляет собой семейство гистоновых деметилаз, известных способностью деметилировать три- и диметилированный Н3-К9; они и были первыми идентифицированными
- 72 031200 гистоновыми деметилазами, осуществляющими деметилирование триметильных групп. В частности, было обнаружено, что эктопическая экспрессия членов семейства JMJD2 значительно уменьшает уровень три- и диметилированного Н3-К9 при одновременном повышении уровней монометилированного Н3-К9, что делокализовало гетерохроматиновый белок 1 (Heterochromatin Protein 1 (HP1)) и приводило к снижению общего уровня гетерохроматина in vivo. Члены JMJD2-подсемейства белков jumonji включают JMJD2C и его гомологи JMJD2A, JMJD2B, JMJD2D и JMJD2E. Общие структурные особенности, обнаруженные в JMJD2-подсемействе белков Jumonji, включают последовательности JmjN, JmjC, PHD и Tdr.
JMJD2C, также известный как GASC1 и KDM4C, известен способностью деметилировать триметилированный Н3К9 и Н3К36. Деметилирование гистонов с помощью JMJD2C происходит посредством зависимой от железа и α-кетоглутарата реакции гидроксилирования, причем при окислительном декарбоксилировании α-кетоглутарата с помощью JMJD2C образуются углекислый газ, сукцинат и феррил, и феррил затем гидроксилирует метальную группу остатка лизина в Н3К9, высвобождая формальдегид. Известно, что JMJD2C модулирует регуляцию адипогенеза ядерным рецептором PPARy и участвует в регуляции самообновления в эмбриональных стволовых клетках.
Семейство JARID.
Как использовано в данном описании, белок JARID включает в себя белки в подсемействе JARID1 (например, белки JARID1A, JARID1B, JARID1C и JARID1D) и подсемействе JARID2, а также их гомологи. Дальнейшее описание и перечисление белков JARID можно найти в Close et al. (2006), Nature Reviews/Genetics, 7:715-727. Семейство JARID1 содержит несколько консервативных доменов: JmjN, ARID, JmjC, PHD и цинковый палец С5НС2.
JARID1A, называемый также EDM5A или RBP2, первоначально был найден в качестве связующего партнера белка ретинобластомы (Rb). Впоследствии было обнаружено, что JARID1A функционирует в качестве деметилазы три- и диметилированного Н3К4 и, как было установлено, способствует росту клеток, в то же время ингибируя физиологическое старение и дифференцировку. Например, упразднение JARID1A из клеток мыши ингибирует рост клеток, вызывает физиологическое старение и дифференцировку и приводит к потере плюрипотентных эмбриональных стволовых клеток in vitro. Было установлено, что JARID1A избыточно экспрессируется при раке желудка, и потеря JARID1A, как было обнаружено, уменьшает онкогенез в модели рака мыши. Кроме того, исследования показали, что потеря гистоновой деметилазы ретинобластома-связывающего белка 2 (retinoblastome binding protein 2 (RBP2)) подавляет онкогенез у мышей, лишенных Rb1 или Men1 (Lin et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, August 16, 2011, 108(33), 13379-86; doi: 10.1073/pnas.1110104108), и авторы исследования пришли к заключению, что препараты, ингибирующие RBP2, будут обладать противораковой активностью.
JARID1B, также упоминаемый как KDM5B и PLU1, первоначально был найден в экспериментах, поставленных с целью обнаружить гены, регулируемые тирозинкиназой HER2. Затем было установлено, что JARID1B экспрессируется в линиях клеток рака молочной железы, хотя ограничение JARID1B было обнаружено в нормальных тканях взрослого организма, за исключением семенников. Кроме того, было найдено, что 90% инвазивных протоковых карцином экспрессирует JARID1B. Кроме того, JARID1B, как было установлено, сильнее экспрессируется при раке предстательной железы, в то время как при доброкачественных новообразованиях предстательной железы экспрессируется более ограниченно, а также, как было установлено, сильнее экспрессируется при раке мочевого пузыря и раке легких (как SCLC, так и NSCLC). Также было установлено, что JARID1B подавляет гсны-супрессоры опухолевого роста, такие как BRCA1, CAV1 и 14-3-3σ, и было обнаружено, что нокдаун JARID1B приводит к увеличению уровней триметилированного Н3К4 в данных генах.
Семейство UTX/UTY.
UTX/UTY семейство включает KDM6A, KDM6B и UTY. KDM6A, также упоминаемый как UTX, и I<DM6B, также упоминаемый как JMJD3, действуют на ди- и триметилированный Н3К27 и имеют важное значение для развития, в то время как субстрат и роль UTY еще предстоит выяснить. Как I<DM6A (UTX), так и RDM6B (JMJD3) продемонстрировали опухоль-супрессивные качества, функционируя в качестве антагонистов онкогенных белков группы поликомб (polycomb (PcG)). PcG-белки являются важными репрессивными гистоновыми маркерами, которые катализируют три- и диметилирование генов Н3К27. Гены PcG были охарактеризованы как онкогены, которые часто избыточно экспрессируются или амплифицируются при раке.
Дополнительный вариант осуществления относится к способу ингибирования фермента гистоновой деметилазы, включающему контактирование фермента с соединением замещенного производного пиридина, как описано в настоящем изобретении, в котором фермент гистоновая деметилаза содержит домен JmjC. Дополнительный вариант осуществления относится к способу ингибирования фермента гистоновой деметилазы, включающему контактирование фермента с соединением замещенного производного пиридина, как описано в настоящем изобретении, причем фермент гистоновая деметилаза выбран из JARID1A, JARJD1B или JMJD2C. Дополнительный вариант осуществления относится к способу ингибирования фермента гистоновой деметилазы, включающему контактирование фермента с соединением за- 73 031200 мещенного производного пиридина, как описано в настоящем изобретении, в котором фермент гистоновая деметилаза выбран из JARID1A, JARID1B, JMJD2C и JMJD3. Один из вариантов осуществления относится к способу ингибирования фермента гистоновой деметилазы JMJD3, включающему контактирование фермента JMJD3 с соединением замещенного производного пиридина, как описано в настоящем изобретении. Один из вариантов осуществления относится к способу ингибирования фермента гистоновой деметилазы JMJD2C, включающему контактирование фермента JMJD2C с соединением замещенного производного пиридина, как описано в настоящем изобретении.
Способы лечения
Настоящее изобретение относится к способам модуляции деметилирования в клетке или у субъекта, либо в целом, либо по отношению к одному или более конкретным генам-мишеням. Деметилированием можно модулировать контроль множества клеточных функций, включая, без ограничения: дифференциацию; пролиферацию; апоптоз; канцерогенез, лейкемогенез или другие события опухолевой трансформации; выпадение волос; или половую дифференциацию. Например, конкретные варианты осуществления, представленные в настоящем изобретении, относятся к способу лечения заболевания, регулируемого метилированием и/или деметилированияем гистонов у субъекта, нуждающегося в этом, путем модуляции активности деметилазы, содержащей домен JmjC (например, гистоновой деметилазы, такой как белок (белки) JHDM).
Один из вариантов осуществления относится к способу лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение пациенту композиции, содержащей соединение формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (V) или его фармацевтически приемлемую соль. Дополнительный вариант осуществления относится к способу лечения рака у пациента, где рак выбран из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого или меланомы.
Дополнительный вариант осуществления относится к способу ингибирования роста опухоли, включающему подвергание опухоли воздействию композиции, содержащей соединение формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (V) или его фармацевтически приемлемую соль, причем опухоль характеризуется потерей функции гена ретинобластомы (RB1).
Дополнительный вариант осуществления относится к способу ингибирования роста опухоли, включающему подвергание опухоли воздействию композиции, содержащей соединение формулы (I), (II), (IIa), (III), (IV) или (V) или его фармацевтически приемлемую соль, причем опухоль характеризуется потерей функции гена множественной эндокринной неоплазии типа 1 (Men1).
Другие варианты осуществления и применения будут очевидны специалистам в данной области техники в свете настоящего раскрытия. Следующие примеры приведены лишь в качестве иллюстрации различных вариантов осуществления и не должны толковаться как ограничивающие данное изобретение каким-либо образом.
Примеры
I. Химический синтез.
Если не указано иное, были использованы реагенты и растворители, полученные от коммерческих поставщиков. Безводные растворители и высушенные в сушильном шкафу изделия из стекла были использованы для синтетических превращений, чувствительных к воздействию влаги и/или кислорода. Выходы продуктов не были оптимизированы. Времена реакции являются приблизительными и не были оптимизированы. Колоночную хроматографию и тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на силикагеле, если не указано иное. Спектры приведены в миллионных долях (δ) и константы взаимодействия, J, даны в герцах. Для протонных спектров пик растворителя использовали в качестве реперного пика.
Препарат 1а. 6-Бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
Раствор NaNO2 (2,35 г, 34 ммоль) в воде (10 мл) добавляли по каплям к раствору 6-амино-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-она (5,0 г, 31 ммоль) в 25% HBr (16 мл) при 0°C. Затем суспензию переносили к перемешиваемой смеси CuBr (8,9 г, 62 ммоль) в 48% HBr (30 мл) при 0°C. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь экстрагировали EtOAc, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-60% EtOAc/гекс) с получением 5,6 г (80%) упомянутого в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,10-2,16 (2Н, м), 2,64 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,94 (2Н, т, J=6,0 Гц), 7,42 (1H, с), 7,44 (1H, с), 7,87 (1H, д, J=8,9 Гц).
[М+Н]: рассчитано для C!0H9BrO, 225, 227; найдено, 225, 227.
Препарат 1b. 6-[Метил(фенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
- 74 031200
К раствору 6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она (2,0 г, 8,9 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли N-метиланилин (960 мг, 8,9 ммоль), Cs2CO3 (4,4 г, 13,4 ммоль), BINAP (310 мг, 0,5 ммоль) и Pd(OAc)2 (110 мг, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°C в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30-80% EtOAc/гекс) с получением 1,52 г (68%) упомянутого в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла.
[М+Н]: рассчитано для CnH17NO, 252; найдено, 252.
Препарат 1с. 5-(Аминометил)-Ы-метил-Ы-фенил-7,8-дигидронафталин-2-амин, гидрохлорид
К раствору препарата 1b (1,52 г, 6,0 ммоль) и ZnI2 (150 мг) в толуоле (20 мл) добавляли TMSCN (1,2 г, 12 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли добавлением THF (20 мл). Раствор LAH (5 мл, 2,4 М в THF, 12 ммоль) медленно добавляли при комнатной температуре, и раствор перемешивали в течение 0,5 ч. Реакцию гасили добавлением EtOAc (10 мл), а затем водой (1 мл) и водным раствором 1 М NaOH (1 мл). Раствор сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 1,52 г (89%) неочищенного гидрохлорида 1-(аминометил)-6-[метил(фенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола в виде твердого вещества белого цвета.
В раствор данного промежуточного продукта (1,52 г, 5,4 ммоль) в метаноле (20 мл) барботировали сухой газ HCl в течение 2 мин, в то время как реакционную смесь охлаждали таким образом, чтобы не дать температуре превысить 30°C. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол выпаривали при пониженном давлении с получением 1,4 г (98%) упомянутого в заголовке соединения в виде соли HCl.
[М+Н]: рассчитано для Ci8H20N2, 265; найдено, 265.
Препарат 1d. 5-(Аминометил)-Ы-метил-Ы-фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-амин
К раствору препарата 1с (1,4 г, 5,3 ммоль) в МеОН (30 мл) и конц. HCl (три капли) добавляли 10% Pd/C (200 мг) при комнатной температуре в атмосфере N2. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода при давлении 50 фунтов/кв. дюйм. Реакционную смесь фильтровали через целит, доводили до рН 8-9 насыщ. Na2CO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 830 мг (59%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для Ci8H22N2, 267; найдено, 267.
Препарат 1е. Метил-3-[({6-[метил(фенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}метил)амино]пиридин-4-карбоксилат
К раствору препарата 1d (500 мг, 1,88 ммоль) в DMA (12 мл) добавляли метил-3-фторизоникотинат (300 мг, 1,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 170°C в течение 1 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20-80% EtOAc/гекс) с получением 200 мг (26%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O2, 402; найдено, 402.
Препарат 1f. Метил-3 -({[(1 S)-6-[метил(фенил)амино]-1,2,3,4-теΊрагидронафталин-1 -ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 2f. Метил-3-({ [(Щ)-6-[метил(фенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4 -карбоксилат
2f
- 75 031200
Препарат 1е (200 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel IA, 250x4,6 мм 5 мкм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 85:15; F: 1,0 мл/мин; W: 230 нм; Т: 30°C), с получением 95 мг (47%) препарата 1f (6,54 мин) и 92 мг (46%) препарата 2f (7,91 мин), каждый в виде желтого масла.
Пример 1. 3-({[(1 S)-6-[Метил(фенил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
К раствору препарата 1f (95 мг, 0,24 ммоль) в THF (6 мл) и H2O (2 мл) добавляли LiOH H2O (31 мг, 0,72 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали для удаления THF и остаток разбавляли водой и подкисляли примерно до рН 3-4 с помощью 1,0н. водного раствора HCl. Осадок собирали фильтрованием и промывали EtOAc/эфиром. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 52 мг (56%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,67 (1H, м), 1,77-1,84 (3Н, м), 2,65-2,68 (2Н, д, J=5,6 Гц), 3,043,07 (1H, м), 3,21 (3Н, с), 3,41-3,47 (1H, м), 3,56-3,60 (1H, м), 6,78-6,92 (5Н, м), 7,21-7,25 (3Н, м), 7,55 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,36 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O2, 388; найдено, 388.
Пример 2. 3-({ [(Ш)-6-[Метил(фенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 53% из препарата 2f в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,68 (1H, м), 1,77-1,84 (3Н, м), 2,65-2,68 (2Н, д, J=5,6 Гц), 3,043,07 (1H, м), 3,21 (3Н, с), 3,41-3,47 (1H, м), 3,56-3,60 (1H, м), 6,78-6,92 (5Н, м), 7,21-7,25 (3Н, м), 7,56 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,36 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O2, 388; найдено, 388.
Препарат 3а. (6-Бром-3,4-дигидронафталин-1-ил)метанамин, гидрохлорид
К раствору 6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она (5,00 г, 22,0 ммоль) и ZnI2 (300 мг) в толуоле (50 мл) добавляли TMSCN (4,36 г, 44,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли раствор алюмогидрида лития (20,0 мл, 2,4 М в THF, 44,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Смесь гасили добавлением EtOAc (10 мл) при 0°C, а затем добавляли воду (5 мл) и 10% водный раствор NaOH (5 мл). Смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением 4,5 г (79%) неочищенного промежуточного продукта гидрохлорида 1-(аминометил)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ола в виде коричневого масла. К раствору данного промежуточного продукта (4,5 г, 17,4 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли 4н. HCl/диоксан (20 мл) и полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 10 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением 3,6 г (75%) упомянутого в заго ловке соединения в виде коричневого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для CnH12BrN, 237, 239; найдено, 237, 239.
Препарат 3b. трет-Бутил-Ы-[(6-бром-3,4-дигидронафталин-1-ил)метил]карбамат
К раствору препарата 3а (1,05 г, 3,84 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TEA (1,6 мл, 11,5 ммоль), Вос2О (2,1 г, 9,6 ммоль) и DMAP (94 мг, 0,77 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20-60% EtOAc/гекс) с получением 900 мг (69%) упомянутого в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,44 (9Н, с), 2,24-2,29 (2Н, м), 2,70-2,74 (2Н, м), 4,12 (2Н, д, J=4,8 Гц),
- 76 031200
4,56 (1H, шс), 6,03 (1H, т, J=4,4 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,26-7,32 (2Н, м).
Препарат 3с. трет-Бутил-N-i [6-(2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидронафталин-1-ил]метил}карбамат
К раствору препарата 3b (900 мг, 2,67 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 2-пирролидон (680 мг, 8,0 ммоль), Cs2CO3 (1,3 г, 4,0 ммоль), BINAP (283 мг, 0,45 ммоль) и Pd(OAc)2 (60 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 4 ч в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30-80% EtOAc/гекс) с получением 470 мг (51%) упомянутого в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,38 (9Н, с), 2,01-2,08 (2Н, м), 2,18-2,23 (2Н, м), 2,45-2,50 (2Н, м), 2,68 (2Н, т, J=8,0 Гц), 3,81 (2Н, т, J=7,0 Гц), 3,92 (2Н, д, J=4,8 Гц), 5,86 (1H, с), 7,02 (1H, т, J=5,4 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,48 (1H, с).
Препарат 3d. 1-[5-(Аминометил)-7,8-дигидронафталин-2-ил]пирролидин-2-он, гидрохлорид
Раствор препаратаа 3с (470 мг, 1,37 ммоль) в 4н. HCl/диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали до 330 мг (99%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 2,19-2,23 (2Н, м), 2,38-2,41 (2Н, м), 2,63 (2Н, т, J=8,2 Гц), 2,84 (2Н, т, J=8,2 Гц), 3,96 (2Н, т, J=7,0 Гц), 4,02 (2Н, с), 6,26 (1H, т, J=4,4 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,52 (1H, с), 7,54 (1H, д, J=6,8 Гц).
[М+Н]: рассчитано для C15H18N2O, 243; найдено, 243.
Препарат 3е. 1-[5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]пирролидин-2-он
К раствору препарата 3d (330 мг, 1,36 ммоль) в МеОН (10 мл) и конц. HCl (одна капля) добавляли 10% Pd/C (50 мг) при комнатной температуре в атмосфере N2. Суспензию перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при давлении 50 фунтов/кв. дюйм. Реакционную смесь фильтровали через целит, доводили до рН 8-9 насыщ. Na2CO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 240 мг (72%) упомянутого в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C15H20N2O, 245; найдено, 245.
Препарат 3f. Метил-3-({[6-(2-оксопирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4 -карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 15% из препарата 3е в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C22H25N3O3, 380; найдено, 380.
Пример 3. 3-({ [6-(2-Оксопирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 92% из препарата 3f в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,65-1,69 (1H, м), 1,78-1,84 (3Н, м), 2,00-2,07 (2Н, м), 2,44-2,50 (2Н, м), 2,70-2,73 (2Н, м), 3,06-3,10 (1H, м), 3,38-3,45 (1H, м), 3,54-3,58 (1H, м), 3,79 (2Н, т, J=7,0 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,34 (1H, с), 7,41 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,81 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,34 (1H, с).
- 77 031200 [М+Н]: рассчитано для C2iH23N3O3, 366; найдено, 366.
Препарат 4а. 6-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
К раствору 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил-4-метилбензол-1-сульфоната (1,0 г, 3,4 ммоль) в THF (20 мл) добавляли 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (0,55 г, 4,1 ммоль), Pd(OAc)2 (92 мг, 0,41 ммоль), BINAP (383 мг, 0,61 ммоль) и Cs2CO3 (1,7 г, 5,1 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% EtOAc/гексан) с получением 0,72 г (76%) упомянутого в заголовке соединения в виде коричневого масла.
'11 ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,94 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,04 (м, 4Н), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,90 (дт, J=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 3,69 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,87 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,77 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,61 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,14-2,08 (м, 2Н), 2,05-1,98 (м, 2Н).
[М+Н]: рассчитано для Ci9H19NO, 278; найдено, 278.
Препарат 4b. [6-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-1-ил)-3,4-дигидронафталин-1-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 65% из препарата 4а в соответствии с общей процедурой для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для C20H22N2, 291; найдено, 291.
Препарат 4с. [6-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 96% из препарата 4b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е, за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 50°C.
[М+Н]: рассчитано для C20H24N2, 293; найдено, 293.
К раствору препарата 4с (0,49 г, 1,7 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли метил-3-бромизоникотинат (0,36 г, 1,7 ммоль), Pd2(dba)3 (31 мг, 0,033 ммоль), Xantphos (58 мг, 0,1 ммоль) и Cs2CO3 (0,76 г, 2,3 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-30% EtOAc/гекс) с получением 0,35 г (49%) упомянутого в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
'11 ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,34 (с, 1Н), 7,91 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,61-7,58 (м, 1Н), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,05-6,99 (м, 2Н), 6,93 (дд, J=8,0 Гц 7,6 Гц, 1Н), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,68 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,64-3,58 (м, 3Н), 3,47-3,40 (м, 1Н), 3,19-3,13 (м, 1Н), 2,84 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,78-2,74 (м, 2Н), 2,06-2,00 (м, 2Н), 1,97-1,75 (м, 4Н).
[М+Н]: рассчитано для C27H29N3O2, 428; найдено, 428.
Пример 4. 3-({[6-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 21% из препарата 4d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
- 78 031200 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,35 (с, 1Н), 7,82 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,01-6,93 (м, 3Н), 6,86 (дд, J=7,6 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 6,61 (дд, J=7,6 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 6,55 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 3,62-3,51 (м, 3Н), 3,47-3,40 (м, 1Н), 3,11-3,06 (м, 1Н), 2,78-2,66 (м, 4Н), 1,94-1,78 (м, 6Н).
[М+Н]: рассчитано для С^Н^ЩО^ 414; найдено, 414.
Препарат 5а. 6-(2,3-Дигидро-1Н-индол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 93% с использованием индолина в соответствии с общей процедурой для препарата 4а.
[М+Н]: рассчитано для C18H17NO, 264; найдено, 264.
Препарат 5b. [6-(2,3-Дигидро-1Н-индол-1-ил)-3,4-дигидронафталин-1-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 77% из препарата 5а в соответствии с общей процедурой для препарата За.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^Р, 277; найдено, 277.
Препарат 5с. [6-(2,3-Дигидро-1Н-индол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 97% из препарата 5b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е, за исключением того, что реакционную смесь нагревали при 50°С.
[М+Н]: рассчитано для С19Н2р2, 279; найдено, 279.
Препарат 5d. Метил-3-({[6-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4 -карбоксилат
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 24% из препарата 5с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^Р 414; найдено, 414.
Пример 5. 3-({[6-(2,3-Дигидро-1Н-индол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата 5d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,67-2,88 (4Н, м), 2,71-2,77 (2Н, м), 3,03-3,10 (3Н, м), 3,42-3,49 (1Н, м), 3,56-3,58 (1Н, м), 3,88 (2Н, т, J=8,4 Гц), 6,67-6,71 (1Н, м), 6,93-6,94 (1Н, м), 7,02-7,04 (3Н, м), 7,15 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,29 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,59 (1Н, д, J=8,1 Гц), 8,84 (1Н, д, J=4,8 Гц), 8,39 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для С^Н^^О^ 400; найдено, 400.
Препарат 6а. 6-Бром-3,4-дигидронафталин-1-карбоксамид
К раствору 6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она (5,46 г, 24,3 ммоль) и ZnI2 (50 мг) в толуоле (50 мл) добавляли TMSCN (4,82 мл, 48,6 ммоль) и раствор перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Н^О4 (5,6 мл). Затем АсОН (34 мл), Н^О4 (25 мл) и Н2О (4 мл) добавляли к реакционной смеси, и смесь нагревали до 105°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали и выливали в воду со льдом (250 мл). Осадок собирали фильтрованием, промывали
- 79 031200 водой и сушили в вакууме с получением 4,88 г (80%) упомянутого в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,25-2,33 (2Н, м), 2,72 (2Н, т, J=8,0 Гц), 6,51 (1H, т, J=4,6 Гц), 7,20 (1H, шс), 7,35-7,40 (3Н, м), 7,65 (1H, шс).
[М+Н]: рассчитано для CnH10BrNO, 252, 254; найдено, 252, 254.
Препарат 6b. (Ш)-6-Бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-карбоксамид о^нн2
К раствору препарата 6а (4,88 г, 19,4 ммоль) в МеОН (75 мл) и THF (75 мл) добавляли Ru(OAc)2[s-binap] (82 мг, 0,097 ммоль). Смесь нагревали при 40°C в атмосфере водорода при давлении 120 фунтов/кв. дюйм в течение ночи. Раствор концентрировали с получением упомянутого в заголовке неочищенного соединениея (ее>80%). Повторная кристаллизация из ACN давала 3,8 г (77%) упомянутого в заголовке соединения (ее>96%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 1,55-1,62 (1H, м), 1,85-1,94 (3Н, м), 2,67-2,74 (2Н, м), 3,56 (1H, т, J=6,6 Гц), 6,98 (1H, шс), 7,02 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,25-7,29 (2Н, м), 7,47 (1H, шс).
[М+Н]: рассчитано для CnHi2BrNO, 254, 256; найдено, 254, 256.
Аналитическая колонка: Chiralcel: AS-H, подвижная фаза: Hex:EtOH = 60:40.
Препарат 6с. [(Ш)-6-Бром-1,2,3,4-тетрагидронафталнн-1-ил]метанамин ^nh2
К раствору препарата 6b (2,5 г, 9,84 ммоль) в THF (40 мл) добавляли ВН3, THF (39,4 мл, 1,0 М в THF, 39,4 ммоль) при комнатной температуре и раствор нагревали при 55°C в течение ночи. Раствор охлаждали и гасили 10% H2SO4 (8 мл) и перемешивали в течение 6 ч. Раствор подщелачивали водным NH4OH и экстрагировали (3 раза) с помощью EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 2,36 г (100%) упомянутого в заголовке соединения в виде неочищенного коричне вого масла.
[М+Н]: рассчитано для C11H14BrN, 240, 242; найдено, 240, 242.
Препарат 6d. трет-Бутил-N-f [(Ш)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}карбамат
К раствору препарата 6с (2,36 г, 9,83 ммоль) и DIEA (2,23 мл, 12,8 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли (Вос)2О (2,58 г, 11,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (10-60% EtOAc/гекс) получали 3,02 г (90%) упомянутого в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,45 (9Н, с), 1,72-1,85 (4Н, м), 2,69-2,75 (2Н, м), 2,88-2,96 (1H, м), 3,213,27 (1H, м), 3,35-3,42 (1H, м), 4,61 (1H, шс), 7,08 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,22-7,27 (2Н, м).
[М+Н]: рассчитано для C16H22BrNO2, 340, 342; найдено, 340, 342.
Препарат 6е. трет-Бутил-N-f[(Ш)-6-[(2-фторфенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] метил} карбамат
оссо
I
К суспензии препарата 6d (150 мг, 0,442 ммоль), 2-фтор-Ы-метиланилина (83 мг, 0,66 ммоль), BINAP (14 мг, 0,022 ммоль) и Cs2CO3 (216 мг, 0,664 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли Pd(OAc)2 (3 мг, 0,01 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 105°C в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (TE:EtOAc = 8:1) получали 105 мг (62%) упомянутого в заголовке соединения в виде коричне вого масла.
[М+Н]: рассчитано для C23H29FN2O2, 385; найдено, 385.
- 80 031200
Препарат 6f. (5R)-5-(Аминометил)-N-(2-фторфенил)-N-метил-5,6,7,8-теΊрагидронафталин-2-амин
К раствору препарата 6е (105 мг, 0,273 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли НС1/ЕЮАс (5 мл, 1,0 М) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор концентрировали, снова растворяли в EtOAc и промывали насыщ. NaXO3. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 79 мг (100%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для С18Н21ЕЛ2, 285; найдено, 285.
Препарат 6g. Метил-3-({ [(Ш)-6-[(2-фторфенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 60% из препарата 6f в соответствии с общей процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C25H26FN3O2, 420; найдено, 420.
Пример 6. 3-({ [(Ш)-6-[(2-Фторфенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 79% из препарата 6g в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,62-1,83 (4Н, м), 2,61-2,63 (2Н, м), 2,98-3,02 (1H, м), 3,20 (3Н, с), 3,34-3,41 (1Н, м), 3,50-3,55 (1Н, м), 6,44-6,48 (2Н, м), 7,13 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,22-7,33 (4Н, м), 7,56 (1Н, д, J=5,2 Гц), 7,82 (1Н, д, J=4,8 Гц), 8,34 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H24FN3O2, 406; найдено, 406,
Препарат 7а. трет-Бутил-N-i [(Ш)-6-[(3-фторфенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] метил} карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 56% из препарата 6d и З-фтор-Nметиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для ίΥΗΥΥΟ:. 385; найдено, 385.
Препарат 7b. (5R)-5-(Аминометил)-N-(3-фторфенил)-N-метил-5,6,7,8-теΊрагидронафталин-2-амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом в соответствии с общей процедурой 7а в соответствии с общей процедурой для препарата 6f.
[М+Н]: рассчитано для С^ЩЕ^, 285; найдено, 285.
Препарат 7с. Метил 3-({[(Ш)-6-[(3-фторфенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 66% из препарата 7b в соответствии с общей процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^ЕЛ^, 420; найдено, 420.
- 81 031200
Пример 7. 3-({ [(1И)-6-[(3-Фторфенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}-
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 76% из препарата 7с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,67-1,86 (4Н, м), 2,69-2,72 (2Н, м), 3,09-3,12 (1H, м), 3,31 (3Н, с), 3,44-3,50 (1H, м), 3,59-3,64 (1H, м), 6,51-6,58 (3Н, м), 6,92-6,95 (2Н, м), 7,14-7,20 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,58 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,38 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H24FN3O2, 406; найдено, 406.
Препарат 8а. трет-Бутил-N-i [(1И)-6-[(4-фторфенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] метил} карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 76% из препарата 6d и 4-фтор-Ыметиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C23H29FN2O2, 385; найдено, 385.
Препарат 8b. (5К)-5-(Аминометил)-№(4-фторфенил)-№метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом в соответствии с общей процедурой 8а в соответствии с общей процедурой для препарата 6f.
[М+Н]: рассчитано для C!8H21FN2, 285; найдено, 285.
Препарат 8с. Метил-3-({ [(1И)-6-[(4-фторфенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 42% из препарата 8b в соответствии с общей процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C25H26FN3O2, 420; найдено, 420.
Пример 8. 3-({ [(1И)-6-[(4-Фторфенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата примера 8с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,63-1,67 (1H, м), 1,75-1,85 (3Н, м), 2,63-2,68 (2Н, м), 3,02-3,06 (1H, м), 3,19 (3Н, с), 3,39-3,45 (1H, м), 3,53-3,59 (1H, м), 6,68 6,73 (2Н, м), 6,97-7,02 (2Н, м), 7,07-7,13 (2Н, м), 7,20 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,69 (1H, шс), 7,82 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,34 (1H, с), 13,36 (1H, шс).
[М+Н]: рассчитано для C24H24FN3O2, 406; найдено, 406.
Препарат 9а. трет-Бутил-N-i [(1И)-6-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] метил} карбамат
- 82 031200
К раствору препарата 6d (200 мг, 0,59 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 4-хлор-Ы-метиланилин (100 мг, 0,7 ммоль), Pd2(dba)3 (27 мг, 0,03 ммоль), Xantphos (51 мг, 0,15 ммоль) и NaOtBu (68 мг, 0,7 ммоль). Смесь нагревали при 96°C в микроволновой печи в течение 1 ч. Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH/DCM) с получением 168 мг (76%) упомянутого в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C23H29ClN2O2, 401; найдено, 401.
Препарат 9b. (5R)-5-(Аминометил)-N-(4-хлорфенил)-N-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-амин ci
Препарат 9а (168 мг, 0,42 ммоль) перемешивали в 50% TFA/DCM в течение 1 ч. Раствор концентрировали и остаток растворяли в EtOAc и промывали насыщ. раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 126 мг (количественный выход) прозрачного масла.
[М+Н]: рассчитано для Ci8H2iClN2, 301; найдено, 301.
Препарат 9с. Метил-3-({ [(Ш)-6-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота .CI
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 12% из препарата 9b в соответствии с общей процедурой для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C25H26ClN3O2, 436; найдено, 436.
Пример 9. 3-({ [(Ш)-6-[(4-Хлорфенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
О...ОН .01
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 76% из препарата 9b в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 1,73-1,79 (1H, м), 1,90-1,97 (3Н, м), 2,73-2,81 (2Н, м), 3,12-3,15 (1H, с), 3,23 (3Н, с), 3,42-3,48 (1H, м), 3,54-3,59 (1H, м), 6,81-6,85 (4Н, м), 7,15 (2Н, дд, J=6,8, 2,2 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,76-7,82 (2Н, м), 8,21 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H24ClN3O2, 422; найдено, 422.
Препарат 10а. ил] метил} карбамат трет-Бутил-Ы-{ [(ГИ)-6-[этил(фенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 Названное в заголовке соединение было получено с выходом 59% из препарата 6d и N-этиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной в способе получения 9а.
[М+Н]: рассчитано для C24H32N2O2, 381; найдено, 381.
Препарат 10b. (5R)-5-(Аминометил)-N-этил-N-фенил-5,6,7,8-теΊрагидронафталин-2-амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом в соответствии с общей процедурой 10а в соответствии с общей процедурой для препарата 9b.
[M+H] рассчитано для C19H24N2, 281; найдено, 281.
- 83 031200
Препарат 10с. Метил-3-({[(Ш)-6-[этил(фенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Ν’
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 82% из препарата 10b в соответствии с общей процедурой для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C26H29N3O2, 416; найдено, 416.
Пример 10. 3-({ [(т)-6-[Этил(фенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 90% из препарата 10с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,11 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,63-1,83 (4Н, м), 2,62-2,70 (2Н, м), 3,03-3,07 (1H, м), 3,39-3,46 (1H, м), 3,55-3,61 (1H, м), 3,70 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 6,75-6,89 (5Н, м), 7,19-7,25 (3Н, м), 7,56 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,69 (1H, шс), 7,82 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,34 (1H, с), 13,47 (1H, шс).
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O2, 402; найдено, 402.
Препарат 11а. трет-Бутил-Н-{[(ГИ)-6-[метил(пиридин-2-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] метил} карбамат
N Ν'
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 41% из препарата 6d и №метил-2пиридинамина в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C22H29N3O2, 368; найдено, 368.
Препарат 11b. N-[(5R)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илметилпиридин-2-амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 99% из препарата 11а в соответствии с общей процедурой для препарата 6f.
[M+H] рассчитано для Ci7H21N3, 268; найдено, 268.
Препарат 11с. Метил-3-({ [(Ш)-6-[метил(пиридин-2-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 42% из препарата 11b в соответствии с общей процедурой для препарата 4d. [M+H] рассчитано для C24H26N4O2, 403; найдено, 403,
Пример 11. 3-({ [(ГИ)-6-[Метил(пиридин-2-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 32% из препарата 11с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,67-1,71 (1H, м), 1,80-1,88 (3Н, м), 2,70-2,74 (2Н, м), 3,02-3,05 (1H, м), 3,23-3,29 (1H, м), 3,40 (3Н, с), 3,47-3,50 (1H, м), 6,48 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,61-6,64 (1H, м), 7,00 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,37-7,41 (2Н, м), 7,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,68 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,05 (1H, с), 8,13 (1H, д, J=4,8 Гц), 9,19 (1H, шс).
- 84 031200 [М+Н]: рассчитано для C23H24N4O2, 389; найдено, 389.
Препарат 12а. трет-Бутил-Ы-{[(^)-6-[метил(пиридин-3-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] метил} карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 77% из препарата 6d и Ч-метил-3пиридинамина в соответствии с общей процедурой, описанной в способе получения 9а.
[М+Н]: рассчитано для C22H29N3O2, 368; найдено, 368.
Препарат 12b. N-[(5R)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-N-метилпиридин-3-амина
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 88% из препарата 12а в соответствии с общей процедурой для препарата 9b.
[М+Н]: рассчитано для C17H21N3, 268; найдено, 268.
Препарат 12с. Метил-3-({ [(^)-6-[метил(пиридин-3-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 27% из препарата 12b в соответствии с общей процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C24H26N4O2, 403; найдено, 403.
Пример 12. 3-({ [(ЬИ)-6-[Метил(пиридин-3-ил)амино]-1,2,3,4-теграгидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 62% из препарата 12с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 1,75-1,79 (1H, м), 1,93-1,99 (3Н, м), 2,72-2,81 (2Н, м), 3,19-3,23 (1H, м), 3,33 (3Н, с), 3,50-3,63 (2Н, м), 6,91-6,97 (2Н, м), 7,30-7,38 (3Н, м), 7,76-7,82 (2Н, м), 7,92 (1H, шс), 8,04 (1H, шс), 8,15 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H24N4O2, 389; найдено, 389.
Препарат 13а. трет-Бутил-N-j' [(^)-6-[(6-метоксипиридин-3-ил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 64% из препарата примера 6d и 6-метокси-Ы-метилпиридин-3-амина в соответствии с общей процедурой, описанной в способе получения 9а.
[М+Н]: рассчитано для C23H3!N3O3, 398; найдено, 398.
Препарат 13b. N-[(5R)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-6-метокси-Nметилпиридин-3 -амин ^nh2
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 98% из препарата 13а в соответствии с общей процедурой для препарата 9b.
[М+Н]: рассчитано для Q8H23N3O, 298; найдено, 298.
- 85 031200
Пример 13. 3-({ [(Щ)-6-[(6-Метоксипиридин-3 -ил)(метил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
3-Фторизоникотиновая кислота (52 мг, 0,36 ммоль), препарат 13b (108 мг, 0,36 ммоль) и DIEA (64 мкл, 0,36 ммоль) объединяли в DMA (2 мл) и раствор нагревали при 168°C в микроволновой печи в течение 1 ч. Раствор концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (35-85% ACN/вода с 0,1% муравьиной кислоты), получая 58 мг (39%) упомянутого в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,61-1,80 (4Н, м), 2,61-2,67 (2Н, м), 2,99-3,04 (1H, м), 3,18 (3Н, с), 3,40-3,55 (2Н, м), 3,83 (3Н, с), 6,54-6,60 (2Н, м), 6,79 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,46 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,72 (1H, шс), 7,82 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,95 (1H, с), 8,34 (1H, с), 13,29 (1H, шс).
[М+Н]: рассчитано для C24H26N4O3, 419; найдено, 419.
Препарат 14а. (7-Бром-2Н-хромен-4-ил)метанамин, гидрохлорид
К раствору 7-бромхроман-4-она (5,00 г, 22,0 ммоль) и ZnI2 (30 мг) в толуоле (50 мл) добавляли TMSCN (4,36 г, 44,0 ммоль) и полученную смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли раствор алюмогидрида лития (20,0 мл, 2,4 М в THF, 44,0 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением EtOAc (10 мл) при 0°C с последующим добавлением воды (5 мл) и 10%-ного водного раствора NaOH (5 мл). Реакционную смесь разбавляли EtOAc, сушили (MgSO4), фильтровали через целит и концентрировали с получением 4,5 г (79%) неочищенного промежуточного соединения 4-(аминометил)-7-бром-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ола в виде желтого масла.
К раствору данного промежуточного продукта (4,50 г, 17,4 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли 4н. раствора HCl/диоксана (20 мл) и полученную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 10 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток осаждали из холодного этилацетата и собирали с получением 3,6 г (75%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для Ci0H10BrNO, 240, 242; найдено, 240, 242.
Препарат 14b. (7-Бром-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)метанамин
К раствору препарата 14а (2,0 г, 7,2 ммоль) в МеОН (20 мл) и АсОН (2 мл) добавляли Ni Ренея (200 мг) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при давлении 50 фунтов/кв. дюйм. Реакционную смесь фильтровали и рН доводили ротиерно до 7-8 насыщ. Na2CO3. Раствор сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 1,32 г (75%) упомянутого в заголовке соединения в виде коричневого масла.
[М+Н]: рассчитано для C10H12BrNO, 242, 244; найдено, 242, 244.
Препарат 14с. Метил-3-{[(7-бром-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)метил]амино}пиридин-4карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 44% из препарата 9b в соответствии с общей процедурой для препарата 1e.
[M+H] рассчитано для C17H17BrN2O3, 377, 379; найдено, 377, 379.
Пример 14. 3-{ [(7-Бром-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 59% из препарата 14с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
- 86 031200 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,87-2,01 (2Н, м), 3,10-3,14 (1H, м), 3,49-3,55 (1H, м), 3,66-3,71 (1H, м), 4,16-4,23 (2Н, м), 6,99-7,04 (2Н, м), 7,27 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,85 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,42 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C16H15BrN2O3, 363, 365; найдено, 363, 365.
Препарат 15а. Метил-3-({ [7-(фениламино)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Суспензию препарата 14с (100 мг, 0,26 ммоль), анилина (25,0 мг, 0,26 ммоль), Cs2CO3 (130 мг, 0,40 ммоль), Pd(OAc)2 (2,0 мг, 0,007 ммоль) и BINAP (9,0 мг, 0,013 ммоль) в толуоле (10 мл) перемешивали при 100°C в атмосфере N2 в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА = 1:1) получали 54 мг (52%) упомянутого в заголовке соединения в виде коричневого масла.
[М+Н]: рассчитано для C23H23N3O3, 390; найдено, 390.
Пример 15. 3-({ [7-(Фениламино)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 71% из препарата примера 15 а в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,86-1,88 (1H, м), 1,96-1,99 (1H, м), 3,04-3,05 (1H, м), 3,3,43-3,48 (1H, м), 3,63-3,67 (1H, м), 4,12-4,17 (2Н, м), 6,47 (1H, с), 6,48-6,61 (1H, м), 6,78-6,82 (1H, м), 7,04 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,11-7,23 (3Н, м), 7,58 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,84 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,08 (1H, с), 8,38 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H21N3O3, 376; найдено, 376.
Препарат 16а. трет-Бутил [(7-бром-2Н-хромен-4-ил)метил]карбамат
К раствору препарата 14а (3,6 г, 13 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли TEA (5,5 мл, 39 ммоль) и (Вос)2О (3,40 г, 15,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc = 4:1) с получением 3,19 г (72%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,97-7,03 (м, 3Н), 5,72-5,75 (м, 1H), 4,76-4,79 (м, 2Н), 4,67 (с, 1H), 4,084,15 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
[М+Н]: рассчитано для C15H18BrNO3, 340, 342; найдено, 340, 342.
Препарат 16b. трет-Бутил-N-f [7-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)-2Н-хромен-4-ил]метил}карбамат
К раствору препарата 16а (500 мг, 1,47 ммоль) в THF (15 мл) добавляли 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (215 мг, 1,62 ммоль), Cs2CO3 (719 г, 2,21 ммоль), BINAP (220 мг, 0,35 ммоль) и Pd(OAc)2 (40 мг, 0,18 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc = 5:1) с получением 360 мг (62%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C24H28N2O3, 393; найдено, 393.
Препарат 16с. [7-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-1-ил)-2Н-хромен-4-ил]метанамин, гидрохлорид
Раствор препарата 16b (360 мг, 0,918 ммоль) в 4н. HCl/EtOAc (20 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали с получением упомянутого в заголовке соединения в виде неочищенного желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C19H20N2O, 293; найдено, 293.
- 87 031200
Препарат 16d. [7-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
К раствору препарата 16с (300 мг, 0,913 ммоль) в МеОН (20 мл) и конц. HCl (одна капля) добавляли 10% Pd/C (30 мг) в атмосфере N2. Суспензию перемешивали при комнатной температуре при давлении в 50 фунтов/кв. дюйм водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, доводили pH примерно до 7-8 насыщ. K2CO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 240 мг (выход 90%) упомянуто го в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C19H22N2O, 295; найдено, 295.
Препарат 16е. Метил-3-({[7-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
К раствору препарата 16d (240 мг, 0,816 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли метил-3бромизоникотинат (176 мг, 0,816 ммоль), Pd2(dba)3 (15 мг, 0,016 ммоль), Xantphos (29 мг, 0,049 ммоль) и Cs2CO3 (373 мг, 1,14 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 2:1) с получением 90 мг (26%) упомянутого в заголовке соединения в виде желто го масла.
[М+Н]: рассчитано для C26H27N3O3, 430; найдено, 430.
Пример 16. 3-({[7-(1,2,3,4-Тетрагидрохинолин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 86% из препарата 16f в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,87-2,02 (4Н, м), 2,75 (2Н, тД=6,0Гц), 3,08-3,12 (1H, м), 3,51-3,68 (3Н, м), 3,68-3,72 (1H, м), 4,13-4,23 (2Н, м), 6,58 (1H, с), 6,65 (2Н, д, J=7,6 Гц), 6,70-6,73 (1H, м), 6,89 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,00 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,58 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,84 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,41 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H25N3O3, 416; найдено, 416.
Препарат 17а. трет-Бутил-N-i [7-(2,3-дигидро-Ш-индол-1-ил)-2Н-хромен-4-ил]метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 59% из препарата примера 16а и индолина в соответствии с общей процедурой для препарата 16с.
[М+Н]: рассчитано для C23H26N2O3, 379; найдено, 379.
Препарат 17b. [7-(2,3-Дигидро-Ш-индол-1-ил)-2Н-хромен-4-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 84% из препарата 17а в соответствии с общей процедурой для препарата 16с.
[М+Н]: рассчитано для C18H18N2O, 279; найдено, 279.
Препарат 17с. [7-(2,3-Дигидро-1Н-индол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
- 88 031200
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 86% из препарата 17b в соответствии с общей процедурой для препарата 16d.
[M+H] рассчитано для C!8H20N2O, 281; найдено, 281.
Препарат 17d. Метил-3-({[7-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
I
К раствору препарата 17с (350 мг, 1,25 ммоль) в DMA (6 мл) добавляли метил-3-фторизоникотинат (195 мг, 1,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 170°C в течение 1 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 2:1) получали 79 мг (15%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтой смолы.
[М+Н]: рассчитано для C25H25N3O3, 416; найдено, 416.
Пример 17. 3-({[7-(2,3-Дигидро-1Н-индол-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 43% из препарата 17d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,87-1,90 (1H, м), 1,97-2,01 (1H, м), 3,03-3,09 (3Н, м), 3,43-3,48 (1H, м), 3,63-3,68 (1H, м), 3,86 (2Н, т, J=9,0 Гц), 4,13-4,21 (2Н, м), 6,58 (1H, с), 6,67-6,71 (1H, м), 6,77-6,80 (1H, м), 7,02-7,05 (2Н, м), 7,15 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,26 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,56 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,81 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,35 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H23N3O3, 402; найдено, 402.
Препарат 18а. 7-Бром-2Н-хромен-4-карбоксамид
К раствору 7-бромхроман-4-она (2,0 г, 8,8 ммоль) и AlCl3 (118 мг, 0,9 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли TMSCN (1,3 мл, 9,7 ммоль). Раствор перемешивали при 40°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли H2SO4 (1,0 мл), а затем уксусную кислоту (13 мл) и больше H2SO4 (4,3 мл). Реакционную смесь нагревали до 130°C и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в H2O (100 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре растворяли в THF (50 мл) и фильтровали. Объединенные органические растворы концентрировали с получением 1,0 г (45%) неочищенного упомянутого в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого веще ства.
[М+Н]: рассчитано для C!0H8BrNO2, 254, 256; найдено, 254, 256.
Препарат 18b. (4R)-7-Бром-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-карбоксамид
Ο^ΝΗ,
К раствору препарата 18а (6,0 г, 23,6 ммоль) в МеОН (70 мл) и THF (70 мл) добавляли Ru(OAc)2[s-binap] (100 мг). Смесь нагревали при 80°C в течение ночи с 5,0 МПа Н2. Раствор концентрировали, чтобы получить названное в заголовке неочищенное соединение (ее>90%). Его перекристаллизовывали из этилацетата с получением 3,5 г (58%, ее > 95%) в виде белого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для CJ0H!0BrNO2, 256, 258; найдено, 256, 258.
Аналитическая колонка: Chiralcel: AS-H, подвижная фаза: CO+МеОН = 70:30.
Препарат 18с. [(4R)-7-Бром-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
К раствору препарата 18b (500 мг, 2,0 ммоль) в THF (10 мл) добавляли ВН3 THF (9,8 мл, 1,0 М, 9,8 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 45°C в течение 3 ч. Реакционную смесь
- 89 031200 разбавляли водой (10 мл), подщелачивали до рН 9 насыщ. Na2CO3, а затем экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 500 мг упомянутого в заголовке соединения в виде неочищенного желто го масла.
[М+Н]: рассчитано для Ci0H12BrNO, 242, 244, найдено, 242, 244.
Препарат 18d. трет-Бутил-N-f [(4R)-7-бром-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}карбамат
К раствору препарата 18с (2,0 ммоль) и TEA (0,8 мл, 5,9 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли (Вос)2О (510 мг, 2,3 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи Раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат =10:1) с получением 270 мг (41%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C15H20BrNO3, 342, 344, найдено, 342, 344.
Препарат 18е. Ίрет-Бутил-N-{[(4R)-7-[метил(фенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил] метил} карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 57% из препарата 18d и N-метиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C22H28N2O3, 369, найдено, 369.
Препарат 18f. (4R)-4-(Aминометил)-N-метил-N-фенил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7-амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 18е в соответствии с общей процедурой для препарата 6f.
[М+Н]: рассчитано для C17H20N2O, 269, найдено, 269.
Препарат 18g. Метил-3 -({[(4R)-7-[метил(фенил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 68% из препарата 18f в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 16f.
[M+H] рассчитано для C24H25N3O3, 404; найдено, 404.
Пример 18. 3-({ [(4R)-7-[Метил(фенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 32% из препарата 18g в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d65 1,87-1,88 (1H, м), 1,96-1,97 (1H, м), 3,06-3,09 (1H, м), 3,20 (3Н, с), 3,44-3,52 (1H, м), 3,64-3,66 (1H, м), 4,12-4,18 (2Н, м), 6,36 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,48 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,917,01 (3Н, м), 7,17-7,29 (3Н, м), 7,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,83 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,40 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H23N3O3, 390; найдено, 390.
- 90 031200
Препарат 19а. трет-Бутил-N-i [(4R)-7-[(2-фторфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4 -ил] метил } карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 65% из препарата 18d и 2-фтор-Иметиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C22H27FN2O3, 387; найдено, 387.
Препарат 19b. (4R)-4-(Аминометил)-N-(2-фторфенил)-N-метил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 19а в соответствии с общей процедурой для препарата 6f.
[M+Н] рассчитано для Ci7H19FN2O, 287; найдено, 287.
Препарат 19с. Метил-3-({ [(4R)-7-[(2-фторфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 50% из препарата 19b в соответствии с общей процедурой для препарата 16е.
[М+Н]: рассчитано для C24H24FN3O3, 422; найдено, 422.
Пример 19. 3-({ [(4R)-7-[(2-Фторфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 88% из препарата 19с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
'|| ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,81-1,85 (1Н, м), 1,93-1,99 (1Н, м), 2,99-3,02 (1Н, м), 3,18 (3Н, с), 3,41-3,44 (1Н, м), 3,58-3,63 (1Н, м), 4,08-4,14 (2Н, м), 6,04 (1Н, с), 6,18 (1Н, дд, J=1,2, 7,2 Гц), 7,10 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,24-7,34 (4Н, м), 7,56 (1Н, д, J=5,2 Гц), 7,82 (1Н, д, J=4,8 Гц), 8,35 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H22FN3O3, 408; найдено, 408.
Препарат 20а. Ίрет-Бутил-N{[(4R)-7-[(3-фторфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил] метил} карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 83% из препарата 18d и 3-фтор-Иметиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C22H27FN2O3, 387; найдено, 387.
Препарат 20b. (4R)-4-(Аминометил)-N-(3-фторфенил)-N-метил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 20а в соответствии с общей процедурой для препарата 6f.
[M+Н] рассчитано для Ci7H19FN2O, 287; найдено, 287.
- 91 031200
Препарат 20с. Метил-3-({ [(4R)-7-[(3-фторфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 12% из препарата 20b в соответствии с общей процедурой, описанной в способе получения 16е.
[М+Н]: рассчитано для С24Н24РгЫзОз, 422; найдено, 422.
Пример 20. 3-({ [(4R)-7-[(3 -Фторфенил)(метил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 46% из препарата 20с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (400 МГц, T№-d8): δ 8,30 (с, 1Н), 7,74 (шс, 2Н), 7,48 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,03-6,97 (м, 1Н), 6,59-6,45 (м, 4Н), 6,36 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,13-4,02 (м, 2Н), 3,65-3,59 (м, 1Н), 3,42-3,34 (м,
1Н), 3,14 (с, 3Н), 3,08-3,02 (м, 1Н), 2,00-1,86 (м, 2Н).
[М+Н]: рассчитано для С^Н^Р^О^ 408; найдено, 408.
Препарат 21а. Ίрет-Бутил-N-{[(4R)-7-[(4-фторфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4 -ил] метил } карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 55% из препарата 18d и 4-фтор-Ыметиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^Р^О^ 387, найдено, 387.
Препарат 21b. (4R)-4-(Аминометил)-N-(4-фторфенил)-N-метил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 21а в соответствии с общей процедурой для препарата 6f.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^Р^О, 287, найдено, 287.
Препарат 21с. Метил-3-({[(4R)-7-[(4-фторфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 83% из препарата 21b в соответствии с общей процедурой для препарата 16е.
[М+Н]: рассчитано для С24Н24РЩО3, 422, найдено, 422
Пример 21. 3-({ [(4R)-7-[(4-Фторфенил)(метил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 83% из препарата 21с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (400 МГц, ВМБО<) δ 1,82-1,87 (1Н, м), 1,94-1,99 (1Н, м), 3,03-3,06 (1Н, м), 3,17 (3Н, с), 3,43-3,49 (1Н, м), 3,63-3,67 (1Н, м), 4,09-4,20 (2Н, м), 6,26 (1Н, с), 6,38 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,04-7,08 (2Н, м), 7,11-7,16 (3Н, м), 7,56 (1Н, д, J=5,2 Гц), 7,83 (1Н, д, J=4,8 Гц), 8,39 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для С23Н22РРО3, 408, найдено, 408.
- 92 031200
Препарат 22а. 1рет-Бутил-И-{[(4К)-7-[метил(4-метилфенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил] метил} карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 45% из препарата 18d и 4-метил-Иметиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C23H30N2O3, 383; найдено, 383.
Препарат 22b. (4К)-4-(Аминометил)-Н-метил-И-(4-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 22а в соответствии с общей процедурой для препарата 6f.
[М+Н]: рассчитано для C18H22N2O, 283; найдено, 283.
Препарат 22с. Метил-3-({[(4И)-7-[метил(4-метилфенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 29% из препарата 22b в соответствии с общей процедурой для препарата 16е.
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O3, 418; найдено, 418.
Пример 22. 3-({[(4И)-7-[Метил(4-метилфенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 79% из препарата 22с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,84-1,86 (1H, м), 1,95-1,99 (1H, м), 2,26 (3Н, с), 3,02-3,05 (1H, м), 3,16 (3Н, с), 3,42-3,48 (1H, м), 3,62-3,66 (1H, м), 4,08-4,16 (2Н, м), 6,25 (1H, с), 6,38-6,40 (1H, м), 6,95 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,10-7,14 (3Н, м), 7,56 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,38 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O3, 404, найдено, 404.
Препарат 23а. трет-Бутил-N-i [(4И)-7-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил] метил} карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 65% из препарата 18d и 4-хлор-Иметиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C22H27ClN2O3, 403, найдено, 403.
Препарат 23b. (4К)-4-(Аминометил)-Н-(4-хлорфенил)-Н-метил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 23 а в соответствии с общей процедурой для препарата 6f.
[М+Н]: рассчитано для Ci7H19ClN2O, 303, найдено, 303
- 93 031200
Препарат 23с. Метил-3-({ [(4R)-7-[(4-хлорфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 18% из препарата 21b в соответствии с общей процедурой для препарата 16е.
[М+Н]: рассчитано для C24H24ClN3O3, 438, найдено, 438.
Пример 23. 3-({ [(4R)-7-[(4-Хлорфенил)(метил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 51% из препарата 23 с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8 39 (с, 1H), 7,84 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,27-7,23 (м, 3Н), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,56 (дд, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1H), 6,45 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,23-4,12 (м, 2Н), 3,713,66 (м, 1H), 3,52-3,46 (м, 1H), 3,20 (с, 3Н), 3,11-3,07 (м, 1H), 2,02-1,95 (м, 1H), 1,89-1,86 (м, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C23H22ClN3O3, 424, найдено, 424.
Препарат 24а. трет-Бутил-Ы-{ [(4R)-7-[этил(фенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил] метил } карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 68% из препарата 18d и N-этиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C23H30N2O3, 383, найдено, 383.
Препарат 24b. (4R)-4-(Аминометил)-N-этил-N-фенил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7-амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 24а в соответствии с общей процедурой для препарата 6f.
[М+Н]: рассчитано для C18H22N2O, 283, найдено, 283
Препарат 24с. Метил-3-({[(4R)-7-[этил(фенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4 -карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 33% из препарата 22b в соответствии с общей процедурой для препарата 16е.
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O3, 418, найдено, 418
Пример 24. 3-({[(4R)-7-[Этил(фенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 58% из препарата 24с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,10 (3Н, т, J=6,8 Гц), 1,83-1,87 (1H, м), 1,95-2,00 (1H, м), 3,05-3,08 (1H, м), 3,45-3,51 (1H, м), 3,65-3,72 (3Н, м), 4,10-4,18 (2Н, м), 6,33 (1H, с), 6,4 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,91-6,98 (3Н, м), 7,17 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,26 (2Н, т, J=7,6 Гц), 7,57 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,84 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,40 (1H,
- 94 031200
с).
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O3, 404; найдено, 404.
Препарат 25а. 2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-он
Смесь 3-амино-2-циклогексен-1-она (25,0 г, 224,9 ммоль) и метилпропиолата (23,6 г, 281 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали с помощью THF с получением 7,8 г (21%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C9H9NO2, 164; найдено, 164.
Препарат 25b. 2-Хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-он
К суспензии препарата 25а (7,8 г, 47,7 ммоль) в ACN (120 мл) добавляли POCl3 (14,6 г, 95,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем концентрировали. Остаток растворяли в H2O, подщелачивали до рН 8 с помощью 2н. раствора NaOH и экстрагировали этилацетатом. Органические слои концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 4:1) с получением 7,1 г (82%) упомянутого в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C9H8ClNO, 182; найдено, 182.
Препарат 25с. 2-Фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-он
К суспензии препарата 25b (0,82 г, 4,5 ммоль), фенилбороновой кислоты (1,1 г, 9,1 ммоль), Pd(Ph3P)4 (0,25 г, 0,23 ммоль) и Na2CO3 (1,5 г, 13,6 ммоль) в диоксане (30 мл) и H2O (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc = 9:1) давала 1,1 г (85%) упомянутого в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C15H13NO2, 224; найдено, 224.
Препарат 25d. (2-Фенил-7,8-дигидрохинолин-5-ил)метанамин, соль H2SO4
К раствору препарата 25с (1,0 г, 4,6 ммоль) и ZnI2 (20 мг) в толуоле (20 мл) добавляли TMSCN (0,91 г, 9,2 ммоль) при комнатной температуре. Раствор нагревали при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли LAH (3,9 мл, 2,4 М, 9,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением EtOAc (20 мл) при 0°C с последующим добавлением воды (0,4 мл) и 10% водного раствора NaOH (0,4 мл). Смесь фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество промывали МТВЕ, получая 0,55 г (выход 47%) промежуточного продукта 5-(аминометил)-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола в виде твердого вещества коричневого цвета.
К раствору 5-(аминометил)-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ола (0,55 г, 2,2 ммоль) в толуоле (80 мл) добавляли конц. H2SO4 (24 капель) и раствор перемешивали при 150°C под ловушкой ДинаСтарка в конденсаторе. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением упомянутого в заголовке неочищенного соединения.
[М+Н]: рассчитано для C16H16N2, 237; найдено, 237.
Препарат 25е. (2-Фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)метанамин
К раствору препарата 25d (2,2 ммоль) в МеОН (20 мл) и уксусной кислоте (2 мл) в атмосфере N2 добавляли 10% Pd/C (270 мг) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 50°C в течение ночи в атмосфере Н2. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Остаток разбавляли EtOAc, промывали насыщ. раствором K2CO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали до 0,52 г неочищенно
- 95 031200 го упомянутого в заголовке соединения в виде коричневого масла. [М+Н]: рассчитано для С16Н1^2, 239; найдено, 239.
Препарат 25f. Метил-3-({[(4R)-7-[этил(фенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4 -карбоксилат
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 54% из препарата 25е в соответствии с общей процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^И^г, 374; найдено, 374.
Пример 25. 3-({[(4R)-7-[Этил(фенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 41% из препарата 25f в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,79-2,00 (м, 4Н), 2,88-2,94 (м, 2Н), 3,22-3,23 (м, 1Н), 3,50-3,56 (м, 1Н), 3,64-3,68 (м, 1Н), 7,41 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,47 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 8,43 (с, 1Н).
[М+Н]: рассчитано для 360; найдено, 360.
Препарат 26а. 2-[Метил(фенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-он
К раствору препарата 25b (4,5 г, 24,7 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли N-метиланилин (5,3 г, 49,4 ммоль), Pd2(dba)3 (456 мг, 0,49 ммоль), Xantphos (0,86 г, 1,48 ммоль) и С82ОТ3 (11,3 г, 34,6 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = от 20:1 до 10:1) с получением 1,6 г (26%) упомянутого в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C16H16N2O, 253; найдено, 253.
Препарат 26b. 5-(Аминометил)-Н-метил-Н-фенил-7,8-дигидрохинолин-2-амин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 51% из препарата 26а в соответствии с общей процедурой для препарата 25d.
[М+Н]: рассчитано для СпН^^, 266; найдено, 266.
Препарат 26с. 5-(Аминометил)-Н-метил-Н-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 26b в соответствии с общей процедурой для препарата 25е.
[М+Н]: рассчитано для СпЩЩ^ 268; найдено, 268.
Препарат 26d. Метиловый эфир 3-[({2-[метил(фенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 30% из препарата 26с в соответствии с общей процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для СЩ^^, 403; найдено, 403.
- 96 031200
Пример 26. 3-[({2-[Метил(фенил)амино]-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил}метил)амино]пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 47% из препарата 26d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,72-1,93 (м, 4Н), 2,67-2,73 (м, 2Н), 2,98-3,02 (м, 1H), 3,37 (с, 3Н), 3,40-3,43 (м, 1H), 3,50-3,54 (м, 1H), 6,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C23H24N4O2,389; найдено, 389.
Препарат 27а. 7-[4-(Трифторметил) фенил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-он
г,
К раствору 7-бром-4-хроманона (1,0
4,4 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли [4-(трифторметил)фенил]бороновую кислоту (1,25 г, 6,6 ммоль), Pd(PPh3)4 (580 мг, 0,5 ммоль) и K2CO3 (1,22 г, 8,8 ммоль). Смесь перемешивали при 105°C в течение 4 ч в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 4:1) с получением 830 мг (61%) упомянутого в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C16H11F3O2, 293; найдено, 293.
Препарат 27b. {7-[4-(Трифторметил)фенил]-2Н-хромен-4-ил}метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 41% из препарата 27а в соответствии с общей процедурой для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для C17H14F3NO,306; найдено, 306.
Препарат 27с. {7-[4-(Трифторметил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил}метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 80% из препарата 27b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C17H16F3NO, 308; найдено, 308.
Препарат 27d. Метиловый эфир 3-[({7-[4-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил}метил)амино]пиридин-4-карбоксилат
К раствору препарата 27с (260 мг, 0,85 ммоль) в DMA (10 мл) добавляли метил-3-фторизоникотинат (330 мг, 2,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 170°C в течение 1 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле получали 28 мг (7%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C24H21F3N2O3, 443; найдено, 443.
- 97 031200
Пример 27. 3-[({7-[4-(Трифторметил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил}метил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 59% из препарата 38а в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,94-1,96 (1H, м), 2,02-2,03 (1H, м), 3,17-3,22 (1H, м), 3,50-3,56 (1H, м), 3,71-3,74 (1H, м), 4,21-4,27 (2Н, м), 7,14 (1H, с), 7,23 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,58 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,77-7,87 (5Н, м), 8,41 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H19F3N2O3, 429; найдено, 429.
Препарат 28а. 7-(Фуран-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-он о
К раствору 6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она (1,5 г, 6,6 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли 2-(фуран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,92 г, 9,9 ммоль), Pd(dppf)Cl2-DCM (540 мг, 0,66 ммоль) и насыщ. NaHCO3 (2 мл). Смесь перемешивали при 100°C в течение 4 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (TE:EtOAc = 4:1) с получением 1,18 г (83%) упомянутого в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,82 (2Н, т, J=6,2 Гц), 4,56 (2Н, т, J=6,4 Гц), 6,71 (1H, с), 7,07 (1H, с), 7,14 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,50 (1H, с), 7,81 (1H, с), 7,88 (1H, д, J=8,4 Гц).
[М+Н]: рассчитано для С13Н10О3, 215; найдено, 215.
Препарат 28b. [7-(Фуран-3-ил)-2Н-хромен-4-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 87% из препарата 28а в соответствии с общей процедурой для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для C14H13NO2, 228; найдено, 228.
Препарат 28с. [7-(Фуран-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 57% из препарата 28b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C14H15NO2, 230; найдено, 230.
Препарат 28d. Метил-3-({[7-(фуран-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 14% из препарата 28с в соответствии с общей процедурой для препарата 1e.
[M+H] рассчитано для C21H20N2O4, 365; найдено, 365.
Пример 28. 3-({ [7-(Фуран-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 71% из препарата 28d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
- 98 031200 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,89-1,91 (1H, м), 1,97-2,00 (1H, м), 3,11-3,16 (1H, м), 3,48-3,56 (1H, м), 3,67-3,72 (1H, м), 4,17-4,23 (2Н, м), 6,92 (1H, с), 7,03 (1H, с), 7,10 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,70 (1H, с), 7,84 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,14 (1H, с), 8,43 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C20H!8N2O4, 351; найдено, 351.
Препарат 29а. 7-(3-Метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-он
К суспензии 6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она (2,0 г, 8,9 ммоль), 3-метилбензолбороновой кислоты (1,8 г, 13,2 ммоль), Na2CO3 (2,8 г, 26,4 ммоль) в диоксане (40 мл) и воде (2 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (509 мг, 0,4 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc = 12:1) получали 2,0 г (96%) упомянутого в заголовке соединения в виде белого масла.
'll ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 2,44 (3Н, с), 2,86 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,59 (2Н, т, J=6,6 Гц), 7,20-7,29 (3Н, м), 7,36-7,44 (3Н, м), 7,87 (1H, д, J=8,1 Гц).
[М+Н]: рассчитано для С!6Н!4О2, 239; найдено, 239.
Препарат 29b. [7-(3-Метилфенил)-2Н-хромен-4-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 29% из препарата 29а в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для Ci7H17NO,252, 252; найдено, 252.
Препарат 29с. [7-(3-Метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 99% из препарата 29b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для Ci7H19NO, 254; найдено, 254.
Препарат 29d. Метил-3-({ [^)-7-(3-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 30d. Метил-3-({ [(4R)-7-(3-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Рацемат названных в заголовке соединений (200 мг) получали с выходом 22% из препарата 29с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O3, 389; найдено, 389.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel IA 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 50:50; F: 1,0 мл/мин; W: 230 нм; Т: 30°C) давало 50 мг (25%) препарата 30d (9,211 мин) и 52 мг (26%) препарата 29d (11,640 мин), каждый в виде желтого масла.
Пример 29. 3-({[^)-7-(3-Метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 89% из препарата 29d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,90-1,94 (1H, м), 2,00-2,04 (1H, м), 2,36 (3Н, с), 3,17-3,20 (1H, м),
- 99 031200
3,51-3,58 (1H, м), 3,71-3,77 (1H, м), 4,21-4,25 (2Н, м), 7,03 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,13-7,16 (2Н, м), 7,29-7,43 (4Н, м), 7,58 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,86 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,45 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H22N2O3, 375; найдено, 375.
Пример 30. 3-({ [(4R)-7-(3-Метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 90% из препарата 30d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,90-1,94 (1H, м), 2,00-2,04 (1H, м), 2,36 (3Н, с), 3,17-3,20 (1H, м),
3,51-3,58 (1H, м), 3,71-3,77 (1H, м), 4,21-4,25 (2Н, м), 7,03 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,13-7,16 (2Н, м), 7,29-7,43 (4Н, м), 7,58 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,86 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,45 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H22N2O3, 375; найдено, 375.
Препарат 31а. 7-(4-Метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-он
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 95% из 4-метилбензолбороновой кислоты в соответствии с общей процедурой для препарата 27а.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,40 (3Н, с), 2,82 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,56 (2Н, т, J=6,4 Гц), 7,17 (1H, с), 7,23-7,27 (3Н, м), 7,49 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,4 Гц).
[М+Н]: рассчитано для C16H14O2, 239; найдено, 239.
Препарат 31b. [7-(4-Метилфенил)-2Н-хромен-4-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 51% из препарата 31а в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для C17H17NO, 252; найдено, 252.
Препарат 31с. [7-(4-Метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 72% из препарата 31b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C17H19NO, 254; найдено, 254.
Препарат 31d. Метил-3-({ [^)-7-(4-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 32d. Метил-3-({ [(4R)-7-(4-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)-
Рацемат названных в заголовке соединений (370 мг) получали с выходом 30% из препарата 29с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O3, 389; найдено, 389.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel IA, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: гексан:этанол = 50:50; F: 1,0 мл/мин; W: 230 нм; Т: 30°C) давало 160 мг (43%) препарата 32d (10,07 мин) и 135 мг (36%) препарата 31d (12,88 мин), каждый в виде желтого масла.
- 100 031200
Пример 31. 3-({[^)-7-(4-Метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
с выходом 59% из препарата 31d в соответствии
Названное в заголовке соединение было получено с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,90-1,92 (1H, м), 1,99-2,04 (1H, м), 2,32 (3Н, с), 3,20-3,25 (1H, м), 3,59-3,64 (1H, м), 3,73-3,77 (1H, м), 4,16-4,25 (2Н, м), 7,03 (1H, с), 7,11 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,22 (2Н, д, J=7,5 Гц), 7,37 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,49 (2Н, д, J=7,8 Гц), 8,03 (1H, д, J=5,7 Гц), 8,13 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,30 (1H, шс), 8,61 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H22N2O3, 375; найдено, 375.
Пример 32. 3-({ [(4R)-7-(4-Метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
выходом 71% из препарата 32d в соответствии
Названное в заголовке соединение было получено с с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,90-1,92 (1H, м), 1,99-2,04 (1H, м), 2,32 (3Н, с), 3,20-3,25 (1H, м), 3,59-3,64 (1H, м), 3,73-3,77 (1H, м), 4,16-4,25 (2Н, м), 7,02 (1H, с), 7,11 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,21 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,48 (2Н, д, J=7,8 Гц), 8,03 (1H, д, J=5,7 Гц), 8,14 (1H, д, J=5,7 Гц), 8,30 (1H, шс), 8,61 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H22N2O3, 375; найдено, 375.
Препарат 33а. 7-(Тиофен-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-он
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 85% из 3-тиенилбороновой кислоты в соответствии с общей процедурой для препарата 27а.
[М+Н]: рассчитано для C13H10O2S, 231; найдено, 231.
Препарат 33b. [7-(Тиофен-3-ил)-2Н-хромен-4-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 77% из препарата 33а в соответствии с общей процедурой для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для C14H13NOS, 244; найдено, 244.
Препарат 33с. [7-(Тиофен-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 99% из препарата 33b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C14H15NOS, 246; найдено, 246.
Препарат 33d. Метил-3-({[^)-7-(тиофен-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 34d. Метил-3-({[(4R)-7-(тиофен-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
- 101 031200
Рацемат названных в заголовке соединений (250 мг) получали с выходом 16% из препарата 33с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: как 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 80:20, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давало 83 мг (33%) препарата 34d (9,489 мин) и 76 мг (30%) препарата 33d (11,968 мин), каждый в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример 33. 3-({[^)-7-(Тиофен-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 64% из препарата 33d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,90-1,92 (1H, м), 1,99-2,03 (1H, м), 3,14-3,18 (1H, м), 3,52-3,58 (1H, м), 3,71-3,75 (1H, м), 4,19-4,25 (2Н, м), 7,14 (1H, с), 7,22 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,34 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,52-7,62 (3Н, м), 7,85-7,87 (2Н, м), 8,45 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C20H!8N2O3S, 367; найдено, 367.
Пример 34. 3-({ [(4R)-7-(Тиофен-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 62% из препарата 34d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,92-1,93 (1H, м), 1,99-2,03 (1H, м), 3,16-3,17 (1H, м), 3,55-3,57 (1H, м), 3,71-3,75 (1H, м), 4,20-4,24 (2Н, м), 7,13 (1H, с), 7,22 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,52-7,61 (3Н, м), 7,85-7,86 (2Н, м), 8,44 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C20H!8N2O3S, 367; найдено, 367.
Препарат 35 а. трет-Бутил-N-{[7-(циклогексен- 1-ен-1 -ил)-2Н-хромен-4 -ил] метил}карбамат
К раствору препарата 3b (600 мг, 1,76 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли соединение сложный пинаколиновый эфир 1-циклогексен-ил-бороновой кислоты (404 мг, 1,94 ммоль), Pd(PPh3)4 (204 мг, 1,76 ммоль), Na2CO3 (8,0 мл, 2,0 моль/л, 14 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 5:1) с получением 450 мг (75%) упомянутого в заголовке соединения в виде светло-красного твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C2iH27NO3, 342; найдено, 342.
Препарат 3 5b. трет-Бутил-Н-[(7-циклогексил-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-ил)метил]карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 88% из препарата 35а в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C2!H31NO3, 346; найдено, 346.
Препарат 35с. (7 -Циклогексил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)метанамин
К раствору препарата 35b (400 мг, 1,16 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли EtOAc/HCl (10 мл, 1,0 М) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в насыщ. водн. K2CO3 (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 289 мг (количественный выход) упомянутого в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла.
- 102 031200 [М+Н]: рассчитано для C16H23NO, 246; найдено, 246.
Препарат 35d. Метил-3-({ [(4R)-7-циклогексил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 20% из препарата 35с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C23H28N2O3, 381; найдено, 381.
Пример 35. 3-({[(4R)-7-Циклогексил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 48% из препарата 35d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,31-1,37 (5Н, м), 1,66-1,97 (7Н, м), 2,36-2,39 (1H, м), 3,06-3,08 (1H, м), 3,46-3,48 (1H, м), 3,64-3,69 (1H, м), 4,14-4,17 (2Н, м), 6,60 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,85 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,41 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H26N2O3, 367; найдено, 367.
Препарат 36а. Метил-3-({ [7-(2-метилтиофен-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
К раствору препарата 14с (285 мг, 0,756 ммоль) в DME (15 мл) добавляли соединение 2-метилтиофен-3-бороновую кислоту (161 мг, 1,13 ммоль), Pd(PPh3)4 (88 мг, 0,76 ммоль) и Na2CO3 (1,2 мл, 2 Н, 2,4 ммоль). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 1:1) с получением 117 мг (39%) упомянутого в заголовке соеди нения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C22H22N2O3S, 395; найдено, 395.
Препарат 36b. Метил-3-({ [^)-7-(2-метилтиофен-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 37b. Метил-3-({[(4R)-7-(2-метилтиофен-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
37Ь
Препарат 36а (117 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OD, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: гексан:EtOH:DEA = 70:30:0,2; F: 1,0 мл/мин; W: 230 нм; Т: 30°C) давало 47 мг (31%) препарата 36b (8,686 мин) и 44 мг (29%) препарата 37В (10,759 мин), каждый в виде желтого масла.
Пример 36. 3-({[^)-7-(2-Метилтиофен-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 91% из препарата 36b в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,89-1,93 (1H, м), 2,00-2,05 (1H, м), 2,46 (3Н, с), 3,19-3,22 (1H, м),
- 103 031200
3,57-3,62 (1H, м), 3,76-3,80 (1H, м), 4,17-4,28 (2Н, м), 6,82 (1H, с), 6,91-6,93 (1H, м), 7,07 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,32-7,39 (2Н, м), 7,92-7,96 (2Н, м), 8,07-8,09 (1H, м), 8,56 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C21H20N2O3S, 381; найдено, 381.
Пример 37. 3-({[(4R)-7-(2-Метилтиофен-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 95% из препарата 37b в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,90-1,93 (1H, м), 2,01-2,04 (1H, м), 2,46 (3Н, с), 3,16-3,21 (1H, м),
3,51-3,59 (1H, м), 3,72-3,77 (1H, м), 4,19-4,25 (2Н, м), 6,82 (1H, с), 6,91-6,93 (1H, м), 7,07 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,32-7,38 (2Н, м), 7,65 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,88 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,47 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C2!H20N2O3S, 381; найдено, 381.
Препарат 38а. Метил-3-({ [7-(3-метилбут-1-ин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
I
К суспензии препарата 14с (50 мг, 0,13 ммоль), 3-метил-1-бутина (27 мг, 0,40 ммоль), PPh3 (17 мг, 0,065 ммоль) и CuI (5 мг, 0,026 ммоль) в TEA (10 мл) добавляли Pd2(dba)3 (12 мг, 0,013 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 25 мг (52%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C22H24N2O3, 365; найдено, 365.
Пример 38. 3-({[7-(3-Метилбут-1-ин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 83% из препарата 38а в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,19-1,26 (6Н, м), 1,87-1,99 (2Н, м), 2,75-2,82 (1H, м), 3,12-3,15 (1H, м), 3,48-3,54 (1H, м), 3,66-3,71 (1H, м), 4,15-4,21 (2Н, м), 6,73 (1H, д, J=1,2 Гц), 6,84 (1H, дд, J=1,2, 8,0 Гц), 7,26 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,84 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,41 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C2!H22N2O3, 351; найдено, 351.
Препарат 39а. Метил-3-({ [^)-7-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 40а. Метил-3-({[(4R)-7-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
К раствору препарата 14с (300 мг, 0,8 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 2-хлорфенилбороновую кислоту (186 мг, 1,2 ммоль), Pd(PPh3)4 (92 мг, 0,08 ммоль) и K2CO3 (221 мг, 1,6 ммоль). Смесь перемешивали при 105°C в течение 12 ч в атмосфере азота Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 2:1) с получением 150 мг (46%) рацемата в виде бесцветного масла.
[М+Н]: рассчитано для C23H2!ClN2O3, 409; найдено, 409.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка Chiralcel IA 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза гексан:этанол = 70:30, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) получали 40 мг (27%) препарата 40а (8,862 мин) и 45 мг (30%) препарата 39а (11,567 мин), каждый в виде желтого масла.
- 104 031200
Пример 39. 3-({ [^)-7-(2-Хлорфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 90% из препарата 39а в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,92-1,97 (1H, м), 2,08-2,12 (1H, м), 3,18-3,21 (1H, м), 3,51-3,56 (1H, м), 3,67-3,72 (1H, м), 4,14-4,23 (2Н, м), 6,73 (1H, с), 6,79 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,19-7,25 (4Н, м), 7,37 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,13 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,12 (1H, д, J=4,0 Гц), 8,29 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H19ClN2O3, 395; найдено, 395.
Пример 40. 3-({ [(4R)-7-(2-Хлорфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 81% из препарата 40а в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1,92-1,97 (1H, м), 2,08-2,12 (1H, м), 3,18-3,21 (1H, м), 3,51-3,56 (1H, м), 3,67-3,72 (1H, м), 4,14-4,23 (2Н, м), 6,73 (1H, с), 6,79 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,19-7,25 (4Н, м), 7,37 (1H, д, J=9,6 Гц), 7,13 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,12 (1H, д, J=4,0 Гц), 8,29 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H19ClN2O3, 395; найдено, 395.
Препарат 41а. Метил-3-({[^)-7-(3-фтор-2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат, а также
Препарат 42а. Метил-3-({ [(4R)-7-(3-фтор-2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
1,06 ммоль) в диоксане
К раствору препарата 14с (400 мг, (10 мл) добавляли 3-фтор-2метилфенилбороновую кислоту (245 мг, 1,59 ммоль), Pd(PPh3)4 (123 мг, 1,06 ммоль) и Na2CO3 (338 мг, 3,18 ммоль). Смесь перемешивали при 110°C в течение ночи в атмосфере азота. Смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 1:1) получали 170 мг (39%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого масла. [М+Н]: рассчитано для C24H23FN2O3, 407; найдено, 407.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel IC, 250x4,6 мм 5 мкм; подвижная фаза: гексан:этанол = 70:30; F: 1,0 мл/мин; W: 230 нм; Т: 30°C) давало 68 мг (32%) препарата 41а (6,921 мин) и 68 мг (32%) препарата 42а (7,486 мин), каждый в виде желтого масла.
Пример 41. 3-({[^)-7-(3-Фтор-2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
F
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 81% из препарата 41а в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,91-2,05 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 3,18-3,22 (1H, м), 3,55-3,60 (1H, м), 3,74-3,79 (1H, м), 4,19-4,26 (2Н, м), 6,74 (1H, с), 6,82-6,84 (1H, м), 7,04 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,15 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,24-7,30 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,60 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,87 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,46 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H21FN2O3, 393; найдено, 393.
- 105 031200
Пример 42. 3-({[(4R)-7-(3-Фтор-2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 85% от препарата 42а в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,94-2,13 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 3,18-3,21 (1Н, м), 3,54-3,60 (1Н, м), 3,74-3,79 (1Н, м), 4,21-4,26 (2Н, м), 6,74 (1Н, с), 6,82-6,84 (1Н, м), 7,04 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,15 (1Н, т, J=8,8 Гц), 7,24-7,30 (1Н, м), 7,39 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,59 (1Н, д, J=4,8 Гц), 7,86 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,46 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H2!FN2O3, 393; найдено, 393.
Препарат 43а. трет-Бутил-N-i [(4R)-7-(5-фтор-2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил] метил} карбамат
К суспензии препарата 18d (200 мг, 0,58 ммоль), 5-фтор-2-метилфенилбороновой кислоты (135 мг, 0,88 ммоль) и Na2CO3 (184 мг, 1,74 ммоль) в диоксане (10 мл) и Н2О (0,5 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (67 мг, 0,06 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат =10:1) с получением 150 мг (выход 70%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C22H26FNO3, 372; найдено, 372
Препарат 43b. [(4R)-7-(5-Фтор-2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
К раствору препарата 43а (150 мг, 0,40 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли HCl/EtOAc (8 мл, 1,0 М) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч Раствор концентрировали, снова растворяли в EtOAc и промывали насыщ Na2CO3 Органический слой сушили (Na2SO4) и концен трировали с получением упомянутого в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для Ci7H18FNO, 272; найдено, 272.
Препарат 43с. Метил-3-({ [(4R)-7-(5-фтор-2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 49% из препарата 43b в соответствии с процедурой, описанной в способе препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C24H23FN2O3, 407; найдено, 407.
Пример 43. 3-({[(4R)-7-(5-Фтор-2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
F
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 89% из препарата 43с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
- 106 031200
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,90-1,94 (1H, м), 2,01-2,05 (1H, м), 2,20 (3Н, с), 3,17-3,21 (1H, м), 3,53-3,59 (1H, м), 3,74-3,79 (1H, м), 4,18-4,26 (2Н, м), 6,75 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,85 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,8, 9,6 Гц), 7,09 (1H, тд, J=3,2, 8,8 Гц), 7,30 (1H, дд, J=5,6, 8,4 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,58 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,86 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,44 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H21FN2O3, 393; найдено, 393.
Препарат 44а. [(4И)-7-(2-Хлор-3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин h2n^
F
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из 2-хлор-3-фторфенилбороновой кислоты и препарата 18d в соответствии с процедурами для препарата 43а и 43b.
[М+Н]: рассчитано для C16H15ClFNO, 292; найдено, 292.
Препарат 44b. Метил-3-({ [(4И)-7-(2-хлор-3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 28% из препарата 44а в соответствии с процедурой, описанной в способе препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C23H20ClFN2O3, 427; найдено, 427.
Пример 44. 3-({ [(4И)-7-(2-Хлор-3-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 48% из препарата 44b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,90-1,96 (м, 1H), 2,00-2,07 (м, 1H), 3,19-3,23 (м, 1H), 3,53-3,59 (м, 1H), 3,73-3,78 (м, 1H), 4,20-4,29 (м, 2Н), 6,96 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28-7,32 (м, 1H), 7,43-7,49 (м, 2Н), 7,56-7,60 (м, 2Н), 7,86 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C22H18ClFN2O3, 413; найдено, 413.
Препарат 45а. [(4И)-7-(2-Хлор-5-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин η2ν^
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 77% из 2-хлор-5-фторфенилбороновой кислоты и препарата 18d в соответствии с методиками для препарата 43а и 43b.
[М+Н]: рассчитано для C16H15ClFNO, 292; найдено, 292.
Препарат 45b. Метил-3-({ [(4И)-7-(2-хлор-5-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 46% из препарата 45а в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C23H20ClFN2O3, 427; найдено, 427.
- 107 031200
Пример 45. 3-({ [(4R)-7-(2-Хлор-5-фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 52% из препарата 45b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,89-1,94 (м, 1H), 1,99-2,07 (м, 1H), 3,18-3,22 (м, 1H), 3,52-3,60 (м, 1H), 3,74-3,79 (м, 1H), 4,18-4,28 (м, 2Н), 6,85 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=7,6 Гц, 1,2 Гц, 1H), 7,24-7,29 (м, 2Н), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,58-7,61 (м, 2Н), 7,86 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C22H18ClFN2O3, 413; найдено, 413.
Препарат 46а. [(4R)-7-[2-(Трифторметил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 59% из 2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты и препарата 18d в соответствии с процедурами для препарата 43а и 43b.
[M+H] рассчитано для C17H16F3NO, 308; найдено, 292.
Препарат 46b. Метил-3-({[(4R)-7-[2-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 62% из препарата 45а в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C24H21F3N2O3, 443; найдено, 443.
Пример 46. 3-({[(4R)-7-[2-(Трифторметил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
выходом 66% из препарата 46b в соответствии
Названное в заголовке соединение было получено с с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,90-1,95 (1H, м), 2,01-2,05 (1H, м), 3,17-3,24 (1H, м), 3,52-3,60 (1H, м), 3,74-3,80 (1H, м), 4,20-4,26 (2Н, м), 6,72 (1H, с), 6,81 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,37-7,41 (2Н, м), 7,58-7,62 (2Н, м), 7,70 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,80-7,87 (2Н, м), 8,46 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H19F3N2O3, 429; найдено, 429.
Препарат 47а. 3-(3-Феноксифенокси)пропаннитрил α,χν
К раствору 3-феноксифенола (3,0 г, 16,1 ммоль) в ацетонитриле (10,6 мл, 161 ммоль) добавляли t-BuOH (120 мг, 1,6 ммоль) и K2CO3 (225 мг, 1,6 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2-х дней. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали и остаток очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 2,78 г (72%) упомянутого в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,80 (2Н, т, J=6,0 Гц), 4,15 (2Н, т, J=6,0 Гц), 6,55 (1H, с), 6,64 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,02 (2Н, д, J=7,6 Гц), 7,12 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,23 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,35 (2Н, т, J=8,0 Гц).
Препарат 47b. 7-Фенокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-он
К раствору препарата 47а (2,78 г, 11,6 ммоль) в TFA (4,5 мл) медленно добавляли TfOH (1,54 мл) в атмосфере азота при 0-5°C. Смесь перемешивали при 0-5°C в течение 3 ч, а затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили водой, перемешивали при комнат- 108 031200 ной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением 2,5 г (89%) в виде желтой смолы.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 2,73 (2Н, т, J=6,3 Гц), 4,50 (2Н, т, J=6,6 Гц), 6,42 (1H, с), 6,62 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,13 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,26 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,46 (2Н, т, J=8,1 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,7 Гц).
[М+Н]: рассчитано для С15Н12О3, 241; найдено, 241.
Препарат 47с. (7-Фенокси-2Н-хромен-4-ил)метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 65% из препарата 47b в соответствии с общей процедурой для препарата 16а.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 3,89 (2Н, с), 4,72 (2Н, д, J=4,0 Гц), 5,86 (1H, т, J=3,6 Гц), 6,35 (1H, с), 6,49 (1H, д, J=6,0 Гц), 6,94 (2Н, д, J=3,6 Гц), 7,08 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,30 (2Н, т, J=8,0 Гц).
[М+Н]: рассчитано для C16H15NO2, 254; найдено, 254.
Препарат 47d. (7-Фенокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)метанамин
К раствору препарата 47с (1,5 г, 6,0 ммоль) в МеОН (150 мл) и одну каплю конц. HCl, в атмосфере N2 добавляли 10% Pd/C (250 мг) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере H2. Реакционную смесь фильтровали через целит и рН доводили примерно до 8-9 насыщ. Na2CO3. Раствор сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 1,0 г (67%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтой смолы.
[М+Н]: рассчитано для C16H17NO2, 256; найдено, 256.
Препарат 47е. Метил-3-{[(7-фенокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)метил]амино}пиридин-4карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 15% из препарата 47d в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C23H22N2O4, 390; найдено, 390.
Препарат 47f. Метил-3-({[^)-7-фенокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат; а также
Препарат 48f. Метил-3-({ [(4R)-7-фенокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
471
48f
Препарат 47е (120 мг) очищали с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel IA, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: гексан:этанол = 60:40; F: 1,0 мл/мин; W: 230 нм; Т: 30°C) с получением 43 мг (36%) препарата 48f(7,36 мин) и 45 мг (38%) препарата 47f (10,26 мин), каждый в виде бледно-желтого масла.
Пример 47. 3-({ [^)-7-Фенокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 74% из препарата 47f в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,84-1,88 (1H, м), 1,95-2,03 (1H, м), 3,13-3,17 (1H, м), 3,53-3,59 (1H, м), 3,72-3,77 (1H, м), 4,14-4,25 (2Н, м), 6,37 (1H, с), 6,50 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,99 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,12-7,16 (1H, м), 7,32-7,41 (3Н, м), 7,94 (2Н, с), 8,55 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H20N2O4, 377; найдено, 377.
- 109 031200
Пример 48. 3-({ [(4R)-7-Фенокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 77% из препарата 48f в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,86-1,89 (1H, м), 1,97-2,01 (1H, м), 3,14-3,16 (1H, м), 3,52-3,57 (1H, м), 3,73-3,77 (1H, м), 4,13-4,25 (2Н, м), 6,37 (1H, с), 6,50 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,99 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,12-7,15 (1H, м), 7,32-7,41 (3Н, м), 7,95 (2Н, с), 8,56 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H20N2O4, 377; найдено, 377.
Препарат 49а. 7-(Тиофен-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-он
7-Бромхроман-4-он (1,5 г, 6,6 ммоль), тиофен-2-тиол (0,68 мл, 7,3 ммоль) и карбонат калия (1,37 г, 9,9 ммоль) объединяли в ACN (50 мл) в герметизированном сосуде и реакционную смесь нагревали при 78°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (10-60% EtOAc/гексан), получали 1,6 г (93%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,75 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,48 (2Н, т, J=6,4 Гц), 6,59 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,75 (1H, дд, J=8,4, 1,8 Гц), 7,13-7,17 (1H, м), 7,34 (1H, дд, J=3,6, 1,2 Гц), 8,58 (1H, дд, J=5,4, 1,2 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,4 Гц).
[М+Н]: рассчитано для C13H10O2S2, 263; найдено, 263.
Препарат 49b. [7-(Тиофен-2-илсульфанил)-2Н-хромен-4-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 25% из препарата 49а в соответствии с общей процедурой для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для C14H13NOS2, 276; найдено, 276.
Препарат 49с. [7-(Тиофен-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 49b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C14H15NOS2, 278; найдено, 278.
Пример 49. 3-({ [7-(Тиофен-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 5% из препарата 49с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 13.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,86-1,98 (2Н, м), 3,06-3,10 (1H, м), 3,43-3,49 (1H, м), 3,61-3,67 (1H, м), 4,10-4,20 (2Н, м), 6,50 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,69 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,17 (1H, дд, J=5,3, 3,6 Гц), 7,26 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,39-7,42 (1H, м), 7,57 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,81 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,82 (1H, д, J=0,9 Гц), 8:37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C20H18N2O3S, 399; найдено, 399.
Препарат 50а. трет-Бутил-Ы-({7-[(2-метилфенил)сульфанилацетил]-2Н-хромен-4-ил}метил)карбамат
К суспензии препарата 16а (1,2 г, 3,5 ммоль), 2-метилтиофенола (438 мг, 3:53 ммоль) и Xantphos (102 мг, 0,176 ммоль) в диоксане (25 мл) и DIEA (1,2 мл, 7,0 ммоль) добавляли Pd2dba3 (82 мг, 0,088 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали.
- 110 031200
Очисткой с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 5:1) получали 483 мг (выход 36%) в виде оранжевого масла.
[М+Н]: рассчитано для C22H25NO3S, 384; найдено, 384.
Препарат 50b. трет-Бутил-И-({7-[(2-метилфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил } метил)карбамат
К раствору препарата 50а (483 мг, 1,26 ммоль) в МеОН (10 мл) и АсОН (2 мл) добавляли 10% Pd/C (150 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи под давлением 50 фунтов/кв. дюйм H2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщ. Na2CO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 450 мг (93%) упомянутого в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла.
[М+Н]: рассчитано для C22H27NO3S, 386; найдено, 386.
Препарат 50с. {7-[(2-Метилфенил)сульфанилацетил] -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-илметанамин
К раствору препарата 50b (450 мг, 1,17 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли HCl/EtOAc (10 мл, 1,0 М) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщ. Na2CO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 320 мг (96%) упомянутого в заголовке соединения в виде оранжевого масла.
[М+Н]: рассчитано для C17H19NOS, 286; найдено, 286.
Препарат 50d. Метил-3-({[^)-7-[(2-метилфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 51d. Метил-3-({ [(4И)-7-[(2-метилфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Рацемат (150 мг) упомянутого в заголовке соединения получали с выходом 32% из препарата 50с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O3S, 421; найдено, 421.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IA 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол 50:50, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давало 60 мг (40%) препарата 51d (7746 мин) и 62 мг (41%) препарата 50d (10,602 мин), каждый в виде желтого масла.
Пример 50. 3-({ [^)-7-[(2-Метилфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 76% из препарата 56d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,84-1,88 (1H, м), 1,94-1,99 (1H, м), 2,31 (3Н, с), 3,10-3,13 (1H, м), 3,48-3,54 (1H, м), 3,66-3,70 (1H, м), 4,12-4,22 (2Н, м), 6,50 (1H, с), 6,67-6,70 (1H, м), 7,20-7,35 (5Н, м), 7,57 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,85 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,41 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H22N2O3S, 407; найдено, 407.
Пример 51. 3-({ [(4И)-7-[(2-Метилфенил)сульфанилацетил] -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 90% из препарата 51d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,86-1,88 (1H, м), 1,96-1,98 (1H, м), 2,31 (3Н, с), 3,10-3,13 (1H, м), 3,48-3,54 (1H, м), 3,66-3,71 (1H, м), 4,14-4,19 (2Н, м), 6,50 (1H, с), 6,68-6,70 (1H, м), 7,22-7,35 (5Н, м), 7,58
- 111 031200 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,85 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,41 (1H, с). [М+Н]: рассчитано для C23H22N2O3S, 407; найдено, 407. Препарат 52а. Метиловый эфир 3-[({7-[(3-фторфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил}метил)амино]пиридин-4-карбоксилат
К раствору препарата 14с (310 мг, 0,82 ммоль) в THF (5 мл) добавляли
3,3'-дифтордифенилдисульфид (105 мг, 0,41 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (34 мг, 0,041 ммоль) и Zn (65 мг, 0,99 ммоль). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 1:1) с получением 112 мг (32%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C23H21F2O3S, 425; найдено, 425.
Препарат 52b. Метил-3-({ [^)-7-[(3-фторфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 53b. Метил-3-({ [(4R)-7-[(3-фторфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Препарат 52а (112 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel IA, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: гексан:этанол = 50:50; F: 1,0 мл/мин; W: 230 нм; Т: 30°C), с получением 44 мг (29%) препарата 53b (7,697 мин) и 43 мг (29%) препарата 52b (10,724 мин), каждый в виде желтого масла.
Пример 52. 3-({ [^)-7-[(3-Фторфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата 52b в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,90-2,01 (2Н, м), 3,15-3,18 (1H, м), 3,51-3,57 (1H, м), 3,69-3,74 (1H, м), 4,18-4,24 (2Н, м), 6,81 (1H, с), 6,89-6,92 (1H, м), 7,07-7,14 (3Н, м), 7,37-7,42 (2Н, м), 7,58 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,86 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,43 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H19FN2O3S, 411; найдено, 411.
Пример 53. 3-({ [(4R)-7-[(3 -Фторфенил)сульфанилацетил] -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 68% из препарата 53b в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,90-2,01 (2Н, м), 3,15-3,18 (1H, м), 3,51-3,57 (1H, м), 3,69-3,74 (1H, м), 4,18-4,24 (2Н, м), 6,81 (1H, с), 6,89-6,91 (1H, м), 7,07-7,14 (3Н, м), 7,37-7,43 (2Н, м), 7,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,85 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,42 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H19FN2O3S, 411; найдено, 411.
Препарат 54а. Метил-3-[({7-[(4-фторфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил} метил)амино] пиридин-4 -карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 53% из 3,3'-дифтордифенилдисульфнд в соответствии с общей процедурой для препарата 52а.
[М+Н]: рассчитано для C23H21F2O3S, 425; найдено, 425.
- 112 031200
Препарат 54b. Метил-3-({ [^)-7-[(4-фторфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 55b. Метил-3-({ [(4R)-7-[(4-фторфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
54Ь 55Ь
Препарат 54а (179 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel IA, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: гексан:этанол = 50:50; F: 1,0 мл/мин; W: 230 нм; Т: 30°C) с получением 70 мг (41%) препарата 55b (9,350 мин) и 70 мг (41%) препарата 54b (16,515 мин), каждый в виде желтого масла.
Пример 54. 3-({ [^)-7-[(4-Фторфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил] метил}амино)пиридин-4 -карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 86% из препарата 54b в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,84-1,98 (2Н, м), 3,11-3,14 (1H, м), 3,48-3,54 (1H, м), 3,66-3,70 (1H, м), 4,13-4,20 (2Н, м), 6,62 (1H, с), 6,75-6,78 (1H, м), 7,24-7,32 (3Н, м), 7,41-7,45 (2Н, м), 7,59 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,86 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,42 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H19FN2O3S, 411; найдено, 411.
Пример 55. 3-({ [(4R)-7-[(4-Фторфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 85% из препарата 55b в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,84-2,00 (2Н, м), 3,15-3,18 (1H, м), 3,48-3,54 (1H, м), 3,66-3,70 (1H, м), 4,13-4,22 (2Н, м), 6,62 (1H, с), 6,76-6,78 (1H, м), 7,24-7,32 (3Н, м), 7,41-7,45 (2Н, м), 7,58 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,85 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,41 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H19FN2O3S, 411; найдено, 411.
Препарат 56а. 6-[(6-Метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -он
Суспензию 6-гидрокси-1-тетралона (3,0 г, 18 ммоль), 2-фтор-6-метилпиридина (2,06 г, 18,5 ммоль) и Cs2CO3 (12,1 г, 37,0 ммоль) в DMF (150 мл) перемешивали при 150°C в герметично закрытом сосуде в течение ночи в атмосфере N2. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЕА = 5:1) получали 1,2 г (26%) упомянутого в заголовке соединения в виде масла красного цвета.
[М+Н]: рассчитано для C16H15NO2, 254; найдено, 254.
Препарат 56b. {6-[(6-Метилпиридин-2-ил)окси]-3,4-дигидронафталин-1-ил}метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 71% из препарата 56а в соответствии с общей процедурой для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для C17H18N2O, 267; найдено, 267.
Препарат 56с. {6-[(6-Метилпиридин-2-ил)окси] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 56b в
- 113 031200 соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для С17Н20Ы2О, 269; найдено, 269.
Препарат 56d. Метил-3-[({6-[(6-метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}метил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 66% из препарата 56с в соответствии с процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^ЩО^ 404; найдено, 404.
Пример 56. 3-[({6-[(6-Метилпиридин-2-ил)окси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил}метил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 42% из препарата 56d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (400 МГц, МеООЩ4): δ 1,80-1,82 (1Н, м), 1,97-2,01 (3Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,81-2,85 (2Н, м), 3,21-3,24 (1Н, м), 3,51-3,66 (2Н, м), 6,57 (1Н, д, J=8,0 Гц), 6,86-6,88 (2Н, м), 7,00 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,34 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,68 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,83-7,89 (2Н, м), 8,21 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для С23Н2р3О3, 390; найдено, 390.
Препарат 57а. 6-Амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
Суспензию 6-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она (1,0 г, 4,4 ммоль), о-крезола (0,72 г, 6,7 ммоль), 1-пиридин-2-илацетона (0,12 г, 0,89 ммоль), С82СО3 (2,9 г, 8,9 ммоль) и бромида меди (70 мг, 0,44 ммоль) в DMSO (10 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи в атмосфере N2. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮЛе. Органический слой сушили Ща^О4) и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 30:1 до 10:1) давала 0,77 г (69%) упомянутого в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 2,07-2,15 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,62 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 2,88 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 6,77 (дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,11-7,30 (м, 3Н), 8,01 (д, J=8,7 Гц, 1Н).
[М+Н]: рассчитано для С17Н16О2, 253; найдено, 253.
Препарат 57b. [6-(2-Метилфенокси)-3,4-дигидронафталин-1-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 73% из препарата 57а в соответствии с общей процедурой для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^О, 266; найдено, 266.
Препарат 57с. [6-(2-Метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 93% из препарата 57b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C18H21NO, 268; найдено, 268.
Препарат 57d. Метил-3-({[(Ш)-6-(2-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
- 114 031200
Препарат 58d. Метил-3-({ [(Ш)-6-(2-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Рацемат (300 мг) упомянутого в заголовке соединения получали с выходом 26% из препарата 72с в соответствии с общей процедурой для препарата 1e.
[M+H] рассчитано для C25H26N2O3, 403; найдено, 403.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IC 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 70:30, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давало 108 мг (36%) препарата 57а (6,053 мин) и 108 мг (36%) препарата 58а (6,873 мин) в виде бесцветного масла.
Пример 57. 3-({[(1 S)-6-(2-Метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 67% из препарата 57d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,63-1,67 (м, 1H), 1,78-1,84 (м, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,63-2,73 (м, 2Н), 3,06-3,09 (м, 1H), 3,42-3,47 (м, 1H), 3,55-3,59 (м, 1H), 6,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=6,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,07-7,10 (м, 1H), 7,18-7,22 (м, 1H), 7,28-7,31 (м, 2Н), 7,56 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O3, 389; найдено, 389.
Пример 58. 3-({ [(Ш)-6-(2-Метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 81% из препарата 58d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,63-1,67 (м, 1H), 1,78-1,84 (м, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,63-2,73 (м, 2Н), 3,06-3,09 (м, 1H), 3,42-3,47 (м, 1H), 3,55-3,59 (м, 1H), 6,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=6,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,06-7,10 (м, 1H), 7,18-7,22 (м, 1H), 7,28-7,31 (м, 2Н), 7,56 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O3, 389; найдено, 389.
Препарат 59а. 6-Пропокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
6-Гидрокси-1-тетралон (2,0 г, 12,3 ммоль), бром-пропан (2,24 мл, 24,7 ммоль), йодид калия (2,05 г,
12,3 ммоль) и карбонат калия (3,41 г, 24,7 ммоль) объединяли в ACN (50 мл) в герметично закрытом со суде и реакционную смесь перемешивали при 122°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc/гексан) получали 2,36 г (94%) упомянутого в заголовке соединения в виде прозрачного масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,04 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,79-1,85 (2Н, м), 2,09-2,14 (2Н, м), 2,60 (2Н, т, J=6,3 Гц), 2,88-2,93 (2Н, т, J=6,5 Гц), 3,97 (2Н, т, J=6,5 Гц), 6,69 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,81 (1H, дд, J=8,8,
4,1 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,7 Гц).
[М+Н]: рассчитано для Ci3H16O2, 205; найдено, 205.
Препарат 59b. (6-Пропокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 54% из препарата 59а в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для C14H18NO, 218; найдено, 218.
- 115 031200
Препарат 59с. (6-Пропокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 59б в соответствии с общей процедурой для препарата 3Е.
[М+Н]: рассчитано для C!4H20NO, 220; найдено, 220.
Пример 59. 3-{[(6-Пропокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 26% из препарата 59с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 13.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0,96 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,65-1,82 (6Н, м), 2,66-2,71 (2Н, м), 3,02-3,05 (1H, м), 3,38-3,55 (2Н, м), 3,87 (2Н, т, J=6,5 Гц), 6,64-6,71 (2Н, м), 7,20 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,70 (1H, шс), 7,83 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,35 (1H, с), 13,40 (1H, шс).
[М+Н]: рассчитано для C20H24N2O3, 341; найдено, 341.
Препарат 60а. 6-(Дифторметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
Раствор 6-гидрокси-1-тетралона (5,0 г, 30,8 ммоль) в DMA (75 мл) охлаждали до 0°C. Фреон барботировали в полученную смесь в течение 10 мин. Добавляли Cs2CO3 (30,1 г, 92,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°C в герметично закрытом сосуде в течение 2 ч. Смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Органические слои сушили и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 10:1 до 5:1) получали 5,1 г (78%) упомянутого в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,11-2,17 (м, 2Н), 2,65 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,96 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,59 (т, J=73,2 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H).
Препарат 60b. [6-(Дифторметокси)-3,4-дигидронафталин-1-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 53% из препарата 60а в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для Ci2H13F2NO, 226; найдено, 226.
Препарат 60с. [6-(Дифторметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 85% из препарата 60b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для Ci2H15F2NO, 228; найдено, 228.
Препарат 60d. Метил-3 -({[(1 S)-6-(дифторметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 61d. Метил-3-({[(^)-6-(дифторметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
60d 61d
Рацемат названных в заголовке соединений получали с выходом 25% из препарата 60с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IC 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 70:30, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давала выход 20% препарата 60d (6,240 мин) и выход 16% препарата 61d (6,718 мин), каждый в виде бесцветного масла.
- 116 031200
Пример 60. 3-({[(1 S)-6-(Дифторметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 71% из препарата 60d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,65-1,70 (м, 1H), 1,76-1,87 (м, 3Н), 2,67-2,80 (м, 2Н), 3,08-3,14 (м, 1H), 3,43-3,48 (м, 1H), 3,55-3,60 (м, 1H), 6,92-6,95 (м, 2Н), 7,18 (т, J=74,8 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,56 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для Ci8Hi8F2N2O3, 349; найдено, 349.
Пример 61. 3-({ [(Ш)-6-(Дифторметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата 61d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,71 (м, 1H), 1,74-1,88 (м, 3Н), 2,67-2,80 (м, 2Н), 3,09-3,12 (м, 1H), 3,42-3,48 (м, 1H), 3,55-3,60 (м, 1H), 6,92-6,95 (м, 2Н), 7,18 (т, J=74,4 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,56 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для Ci8H!8F2N2O3, 349; найдено, 349.
Препарат 62а. 6-[2-(Трифторметил)фенокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
К раствору 6-гидрокси-1-тетралона (2,5 г, 15,4 ммоль) и 2-иодбензотрифторида (25 г, 92 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли NaH (0,74 г, 60%, 18,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до 50°C до тех пор, пока не растворялось твердое вещество, а затем охлаждали. К смеси добавляли CuCl (1,53 г, 15,4 ммоль), а затем трис-(диокса-3,6-гептил)амин (1,65 мл, 5,15 ммоль). Смесь нагревали при 145°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc/гексан) получали 850 мг (18%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого масла.
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,09-2,16 (2Н, м), 2,63 (2Н, т, J=6,2 Гц), 2,91 (2Н, т, J=6,1 Гц), 6,82 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,86 (дд, 1H, J=8,6, 2,4 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,27 (1H, тд, J=8,2, 0,6 Гц), 7,51-7,56 (1H, м), 7,71 (1H, дд, J=7,8, 1,2 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,2 Гц).
[М+Н]: рассчитано для Ci7H13F3O2, 307; найдено, 307.
Препарат 62b. (6-[2-(Трифторметил) фенокси]-3,4-дигидронафталин-1-ил}метанамин, гидрохлорид
cfs
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 58% из препарата 62а в соответствии с общей процедурой для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для C18H16F3NO, 320; найдено, 320.
Препарат 62с. {6-[2-(Трифторметил)фенокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 62b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
'll ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1,68-1,92 (4Н, м), 2,68-2,72 (2Н, м), 2,82-2,96 (3Н, м), 6,72 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,78 (1H, дд, J=8,3, 2,4 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,15-7,23 (2Н, м), 7,47 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,66 (1H, д, J=7,6 Гц).
[М+Н]: рассчитано для C!8H18F3NO, 322; найдено, 322.
- 117 031200
Пример 62. 3-[({6-[2-(Трифторметил)фенокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}метил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 15% из препарата 62с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 13.
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,66-1,85 (4Н, м), 2,67-2,79 (2Н, м), 3,11-3,14 (1Н, м), 3,44-3,63 (2Н, м), 6,80-6,82 (2Н, м), 6,98 (1Н, д, J=8,4), 7,29 (1Н, т, J=7,6 Гц), 6,37 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,5 (1Н, д, J=5,0 Гц), 7,63 (1Н, т, J=7,4 Гц), 7,70 (1Н, шс), 7,76 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,83 (1Н, д, J=5,0 Гц), 8,36 (1Н, с), 13,34 (1Н, шс).
[М+Н]: рассчитано для СиН^Е^Ы^, 443; найдено, 443.
Препарат 63а. 6-(Оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
К суспензии 6-гидрокси-1-тетралона (2,0 г, 12,4 ммоль), тетрагидропиран-4-метанола (1,7 г, 14,8 ммоль) и трифенилфосфина (6,5 г, 24,7 ммоль) в ТНБ (40 мл) добавляли DEAD (4,3 г, 24,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 12:1) с получением 3,2 г (100%) упомянутого в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для С^Щ^, 261; найдено, 261.
Препарат 63b. [6-(Оксан-4-илметокси)-3,4-дигидронафталин-1-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 71% из препарата 63 а в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для C17H23NO2, 274; найдено, 274.
Препарат 63с. [6-(Оксан-4 -илметокси) -1,2,3,4 -тетрагидронафталин-1 -ил] метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 63b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C17H25NO2, 276; найдено, 276.
Пример 63. 3-({ [6-(Оксан-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 5% из препарата 63с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 13.
!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,28-1,33 (2Н, м), 1,64-1,77 (6Н, м), 1,80-1,84 (1Н, м), 2,67-2,70 (2Н, м), 3,03-3,05 (1Н, м), 3,28-3,45 (3Н, м), 3,51-3,52 (1Н, м), 3,77 (2Н, д, J=6,3 Гц), 3,84-3,89 (2Н, м), 6,65-6,71 (2Н, м), 7,20 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,55 (1Н, д, J=5,4 Гц), 7,82 (1Н, д, J=5,4 Гц), 8,35 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для СЩ^^, 397; найдено, 397.
- 118 031200
Препарат 64а. 6-(4-Фтор-2-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
К суспензии 6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она (2,0 г, 8,9 ммоль), 4-фтор-2-метилфенола (1,7 г, 13,3 ммоль), 1-пиридин-2-илацетона (240 мг, 1,8 ммоль) и Cs2CO3 (5,8 г, 17,8 ммоль) в DMSO (40 мл) добавляли CuBr (127 мг, 0,9 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Органическую фазу промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (TE:EtOAc = 30:1) давала 2,3 г (95%) упомянутого в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[М+Н]: рассчитано для C17H15FO2, 271; найдено, 271.
Препарат 64b. 6-(4-Фтор-2-метилфенокси)-3,4-дигидронафталин-1 -карбоксамид
К раствору препарата 64а (2,3 г, 8,4 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли ZnI2 (20 мг) и TMSCN (2,2 мл, 16,8 ммоль) при комнатной температуре и раствор перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли H2SO4 (1,0 мл) с последующим добавлением уксусной кислоты (12 мл), H2SO4 (4,3 мл) и Н2О (1,3 мл). Реакционную смесь нагревали до 130°C в течение 6 ч. Раствор охлаждали, разбавляли H2O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭПОТ = 1:1) получали 500 мг (20%) упомянутого в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C18H16FNO2, 298; найдено, 298.
Препарат 64с. (Ш)-6-(4-Фтор-2-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-карбоксамид
К раствору препарата 64b (400 мг, 1,4 ммоль) в МеОН (10 мл) и THF (10 мл) добавляли Ru(OAc)2[sbinap] (5 мг) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 50°C в течение 2 дней с 2,5 МПа H2. Реакционную смесь концентрировали и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата и получали 120 мг (30%) упомянутого в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C18H18fNo2, 300; найдено, 300.
Колонка: Chiralcel AS-H, подвижная фаза: 70:30 CO2: МеОН (0,2DEA), ее = 97%, 3,04 мин. Препарат 64d. [(Ш)-6-(4-Фтор-2-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин
К раствору препарата 64с (150 мг, 0,50 ммоль) в THF (10 мл) добавляли BH3-THF (2,5 мл, 1,0 М, 2,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 55°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (10 мл), подщелачивали до рН 9 насыщ. Na2CO3 и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 160 мг (колич.) названного в заголовке неочищенного соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C18H20FNO, 286; найдено, 286.
Препарат 64е. Метил-3-({[(Ш)-6-(4-фтор-2-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
I
К суспензии препарата 64d (0,50 ммоль), метил 3-бромизоникотината (119 мг, 0,55 ммоль), Xantphos (43 мг, 0,08 ммоль) и Cs2CO3 (228 мг, 0,70 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли Pd2dba3 (23 мг, 0,03 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. После очистки с по
- 119 031200 мощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 5:1) получали 88 мг (42%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C25H25FN2O3, 421; найдено, 421.
Пример 64. 3-({[(Ш)-6-(4-Фтор-2-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 60% из препарата 64е в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,67 (1H, м), 1,77-1,83 (3Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,65-2,68 (2Н, м), 3,05-3,09 (1H, м), 3,40-3,46 (1H, м), 3,54-3,59 (1H, м), 6,59 (1H, с), 6,63 (1H, дд, J=2,8, 8,4 Гц), 6,92 (1H, дд, J=5,2, 8,8 Гц), 7,04 (1H, тд, J=2,8, 8,4 Гц), 7,19 (1H, дд, J=2,8, 8,2 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,56 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,82 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,34 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H23FN2O3, 407; найдено, 407.
Препарат 65а. 6-(2,4-Дифторфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 65% из 2,4-дифторфенола в соответствии с процедурой, описанной в способе препарата 64а.
[М+Н]: рассчитано для Ci6Hi2F2O2, 275; найдено, 275.
Препарат 65b. 6-(2,4-Дифторфенокси)-3,4-дигидронафталин-1-карбоксамид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 44% из препарата 65а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 64b.
[М+Н]: рассчитано для Ci7H13F2NO2, 302; найдено, 302.
Препарат 65с. (Ш)-6-(2,4-Дифторфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-карбоксамид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 46% из препарата 65b в соответствии с процедурой для препарата 64с.
[М+Н]: рассчитано для Ci7Hi5F2NO2, 304; найдено, 304.
Препарат 65d. [(Ш)-6-(2,4-Дифторфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 89% из препарата 65с в соответствии с процедурой для препарата 64d.
[M+H] рассчитано для Ci7H17F2NO, 290; найдено, 290.
Препарат 65е. Метил-3-({ [(Ш)-6-(2,4-дифторфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 52% из препарата 65d в соответствии с процедурой для препарата 64е.
[М+Н]: рассчитано для C24H22F2N2O3, 425; найдено, 425.
- 120 031200
Препарат 65. 3-({ [(Ш)-6-(2,4-Дифторфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 67% из препарата 65е в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,67 (1H, м), 1,80-1,83 (3Н, м), 2,66-2,69 (2Н, м), 3,06-3,09 (1H, м), 3,40-3,45 (1H, м), 3,53-3,58 (1H, м), 6,67 (1H, д, J=2 4 Гц), 6,71-6,74 (1H, м), 7,11-7,13 (1H, м), 7,19-7,25 (1H, с), 7,30 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,44-7,49 (1H, м), 7,55 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,81 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,33 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H20F2N2O3, 411; найдено, 411.
Препарат 66а. 6-(2-Фтор-4-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 54% из 2-фтор-4-метилфенола в соответствии с процедурой, описанной для препарата 64А.
[М+Н]: рассчитано для C17H15FO2, 271; найдено, 271.
Препарат 66b. [6-(2-Фтор-4-метилфенокси)-3,4-дигидронафталин-1-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата 66а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для C18H18FNO,284, 284; найдено, 284.
Препарат 66с. [6-(2-Фтор-4-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 92% из препарата 66b в соответствии с процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C18H20FNO, 286; найдено, 286.
Препарат 66d. Метил-3-({[Х)-6-(2-фтор-4-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 66е. Метил-3-({[(Ш)-6-(2-фтор-4-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Рацемат названных в заголовке соединений получали с выходом 57% из препарата 66с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е. Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IA 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:EtOH = 70:30, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давало 29%-ный выход препарата 66е (6,855 мин) и 29% препарата 66d (8,064 мин), каждый в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C25H25FN2O3, 421; найдено, 421.
Пример 66. 3-({[(Ш)-6-(2-Фтор-4-метилфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 83% из препарата 66е в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,83 (4Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,65-2,69 (2Н, м), 3,06-3,09 (1H, м),
- 121 031200
3,41-3,47 (1H, м), 3,54-3,59 (1H, м), 6,64 (1H, с), 6,69-6,72 (1H, м), 7,03-7,06 (2Н, м), 7,20 (1H, д, J=12,0 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H23FN2O3, 407; найдено, 407.
Препарат 67а. 6-(2-Хлорфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 64% из 2-хлорфенола в соответствии с процедурой, описанной для препарата 64а.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,09-2,15 (м, 2Н), 2,62 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,90 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,4 Гц, 1,2 Гц, 1H), 7,17-7,22 (м, 1H), 7,28-7,33 (м, 1H), 7,50 (дд, J=8,0 Гц, 1,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,4 Гц, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C16H13ClO2, 273; найдено, 273.
Препарат 67b. 6-(2-Хлорфенокси)-3,4-дигидронафталин-1-карбоксамид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 32% из препарата 67а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 64b.
[М+Н]: рассчитано для C17H14ClNO2, 300; найдено, 300.
Препарат 67с. (1И)-6-(2-Хлорфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -карбоксамид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 52% из препарата 67b в соответствии с процедурой для препарата 64с.
[М+Н]: рассчитано для C17H16ClO2, 302; найдено, 302.
Препарат 67d. [(1И)-6-(2-Хлорфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 88% из препарата 67с в соответствии с процедурой для препарата 64d.
[M+H] рассчитано для C17H18ClNO, 288; найдено, 288.
Препарат 67е. Метил-3-({[(1И)-6-(2-хлорфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 31% из препарата 67d в соответствии с процедурой, описанной для препарата 64е.
[М+Н]: рассчитано для C24H23ClN2O3, 423; найдено, 423.
Пример 67. 3-({[(1И)-6-(2-Хлорфенокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 41% из препарата 67е в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,66-1,70 (м, 1H), 1,78-1,85 (м, 3Н), 2,65-2,75 (м, 2Н), 3,09-3,13 (м, 1H), 3,41-3,49 (м, 1H), 3,56-3,61 (м, 1H), 670-6,74 (м, 2Н), 7,04 (дд, J=8,4 Гц, 0,8 Гц, 1H), 7,18-7,22 (м, 1H), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,56 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,0 Гц, 1,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C23H21ClN2O3, 409; найдено, 409.
- 122 031200
Препарат 68а. 6-[(3 -Метилфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -он
Суспензию 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил трифторметансульфоната (1,8 г, 6,1 ммоль), 3-метилбензол-1-тиола (0,76 г, 6,1 ммоль), Pd2(dba)3 (142 мг, 0,153 ммоль), Xantphos (177 мг, 0,306 ммоль) и DIEA (1,58 г, 12,2 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 5:1) получали 1,8 г (100%) названного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.
[М+Н]: рассчитано для C17H16OS, 269; найдено, 269.
Препарат 68b. {6-[(3-Метилфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидронафталин-1-ил}метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 69% из препарата 68а в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для C18H19NS, 282; найдено, 282.
Препарат 68с. {6-[(3-Метилфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 92% из препарата 68b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C18H21NS, 284; найдено, 284.
Препарат 68d. Метил-3 -({[(1 S)-6-[(3 -метилфенил)сульфанилацетил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 69d. Метил-3-({[(1R)-6-[(3-метилфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Рацемат названных в заголовке соединений получали с выходом 25% из препарата 68с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C25H26N2O2S, 419; найдено, 419.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IA 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:EtOH = 50:50, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давало 38%-ный выход препарата 68d (6,259 мин) и 37% препарата 69d (6,802 мин), каждый в виде желтого масла.
Пример 68. 3-({[(1S)-6-[(3 -Метилфенил)сульфанилацетил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 80% из препарата 68d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,65-1,85 (4Н, м), 2,27 (3Н, с), 2,67-2,73 (2Н, м), 3,10-3,12 (1H, м), 3,46-3,49 (1H, м), 3,56-3,57 (1H, м), 7,05-7,15 (5Н, м), 7,22-7,27 (1H, м), 7,32-7,35 (1H, м), 7,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,83-7,84 (1H, м), 8,35 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O2S, 405; найдено, 405.
Пример 69. 3-({ [(Ш)-6-[(3-Метилфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 83% из препарата 69d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
- 123 031200 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,65-1,85 (4Н, м), 2,27 (3Н, с), 2,67-2,71 (2Н, м), 3,09-3,14 (1H, м), 3,46-3,50 (1H, м), 3,56-3,57 (1H, м), 7,05-7,15 (5Н, м), 7,22-7,27 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,55 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,36 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O2S, 405; найдено, 405.
Препарат 70а. 6-[(2-Метилфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 92% из 3-метилбензол-1-тиола в соответствии с общей процедурой для препарата 68а.
[М+Н]: рассчитано для C17H16OS, 269; найдено, 269.
Препарат 70b. {6-[(2-Метилфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидронафталин-1-ил}метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 89% из препарата 68а в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для C18H19NS, 282; найдено, 282.
Препарат 70с. {6-[(2-Метилфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 88% из препарата 70b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C18H21NS, 284; найдено, 284.
Препарат 70d. Метил-3 -({[(1 S)-6-[(2-метилфенил)сульфанилацетил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 71d. Метил-3-({[(1И)-6-[(2-метилфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
70d
71d
Рацемат (550 мг) названных в заголовке соединений получали с выходом 37% из препарата 70с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C25H26N2O2S, 419; найдено, 419.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IC 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 70:30, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) 160 мг (11%) препарата 70d (6,645 мин) и 150 мг (10%) препарата 71d (7,659 мин), каждый в виде желтого масла.
Пример 70. 3-({[(1 S)-6-[(2-Метилфенил)сульфанилацетил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 84% из препарата 70d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,68 (1H, м), 1,77-1,84 (3Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,67-2,70 (2Н, м), 3,08-3,12 (1H, м), 3,42-3,49 (1H, м), 3,55-3,60 (1H, м), 6,95 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,02 (1H, с), 7,12-7,25 (3Н, м), 7,29-7,33 (2Н, м), 7,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,83 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,35 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O2S, 405; найдено, 405.
- 124 031200
Пример 71. 3-({ [(Щ)-6-[(2-Метилфенил)сульфанилацетил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 93% из препарата 71d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,68 (1Н, м), 1,77-1,84 (3Н, м), 2,31 (3Н, с), 2,67-2,70 (2Н, м), 3,08-3,12 (1Н, м), 3,42-3,49 (1Н, м), 3,55-3,60 (1Н, м), 6,95 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,02 (1Н, с), 7,12-7,25 (3Н, м), 7,29-7,33 (2Н, м), 7,55 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,83 (1Н, д, J=5,1 Гц), 8,35 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O2S, 405; найдено, 405.
Препарат 72а. 6-[(2-Фторфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
К суспензии 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил-4-метилбензол-1-сульфоната (3,0 г, 10,2 ммоль), 2,2'-дифтордифенилдисульфида (1,0 мл, 5,1 ммоль) и Zn (800 мг, 12,2 ммоль) в THF (30 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (374 мг, 0,51 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 30:1 до 10:1) получали 2,4 г (86%) названного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
'll ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,07-2,13 (м, 2Н), 2,62 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,87 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 7,01-7,03 (м, 2Н), 7,17-7,21 (м, 2Н), 7,40-7,46 (м, 1Н), 7,51 (дт, J=8,0 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 1Н).
[М+Н]: рассчитано для Ci6H13FOS, 273; найдено, 273.
Препарат 72b. {6-[(2-Фторфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидронафталин-1-ил}метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 80% из препарата 72а в соответствии с общей процедурой для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для Ci7H16FNS, 286; найдено, 286.
Препарат 72с. {6-[(2-Фторфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 71% из препарата 72b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C17H18FNS, 288; найдено, 288.
Препарат 72d. Метил-3-({ [(Щ)-6-[(2-фторфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 73d. Метил-3-({[(Щ)-6-[(2-фторфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
72d 73d
Рацемат (410 мг) названного в заголовке соединения получали с выходом 28% из препарата 72с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C24H23FN2O2S, 423; найдено, 423.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IC 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 70:30, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давало 115 мг (28%) препарата 71d (7,352 мин) и 114 мг (28%) препарата 72d (8,388 мин), каждый в виде бесцветного масла.
- 125 031200
Пример 72. 3-({[(1 S)-6-[(2-Фторфенил)сульфанилацетил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 88% из препарата 72d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,70 (м, 1H), 1,76-1,86 (м, 3Н), 2,65-2,76 (м, 2Н), 3,09-3,15 (м, 1H), 3,44-3,49 (м, 1H), 3,57-3,61 (м, 1H), 7,06-7,09 (м, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,20-7,22 (м, 2Н), 7,28-7,39 (м, 3Н),
7,55 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C23H21FN2O2S, 409; найдено, 409.
Пример 73. 3-({ [(1И)-6-[(2-Фторфенил)сульфанилацетил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 50% из препарата 73 d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,69 (м, 1H), 1,78-1,85 (м, 3Н), 2,65-2,76 (м, 2Н), 3,10-3,14 (м, 1H), 3,44-3,50 (м, 1H), 3,57-3,61 (м, 1H), 7,07-7,09 (м, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,18-7,24 (м, 2Н), 7,28-7,41 (м, 3Н),
7,55 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,83 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C23H21FN2O2S, 409; найдено, 409.
Препарат 74а. 6-[(3 -Фторфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 76% из 3,3'-дифтордифенилдисульфид в соответствии с общей процедурой для препарата 72а.
[М+Н]: рассчитано для C16H13FOS, 273; найдено, 273.
Препарат 74b. {6-[(3-Фторфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидронафталин-1-ил}метанамин, гидро хлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 54% из препарата 74а в соответствии с общей процедурой для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для C17H16FNS, 286; найдено, 286.
Препарат 74с. {6-[(3 -Фторфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 75% из препарата 74b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C17H18FNS, 288; найдено, 288.
Препарат 74d. Метил-3-({ [(^)-6-[(3-фторфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 75d. Метил-3-({[(1И)-6-[(3-фторфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
I
74d
75d
Рацемат (600 мг) названных в заголовке соединений получали с выходом 43% из препарата 74с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C24H23FN2O2S, 423; найдено, 423.
- 126 031200
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: OD-H 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол:DEA = 70:30:0,2, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давало 80 мг (13%) препарата 74d (6,571 мин) и 70 мг (12%) препарата 75d (7,213 мин), каждый из которых в виде желтого масла.
Пример 74. 3-({[(1S)-6-[(3 -Фторфенил)сульфанилацетил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 64% из препарата 74d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,67-1,69 (1H, м), 1,79-1,83 (ЗН, м), 2,68-2,75 (2Н, м), 3,10-3,12 (1H, м), 3,36-3,42 (1H, м), 3,53-3,58 (1H, м), 7,01-7,08 (3Н, м), 7,19-7,22 (2Н, м), 7,35-7,42 (2Н, м), 7,57 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,78 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,23 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H21FN2O2S, 409; найдено, 409.
Пример 75. 3-({ [(Ш)-6-[(3-Фторфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 74% из препарата 75d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,67-1,69 (1H, м), 1,79-1,83 (3Н, м), 2,68-2,75 (2Н, м), 3,10-3,12 (1H, м), 3,36-3,42 (1H, м), 3,53-3,58 (1H, м), 7,01-7,08 (3Н, м), 7,19-7,22 (2Н, м), 7,35-7,42 (2Н, м), 7,57 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,78 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,23 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H21FN2O2S, 409; найдено, 409.
Препарат 76а. 6-[(4-Фторфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
К раствору 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил-4-метилбензол-1-сульфоната (5,0 г, 17,0 ммоль) в диоксане (75 мл) добавляли 4-фтортиофенол (2,6 г, 20,4 ммоль), Pd2(dba)3 (392 мг, 0,43 ммоль), Xantphos (492 мг, 0,85 ммоль) и DIEA (4,4 г, 34,0 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = от 20:1 до 5:1) с получением 3,6 г (77%) названного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,08-2,13 (м, 2Н), 2,61 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,85 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1H), 6,98 (дд, J=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,10-7,14 (м, 2Н), 7,49-7,53 (м, 2Н), 7,88 (д, J=8,4 Гц, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C16H13FOS, 273; найдено, 273.
Препарат 76b. {6-[(4-Фторфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидронафталнн-1-ил}метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 69% из препарата 76а в соответствии с общей процедурой для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для C17H16FNS, 286; найдено, 286.
Препарат 76с. {6-[(4-Фторфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталнн-1-ил}метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 97% из препарата 76b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C17H18FNS, 288; найдено, 288.
Препарат 76d. Метил-3-({ [(Щ)-6-[(4-фторфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
- 127 031200
Препарат 77d. Метил-3-({[(^)-6-[(4-фторфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
76d 77d
Рацемат (330 мг) названных в заголовке соединений получали с выходом 20% из препарата 76с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C24H23FN2O2S, 423; найдено, 423.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IC 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 70:30, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давало 84 мг (25%) препарата 76d (6,916 мин) и 91 мг (28%) препарата 77d (7,681 мин), каждый в виде бесцветного масла.
Пример 76. 3-({[(1 S)-6-[(4-Фторфенил)сульфанилацетил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 48% из препарата 76d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,65-1,68 (м, 1H), 1,78-1,83 (м, 3Н), 2,64-2,75 (м, 2Н), 3,18-3,12 (м, 1H), 3,43-3,48 (м, 1H), 3,56-3,62 (м, 1H), 7,04-7,07 (м, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,21-7,25 (м, 2Н), 7,32-7,39 (м, 3Н),
7,55 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C23H21FN2O2S, 409; найдено, 409.
Пример 77 3-({ [(^)-6-[(4-Фторфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 57% из препарата 77d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
Ή-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,69 (м, 1H), 1,77-1,84 (м, 3Н), 2,65-2,75 (м, 2Н), 3,07-3,12 (м, 1H), 3,42-3,48 (м, 1H), 3,56-3,60 (м, 1H), 7,04-7,06 (м, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,21-7,25 (м, 2Н), 7,32-7,39 (м, 3Н),
7,55 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C23H21FN2O2S, 409; найдено, 409.
Препарат 78а. 6-[(4-Метилфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -он
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 96% из (4-толил)дисульфида в соответствии с общей процедурой для препарата 72а.
[М+Н]: рассчитано для C17H16OS, 269; найдено, 269
Препарат 78b. {6-[(4-Метилфенил)сульфанилацетил]-3,4-дигидронафталин-1-ил}метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 77% из препарата 76а в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для C18H19NS, 282; найдено, 282.
Препарат 78с. {6-[(4-Метилфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 68% из препарата 78b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C18H21NS, 284; найдено, 284.
- 128 031200
Препарат 78d. Метил-3 -({[(1 S)-6-[(4-метилфенил)сульфанилацетил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 79d. Метил-3-({[(1И)-6-[(4-метилфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
I
78d
79d
Рацемат (200 мг) названных в заголовке соединений получали с выходом 20% из препарата 78с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C25H26N2O2S, 419; найдено, 419.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel IC, 250x4,6 мм 5 мкм; подвижная фаза: гексан:этанол = 80:20; F: 1,0 мл/мин; W: 230 нм; Т: 30°C) давало 66 мг (33%) препарата 78d (9,08 мин) и 66 мг (33%) препарата 79d (10,33 мин), каждый в виде желтого масла.
Пример 78. 3-({[(1 S)-6-[(4-Метилфенил)сульфанилацетил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 40% из препарата 78d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,62-1,67 (1H, м), 1,75-1,85 (3Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,64-2,71 (2Н, м), 3,06-3,11 (1H, м), 3,41-3,48 (1H, м), 3,54-3,60 (1H, м), 6,99-7,04 (2Н, м), 7,17-7,31 (5Н, м), 7,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,35 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O2S, 405; найдено, 405.
Пример 79. 3-({ [(1И)-6-[(4-Метилфенил)сульфанилацетил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 40% из препарата 79d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,63-1,67 (1H, м), 1,76-1,85 (3Н, м), 2,29 (3Н, с), 2,64-2,68 (2Н, м), 3,07-3,10 (1H, м), 3,40-3,47 (1H, м), 3,53-3,59 (1H, м), 6,99-7,04 (2Н, м), 7,17-7,31 (5Н, м), 7,54 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,82 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,34 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O2S, 405; найдено, 405.
Препарат 80а. 6-Бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ол
К раствору 6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она (2,0 г, 8,9 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли NaBH4 (1,6 г, 42,7 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 1,9 г (94%) названного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
[М+Н]: рассчитано для C10H11BrO2, 227, 229; найдено, 227, 229.
Препарат 80b. Триэтил(6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метантрикарбоксилат
К раствору препарата 80а (1,83 г, 8,1 ммоль) и триэтилметантрикарбоксилата (3,76 г, 16,2 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли n-Bu3P (4,0 мл, 16,2 ммоль) и раствор охлаждали до -50°C в атмосфере N2. DIAD (3,2 мл, 16,2 ммоль) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали. Добавляли воду (50 мл) и 3н. NaOH (50 мл) и раствор экстрагировали эфиром. Органические слои промывали 3н. NaOH, водой, 1н. HCl и насыщенным солевым раство
- 129 031200 ром. Раствор сушили (Na2SO4) и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (10% EtOAc/гексан) получали 2,84 г (79%) названного в заголовке соединения в виде белого твердо го вещества.
[М+Н]: рассчитано для C20H25BrO6, 441, 443; найдено, 441, 443.
Препарат 80с. 2-(6-Бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)уксусная кислота
К раствору препарата 80b (2,84 г, 6,4 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 1,5н. NaOH (50 мл) при комнатной температуре и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли ледяную уксусную кислоту (50 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в воде и экстрагировали эфиром. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 1,58 г (91%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^ВЮ^ 269, 271; найдено, 269, 271.
Препарат 80d. (6-Бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин
К раствору препарата 80с (0,8 г, 3,0 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли оксалилхлорид (0,4 мл, 4,5 ммоль) и DMF (5 капель) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в ацетоне (20 мл). Раствор NaN3 (390 мг, 6,0 ммоль) в FO (3 мл) медленно добавляли при 0°С. Через 10 мин смесь разбавляли водой и насыщенным солевым раствором и экстрагировали толуолом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), а затем нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор концентрировали и повторно растворяли в диоксане (10 мл). Раствор добавляли по каплям к конц. НС1 (20 мл) при 100°С. Через 20 мин реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM/MeOH (1:1), подщелачивали до рН 8 насыщенным NaXO3, фильтровали и концентрировали с получением названного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла, которое использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
[М+Н]: рассчитано для СпН14ВгК, 240, 242; найдено, 240, 242.
Препарат 80е. Метил-3-{[(7-бром-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)метил]амино}пиридин-4карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 6% из препарата 80d в соответствии с процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для Q^gBrN^, 375, 377; найдено, 375, 377.
Пример 80. 3-({[6-(Пиридин-2-илсульфанил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
К суспензии препарата 80е (72 мг, 0,19 ммоль), 2,2'-дипиридилдисульфида (84 мг, 0,38 ммоль) и Zn (60 мг, 0,91 ммоль) в DMFA (5 мл) добавляли Pd^ppfKft (30 мг, 0,038 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ (РЕ:ЕА = 2:1) с получением бледно-коричневого масла. Данное масло растворяли в ТНЕ (3 мл) и FO (1 мл). Добавляли ЬЮН-Н^ (2 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН 3 с помощью 1,0н. водного раствора НС1, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 4,8 мг (6%) названного в заголов ке соединения в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1,81-1,86 (м, 1Н), 1,91-2,08 (м, 3Н), 2,86-2,91 (м, 2Н), 3,35-3,38 (м, 1Н), 3,65-3,73 (м, 2Н), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,49-7,55 (м, 3Н), 7,98 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 8,06 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,55 (д, J=5,6 Гц, 1Н).
[М+Н]: рассчитано для 392; найдено, 392.
- 130 031200
Препарат 81а. 6-(Фенилсульфанил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
К раствору 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил-4-метилбензол-1-сульфоната (8,83 г, 30 ммоль) и дифенилдисульфида (3,27 г, 15 ммоль) в THF (20 мл) добавляли порошок Zn (2,34 г, 36 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (1,22 г, 1,5 ммоль) в атмосфере азота и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 5,93 г (77%) названного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,06-2,12 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2,85 (2Н, т, J=6,0 Гц), 7,01-7,04 (2Н, м), 7,39-7,42 (3Н, м), 7,49-7,51 (2Н, м), 7,89 (1H, д, J=8,0 Гц).
[М+Н]: рассчитано для Ci6H14OS, 255; найдено, 255.
Препарат 81b. 6-(Бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он о
К раствору препарата 81а (1,72 г, 6,77 ммоль) в MeOH/MeCN (1:1, 30 мл) добавляли еще один раствор OXONE (16,6 г, 27 ммоль) в воде. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 1,9 г (98%) названного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
[М+Н]: рассчитано для C16H14O3S, 287; найдено, 287.
Препарат 81с. [6-(Бензолсульфонил)-3,4-дигидронафталин-1-ил]метанамин
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 31% из препарата 81b в соответствии с процедурой для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для C17H17NO2S 300; найдено, 300.
Препарат 81d. [6-(Бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 91% из препарата 81с в соответствии с процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C17H19NO2S, 302; найдено, 302.
Препарат 81е. Метил-3-({[6-(бензолсульфонил)-3,4-дигидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 43% из препарата 81d в соответствии с процедурой для препарата 1e. [M+H] рассчитано для C17H17NO2S, 437; найдено, 437.
Препарат 81f. Метил-3 -({[(1 S)-6-(бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 82f. Метил-3 -({[(Ш)-6-(бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
81е
82е
Препарат 81е (360 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel AS-H,
- 131 031200
250x4,6 мм 5 мкм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 50:50; F: 1,0 мл/мин; W: 230 нм; Т: 30°C), получая 116 мг (32%) препарата 81е (10,39 мин) и 107 мг (30%) препарата 82е (20,88 мин), каждый из которых в виде желтого масла.
Пример 81. 3-({[(^)-6-(Бензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 81% из препарата 81f в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,66-1,70 (1H, м), 1,77-1,86 (3Н, м), 2,75-2,88 (2Н, м), 3,18-3,19 (1H, м), 3,44-3,50 (1H, м), 3,56-3,61 (1H, м), 7,55-7,71 (7Н, м), 7,86 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,94 (2Н, д, J=7,2 Гц), 8,41 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H22N2O4S, 423; найдено, 423.
Пример 82. 3-({ [(ГИ)-6-(Бензолсульфонал)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 90% из препарата 82f в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,66-1,70 (1H, м), 1,77-1,85 (3Н, м), 2,78-2,83 (2Н, м), 3,18-3,21 (1H, м), 3,45-3,51 (1H, м), 3,57-3,61 (1H, м), 7,55-7,76 (7Н, м), 7,89 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,94 (2Н, д, J=7,2 Гц), 8,42 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H22N2O4S, 423; найдено, 423.
Препарат 83а. 6-(4-Метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 97% из препарата 78а в соответствии с общей процедурой для препарата 81b.
[М+Н]: рассчитано для Ci7H16O3S, 301; найдено, 301.
Препарат 83b. [6-(4-Метилбензолсульфонил)-3,4-дигидронафталин-1-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 60% из препарата 83а в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для C18H19NO2S, 314; найдено, 314.
Препарат 83с. [6-(4-Метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата 83b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 3Е.
[М+Н]: рассчитано для C18H21NO2S, 316; найдено, 316.
- 132 031200
Препарат 83 d. Метил-3 -({[(1 S)-6-(4-метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 84d. Метил-3-({ [(Ш)-6-(4-метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Рацемат (226 мг) названных в заголовке соединений получали с выходом 24% из препарата 83с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C25H26N2O4S, 451; найдено, 451.
Разделением с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel AS-H, 250x4,6 мм 5 мкм; подвижная фаза: метанол:этанол = 50:50; F: 1,0 мл/мин; W: 230 нм; Т: 30°C) получали 95 мг (42%) препарата 83d (9,67 мин) и 86 мг (38%) препарата 84d (16,75 мин), каждый в виде бесцветного масла.
Пример 83. 3-({ [(Щ)-6-(4-Метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 56% из препарата 83 d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,66-1,69 (1H, м), 1,76-1,84 (3Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,76-2,83 (2Н, м), 3,15-3,18 (1H, м), 3,35-3,48 (1H, м), 3,55-3,60 (1H, м), 7,40 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,53-7,57 (2Н, м), 7,62-7,67 (2Н, м), 7,81-7,84 (3Н, м), 8,37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O4S, 437; найдено, 437.
Пример 84. 3-({ [(Ш)-6-(4-Метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 63% из препарата 84d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,65-1,69 (1H, м), 1,76-1,86 (3Н, м), 2,36 (3Н, с), 2,76-2,86 (2Н, м), 3,15-3,18 (1H, м), 3,35-3,48 (1H, м), 3,55-3,60 (1H, м), 7,40 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,53-7,57 (2Н, м), 7,62-7,67 (2Н, м), 7,81-7,84 (3Н, м), 8,37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O4S, 437; найдено, 437.
Препарат 85а. 6-(3 -Метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 84% из препарата 68а в соответствии с общей процедурой для препарата 81b.
[М+Н]: рассчитано для C17H16O3S, 301; найдено, 301.
Препарат 85b. [6-(3-Метилбензолсульфонил)-3,4-дигидронафталин-1-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 95% из препарата 85а в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для C18H19NO2S, 314; найдено, 314.
- 133 031200
Препарат 85с. [6-(3 -Метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 64% из препарата 85b в соответствии с процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для С^ЩЩОР 316; найдено, 316.
Препарат 85d. Метил-3 -({[(1 S)-6-(3 -метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 86d. Метил-3-({ [(Ш)-6-(3-метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Рацемат (230 мг) названных в заголовке соединений получали с выходом 16% из препарата 85С в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н] рассчитано для С25Н2&Ы2Ор 451; найдено, 451.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: СЫга1ее1: AS 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 50:50, Р: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°С) с получением 77 мг (33%) препарата 85d (9,653 мин) и 77 мг (33%) препарата 86d (15,046 мин), каждый в виде желтого масла.
Пример 85. 3-({ [(Ш)-6-(3-Метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 95% из препарата 85d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,65-1,87 (4Н, м), 2,38 (3Н, с), 2,76-2,88 (2Н, м), 3,18-3,21 (1Н, м), 3,46-3,51 (1Н, м), 3,58-3,63 (1Н, м), 7,49-7,58 (3Н, м), 7,66-7,85 (5Н, м), 7,89 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,44 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для С24Н2р2ОР 437; найдено, 437.
Пример 86. 3-({ [(Ш)-6-(3-Метилбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата 86d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,67-1,83 (4Н, м), 2,38 (3Н, с), 2,78-2,88 (2Н, м), 3,18-3,21 (1Н, м), 3,45-3,50 (1Н, м), 3,57-3,62 (1Н, м), 7,49-7,57 (3Н, м), 7,66-7,83 (5Н, м), 7,88 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,42 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для С24Н2р2ОР 437; найдено, 437.
Препарат 87а. 6-(3-Фторбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 40% из препарата 74а в соответствии с общей процедурой для препарата 81b.
[М+Н] рассчитано для С!6Н13РОР 305; найдено, 305.
Препарат 87b. [6-(3-Фторбензолсульфонил)-3,4-дигидронафталин-1-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 87% из препарата 87а в соответствии с общей процедурой для препарата 3а.
- 134 031200 [М+Н]: рассчитано для Ci7Hi6FNO2S, 318; найдено, 318.
Препарат 87с. [6-(3-Фторбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 73% из препарата 87b в соответствии с процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C|-H|8FNO2S. 320; найдено, 320.
Препарат 87d. Метил-3-({ [6-(3-фторбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 6% из препарата 87С в соответствии с процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C24H23fN2O4S, 455; найдено, 455.
Пример 87. 3-({[6-(3-Фторбензолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 73% из препарата 87d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,67-1,86 (4Н, м), 2,78-2,85 (2Н, м), 3,18-3,22 (1H, м), 3,45-3,51 (1H, м), 3,57-3,62 (1H, м), 7,54-7,59 (2Н, м), 7,65-7,87 (8Н, м), 8,40 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H2iFN2O4S, 441; найдено, 441.
Препарат 88а. 6-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он о
К раствору 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илтрифторметансульфоната (1,4 г, 4,76 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли сложный пинаколиновый эфир 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты (1,0 г, 4,76 ммоль), Pd(dppf)Cl2-DCM (408 мг, 0,5 ммоль) и насыщенный раствор NaHCO3 (2 мл). Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 4:1) с получением 930 мг (86%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,13-2,16 (2Н, м), 2,53 (2Н, с), 2,65 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,96 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,94 (2Н, т, J=5,6 Гц), 4,34 (2Н, с), 6,26 (1H, с), 7,25 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,99 (1H, д, J=8,0 Гц).
[М+Н]: рассчитано для Ci5Hi6O2, 229; найдено, 229.
Препарат 88b. [6-(Оксан-4-ил)-3,4-дигидронафталин-1-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 40% из препарата 88а в соответствии с процедурой для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для C16H21NO, 244; найдено, 244.
Препарат 88с. [6-(Оксан-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин
- 135 031200
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 86% из препарата 88b в соответствии с процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C16H23NO, 246; найдено, 246.
Препарат 88d. Метил-3-({[6-(оксан-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 17% из препарата 88с в соответствии с процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C23H28N2O3, 381; найдено, 381.
Пример 88. 3-({[6-(Оксан-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 69% из препарата 88d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
'|| ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,61-1,68 (5Н, м), 1,77-1,83 (3Н, м), 2,65-2,72 (3Н, м), 3,04-3,07 (1H, м), 3,37-3,45 (3Н, м), 3,54-3,59 (1H, м), 3,91-3,94 (2Н, м), 6,96 (1H, с), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,56 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,83 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H26N2O3, 367; найдено, 367.
Препарат 89а. 6-(2-Метилпиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
К суспензии 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил-4-метилбензол-1-сульфоната (1,3 г, 4,4 ммоль), сложного пинаколинового эфира 2-метилпиридин-4-бороновой кислоты (800 мг, 3,7 ммоль), Na2CO3 (773 мг, 7,3 ммоль) и LiCl-H2O (442 мг, 7,3 ммоль) в EtOH/H2O/толуоле (4,4 мл/2,3 мл/20,0 мл)) добавляли Pd(PPh3)4 (211 мг, 0,2 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 1:1) получали 865 мг (количественный выход) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для Ci6Hi5NO, 238; найдено, 238.
Препарат 89b. [6-(2-Метилпиридин-4-ил)-3,4-дигидронафталин-1-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 44% из препарата 89а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для Ci7H18N, 251; найдено, 251.
Препарат 89с. [6-(2 -Метилпиридин-4 -ил) -1,2,3,4 -тетрагидронафталин-1 -ил] метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с с процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C!7H20N, 253; найдено, 253.
выходом 98% из препарата 89b в соответствии
- 136 031200
Препарат 89d. Метил-3-({ [6-(2-метилпиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 5% из препарата 88с в соответствии с процедурой для препарата 1e. [M+H] рассчитано для C24H25N3O2, 388; найдено, 388.
Пример 89. 3-({ [6-(2-Метилпиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 40% из препарата 89d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1, и полученный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,75-1,92 (4Н, м), 2,78 (3Н, с), 2,85-2,89 (2Н, м), 3,25-3,29 (1H, м), 3,55-3,60 (1H, м), 3,68-3,73 (1H, м), 7,59 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,80-7,82 (2Н, м), 7,95-7,97 (2Н, м), 8,07 (1H, шс), 8,20-8,22 (1H, м), 8,33 (1H, с), 8,54 (1H, с), 8,78 (1H, д, J=6,4 Гц).
[М+Н]: рассчитано для C23H23N3O2, 374; найдено, 374.
Препарат 90а. трет-Бутил-Н-[(6-этинил-3,4-дигидронафталин-1-ил)метил]карбамат
К раствору препарата 3b (1,0 г, 2,97 ммоль) в DMSO (20 мл) добавляли винилтрифторборат калия (600 мг, 4,45 ммоль), КУО3 (820 мг, 5,94 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (74 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч в атмосфере азота. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением 700 мг (82%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,48 (9Н, с), 2,26-2,32 (2Н, м), 2,75 (2Н, т, J=8,0 Гц), 4,14 (2Н, д, J=4,8 Гц), 4,57 (1H, с), 5,20 (1H, д, J=11,2 Гц), 5,71 (1H, д, J=17,6 Гц), 6,00-6,02 (1H, м), 6,63-6,71 (1H, м), 7,19-7,24 (2Н, м).
[М+Н]: рассчитано для C18H23NO2, 286; найдено, 286.
Препарат 90b. (6-Этенил-3,4-дигидронафталин-1-ил)метанамин, гидрохлорид
Смесь препарата 90а (700 мг, 2,45 ммоль) в растворе 6н. HCl/EA (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали с получением 400 мг (88%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C13H15N, 186; найдено, 186.
Препарат 90с. (6-Этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 98% из препарата 88b в соответствии с процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C13H19N, 190; найдено, 190.
Препарат 90d. Метил-3-{[(6-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил] амино} пиридин-4карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 28% из препарата 90с в соответствии с
- 137 031200 процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C20H24N2O2, 325; найдено, 325. Препарат карбоксилат.
Препарат карбоксилат
90е. Метил-3-({[(^)-6-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-491е. Метил-3-({[(1И)-6-этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-
Препарат 90d (146 мг) разделяли с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OJ, 250x4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 70:30 CO2:MeOH; F:1,0 мл/мин; W: 230 нм; Т: 30°C), получая 56 мг (38%) препарата 91е (2,16 мин) и 53 мг (36%) препарата 90е (2,88 мин), каждый из которых в виде желтой смолы.
Пример 90. 3-({[(1 S)-6-Этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 58% из препарата 90е в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,15 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,64-1,68 (1H, м), 1,77-1,83 (3Н, м), 2,53-2,55 (2Н, м), 2,67-2,71 (2Н, м), 3,04-3,07 (1H, м), 3,39-3,44 (1H, м), 3,53-3,57 (1H, м), 6,92 (1H, с), 6,95 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,82 (1H, д, J=4,0 Гц), 8,35 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C19H22N2O2, 311; найдено, 311.
Пример 91. 3-({[(1К)-6-Этил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 72% из препарата 91е в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,15 (3Н, т, J=7,6 Гц), 1,63-1,69 (1H, м), 1,77-1,87 (3Н, м), 2,53-2,55 (2Н, м), 2,65-2,75 (2Н, м), 3,04-3,07 (1H, м), 3,38-3,45 (1H, м), 3,53-3,57 (1H, м), 6,92 (1H, с), 6,95 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,82 (1H, д, J=4,0 Гц), 8,36 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C19H22N2O2, 311; найдено, 311.
Препарат 92а. 4-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-7-ил)бут-3-еновая кислота
К раствору (2-карбоксиэтил)трифенилфосфонийбромида (617 мг, 1,5 ммоль) в THF (20 мл) добавляли NaHMDS (1,5 мл, 3,0 ммоль) при -20°C и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. 2,3-Дигидро-1-бензофуран-7-карбальдегид (200 мг, 1,4 ммоль) добавляли к реакционной смеси при -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением названного в заголовке соединения в виде неочищенного желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для С12Н12О3, 205; найдено, 205.
Препарат 92b. 4-(2,3-Дигидро-1-бензофуран-7-ил)бутановая кислота
К раствору препарата 92а (6,8 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли 10% Pd/C (200 мг) при комнатной температуре в атмосфере N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи при давлении 50 фунтов/кв. дюйм H2. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением 1,2 г (86%) названного в заголовке соединения в виде неочищенного желтого масла.
- 138 031200 [М+Н]: рассчитано для С12Н14О3, 207; найдено, 207.
Препарат 92с. 2H,3H,6H,7H,8H,9H-Нафто[1,2-b]фуран-6-он
РРА (5 мл) добавляли к препарату 92b (1,2 г, 5,8 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 95°C в течение 1,5 ч. Раствор выливали в воду (50 мл) при комнатной температуре, экстрагировали EtOAc (3x50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (TE:EtOAc = 15:1) получали 200 мг (18%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 2,11-2,15 (2Н, м), 2,64 (2Н, т, J=6,3 Гц), 2,85 (2Н, т, J=6,3 Гц), 3,28 (2Н, т, J=8,7 Гц), 4,65 (2Н, т, J=8,7 Гц), 7,15 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,62 (1H, д, J=7,8 Гц).
[М+Н]: рассчитано для С12Н12О2, 189; найдено, 189.
Препарат 92d. 2H,3H,8H,9H-Нафто[1,2-b]фуран-6-илметанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 72% из препарата 92с в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для C13H15NO, 202; найдено, 202.
Препарат 92е. 2H,3H,6H,7H,8H,9H-Нафто[1,2-b]фуран-6-илметанамин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 92d в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C13H17NO, 204; найдено, 204.
Препарат 92f. Метил-3-({2Н,3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-нафто[1,2-b]фуран-6-илметил}амино)пиридин-4карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 26% из препарата 92f в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C20H22N2O3, 339; найдено, 339.
Пример 92. 3-({2H,3H,6H,7H,8H,9H-Нафто[1,2-b]фуран-6-илметил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 81% из препарата 92f в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,65-1,84 (4Н, м), 2,44-2,50 (1H, м), 2,50-2,61 (1H, м), 3,05-3,14 (3Н, м), 3,41-3,56 (2Н, м), 4,99 (2Н, т, J=8,4 Гц), 6,78 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,99 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,35 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C19H20N2O3, 325; найдено, 325.
Препарат 93а. (6,7-Диметил-2Н-хромен-4-ил)метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 26% из 6,7-диметил-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-она в соответствии с общей процедурой для препарата 3а.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,55 (2Н, шс), 1,81-1,99 (2Н, м), 2,09 (6Н, с), 2,54-2,60 (2Н, м), 2,81
- 139 031200
2,88 (1H, м), 3,96-4,07 (2Н, м), 6,50 (1H, с), 6,90 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C12H15NO, 190; найдено, 190.
Препарат 93b. (6,7-Диметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 93а в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,55 (2Н, шс), 1,81-1,99 (2Н, м), 2,09 (6Н, с), 2,54-2,60 (2Н, м), 2,812,88 (1H, м), 3,96-4,07 (2Н, м), 6,50 (1H, с), 6,90 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C12H17NO, 192; найдено, 192.
Пример 93. 3-{[(6,7-Диметил-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-ил)метил]амино}пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 21% из препарата 93b в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 13.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,81-1,99 (2Н, м), 2,11 (3Н, с), 2,12 (3Н, с), 3,02-3,06 (1H, м), 3,433,67 (2Н, м), 4,06-4,17 (2Н, м), 6,56 (1H, с), 7,04 (1H, с), 7,57 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,69 (1H, шс), 7,85 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,42 (с, 1H), 13,38 (1H, шс).
[М+Н]: рассчитано для C18H20N2O3, 313; найдено, 313.
Препарат 94а. (6-Метокси-7-метил-3,4-дигидронафталин-1-ил)метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 56% из 6-метокси-7-метил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-она в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для C13H17NO, 204; найдено, 204.
Препарат 94b. (6-Метокси-7-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 94а в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,65-1,85 (6Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,69-2,75 (3Н, м), 2,84-2,97 (2Н, м), 3,79 (3Н, с), 6,53 (1H, с), 6,95 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для CDCl3, 206; найдено, 206.
Препарат 94с. Метил-3-{[(6-метокси-7-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 66% из препарата 94b в соответствии с общей процедурой для препарата 4d.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,76-1,92 (4Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,74-2,79 (2Н, м), 3,06-3,10 (1H, м), 3,34-3,41 (1H, м), 3,52-3,59 (1H, м), 3,80 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 6,56 (1H, с), 7,00 (1H, с), 7,58 (1H, шс), 7,63 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,90 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,34 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C20H24N2O3, 341; найдено, 341.
- 140 031200
Пример 94. карбоновая кислота
3-{ [(6-Метокси-7 -метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метил] амино}пиридин-4 -
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 63% из препарата 94с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,62-1,81 (4Н, м), 2,08 (3Н, с), 2,66-2,71 (2Н, м), 2,97-3,01 (1H, м), 3,35-3,42 (1H, м), 3,50-3,56 (1H, м), 3,73 (3Н, с), 6,61 (1H, с), 7,05 (1H, с), 7,57 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,71 (1H, шс), 7,83 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,35 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C19H22N2O3, 327; найдено, 327.
Препарат 95а. 4-(3,5-Диметоксифенил)бут-3-еновая кислота
К раствору (2-карбоксиэтил)трифенилфосфонийбромида (13,7 г, 33 ммоль) в сухом THF (50 мл) добавляли NaHMDS (33 мл, 66 ммоль) по каплям при -20°C в атмосфере N2 и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и добавляли 3,5-диметоксибензальдегид (5,0 г, 30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при нагревании до комнатной температуры. Реакцию гасили водой и экстрагировали EtOAc. Водный слой подкисляли до рН 2 с помощью разбавленного раствора HCl и еще раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 2,54 г (выход 38%) названного в заголовке соединения в виде оранжевой смолы.
[М+Н]: рассчитано для С12Н14О4, 223; найдено, 223.
Препарат 95b. 4-(3,5-Диметоксифенил)бутановая кислота
К раствору препарата 95а (2,54 г, 11,4 ммоль) в МеОН (25 мл) и конц. HCl (три капли) в атмосфере N2 добавляли 10% Pd/C (0,5 г) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали в течение 3 ч при давлении 50 psi H2. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением 2,27 г (88%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[М+Н]: рассчитано для С12Н16О4, 225; найдено, 225.
Препарат 95с. 6,8-Диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
Смесь препарата 95b (2,27 г, 10 ммоль) и РРА (30 г) нагревали при температуре 95°C в течение 30 мин. Смолу растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1,2 г (57%) названного в заголовке соединения в виде желтовато коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 1,96 (2Н, т, J=6,2 Гц), 2,51 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,85 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,81 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 6,38 (2Н, д, J=2,4 Гц).
[М+Н]: рассчитано для С12Н14О3, 207; найдено, 207.
Препарат 95d. (6,8-Диметокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 46% из препарата 95с в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для C13H17NO2, 220; найдено, 220.
- 141 031200
Препарат 95е. (6,8-Диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 87% из препарата 95d в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C13H19NO2, 222; найдено, 222.
Препарат 95f. Метил-3-{ [(6,8-диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4карбоксилат
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 38% из препарата 95е в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C20H24N2O4, 357; найдено, 357.
Пример 95. 3-{ [(6,8-Диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил]амино}пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 46% из препарата 95f в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,51-1,57 (1H, м), 1,63-1,67 (1H, м), 1,81-1,93 (2Н, м), 2,61-2,75 (2Н, м), 3,14-3,24 (2Н, м), 3,47 (1H, д, J=10,8 Гц), 3,70 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,28 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,39 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,81 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,53 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C19H22N2O4, 343; найдено, 343.
Препарат 96а. 4-(4-Фтор-3-метоксифенил)бут-3-еновая кислота
К раствору (2-карбоксиэтил)трифенилфосфонийбромида (14,8 г, 35,7 ммоль) в THF (40 мл) добавляли NaHMDS (35,8 мл, 71,5 ммоль) при -20°C и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. 4-Фтор-3-метоксибензальдегид (5,0 г, 32,5 ммоль) добавляли к реакционной смеси при -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 6,0 г (88%) неочищенного названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. [М+Н]: рассчитано для C11H11FO3, 211; найдено, 211.
Препарат 96b. 4-(4-Фтор-3-метоксифенил)бутановая кислота
К раствору препарата 96а (6,0 г, 28,6 ммоль) в МеОН (30 мл) в атмосфере N2 добавляли 10% Pd/C (1,2 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи при давлении 50 psi H2. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением 5,8 г (96%) неочищенного названного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C11H13FO3, 213. Найдено, 213.
Препарат 96с. 7-Фтор-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
РРА (30 г) добавляли к препарату 96b (5,8 г, 27,4 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 95°C в течение 0,5 ч. Раствор выливали в воду (50 мл) при комнатной температуре и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым рас
- 142 031200 твором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc = 3:1) давала 3,1 г (58%) названного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,09-2,16 (2Н, м), 2,60 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,91 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,94 (3Н, с), 6,75 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,32 (1H, д, J=11,6 Гц).
[М+Н]: рассчитано для C11H11FO2,195. Найдено, 195.
Препарат 96d. (7-Фтор-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 83% из препарата 96с в соответствии с общей процедурой для препарата 3а.
[М+Н]: рассчитано для C12H14FNO, 208; найдено, 208.
Препарат 96е. (7 -Фтор-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 96d в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C12H16FNO, 210; найдено, 210.
Препарат 96f. Метил-3-({ [(Ш)-7-фтор-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 97f. Метил-3-({[(Ш)-7-фтор-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Рацемат названных в заголовке соединений получали с выходом 25% из препарата 96е в соответствии с общей процедурой для препарата 1e.
[M+H] рассчитано для C19H21FN2O3, 345; найдено, 345.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IA 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 70:30, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) получали с выходом 40% препарата 96f (7,937 мин) и 37% препарата 97f (10,383 мин), каждый в виде бесцветного масла.
Пример 96. 3-({[(1 S)-7-Фтор-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 65% из препарата 96f в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,63-1,84 (4Н, м), 2,64-2,74 (2Н, м), 3,01-3,06 (1H, м), 3,38-3,44 (1H, м), 3,56-3,60 (1H, м), 3,79 (3Н, с), 6,85 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=13,2 Гц), 7,56 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,83 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,38 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для C18H19FN2O3, 331; найдено, 331.
Пример 97. 3-({[(Ш)-7-Фтор-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 64% из препарата 97f в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,63-1,86 (4Н, м), 2,63-2,74 (2Н, м), 3,01-3,04 (1H, м), 3,39-3,43 (1H,
- 143 031200
м), 3,56-3,60 (1H, м), 3,79 (3Н, с), 6,86 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,17 (1H, д, J=12,8 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=5,2Гц), 8,38 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для C18H19FN2O3, 331; найдено, 331.
Препарат 98а. 5-Бром-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
К суспензии 6-метокси-1-тетралона (2,0 г, 11,4 ммоль) и NBS (2,0 г, 11,4 ммоль) в Н2О (30 мл) добавляли конц. H2SO4 (1,2 мл, 22,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали 1,2 г (41%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,13-2,18 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,03 (2Н, т, J=6,0 Гц), 3,97 (3Н, с), 6,88 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,8 Гц).
[М+Н]: рассчитано для C11H11BrO2, 255, 257; найдено, 255, 257.
Препарат 98b. 6-Метокси-5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он
К суспензии препарата 98а (100 мг, 0,39 ммоль), метилтрифторборат калия (48 мг, 0,39 ммоль) и Cs2CO3 (381 мг, 1,2 ммоль) в Н2О (2 мл) и DMFA (18 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2-DCM (32 мг, 0,04 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (TE:EtOAc = 15:1) получали 40 мг (54%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для С12Н14О2, 191; найдено, 191.
Препарат 98с. (6-Метокси-5-метил-3,4-дигидронафталин-1-ил)метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 42% из препарата 98b в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для C13H17NO, 204; найдено, 204.
Препарат 98d. (6-Метокси-5 -метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 98с в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C13H19NO, 206; найдено, 206.
Препарат 98d. Метил-3-({[(Щ)-6-метокси-5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 99d. Метил-3-({[(1И)-6-метокси-5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
98d &9d
Рацемат названных в заголовке соединений получали с выходом 43% из препарата 99с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C19H21FN2O3, 345; найдено, 345.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: OJ-H 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: ОДуметанол = 70:30, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давало выход 40% препарата 99d (2,17 мин) и 28% препарата 98d (3,10 мин), каждый в виде желтого масла.
- 144 031200
Пример 98. 3-({[(^)-6-Метокси-5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 63% из препарата 98d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,70-1,77 (3Н, м), 1,83-1,86 (1H, м), 2,03 (3Н, с), 2,52-2,56 (1H, м), 2,63-2,67 (1H, м), 3,03-3,06 (1H, м), 3,40-3,45 (1H, м), 3,50-3,55 (1H, м), 3,74 (3Н, с), 6,78 (1H, д, J=8,4 Гц),
7,12 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,56 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,36 (1H, с). [М+Н]: рассчитано для C19H22N2O3, 327; найдено, 327.
Пример 99. 3-({[(1И)-6-Метокси-5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино) пиридин4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 93% из препарата 99d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,70-1,77 (3Н, м), 1,83-1,86 (1H, м), 2,03 (3Н, с), 2,52-2,56 (1H, м), 2,63-2,67 (1H, м), 3,03-3,06 (1H, м), 3,40-3,45 (1H, м), 3,50-3,55 (1H, м), 3,74 (3Н, с), 6,78 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,56 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,36 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C19H22N2O3, 327; найдено, 327.
Препарат 100а. 7-(2-Метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-он
К раствору 7-бром-4-хроманона (2,0 г, 8,8 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли 2-метилфенилбороновую кислоту (1,8 г, 13,2 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,5 г, 0,44 ммоль) и Na2CO3 (2,8 г, 26,4 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение ночи в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (TE:EtOAc = 10:1) с получением 2,1 г (количественный выход) названного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 2,29 (с, 3Н), 2,85 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 4,59 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,19-7,32 (м, 4Н), 7,93 (д, J=8,1 Гц, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C16H14O2, 239; найдено, 239.
Препарат 100b. [7-(2-Метилфенил)-2Н-хромен-4-ил]метанамин, гидрохлорид
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 47% из препарата 100а в соответствии с общей процедурой для препарата 3 а.
[М+Н]: рассчитано для C17H17NO, 252; найдено, 252.
Препарат 100с. [7-(2-Метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 100b в соответствии с общей процедурой для препарата 3е.
[М+Н]: рассчитано для C17H19NO, 254; найдено, 254.
- 145 031200
Препарат 100d. Метил-3-({ [^)-7-(2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат; а также
Препарат 101d. Метил-3-({[(4И)-7-(2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4 -карбоксилат
Рацемат (440 мг) названных в заголовке соединений получали с выходом 25% из препарата 100с в соответствии с общей процедурой для препарата 1е.
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O3, 389; найдено, 389.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IC 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 70:30, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давало 179 мг (41%) препарата 100d (7,49 мин) и 189 мг (43%) препарата 101d (8,82 мин), каждый в виде бесцветного масла.
Пример 100. 3-({ [^)-7-(2-Метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 80% из препарата 100d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,88-1,96 (м, 1H), 2,02-2,09 (м, 1H), 2,23 (с, 3Н), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,54-3,59 (м, 1H), 3,74-3,79 (м, 1H), 4,17-4,28 (м, 2Н), 6,72 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=7,6 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,16-7,17 (м, 1H), 7,20-7,28 (м, 3Н), 7,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C23H22N2O3, 375; найдено, 375.
Пример 101. 3-({ [(4R)-7 -(2-Метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 74% из препарата 101d в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,88-1,96 (м, 1H), 2,00-2,09 (м, 1H), 2,23 (с, 3Н), 3,17-3,22 (м, 1H),
3,54-3,62 (м, 1H), 3,74-3,79 (м, 1H), 4,17-4,29 (м, 2Н), 6,72 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=7,6 Гц, 1,6 Гц, 1H),
7,15-7,17 (м, 1H), 7,20-7,29 (м, 3Н), 7,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C23H22N2O3, 375; найдено, 375.
Препарат 102а. трет-Бутил-N-i [(4R)-7-(5-фтор-2-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил] метил} карбамат
Названное в заголовке
соединение было получено выходом
80% из
5-фтор-2метоксифенилбороновой кислоты и препарата 18d в соответствии с процедурами для получения 43а. [М+Н]: рассчитано для C22H26FNO4, 388; найдено, 388.
Препарат 102b. [(4R)-7-(5-Фтор-2-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
- 146 031200
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата 102а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b. [M+H] рассчитано для C17H18FNO2, 288; найдено, 288.
Препарат 102с. Метил-3-({[(4R)-7-(5-фтор-2-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 56% из препарата 102b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C24H23FN2O4, 423; найдено, 423.
Пример 102. 3-({ [(4R)-7-(5-Фтор-2-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}-
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 90% из препарата 102с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,90-1,94 (1H, м), 2,00-2,04 (1H, м), 3,15-3,19 (1H, м), 3,51-3,56 (1H, м), 3,72-3,76 (4Н, м), 4,19-4,25 (2Н, м), 6,91 (1H, с), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,07-7,17 (3Н, м), 7,35 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,59 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,86 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,44 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H21FN2O4, 409; найдено, 409.
Препарат 103а. 1рет-Бутил-Ы-{ [(т)-6-[(4-цианофенил)(метил)амино]-1,2,3,4-теграгидронафталин1 -ил] метил } карбамат
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 47% из препарата 6d и 4-циано-Ыметиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C24H29N3O2, 392; найдено, 392.
Препарат 103b. 4-{ [(5R)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил](метил)амино}бензонитрил /NH2
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 95% из препарата 103а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C19H21N3, 292; найдено, 292.
Препарат 103с. Метил-3-({ [(Ш)-6-[(4-цианофенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 68% из препарата 103b в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C26H26N4O2, 427; найдено, 427.
- 147 031200
Пример 103. 3-({ [(Ш)-6-[(4-Цианофенил)(метил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 48% из препарата 103С в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,62-1,87 (4Н, м), 2,69-2,75 (2Н, м), 3,05-3,11 (1H, м), 3,28 (3Н, с), 3,45-3,51 (1H, м), 3,60-3,68 (1H, м), 6,74 (2Н, д, J=8,9 Гц), 6,98-7,03 (2Н, м), 7,40 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,53 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,72 (1H, шс), 7,84 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,37 (1H, с), 13,37 (1H, шс). [М+Н]: рассчитано для C25H24N4O2, 436; найдено, 413.
Препарат 104а. Ίрет-Бутил-N-{[(4R)-7-[(2,4-дифторфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 29% из препарата 18d и 2,4-дифтор-Иметиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C22H26F2N2O3, 405; найдено, 405.
Препарат 104b. (4R)-4-(Аминометил)-N-(2,4-дифторфенил)-N-метил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран7-амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата 104а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C17H18F2N2O, 305; найдено, 305.
Препарат 104с. Метил-3-({ [(4R)-7-[(2,4-дифторфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбосилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 70% из препарата 104b в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C24H213F2N3O3, 440; найдено, 440.
Пример 104. 3-({ [(4R)-7-[(2,4-Дифторфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 34% из препарата 104с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,84-1,86 (1H, м), 1,93-1,95 (1H, м), 2,99-3,03 (1H, м), 3,14 (3Н, с), 3,42-3,46 (1H, м), 3,58-3,62 (1H, м), 4,08-4,15 (2Н, м), 6,00 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,14 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,07
7,16 (2Н, м), 7,31-7,40 (2Н, м), 7,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,82 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,38 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H21F2N3O3, 426; найдено, 426.
Препарат 105а. трет-Бутил-N-i [(4R)-7-[метил(3-метилфенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4 -ил] метил } карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 33% из препарата 18d и 3-метил-И
- 148 031200 метиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 6е. [М+Н]: рассчитано для C23H30N2O3, 383; найдено, 383.
Препарат 105b. (4К)-4-(Аминометил)-Н-метил-И-(3-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 93% из препарата 105а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C18H22N2O, 283; найдено, 283.
Препарат 105с. 3-({ [(4И)-7-[Метил(3-метилфенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 77% из препарата 105b в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O3, 418; найдено, 418.
Пример 105. 3-({ [(4И)-7-[Метил(3-метилфенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 39% из препарата 105с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,86-1,87 (1H, м), 1,96-1,98 (1H, м), 2,25 (3Н, с), 3,04-3,07 (1H, м), 3,18 (3Н, с), 3,43-3,50 (1H, м), 3,64-3,69 (1H, м), 4,11-4,18 (2Н, м), 6,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,46 (1H, д,
J=6,0 Гц), 6,76-6,83 (3Н, м), 7,13-7,18 (2Н, м), 7,57 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,40 (1H, с). [М+Н]: рассчитано для C24H25N3O3, 404; найдено, 404.
Препарат 106а. трет-Бутил-N-i [(1И)-6-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил] метил} карбамат
К суспензии препарата 6d (200 мг, 0,59 ммоль), пирролидина (84 мг, 1,18 ммоль), JohnPhos (27 мг, 0,09 ммоль) и t-BuONa (57 мг, 0,59 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли Pd2dba3 (55 мг, 0,06 ммоль) в атмосфере N2 и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. После очистки с помощью ВЭЖХ давало 144 мг (73%) названно го в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C20H30N2O2, 331; найдено, 331.
Препарат 106b. [(1И)-6-(Пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метанамин ^мн2
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 95% из препарата 106а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C15H22N2, 231; найдено, 231.
Препарат 106с. Метил-3-({[(1И)-6-(пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-
- 149 031200
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 19% из препарата 106b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C22H27N3O2, 366; найдено, 366.
Пример 106. 3-({ [(Ш)-6-(Пирролидин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 15% из препарата 106с в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,61-1,62 (1H, м), 1,74-1,78 (3Н, м), 1,89-1,94 (4Н, м), 2,63-2,66 (2Н, м), 2,95-2,97 (1H, м), 3,14-3,20 (2Н, м), 3,25-3,35 (2Н, м), 3,38-3,49 (2Н, м), 6,23 (1H, с), 6,34 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,55-7,56 (1H, д, J=4,5 Гц), 7,77-7,78 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,23 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C21H25N3O2, 352; найдено, 352.
Препарат 107а. трет-Бутил-N-i [(4R)-7-(2-хлор-5-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил] метил} карбамат
было получено с выходом 68% из 2-хлор-5Названное в заголовке соединение метоксифенилбороновой кислоты и препарата 18d в соответствии с процедурами для получения 43а.
[М+Н]: рассчитано для C22H26ClNO4, 404; найдено, 404.
Препарат 107b. [(4R)-7-(2-Хлор-5-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 79% из препарата 107а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C17H18ClNO2, 304; найдено, 304.
Препарат 107с. Метил-3-({[(4R)-7-(2-хлор-5-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 48% из препарата 107b в соответствии с процедурой для препарата 4d. [M+H] рассчитано для C24H23ClN2O4, 439; найдено, 439.
Пример 107. 3-({ [(4R)-7-(2-Хлор-5-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 84% из препарата 107с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,90-1,95 (1H, м), 2,02-2,06 (1H, м), 3,18-3,21 (1H, м), 3,53-3,59 (1H, м), 3,74-3,79 (4Н, м), 4,19-4,28 (2Н, м), 6,84 (1H, с), 6,90-6,97 (3Н, м), 7,40-7,44 (2Н, м), 7,60 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,87 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,47 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H21ClN2O4, 425; найдено, 425.
- 150 031200
Препарат 108а. трет-Бутил-N-i [(1К)-6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 58% из препарата примера 6d и 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин в соответствии с общей процедурой для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C24H30N2O3, 395; найдено, 395.
Препарат 108b. [(1И)-6-(3,4-Дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 93% из препарата 108а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C!9H22N2O, 295; найдено, 295.
Препарат 108с. Метил-3-({[(1К)-6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 55% из препарата 108b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C26H27N3O3, 430; найдено, 430.
Пример 108. 3-({ [(1К)-6-(3,4-Дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 86% из препарата 108с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,65-1,70 (1Н, м), 1,79-1,85 (3Н, м), 2,69-2,73 (2Н, м), 3,08-3,11 (1Н, м), 3,43-3,49 (1Н, м), 3,58-3,65 (3Н, м), 4,22 (2Н, т, J=4,0 Гц), 6,67-6,71 (2Н, м), 6,76-6,81 (2Н, м), 6,97-7,01 (2Н, м), 7,31 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,57 (1Н, д, J=4,8 Гц), 7,84 (1Н, д, J=4,8 Гц), 8,37 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H25N3O3, 416; найдено, 416.
Препарат 109а. 3,5-Дифтор-И-метиланилин
Раствор 3,5-дифторанилина (5,0 г, 38,7 ммоль) в HCOOH (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь выливали в воду со льдом и перемешивали в течение 0,5 ч. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением 4,8 г (79%) неочищенного №(3,5-дифторфенил)формамида. К раствору LiAlH4 (3,0 г, 78,9 ммоль) в сухом THF (50 мл) добавляли раствор №(3,5-дифторфенил)формамида (4,8 г, 30,6 ммоль) в сухом THF (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи и затем гасили добавлением воды (3,0 мл), 10%-ного водного раствора NaOH (3,0 мл) и воды (9,0 мл). Реакционную смесь фильтровали и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 3,8 г (86%) названного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла.
- 151 031200
Препарат 109b. трет-Бутил-N-{[(4R)-7-[(3,5-дифторфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}карбамат
Вос
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 74% из препарата 18d и препарата 109а в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C22H267F2N2O3, 405; найдено, 405.
Препарат 109с. (4R)-4-(Aминометил)-N-(3,5-дифторфенил)-N-метил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран7-амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 94% из препарата 109b в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[M+H] рассчитано для C17H18F2N2O, 305; найдено, 305.
Препарат 109d. 3-({ [(4R)-7-[(3,5-Дифторфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 38% из препарата 109с в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C24H23F2N3O3, 440; найдено, 440.
Пример 109. 3-({ [(4R)-7-[(3,5-Дифторфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 86% из препарата 109с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,88-1,92 (1H, м), 1,98-2,05 (1H, м), 3,12-3,18 (1H, м), 3,21 (3Н, с), 3,51-3,56 (1H, м), 3,71-3,75 (1H, м), 4,15-4,27 (2Н, м), 6,34-6,37 (2Н, м), 6,45-6,50 (1H, м), 6,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,71 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,42 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H21F2N3O3, 426; найдено, 426.
Препарат 110а. трет-Бутил-N-j' [(4R)-7-[(3-хлорфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4 -ил] метил } карбамат νγ ,^ΝΗ 1
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 37% из препарата 18d и 3-хлор-Иметиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C22H27ClN2O3, 403; найдено, 403.
- 152 031200
Препарат 110b. (4К)-4-(Аминометил)-Н-(3-хлорфенил)-Н-метил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 79% из препарата 110а в соответствии с процедурой для препарата 43b. [M+Н] рассчитано для С^Н^СШ^, 303; найдено, 303.
Препарат 110с. 3-({ [(4И)-7-[(3-Хлорфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 50% из препарата 110b в соответствии с процедурой для препарата 4d. [M+Н] рассчитано для СЩ^СШ^, 438; найдено, 438.
Пример 110. 3-({ [(4И)-7-[(3-Хлорфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 82% из препарата 110с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,86-1,90 (1Н, м), 1,98-2,02 (1Н, м), 3,10-3,14 (1Н, м), 3,21 (3Н, с), 3,48-3,54 (1Н, м), 3,68-3,73 (1Н, м), 4,16-4,24 (2Н, м), 6,52 (1Н, с), 6,62-6,64 (1Н, м), 6,79-6,85 (3Н, м), 7,21 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,29 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,57 (1Н, д, J=5,2 Гц), 7,85 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,42 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для С^Н^СШ^, 424; найдено, 424.
Препарат 111а. трет-Бутил-Ы-{ [(4И)-7-[метил(2-метилфенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4 -ил] метил } карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 27% из препарата 18d и N,2диметиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C23H30N2O3, 383; найдено, 383.
Препарат 111b. (4К)-4-(Аминометил)-Н-метил-Ы-(2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 96% из препарата 111а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для Q^^O, 283; найдено, 283.
Препарат 111с. Метил-3-({[(4И)-7-[метил(2-метилфенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 11% из препарата 111b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O3, 418; найдено, 418.
- 153 031200
Пример 111. 3-({ [(4R)-7-[Метил(2-метилфенил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 58% из препарата 111с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,83-1,93 (1H, м), 1,94-1,96 (1H, м), 2,07 (3Н, м), 2,97-3,01 (1H, м), 3,11 (3Н, с), 3,37-3,45 (1H, м), 3,58-3,62 (1H, м), 4,05-4,15 (2Н, м), 5,84 (1H, с), 5,98-6,00 (1H, м), 7,04 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,09-7,11 (1H, м), 7,18-7,32 (3Н, м), 7,56 (1H, т, J=5,2 Гц), 7,83 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,38 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O3, 404; найдено, 404.
Препарат 112а. 4-Фтор-3-метокси-Ы-метиланилин
HN '0'
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 75% из 4-фтор-3-метокси-анилина в соответствии с общей процедурой для препарата 109а.
Препарат 112b. трет-Бутил-Ы-{[(4R)-7-[(4-фтор-3-метоксифенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}карбамат
F.
О' ‘Ν' ‘О'
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 49% из препарата 18d и препарата 112а в соответствии с общей процедурой для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C23H29FN2O4, 417; найдено, 417.
Препарат 112с. (4R)-4-(Аминометил)-N-(4-фтор-3-метоксифенил)-N-метил-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-7-амин
F,
О'
Ν'
О'
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 94% из препарата 112b в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C18H21FN2O2, 317; найдено, 317.
Препарат 112d. Метил-3 -({[(4R)-7-[(4-фтор-3 -метоксифенил)(метил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 66% из препарата 112с в соответствии с процедурой для препарата 4d. [M+H] рассчитано для C25H26FN3O4, 450; найдено, 450.
Пример 112. 3-({[(4R)-7-[(4-Фтор-3-метоксифенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата 112d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): delta; 1,82-1,87 (1H, м), 1,91-2,00 (1H, м), 3,03-3,07 (1H, м), 3,18 (3Н, с), 3,43-3,50 (1H, м), 3,61-3,68 (1H, м), 3,78 (3Н, с), 4,08-4,18 (2Н, м), 6,27 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,41 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 6,54-6,58 (1H, м), 6,82-6,85 (1H, м), 7,09-7,16 (2Н, м), 7,56 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,39 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H24FN3O4, 438; найдено, 438.
- 154 031200
Препарат 113а. трет-Бутил-Ы-{ [(1И)-6-[метил(оксан-4-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] метил} карбамат
К раствору препарата 6d (400 мг, 1,18 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли №метилоксан-4-амин (270 мг, 2,36 ммоль), Cs2CO3 (770 мг, 2,36 ммоль), BINAP (38 мг, 0,06 ммоль) и Pd(OAc)2 (14 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°C в атмосфере N2. Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением 70 мг (15%) названного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
[М+Н]: рассчитано для C22H34N2O3, 375; найдено, 375.
Препарат 113b. №[(5К)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-Ы-метилоксан-4-амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 99% из препарата 113а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[M+H] рассчитано для C17H26N2O, 275; найдено, 275.
Препарат 113с. Метил-3-({ [(1К)-6-[метил(оксан-4-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 26% из препарата 113b в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C24H31N3O3, 410; найдено, 410.
Пример 113. 3-({ [(1И)-6-[Метил(оксан-4-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 10% из препарата 113с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,61-1,68 (3Н, м), 1,83-2,06 (6Н, м), 2,87-2,94 (2Н, м), 3,25 (3Н, с), 3,34-3,44 (2Н, м), 3,62-3,65 (2Н, м), 3,81-3,90 (1H, м), 4,01-4,06 (2Н, м), 7,28-7,30 (2Н, м), 7,51 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,89-7,91 (1H, м), 8,08 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,26 (1H, д, J=1,8 Гц).
[М+Н]: рассчитано для C23H29N3O3, 396; найдено, 396.
Препарат 114а. трет-Бутил-Ы-{ [(1И)-6-[(4-фтор-3-метоксифенил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 41% из препарата 6d и препарата 112а в соответствии с общей процедурой для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C24H31FN2O3, 415; найдено, 415.
Препарат 114b.
тетрагидронафталин-2-амин (5К)-5-(Аминометил)-Ы-(4-фтор-3-метоксифенил)-Ы-метил-5,6,7,8-
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 85% из препарата 114а в соответствии
- 155 031200 с процедурой для препарата 43b. [M+H] рассчитано для C19H23FN2O, 315; найдено, 315.
Препарат 114с. Метил-3-({ [(1И)-6-[(4-фтор-3-метоксифенил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 62% из препарата 114b в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C26H28FN3O3, 450; найдено, 450.
Пример 114. 3-({ [(1И)-6-[(4-Фтор-3-метоксифенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 98% из препарата 114с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,84 (4Н, м), 2,64-2,68 (2Н, м), 3,03-3,06 (1H, м), 3,21 (3Н, с), 3,38-3,45 (1H, м), 3,54-3,58 (1H, м), 3,76 (3Н, с), 6,46-6,50 (1H, м), 6,70-6,78 (3Н, м), 7,06-7,11 (1H, м), 7,20 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,56 (1H, т, J=5,2 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,34 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H26FN3O3, 436; найдено, 436.
Препарат 115а. трет-Бутил-N-i [(1К)-6-[(3-цианофенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин1 -ил] метил } карбамат
Вос
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 36% из препарата 6е и 3-циано-Иметиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C24H29N3O2, 392; найдено, 392.
Препарат 115b. 3-{ [(5И)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил](метил)амино}бензонитрил
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 97% из препарата 115а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C19H21N3, 292; найдено, 292.
Препарат 115с. Метил-3-({ [(1И)-6-[(3-цианофенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 69% из препарата 115b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C26H26N4O2, 427; найдено, 427.
Пример 115. 3-({[(1R)-6-[(3 -Цианофенил)(метил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 76% из препарата 115с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,66-1,87 (4Н, м), 2,72-2,74 (2Н, м), 3,11-3,17 (1H, м), 3,25 (3Н, с),
- 156 031200
3,51-3,53 (1Н, м), 3,62-3,65 (1Н, м), 6,95-6,96 (2Н, м), 7,02-7,04 (1Н, м), 7,12-7,16 (2Н, м), 7,32-7,37 (2Н, м), 7,77 (1Н, д, J=5,2 Гц), 7,91 (1Н, т, J=5,6 Гц), 8,42 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для С25Н2р4О2, 413; найдено, 413.
Препарат 116а. трет-Бутил-N-i [(4R)-7-(2-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил] метил} карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 83% из 2-метоксифенилбороновой кислоты и препарата 18d в соответствии с процедурами для получения 43а.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^О^ 370; найдено, 370.
Препарат 116b. [(4R)-7-(2-Метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 116а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для С17Н19КО2, 270; найдено, 270.
Препарат 116с. Метил-3-({ [(4R)-7-(2-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 57% из препарата 116b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для С24Н2р2О4, 405; найдено, 405.
Пример 116. 3-({ [(4R)-7-(2-Метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 75% из препарата 116с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,90-1,93 (1Н, м), 2,00-2,05 (1Н, м), 3,15-3,18 (1Н, м), 3,51-3,57 (1Н, м), 3,72-3,76 (4Н, м), 4,17-4,26 (2Н, м), 6,87 (1Н, с), 6,94-7,02 (2Н, м), 7,09 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,24-7,26 (1Н, м), 7,30-7,35 (2Н, м), 7,58 (1Н, д, J=4,8 Гц), 7,86 (1Н, д, J=5,2 Гц), 8,45 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для С^Щ^О^ 391; найдено, 391.
Препарат 117а. трет-Бутил-N-i [(4R)-7-[(3-цианофенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 55% из препарата 18d и 3-циано-Ыметиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^ЩО^ 394; найдено, 394.
- 157 031200
Препарат 117b. 3-{ [(4R)-4-(Аминометил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7-ил](метил)амино}бензонитрил
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 117а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C18H19N3O, 294; найдено, 294.
Препарат 117с. Метил-3-({[(4R)-7-[(3-цианофенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 56% из препарата 117b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d. [M+H] рассчитано для C25H24N4O3, 429; найдено, 429.
Пример 117. 3-({ [(4R)-7-[(3-Цианофенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 85% из препарата 117с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,88-1,98 (1H, м), 1,99-2,03 (1H, м), 3,11-3,15 (1H, м), 3,26 (3Н, с), 3,49-3,54 (1H, м), 3,69-3,74 (1H, м), 4,15-4,25 (2Н, м), 6,57 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,65-6,68 (1H, м), 7,09-7,12 (1H, м), 7,18-7,20 (2Н, м), 7,32-7,38 (2Н, м), 7,57 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,85 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,41 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H22N4O3, 415; найдено, 415.
Препарат 118а. трет-Бутил-N-i [(4R)-7-(4-фтор-2-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил] метил} карбамат
получено с выходом 60% из 4-фтор-2Названное в заголовке соединение было метоксифенилбороновой кислоты и препарата 18d в соответствии с процедурами для получения 43а.
[М+Н]: рассчитано для C22H26FNO4, 388; найдено, 388.
Препарат 118b. [(4R)-7-(4-Фтор-2-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 95% из препарата 118а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[M+H] рассчитано для C17H18FN2O4, 288; найдено, 288.
Препарат 118с. Метил-3-({[(4R)-7-(4-фтор-2-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 63% из препарата 118b в соответствии с процедурой для препарата 4d. [M+H] рассчитано для C24H23FN2O4, 423; найдено, 423.
- 158 031200
Пример 118. 3-({ [(4И)-7-(4-Фтор-2-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 67% из препарата 118с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,91-2,03 (2Н, м), 3,15-3,18 (1H, м), 3,51-3,60 (1H, м), 3,72-3,77 (4Н, м), 4,16-4,24 (2Н, м), 6,80-6,85 (2Н, м), 6,92 (1H, дд, J=1,6, 7,8 Гц), 6,99 (1H, дд, J=2,4, 11,2 Гц), 7,25-7,29 (1H, м), 3,34 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,87 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,45 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H21FN2O4, 409; найдено, 409.
Препарат 119а. трет-Бутил-N-i [(4И)-7-[(4-цианофенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 57% из препарата 18d и 4-циано-Ыметиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C23H27N3O3, 394; найдено, 394.
Препарат 119b. 4-{ [(4И)-4-(Аминометил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7-ил](метил)амино}бензонитрил
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 119а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C18H19N3O, 294; найдено, 294.
Препарат 119с. Метил-3 -({[(4И)-7-[(4-цианофенил)(метил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 50% из препарата 119b в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C25H24N4O3, 429; найдено, 429.
Пример 119. 3-({ [(4И)-7-[(4-Цианофенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 88% из препарата 119с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,92-1,94 (1H, м), 2,01-2,04 (1H, м), 3,15-3,18 (1H, м), 3,27 (3Н, с), 3,52-3,57 (1H, м), 3,72-3,76 (1H, м), 4,19-4,25 (2Н, м), 6,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,73-6,79 (3Н, м), 7,39 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,54-7,59 (3Н, м), 7,86 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,43 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H22N4O3, 415; найдено, 415.
- 159 031200
Препарат 120а. трет-Бутил-N-i [(1И)-6-[(циклопропилметил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
К раствору препарата 6d (0,5 г, 1,47 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли №(циклопропилметил)-Ыметиламин гидрохлорид (0,36 г, 2,94 ммоль), Pd2(dba)3 (28 мг, 0,029 ммоль), Xantphos (51 мг, 0,088 ммоль) и Cs2CO3 (2,4 г, 7,35 ммоль). Смесь нагревали в запаянной трубке при 130°C в течение 4 ч. Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 9:1 до 4:1)с получением 48 мг (9%) названного в заголовке соединения в виде коричне вого масла.
[М+Н]: рассчитано для C21H32N2O2, 345; найдено, 345.
Препарат 120b. (5R)-5-(Аминометил)-N-(циклопропилметил)-N-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин2-амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 90% из препарата 120а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C16H24N2, 245; найдено, 245.
Препарат 120с. Метил-3-({ [(БИ)-6-[(циклопропилметил)(метил)амино]-1,2,3,4-теграгидронафталин1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 38% из препарата 120b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C23H29N3O2, 380; найдено, 380.
Пример 120. 3-({ [(Ш)-6-[(Циклопропилметил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 50% из препарата 120с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0,33-0,37 (2Н, м), 0,60-0,65 (2Н, м), 0,81-0,88 (1H, м), 1,80-1,87 (1H, м), 1,91-2,05 (3Н, м), 2,83-2,98 (2Н, м), 3,26 (3Н, с), 3,30-3,32 (1H, м), 3,46 (2Н, д, J=7,2 Гц), 3,59-3,68 (2Н, м), 7,36-7,40 (2Н, м), 7,53 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,94 (1H, с) 8,19 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,36 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H27N3O2, 366; найдено, 366.
Препарат 121а. трет-Бутил-Ы-{[(т)-6-[(6-метоксипиридин-2-ил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 58% из препарата примера 6d и 6-метокси-N-метилпнрндин-2-амина в соответствии с общей процедурой для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C23H31N3O3, 398; найдено, 398.
- 160 031200
Препарат 121b.
метилпиридин-2-амин №[(5К)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-6-метокси-Ы-
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 121а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C18H23N3O, 298; найдено, 298.
Препарат 121с. Метил-3-({[(1И)-6-[(6-метоксипиридин-2-ил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 28% из препарата 121Ь в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C25H28N4O3, 433; найдено, 433.
Пример 121. 3-({ [(1И)-6-[(6-Метоксипиридин-2-ил)(метил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
[00626] Названное в заголовке соединение было получено с выходом 50% из препарата 121с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,67-1,87 (4Н, м), 2,70-2,74 (2Н, м), 3,07-3,09 (1H, м), 3,34-3,36 (4Н, м), 3,55-3,61 (1H, м), 3,80 (3Н, с), 5,99-6,06 (2Н, м), 7,03-7,07 (2Н, м), 7,30-7,38 (2Н, м), 7,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,82 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,54 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H26N4O3, 419; найдено, 419.
Препарат 122а. Метил-3-({ [(1И)-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоксилат
К раствору препарата 6с (3,2 г, 13,39 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли метил-3-бромизоникотинат (3,47 г, 16,07 ммоль), Cs2CO3 (8,73 г, 26,78 ммоль), Xantphos (462 мг, 0,8 ммоль) и Pd2(dba)3 (250 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 120°C в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 2,53 г (50%) названного в заголовке соединения в виде желтой смолы.
[М+Н]: рассчитано для C18H19BrN2O2, 375, 377; найдено, 375, 377.
Пример 122. 3-({ [(1И)-6-[Метил(5-метилпиридин-2-ил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
К раствору препарата 122а (550 мг, 1,47 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли ^5-диметилпиридин2-амин (178 мг, 1,47 ммоль), трет-BuONa. (282 мг, 2,94 ммоль), JohnPhos (66 мг, 0,22 ммоль) и Pd2(dba)3 (138 мг, 0,15 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 110°C в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ до 101 мг (16%) в виде желтого твердого вещества. (В ходе данной реакции произошел гидролиз эфира).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,70 (1H, м), 1,77-1,86 (3Н, м), 2,10 (3Н, с), 2,70-2,72 (2Н, м), 3,07-3,11 (1H, м), 3,31 (3Н, с), 3,40-3,48 (1H, м), 3,57-3,63 (1H, м), 6,45 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,97 (1H, с), 7,00 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,23 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,96 (1H, с), 8,33 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H26N4O2, 403; найдено, 403.
- 161 031200
Препарат 123а. трет-Бутил-N-i [(Щ)-6-[метил(6-метилпиридин-2-ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 30% из препарата 6d и ^6-диметилпиридин-2-амина в соответствии с общей процедурой для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C23H31N3O2, 382; найдено, 382.
Препарат 123b. N-[(5R)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-N,6-диметилпиридин-2амин ^nh2
I
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 123а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C18H23N3, 282; найдено, 282.
Препарат 123с. Метил-3-({ [(Ш)-6-[метил(6-метилпиридин-2-ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 56% из препарата 123b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C25H28N4O2, 417; найдено, 417.
Пример 123. 3-({ [(Ш)-6-[Метил(6-метилпиридин-2-ил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 35% из препарата 123с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,67-1,70 (1H, м), 1,82-1,84 (3Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,70-2,74 (2Н, м), 3,07-3,09 (1H, м), 3,34-3,36 (4Н, м), 3,53-3,58 (1H, м), 6,27 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,49 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,997,02 (2Н, м), 7,27 (1H, дд, J=7,2, 8,0 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,60 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,20 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H26N4O2, 403; найдено, 403.
Препарат 124а. трет-Бутил-N-{[(4R)-7-(2-цианофенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил] метил} карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 29% из препарата 18d и 2-цианофенилбороновой кислоты в соответствии с общей процедурой для препарата 43а.
[М+Н]: рассчитано для C22H24N2O3, 365; найдено, 365.
Препарат 124b. 2-[(4R)-4-(Аминометил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7-ил]бензонитрил
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 124а в
- 162 031200 соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b. [M+H] рассчитано для C17H16N2O, 265; найдено, 265.
Препарат 124с. Метил-3-({ [(4И)-7-(2-цианофенил)-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4 -карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 24% из препарата 124b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C24H21N3O3, 400; найдено, 400.
Пример 124. 3-({ [(4И)-7-(2-Цианофенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 54% из препарата 124с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,92-2,06 (2Н, м), 3,21-3,26 (1H, м), 3,54-3,60 (1H, м), 3,76-3,81 (1H, м), 4,21-4,28 (2Н, м), 6,99 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,06-7,09 (1H, м), 7,50 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,55-7,61 (3Н, м), 7,757,79 (1H, м), 7,87 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,93 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,47 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H19N3O3, 386; найдено, 386.
Препарат 125а. трет-Бутил-Ы-{ [(1К)-6-[метил(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 62% из препарата 6d и К1-диметил1Н-пиразол-3-амина в соответствии с общей процедурой для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C21H30N4O2, 371; найдено, 371.
Препарат 125b. №[(5К)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-Ы,1-диметил-1Нпиразол-3 -амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 125а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C16H22N4, 271; найдено, 271.
Препарат 125с. Метил-3-({[(1И)-6-[метил(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 24% из препарата 125b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C23H27N5O2, 406; найдено, 406.
Пример 125. 3-({ [(1И)-6-[Метил( 1 -метил-Ш-пиразол-3 -ил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
- 163 031200
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 90% из препарата 125с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,62-1,82 (4Н, м), 2,64-2,71 (2Н, м), 3,00-3,05 (1H, м), 3,22 (3Н, с), 3,37-3,44 (1H, м), 3,52-3,58 (1H, м), 3,72 (3Н, с), 5,81 (1H, с), 6,81 (1H, с), 6,90 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,51 (1H, с), 7,57 (1H, шс), 7,83 (1H, шс), 8,35 (1H, шс).
[М+Н]: рассчитано для C22H25N5O2, 392; найдено, 392.
Препарат 126а. №Метил-4-[2-(триметилсилил)этинил]анилин
К суспензии 4-бром-Ы-метиланилина (500 мг, 2,7 ммоль), триметилсилилацетилена (527 мг, 5,4 ммоль), CuI (92 мг, 0,5 ммоль) и PPh3 (233 мг, 0,9 ммоль) в TEA (20 мл) добавляли PdCl2(PPh3)2 (94 мг, 0,1 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 20:1) с получением 200 мг (37%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C12H17NSi, 204; найдено, 204.
Препарат 126b. Метил-3-({ [(4R)-7-бром-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-
4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено из препарата 18с и метил-3-бром-изоникотината в соответствии с общей процедурой для препарата 122а.
[М+Н]: рассчитано для C17H17BrN2O3, 377, 379; найдено, 377, 379.
Препарат 126с. Метил-3-({ [(4R)-7-[метил({4-[2-(триметилсилил)этинил]фенил})амино]-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
К суспензии препарата 126b (100 мг, 0,27 ммоль), №метил-4-[2-(триметилсилил)этинил] анилина (54 мг, 0,27 ммоль), Xantphos (23 мг, 0,04 ммоль) и Cs2CO3 (123 мг, 0,38 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли Pd2dba3 (12 мг, 0,01 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 5:1) с получением 30 мг (23%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C29H33N3O3Si, 500; найдено, 500.
Препарат 126d. Метил-3-({ [(4R)-7-[(4-этинилфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
К раствору препарата 126с (50 мг, 0,10 ммоль) в THF (5 мл) добавляли TBAF (0,20 мл, 1,0 М в THF, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали и сушили в вакууме. Данный материал использовали на следующей стадии без очистки.
[М+Н]: рассчитано для C26H25N3O3, 428; найдено, 428.
Пример 126. 3-({ [(4R)-7-[(4-Этинилфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 49% из препарата 126d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,83-1,88 (1H, м), 1,94-2,03 (1H, м), 3,09-3,12 (1H, м), 3,19 (3Н, с),
- 164 031200
3,49-3,51 (1H, м), 3,67-3,72 (1H, м), 3,94 (1H, с), 4,17-4,21 (2Н, м), 6,55 (1H, д, J=1,8 Гц), 6,63 (1H, дд, J=1,8, 8,1 Гц), 6,80 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,28-7,31 (3Н, м), 7,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,84 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,40 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H23N3O3, 414; найдено, 414.
Препарат 127а. №Метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-амин
1,3-Дигидро-2-бензофуран-5-амин (300 мг, 2,2 ммоль) добавляли к HCOOH (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, подщелачивали до рН 8 насыщенным раствором Na2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 250 мг (69%) №(1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)формамида в виде желтого масла.
К раствору №(1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)формамида (250 мг, 1,5 ммоль) в THF (20 мл) добавляли LAH (1,9 мл, 2,4 М в THF, 4,6 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавляли водой (0,5 мл) и EtOAc (30 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 220 мг (96%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C9HnNO, 150; найдено, 150.
Препарат 127b. Метил-3 -({[(4R)-7-[( 1,3-дигидро-2-бензофуран-5 -ил)(метил)амино] -3,4-дигидро-2Н1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 40% из препарата 126b и Л-метил-1.3дигидро-2-бензофуран-5-амина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C26H27N3O4, 446; найдено, 446.
Пример 127. 3-({[(4R)-7-[(1,3-Дигидро-2-бензофуран-5-ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 90% из препарата 127В в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
!H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,84-1,87 (1H, м), 1,96-1,99 (1H, м), 3,04-3,08 (1H, м), 3,19 (3Н, с), 3,44-3,50 (1H, м), 3,64-3,69 (1H, м), 4,10-4,18 (2Н, м), 4,95 (4Н, с), 6,32 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,45 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,91-6,97 (2Н, м), 7,16-7,22 (2Н, м), 7,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,84 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,40 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H25N3O4, 432; найдено, 432.
Препарат 128а. Ίрет-Бутил-N-{[(4R)-7-{метил [4-(трифторметил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}карбамат
Y'lHBoc ‘О'
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 23% из препарата 18d и Л-метил-4(трифторметил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C23H27F3N2O3, 437; найдено, 437.
Препарат 128b. (4R)-4-(Аминометил)-N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-7-амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 95% из препарата 128а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для Ci8H19F3N2O, 337; найдено, 337.
- 165 031200
Препарат 128с. Метил-3-({[(4И)-7-{метил[4-(трифторметил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 60% из препарата 128b в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C25H24F3N3O3, 472; найдено, 472.
Препарат 128. 3-({ [(4И)-7-{Метил[4-(трифторметил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 16% из препарата 128с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,88-1,92 (1H, м), 1,96-2,05 (1H, м), 3,13-3,18 (1H, м), 3,37 (3Н, с), 3,51-3,56 (1H, м), 3,71-3,76 (1H, м), 4,15-4,27 (2Н, м), 6,64 (1H, s), 6,71-6,74 (1H, м), 6,88 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,37-7,34 (1H, м), 7,48 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,58 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,85 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,43 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H22F3N3O3, 458; найдено, 458.
Препарат 129а. №(2,2,2-Трифторэтил)анилин
К раствору анилина (10,0 г, 107 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (24,8 г, 118 ммоль) и TEA (22 мл, 160 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 17,7 г (87%) 2,2,2-трифтор-Ы-фенилацетамида в виде белого твердого вещества.
К раствору 2,2,2-трифтор-Ы-фенилацетамида (5,0 г, 26 ммоль) в THF (10 мл) добавляли ВН3 в THF (130 мл, 130 ммоль, 1,0 М). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь гасили водой и метанолом, концентрировали, чтобы удалить большую часть THF, и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 4,17 г (92%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного мас ла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3,71-3,75 (2Н, м), 6,66 (2Н, д, J=8,0 Гц), 6,79 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,20 (2Н, т, J=8,0 Гц).
Препарат 129b. Метил-3-[({7-[фенил(2,2,2-трифторэтил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-ил} метил)амино] пиридин-4 -карбоксилат
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 4% из препарата 14с и препарата 129а в соответствии с общей процедурой для препарата 15а.
[М+Н]: рассчитано для C25H26F3N3O3, 472; найдено, 472.
Пример 129. 3-[({7-[Фенил(2,2,2-трифторэтил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил}метил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 44% из препарата 129b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 1,90-1,95 (1H, м), 2,05-2,11 (1H, м), 3,08-3,12 (1H, м), 3,43-3,48 (1H, м), 3,58-3,63 (1H, м), 4,06-4,14 (1H, м), 4,24-4,30 (1H, м), 5,24 (2Н, т, J=4,6 Гц), 6,29 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,36 (1H, д, J=6,0 Гц), 6,92-6,98 (3Н, м), 7,04 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,18-7,22 (2Н, м), 7,80-7,82 (1H, м), 8,03-8,05 (1H, м), 8,23 (1H, д, J=2,0 Гц).
[М+Н]: рассчитано для C24H22F3N3O3, 458; найдено, 458.
- 166 031200
Препарат 130а. ил}метил)карбамат трет-Бутил-Н-({7-[бензил(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-
К раствору 1рет-бутил-И-[(7-бром-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)метил]карбамата (500 мг, 1,46 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли N-метил-бензиламин (212 мг, 1,75 ммоль), Cs2CO3 (950 мг, 2,92 ммоль), BINAP (44 мг, 0,07 ммоль) и Pd(OAc)2 (16 мг, 0,07 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°C в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали, а остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 362 мг (65%) названного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы.
[М+Н]: рассчитано для C23H30N2O3, 383; найдено, 383.
Препарат 130b. 4-(Аминометил)-Н-бензил-И-метил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7-амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 97% из препарата 130а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C18H22N2O, 283; найдено, 283.
Препарат 130с. Метил-3-({ [(Ш)-6-[бензил(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 4% из препарата 130b в соответствии с общей процедурой для препарата 1e.
[M+H] рассчитано для C25H27N3O3, 418; найдено, 418.
Пример 130. 3-({ [(ГИ)-6-[Бензил(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 76% из препарата 130с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 1,84-1,93 (1H, м), 2,00-2,09 (1H, м), 3,04 (3Н, с), 3,10-3,15 (1H, м), 3,44-3,50 (1H, м), 3,57-3,62 (1H, м), 4,08-4,18 (2Н, м), 4,51 (2Н, с), 6,47 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,53 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,12-7,14 (3Н, м), 7,20-7,22 (3Н, м), 7,84 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,29 (1H, м).
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O3, 404; найдено, 404.
Препарат 131а. №Метил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-амин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 16% из 2,3-дигидро-Ш-инден-
5-амина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C10H13N, 148; найдено, 148.
Препарат 131b. трет-Бутил-N-j' [(4R)-7-[(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н1 -бензопиран-4 -ил] метил } карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 73% из препарата 18d и препарата
131а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C25H32N2O3, 409; найдено, 409.
- 167 031200
Препарат 131с. (4R)-4-(Аминометил)-N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-N-метил-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-7-амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 98% из препарата 131b в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[M+H] рассчитано для C20H24N2O, 309; найдено, 309.
Препарат 131d. Метил-3-({[(4R)-7-[(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 51% из препарата 131с в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C27H29N3O3, 444; найдено, 444.
Пример 131. 3-({[(4R)-7-[(2,3-Дигидро-1Н-инден-5-ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 24% из препарата 131d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
'11 ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,84-1,85 (1H, м), 1,95-2,05 (3Н, м), 2,79-2,83 (4Н, м), 3,03-3,05 (1H, м), 3,15 (3Н, с), 3,43-3,48 (1H, м), 3,62-3,66 (1H, м), 4,09-4,16 (2Н, м), 6,20 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,35 (1H, д, J=6,0 Гц), 6,81 (1H, д, J=6,0 Гц), 6,94 (1H, с), 7,09-7,16 (2Н, м), 7,59 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,40 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H27N3O3, 430; найдено, 430.
Препарат 132а. трет-Бутил-N-i [(Ш)-6-[(1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 48% из препарата 18d и препарата 127а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C25H32N2O3, 409; найдено, 409.
Препарат 132b. N-[(5R)-5 -(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил] -N-метил- 1,3-дигидро-2бензофуран-5-амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 132а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C20H24N2O, 309; найдено, 309.
Препарат 132с. Метил-3-({[(Ш)-6-[(1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 60% из препарата 132b в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C20H24N2O, 444; найдено, 444.
- 168 031200
Пример 132. 3-({[(1И)-6-[(1,3-Дигидро-2-бензофуран-5-ил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 84% из препарата 132с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,65-1,84 (4Н, м), 2,64-2,68 (2Н, м), 3,03-3,06 (1H, м), 3,21 (3Н, с), 3,40-3,46 (1H, м), 3,55-3,60 (1H, м), 4,93 (4Н, с), 6,74-6,78 (2Н, м), 6,84-6,89 (2Н, м), 7,15-7,23 (2Н, м), 7,56 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,34 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H27N3O3, 430; найдено, 430.
Препарат 133а. Метил-3 -({[(1И)-6-[циклопентил(метил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -
К суспензии препарата 14а (300 мг, 0,80 ммоль), N-метилциклопентамина (87 мг, 0,88 ммоль), Xantphos (69 мг, 0,12 ммоль) и Cs2CO3 (365 мг, 1,12 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Pd2dba3 (37 мг, 0,04 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 5:1) с получением 20 мг (6%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C23H29FN3O3, 396; найдено, 396.
Пример 133. 3-({ [(1К)-6-[Циклопентил(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 48% из препарата 133а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 1,32-1,34 (2Н, м), 1,68-1,72 (3Н, м), 1,84-1,87 (3Н, м), 2,06-2,11 (1H, м), 2,20-2,22 (1H, м), 3,28 (3Н, с), 3,34-3,40 (1H, м), 3,66-3,71 (1H, м), 3,79-3,84 (1H, м), 4,16-4,19 (1H, м), 4,33-4,38 (2Н, м), 7,16-7,18 (2Н, м), 7,76 (1H, д, J=5,7 Гц), 8,02 (1H, д, J=4,2 Гц), 8,32 (1H, д, J=4,2 Гц), 8,50 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H27FN3O3, 382; найдено, 382.
Препарат 134а. 4-Циклопропил-Н-метиланилин
К суспензии 4-бром-Ы-метиланилина (500 мг, 2,69 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (462 мг, 5,38 ммоль), (циклогексил)зР+HBF4- (99 мг, 0,27 ммоль) и K3PO4 (2,0 г, 9,4 ммоль) в толуоле (20 мл) и H2O (1 мл) добавляли Pd(OAc)2 (36 мг, 0,16 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 10:1) с получением 268 мг (68%) названного в заголовке соединения в виде коричнево го масла.
[М+Н]: рассчитано для C10H23N, 148; найдено, 148.
Препарат 134b. Метил-3-({ [(4И)-7-[(4-циклопропилфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 4% из препарата 126b и 4циклопропил-И-метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C27H29N3O3, 444; найдено, 444.
- 169 031200
Пример 134. 3-({ [(4R)-7-[(4-Циклопропилфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 28% из препарата 134b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,60-0,63 (2Н, м), 0,88-0,92 (2Н, м), 1,85-1,89 (3Н, м), 3,03-3,05 (1H, м), 3,19 (3Н, с), 3,45-3,48 (1H, м), 3,62-3,66 (1H, м), 4,10-4,16 (2Н, м), 6,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,24-6,39 (1H, м), 6,93-7,03 (4Н, м), 7,12 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,56 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,38 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H27N3O3, 430; найдено, 430.
Препарат 135а. №Метил-1-бензофуран-6-амин
Смесь 6-бром-1-бензофурана (1,0 г, 5,1 ммоль), метиламина (2 н, 25 мл, 50 ммоль), CuI (1,16 г, 6,1 ммоль) и КОАс (1,25 г, 12,7 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали в течение ночи при 100°C в атмосфере азота в герметично закрытой пробирке. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водным раствором гидроксида аммония и экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 250 мг (33%) названного в за головке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C9H9NO, 148; найдено, 148.
Препарат 135b. трет-Бутил-N-i [(Ш)-6-[(1-бензофуран-6-ил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 61% из препарата 6d и препарата 135а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C25H30N2O, 407; найдено, 407
Препарат 135с. N-[(5R)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-N-метил-1-бензофуран-
6-амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 95% из препарата 135b в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C20H22N2O, 307; найдено, 307
Препарат 135d. Метил-3-({ [(Ш)-6-[(1-бензофуран-6-ил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 50% из препарата 135с в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C27H27N3O3, 442; найдено, 442
Пример 135. 3-({[(1R)-6-[(1 -Бензофуран-6-ил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 43% из препарата 135d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 1,73-1,96 (4Н, м), 2,69-2,76 (2Н, м), 3,11-3,16 (1H, м), 3,28 (3Н, с), 3,36-3,60 (2Н, м), 6,10 (1H, с), 6,73-6,79 (3Н, м), 6,90 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,08 (1H, с), 7,16 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,42 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,62 (1H, с), 7,78-7,83 (2Н, м), 8,15 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H26N3O3, 428; найдено, 428.
- 170 031200
Препарат 136а. №Метил-1-бензофуран-5-амин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 76% из 1-бензофуран-5-амина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C9H9NO, 148; найдено, 148.
Препарат 136b. трет-Бутил-И-{[(4К)-7-[(1-бензофуран-5-ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 14% из препарата 18d и препарата 136а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C24H28N2O4, 409; найдено, 409.
Препарат 136с. (4К)-4-(Аминометил)-Н-(1-бензофуран-5-ил)-Н-метил-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-7-амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 75% из препарата 136b в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C!9H20N2O2, 309; найдено, 309.
Препарат 136d. Метил-3-({ [(4И)-7-[(1-бензофуран-5-ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 53% из препарата 136с в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[M+Н] рассчитано для C26H25N3O4, 444; найдено, 444.
Пример 136. 3-({ [(4И)-7-[(1-Бензофуран-5-ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 50% из препарата 136d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
'Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4): δ 1,83-1,88 (1Н, м), 1,99-2,09 (1Н, м), 3,03-3,06 (1Н, м), 3,14 (3Н, с), 3,41-3,47 (1Н, м), 3,55-3,60 (1Н, м), 4,02-4,14 (2Н, м), 6,10 (1Н, с), 6,17 (1Н, д, J=5,6 Гц), 6,69 (1Н, с), 6,906,95 (2Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,34 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,63 (1Н, с), 7,81 (1Н, с), 8,13 (1Н, д, J=5,6 Гц), 8,22 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H23N3O4, 430; найдено, 430.
Препарат 137а. Метил-3-({ [(1К)-6-[(1-бензофуран-5-ил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 15% из препарата 122а и препарата
136а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C27H27N3O3, 442; найдено, 442.
- 171 031200
Пример 137. 3-({[(1R)-6-[(1 -Бензофуран-5 -ил)(метил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 23% из препарата 137а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,76-1,79 (1H, м), 1,86-2,06 (3Н, м), 2,70-2,75 (2Н, м), 3,13-3,17 (1H, м), 3,28 (3Н, с), 3,51-3,63 (2Н, м), 6,60 (2Н, с), 6,80 (1H, с), 7,02-7,09 (2Н, м), 7,33 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,90 (1H, с), 7,75 (1H, с), 8,18 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,26 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H25N3O3, 428; найдено, 428.
Препарат 138а. Метил-3-({[(4R)-7-(2-гидроксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4
0,48
К раствору препарата 126b (180 мг, ммоль) в DMFA (5 мл) добавляли 2-гидроксифенилбороновую кислоту (80 мг, 0,57 ммоль), K2CO3 (133 мг, 0,96 ммоль) и Pd(PPh3)4 (58 мг, 0,05 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при 105°C в атмосфере азота. Смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 147 мг (79%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C23H22N2O4, 391; найдено, 391.
Пример 138. 3-({[(4R)-7-(2-Гидроксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 40% из препарата 138а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,92-1,93 (1H, м), 1,98-2,03 (1H, м), 3,14-3,17 (1H, м), 3,50-3,56 (1H, м), 3,71-3,75 (1H, м), 4,17-4,23 (2Н, м), 6,82-7,22 (6Н, м), 7,31 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,85 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,44 (1H, с), 9,44 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H20N2O4, 377; найдено, 377.
Препарат 139а. трет-Бутил-N-i [(Ш)-6-(метиламино)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}карбамат
Препарат 6d (300 мг, 0,88 ммоль), CuI (201 мг, 1,06 ммоль), KOAc (216 мг, 2,2 ммоль) и CuOAc (176 мг, 0,88 ммоль) объединяли в DMFA (3 мл) в пробирке для микроволновой печи. Добавляли метиламин (0,7 мл, 40% раствор в воде, 8,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°C в микроволновой печи в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 20% до 80% EtOAc/гексан) с получением 186 мг (73%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C17H26N2O2, 291; найдено, 291.
Препарат 139b. трет-Бутил-N-i [(Ш)-6-[метил(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
- 172 031200
К суспензии препарата 139а (200 мг, 0,69 ммоль), 4-бром-2-метил-1,3-тиазола (184 мг, 1,03 ммоль), Xantphos (60 мг, 0,10 ммоль) и Cs2CO3 (315 мг, 0,97 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Pd2dba3 (32 мг, 0,04 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 3:1) с получением 60 мг (23%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C21H29N3O2S, 388; найдено, 388.
Препарат 139с. N-[(5R)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-N,2-диметил-1,3триазол-4-амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 136b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для 16H21N3S, 288; найдено, 288.
Препарат 13 9d. Метил-3 -({[(^)-6-[метил(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)амино] -1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 23% из препарата 139С в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C23H26N4O2S, 423; найдено, 423.
Пример 139. 3-({ [(^)-6-[Метил(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 63% из препарата 139d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,651,69 (1H, м), 1,81-1,85 (3Н, м), 2,57 (3Н, с), 2,67-2,70 (2Н, м), 3,05-3,07 (1H, м), 3,25 (3Н, с), 3,42-3,45 (1H, м), 3,55-3,60 (1H, м), 6,32 (1H, с), 6,84 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,90 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,56 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,83 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,36 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H24N4O2S, 409; найдено, 409.
Препарат 140а. трет-Бутил-И-{[(^)-6-[метил(4-метилфенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] метил} карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 38% из препарата 6d и К4-диметиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C26H32N2O2, 381; найдено, 381.
Препарат 140b. (5R)-5-(Аминометил)-N-метил-N-(4-метилфенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 140а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[M+H] рассчитано для C19H24N2, 281; найдено, 281.
- 173 031200
Препарат 140с. Метил-3 -({[(Ш)-6-[метил(4-метилфенил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 76% из препарата 140b в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C26H29N3O2, 416; найдено, 416.
Пример 140. 3-({ [(Ш)-6-[Метил(4-метилфенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}-
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 98% из препарата 140С в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,63-1,81 (4Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,64-2,65 (2Н, м), 2,99-3,05 (1H, м), 3,18 (3Н, с), 3,38-3,42 (1H, м), 3,53-3,59 (1H, м), 6,66-6,71 (2Н, м), 6,88-6,90 (2Н, м), 7,09 (2Н, д, J=2,4 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,34 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O2, 402; найдено, 402.
Препарат 141а. Метил-3 -({[(4R)-7-[( 1 -бензофуран-6-ил)(метил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
К раствору препарата 135а (250 мг, 1,71 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли препарат 126b (536 мг, 1,42 ммоль), Cs2CO3 (926 мг, 2,84 ммоль), BINAP (44 мг, 0,07 ммоль) и Pd(OAc)2 (16 мг, 0,07 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 120°C в атмосфере азота. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 160 мг (25%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C26H25N3O4, 444; найдено, 444.
Пример 141. 3-({ [(4R)-7-[( 1 -Бензофуран-6-ил)(метил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 40% из препарата 141а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,83-1,87 (1H, м), 1,96-2,00 (1H, м), 3,05-3,08 (1H, м), 3,24 (3Н, с), 3,46-3,51 (1H, м), 3,64-3,69 (1H, м), 4,10-4,20 (2Н, м), 6,33 (1H, с), 6,45 (1H, д, J=6,0 Гц), 6,88 (1H, с), 6,94 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,25 (1H, с), 7,51 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,62 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,86-7,89 (2Н, м), 8,41 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H23N3O4, 430; найдено, 430.
Препарат 142а. Метил-3-[(3,4-дигидро-Ш-2-бензопиран-1-илметил)амино]пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 70% из 3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-
1-илметанамин в соответствии с процедурой для препарата 4d.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,72-2,78 (1H, м), 3,00-3,09 (1H, м), 3,53-3,60 (1H, м), 3,78-3,87 (5Н, м), 4,18-4,24 (1H, м), 5,07 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,15-7,22 (4Н, м), 7,60 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,72 (1H, шс), 7,91 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,31 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C17H18N2O3, 299; найдено, 299.
- 174 031200
Пример 142. 3-[(3,4-Дигидро-1Н-2-бензопиран-1-илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 53% из препарата 142а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,69-2,74 (1Н, м), 2,86-2,94 (1Н, м), 3,54-3,60 (1Н, м), 3,71-3,85 (2Н, м), 4,08-4,12 (1Н, м), 4,98 (1Н, д, J=5,8 Гц), 7,16-7,21 (3Н, м), 7,34 (1Н, д, J=4,2 Гц), 7,52 (1Н, д, J=4,8 Гц), 7,81 (1Н, д, J=4,8 Гц), 7,90 (1Н, шс), 8,34 (1Н, с), 12,52 (1Н, шс).
[М+Н]: рассчитано для С16Н16К2О3, 285; найдено, 285.
Пример 143. 3-({ [(Ш)-6-[Метил(3 -метилфенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
К раствору препарата 122а (374 мг, 1,0 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли N,3-диметиланилин (242 мг, 2,0 ммоль), t-BuONa (192 мг, 2,0 ммоль), JohnPhos (45 мг, 0,15 ммоль) и Pd2(dba)3 (92 мг, 0,1 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 21 мг (5%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (В ходе реакции произошел гидролиз сложного эфира).
!Н ЯМР (300 МГц, МеООЩ4): δ 1,76-1,80 (1Н, м), 1,83-2,02 (3Н, м), 2,26 (3Н, с), 2,71-2,75 (2Н, м), 3,15-3,19 (1Н, м), 3,22 (3Н, с), 3,56-3,60 (2Н, м), 6,73-6,78 (5Н, м), 7,08-7,16 (2Н, м), 7,89-7,91 (1Н, м), 8,21 (1Н, д, J=5,4 Гц), 8,29 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для С^Н^ЩО^ 402; найдено, 402.
Препарат 144а. трет-Бутил-N-i [(Ш)-6-[метил(тиофен-2-ил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил] метил} карбамат
К суспензии препарата 139а (50 мг, 0,17 ммоль), 2-бром-тиофена (56 мг, 0,34 ммоль), JohnPhos (8 мг, 0,03 ммоль) и 1-ВиО№1 (33 мг, 0,34 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли Pd2dba3 (16 мг, 0,02 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2.
Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 8:1) с получением 40 мг (63%) названного в заголовке соедине ния в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для С^Нж^Ор 373; найдено, 373.
Препарат 144b. N-[(5R)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил] -Ы-метилтиофен-2-амин ^мн2
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 144а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для С16Н20К28, 273; найдено, 273.
Препарат 144с. Метил-3 -({[(Ш)-6-[метил(тиофен-2-ил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 22% из препарата 144b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^ЩОр 408; найдено, 408.
- 175 031200
Пример 144. 3-({ [(1К)-6-[Метил(тиофен-2-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 53% из препарата 144С в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,59-1,64 (1Н, м), 1,76-1,84 (3Н, м), 2,65-2,69 (2Н, м), 2,98-3,05 (1Н, м), 3,23 (3Н, с), 3,41-3,43 (1Н, м), 3,51-3,57 (1Н, м), 6,59 (1Н, д, J=2,7 Гц), 6,75-6,78 (2Н, м), 6,88 (1Н, дд, J=3,9, 5,1 Гц), 7,03 (1Н, дд, J=0,6, 5,1 Гц), 7,19 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,55 (1Н, д, J=4,2 Гц), 7,83 (1Н, д,
J=4,5 Гц), 8,34 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для СгН^^З, 394; найдено, 394.
Препарат 145а. трет-Бутил-Н-{[(4К)-7-[метил(5-метилпиридин-2-ил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 9% из препарата 18d и N,5диметилпиридин-2-амина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для СгНгэК^, 384; найдено, 384.
Препарат 145b. N-[(4R)-4-(Аминометил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7-ил]-N,5-диметилпиридин-
2-амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 145а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для Qv^^O, 284; найдено, 284.
Препарат 145с. Метил-3-({[(4R)-7-[метил(5-метилпиридин-2-ил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата 145b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для СШ^^, 419; найдено, 419.
Пример 145. 3-({ [(4R)-7-[Метил(5-метилпиридин-2-ил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 65% из препарата 145с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,88-1,91 (1Н, м), 1,96-2,03 (1Н, м), 2,14 (3Н, с), 3,10-3,14 (1Н, м), 3,25 (3Н, с), 3,43-3,55 (1Н, м), 3,68-3,74 (1Н, м), 4,13-4,21 (2Н, м), 6,52 (1Н, д, J=8,4 Гц), 6,63 (1Н, с), 6,72 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,26-7,32 (2Н, м), 7,56 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,84 (1Н, д, J=6,9 Гц), 7,98 (1Н, с), 8,41 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для С^НдН^, 405; найдено, 405.
Препарат 146а. 2-{3-[Метил(фенил)амино]фенил}этан-1-ол
1-Бром-3-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]бензол (2,5 г, 7,96 ммоль), N-метиланилин (1,02 г, 9,55 ммоль), Pd2dba3 (364 мг, 0,4 ммоль), Xantphos (691 мг, 1,19 ммоль) и NaOtBu (727 мг, 9,55 ммоль) объединяли в толуоле (12 мл) и реакционную смесь нагревали при 100°С в микроволновой печи в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, сушили
- 176 031200 (MgSO4) и концентрировали. Остаток перемешивали в 70% TFA/DCM (10 мл) в течение 2 ч. Раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 30% до 100% EtOAc/гексаны) с получением 1,3 г (72%) названного в заголовке соединения в виде прозрачного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,53 (1H, шс), 2,81 (2Н, т, J=6,5 Гц), 3,31 (3Н, с), 3,83 (2Н, т, J=6,5 Гц), 6,81 (1H, д, J=7,4 Гц), 6,86-6,89 (2Н, м), 6,97 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,04 (д, 2Н, J=7,8 Гц), 7,18-7,29 (3Н, м).
[М+Н]: рассчитано для C15H17NO, 228; найдено, 228.
Препарат 146b. 1-(Аминометил)-Ы-метил-Ы-фенил-3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-6-амин
2-{3-[Метил(фенил)амино]фенил}этан-1-ол (1,0 г, 4,4 ммоль) перемешивали в 4н. HCl/диоксане (8 мл) при 0°C. Добавляли аминоацетальдегид диэтилацеталь (880 мг, 6,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение в течение 1 ч, а затем при 108°C в микроволновой печи в течение 1 ч. Раствор концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0% до 20% MeOH/DCM) с получением 150 мг (13%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C17H20N2O, 269; найдено, 269.
Пример 146. 3-[({6-[Метил(фенил)амино]-3,4-дигидро-Ш-2-бензопиран-1-ил}метил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
3-Фтороизоникотиновую кислоту (79 мг, 0,56 ммоль), препарат 146b (150 мг, 0,56 ммоль) и DIEA (0,098 мл, 0,56 ммоль) объединяли в DMA (4 мл) и нагревали при 168°C в микроволновой печи в течение 1 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 18 мг (8%) названного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 2,60-2,83 (1H, м), 2,79-2,86 (1H, м), 3,23 (3Н, с), 3,53-3,59 (1H, м), 3,70-3,82 (2Н, м), 4,04-4,10 (1H, м), 4,90-4,96 (1H, м), 6,78-6,98 (5Н, м), 7,22-7,28 (3Н, м), 7,53 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,74 (1H, шс), 7,81 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,36 (1H, с), 13,25 (1H, шс).
[М+Н]: рассчитано для C23H23N3O3, 390; найдено, 390.
Препарат 147а. №{2-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]этил}анилин
OTBS
К раствору 2-(фениламино)этан-1-ола (2,0 г, 14,6 ммоль) и имидазола (2,9 г, 43,7 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TBSCl (2,6 г, 16,0 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM (3x50 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (TE:EtOAc = 40:1) получали 3,0 г (82%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Препарат 147b. Метил-3-({[(1И)-6-({2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}(фенил)амино)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
OTBS
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 28% из препарата 122а и №{2-[(третбутилдиметилсилил)окси]этил}анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C32H43N3O3Si, 546; найдено, 546.
- 177 031200
Пример 147. 3-({ [(1И)-6-[(2-Г идроксиэтил)(фенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
он
К раствору препарата 147b (80 мг, 0,15 ммоль) в THF (5 мл) добавляли TBAF (0,29 мл, 1,0 М в THF, 0,29 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли H2O (5 мл) и LiOH-H2O (13 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали для удаления THF и остаток подкисляли до рН 5 с помощью 1,0н. водного раствора HCl. Твердое вещество собирали фильтрованием, а затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получая соединение 30 мг (48%) названного в заголовке со единения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,65-1,68 (1H, м), 1,74-1,84 (3Н, м), 2,62-2,67 (2Н, м), 3,04-3,07 (1H, м), 3,41-3,46 (1H, м), 3,54-3,60 (3Н, м), 3,72 (2Н, д, J=4,8 Гц), 4,73 (1H, шс), 6,80-6,93 (3Н, м), 6,92 (2Н, д, J=5,7 Гц), 7,19-7,24 (3Н, м), 7,55 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,83 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,36 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O3, 418; найдено, 418.
Препарат 148а. трет-Бутил-Ы-{[(4К)-7-[метил(6-метилпиридин-2-ил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 27% из препарата 18d и ^6-диметилпиридин-2-амина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 6е.
[М+Н]: рассчитано для C22H29N3O3, 384; найдено, 384.
Препарат 148b. №[(4К)-4-(Аминометил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7-ил]-Ы,6-диметилпиридин2-амин ^nh2
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 148а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[M+H] рассчитано для C17H21N3O, 284; найдено, 284.
Препарат 148с. Метил-3-({[(4И)-7-[метил(6-метилпиридин-2-ил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 77% из препарата 148b в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C24H26N4O3, 419; найдено, 419.
Пример 148. 3-({ [(4И)-7-[Метил(6-метилпиридин-2-ил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата 148с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,88-2,01 (2Н, м), 2,32 (3Н, с), 3,09-3,16 (1H, м), 3,32 (3Н, с), 3,463,54 (1H, м), 3,67-3,73 (1H, м), 4,13-4,21 (2Н, м), 6,31 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,50 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,72-6,75 (1H, м), 7,25-7,33 (2Н, м), 7,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,83 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,39 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H24N4O3, 405; найдено, 405.
- 178 031200
Препарат 149а. трет-Бутил-1 -(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат
Метансульфонилхлорид (0,324 мл, 4,18 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-1(гидроксиметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилата (1,0 г, 3,8 ммоль) и DIEA (0,812 мл, 4,56 ммоль) в DCM (20 мл) при комнатной температуре и раствор перемешивали в течение ночи. Раствор промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением неочи щенного промежуточного соединения мезилата.
Данное промежуточное соединение мезилат перемешивали в DMFA (8 мл) с азидом натрия (1,5 г, 22,8 ммоль) при 52°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (30 мл) и гидрогенизировали под баллоном H2 в присутствии 10%-ного Pd/C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% MeOH/DCM) получали 250 мг (25%) названного в заголовке соединения в виде прозрачного масла.
[М+Н]: рассчитано для C15H22N2O2, 263; найдено, 263.
Пример 149. 3-[(1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-1-илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота
3-Фторизоникотиновую кислоту (135 мг, 0,95 ммоль), препарат 149а (250 мг, 0,95 ммоль) и DIEA (0,17 мл, 0,95 ммоль) объединяли в DMA (4 мл) и нагревали при 168°C в микроволновой печи в течение 1 ч. Раствор концентрировали и затем остаток перемешивали в 50% TFA/DCM (4 мл) в течение 1 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 28 мг (7%) названного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 3,00-3,05 (2Н, м), 3,28-3,33 (1H, м), 3,54-3,60 (1H, м), 3,80-3,86 (1H, м), 4,05-4,09 (1H, м), 4,87 (1H, шс), 7,26-7,35 (3Н, м), 7,50 (1H, д, J=6,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,0 Гц), 7,807,85 (1H, м), 7,99 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,55 (1H, с), 8,90 (1H, шс), 9,40 (1H, шс).
[М+Н]: рассчитано для C16H17N3O2, 284; найдено, 284.
Препарат 150а. Метил-3-({ [(1К)-6-[(3-метоксифенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 43% из препарата 122а и 3-фтор-И,4диметиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C26H29N3O3, 432; найдено, 432.
Пример 150. 3-({ [(1К)-6-[(3-Метоксифенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 92% из препарата 150а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,67 (1H, м), 1,76-1,83 (3Н, м), 2,65-2,67 (2Н, м), 3,01-3,06 (1H, м), 3,19 (3Н, с), 3,41-3,44 (1H, м), 3,53-3,59 (1H, м), 3,67 (3Н, с), 6,40-6,45 (3Н, м), 6,80-6,84 (2Н, м), 7,09 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=4,5 Гц), 7,80 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,32 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O3, 418; найдено, 418.
Препарат 151а. 3-Фтор-И,4-диметиланилин
К суспензии 4-бром-2-фтор-1-метилбензола (1,0 г, 5,3 ммоль), KOAc (1,3 г, 13,2 ммоль) и CuI (1,2 г, 6,4 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли метиламин (26,5 мл, 2,0 М в THF, 53,0 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи в запаянной трубке. Реакционную смесь фильтровали, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл).
- 179 031200
Органические слои промывали гидроксидом аммония (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (FE:EtOAc = 20:1) с получением 310 мг (42%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C8H10FN, 140; найдено, 140.
Препарат 151b. Метил-3-({ [(4R)-7-[(3-фтор-4-метилфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 58% из препарата примера 126b и 3фтор-И,4-диметиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C25H26FN3O3, 436; найдено, 436.
Пример 151. 3-({ [(4R)-7-[(3 -Фтор-4-метилфенил)(метил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 93% из препарата 151b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,83-1,89 (1H, м), 1,93-1,98 (1H, м), 2,12 (3Н, с), 3,04-3,08 (1H, м), 3,16 (3Н, с), 3,42-3,49 (1H, м), 3,63-3,69 (1H, м), 4,09-4,18 (2Н, м), 6,41 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,53 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,62-6,70 (2Н, м), 7,06-7,12 (1H, м), 7,21 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H24FN3O3, 422; найдено, 422.
Препарат 152а. трет-Бутил-N-i [(4R)-7-(метиламино)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил} карбамат ^МНВос
HN
I
К суспензии препарата 18d (1,00 г, 2,91 ммоль), KOAc (710 мг, 7,25 ммоль), метиламина (15 мл, 2 M в THF) в DMF (30 мл) добавляли CuI (663 мг, 3,49 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, фильтровали и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 5:1) с получением 286 мг (34%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C16H24N2O3, 293; найдено, 293.
Препарат 152b. трет-Бутил-И-{ [(4R)-7-[(5-хлорпиридин-2-ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}карбамат
К суспензии препарата 152а (116 мг, 0,40 ммоль), 5-бром-2-хлорпиридина (153 мг, 0,80 ммоль), S-phos (24 мг, 0,06 ммоль) и Cs2CO3 (182 мг, 0,56 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Pd2dba3 (36 мг, 0,04 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 5:1) с получением 63 мг (39%) названного в заголовке соеди нения в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C21H26ClN3O3, 404; найдено, 404.
Препарат 152с. N-[(4R)-4-(Аминометил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7-ил]-5-хлор-Nметилпиридин-2-амин
- 180 031200
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 97% из препарата 152b в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C16H18ClN3O, 304; найдено, 304.
Препарат 152d. Метил-3-({ [(4R)-7-[(5-хлорпиридин-2-ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 47% из препарата 152с в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C23H23ClN4O3, 439; найдено, 439.
Пример 152. 3-({ [(4R)-7-[(5-Хлорпиридин-2-ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 70% из препарата 152d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,88-2,21 (2Н, м), 3,15-3,25 (1H, м), 3,33 (3Н, с), 3,49-3,56 (1H, м), 3,71-3,74 (1H, м), 4,20-4,24 (2Н, м), 6,52 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,71 (1H, с), 6,78 (1H, дд, J=7,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,50 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,58 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,85 (1H, дд, J=4,5, 1,5 Гц), 8,15 (1H, с), 8,41 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H21ClN4O3, 425; найдено, 425.
Препарат 153а. 2-Хлор-5-циклопропилпиридин
К суспензии 5-бром-2-хлорпиридина (990 мг, 5,15 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (893 мг, 10,39 ммоль) и Cs2CO3 (5,082 г, 15,45 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (601 мг, 0,52 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 ч. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 50:1) с получением 452 мг (57%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[М+Н]: рассчитано для C8H8NCl, 154, 154; найдено, 154.
Препарат 153b. трет-Бутил-N-i[(4R)-7-[(5-циклопропилпиридин-2-ил)(метил)амино]-3,4-дигидро2Н-1 -бензопиран-4-ил]метил}карбамат
К суспензии 2-хлор-5-циклопропилпиридина (333 мг, 2,18 ммоль), препарата 152а (317 мг, 1,09 ммоль), S-phos (70 мг, 0,17 ммоль) и Cs2CO3 (499 мг, 1,53 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли Pd2dba3 (101 мг, 0,11 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемеши вали при 120°C в течение ночи. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 10:1) с получением 330 мг (75%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C24H31N3O3, 410; найдено, 410.
Препарат 153с. N-[(4R)-4-(Аминометил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-7-ил]-5-циклопропил-Nметилпиридин-2 -амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 94% из препарата 153b в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[M+H] рассчитано для C19H23N3O, 310; найдено, 310.
- 181 031200
Препарат 153d. Метил-3-({ [(4И)-7-[(5-циклопропилпиридин-2-ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 86% из препарата 153d в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C26H28N4O3, 445; найдено, 445.
Пример 153. 3-({ [(4И)-7-[(5-Циклопропилпиридин-2-ил)(метил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 39% из препарата 153d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,55-0,59 (2Н, м), 0,83-0,89 (2Н, м), 1,78-2,02 (3Н, м), 3,12-3,15 (1H, м), 3,31 (3Н, с), 3,48-3,55 (1H, м), 3,72 (1H, дд, J=4,2, 13,5 Гц), 4,14-4,22 (2Н, м), 6,53 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,63 (1H, с), 6,74-6,71 (1H, м), 7,12 (1H, дд, J=2,1. 8,4 Гц), 7,31 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,85 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,00 (1H, с), 8,41 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H26N4O3, 431; найдено, 431.
Препарат 154а. 4-Этил-Ы-метиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 60% из 4-этиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127А.
[М+Н]: рассчитано для C9H13N, 136; найдено, 136.
Препарат 154b. Метил-3 -({[(4И)-7-[(4-этилфенил)(метил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 48% из препарата 126b и 4-этил-Ыметиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C26H29N3O3, 432; найдено, 432.
Пример 154. 3-({ [(4И)-7-[(4-Этилфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 82% из препарата 154b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,15 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,80-1,85 (1H, м), 1,90-1,97 (1H, м), 2,54 (2Н, д, J=7,5 Гц), 3,00-3,04 (1H, м), 3,15 (3Н, с), 3,40-3,47 (1H, м), 3,62 (1H, дд, J=5,1, 13,5 Гц), 4,06-4,14 (2Н, м), 6,23 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,38 (1H, дд, J=8,1, 2,4 Гц), 6,95 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,12 (3Н, дд, J=3,6, 8,1 Гц), 7,55 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,82 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O3, 418; найдено, 418.
Препарат 155а. трет-Бутил-Ы-{ [(1И)-6-[метил(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)амино]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил}карбамат
К суспензии препарата 139а (200 мг, 0,69 ммоль), 4-бром-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она (259 мг, 1,38 ммоль), S-phos (45 мг, 0,11 ммоль) и Cs2CO3 (315 мг, 0,97 ммоль) в толуоле (20 мл) добавля
- 182 031200 ли Pd2dba3 (64 мг, 0,07 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM:МеОН = 15:1) с получением 162 мг (59%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C23H31N3O3, 398; найдено, 398.
Препарат 155b. 4-{[(5И)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил](метил)амино}-1-метил1,2-д игидропиридин-2-он
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 54% из препарата 155а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[M+H] рассчитано для C18H23N3O, 298; найдено, 298.
Препарат 155с. Метил-3-({ [(1И)-6-[метил(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 65% из препарата 155b в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C25H28N4O3, 433; найдено, 433.
Пример 155. 3-({ [(1И)-6-[Метил( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)амино] -1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 42% из препарата 155с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,76-1,87 (4Н, м), 2,67-2,78 (2Н, м), 3,28 (3Н, с), 3,41 (3Н, с), 3,423,51 (2Н, м), 3,60-3,65 (1H, м), 5,45 (1H, с), 5,65-5,67 (1H, м), 6,67 (2Н, м), 7,31-7,38 (2Н, м), 7,55 (1H, м), 7,82 (1H, с), 8,34 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H26N4O3, 418; найдено, 419.
Препарат 156а. трет-Бутил-Ы-{ [(1И)-6-[метил(5-метилпиримидин-2-ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 21% из препарата 139а и 2-хлор-5метилпиримидина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 155а.
[М+Н]: рассчитано для C22H30N4O2, 383; найдено, 383.
Препарат 156b. №[(5К)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-Х,5-диметилпиримидин2-амин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 98% из препарата 156а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C17H22N4, 283; найдено, 283.
Препарат 156с. Метил-3-({ [(1И)-6-[метил(5-метилпиримидин-2-ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 59% из препарата 156b в соответствии
- 183 031200 с процедурой, описанной для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C24H27N5O2, 418; найдено, 418.
Пример 156. 3-({[(1К)-6-[Метил(5-метилпиримидин-2-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 57% из препарата 156с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,68-1,71 (1H, м), 1,83-1,86 (3Н, м), 2,09 (3Н, с), 2,67-2,73 (2Н, м), 3,09-3,12 (1H, м), 3,39 (3Н, с), 3,42-3,48 (1H, м), 3,62 (1H, дд, J=4,8, 12,8 Гц), 7,02 (1H, с), 7,06 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,58 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,84 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,21 (2Н, с), 8,38 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H25N5O2, 403; найдено, 404.
Препарат 157а. 5-Этил-Ы-метилпиридин-2-амин
Раствор 5-этилпиридин-2-амина (330 мг, 2,70 ммоль) в THF (10 мл) охлаждали до -78°C и добавляли n-BuLi (1,2 мл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, а затем добавляли MeI (423 мг, 2,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при нагревании до комнатной температуры. Добавляли воду (10 мл) и раствор экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 5:1) с получением 35 мг (9%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C8H12N2, 137; найдено, 137.
Препарат 157b. Метил-3-({[(4И)-7-[(5-этилпиридин-2-ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 42% из препарата 126b и 5-этил-Ыметилпиридин-2-амина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C25H28N4O3, 433; найдено, 433.
Пример 157. 3-({ [(4И)-7-[(5-Этилпиридин-2-ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 80% из препарата 157b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,13 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,88-2,03 (2Н, м), 2,44-2,50 (2Н, м), 3,11-3,13 (1H, м), 3,49 (3Н, с), 3,47-3,50 (1H, м), 3,67-3,74 (1H, м), 4,17-4,23 (2Н, м), 6,56 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,64 (1H, м), 6,72-6,76 (1H, м), 7,33 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,58 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,83 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,01 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H26N4O3, 419; найдено, 419.
Препарат 158а. [4-(Метиламино)фенил]метанол
ОН
HN
I
К раствору метил-4-(метиламино)бензоата (2,0 г, 12,1 ммоль) в THF (30 мл) добавляли LAH (6,1 мл,
2,4 М в THF, 14,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили EtOAc (50 мл) и водой (2 мл). Смесь сушили (Na2SO4) и концентрировали. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (TE:EtOAc = 3:1) давала 1,0 г (60%) названного в за головке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C8H11NO, 138; найдено, 138.
- 184 031200
Препарат 158b. 4-{ [(трет-Бутилдиметилсилил)окси]метил}-№метиланилин
К раствору [4-(метиламино)фенил]метанола (500 мг, 3,7 ммоль) и имидазола (248 мг, 3,7 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TBSCl (548 мг, 3,7 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM (3x50 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc = 40:1) с получением 600 мг (66%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для Ci4H15NOSi, 252; найдено, 252.
Препарат 158с. Метил-3-({ [(1R)-6-[(4-{ [(трет-бутилдиметилсилил)окси]метил}фенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 28% из препарата 126b и препарата 158b в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C32H43N3O3Si, 546; найдено, 546.
Пример 158. 3-({[(1R)-6-{ [4-(Гидроксиметил)фенил](метил)амино}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
К раствору препарата 158с (80 мг, 0,15 ммоль) в THF (5 мл) добавляли TBAF (0,29 мл, 1,0 М в THF, 0,29 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (5 мл) и LiOH-H2O (26 мг, 0,60 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. THF удаляли в вакууме и остаток подкисляли до рН 5 с помощью 1,0н. водного раствора HCl. Осадок отфильтровывали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 40 мг (65%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,65-1,68 (1H, м), 1,77-1,84 (3Н, м), 2,64-2,67 (2Н, м), 3,03-3,06 (1H, м), 3,20 (3Н, с), 3,41-3,46 (1H, м), 3,55-3,60 (1H, м), 4,41 (2Н, с), 5,01 (1H, шс), 6,72-6,76 (2Н, м), 6,92 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,19-7,21 (3Н, м), 7,56 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,35 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O3, 418; найдено, 418.
Препарат 159а. Метил-3-({ [(Ш)-6-[метил(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
К суспензии препарата 122а (300 мг, 0,796 ммоль), ^1-диметил-Ш-пиразол-4-амина (106 мг, 0,955 ммоль), S-phos (49 мг, 0,119 ммоль) и Cs2CO3 (363 мг, 1,114 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли Pd2dba3 (73 мг, 0,080 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 5:1) с получением 100 мг (32%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C23H27N5O2, 406; найдено, 406.
Пример 159. 3-({[(1R)-6-[Метил(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 52% из препарата 159А в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,73-1,76 (4Н, м), 2,62 (2Н, м), 2,91 (1H, с), 3,09 (3Н, с), 3,44-3,50
- 185 031200 (2Н, м), 3,64-3,69 (1H, м), 3,78 (3Н, с), 6,51-6,52 (1H, м), 6,60 (1H, м), 7,07-7,10 (1H, м), 7,29 (1H, с), 7,537,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,60 (1H, с), 7,78-7,80 (1H, м), 8,29 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H25N5O2, 392; найдено, 392.
Препарат 160а. 1-М,1-Ы,4-Ы-Триметилбензол-1,4-диамин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 52% из 1-Ы,1-Ы-диметилбензол-1,4-диамина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для CgH14N2, 151; найдено, 151.
Препарат 160b. Метил-3 -({[(1R)-6-{ [4-(диметиламино)фенил] (метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 23% из препарата 122а и препарата 160а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C27H32N4O2, 445; найдено, 445.
Пример 160. 3-({[(1R)-6-{[4-(Диметиламино)фенил](метил)амино}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 11% из препарата 164b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,61-1,64 (1H, м), 1,75-1,80 (3Н, м), 2,60-2,61 (2Н, м), 2,88 (6Н, с), 2,97-2,98 (1H, м), 3,12 (3Н, с), 3,48-3,52 (2Н, м), 6,42-6,49 (2Н, м), 6,73 (2Н, д, J=6,8 Гц), 6,97 (2Н, д, J=6,8 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,55 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,81 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,30 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H30N4O2, 431; найдено, 431.
Препарат 161а. Метил-3-({ [(Ш)-6-[(4-циклопропилфенил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 28% из препарата 122а и 4-циклопропил-И-метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C28H31N3O2, 442; найдено, 442.
Пример 161. 3-({ [(Ш)-6-[(4-Циклопропилфенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 93% из препарата 161а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,56-0,60 (2Н, м), 0,84-0,90 (2Н, м), 1,60-1,63 (1H, м), 1,75-1,86 (4Н, м), 2,62-2,64 (2Н, м), 2,97-3,01 (1H, м), 3,15 (3Н, с), 3,34-3,41 (1H, м), 3,50-3,56 (1H, м), 6,65-6,69 (2Н, м), 6,86 (2Н, д, J=8,1 Гц), 6,97 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,15 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,80 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,31 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C27H29N3O2, 428; найдено, 428.
- 186 031200
Препарат 162а. Ίрет-Бутил-N-{[(1R)-6-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 69% из препарата 6d и 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C26H34N2O2, 407; найдено, 407.
Препарат 162b. [(1R)-6-(2,3,4,5-ТеΊрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метанамин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 162а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[M+H] рассчитано для C2!H26N2, 307; найдено, 307.
Препарат 162с. Метил-3-({[(1R)-6-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 76% из препарата 162b в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C28H3iN3O2, 442; найдено, 442.
Пример 162. 3-({[(1R)-6-(2,3,4,5-ТеΊрагидро-1H-1-бензазепин-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 65% из препарата 145с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
!H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,56-1,89 (8Н, м), 2,58 (4Н, шс), 2,93-2,99 (1H, м), 3,32-3,39 (1H, м), 3,47-3,60 (3Н, м), 6,28 (1H, с), 6,33-6,37 (1H, м), 7,04-7,11 (2Н, м), 7,14-7,26 (2Н, м), 7,30-7,36 (1H, м), 7,56 (д, 1H, J=5,0 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,36 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C27H29N3O2, 428; найдено, 428.
Препарат 163а. 4-Циклопропил-И-(2-метоксиэтил)анилин
Метоксиацетилхлорид (0,55 мл, 6,0 ммоль) добавляли к раствору 4-циклопропиланилина (800 мг, 6,0 ммоль) и DIEA (1,05 мл, 6,0 ммоль) в DCM и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением неочищенного №(4-циклопропилфенил)-2-метоксиацетамида.
К раствору данного №(4-циклопропилфенил)-2-метоксиацетамида в THF (20 мл) добавляли LAH (5,0 мл, 2,4 М в THF, 12 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор разбавляли водой (0,5 мл) и EtOAc (30 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 15% MeOH/DCM) получали 912 мг (79%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для Ci2H17NO, 192; найдено, 192.
- 187 031200
Препарат 163b. трет-Бутил-Н-{[(Ш)-6-[(4-циклопропилфенил) (2-метоксиэтил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 69% из препарата 6d и 4-циклопропил-И-(2-метоксиэтил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C28H38N2O3, 451; найдено, 451.
Препарат 163с. (5R)-5-(Аминометил)-N-(4-циклопропилфенил)-N-(2-метоксиэтил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 163b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C23H30N2O, 351; найдено, 351.
Препарат 163d. Метил-3-({ [(Ш)-6-[(4-циклопропилфенил)(2-метоксиэтил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
О-·,
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 72% из препарата 163 с в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C30H35N3O3, 486; найдено, 486.
Пример 163. 3-({[(Ш)-6-[(4-Циклопропилфенил)(2-метоксиэтил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 65% из препарата 163d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0,58-0,62 (2Н, м), 0,85-0,91 (2Н, м), 1,61-1,67 (1H, м), 1,71-1,85 (4Н, м), 2,60-2,65 (2Н, м), 2,99-3,03 (1H, м), 3,23 (3Н, с), 3,37-3,57 (4Н, м), 3,75-3,80 (2Н, м), 6,65 (1H, с), 6,68 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,89 (2Н, д, J=7,0 Гц), 6,97 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,55 (1H, д, J=4,5 Гц), 7,81 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,32 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C29H33N3O3, 472; найдено, 472.
Препарат 164а. 4-(Метоксиметил)-И-метиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 22% из 4-метоксиметиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для CgH13NO, 152; найдено, 152.
- 188 031200
Препарат 164b. Метил-3 -({[(1R)-6-{ [4-(метоксиметил)фенил] (метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 23% из препарата 122а и 4-(метоксиметил)-И-метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C27H31N3O3, 446; найдено, 446.
Пример 164. 3-({[(1 R)-6-{[4-(Метоксиметил)фенил](метил)амино}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 33% из препарата 164b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц,, DMSO-d6): δ 1,59-1,79 (4Н, м), 2,61-2,67 (2Н, м), 3,02-3,04 (1H, м), 3,20 (3Н, с), 3,23 (3Н, с), 3,31-3,40 (1H, м), 3,51-3,54 (1H, м), 4,28 (2Н, с), 6,77-6,88 (4Н, м), 7,14-7,24 (3Н, м), 7,54 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,80 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,31 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H29N3O3, 432; найдено, 432.
Препарат 165а. 4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-Ы-метиланилин
Раствор 4-(метиламино)фенола (5,0 г, 29 ммоль), TBDMSCl (4,8 г, 32 ммоль) и имидазола (9,9 г, 0,15 моль) в DCM перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 10:1) с получением 3,0 г (43%) названного в за головке соединения в виде темно-зеленого масла.
[М+Н]: рассчитано для C13H23NOSi, 238; найдено, 238.
Препарат 165b. Метил-3-({ [(^)-6-({4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил}(метил)амино)1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с 36% выходом из препарата 122а и 4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-Ы-метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C31H41N3O3Si, 532; найдено, 532.
Препарат 165с. Метил-3-({[(^)-6-[(4-гидроксифенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
К раствору препарата 165b (733 мг, 1,37 ммоль) в THF (10 мл) медленно добавляли TBAF (3 мл, 3 ммоль, 1 М). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. EtOAc (10 мл) и затем воду (10 мл) добавляли к раствору. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 2:1) с получением 576 мг (100%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O3, 418; найдено, 418.
- 189 031200
Пример 165. 3-({[(1И)-6-[(4-Г идроксифенил)(метил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 88% из препарата 165с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,59-1,81 (4Н, м), 2,48-2,58 (2Н, м), 2,92-3,00 (1H, м), 3,10 (3Н, с), 3,27-3,51 (2Н, м), 6,41 (1H, с), 6,46 (1H, дд, J=8,7, 1,5 Гц), 7,33 (2Н, д, J=8,7 Гц), 6,91 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,78 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,27 (1H, с), 9,26 (1H, шс).
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O3, 404; найдено, 404.
Препарат 166а. N, 3,5-Триметил-1,2-оксазол-4-амин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 33% из диметил-1,2-оксазол-4амина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C6H10N2O, 127; найдено, 127.
Препарат 166b. Метил-3-({[(1И)-6-[(диметил-1,2-оксазол-4-ил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 36% из препарата 122а и N,3,5-триметил-1,2-оксазол-4-амина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C24H28N4O3, 421; найдено, 421.
Пример 166. 3-({[(1И)-6-[(Диметил-1,2-оксазол-4-ил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 91% из препарата 166b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,61-1,64 (1H, м), 1,73-1,82 (3Н, м), 1,95 (3Н, с), 2,19 (3Н, с), 2,622,66 (2Н, м), 2,96-3,00 (1H, м), 3,09 (3Н, с), 3,38-3,41 (1H, м), 3,47-3,53 (1H, м), 6,31-6,33 (2Н, м), 7,10 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,53 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,80 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,31 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H26N4O3, 407; найдено, 407.
Препарат 167а. N-Метил-4-(пирролидин-1-ил)анилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 74% из 4-(пирролидин-1ил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C11H16N2, 177; найдено, 177.
Препарат 167b. Метил-3-({[(1И)-6-{метил[4-(пирролидин-1-ил)фенил]амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 55% из препарата 122а и №метил-4(пирролидин-1-ил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
- 190 031200 [М+Н]: рассчитано для C29H34N4O2, 471; найдено, 471.
Пример 167. 3-({[(Ш)-6-{Метил[4-(пирролидин-1-ил)фенил]амино}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 77% из препарата 167b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,58-1,62 (1H, м), 1,69-1,78 (3Н, м), 1,89-1,94 (4Н, м), 2,55-2,58 (2Н, м), 2,92-2,96 (1H, м), 3,09 (3Н, с), 3,30-3,33 (4Н, м), 3,37-3,43 (1H, м), 3,46-3,49 (1H, м), 6,36 (1H, с), 6,42 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,52 (2Н, д, J=8,7 Гц), 6,94 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,03 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,53 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,79 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,29 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C28H32N4O2, 457; найдено, 457.
Препарат 168а. [1-(4-Бромфенил)этокси](трет-бутил)диметилсилан
К раствору 1-(4-бромфенил)этан-1-ола (2,8 г, 13,93 ммоль) и имидазола (2,84 г, 41,79 ммоль) в DMF (35 мл) добавляли TBDMSCl (4,18 г, 27,86 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали этилацета том (3x50 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (TE:EtOAc = 100:1), получая 4,08 г (95%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Препарат 168b. 4-{1-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]этил}-Ы-метиланилин
OTBDMS
I
К суспензии препарата 168а (1,0 г, 3,18 ммоль), KOAc (780 мг, 7,96 ммоль) и метиламина (16 мл, 2M в THF) в DMF (30 мл) добавляли CuI (728 мг, 3,83 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционный сосуд герметично закрывали и перемешивали при 100°C в течение ночи. После фильтрации раствор разбавляли с помощью гидроксида аммония (10 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 5:1) с получением 490 мг (58%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[М+Н]: рассчитано для C15H27NOSi, 266; найдено, 266.
Препарат 168с. Метил-3-[({6-[(4-{1-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}фенил)(метил)амино]1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил}метил)амино]пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 32% из препарата 122а и препарата 168b в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C33H45N3O3Si, 560; найдено, 560.
Препарат 168d. Метил-3-({[6-({4-[(Ш)-1-гидроксиэтил]фенил}(метил)амино)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 169d. Метил-3-({[6-({4-[(Щ)-1-гидроксиэтил]фенил}(метил)амино)-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
К раствору препарата 168с (333 мг, 0,60 ммоль) в THF (5 мл) добавляли TBAF (1,2 мл, 1,0 М в THF, 1,2 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Раствор разбавляли с помощью EtOAc (30 мл) и воды (10 мл) и подкисляли до рН 5 с помощью 5н. HCl. Данную смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), су
- 191 031200 шили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 1:1) с получением 142 мг (54%) рацемата в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C27H31N3O3, 446; найдено, 446.
Разделение с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel IA 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 80:20; F: 1,0 мл/мин; W: 230 нм; Т: 30°C) давало 50 мг (30%) препарата 168d (8,622 мин) и 55 мг (33%) препарата 169d (9,751 мин), каждый в виде твердого вещества желтого цвета. Назначение гидроксиэтильного стереоцентра произвольно.
Пример 168. 3-({ [6-({4-[(Ш)-1-Гидроксиэтил]фенил}(метил)амино)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] метил}амино)пиридин-4 -карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 15% из препарата 168d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,30 (3Н, д, J=6,4 Гц), 1,63-1,67 (1H, м), 1,77-1,84 (3Н, м), 2,64-2,67 (2Н, м), 3,03-3,05 (1H, м), 3,20 (3Н, с), 3,39-3,41 (1H, м), 3,42-3,44 (1H, м), 3,54-3,58 (1H, м), 4,64-4,66 (1H, м), 5,01 (1H, с), 6,71-6,75 (2Н, м), 6,92 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,19-7,24 (3Н, м), 7,56 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,82 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,33 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H29N3O3, 432; найдено, 432.
Пример 169. 3-({[6-({4-[(Ш)-1-Гидроксиэтил]фенил}(метил)амино)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 17% из препарата 169d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,30 (3Н, д, J=6,4 Гц), 1,63-1,67 (1H, м), 1,75-1,82 (3Н, м), 2,64-2,67 (2Н, м), 2,99-3,04 (1H, м), 3,20 (3Н, с), 3,34-3,38 (2Н, м), 3,50-3,55 (1H, м), 4,63-4,67 (1H, м), 5,01 (1H, с), 6,71-6,75 (2Н, м), 6,92 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,20-7,23 (3Н, м), 7,57 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,78 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,24 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H29N3O3, 432; найдено, 432.
Препарат 170а. №Метил-4-(морфолин-4-ил)анилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 48% из 4-(морфолин-4ил)анилин в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для CnHi6N2O, 193; найдено, 193.
Препарат 170b. Метил-3-({[(Ш)-6-{метил[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 46% из препарата 122а и №метил-4(морфолин-4-ил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C29H34N4O3, 487; найдено, 487.
Пример 170. 3-({[(Ш)-6-{Метил[4-(морфолин-4-ил)фенил]амино}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 66% из препарата 166b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
- 192 031200 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,62-1,63 (1H, м), 1,79-1,80 (3Н, м), 2,60-2,63 (2Н, м), 2,97-2,99 (1H, м), 3,05-3,07 (4Н, м), 3,14 (3Н, с), 3,31-3,36 (1H, м), 3,48-3,52 (1H, м), 3,72-3,74 (4Н, м), 6,51 (1H, м), 6,556,57 (1H, м), 6,91-6,99 (4Н, м), 7,11 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,56 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,79 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,26 (1H,
с).
[М+Н]: рассчитано для C28H32N4O3, 473; найдено, 473.
Препарат 171а. трет-Бутил-Ы-{[(1К)-6-[метил(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 55% из препарата 6d и К5-диметил1,2-оксазол-3-амина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C21H29N3O, 372; найдено, 372.
Препарат 171b. №[(5К)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил]-Ы,5-диметил-1,2оксазол-3 -амин
I
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 171а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[M+H] рассчитано для C16H21N3O, 272; найдено, 272.
Препарат 171с. Метил-3-({[(1И)-6-[метил(5-метил-1,2-оксазол-3-ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 69% из препарата 171b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C23H26N4O3, 407; найдено, 407.
Пример 171. 3-({ [(1И)-6-[Метил(5 -метил-1,2-оксазол-3 -ил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 72% из препарата 171с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,67-1,86 (4Н, м), 2,26 (3Н, с), 2,63-2,71 (2Н, м), 3,02-3,11 (1H, м),
3,24 (3Н, с), 3,33-3,65 (2Н, м), 5,80 (1H, с), 6,98-7,04 (2Н, м), 7,31 (1H, д, J=6,1 Гц), 7,66 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,87 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,39 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C22H24N4O3, 393; найдено, 393.
Препарат 172а. трет-Бутил-Ы-{ [(1И)-6-[(2-метоксифенил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 39% из препарата 6d и 2-метокси-Ыметиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C24H32N2O3, 397; найдено, 397.
- 193 031200
Препарат 172b. (5R)-5-(Аминометил)-N-(2-метоксифенил)-N-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 172а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для Qg^NO, 297; найдено, 297.
Препарат 172с. Метил-3-({[(1К)-6-[(2-метоксифенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 44% из препарата 172b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для СЩ^^, 432; найдено, 432.
Пример 172. 3-({ [(Ш)-6-[(2-метоксифенил)(метил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 47% из препарата 172с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,55-1,65 (1Н, м), 1,71-1,82 (3Н, м), 2,57-2,62 (2Н, м), 2,87-2,91 (1Н, м), 3,10 (3Н, с), 3,25-3,35 (2Н, м), 3,73 (3Н, с), 6,26-6,31 (2Н, м), 6,95-7,15 (4Н, м), 7,22-7,29 (1Н, м), 7,52 (1Н, д, J=4,4 Гц), 7,65 (1Н, д, J=4,4 Гц), 7,96 (с, 1Н).
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O3, 418; найдено, 418.
Препарат 173а. Ίрет-Бутил-N-{[(1R)-6-[метил(пиридин-4-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил] метил} карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 59% из препарата 6d и 4-метиламинопиридина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C22H29N3O2, 368; найдено, 368.
Препарат 173b. N-[(5R)-5-(Аминометил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил] -Ы-метилпиридин-4-амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 173 а в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для С^ЩЩ, 268; найдено, 268.
Препарат 173с. Метил-3-({ [(Ш)-6-[метил(пиридин-4-ил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 42% из препарата 173b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^^, 403; найдено, 403.
- 194 031200
Пример 173. 3-({ [(Ш)-6-[Метил(пиридин-4-ил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 23% из препарата 173с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 1,75-1,84 (1H, м), 1,96-2,05 (3Н, м), 2,78-2,95 (2Н, м), 3,27-3,32 (1H, м), 3,49 (3Н, с), 3,55-3,60 (2Н, м), 6,84-6,87 (2Н, м), 7,04 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,08 (1H, с), 7,47 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,78 (2Н, шс), 8,09-8,13 (3Н, м).
[М+Н]: рассчитано для C23H24N4O2, 389; найдено, 389.
Препарат 174а. 4-(3,6-Днгидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метиланилнн
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пирана (800 мг, 3,8 ммоль), S-phos (160 мг, 0,38 ммоль), Pd2(dba)3 (72 мг, 0,08 ммоль) и K3PO4 (96 мг, 3,8 ммоль) в смеси толуол/Н2О (100 мл/20 мл) добавляли 4-бром-Ы-метиланилин (712 мг, 3,84 ммоль) в атмосфере N2. После перемешивания при 115°C в течение ночи реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (₽E:EtOAc = 10:1) с получением 550 мг (76%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. [М+Н]: рассчитано для C12H15NO, 190; найдено, 190.
Препарат 174b. Метил-3-({ [(1R)-6-{ [4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталнн-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 15% из препарата 122а и 4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-Н-метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C30H33N3O3, 484; найдено, 484.
Пример 174. 3-({[(1R)-6-{[4-(3,6-Днгидро-2Н-пиран-4-ил)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталнн-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 32% из препарата 174b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,62-1,63 (1H, м), 1,75-1,82 (2Н, м), 2,38-2,42 (2Н, м), 2,67-2,69 (2Н, м), 3,05-3,08 (1H, м), 3,20 (3Н, с), 3,46-3,49 (2Н, м), 3,76-3,84 (4Н, м), 4,17-4,18 (2Н, м), 6,09 (1H, с), 6,806,86 (4Н, т, J=9,0 Гц), 7,22-7,24 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,28-7,31 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,73-7,75 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,87-7,89 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,39 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C29H31N3O3, 470; найдено, 470.
Препарат 175а. №Метил-4-(оксан-4-ил)анилин
К раствору соединения 4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-Н-метиланилина (200 мг, 1,05 ммоль) в EtOAc (20 мл) в атмосфере N2 добавляли 10%-ный Pd/C (50 мг) при комнатной температуре Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при давлении 1 атм H2. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением 180 мг (89%) в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C12H15NO, 190; найдено, 190.
- 195 031200
Препарат 175b. Метил-3-({ [(Ш)-6-{метил[4-(оксан-4-ил)фенил]амино}-1,2,3,4-тетрагидронафталин1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 44% из препарата 122а и №метил-4(оксан-4-ил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^^О^ 486; найдено, 486.
Пример 175. 3-({ [(Ш)-6-{Метил[4-(оксан-4-ил)фенил]амино}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 93% из препарата 175В в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,57-1,64 (5Н, м), 1,75-1,78 (3Н, м), 2,62-2,65 (3Н, м), 3,00-3,03 (1Н, м), 3,17 (3Н, с), 3,35-3,44 (3Н, м), 3,51-3,53 (1Н, м), 3,89-3,93 (2Н, м), 6,70-6,73 (2Н, м), 6,88 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,11 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,1 (1Н, д, J=5,1 Гц), 8,33 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для С^Н^^О^ 472; найдено, 472.
Препарат 176а. 4-Этенил-Ы-метиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 13% из 4-этениланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для С9Н11К, 134; найдено, 134.
Препарат 176b. Метил-3-({ [(4R)-7-[(4-этенилфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 38% из препарата примера 126b и 4этенил-Ы-метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^ЩО^ 430; найдено, 430.
Пример 176. 3-({ [(4R)-7-[(4-Этенилфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 98% из препарата 176b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,87-1,97 (2Н, м), 3,05-3,08 (1Н, м), 3,20 (3Н, с) 3,42-3,49 (1Н, м), 3,63-3,69 (1Н, м), 4,11-4,18 (2Н, м), 5,06-5,10 (1Н, м), 5,60-5,66 (1Н, м), 6,42-6,43 (1Н, м), 6,53-6,67 (2Н, м), 6,90 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,21 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,33 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,55 (1Н, д, J=4,8 Гц), 7,82 (1Н, д, J=4,8 Гц), 8,36 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для С^Н^ЩО^ 416; найдено, 416.
Препарат 177а. Метил-3-({ [(Ш)-6-[(4-метоксифенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
- 196 031200
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 52% из препарата 122а и 4-метокси-Ыметиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C26H29N3O, 432; найдено, 432.
Пример 177. 3-({ [(1К)-6-[(4-Метоксифенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 84% из препарата 177а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,60-1,81 (4Н, м), 2,59-2,63 (2Н, м), 2,99-3,01 (1H, м), 3,13 (3Н, с), 3,37-3,56 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 6,49-6,54 (2Н, м), 6,87-6,90 (2Н, м), 6,99-7,02 (2Н, м), 7,09 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,77 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,87 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,38 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O3, 418; найдено, 418.
Препарат 178а. Метил-3-({ [(4И)-7-[(4-метоксифенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 51% из препарата примера 126b и 4-метокси-Ы-метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O4, 434; найдено, 434.
Пример 178. 3-({ [(4И)-7-[(4-Метоксифенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 84% из препарата 178а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,80-1,94 (2Н, м), 2,97-3,01 (1H, м), 3,11 (3Н, с), 3,31-3,38 (1H, м), 3,41-3,46 (1H, м), 3,73 (3Н, с), 4,04-4,12 (2Н, м), 6,08 (1H, с), 6,22-6,25 (1H, м), 6,89-6,92 (2Н, м), 7,02-7,07 (3Н, м), 7,56 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O4, 420; найдено, 420.
Препарат 179а. Метил-3-({[(4И)-7-{метил[4-(пирролидин-1-ил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 35% из препарата 126b и №метил-4(пирролидин-1-ил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C28H32N4O3, 473; найдено, 473.
Пример 179. 3-({[(4И)-7-{Метил[4-(пирролидин-1-ил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 87% из препарата 179а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,79-1,80 (1H, м), 1,86-1,87 (5Н, м), 2,97-2,98 (1H, м), 3,25-3,26 (3Н, м), 3,38-3,39 (4Н, м), 3,40-3,43 (1H, м), 3,55-3,56 (1H, м), 3,59-3,61 (2Н, м), 5,96-5,97 (1H, м), 6,12-6,14 (1H, м), 6,52-6,56 (2Н, м), 6,99-7,02 (3Н, м), 7,53-7,55 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,80-7,82 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,36 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C27H30N4O3, 459; найдено, 459.
- 197 031200
Препарат 180а. 1-(4-Нитрофенил)азетидин
1-Фтор-4-нитробензол (5,0 г, 35,5 ммоль) добавляли к суспензии азетидина HCl (3,98 г, 42,55 ммоль) и K2CO3 (7,34 г, 53,19 ммоль) в EtOH (100 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 10:1), получая соединение 700 мг (11%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C9H10N2O2, 180; найдено, 180.
Препарат 180b. 4-(Азетидин-1-ил)анилин
10% Pd/C (70 мг) добавляли к раствору 1-(4-нитрофенил)азетидина (0,7 г, 3,9 ммоль) в этаноле (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2. После перемешивания при давлении 50 фунтов/кв. дюйм Н2 в течение ночи реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением 580 мг (99%) названного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
[М+Н]: рассчитано для C9Hi2N2, 149; найдено, 149.
Препарат 180с. 4-(Азетидин-1-ил)-И-метиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 73% из 4-(азетидин-1ил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C!0H14N2. 163; найдено, 163.
Препарат 180d. Метил-3 -({[(1R)-6-{ [4-(азетидин-1-ил)фенил] (метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 50% из препарата 122а и 4-(азетидин1-ил)-И-метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C28H32N4O2, 457; найдено, 457.
Пример 180. 3-({[(1R)-6-{ [4-(Азетидин-1-ил)фенил] (метил)амино }-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 73% из препарата 180d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,59-1,64 (1Н, м), 1,70-1,81 (3Н, м), 2,24-2,29 (2Н, м), 2,56-2,60 (2Н, м), 2,95-3,06 (1Н, м), 3,11 (3Н, с), 3,30-3,42 (1Н, м), 3,48-3,52 (1Н, м), 3,3-3,79 (4Н, м), 6,42-6,45 (4Н, м), 6,93-6,95 (2Н, м), 7,06-7,08 (1Н, м), 7,57 (1Н, д, J=4,5 Гц), 7,83 (1Н, д, J=5,1 Гц), 8,34 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для C27H30N4O2, 443; найдено, 443.
Препарат 181а. №Метил-4-(трифторметокси)анилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 68% из 4(трифторметокси)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C8H8F3NO, 192; найдено, 192.
- 198 031200
Препарат 181b. Метил-3-({[(1И)-6-{метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 67% из препарата 122а и N-метилМ(трифторметокси)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C26H26F3N3O3, 486; найдено, 486.
Пример 181. 3-({ [(1И)-6-{Метил[4-(трифторметокси)фенил]амино }-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 94% из препарата 181b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,63-1,84 (4Н, м), 2,65-2,69 (2Н, м), 3,18-3,20 (1H, м), 3,25 (3Н, с) 3,40-3,47 (1H, м), 3,55-3,61 (1H, м), 6,85-6,88 (4Н, м), 7,16 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,29 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,35 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H24F3N3O3, 472; найдено, 472.
Препарат 182а. Метил-3-({[(4И)-7-{метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 32% из препарата 126b и №метил-4(трифторметокси)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C25H24F3N3O4, 488; найдено, 488.
Пример 182. 3-({ [(4И)-7-{Метил[4-(трифторметокси)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 89% из препарата 182а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,87-1,98 (2Н, м), 3,05-3,10 (1H, м), 3,24 (3Н, с), 3,44-3,51 (1H, м), 3,64-3,70 (1H, м), 4,12-4,19 (2Н, м), 6,45 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,55-6,59 (1H, м), 6,94-6,96 (2Н, м), 7,18-7,26 (3Н, м), 7,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,38 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H22F3N3O4, 474; найдено, 474.
Препарат 183 а. Метил-3 -({[(4R)-7-{ [4-(азетидин-1 -ил)фенил] (метил)амино}-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 51% из препарата примера 126b и 4-(азетидин-1-ил)-Ы-метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C27H30N4O3, 459; найдено, 459.
- 199 031200
Пример 183. 3-({ [(4R)-7-{ [4-(Азетидин-1 -ил)фенил] (метил)амино}-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 81% из препарата 183а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,82-1,95 (2Н, м), 2,24-2,31 (2Н, м), 2,94-2,97 (1H, м), 3,07 (3Н, с), 3,29-3,37 (1H, м), 3,50-3,58 (1H, м), 3,74-3,79 (4Н, м), 4,02-4,13 (2Н, м), 5,99 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,16 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц), 6,40 (2Н, д, J=8,4 Гц), 6,94 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,77 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,25 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H28N4O3, 445; найдено, 445.
Препарат 184а. 4-(Дифторметокси)-Ы-метиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 82% из 4-(дифторметокси)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,82 (3Н, с), 3,75 (1H, шс), 6,37 (1H, т, J=75,0 Гц), 6,56 (2Н, д, J=7,1 Гц), 6,98 (2Н, д, J=8,4 Гц).
[М+Н]: рассчитано для C8H9F2NO, 174; найдено, 174.
Препарат 184b. трет-Бутил-N-i [(1R)-6-{ [4-(дифторметокси)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 59% из препарата 6d и препарата 184а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C24H30F2N2O3, 433; найдено, 433.
Препарат 184с.
тетрагидронафталин-2-амин (5R)-5-(Аминометил)-N-[4-(дифторметокси)фенил]-N-метил-5,6,7,8-
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 184b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 43b.
[M+H] рассчитано для C19H22F2N2O, 333; найдено, 333.
Препарат 184d. Метил-3-({ [(1R)-6-{ [4-(дифторметокси)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 76% из препарата 184с в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[M+H] рассчитано для C26H27F2N3O3, 468; найдено, 468.
Пример 184. 3-({[(1R)-6-{[4-(Дифторметокси)фенил](метил)амино}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 84% из препарата 184d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,91 (4Н, м), 2,65-2,70 (2Н, м), 3,03-3,07 (1H, м), 3,32 (3Н, с),
- 200 031200
3,40-3,46 (1H, м), 3,54-3,59 (1H, м), 6,76-6,80 (2Н, м), 6,90-7,28 (6Н, м), 7,56 (1H, д, J=4,5 Гц), 7,77 (1H, шс), 7,82 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,33 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H25F2N3O3, 454; найдено, 454.
Препарат 185а. 4-Этокси-Ы-метиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 61% из 4-этоксианилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C9H13NO, 152; найдено, 152.
Препарат 185b. Метил-3 -({[(1И)-6-[(4-этоксифенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 28% из препарата 122а и 4-этокси-Ыметиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C27H31N3O3, 446; найдено, 446.
Пример 185. 3-({[(1И)-6-[(4-Этоксифенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 33% из препарата 185В в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,32 (3Н, т, J=6,9 Гц), 1,62-1,78 (4Н, м), 2,62-2,63 (2Н, м), 2,95-2,97 (1H, м), 3,15 (3Н, с), 3,26-3,33 (1H, м), 3,45-3,51 (1H, м), 3,99 (2Н, д, J=6,9 Гц), 6,51-6,57 (2Н, м), 6,88 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,00 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,77 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,20 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H29N3O3, 432; найдено, 432.
Препарат 186а. Метил-3-({ [(4И)-7-[(4-этоксифенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 58% из препарата примера 126b и 4этокси-Ы-метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C26H29N3O4, 448; найдено, 448.
Пример 186. 3-({ [(4И)-7-[(4-Этоксифенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 94% из препарата 186а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,32 (3Н, т, J=6,8 Гц), 1,81-1,84 (1H, м), 1,92-1,98 (1H, м), 2,99-3,02 (1H, м), 3,13 (3Н, с), 3,39-3,45 (1H, м), 3,59-3,63 (1H, м), 4,00 (2Н, д, J=6,8 Гц), 4,06-4,16 (2Н, м), 6,10 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,25 (2Н, дд, J=8,8 Гц, 2,0 Гц), 6,91 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,04 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,07 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,03-7,09 (3Н, м), 7,56 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O4, 434; найдено, 434.
Препарат 187а. N-Метил-4-(пропан-2-ил)анилин
- 201 031200
Смесь 1-бром-4-изопропилбензола (1,0 г, 5,03 ммоль), метиламина (25 мл, 50,0 ммоль), CuI (1,15 г, 6,0 ммоль), KOAc (1,24 г, 12,6 ммоль) и DMF (30 мл) в герметично закрытой пробирке в атмосфере N2 нагревали до 100°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4), концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 10:1) с получением 254 мг (выход 34%) на званного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для Ci0H15N, 150; найдено, 150.
Препарат 187b. Метил-3-({[(4R)-7-{метил[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 57% из препарата 126b и Л-метил-4(пропан-2-ил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C27H31N3O3, 446; найдено, 446.
Пример 187. 3-({ [(4R)-7-{Метил[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 90% из препарата 187b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
!H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,19 (6Н, д, J=6,8 Гц), 1,83-1,99 (2Н, м), 2,81-2,88 (1H, м), 3,02-3,05 (1H, м), 3,17 (3Н, с), 3,44-3,48 (1H, м), 3,62-3,66 (1H, м), 4,09-4,19 (2Н, м), 6,25 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,40 (1H, дд, J=8,4 Гц, 1,6 Гц), 6,97 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,83 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,38 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H29N3O3, 432; найдено, 432.
Препарат 188а. №Метил-4-(Ш-пиразол-1-ил)анилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 98% из 4-(1Н-пиразол-1ил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C10H11N3, 174; найдено, 174.
Препарат 188b. Метил-3-({[(Ш)-6-{метил[4-(Ш-пиразол-1-ил)фенил]амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 32% из препарата 122а и Л-метил-4(1Н-пиразол-1-ил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C28H29N5O2, 468; найдено, 468.
Пример 188. 3-({[(1R)-6-{Метил[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]амино}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 57% из препарата 188b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
!H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,69 (1H, м), 1,79-1,85 (3Н, м), 2,67-2,70 (2Н, м), 3,07-3,08 (1H, м), 3,26 (3Н, с), 3,42-3,47 (1H, м), 3,57-3,61 (1H, м), 6,49 (1H, с), 6,84 (1H, с), 6,86 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,99 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,27 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,66 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,68 (1H, с), 7,83 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,35 (2Н, с).
[М+Н]: рассчитано для C27H27N5O2, 454; найдено, 454.
- 202 031200
Препарат 189а. Метил-3 -({[(4R)-7-{метил[4-(1Н-пиразол-1 -ил)фенил]амино } -3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 52% из препарата 126b и №метил-4(1Н-пиразол-1-ил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C27H27N5O3, 470; найдено, 470.
Пример 189. 3-({[(4И)-7-{Метил[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 83% из препарата 189а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,85-1,90 (1H, м), 1,97-2,02 (1H, м), 3,07-3,10 (1H, м), 3,24 (3Н, с), 3,46-3,52 (1H, м), 3,66-3,71 (1H, м), 4,11-4,22 (2Н, м), 6,43 (1H, с), 6,50 (1H, с), 6,55 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,08 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,69 (1H, с), 7,70 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,85 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,38 (1H, с), 8,41 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H25N5O3, 456; найдено, 456.
Препарат 190а. 4-(Дифторметокси)-Ы-метиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 29% из 4-(дифторметокси)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C8H9F2NO, 174; найдено, 174.
Препарат 190b. Метил-3 -({[(4R)-7-{ [4-(дифторметокси)фенил] (метил)амино}-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 75% из препарата 126b и 4(дифторметокси)-Ы-метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C25H25F2N3O4, 470; найдено, 470.
Пример 190. 3-({[(4R)-7-{[4-(Дифторметокси)фенил](метил)амино}-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 89% из препарата 190b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,83-1,87 (1H, м), 1,94-2,01 (1H, м), 3,04-3,08 (1H, м), 3,19 (3Н, с), 3,43-3,49 (1H, м), 3,63-3,68 (1H, м), 4,10-4,20 (2Н, м), 6,34 (1H, с), 6,47 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,03 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,10 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,13 (1H, т, J=74,8 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,38 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H23F2N3O4, 456; найдено, 456.
- 203 031200
Препарат 191а. ил] метил} карбамат трет-Бутил-N-j' [(1И)-6-[метил(фенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 69% из препарата 6d и N-метиланилина в соответствии с общей процедурой для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C23H30N2O2, 367; найдено, 367.
Препарат 191b. (5К)-5-(Аминометил)-Ы-метил-Ы-фенил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-амин ^nh2
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 96% из препарата 191а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[M+H] рассчитано для C18H22N2, 267; найдено, 267.
Препарат 191с. 6-Хлор-3 -({[(1И)-6-[метил(фенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил]метил}амино)пиридазин-4-карбоновая кислота
0,3 М раствор препарата 191b (132 мг, 0,5 ммоль) в 1-бутаноле объединяли с 3,6-дихлорпиридазин4-карбоксилатом (97 мг, 0,5 ммоль) и DIEA (304 мкл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь закрывали и нагревали до 80°C в течение 14 ч. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество оранжевого цвета (190 мг) переносили для дальнейшего использования без какой-либо дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,59-1,90 (м, 4Н), 2,62-2,73 (м, 2Н), 3,10-3,17 (м, 1H), 3,22 (с, 3Н), 3,56-3,69 (м, 1Н) 3,80-3,92 (м, 1H), 6,76-6,94 (м, 5Н), 7,19-7,27 (м, 3Н), 7,75-7,79 (м, 1H), 8,15-8,28 (м, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C23H23ClN4O2, 423; найдено, 423.
Пример 191. 3-({ [(1И)-6-[Метил(фенил)амино] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридазин-4-карбоновая кислота
Раствор препарата 191с (171 мг, 0,4 ммоль) в МеОН (7,1 мл) обрабатывали формиатом аммония (51 мг, 0,8 ммоль) и 10% Pd/C (фирма Degussa) (25 мг). Реакционную смесь нагревали до 50°C с помощью микроволнового излучения в течение 2 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через короткую пробку целита, промывали МеОН (~30 мл). Полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc (25 мл), промывали водой, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 21 мг (14%) названного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,61-1,91 (м, 4Н), 2,61-2,74 (м, 2Н), 3,06-3,18 (м, 1H), 3,22 (с, 3Н), 3,53-3,68 (м, 1H) 3,85-3,96 (м, 1H), 6,75-6,89 (м, 3Н), 6,89-6,95 (м, 2Н), 7,19-7,28 (м, 3Н), 7,67-7,75 (м, 1H), 8,10-8,17 (м, 1H), 8,57-8,63 (м, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C23H24N4O2, 389; найдено, 389.
Препарат 192а. №Метил-4-(2,2,2-трифторэтил)анилин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 77% из 1-бром-4-(2,2,2трифторэтил)бензола в соответствии с процедурой получения препарата 187а.
[М+Н]: рассчитано для CgH10F3N, 190; найдено, 190.
- 204 031200
Препарат 192b. Метил-3-({[(4R)-7-{метил[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 47% из препарата 126b и №метил-4(2,2,2-трифторэтил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C26H26F3N3O3, 486; найдено, 486.
Пример 192. 3-({ [(4R)-7-{Метил[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 88% из препарата 192b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,84-1,88 (1H, м), 1,95-2,02 (1H, м), 3,06-3,10 (1H, м), 3,20 (3Н, с), 3,46-3,58 (3Н, м), 3,66-3,70 (1H, м), 4,11-4,22 (2Н, м), 6,42 (1H, с), 6,54 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,95 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,20-7,23 (3Н, м), 7,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,85 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,40 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H24F3N3O3, 472; найдено, 472.
Препарат 193а. 4-(Ш-Имидазол-1-ил)-№метиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 33% из 4-(Ш-имидазол-1ил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C10H11N3, 174; найдено, 174.
Препарат 193b. Метил-3-({[(Ш)-6-{[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 43% из препарата 122а и 4-(1Нимидазол-1-ил)-№метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C28H29N5O2, 468; найдено, 468.
Пример 193. 3-({[(1R)-6-{[4-(1H-Имидазол-1-ил)фенил](метил)амино}-1,2,3,4-теΊрагидронафталин1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 82% из препарата 193b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,64-1,69 (1H, м), 1,79-1,85 (3Н, м), 2,66-2,71 (2Н, м), 3,07-3,08 (1H, м), 3,26 (3Н, с), 3,39-3,44 (1H, м), 3,56-3,60 (1H, м), 6,86-6,90 (2Н, м), 6,97-6,99 (2Н, м), 7,07 (1H, с), 7,30 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,46 (2Н, д, J=6,3 Гц), 7,57-7,62 (2Н, м), 7,81 (1H, д, J=3,6 Гц), 8,11 (1H, с), 8,31 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C27H27N5O2, 454; найдено, 454.
Препарат 194а. Метил-3 -({[(4R)-7-{ [4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил] (метил)амино } -3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 72% из препарата 126b и 4-(1Н-имидазол-1-ил)-№метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C27H27N5O3, 470; найдено, 470.
- 205 031200
Пример 194. 3-({ [(4R)-7-{ [4-(1Н-Имидазол-1-ил)фенил](метил)амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 81% из препарата 194А в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,87-1,90 (1H, м), 1,98-2,00 (1H, м), 3,06-3,09 (1H, м), 3,25 (3Н, с), 3,43-3,48 (1H, м), 3,64-3,69 (1H, м), 4,13-4,20 (2Н, м), 6,46 (1H, с), 6,58 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,04-7,08 (3Н, м), 7,25 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,50 (2Н, д, J=6,3 Гц), 7,58 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,64 (1H, с), 7,82 (1H, д, J=3,3 Гц), 8,13 (1H, с), 8,35 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H25N5O3, 456; найдено, 456.
Препарат 195а. 4-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-Н-метиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 10% из 3,3-дифторазетидина гидрохлорида в соответствии с общей схемой, описанной для препаратов 180а, 180b и 180с.
[М+Н]: рассчитано для C10H12F2N2, 199; найдено, 199.
Препарат 195b. Метил-3-({[(Ш)-6-{[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 39% из препарата 122а и 4-(3,3дифторазетидин-1-ил)-Н-метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C27H28F2N4O2, 479; найдено, 479.
Пример 195. 3-({[(1R)-6-{ [4-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)фенил] (метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 90% из препарата 195b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,59-1,65 (1H, м), 1,76-1,81 (3Н, м), 2,57-2,63 (2Н, м), 2,96-3,01 (1H, м), 3,14 (3Н, с), 3,33-3,41 (1H, м), 3,47-3,54 (1H, м), 4,24 (4Н, т, J=12,3 Гц), 6,48 (1H, с), 6,51 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,57 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,00 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,55 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,81 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,32 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C27H28F2N4O2, 479; найдено, 479.
Препарат 196а. Метил-3-({ [(4R)-7-{ [4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенил](метил)амино}-3,4-дигидро2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 35% из препарата 126b и 4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-Ы-метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C27H28F2N4O3, 495; найдено, 495.
- 206 031200
Пример 196. 3-({ [(4R)-7-{ [4-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)фенил](метил)амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 86% из препарата 196а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,78-1,86 (1H, м), 1,90-1,98 (1H, м), 2,97-3,02 (1H, м), 3,12 (3Н, с), 3,40-3,47 (1H, м), 3,59-3,65 (1H, м), 4,05-4,14 (2Н, м), 4,25 (4Н, т, J=12,0 Гц), 6,07 (1H, с), 6,23 (1H, д, J=6,6 Гц), 6,58 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,03 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,06 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,56 (1H, д, J=3,9 Гц), 7,84 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H26F2N4O3, 481; найдено, 481.
Препарат 197а. 4-(2-Метоксиэтокси)-Ы-метиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 88% из 4-(2-метоксиэтокси)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C10H15NO2, 182; найдено, 182.
Препарат 197b. трет-Бутил-N-j [(1R)-6-{ [4-(2-метоксиэтокси)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
BocHN
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 53% из препарата 6d и препарата 197а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C26H36N2O4, 441; найдено, 441.
Препарат 197с.
тетрагидронафталин-2-амин (5R)-5-(Aминометил)-N-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-N-метил-5,6,7,8-
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 197b в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C21H28N2O2, 341; найдено, 341.
Препарат 197d. Метил-3-({ [(1R)-6-{ [4-(2-метоксиэтокси)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 52% из препарата 197с в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C28H33N3O4, 476; найдено, 476.
Пример 197. 3-({ [(1R)-6-{ [4-(2-Метоксиэтокси)фенил](метил)амино}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 62% из препарата 197d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,60-1,79 (4Н, м), 2,0-2,65 (2Н, м), 2,98-3,02 (1H, м), 3,15 (3Н, с),
3,30 (3Н, с), 3,38-3,54 (2Н, м), 3,65 (2Н, с), 4,06 (2Н, с), 6,51-6,58 (2Н, м), 6,91 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,00 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,12 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56 (1H, шс), 7,82 (1H, шс), 7,84 (1H, шс), 8,32 (1H, шс), 13,4 (1H, шс).
[М+Н]: рассчитано для C27H31N3O4, 462; найдено, 462.
- 207 031200
Препарат 198а. Метил-3-({ [(4R)-7-(1-фенилэтенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4 -карбоксилат
К раствору 4,4,5,5-тетраметил-2-(1-фенил-винил)-[1,3,2]диоксаборолана (612 мг, 2,66 ммоль), S-phos (55 мг, 0,13 ммоль), Pd(OAc)2 (15 мг, 0,0665 ммоль) и K3PO4 (708 мг, 3,33 ммоль) в ACN/H2O (30 мл/10 мл) добавляли препарат 126b (500 мг, 1,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в атмосфере N2 в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (FB:EtOAc = 3:1) с получением 200 мг (выход 38%) названного в заголовке соединения.
[М+Н]: рассчитано для C25H24N2O3, 401; найдено, 401.
Препарат 198b. Метил-3-({ [(4R)-7-(1-фенилэтил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
10% Pd/C (20 мг) добавляли к раствору препарата 198а (0,1 г, 0,25 ммоль) в EtOH (15 мл) в атмосфере N2 при комнатной температуре После перемешивания при давлении 50 psi H2 в течение ночи реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 50 мг (50%) названного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
[М+Н]: рассчитано для C25H26N2O3, 403; найдено, 403.
Пример 198. 3-({[(4R)-7-(1-Фенилэтил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 83% из препарата 198b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,52 (3Н, д, J=7,2 Гц), 1,80-1,90 (1H, м), 1,91-1,99 (1H, м), 3,03-3,09 (1H, м), 3,43-3,49 (1H, м), 3,62-3,68 (1H, м), 4,04 (1H, т, J=7,2 Гц), 4,09-4,18 (2Н, м), 6,64 (1H, с), 6,75 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,14-7,29 (6Н, м), 7,58 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,84 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,40 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H24N2O3, 389; найдено, 389.
Препарат 199а. 5-Изопропил-И-метилпиридин-2-амин
Раствор 5-изопропил-пиридин-2-иламина (0,5 г, 3,67 ммоль) в сухом THF продували N2 и охлаждали до -78°C. n-BuLi (1,62 мл, 4,04 ммоль) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч, а затем йодистый метил (0,25 мл, 4,04 ммоль) добавляли по каплям. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при нагревании до комнатной температуры. Добавляли воду (20 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 10% до 30% EtOAc в РЕ) с получением 200 мг (36%) названного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
[М+Н]: рассчитано для CgH14N2, 151; найдено, 151.
Препарат 199b. Метил-3-({[(4R)-7-{метил[5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 65% из препарата 126b и 5-изопропил№метилпиридин-2-амина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C26H30N4O3, 447; найдено, 447.
- 208 031200
Пример 199. 3-({ [(4R)-7-{Метил[5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 82% из препарата 199b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,16 (6Н, д, J=7,2 Гц), 1,85-1,93 (1H, м), 1,95-2,06 (1H, м), 2,73-2,84 (1H, м), 3,09-3,16 (1H, м), 3,32 (3Н, с), 3,48-3,56 (1H, м), 3,69-3,75 (1H, м), 4,12-4,26 (2Н, м), 6,57 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,74 (1H, дд, J=8,1 Гц, 1,8 Гц), 7,32 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (1H, дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц), 7,57 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,85 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,04 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,42 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H28N4O3, 433; найдено, 433.
Препарат 200а. Метил-3-({[(1И)-6-{метил[4-(трифторметансульфонилокси)фенил]амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
К раствору препарата 165с (576 мг, 1,37 ммоль) и пиридина (217 мг, 2,75 ммоль) в THF (10 мл) медленно добавляли Tf2O (407 мг, 1,44 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 2:1) с получением 553 мг (73%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C26H26F3N3O5S, 550; найдено, 550.
Препарат 200b. Метил-3-({[(1И)-6-[(4-{3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]азетидин-1-ил}фенил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 55% из препарата 200а и 3-[(третбутилдиметилсиланил)окси]азетидина в соответствии с процедурой для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C34H46N4O3Si, 587; найдено, 587.
Препарат 200с. Метил-3 -({[(1R)-6-{ [4-(3 -гидроксиазетидин-1-ил)фенил] (метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 89% из препарата 200b в соответствии с процедурой для препарата 165с.
[М+Н]: рассчитано для C28H32N4O3, 473; найдено, 473.
Пример 200. 3-({ [(1R)-6-{ [4-(3-Г идроксиазетидин-1-ил)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 95% из препарата 200с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,58-1,79 (4Н, м), 2,56-2,60 (2Н, м), 2,92-2,95 (1H, м), 3,09 (3Н, с) 3,26-3,32 (1H, м), 3,35-3,58 (4Н, м), 4,02 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,50-4,54 (1H, м), 6,39-6,45 (4Н, м), 6,92 (2Н, д, J=6,0 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,78 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,26 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C27H30N4O3, 459; найдено, 459.
- 209 031200
Препарат 201а. Метил-3 -({[(4R)-7-{ [4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил] (метил)амино }-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
I
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 49% из препарата 126b и препарата 174а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C29H31N3O4, 486; найдено, 486.
Пример 201. 3-({[(4R)-7-{[4-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил](метил)амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 83% из препарата 201а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,86-1,98 (2Н, м), 2,38-2,40 (2Н, м), 3,03-3,08 (1H, м), 3,19 (3Н, с), 3,42-3,50 (1H, м), 3,63-3,68 (1H, м), 3,77-3,80 (2Н, м), 4,11-4,19 (4Н, м), 6,12 (1H, м), 6,39 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,50-6,53 (1H, м), 6,93 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,55 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C28H29N3O4, 472; найдено, 472.
Препарат 202а. Метил-3-({ [(4R)-7-{метил[4-(оксан-4-ил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 42% из препарата 126b и препарата 175а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C29H33N3O4, 488; найдено, 488.
Пример 202. 3-({ [(4R)-7-{Метил[4-(оксан-4-ил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 96% из препарата 202а в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,59-1,67 (4Н, м), 1,85-1,94 (2Н, м), 2,67-2,70 (1H, м), 3,00-3,04 (1H, м), 3,22 (3Н, с), 3,39-3,46 (3Н, м), 3,59-3,65 (1H, м), 3,90-3,94 (2Н, м), 4,09-4,14 (2Н, м), 6,26 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,27-6,43 (1H, м), 6,94-6,97 (2Н, м), 7,12-7,17 (3Н, м), 7,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,80 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,34 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C28H31N3O4, 474; найдено, 474.
Препарат 203а. трет-Бутил-Ы-{ [(4R)-7-(1-фенилэтенил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил] метил} карбамат
Названное в заголовке соединение было получено 4,4,5,5-тетраметил-2-(1-фенил-винил)-[1,3,2]диоксаборолана в 198а.
с выходом 87% из препарата 18d и соответствии с процедурой для препарата [М+Н]: рассчитано для C22H27NO3, 309; найдено, 309.
- 210 031200
Препарат 203b. ил] метил} карбамат трет-Бутил-N-i [(4R)-7 -(1 -фенилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4-
Раствор препарата 203а (0,2 г, 0,548 ммоль) в DCE (5 мл) продували N2 и охлаждали до 0°С. Диэтилцинк (3,3 мл, 3,3 ммоль) добавляли к реакционной смеси по каплям. После перемешивания в течение 10 мин добавляли по каплям дийодметан (1,76 г, 6,576 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при нагревании до комнатной температуры. Добавляли воду (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (TE:EtOAc = 10:1) с получением 13 мг (6%) названного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Рассчитано для Q^^NO^ 323; найдено, 323.
Препарат 203с. [(4R)-7-(1-Фенилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метанамин
Смесь препарата 203b (30 мг) в растворе НС1 (2,0 М в EtOAc, 10 мл) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре Раствор концентрировали и использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.
[М+Н]: рассчитано для Qg^NO, 263; найдено, 263.
Препарат 203d. Метил-3-({[(4R)-7-(1-фенилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 40% из препарата 203с в соответствии с процедурой для препарата 4d.
[M+Н] рассчитано для СЩ^^, 415; найдено, 415.
Пример 203. 3-({[(4R)-7-(1-Фенилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 63% из препарата 203d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,19 (4Н, с), 1,80-1,87 (1Н, м), 1,91-2,01 (1Н, м), 3,04-3,09 (1Н, м), 3,42-3,51 (1Н, м), 3,62-3,69 (1Н, м), 4,08-4,20 (2Н, м), 6,57 (1Н, д, J=1,8 Гц), 6,70 (1Н, дд, J=7,8 Гц, 1,8 Гц), 7,15-7,30 (6Н, м), 7,57 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,84 (1Н, д, J=5,1 Гц), 8,40 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для СЩ^^, 401; найдено, 401.
Препарат 204а. N-Метил-4-( 1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)анилин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 37%, используя сложный пинаколиновый эфир 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты, в соответствии с общей процедурой, описанной в подготовке препарата 174а.
[М+Н]: рассчитано для СвН^^, 203; найдено, 203.
Препарат 204b. Метил-3-({[(4R)-7-{метил[4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 20% из препарата 126b и препарата
204а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для СЩ^^, 499; найдено, 499.
- 211 031200
Пример 204. 3-({ [(4R)-7-{Метил[4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]амино}-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 16% из препарата 204b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц,, DMSO-d6): δ 1,82-1,98 (м, 2Н), 2,77-3,04 (м, 6 Н), 3,04-3,08 (м, 1H), 3,20 (с, 3Н), 3,30-3,76 (м, 5Н), 4,11-4,16 (м, 2Н), 6,05 (с, 1H), 6,43 (д, 1H, J=2,1 Гц,), 6,55 (дд, 1H, J=2,1 Гц, 8,1 Гц), 6,91 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,21 (д, 1H, J=7,8 Гц), 7,35 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,55 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,81 (д, 1H, J=4,8 Гц), 8,36 (с, 1H),.
[М+Н]: рассчитано для C29H32N4O3, 485; найдено, 485.
Препарат 205а. №Метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)анилин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 90% из препарата 204а в соответствии с общей процедурой для препарата 175а.
[М+Н]: рассчитано для C13H20N2, 205; найдено, 205.
Препарат 205b. Метил-3-({[(4R)-7-{метил[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-3,4-дигидро2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 18% из препарата 126b и препарата 205а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C30H36N4O3, 501; найдено, 501.
Пример 205. 3-({ [(4R)-7-{Метил[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 14% из препарата 205b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,90-1,93 (м, 6Н), 2,72 (с, 3 Н), 3,00-3,03 (м, 3Н), 3,16 (с, 3Н), 3,393,61 (м, 5Н), 4,09-4,10 (м, 2Н), 6,29 (д, 1H, J=2,1 Гц), 6,43 (дд, 1H, J=2,1, 8,7 Гц), 6,96 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,14 (д, 3Н, J=8,7 Гц), 7,56 (д, 1H, J=5,4 Гц), 7,82 (д, 1H, J=5,1 Гц), 8,36 (с, 1H).
[М+Н]: рассчитано для C29H34N4O3, 487; найдено, 487.
Препарат 206а. ^3,4-Триметиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 33% из 3,4-диметиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для CgH13N, 136; найдено, 136.
Препарат 206b. Метил-3-({[(4R)-7-[(3,4-диметилфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 43% из препарата примера 126b и ^3,4-триметиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C26H29N3O3, 432; найдено, 432.
- 212 031200
Пример 206. 3-({ [(4И)-7-[(3,4-Диметилфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 87% из препарата 206b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,79-1,97 (2Н, м), 2,16 (6Н, с) 2,99-3,03 (1H, м), 3,13 (3Н, с), 3,393,48 (1H, м), 3,59-3,65 (1H, м), 4,05-4,17 (2Н, м), 6,19 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,32-6,36 (1H, м), 6,75-6,79 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,03-7,10 (2Н, м), 7,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,82 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,36 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O3, 418; найдено, 418.
Препарат 207а. 4-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)анилин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из 2-(4-аминофенил)этан-1-ола в соответствии с процедурой, описанной для препарата 165а.
[М+Н]: рассчитано для C14H25NOSi, 252; найдено, 252.
Препарат 207b. 4-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)-Ы-метиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 49% из 4-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)этил)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C15H27NOSi, 266; найдено, 266.
Препарат 207с. Метил-3-({ [(4И)-7-[(4-{2-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]этил}фенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 39% из препарата 126b и препарата 207b в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C32H43N3O4Si, 562; найдено, 562.
Препарат 207d. Метил-3-({[(4И)-7-{[4-(2-гидроксиэтил)фенил](метил)амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 80% из препарата 207с в соответствии с процедурой для препарата 165С.
[М+Н]: рассчитано для C26H29N3O4, 448; найдено, 448.
Пример 207. 3-({ [(4R)-7-{ [4-(2-Гидроксиэтил)фенил] (метил)амино } -3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 95% из препарата 207d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,79-1,95 (2Н, м), 2,65 (2Н, т, J=7,2 Гц), 3,01-3,04 (1H, м), 3,12 (3Н, с) 3,43-3,48 (1H, м), 3,53-3,66 (3Н, м), 4,08-4,15 (2Н, м), 6,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,37-6,40 (1H, м), 6,92-6,95 (2Н, м), 7,11-7,13 (3Н, м), 7,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,83 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,38 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O, 434; найдено, 434.
- 213 031200
Препарат 208а. №Метил-4-пропиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 95% из 4-пропиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для Ci0Hi5N, 150; найдено, 150.
Препарат 208b. Метил-3-({[(4R)-7-[метил(4-пропилфенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 24% из препарата 126b и №метил-4пропиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C27H31N3O3, 446; найдено, 446.
Пример 208. 3-({[(4R)-7-[Метил(4-пропилфенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 88% из препарата 208b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
'll ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,89 (3Н, т, J=7,2 Гц), 1,50-1,63 (2Н, м), 1,81-1,87 (1Н, м), 1,91-2,01 (1Н, м), 2,99-3,12 (1Н, м), 3,17 (3Н, с), 3,40-3,50 (3Н, м), 3,61-3,68 (1Н, м), 4,06-4,21 (2Н, м), 6,25 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,40 (1Н, дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц), 6,96 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,11 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,13 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,56 (1Н, д, J=5,1 Гц), 7,84 (1Н, д, J=5,1 Гц), 8,39 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H29N3O3, 432; найдено, 432.
Препарат 209а. трет-Бутил-N-i [(1R)-6-{ [4-(циклопропилметокси)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1 -ил] метил}карбамат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 66% из 4-(циклопропилметокси)-Ыметиланилина и препарата 6d в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 9а.
[М+Н]: рассчитано для C27H36N2O3, 437; найдено, 437.
Препарат 209b. (5R)-5-(Аминометил)-N-[4-(циклопропилметокси)фенил]-N-метил-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-амин
Названное в заголовке соединение было получено с количественным выходом из препарата 209а в соответствии с процедурой для препарата 43b.
[М+Н]: рассчитано для C22H28N2O, 337; найдено, 337.
Препарат 209с. Метил-3 -({[(1R)-6-{ [4-(циклопропилметокси)фенил] (метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 72% из препарата 209b в соответствии с процедурой, описанной для препарата 4d.
[М+Н]: рассчитано для C29H33N3O3, 472; найдено, 472.
- 214 031200
Пример 209. 3-({ [(1R)-6-{ [4-(Циклопропилметокси)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафталнн-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 89% из препарата 209с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц,, DMSO-d6): δ 0,24 (2Н, с), 0,49 (2Н, д, J=6,0 Гц), 1,11-1,17 (1H, м), 1,52-1,58 (1H, м), 1,68-1,75 (3Н, м), 2,53-2,58 (2Н, м), 2,90-2,95 (1H, с), 3,07 (3Н, с), 3,25-3,46 (2Н, м), 3,71 (2Н, д, J=6,7 Гц), 6,43 (1H, с), 6,48 (1H, д, J=7,4 Гц), 6,81 (2Н, д, J=8,4 Гц), 6,92 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,50 (1H, с), 7,74 (1H, с), 8,22 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C28H31N3O3, 458; найдено, 458.
Препарат 210а. 4-Изопропокси-Ы-метиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 96% из 4-изопропоксианилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C10H15NO, 166; найдено, 166.
Препарат 210b. Метил-3-({[(4R)-7-{метил[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
I
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 45% из препарата примера 126b и 4-изопропокси-Ы-метиланилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C27H31N3O4, 462; найдено, 462.
Пример 210. 3-({[(4R)-7-{Метил[4-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата 210b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 1,26 (6Н, д, J=6,0 Гц), 1,79-1,86 (1H, м), 1,91-2,01 (1H, м), 2,97-3,05 (1H, м), 3,13 (3Н, с), 3,40-3,46 (1H, м), 3,59-3,64 (1H, м), 4,05-4,17 (2Н, м), 4,50-4,60 (1H, м), 6,10 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,26 (1H, дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц), 6,89 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,02 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,56 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,83 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H29N3O4, 448; найдено, 448.
Препарат 211а. 1-(Циклопропилметокси)-4-нитробензол
4-Нитрофенол (5,0 г, 35,9 ммоль) добавляли к суспензии (бромметил)циклопропана (10,7 г, 79,07 ммоль) и K2CO3 (19,9 г, 143,76 ммоль) в DMF (80 мл) и реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-5% этилацетат/РЕ) с получением 6,77 г (98%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[М+Н]: рассчитано для C10H11NO3, 194; найдено, 194.
Препарат 211b. 4-(Циклопропилметокси)анилин
10% Pd/C (680 мг) добавляли к раствору препарата 211а (6,77 г, 35,1 ммоль) в EtOAc (70 мл) в атмо
- 215 031200 сфере N2 и реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением 5,72 г (100%) названного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
[М+Н]: рассчитано для C10H13NO, 164; найдено, 164.
Препарат 211с. 4-(Циклопропилметокси)-Ы-метиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 91% из препарата 211b в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C11H15NO, 178; найдено, 178.
Препарат 211d. Метил-3-({[(4R)-7-{[4-(циклопропилметокси)фенил](метил)амино}-3,4-дигидро-2Н1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 55% из препарата 126b и 211с препарата в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C28H31N3O4, 474; найдено, 474.
Пример 211. 3-({ [(4R)-7-{ [4-(Циклопропилметокси)фенил] (метил)амино}-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 89% из препарата 210b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,29-0,34 (2Н, м), 0,53-0,60 (2Н, м), 1,16-1,24 (1H, м), 1,77-2,01 (2Н, м), 2,96-3,05 (1H, м), 3,13 (3Н, с), 3,39-3,47 (1H, м), 3,58-3,65 (1H, м), 3,79 (2Н, д, J=6,9 Гц), 4,03-4,19 (2Н, м), 6,09 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,25 (1H, дд, J=8,4 Гц, 2,4 Гц), 6,91 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,03 (2Н, д, J=9,0 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,56 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,83 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C27H29N3O4, 460; найдено, 460.
Препарат 212а. 1-Нитро-4-пропоксибензол
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 98% в соответствии с процедурой для препарата 211а.
[М+Н]: рассчитано для C9H11NO3, 182; найдено, 182.
Препарат 212b. 4-Пропоксианилин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 100% из препарата 212а в соответствии с процедурой для препарата 211b.
[М+Н]: рассчитано для C9H13NO, 152; найдено, 152.
Препарат 212с. №Метил-4-пропоксианилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 86% из 4-пропоксианилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
[М+Н]: рассчитано для C10H15NO, 166; найдено, 166.
- 216 031200
Препарат 212d. Метил-3-({[(4И)-7-[метил(4-пропоксифенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 56% из препарата 126b и препарата 212с в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C28H31N3O4, 462; найдено, 462.
Пример 212. 3-({[(4И)-7-[Метил(4-пропоксифенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 88% из препарата 212d в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,95 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,68-1,96 (4Н, м), 2,99-3,03 (1H, м), 3,12 (3Н, с), 3,40-3,47 (1H, м), 3,59-3,65 (1H, м), 3,90 (2Н, т, J=6,3 Гц), 4,09-4,14 (2Н, м), 6,10 (1H, с), 6,25 (1H, дд, J=8,4 Гц, 1,5 Гц), 6,89-6,92 (2Н, м), 7,02-7,08 (3Н, м), 7,59 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,84 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,39 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H29N3O4, 448; найдено, 448.
Препарат 213а. 4-Циклопропокси-Ы-метиланилин
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 17% из 1-бром-4циклопропоксибензола в соответствии с процедурой, описанной для препарата 187а.
[М+Н]: рассчитано для C10H13NO, 164; найдено, 164.
Препарат 213b. Метил-3 -({[(4И)-7-[(4-циклопропоксифенил)(метил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 22% из препарата 126b и препарата 213а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C27H29N3O4, 460; найдено, 460.
Пример 213. 3-({ [(4И)-7-[(4-Циклопропоксифенил)(метил)амино] -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 59% из препарата 213b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,62-0,68 (2Н, м), 0,73-0,80 (2Н, м), 1,77-2,01 (2Н, м), 2,96-3,05 (1H, м), 3,14 (3Н, с), 3,39-3,47 (1H, м), 3,59-3,65 (1H, м), 3,78-3,85 (1H, м), 4,04-4,19 (2Н, м), 6,11 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,31 (1H, дд, J=8,4 Гц, 1,5 Гц), 7,01-7,10 (5Н, м), 7,56 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,37 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H27N3O4, 446; найдено, 446.
Препарат 214а. №Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)анилин
Названное в заголовке соединение было получено с общим выходом 98% из 4-(2,2,2-трифторэтокси)анилина в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 127а.
- 217 031200 [М+Н]: рассчитано для C9H10F3NO, 206; найдено, 206.
Препарат 214b. Метил-3-({[(4R)-7-{метил[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 35% из препарата 126b и препарата 214а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C26H26F3N3O4, 502; найдено, 502.
Пример 214. 3-({[(4R)-7-{Метил[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 62% из препарата 214b в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,78-2,03 (2Н, м), 2,98-3,07 (1H, м), 3,15 (3Н, с), 3,41-3,49 (1H, м), 3,60-3,67 (1H, м), 4,05-4,20 (2Н, м), 4,73 (2Н, д, J=9,0 Гц), 6,17 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,31 (1H, дд, J=8,4 Гц, 2,1 Гц), 7,01-7,12 (5Н, м), 7,56 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,84 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,39 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H24F3N3O4, 488; найдено, 488.
Препарат 215а. Циклопропил (4-(метиламино)фенил)метанон
получено с выходом 57% из
Названное в заголовке
4-бромфенилциклопропилкетона в соответствии с процедурой, описанной для препарата 187а. [М+Н]: рассчитано для C11H13NO, 176; найдено, 176.
Препарат 215b. 4-(Циклопропилметил)-Н-метиланилин
Препарат 215а (0,5 г, 2,85 ммоль), моногидрат гидразина (0,3 мл) и гидроксид калия (0,4 г) добавляли к этиленгликолю (5 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Моногидрат гидразина и воду затем выпаривали при нагревании в открытом виде в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между водой (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл) и объединенные органические фазы промывали водой (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% EtOAc/РЕ) с получением 0,22 г (48%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
[М+Н]: рассчитано для C11H15N, 162; найдено, 162.
Препарат 215с. Метил-3 -({[(4R)-7-{ [4-(циклопропилметил)фенил] (метил)амино}-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 40% из препарата 126b и препарата 215b в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для C28H31N3O3, 458; найдено, 458.
Пример 215. 3-({ [(4R)-7-{ [4-(Циклопропилметил)фенил] (метил)амино } -3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 85% из препарата 215с в соответствии
- 218 031200 с процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,15-0,21 (2Н, м), 0,43-0,50 (2Н, м), 0,90-1,01 (1Н, м), 1,80-1,90 (1Н, м), 1,91-2,03 (1Н, м), 2,45 (2Н, д, J=7,2 Гц), 3,01-3,07 (1Н, м), 3,18 (3Н, с), 3,41-3,50 (1Н, м), 3,61-3,68 (1Н, м), 4,06-4,21 (2Н, м), 6,26 (1Н, д, J=2,1 Гц), 6,41 (1Н, дд, J=8,4 Гц, 2,1 Гц), 6,97 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,14 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,19 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,56 (1Н, д, J=4,8 Гц), 7,56 (1Н, д, J=4,8 Гц), 8,38 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для С^Н^^О^ 444; найдено, 444.
Препарат 216а. Метил-3-({[(4R)-7-[(4-циклопропанкарбонилфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 58% из препарата 126b и препарата 215а в соответствии с общей процедурой, описанной для препарата 126с.
[М+Н]: рассчитано для С^Н^ЩО^ 472; найдено, 472.
Пример 216. 3-({[(4R)-7-[(4-Циклопропанкарбонилфенил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 92% из препарата 215с в соответствии с процедурой, описанной в примере 1.
!Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,92-0,95 (4Н, м), 1,88-2,07 (2Н, м), 2,72-2,82 (1Н, м), 3,11-3,20 (1Н, м), 3,30 (3Н, с), 3,49-3,57 (1Н, м), 3,70-3,76 (1Н, м), 4,15-4,27 (2Н, м), 6,67 (1Н, с), 6,75 (1Н, д, J=7,5 Гц), 6,81 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,58 (1Н, д, J=4,8 Гц), 7,85 (1Н, д, J=4,8 Гц), 7,89 (2Н, д, J=8,4 Гц), 8,41 (1Н, с).
[М+Н]: рассчитано для С^Н^^О^ 458; найдено, 458.
Препарат 217а. (6-Бром-1Н-инден-3-ил)метанамин, гидрохлорид
К раствору 5-бром-1-инданона (10,0 г, 47,4 ммоль) и ZnI2 (100 мг) в толуоле (100 мл) добавляли TMSCN (15,0 мл, 94,8 ммоль) при комнатной температуре. Раствор нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ТНР (50 мл). ЬЛН (40,0 мл, 2,4 М, 94,8 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 3 ч. ЕЮЛе (50 мл) добавляли при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем сушили (№^О4), фильтровали и концентрировали в вакууме до коричневого масла.
К раствору данного масла коричневого цвета в толуоле (50 мл) добавляли НС1/диоксан (30 мл, 1,0 М) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество собирали фильтрованием с получением 8,6 г (70%) названного в заголовке соединения в виде неочищенного желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для С10Н10ВгК, 224, 226; найдено, 224, 226.
Препарат 217b. (5-Бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метанамин
К раствору препарата 217а (3,0 г, 11,5 ммоль) в МеОН (50 мл) и уксусной кислоте (5 мл) добавляли никель Ренея (Raney Ni) (300 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи при давлении 50 psi Н2. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и подщелачивали до рН 8 с помощью К2СО3. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№^О4) и концентрировали с получением 2,2 г (85%) названного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
[М+Н]: рассчитано для С10Н12ВгК, 226, 228; найдено, 226, 228.
- 219 031200
Препарат 217с. Метил-3-{[(5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)метил]амино}пиридин-4карбоксилат
К суспензии препарата 217b (500 мг, 2,2 ммоль), метил-3-бромизоникотината (717 мг, 3,3 ммоль), Xantphos (192 мг, 0,3 ммоль) и Cs2CO3 (1,0 г, 3,1 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли Pd2dba3 (102 мг, 0,1 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 5:1) с получением 380 мг (48%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C17H17BrN2O2, 360, 362; найдено, 360, 362.
Препарат 217d. Метил-3-({[(Щ)-5-[метил(фенил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 217е. Метил-3-({[(Ш)-5-[метил(фенил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
К суспензии препарата 217с (380 мг, 1,05 ммоль), N-метиланилина (135 мг, 1,26 ммоль), Xantphos (91 мг, 0,16 ммоль) и Cs2CO3 (479 мг, 1,47 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли Pd2dba3 (48 мг, 0,053 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 5:1) с получением 150 мг (37%) рацемата продукта в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O2, 388; найдено, 388.
Разделение с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IC 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 80:20, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: окружающего воздуха) давало 60 мг (40%) препарата 217d (10,726 мин) и 50 мг (33%) препарата 217е (13,051 мин), каждый в виде желтого масла.
Пример 217. 3-({[(Щ)-5-[Метил(фенил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
К раствору препарата 217d (40 мг, 0,10 ммоль) в THF (5 мл) и H2O (5 мл) добавляли LiOH-H2O (4 мг, 0,20 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. THF удаляли в вакууме, остаток подкисляли до рН 5 с помощью 1,0н. водного раствора HCl. Осадок собирали фильтрованием с получением 30 мг (77%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,79-1,86 (1H, м), 2,22-2,28 (1H, м), 2,74-2,82 (1H, м), 2,87-2,94 (1H, м), 3,20 (3Н, с), 3,27-3,42 (2Н, м), 3,59-3,62 (1H, м), 6,81-6,92 (5Н, м), 7,17-7,27 (3Н, м), 7,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,81 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,32 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H23N3O2, 374; найдено, 374.
Пример 218. 3-({[(Ш)-5-[Метил(фенил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]метил}амино)пиридин4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 90% из препарата 217е в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,79-1,86 (1H, м), 2,22-2,28 (1H, м), 2,74-2,82 (1H, м), 2,87-2,94 (1H, м), 3,20 (3Н, с), 3,27-3,42 (2Н, м), 3,59-3,62 (1H, м), 6,81-6,92 (5Н, м), 7,17-7,27 (3Н, м), 7,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,81 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,32 (1H, с).
- 220 031200 [М+Н]: рассчитано для C23H23N3O2, 374; найдено, 374.
Препарат 219а. Метил-3-({ [(Ш)-5-[метил(4-метилфенил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 219b. Метил-3 -({[(Ш)-5-[метил(4-метилфенил)амино] -2,3-дигидро-1Н-инден-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Рацемат названных в заголовке соединений получали с выходом 42% из препарата 217с и N-метилп-толуидина в соответствии с процедурой для препарата 217d и 217е.
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O2, 402; найдено, 402.
Разделение с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IC 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 60:40, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: окружающего воздуха) давало препарат 219а (6,536 мин, выход 43%) и препарат 219b (7,378 мин, выход 40%), каждый в виде желтого масла.
Пример 219. 3-({[(Ш)-5-[Метил(4-метилфенил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 89% из препарата 219b в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
!H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,77-1,83 (1H, м), 2,16-2,28 (4Н, м), 2,69-2,93 (2Н, м), 3,16 (3Н, с),
3,29-3,39 (2Н, м), 3,57-3,59 (1H, м), 6,70-6,73 (1H, м), 6,80-6,87 (3Н, м), 7,05 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,32 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O2, 388; найдено, 388.
Пример 220. 3-({[(Ш)-5-[Метил(4-метилфенил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 75% из препарата 219а в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
!H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,77-1,83 (1H, м), 2,16-2,28 (4Н, м), 2,69-2,93 (2Н, м), 3,16 (3Н, с),
3,29-3,39 (2Н, м), 3,57-3,59 (1H, м), 6,70-6,73 (1H, м), 6,80-6,87 (3Н, м), 7,05 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,32 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O2, 388; найдено, 388.
Препарат 221а. Метил-3 -({[(1 S)-5-{ [4-(диметиламино)фенил] (метил)амино } -2,3-дигидро-1Н-инден1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 221b. Метил-3-({[(Ш)-5-{[4-(диметиламино)фенил](метил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Рацемат названных в заголовке соединений получали с выходом 34% из препарата 217с и 1-Ы,1-Ы,4-Ы-триметилбензол-1,4-диамина в соответствии с процедурой, описанной для препарата 217d и 217е.
[М+Н]: рассчитано для C26H30N4O2, 431; найдено, 431.
Разделение с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: ID 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: Hex:IPA = 50:50, W: 230 нм, Т: 30°C) давало препарат 221а (10,573 мин, 40% выход) и препарат 221b (13,379 мин, выход 42%), каждый в виде желтого масла.
- 221 031200
Пример 221. 3-({[(1 S)-5-{ [4-(Диметиламино)фенил] (метил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 77% из препарата 221а в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,74-1,80 (1H, м), 2,16-2,22 (1H, м), 2,65-3,31 (13Н, м), 3,49-3,51 (1H, м), 6,46-7,14 (7Н, м), 7,53 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,80 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,29 (1H, с). [М+Н]: рассчитано для C25H26N4O2, 417; найдено, 417.
Пример 222. 3-({ [(1R)-5-{ [4-(Диметиламино)фенил](метил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота \
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата 221b в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,74-1,80 (1H, м), 2,16-2,22 (1H, м), 2,65-3,31 (13Н, м), 3,49-3,51 (1H, м), 6,46-7,14 (7Н, м), 7,53 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,80 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,29 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H26N4O2, 417; найдено, 417.
Препарат 223а. Метил-3-({ [(184-циклопропилфенил)(метил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 223b. Метил-3-({[(^)-5-[(4-циклопропилфенил)(метил)амино]-2,3-дигидро-Ш-инден-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
223а
Рацемат названных в заголовке соединений получали с выходом 41% из препарата 217с и 4-циклопропил-И-метиланилина в соответствии с процедурой для препарата 217d и 217е.
[М+Н]: рассчитано для C27H29N3O2, 428; найдено, 428.
Разделение с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: ID 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фа за: гексан:IPA = 70:30, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давало препарат 223а (9,737 мин, 32% выход) и препарат 223b (11,171 мин, выход 29%), каждый в виде желтого масла.
Пример 223. 3-({[(^)-5-[(4-Циклопропилфенил)(метил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 78% из препарата 223а в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0,52-0,61 (2Н, м), 0,86-0,91 (2Н, м), 1,23 (1H, с), 1,81-1,87 (2Н, м), 2,22-2,25 (1H, м), 2,76-2,78 (1H, м), 2,86-2,90 (1H, м), 3,18 (3Н, s), 3,32-3,40 (1H, м), 3,58-3,62 (1H, м), 6,73 (1H, д, J=6,3 Гц), 6,82-6,88 (3Н, м), 6,97-6,99 (2Н, м), 7,21 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,56 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,84 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,34 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H27N3O2, 414; найдено, 414.
Пример 224. 3-({ [(^)-5-[(4-Циклопропилфенил)(метил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 91% из препарата 223b в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
- 222 031200 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0,52-0,61 (2Н, м), 0,86-0,91 (2Н, м), 1,23 (1H, с), 1,81-1,87 (2Н, м), 2,22-2,25 (1H, м), 2,76-2,78 (1H, м), 2,86-2,90 (1H, м), 3,18 (3Н, s), 3,32-3,40 (1H, м), 3,58-3,62 (1H, м), 6,73 (1H, д, J=6,3 Гц), 6,82-6,88 (3Н, м), 6,97-6,99 (2Н, м), 7,21 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,56 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,84 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,34 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C26H27N3O2, 414; найдено, 414.
Препарат 225а. 1,3-Диметил-2-(4-бром-2-нитрофенил)пропандиоат
К раствору диметилового эфира малоновой кислоты (7,8 мл, 68,2 ммоль) в DME (100 мл) при 0°C добавляли I<2CO3 (12,6 г, 91,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли 4-бром-1-фтор-2-нитробензол (10,0 г, 45,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток растирали в порошок с РЕ: этилацетат =8:1 (30 мл) с получением 13,0 г (86%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C11H10BrNO6, 332, 334; найдено, 332, 334.
Препарат 225b. 2-(4-Бром-2-нитрофенил)пропан-1,3-диол
К раствору препарата 225а (500 мг, 1,5 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли ВЩ-Me^ (2,3 мл, 1,0 М в THF, 2,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (20 мл), подщелачивали до рН 5 с насыщ. Na2CO3 и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 3:2) с получением 200 мг (48%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C9H10BrNO4, 276, 278; найдено, 276, 278.
Препарат 225с. 2-(2-Амино-4-бромфенил)пропан-1,3-диол
К суспензии препарата 225b (100 мг, 0,36 ммоль) и NH4Cl (10 мг, 0,18 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Fe (203 мг, 3,60 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 1:1) с получением 80 мг (90%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C9H12BrNO2, 246, 248; найдено, 246, 248.
Препарат 225d. (6-Бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)метанол
К раствору препарата 225с (200 мг, 0,81 ммоль) в воде (4 мл) и конц. H2SO4 (1 мл) добавляли раствор NaNO2 (61 мг, 0,89 ммоль) в воде (2 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а при 50°C в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл), подщелачивали до рН 5 с насыщ. Na2CO3 и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 3:2) с получением 81 мг (44%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц CDCl3): δ 3,56-3,61 (1H, м), 3,78 (2Н, дд, J=0,9, 5,7 Гц), 4,47-4,52 (1H, м), 4,66 (1H, т, J=9,0 Гц), 6,95-7,01 (2Н, м), 7,07 (1H, д, J=8,1 Гц).
- 223 031200
Препарат 225е. (6-Бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)метил метансульфонат
MsO
К раствору препарата 225d (520 мг, 2,3 ммоль) в пиридине (0,5 мл) и DCM (20 мл) добавляли MsCl (0,2 мл, 2,7 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали DCM (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали 0,1н. HCl (2x10 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 650 мг (93%) названного в заголовке соединения в виде неочищенного желтого твердого вещества.
Препарат 225f. 3-(Азидометил)-6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран
К раствору препарата 225е (200 мг, 0,65 ммоль) в DMFA (10 мл) добавляли NaN3 (47 мг, 0,72 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение ночи. Раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:этилацетат = 10:1) с получением 107 мг (65%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3,44-3,63 (3Н, м), 4,37-4,42 (1H, м), 4,65 (1H, т, J=9,0 Гц), 6,97-7,03 (2Н, м), 7,08 (1H, д, J=7,8 Гц).
Препарат 225g. (6-Бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)метанамин
К раствору препарата 225f (70 мг, 0,28 ммоль) в THF (10 мл) и воде (0,5 мл) добавляли PPh3 (110 мг, 0,42 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл), подкисляли до рН 3 с помощью 1н. HCl и промывали EtOAc (2x30 мл). Водный слой подщелачивали до рН 9 насыщ. Na2CO3 и экстрагировали EtOAc (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 50 мг (78%) на званного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C9H10BrNO, 228, 230; найдено, 228, 230.
Препарат 225h. Метил-3-{ [(6-бром-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)метил]амино}пиридин-4карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 63% из препарата 225g в соответствии с процедурой для препарата 217с.
[М+Н]: рассчитано для C16H15BrN2O3, 363; найдено, 363.
Препарат 225j. Метил-3 -({[(3 S)-6-[метил(4-метилфенил)амино] -2,3-дигидро-1 -бензофуран-3 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 225k. Метил-3-({ [(3R)-6-[метил(4-метилфенил)амино]-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Рацемат названных в заголовке соединений получали с выходом 60% из препарата 225h и N-метилп-толуидина в соответствии с процедурой для препарата 217d и 217е.
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O3, 404; найдено, 404.
Разделение с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IC 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 50:50, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давало препарат 225j
- 224 031200 (7,814 мин, выход 33%) и препарат 225k (10,720 мин, выход 38%), каждый в виде желтого масла.
Пример 225. 3-({ [(3 S)-6-[Метил(4-метилфенил)амино] -2,3-дигидро-1-бензофуран-3 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 97% из препарата 225j в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 2,24 (3Н, с), 3,15 (3Н, с), 3,47 (2Н, д, J=6,9 Гц), 3,67-3,71 (1H, м),
4,29-4,34 (1H, м), 4,57 (1H, т, J=8,7 Гц), 6,27-6,34 (2Н, м), 6,92 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,08-7,14 (3Н, м), 7,54 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,83 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,33 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H23N3O3, 390; найдено, 390.
Пример 226. 3-({ [(3R)-6-[Метил(4-метилфенил)амино]-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 98% из препарата 225k в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 2,24 (3Н, с), 3,15 (3Н, с), 3,47 (2Н, д, J=6,9 Гц), 3,67-3,71 (1H, м),
4,29-4,34 (1H, м), 4,57 (1H, т, J=8,7 Гц), 6,27-6,34 (2Н, м), 6,92 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,08-7,14 (3Н, м), 7,54 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,83 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,33 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H23N3O3, 390; найдено, 390.
Препарат 227а. Метил-3-({ [^)-6-[(4-циклопропилфенил)(метил)амино]-2,3-дигидро-1-бензофуран3-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 227b. Метил-3-({[(3R)-6-[(4-циклопропилфенил)(метил)амино]-2,3-дигидро-1бензофуран-3-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
227а 227Ь
Рацемат названных в заголовке соединений получали с выходом 70% из препарата 225h и 4-циклопропил-И-метиланилина в соответствии с процедурой для препарата 217d и 217е.
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O3, 404; найдено, 404.
[М+Н]: рассчитано для C26H27N3O3, 430; найдено, 430.
Разделение с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IC 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 50:50, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давало препарат 227а (8,246 мин, 17%-ный выход) и препарат 227b (11,339 мин, выход 19%), каждый в виде желтого масла.
Пример 227. 3-({ [(3 S)-6-[(4-Циклопропилфенил)(метил)амино] -2,3-дигидро-1 -бензофуран-3 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 98% из препарата 227а в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,57-0,62 (2Н, м), 0,85-0,91 (2Н, м), 1,82-1,87 (1H, м), 3,14 (3Н, с), 3,48 (2Н, д, J=6,3 Гц), 3,67-3,71 (1H, м), 4,29-4,34 (1H, м), 4,57 (1H, т, J=9,0 Гц), 6,26-6,33 (2Н, м), 6,91 (2Н, д, J=8,7 Гц), 6,98 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,12 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,35 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H25N3O3, 416; найдено, 416.
- 225 031200
Пример 228. 3-({ [(3R)-6-[(4-Циклопропилфенил)(метил)амино]-2,3-дигидро-1-бензофуран-3ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 94% из препарата 227b в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 0,57-0,62 (2Н, м), 0,85-0,91 (2Н, м), 1,82-1,87 (1H, м), 3,14 (3Н, с), 3,48 (2Н, д, J=6,3 Гц), 3,67-3,71 (1H, м), 4,29-4,34 (1H, м), 4,57 (1H, т, J=9,0 Гц), 6,26-6,33 (2Н, м), 6,91 (2Н, д, J=8,7 Гц), 6,98 (2Н, д, J=8,7 Гц), 7,12 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,83 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,35 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H25N3O3, 416; найдено, 416.
Препарат 229а. 4-Бром-2-(хлорметил)-1-йодбензол
К раствору (5-бром-2-йодфенил)метанола (1,4 г, 4,5 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли SOCl2 (3,2 г,
26,9 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ) с получением 1,2 г (выход 81%) названного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
Препарат 229b. [(5-Бром-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил)метокси](трет-бутил)диметилсилан
К раствору препарата 229а (1,0 г, 3,0 ммоль) в THF (25 мл) добавляли i-PrMgBr (1,6 мл, 2,0 М в THF, 3,2 ммоль) при -10°C и смесь перемешивали в течение 2 мин. (трет-Бутил-диметилсилокси)ацетальдегид (578 г, 3,3 ммоль) добавляли при -10°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (РЕ), получая 680 мг (66%) названного в за головке соединения в виде желтого масла.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 0,02 (3Н, с), 0,04 (3Н, с), 0,86 (9Н, с), 3,72-3,78 (1H, м), 3,82-3,87 (1H, м), 5,02-5,18 (3Н, м), 7,15 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,35-7,39 (2Н, м).
[М+Н]: рассчитано для C15H23BrO2Si, 343, 345; найдено, 343, 345.
Препарат 229с. (5-Бром-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил)метанол
К раствору препарата 229b (5,0 г, 14,6 ммоль) в THF (100 мл) добавляли TBAF (27,4 мл, 1,0 М в THF, 24,7 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 3,0 г (90%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для CgHgBrO^ 229, 231; найдено, 229, 231.
Препарат 229d. (5-Бром-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил)метилметансульфонат
К раствору препарата 229С (5,0 г, 13,2 ммоль) в пиридине (3 мл) и DCM (100 мл) добавляли MsCl (1,2 мл, 15,8 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали DCM (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали 0,1н. HCl (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 4,0 г (100%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
- 226 031200
Препарат 229е. 1-(Азидометил)-5-бром-1,3-дигидро-2-бензофуран
К раствору препарата 229d (4,0 г, 13,1 ммоль) в DMFA (50 мл) добавляли NaN3 (898 мг, 13,8 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЕА = 10:1) с получением 1,9 г (57%) назван ного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Препарат 229f. (5-Бром-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил)метанамин
К раствору препарата 229е (1,9 г, 7,5 ммоль) в THF (50 мл) и добавляли PPh3 воду (8 мл) (3,0 г, 11,3 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), подкисляли до рН 3 с помощью 1н. HCl и промывали EtOAc (2x50 мл). Водный слой подщелачивали до рН 9 насыщ. Na2CO3 и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), концентрировали с получением 1,0 г (59%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для CgH10BrNO, 228, 230; найдено, 228, 230.
Препарат 229g. Метил-3-{ [(5-бром-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил)метил]амино}пиридин-4карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 53% из препарата 229f в соответствии с процедурой для препарата 217с.
[М+Н]: рассчитано для C16H15BrN2O3, 363365; найдено, 363, 365.
Препарат 229h. Метил-3 -({[(1 S)-5-[метил(4-метилфенил)амино] - 1,3-дигидро-2-бензофуран-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат.
Препарат 229j. Метил-3 -({[(1 S)-5-[метил(4-метилфенил)амино] - 1,3-дигидро-2-бензофуран-1 ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
229h 229j
Рацемат названных в заголовке соединений получали с выходом 75% из препарата 229g и N-метил-п-толуидина в соответствии с процедурой для препарата 217d и 217е.
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O3, 404; найдено, 404.
Разделение с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel: IE 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: гексан:этанол = 50:50, F: 1,0 мл/мин, W: 230 нм, Т: 30°C) давало препарат 229h (9,673 мин, выход 16%) и препарат 229j (11,741 мин, выход 18%), каждый в виде желтого масла.
Пример 229. 3-({[(Щ)-5-[Метил(4-метилфенил)амино]-1,3-дигидро-2-бензофуран-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 90% из препарата 229h в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 2,26 (3Н, с), 3,20 (3Н, с), 3,48-3,54 (1H, м), 3,74-3,78 (1H, м), 4,904,99 (2Н, м), 5,33-5,35 (1H, м), 6,78-6,80 (2Н, м), 6,94 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,12 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,38 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H23N3O3, 390; найдено, 390.
- 227 031200
Пример 230. 3-({ [(Ш)-5-[Метил(4-метилфенил)амино]-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]метил}-
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 93% из препарата 229j в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 2,26 (3Н, с), 3,20 (3Н, с), 3,48-3,54 (1H, м), 3,74-3,78 (1H, м), 4,904,99 (2Н, м), 5,33-5,35 (1H, м), 6,78-6,80 (2Н, м), 6,94 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,12 (2Н, д, J=8,1 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,38 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C23H23N3O3, 390; найдено, 390.
Препарат 231а. 6-Бром-Ш-инден-3-карбоксамид
К раствору 5-бром-1-инданона (50 г, 0,23 моль) в толуоле (2000 мл) добавляли ZnI2 (1,5 г) и полученную смесь перемешивали при 40°C до растворения. Добавляли TMSCN (76 мл, 0,57 моль) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч. Раствор концентрировали и остаток растворяли в 300 мл уксусной кислоты. Поддерживая температуру при 25°C, добавляли концентрированную H2SO4 (100 мл) с последующим добавлением воды (30 мл), а затем реакционную смесь нагревали при 130°C в течение 2 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и твердое вещество собирали фильтрованием. Осадок на фильтре растирали в THF и собирали фильтрованием с получением 25 г (44%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
[М+Н]: рассчитано для C10H8BrNO, 238, 240; найдено, 238, 240.
Препарат 231b. (т)-5-Бром-2,3-дигидро-Ш-инден-1-карбоксамид.
К раствору препарата 231а (5,0 г, 21 ммоль) в MeOH/THF (200 мл, 1:1) добавляли Ru(OAc)2[s-binap] (250 мг). Смесь перемешивали в течение ночи при 60°C при 5,0 МПа водорода. Смесь фильтровали и концентрировали с получением 5,3 г (100%) названного в заголовке соединения в виде неочищенного коричневого твердого вещества (ее>95%).
[М+Н]: рассчитано для C10H10BrNO, 240, 242; найдено, 240, 242.
Аналитическая колонка: Chiralcel: AS-H, подвижная фаза: гексан:этанол = 60:40.
Препарат 231с. [(1R)-5-Бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]метанамин
К раствору препарата 231В (5,3 г, 22 ммоль) в THF (50 мл) добавляли BH3-THF (110 мл, 110 ммоль, 1,0 М). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 4,27 г (85%) названного в заголовке соедине ния в виде коричневого масла.
[М+Н]: рассчитано для C10H12BrN, 226, 228; найдено, 226, 228.
Препарат 231d. Метил-3-({ [(1R)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоксилат
К раствору препарата 231с (4,27 г, 18,9 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли метил-3-бромизоникотинат (4,9 г, 23 ммоль), Cs2CO3 (8,6 г, 26 ммоль), Xantphos (655 мг, 1,13 ммоль) и Pd2(dba)3 (348 мг, 0,378 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 120°C в атмосфере азота. После фильтрования и концентрирования остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (TE:EtOAc = 2:1) с получением 1,8 г (26%) названного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
[М+Н]: рассчитано для C17H17BrN2O2, 361, 363; найдено, 361, 363.
- 228 031200
Препарат 231е. Метил-3-({ [(Ш)-5-[метил(3-метилфенил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
I
К раствору препарата 231d (200 мг, 0,554 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли соединение №метил-Ы-толуидина (80 мг, 0,66 ммоль), Cs2CO3 (253 мг, 0,776 ммоль), Xantphos (48 мг, 0,083 ммоль) и Pd2(dba)3 (26 мг, 0,028 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 120°C в атмосфере азота. После фильтрования и концентрирования остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 62 мг (28%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла.
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O3, 402; найдено, 402.
Пример 231. 3-({[(Ш)-5-[Метил(3-метилфенил)амино]-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 75% из препарата 231d в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,79-1,85 (1H, м), 2,21-2,27 (4Н, м), 2,72-2,96 (2Н, м), 3,15 (3Н, с), 3,37-3,41 (2Н, м), 3,58-3,62 (1H, м), 6,65-6,72 (3Н, м), 6,80 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,89 (1H, с), 7,06-7,11 (1H, м), 7,24 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,33 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C24H25N3O2, 388; найдено, 388.
Препарат 232а. Метил-3-({[(Ш)-5-[(4-этилфенил)(метил)амино]-2,3-дигидро-Ш-инден-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 26% из препарата 231d и
4-этил-Ы-метиланилина в соответствии с процедурой для препарата 231e. [M+H] рассчитано для C26H29N3O2, 416; найдено, 416.
Пример 232. 3-({[(Ш)-5-[(4-Этилфенил)(метил)амино]-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 77% из препарата 232а в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 1,14 (3Н, т, J=7,5 Гц), 1,77-1,84 (1H, м), 2,16-2,25 (1H, м), 2,53 (2Н, м), 2,72-2,79 (1H, м), 2,84-2,92 (1H, м), 3,17 (3Н, с), 3,24-3,30 (2Н, м), 3,55-3,60 (1H, м), 6,73 (1H, дд, J=1,5, 8,4 Гц), 6,82-6,88 (3Н, м), 7,08 (2Н, д, J=8,4 Гц), 7,20 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,55 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,32 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C25H27N3O2, 402; найдено, 402.
Препарат 233а. Метил-3-({[(Ш)-5-{метил[4-(пирролидин-1-ил)фенил]амино}-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоксилат
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 28% из препарата 231d и №метил-4(пирролидин-1-ил)анилина в соответствии с процедурой, описанной для препарата 231е.
[М+Н]: рассчитано для C28H32N4O2, 457; найдено, 457.
- 229 031200
Пример 233. 3-({[(Ш)-5-{Метил[4-(пирролидин-1-ил)фенил]амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота
Названное в заголовке соединение было получено с выходом 47% из препарата 233а в соответствии с процедурой, описанной в примере 217.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 1,77 (1H, м), 1,79 (4Н, м), 2,20-2,22 (1H, м), 2,70-2,73 (1H, м), 2,822,84 (1H, м), 3,13 (3Н, с), 3,22 (4Н, м), 3,32 (2Н, м), 3,47-3,49 (1H, м), 6,48 (4Н, м), 6,95-6,97 (2Н, д, J=6,0 Гц), 7,09-7,12 (1H, м), 7,55-7,57 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,79 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,24 (1H, с).
[М+Н]: рассчитано для C27H30N4O2, 442; найдено, 443.
II. Биологическая оценка.
Пример 1a. In vitro анализ ингибирования ферментативной активности для определения активности JMJD2C.
Данный анализ определяет способность испытуемого соединения ингибировать активность деметилазы JMJD2C. Экспрессированная бакуловирусом JMJD2C (GenBank, номер доступа ВС143571, АА 2-372) была приобретена у BPS Bioscience (каталожный номер 50105).
Анализ на JMJD2C.
Способность тестируемых соединений ингибировать активность JMJD2C определяли в формате 384-луночного планшета при следующих условиях проведения реакции: 0,3 нМ JMJD2C, 300 нМ H3K9me3-биотин-маркированного пептида (Anaspec каталожный номер 64360), 2 мкМ альфакетоглутаровой кислоты в аналитическом буфере 50 мМ HEPES, рН 7,3, 0,005% Brij35, 0,5 мМ ТСЕР, 0,2 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 50 мкМ L-аскорбата натрия и 2 мкМ сульфата аммония железа(П). Продукт реакции определяли количественно с помощью TR-FRET после добавления реагента обнаружения Phycolink стрептавидин-аллофикоцианина (Prozyme) и меченного европием антитела против диметилированного лизина в положении 9 в гистоне Н3 (H3K9me2) (PerkinElmer) в присутствии 5 мМ EDTA в буфере обнаружения LANCE (PerkinElmer) в конечной концентрации 50 и 1 нМ соответственно.
Аналитическую реакцию инициировали следующим образом: 2 мкл смеси 900 нМ H3K9me3биотин-меченого пептида и 6 мкМ альфа-кетоглутаровой кислоты с 2 мкл ингибитора из 11-точечного серийного разведения в 3% DMSO добавляли в каждую лунку планшета с последующим добавлением 2 мкл 0,9 нМ JMJD2C для инициирования реакции. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин и реакцию останавливали добавлением 6 мкл 5 мМ EDTA в буфере обнаружения LANCE, содержащем 100 нМ Phycolink стрептавидин-аллофикоцианина и 2 нМ меченного европием анти-H3K9me2-антитела. Планшеты считывали с помощью считывателя EnVisionMultilabel Reader в режиме TR-FRET (возбуждение при 320 нм, излучение при 615 нм и 665 нм) после 1-часовой инкубации при комнатной температуре. Рассчитывали отношение (665/615) для каждой лунки и аппроксимировали для определения константы ингибирования (IC50).
Пример 1b. In vitro анализ ингибирования ферментативной активности для определения JMJD3.
Данный анализ определяет способность испытуемого соединения ингибировать активность деметилазы JMJD3. Экспрессированная бакуловирусом JMJD3 (GenBank, номер доступа NM-001080424, AA1043-end) была приобретена у BPS Bioscience (каталожный номер 50115).
Анализ на JMJD3.
Ферментативный анализ активности JMJD3 основан на обнаружении резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET). Способность тестируемых соединений ингибировать активность JMJD3 определяли в формате 384-луночного планшета при следующих условиях проведения реакции: 5 нМ JMJD3, 250 нМ Н3K27me3-биотин-маркированного пептида (Anaspec каталожный номер 64367), от 0,4 до 2 мкМ альфа-кетоглутаровой кислоты в аналитическом буфере 50 мМ HEPES, рН 7,3, 0,005% Brij35, 0,5 мМ ТСЕР, 0,2 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 50 мкМ L-аскорбата натрия и 5 мкМ аммония железа(П) сульфата. Продукт реакции определяли количественно с помощью TR-FRET после добавления реагента обнаружения Phycolink стрептавидин-аллофикоцианина (Prozyme) и меченного европием антитела против диметилированного лизина в положении 27 в гистоне Н3 (H3K9me2) (H3K27me2) (PerkinElmer) в присутствии 5 мМ EDTA в буфере обнаружения LANCE (PerkinElmer) в конечной концентрации 50 и 1 нМ соответственно.
Аналитическую реакцию инициировали следующим образом: 2 мкл смеси 750 нМ H3K27me3биотин-меченого пептида и от 1,2 до 6 мкМ альфа-кетоглутаровой кислоты с 2 мкл ингибитора из 11-точечного серийного разведения в 3% DMSO добавляли в каждую лунку планшета с последующим добавлением 2 мкл 15 нМ JMJD3 для инициирования реакции. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин и реакцию останавливали добавлением 6 мкл 5 мМ EDTA в
- 230 031200 буфере обнаружения LANCE, содержащего 100 нМ Phycolink стрептавидин-аллофикоцианина и 2 нМ меченного европием анти-H3K27me2-антитела. Планшеты считывали с помощью с помощью считывателя EnVisionMultilabel Reader в режиме TR-FRET (возбуждение при 320 нм, излучение при 615 и 665 нм) после 1-часовой инкубации при комнатной температуре.
Рассчитывали отношение от снятия показаний (665/615) для каждой лунки и аппроксимировали для определения константы ингибирования (IC50).
Количественно определяли способность соединений, раскрытых в настоящем изобретении, ингибировать активность деметилазы и определяли соответствующее значение IC50. В табл. 3 приведены значения IC50 различных соединений, раскрытых в настоящем изобретении.
Таблица 3
Пример химического синтеза Название JMJD2C 1С5о (нМ) JMJD3 ICso (нМ)
1 3-( {[(15)-6-[метил(фенил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)ииридин-4карбоновая кислота С С
2 3-({ [(18)-6-[метил(фенил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В с
3 3 -(] [6-(2-оксопирролидин-1 -ил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
4 3 -({[ 6-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1 -ил)-1,2,3,4тетрагид ронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота с
5 3 -() [6-(2,3 -дигидро-1 Н-индол-1 -ил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота с
- 231 031200
6 3-({[(1К)-6-[(2-фторфенил)(метил(амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил | амино)пиридин-4карбоновая кислота В
7 3 -({[(1 R)-6-[( 3 -фторфенил)(метил(амино]-1,2,3,4гетрагидронафтален-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота В
8 3 -({[(1 К)-6-[(4-фторфенил)(метил(амино]-1,2,3,4гетрагидронафтален-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота в
9 3-({ [(1 К)-6-[(4-хлорфенил)(метил(амино]-1,2,3,4гетрагидронафтален-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота с
10 3 -({[(1 В)-6-[этил(фенил)(амино]-1 ,2,3,4тетрагидронафтален-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота в
И 3 -({[(1 К)-6-[метил(пиридин-2-ил)амино]-1,2,3,4гетрагидронафтален-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота в с
12 3 -({[(1 R)-6-[ метил(111 ιρ идин-3 -ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота А
13 3-({[(1К)-6-[(6-метоксипиридин-3-ил)(метил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
- 232 031200
14 3-Щ7-бром-3,4-д11П1дро-2Н-1-бензопиран-4- ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота В
15 3 -({[7 -(фениламино)-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран- 4-ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
16 3-(( [7-( 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)-3,4-дигидро- 2Н-1 -бензопиран-4-ил]метил > амино)пиридин-4карбоновая кислота В С
17 3 -({[7 -(2,3-дигидро-1 Н-индол-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н- 1 -бензопиран-4-ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В С
18 3-(|[(41<)-7-[метил(фенил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил] метил ] амино)пиридин-4карбоновая кислота В В
19 3 -({[(4R)-7-[(2-фторфенил)(метил(амино] -3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
20 3-(([(4Я)-7-[(3-фторфенил)(метил(амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота В с
21 3 - ({[(4R)-7-[(4-фторфенил)(метил(амино] -3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота В с
- 233 031200
22 3-Ц[(4К)-7-[метил(4-мет11лфенил)амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота В с
23 3-({[(4К.)-7-[(4-хлорфенил)(метил(амино]-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил ]амино)пиридин-4-карбоновая кислота В с
24 3-( J [(4К)-7-[этил(фен11лХамино]-3,4-дип1дро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в с
25 3-|[(2-фенил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5- ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота в в
26 3-[({2-[метил(фенил)амино]-5,6,7,8тетрагидрохинолин-5 -ил} метил)амино] пиридин-4карбоновая кислота в с
27 3 -[({7-[4-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил} метил )амино] пиридин-4карбоновая кислота с
28 3 -({[7-(фуран-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота в А
29 3 -({[(4S)-7-(3 -метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил] метил} амино)пиридин-4карбоновал кислота с в
- 234 031200
30 3-( { [(4R)-7-(3-Mei'ii лфенил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран -4- ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота В
31 3-({[(4 8)-7-(4-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопир ан-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота С в
32 3-( J [(411)-7-(4-метилфенил )-3,4-дигидро-2Н-1 бензопир ан-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота В
33 3-( J [(4 8)-7-(тиофен-3 -ил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопир ан-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота с А
34 3-({[(41<)-7-(тиофен-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота в С
35 3-( J [(411)-7-циклогексил-3,4-дигидро-2Н-1 бензопир ан-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота в
36 3-({[(4 8)-7-(2-метилтиофен-3 -пл)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопир ан-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота с в
37 3-( J [(411)-7-(2-метилтиофен-3-ил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота с с
- 235 031200
38 3-({[7-(3 -метилбут-1 -ин-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота В
39 3 -({[(45)-7-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота С в
40 3-({ [(41<)-7-(2-хлорфенил )-3,4-дигид РО-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота В с
41 3-({[(43)-7-(3-фтор-2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н- 1 -бензопир ан-4-ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота с
42 3-({[(4К)-7-(3-фтор-2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н- 1 -бензопиран-4-ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
43 3-({[(4К)-7-(5-фтор-2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н- 1 -бензопир ан-4-ил] метил | амино)пиридин-4карбоновая кислота в
44 3 -({[<'4К)-7-(2-хлор-3 -фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота в
45 3 -({[(41<)-7-(2-хлор-5 -фторфенил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
- 236 031200
46 3-({[(4К)-7-[2-(трифторметил)фенил]-3,4-дигидро- 2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота В
47 3-( {[(45)-7-фенокси-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота С
48 3- ({[(41<)-7-фенокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран- 4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
49 3-( {[7-(тиофен-2-илсульфанил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота в
50 3-({[(48)-7-[(2-метилфенил)сульфанил]-3,4-дигидр Ο- ΣΗ- 1 -бензопиран-4-ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота с
51 3-({[(4В.)-7-[(2-метилфенил)сульфанил]-3,4-дигидро- 2Η-1 -бензопиран-4-ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
52 3-({[(43)-7-[(3-фторфенил)сульфанил]-3,4-дигидро- 2Η-1 -бензопиран-4-ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота с в
53 3-({[(4К)-7-[(3-фторфенил)сульфанил]-3,4-дигидро- 2Н-1 -бензопиран-4-ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
- 237 031200
54 3-({[(48)-7-[(4-фторфенил)сульфанил]-3,4-дигидро2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота С в
55 3-( 1 [(4Г1)-7-[(4-фторфенил )сульфанил]-3,4-дигидро- 2Н-1 -бензопиран-4-ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В с
56 3 - [({6-[(6-метилпиридин-2-ил)оху]-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил} метил)амино]пиридин-4карбоновая кислота В
57 3-({[(13)-6-(2-метилфенокси)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил j амино)пиридин-4карбоновая кислота с
58 3-( ([(1 R)-6-(2-Mei илфенокси}-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
59 3- {[(6-пропокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил)метил]амино } пиридин-4-карбоновая кислота в
60 3-( J [(15)-6-(дифторметокси)-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота с
61 3-({[(1 R)-6-( дифторметокси)-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
- 238 031200
62 3-[( {6-[2-(трифторметил)фенокси]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1-ил [ метил )амино] пир идин-4карбоновая кислота С
63 3-( {[6-(оксан-4-илметокси)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота В
64 3-({[(1К)-6-(4-фтор-2-метилфенокси)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В
65 3-({ [(11<)-6-(2,4-дифторфенокси)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота в
66 3-({[(1К)-6-(2-фтор-4-метилфенокси)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в с
67 3-({[(1К)-6-(2-хлорфенокси)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота в
68 3-({[(1 S)-6-[(3 -метилфенил)сульфанил]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота с
69 3-({[(1К)-6-[(3-метилфенил)сульфанил]-1,2,3,4- тетрагидронафтален-1-ил] метил }амино)пиридин-4карбоновая кислота с
- 239 031200
70 3 -({[(1S )-6- [(2-метилфенил)сульфанил] -1,2,3,4тетрагидронафтален-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота С
71 3-({ [(11<}-6-[(2-метилфен11л)сульфанил]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота С
72 3 -({[(15)-6-[(2-фторфенил)сульфанил]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота с
73 3 -({[(1П)-6-[(2-фторфенил)сульфанил]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
74 3-({ [(18)-6-[(3-фторфенил)сульфанил]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота с
75 3-( {[(lR)-6-[(3 -фторфенил)сульфанил]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
76 3-({ [(18)-6-[(4-фторфенил)сульфанил]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота с
77 3 -({[(1К)-6-[<'4-фторфени л|су льфанил]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
- 240 031200
78 3·({ [(18)-6-[(4-метилфенил)сульфан ил]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота С
79 3-({[(1К)-6-[(4-метилфенил)сульфанил]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота С
80 3-( {[6-( пиридин-2-илсульфанил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
81 3-({ [(15)-6-(бензолсульфонил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
82 3-({[ (11<)-6-(бензолсульфонил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил [ амино)пиридин-4карбоновая кислота в
83 3-({ [(18)-6-(4-метилбензолсульфонил )-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
84 3-({[(1 К)-6-(4-метилбензолсульфонил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
85 3-({ [(18)-6-(3-метилбензолсульфонил )-1,2,3,4тетрагидронафтален-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота с
- 241 031200
86 3-( {[(11<)-6-(3-метилбензолсу льфонил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В
87 3-( {[б-(З-фторбензолсульфонил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил] метил j амино)пиридин-4карбоновая кислота В
88 3-({[6-(оксаи-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1- ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
89 3-( {[6-(2-метилпиридин-4-ил)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил] метил j амино)пиридин-4карбоновая кислота в
90 3-({[(1 S)-6-3TiLn-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
91 3-( {[(1 R)-6-3thji-1 ,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
92 3-({2Н,ЗН,6Н,7Н,8Н,9Н-нафто[1,2-Ь]фуран-6- илметил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
93 3-{ [(6,7-диметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопир ан-4ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота в
94 3- {[(6-метокси-7-метил-1,2,3,4-тетрагидронафтален- 1-ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота в
- 242 031200
95 3-{ [(6,8-диметокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил)метил]амино}пиридин-4-карбоновая кислота В
96 3-({ [(15)-7-фтор-6-метокс11-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В
97 3-( {[(1 R)-7 -фтор-6-метокси-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил | амино)пиридин-4карбоновая кислота В
98 3-( J [(15)-6-метокси-5-метил-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил | амино)пиридин-4карбоновая кислота в
99 3-({ [(1К)-6-метокси-5-метил-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в в
100 3-( | [(4 5)-7-(2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопир ан-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота с
101 3-( {[(4R )-7-(2-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопир ан-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота в
102 3-(i [14К|-7-(5-фтор-2-ме10ксифенил)-3,4-ди1 идро- 2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота в
- 243 031200
103 3 -({[(1 И.)-6-[(4-цианофенил )(метил )амино] -1,2,3,4тетр агидронафтален-1 -ил] метил }амино)пиридин-4карбоновая кислота В
104 3-({[(4К)-7-[(2,4-дифторфенил)(метил(амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
105 3 -({[(4К)-7-[метил(3-метилфенил)амино]-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
106 3-({[(1 R)-6-(i 1 иррол иди н-1 -ил)-1,2,3,4- тетр агидронафтален-1-ил] метил }амино)пиридин-4карбоновая кислота в
107 3 -({[(4R)-7-(2-x лор-5-метоксифенил)-3,4-дигидро- 2Н-1-бензопиран-4-ил]метил]амино)пиридин-4- карбоновая кислота в
108 3 -({[(1 R)-6-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота с
109 3-({[(4R)-7-[(3,5-диφτopφeнилXмeτил(aминo]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
ПО 3-({[(4R)-7-[(3-xлopφeнил)(мeτил(aминo]-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота с
- 244 031200
Ill 3-({[(4К)-7-[метил(2-метилфенил)амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
112 3-(][(4В)-7-[(4-фтор-3-метоксифенил)(метил)амино]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
113 3-({[(1 К)-6-[метил(оксан-4-ил)амино] -1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
114 3-({[(1К)-6-[(4-фтор-3-метоксифенил)( метил )амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
115 3-(] [(1К)-6-[(3-цпанофенил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
116 3-({[(4К)-7-(2-метоксифенил)-3,4-дигид ро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота в
117 3-(, [(4R)-7-[(3-цпанофенил)(метил)амино]-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- пл] метил )амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
118 3-({[(4R)-7-(44j)Top-2-MerOT<T^eHmi)-3,4-flHnmpo- 2Н-1 -бензопиран-4-ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
- 245 031200
119 3-({[(41<)-7-[(4-цианофенил)(метил)амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
120 3-({[(Ж)-6-[(циклопропилметил)(метил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
121 3-((((11<)-6-[метил(6-метоксипиридин-2-ил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
122 3-((((1 R)-6-[метня(5-мелияпиридин-2-ия)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота в с
123 3-({[(1 R)- 6-[метил(6-метилпиридин-2-ил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота в с
124 3-({ [(4R)-7-(2-циaнoφeнил)-3,4-дигидpo-2H-1 бензопиран-4-ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
125 3-({ [(1 R)-6-[Meran(l -метил-1 Н-пиразол-3-ил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил]амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
126 3-<{[(4К)-7-[(4-этинилфенилХметил)амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота в с
- 246 031200
127 3 -({[(4R)-7-[( 1,3-дигидро-2-бензофу ран-5ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
128 3 -({[(4R)-7- {метил[4-(трифторметил)фенил]амино} - 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота С
129 3 -[({7-[феиил(2,2,2-трифторЭтил)амино] -3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота с
130 3-(( [(1К)-6-[бензил(метил )амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в с
131 3 -({[(4К)-7-[(2,3-дигидро-1 Н-инден-5ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в с
132 3 -({[(1 R)-6-[( 1,3-дигидро-2-бензофу ран-5ил)(метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
133 3 -({[(1 К)-6-[циклопентил(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
134 3-({[(4Я)-7-[(4-циклопропилфенил)(метил)амино]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в с
- 247 031200
135 3 -({[(1 R)-6-[( 1 -бензофу ран-6-ил)(мегил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
136 3-({[(4В)-7-[(1-бензофуран-5-ил)(метил)амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
137 3 -({[(1 R)-6-[( 1 -бензофуран-5 -ил)(метил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота С
138 3-({[(4В)-7-(2-гидроксифенил)-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в с
139 3-({[(4В)-7-[метил(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)амино]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
140 3 -({[(1 В)-6-[метил(4-метилфенил)амино] -1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в с
141 3-({[(4В)-7-[(1-бензофуран-6-ил)(метил)амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
142 3 - [(3,4-дигидро-1 H-2-бензопиран-1 илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота в
- 248 031200
143 3 -({[(1 К)-6-[метил(3-метилфенил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота С
144 3 -({[(1 К)-6-[метил(тиофен-2-ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота В
145 3-({[(411)-7-[метил(5-метилпиридин-2-ил)амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота А С
146 3-[({6-[метил(фенил)амино]-3,4-дигидро-1Н-2бензопиран-1 -ил} метил )амино]пиридин-4карбоновая кислота В
147 3 -({[(1 К)-6-[(2-гидроксиэтил)(фенил)амино] -1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В
148 3-({[(4К)-7-[метил(6-метилпиридин-2-ил)амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
149 3 -[(1,2,3,4-тетрагидроизоксинолин-1 илметил)амино]пиридин-4-карбоновая кислота В
150 3 -({[(1 R)-6-[( 3 -метоксифенил )( метил )амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален-1-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота В
- 249 031200
151 3-({[(4К)-7-[(3-фтор-4-метил фенил )(метил)амино]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
152 3-({[(4К)-7-[(5-хлорпиридин-2-ил)(метил)амино]- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
153 3-({[(4К)-7-[(5-циклопропилпиридин-2ил)(метил)амино]-3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота В с
154 3-({[(411)-7-[(4-этилфенил)(метил)амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в с
155 3-({ [(1 К)-6-[метил(1 -метил-2-oxo-1,2- дигид ропиридин-4-ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота в
156 3-({[(111)-6-[метил(5-метилпиримидин-2-ил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в с
157 3-({[(4К)-7-[(5-этилпиридин-2-ил)(метил)амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в с
- 250 031200
158 3-({[(lR)-6-{[4(гидроксиметил)фенил](метил)амино} -1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В
159 3-({ [(Щ)-6-[метил( 1 -метил- 1Н-пиразол-4- ил )амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота В с
160 3-({[(lR)-6-{[4- (диметиламино)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В с
161 3-({[(Щ)-6-[(4-циклопропилфенил)(метил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил] метил )амино)пиридин-4-карбоновая кислота с
162 3-( ([(Щ)-6-(2,3,4,5-тетрагидро-1 Η-1 -бензазепин-1 ил)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота с
163 3-( {[(1 R)-6-[(4-uhk лопроп и лфенилХЗметоксиэтил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил] метил )амино)пиридин-4-карбоновая кислота с
164 3-({[(lR)-6-{[4- ( метоксиметил )фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил]метил} амино)пири дин-4карбоновая кислота в с
- 251 031200
165 3-({ [(1 11)-6-[(4-гидроксифенил)(метил)амино]- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота В с
166 3-( {[(11<)-6-[(диметил-1,2-оксазол-4- ил)( метил)амино]-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил] метил ]амино)пиридин-4-карбоновая кислота В с
167 3-( | [(lR)-6-; метил[4-(пирролидин-1 ил)фенил]амино}-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
168 3-(([(lR)-6-({4-[(lR)-l- гидроксиэтил] фенил} (метил)амино)-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
169 3-({[(lR)-6-({4-[(lS)-l- гидроксиэтил] фенил} (метил)амино)-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
170 3-(] [(lR)-6-{ метил[4-(морфолин-4- ил)фенил] амино}-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в с
171 3-( {[(1 R)-6-[mcth л(5-мет11 л-1,2-оксазол-З -ил)амино] - 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил] метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота с
- 252 031200
172 3 -({[(1 К)-6-[(2-метоксифенил)(метил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота В
173 3 -({[(1 И.)-6-[метил(пиридин-4-ил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота А
174 3 -({[(1 R)-6- {[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота С
175 3 -({[(1 R)-6- [метил [4-(оксан-4-ил)фенил]амино [- 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота С
176 3-({[(4К)-7-[(4-этенилфенил)(метил)амино]-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил [амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
177 3 -({[(1 К)-6-[(4-метоксифенил)(метил)амино] -1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В
178 3 -({[(4К)-7-[(4-метоксифенил)(метил)амино] -3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота А
- 253 031200
179 3-({[(4К)-7-[метил[4-(пирролидин-1ил)фенил]амино} -3,4-дигпдро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
180 3-({ [(lR)-6-J [4-(азетидин-1ил)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил | амино)пиридин-4карбоновая кислота В
181 3-({[(1К)-б-{метил[4- (трифторметокси)фенил]амино}-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
182 3-({ [(4R)-7-{ метил[4- (трифторметокси)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота В с
183 3-({ [(4R)-7-{ [4-(азетидин-1- ил)фенил] (метил )амино}-3,4-дигидро-2Н-1 бензопир ан-4-ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В с
184 3-({[(lR)-6-{[4- (дифторметокси)фенил](метил)амино )-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в с
- 254 031200
185 3 -({[(1 К)-6-[(4-этоксифенил)( метил)амино]-1,2,3,4тетр агидронафтален-1 -ил] метил }амино)пиридин-4карбоновая кислота В с
186 3-({[(4К)-7-[(4-этоксифенил)(метил)амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
187 3-({[(4К)-7-{метил[4-(пропан-2-ил)фенил]амино}- 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота в с
188 3-({[(1К)-6-{метил[4-(1Н-пиразол-1- ил)фенил] амино}-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 - ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
189 3 -({[(4R)-7- J метил[4-( 1 Н-пиразол-1 - ил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4- ил]метил }амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
190 3-({[(4R)-7-{[4- (дифторметокси)фенил](метил)амино}-3,4-дигидро2Н-1 -бензопиран-4-ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в с
191 3 -({[(1 В)-6-[метил(фенил)амино]-1,2,3,4тетрагидронафтален- 1 -ил] метил} амино)пиридазин4-карбоновая кислота в с
- 255 031200
192 3 -({[(4R)-7-{ метил[4-(2,2,2трифторэтил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В с
193 3-({ [(lR)-6-{ [4-(1Н-имидазол-1- ил)фенил]( метил )амино) -1,2,3,4тетрагидронафтален- Гил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В с
194 3 -({[(4R)-7- {[4-(1 Н-ими дазол-1 ил)фенил](метил)амино} -3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в с
195 3-({ [(lR)-6-{ [4-(3,3-дифторазетидин-1ил)фенил](метил)амино )-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
196 3-() [(4R)-7-{ [4-(3,3-дифторазетидин-1ил)фенил]( метил )амино) -3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил]метил)амино)пиридин-4карбоновая кислота в
197 3-({[(lR)-6-{[4-(2- метоксиэтокси)фенил](метил)амино)-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
- 256 031200
198 3 -({[(4R)-7-( 1 -фенилэтил)-3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В
199 3 -({[(4R)-7- {метил [5 -(пропан-2-ил)пиридин-2ил]амино} -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
200 3-({ [(lR)-6-{ [4-(3-гидроксиазетидин-1- ил)фенил]( метил )амино} -1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил] метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
201 3-({ [(4R)-7-{ [4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4ил)фенил](метил)амино} -3,4-дигидро-2Н-1 бензопиран-4-ил] метил | амино)пиридин-4карбоновая кислота в
202 3 -({[(4R)-7- {метил [4-(оксан-4-ил)фенил]амино} -3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в С
203 3-({[(4В)-7-(1-фенилциклопропил)-3,4-дигидро-2Н- 1 -бензопиран-4-ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота в
204 3 -({[(4R)-7- {метил [4-( 1 -метил-1,2,3,6тетрагид ропиридин-4-ил)фенил]амино}-3,4диги дро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота А
- 257 031200
205 3 -({[(4R)-7 -{метил [4-( 1 -метилпиперидин-4ил)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота А
206 3-([[(4К)-7-[(3,4-диметилфенил)(метил)амино]-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
207 3-({[(4R)-7-{[4-(2гидроксиэтил)фенил](метил)амино[-3,4-дигидро2Н-1 -бензопиран-4-ил]метил ’ амино)пиридин-4карбоновая кислота В
208 3 -({[(4R)-7-[метил(4-пропилфенил)амино]-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота С
209 3-([[(lR)-6-[[4(циклопропилметокси)фенил](метил)амино}-1,2,3,4тетрагидронафтален-1 -ил]метил} амино)пиридин-4карбоновая кислота В С
210 3 -({[(4R)-7 - {метил [4-(пропан-2илоху)фенил]амино} -3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран4-ил] метил (<1М11но)пирид ин-4-карбо новая кислота В
211 3-(J[(4R)-7-J[4- (циклопропилметокси)фенил](метил)амино}-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
- 258 031200
212 3-({[(4К)-7-[метил(4-пропоксифенил)амино]-3,4- дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота В
213 3 -({[(4К)-7-[(4-циклопропоксифенил)(метил)амино] - 3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино'Ширпдин-Д-карбоновая кислота В
214 3 -({[(4R)-7- {метил[4-(2,2,2- трифторэтокси)фенил]амино}-3,4-дигидро-2Н-1бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4карбоновая кислота В
215 3-({[(4R)-7-{[4- (циклопропилметил)фенил](метил)амино}-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
216 3-({[(4R)-7-[(4циклопропанкарбонилфенил)(метил)амино]-3,4дигидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил] метил} амино)пиридин-4-карбоновая кислота в
Примечание: IC50 - данные биохимического анализа обозначены в следующих диапазонах:
А: <100 нМ,
В: от >100 до <1000 нм,
С: от >1000до <10000 нМ,
D: >10000 нм.
Определяли способность следующих двух соединений ингибировать JMJD3 или JMJD2C при условиях ферментативного анализа, описанных в настоящем изобретении. 3-({[(4S)-7-Фенил-3,4-дигидро-2Н-
1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота (пример 83 из патента США № 8952151) имела величину IC50 для JMJD3, равную 0,019 мкМ, и величину IC50 для JMJD2C, равную 0,950 мкМ. 3-({[(4R)-7-Фенил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил]метил}амино)пиридин-4-карбоновая кислота (пример 84 из патента США № 8952151) имела величину IC50 для JMJD3, равную 2,15 мкМ, и величину IC50 для JMJD2C, равную 0,150 мкМ. S-Энантиомер был в >100 раз мощнее в отношении JMJD3, чем R-энантиомер. R-Энантиомер был приблизительно в 6 раз мощнее в отношении JMJD2C, чем S-энантиомер.
Пример 2. In vitro клеточный анализ.
Первичный клеточный анализ на ингибирование JMJD2C представляет собой анализ, который измеряет клеточную пролиферацию через включение бромдезоксиуридина (BrdU) после 168 ч инкубации с соединением. Испытываемые клеточные линии включали клеточную линию KYSE-150 с амплифицированным геном JMJD2C. Данный анализ представляет собой количественный анализ ELISA для измерения включения BrdU в ДНК во время S-фазы как прямой регистрации клеточной пролиферации.
Принцип анализа.
Данный анализ представляет собой колориметрический иммуноанализ для количественного определения клеточной пролиферации. Клетки, обработанные в течение 168 ч тестируемыми соединениями, анализировали на их способность проходить через S-фазу в качестве меры их пролиферативного потенциала.
Способ анализа.
Клетки человеческой KYSE-150 (SMAD4 Mut, ТР53 Mut) клеточной линии карциномы пищевода высевали в количестве 2000 клеток/лунку на 96-луночный обрабатанный тканевой культурой планшет. После инкубации в течение ночи клетки обрабатывали соединением в серии 11-кратных разведений с конечной концентрацией в диапазоне от 100 мкМ до 2 нм. Затем клетки инкубировали в присутствии соединения в течение 168 ч. После инкубации с соединением клетки анализировали с помощью анализа BrdU Cell Proliferation ELISA (Roche). Клетки сначала инкубировали с реагентом мечения BrdU в течение
- 259 031200
ч. Через 2 ч клетки с поглощенным BrdU фиксировали и денатурировали, зондировали с использованием конъюгированного с пероксидазой анти-ВМи-антитела в течение 1,5 ч и промывали. В заключение, субстрат пероксидазы тетраметилбензидин добавляли в каждую лунку на 15 мин с последующим добавлением останавливающего реакцию раствора H2SO4. Планшет считывали при 450 нм и исходные данные оптической плотности переносили в XLfit (IDBS) для вычисления IC50 с использованием формулы аппроксимация = (D+((Vmax’!:(xAn))/((xAn)+(KmAn))))
В табл. 4 представлены значения клеточных IC50 различных соединений, раскрытых в настоящем описании.
Таблица 4
Пример Клеточная 1С;о Пример Клеточная 1С:ч,
(мкМ) (мкМ)
2 А 119 В
3 D 120 В
4 В 121 А
5 В 122 А
6 А 123 А
7 А 124 С
8 А 125 В
9 А 126 В
10 А 127 в
11 А 131 А
12 В 132 А
13 В 133 С
14 D 134 А
15 С 135 А
16 В 136 А
17 В 139 А
18 А 140 А
19 А 141 В
20 А 142 D
21 А 144 А
22 А 145 А
23 А 146 А
- 260 031200
24 А
25 D
26 С
27 С
28 с
30 в
32 с
34 в
35 с
37 в
38 D
40 А
42 В
43 А
44 В
45 В
46 А
48 С
49 С
51 С
53 В
55 В
56 с
58 А
59 С
147 В
148 В
150 А
151 А
152 В
153 А
154 А
155 D
156 В
157 А
158 В
159 С
160 А
161 А
163 А
164 А
165 С
166 D
167 А
168 А
169 А
170 А
171 D
172 В
173 D
- 261 031200
61 С
63 D
64 А
65 В
66 А
67 В
69 В
71 В
73 в
73 в
77 А
79 А
80 С
82 D
84 D
86 D
88 D
89 D
91 С
92 С
93 С
94 в
95 D
97 С
99 с
174 А
175 А
176 А
177 А
178 А
179 А
180 А
183 А
184 А
185 А
186 А
187 А
188 А
189 В
190 А
191 А
192 А
193 В
194 С
196 А
197 А
198 А
199 А
200 В
201 А
- 262 031200
101 А 202 А
102 В 203 В
103 в 204 D
104 В 205 D
105 А 206 А
106 В 207 В
109 В 208 А
110 А 209 А
111 В 210 А
112 с 211 А
114 В 212 А
115 В 213 А
116 В 214 А
117 В
Примечание: IC50 - данные биохимического анализа обозначены в следующих диапазонах:
А: <100 мкМ,
В: от >0,10 до <1,0 мкМ,
С: от >1,0 до <10 мкМ, D: >10 мкМ.
Пример 3. In vivo ксенографическое исследование
Гранулы с замедленным высвобождением, содержащие 0,72 мг 17-β эстрадиола, подкожно имплантируют в nu/nu мышей. Клетки MCF-7 выращивают в среде RPMI, содержащей 10% FBS в 5% CO2, при 37°C. Клетки осаждают и ресуспендируют в 50% RPMI (без сыворотки) и 50% Матригеле (Matrigel) в количестве 1х107 клеток/мл. Клетки MCF-7 вводят подкожно (100 мкл/животное) с правой стороны через
2-3 дня после имплантации гранул и объем опухоли (длинах ширина2/2) контролируют два раза в неделю. Когда опухоли достигают среднего объема, равного ~200 мм3, животных размещают случайным образом и начинают лечение. Животных обрабатывают носителем или соединением ежедневно в течение 4 недель. Объем опухоли и вес тела контролируют два раза в неделю на протяжении всего исследования. По завершении периода лечения берутся образцы плазмы и опухоли для фармакокинетических и фармакодинамических анализов соответственно.
III. Получение фармацевтических лекарственных форм.
Пример 1. Таблетка для перорального применения.
Таблетку получали смешиванием 48 мас.% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 5 мас.% низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и 2 мас.% стеарата магния. Таблетки получали прямым прессованием. Общую массу прессованных таблеток поддерживали на уровне от 250 до 500 мг.
- 263 031200

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее структуру формулы (II)
    R7 (II) в которой X представляет собой O или CH2;
    R6 выбран из Ci-C'2-алкила. С6-арила, 5-6-членного гетероарила, содержащего один гетероатом, выбранный из O или S, 6-членного циклоалкила, 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 6-членного гетероциклилокси, содержащего один гетероатом, выбранный из О, С6-арилокси, С6-гетероарилокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, Ц-^-алкилокси, 6-членного гетероциклилалкила, содержащего один гетероатом, выбранный из N, 5-членного гетероциклилалкокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, C6-C10-арил-SO2-, 5-6-членного гетероарилS-, содержащего один гетероатом, выбранный из S или N, или -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород или G-Q-алкил и R2 выбран из индена, С6-арила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из G-Cs-алкила, необязательно замещенного галогеном или гидрокси, G-Cs-алкенила, галогена, циано, гидрокси, амино, G-Cs-алкокси, Ц-алкиламино, Ц-диалкиламино, 4-6-членного гетероциклила, содержащего один или два гетероатома, выбранных О или N, 5-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 3-членного циклоалкила,
    3-членного циклоалкилалкокси или 3-членного циклоалкокси; C5-циклоалкила, C5-С6-гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, С6-гетероарилокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, 6-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, выбранный из O или N, или С3-циклоалкила; и каждый R5, R7 и R8 независимо выбран из водорода, галогена или C1 Аралкила при условии, что по меньшей мере один из R5, R7 и R8 представляет собой водород.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, имеющее структуру формулы (IIa)
    R7 (Па) в которой X представляет собой O или CH2;
    R6 выбран из G А2-алкила, С6-арила, 5-6-членного гетероарила, содержащего один гетероатом, выбранный из O или S, 6-членного циклоалкила, 5-10-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, 6-членного гетероциклилокси, С6-арилокси, С6-гетероарилокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, Q-G-алкилокси, 6-членного гетероциклилалкила, содержащего один гетероатом, выбранный из N, 5-членного гетероциклилалкокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, C6-C10-арил-SO2-, 5-6-членного гетероарил-S-, содержащего один гетероатом, выбранный из S или N, или -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород или Q-G-алкил и R2 выбран из индена, С6-арила, необязательно замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-C5алкила, необязательно замещенного галогеном или гидрокси, ^Аз-алкенила, галогена, циано, гидрокси, амино, G-Cs-алкокси, Ц-алкиламино, Ц-диалкиламино, 4-6-членного гетероциклила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 5-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 3-членного циклоалкила, 3-членного циклоалкилалкокси или 3членного циклоалкокси; C5-циклоалкила, C5-С6-гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, С6-гетероарилокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, 6-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, выбранный из O или N, или С3-циклоалкила; и каждый R5, R7 и R8 независимо выбран из водорода, галогена, ЦА^алкила при условии, что по меньшей мере один из R5, R7 и R8 представляет собой водород.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, в котором X представляет собой О.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, в котором X представляет собой СН2.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, в котором R5 представляет собой водород.
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, в котором R7 представляет собой водород.
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, в котором R8 представляет собой
    - 264 031200 водород.
  8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, в котором R5, R7 и R8 представляют собой водород.
  9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, в котором R6 представляет собой 5-10-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, или 6-членный гетероциклилокси, содержащий один гетероатом, выбранный из О.
  10. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, в котором R6 представляет собой C6-C10-арил-SO2-, или 5-6-членный гетероарил-S-, содержащий один гетероатом, выбранный из S или N.
  11. 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, в котором R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой водород и R2 выбран из индена, С6-арила, C5-циклоалкила, C5-С6-гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, С6-гетероарилокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, 6-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, выбранный из O или N, или С3-циклоалкила.
  12. 12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, в котором R6 представляет собой -N(R1)(R2), причем R1 представляет собой ^-^-алкил и R2 выбран из индена, С6-арила, C5-циклоалкила, C5-С6-гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, С6-гетероарилокси, содержащего один гетероатом, выбранный из N, 6-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом, выбранный из O или N, или С3-циклоалкила.
  13. 13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.12, в котором R2 представляет собой C6-C9-арил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из Q-Cs-алкила, необязательно замещенного галогеном или гидрокси, Q-Cs-алкенила, галогена, циано, гидрокси, амино, Q-Cs-алкокси, Q-алкиламино, Q-диалкиламино, 4-6-членного гетероциклила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из О или N, 5-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 3-членного циклоалкила, 3-членного циклоалкилалкокси или
    3-членного циклоалкокси.
  14. 14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.12, в котором R2 представляет собой C5-С6-гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S.
  15. 15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.12, в котором R2 представляет собой 6-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из O или N, или С3-циклоалкил.
  16. 16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.13, в котором R1 представляет собой Ц-^-алкил.
  17. 17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.13, в котором R1 представляет собой группу СН3.
  18. 18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.13, в котором арил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из Q-Cs-алкила, Q-Cs-алкенила, галогена, циано, гидрокси, амино, Q-Cs-алкокси, алкиламино, диалкиламино, 4-6-членного гетероциклила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из О или N, 5-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 3-членного циклоалкила, 3-членного циклоалкилалкокси или 3-членного циклоалкокси.
  19. 19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.13, в котором арил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-C5-алкила, галогена, Q-Cs-алкокси, 4-6-членного гетероциклила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 5-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 3-членного циклоалкила, 3-членного циклоалкилалкокси или 3-членного циклоалкокси.
  20. 20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.13, в котором арил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из 4-6-членного гетероциклила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 5-членного гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из O или N, 3-членного циклоалкила, 3-членного циклоалкилалкокси или 3-членного циклоалкокси.
  21. 21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.13, в котором арил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-C5-алкила, галогена или Q-Cs-алкокси.
  22. 22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.13, в котором арил замещен по меньшей мере одним C1-C5-алкилом, замещенным галогеном или гидрокси.
  23. 23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.21, в котором R1 представляет собой группу СН3, а X представляет собой О.
  24. 24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, имеющее структуру:
    - 265 031200
  25. 25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, имеющее структуру:
  26. 26. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, имеющее структуру:
  27. 27. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, имеющее структуру:
  28. 28. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, имеющее структуру:
  29. 29. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (II) согласно п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  30. 30. Способ ингибирования фермента гистоновой деметилазы JMJD3, включающий контактирование фермента гистоновой деметилазы JMJD3 с соединением формулы (II) согласно п.1.
  31. 31. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту композиции, содержащей соединение формулы (II) согласно п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
    4^j)
EA201692483A 2014-06-25 2015-06-25 Ингибиторы гистоновой метилазы EA031200B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462017201P 2014-06-25 2014-06-25
PCT/US2015/037812 WO2015200709A1 (en) 2014-06-25 2015-06-25 Histone demethylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692483A1 EA201692483A1 (ru) 2017-05-31
EA031200B1 true EA031200B1 (ru) 2018-11-30

Family

ID=54929774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692483A EA031200B1 (ru) 2014-06-25 2015-06-25 Ингибиторы гистоновой метилазы

Country Status (29)

Country Link
US (7) US10385047B2 (ru)
EP (3) EP3160952B1 (ru)
JP (1) JP6521535B2 (ru)
KR (1) KR102591897B1 (ru)
CN (2) CN111909083B (ru)
AR (1) AR100997A1 (ru)
AU (1) AU2015279719B2 (ru)
BR (1) BR112016030367A2 (ru)
CA (1) CA2953437C (ru)
CL (1) CL2016003301A1 (ru)
CO (1) CO2017000359A2 (ru)
CY (1) CY1123906T1 (ru)
DK (1) DK3160952T3 (ru)
EA (1) EA031200B1 (ru)
EC (1) ECSP17004931A (ru)
ES (1) ES2862648T3 (ru)
HR (1) HRP20210299T1 (ru)
HU (1) HUE053876T2 (ru)
IL (1) IL249629A0 (ru)
LT (1) LT3160952T (ru)
MX (1) MX2016017407A (ru)
NZ (1) NZ728120A (ru)
PL (1) PL3160952T3 (ru)
PT (1) PT3160952T (ru)
SA (1) SA516380585B1 (ru)
SG (1) SG11201610813TA (ru)
SI (1) SI3160952T1 (ru)
TW (2) TWI715533B (ru)
WO (1) WO2015200709A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014100818A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
AU2015279719B2 (en) 2014-06-25 2019-03-21 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
US10030017B2 (en) 2014-09-17 2018-07-24 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
EA201790603A1 (ru) 2014-09-17 2017-10-31 Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк. Ингибиторы гистондеметилазы
JP6883913B2 (ja) 2015-12-28 2021-06-09 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
WO2017161012A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
EP3600301A4 (en) * 2017-03-30 2020-08-12 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg KDM4 INHIBITORS
CN109825551B (zh) * 2019-02-21 2022-08-02 深圳大学 一种评价组蛋白赖氨酸去甲基转移酶活性的方法
CN111679072B (zh) * 2020-06-15 2022-04-29 温州医科大学 Kdm6b蛋白在乳腺癌预后评估试剂盒、诊断试剂盒中的应用
EP4319748A1 (en) * 2021-04-09 2024-02-14 Tachyon Therapeutics, Inc. Treatment of cancer with kdm4 inhibitors
WO2023023112A1 (en) * 2021-08-18 2023-02-23 Celgene Corporation Process for preparing histone demethylase inhibitors
WO2023122221A1 (en) * 2021-12-23 2023-06-29 Tachyon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations comprising 3-({[(4r)-7-{methyl[4-(propan-2-yl)phenyl]amino}-3,4-dihydro-2h-l-benzopyran-4-yl]methyl}amino)pyridine-4-carboxylic acid
WO2023250480A1 (en) * 2022-06-23 2023-12-28 The Cleveland Clinic Foundation 3-βHSD1 INHIBITORS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2024064734A1 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 Celgene Corporation Crystalline forms of 3-({[(4r)-7-{methyl[4-(propan-2- yl)phenyl]amino}-3,4-dihydro-2h-l-benzopyran-4- yl]methyl}amino)pyridine-4-carboxylic acid l-lysine salt, a histone demethylase inhibitor
CN115974647A (zh) * 2022-12-05 2023-04-18 江苏宏邦化工科技有限公司 以四氢-4-甲基-2-苯基-2h-吡喃-4-醇为原料制备苯乐戊醇的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106599A1 (en) * 2001-09-14 2004-06-03 Daniel Delorme Inhibitors of histone deacetylase
WO2012052390A1 (en) * 2010-10-19 2012-04-26 Glaxo Group Limited N-2-(2-pyridinyl)-4-pyrimidinyl-beta-alanine derivatives as inhibitors of histone demethylase jmjd3
WO2013143597A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 Glaxo Group Limited Demethylase enzymes inhibitors
US20140080802A1 (en) * 2011-04-28 2014-03-20 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of Histone Deacetylase
WO2014089364A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Quanticel Pharmaceuticals, Inc Histone demethylase inhibitors
US20140171432A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-19 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
DE102004039876A1 (de) 2004-06-23 2006-01-26 Lanxess Deutschland Gmbh Herstellung von fluorierten 1,3-Benzodioxanen
PE20071020A1 (es) 2006-03-07 2007-12-11 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de glicina n-sustituidos como inhibidores de prolil hidroxilasa
ES2452820T3 (es) * 2006-04-07 2014-04-02 Methylgene, Inc. Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa
US7898712B2 (en) 2008-06-27 2011-03-01 Lockheed Martin Corporation Risley integrated steering module
WO2014089368A1 (en) 2012-12-05 2014-06-12 Bio-Rad Laboratories, Inc Methods for polymerase chain reaction copy number variation assays
WO2014100818A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
AU2015279719B2 (en) 2014-06-25 2019-03-21 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
EP3600301A4 (en) * 2017-03-30 2020-08-12 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg KDM4 INHIBITORS

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106599A1 (en) * 2001-09-14 2004-06-03 Daniel Delorme Inhibitors of histone deacetylase
WO2012052390A1 (en) * 2010-10-19 2012-04-26 Glaxo Group Limited N-2-(2-pyridinyl)-4-pyrimidinyl-beta-alanine derivatives as inhibitors of histone demethylase jmjd3
US20140080802A1 (en) * 2011-04-28 2014-03-20 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of Histone Deacetylase
WO2013143597A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 Glaxo Group Limited Demethylase enzymes inhibitors
WO2014089364A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Quanticel Pharmaceuticals, Inc Histone demethylase inhibitors
US20140171432A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-19 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3160952A4 (en) 2018-02-21
MX2016017407A (es) 2017-04-27
SA516380585B1 (ar) 2020-12-06
CL2016003301A1 (es) 2021-03-05
US20180044334A1 (en) 2018-02-15
US9586902B2 (en) 2017-03-07
CN111909083B (zh) 2023-08-15
EP3160952A1 (en) 2017-05-03
US10385047B2 (en) 2019-08-20
BR112016030367A2 (pt) 2018-07-17
KR102591897B1 (ko) 2023-10-19
HUE053876T2 (hu) 2021-07-28
LT3160952T (lt) 2021-05-10
CN111909083A (zh) 2020-11-10
PT3160952T (pt) 2021-03-08
EA201692483A1 (ru) 2017-05-31
TWI758004B (zh) 2022-03-11
JP2017523152A (ja) 2017-08-17
CA2953437C (en) 2022-08-30
US20180251458A1 (en) 2018-09-06
US20170114055A1 (en) 2017-04-27
HRP20210299T1 (hr) 2021-04-16
US9994561B2 (en) 2018-06-12
CY1123906T1 (el) 2022-05-27
US20150376169A1 (en) 2015-12-31
PL3160952T3 (pl) 2021-07-19
EP3741749A1 (en) 2020-11-25
US9447046B2 (en) 2016-09-20
SI3160952T1 (sl) 2021-07-30
US20170158685A1 (en) 2017-06-08
ECSP17004931A (es) 2017-03-31
US20160107995A1 (en) 2016-04-21
JP6521535B2 (ja) 2019-05-29
US9242968B2 (en) 2016-01-26
TW201613882A (en) 2016-04-16
EP3738960A1 (en) 2020-11-18
US10106534B2 (en) 2018-10-23
TWI715533B (zh) 2021-01-11
IL249629A0 (en) 2017-02-28
ES2862648T3 (es) 2021-10-07
KR20170018079A (ko) 2017-02-15
DK3160952T3 (da) 2021-03-08
AU2015279719B2 (en) 2019-03-21
AR100997A1 (es) 2016-11-16
NZ728120A (en) 2023-06-30
US20160332970A1 (en) 2016-11-17
CN106660982A (zh) 2017-05-10
CN106660982B (zh) 2020-09-08
TW202124369A (zh) 2021-07-01
WO2015200709A1 (en) 2015-12-30
CO2017000359A2 (es) 2017-04-10
CA2953437A1 (en) 2015-12-30
SG11201610813TA (en) 2017-01-27
AU2015279719A1 (en) 2017-02-02
US9815828B2 (en) 2017-11-14
EP3160952B1 (en) 2020-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10106534B2 (en) Histone demethylase inhibitors
CN106660987B (zh) 赖氨酸特异性脱甲基酶-1的抑制剂
US11731954B2 (en) Histone demethylase inhibitors
KR20170018100A (ko) 리신 특이적 데메틸라아제-1의 억제제