TW517055B - Novel substituted imidazole compounds - Google Patents

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TW517055B TW087110504A TW87110504A TW517055B TW 517055 B TW517055 B TW 517055B TW 087110504 A TW087110504 A TW 087110504A TW 87110504 A TW87110504 A TW 87110504A TW 517055 B TW517055 B TW 517055B
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Ralph F Hall
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Description

517055 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（i ) 本發明關於一群新穎之咪唑化合物、其製備方法、將 其用於治療CSBP/P38所介導疾病之用途、以及用於該等 治療時之醫藥組合物。 細胞内信號轉導係一種細胞藉此回應細胞外刺激的工 具。不管細胞表面受體（蛋白質酪胺酸激酶或經七跨膜G_ 蛋白質偶合）之本質，蛋白質激酶和磷酸酶以及磷脂酶係 基本的機器，藉由彼等可將信號進一步傳遞至細胞内部[馬 歇爾，J· C·，继，80，179_278 (1995)]。蛋白質激酶可歸 為五類’而最主要的兩類酪胺酸激酶和絲胺酸/羥丁联酸 激酶’係視該酵素是否磷酸化其受質於特定之酪胺酸或絲 胺酸/羥丁胺酸殘基上而定[杭特，酵素學方法（激酶分 類）’第3頁，杭特，Τ·;塞夫頓，Β ;編輯，2〇〇卷，學 院出版；聖地牙哥，1991]。 對於大部分的生物回應而言，多重細胞内激酶均有所 涉及’並且各激酶可涉及超過一次的信號作用。此等激酶 通常為胞質性，並可轉運至細胞核或核醣體中，而於該處 可各別影響轉錄和轉譯作用。激酶參與轉錄控制現已較彼 等於轉譯作用，如經由生長因子誘激酶信號 轉導研究的說明更為清楚[馬歇爾，C. J.，包廛，肋，179 (1995);赫司高維兹，！，應，80,187 (1995);杭特，T·，趣嘟，225 (娜印席袼，I和克萊柏斯，醒， 72^-734 (1995)] ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 it 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） 517055 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 雖然許多信號途徑參與細胞穩態，但眾多細胞因子（例 如，IL_ 1和TNF )以及特定其他炎症調節因子（例如，C0X-2 和iNOS )僅是因回應於應激信號，例如細菌性脂多醣(LPS) 而產生的。認為信號轉導途徑導致LfS-绣發細胞因子之 生合成涉及蛋白質激酶之最初說明係來自於溫斯坦的研究 [溫斯坦，等人，免疫學期刊，151，3829 (1993)]，但其 中所涉及之特定蛋白質激酶則未被確認。來自於類似觀點 的工作·，漢[漢，等人，赴曼，265，808 (1994)]確認鼠科 p38係作為回應LPS而有酪胺酸磷酸化之一種激酶p提供 肯定證明p38激酶可於LPS刺激信號轉導途徑中，導致 促炎細胞因子生合成的起始，係由於李獨自發現p38激酶 所致[李，等人，直羞’ 372，739 (1994)】，其可作為一類 新k抗炎性試劑之分子乾。038的發現（李稱作CSBP1 和2)提供一類抗炎性化合物的作用機轉，如sk&f 86002 即為原型實例。此等化合物於低至μΜ範圍濃度下，抑制 人類單核細胞中IL-1和TNF的合成[李，等人，目@旁癌 蓋里曼llii，10(7)，835 (1994)]，且在難控制之環加氧酶 抑制劑之動物模式中可產生活性[李，等人，紐約科學年 Μ，6%，149 (1993)]。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNs ) Α4規格（210><297公釐） 517055 A7 B7 五、發明説明（3 ) 促***原和經應激活化蛋白質激酶階式作用 促***原，生長 1 Raf Jl i MEKKi MKK1)|1 MKK2| ? 促炎細胞因子/應激 I ΜΕΚΚ | l(SKK4)|| [skkJ SAFK1a,b,c| ' * L SAPK2a I (JNK_ (CSBP2,p38a)|
MAPK1&2 (ERK1&2) I
? ?
_ 1 HSP27 ? ▼
---------丨· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁J 圓1 現已斷然確立得CSBP/p38係涉及應激回應信號轉導 途徑中數種激酶之一，該途徑係平行且大部分獨立於類似 促***原活化蛋白質激酶(MAP)之激酶階式作用（圖。 應激信號，包括LPS、促炎細胞因子、氧化劑、uv光以 及滲透應激，可活化CSBP/p38上游之激酶，其再依次磷 酸化CSBP/P38於羥丁胺酸180和酪胺酸ι82，導致 CSBP/p38 活化。MAPKAP 激酶_2 和 MAPKAP 激酶_3 現 已確認作4 CSBP/p38之下游受質，其再依_酸化熱激 蛋白貝 Hsp 27(圖 2)。現仍未知 MAPKAP-2、MAPKAP-3、 Mnkl或Mnk2是否涉及細胞因子生合成或另類於 本紙張尺度適用中晒家;CNS ) A4規格717^^7^ 517055 A7 B7 五、發明説明（4 CSBP/p38激酶之抑制劑可能因阻斷一種未知之CSBP/p38 之下游受質而調節細胞因子生合成[科恩，Ρ·，包腹生物奪 趨向，353-361 (1997)] 〇 _____ Ρ38激酶途徑 LPS/IL-1/TNF 應激/uv t
(请先閱讀背面之注意事項存填寫本買) 1Τ 經浐部中呔ir率3消贽告竹扣印繁 然而，今所知者係除了抑制IL-1和TNF之外， CSBP/p38 激酶抑制劑（SK&F 86002 和 SB 203580)還亦 降低廣泛種類之促炎蛋白質，包括IL_6、IL-8、GM-CSF 以及COX-2生合成。CSBP/p38激酶之抑制劑亦已經證實 可抑制TNF_誘發内皮細胞上VCAM-1之表現、TNF_誘發 胞質性PLA-2之填酸化和活化作用、以及il-】刺激膠原 酶和基質溶素之合成。此等以及另外數據證實CSBP/p38 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 517055 Α7 Β7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 發明説明（5 ) 不只涉及細胞因子合成，也涉及細胞因子傳信[CSBP/p38 激酶回顧，科恩，P.，細胞生物學趨向，353-361 (1997)]。 白細胞介素-1 (IL-1)舆腫瘤壞死因子(TNF)為各種不 同的細胞’例如單核細胞或巨嗟細胞所製造之生物物質。 IL-1業已證實介導各種生物活性，其在免疫調節作用以 及其他生理學狀況，如炎症上被認為是重要的[參見，例 如，迪那瑞羅等人，感染性疾病評論，6，51 (1984)]。IL-1 許多已知的生物活性，係包括T辅助細胞的活化、熱病 的誘發、***素的刺激或膠原酶的製造、嗜中性白血球 的趨化性、急性相蛋白質的誘發以及血漿鐵含量的壓制。 現存的許多疾病狀態，其係因IL-1、之製造過度或未 經調節，而使該疾病惡化及/或發生該疾病。此等係包括 類風溼性關節炎、骨關節炎、内毒血症及/或毒性休克徵 候群、其他急性或慢性炎症病況，例如由内毒素誘發之炎 性反應或炎性腸疾病；結核病、動職粥瘤硬化、肌肉變性、 惡質病、牛皮癬性關節炎、賴透氏徵候群、類風溼性關節 炎、痛風、外傷性關節炎、風疹性關節炎、以及急性滑膜 炎。最近的證據亦將IL-1的活性與糖尿病及胰臟之β細胞 關聯在一起[歸因於IL-1生物活性之評論，迪那瑞羅等人， 臨床免疫學期刊，5 (5)，287_297 (1985)】。 TNF製造過度或未經調節，已與許多疾病之導因或 惡化有關，包括類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、骨關 節炎、痛風性闞節炎、及其他關節炎病況；敗血病、敗血 性休克、内毒性休克、革蘭氏陰性敗血病、毒性休克徵候 7 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517055 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 群、成人呼吸窘迫徵候群、腦瘧、慢性肺炎病、矽土沈著 病、肺類肉瘤病、骨質吸收疾病、再灌流損傷、移植物與 宿主間之反應、同種異體移植排斥、因感染而引起之發熱 與肌痛，如流行性感冒、次於感染或惡性之惡質病、次於 後天免疫缺陷徵候群(AIDS)之惡質病、AIDS、ARC (AIDS 相關之複徵）、瘢瘤形成、疤組織形成、克羅恩氏病、潰 瘍性結腸炎、或熱病。 白細胞介素-8 (IL-8)為趨化性因子，其係由數類細 胞，包括單核細胞、纖維母細胞、内皮細胞、以及角質細 胞所製造。由内皮細胞所製造時，其係經由IL-l、TNF 或脂多醣(LPS)所誘發。IL-8於活體外可刺激許多的作用。 現已證實，其對嗜中性白血球、T_淋巴細胞、以及嗜鹼性 白血球具有化學？I誘特性。此外，其亦可誘發組織胺從正 常及特應性個體之嗜驗性白血球中釋出，並寸誘發溶酶體 之酵素釋出以及來自嗜中性白血球之呼吸爆發。亦已證實 IL-8可增加Mac-1 (CDllb/CD18)於嗜中性白血球表面上 之表現’而無新蛋白質的合成，這可能是由於嗜中性白血 球對血管内皮細胞附著增加之故。有許多疾病，其特徵係 以大量嗜中性白血球浸潤為特徵。而與IL-8產量增加相 關之鳄況（此係回應嗜中铁白金球進入發炎部位而有的趨 化作用），則可藉由抑制IL_8生產化合物的幫助而有所 改善。 IL-1與TNF影響許多不同類細胞及組織，且此等細 胞因子以及其他由白血球所衍生之細胞因子，是許多不同 --------•裝------1T------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8
517055 Α7 ΒΊ 五、發明説明（7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類疾病狀態和病況重要且關鍵之炎症的調節劑。此等細胞 因子之抑制作用有助於調控、減少及緩和許多疾病的狀態。 、經由CSBP/P38,和另外如上所述亦需要數種促炎性 蛋白質（即IL-6、GM-CSF、COX_2、膠原酶、基質溶素） 合成及/或作用之IL-1、TNF及IL-8,以抑制信號的轉導， 預期對於免疫系統的過度和破壞性活化作用係具有高度有 效的作用機轉。此項預期可經由CSBP/p38激酶抑制劑所 述之有效及各種抗炎性活性而獲支持[巴吉爾，等人，蓋 理學皇實驗治療學期刊，279 (3) : 1453-1461 (1996);格 理斯沃德’等人，藥理學通訊，7，323-329 (1996)]。 於此領域中，仍然需要細胞因子抑制性抗炎症藥劑之 化合物，即，能夠抑制細胞因子CSBP/p38/RK激酶之化 合物來治療。 發明概要 本發明關於新穎之式(I)化合物、或其醫藥上可接受之 鹽類、及相關於包含式(I)化合物、以及醫攀上可接受之 稀釋劑或载體之醫藥組合物。 Μ 本發明亦相關於一種於哺乳動物中有需要治療由 CSBP/RK/p38激酶所介導疾病之方法，本方法包含對該 哺乳動物給予有效量之式(I)化合物。 本發明亦相關於一種於哺乳動物中有需要抑制細胞因 子與治療由細胞因子介導疾病之方法，其包含對該哺乳動 物給予有效量之式(I)化合物。 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ it 517055 A7 B7 五、發明説明（8 ) 本發明更特別相關於一種於哺乳動物中有需要抑制 IL-1製造之方法，其包含對該哺乳動物給予有效量之式⑴ 化合物。 本發明更特別相關於一種於哺乳動物中有需要抑制 IL-6製造之方法，其包含對該哺乳動物給予有效量之式⑴ 化合物。 本發明更特別相關於一種於哺乳動物中有需要抑制 IL-8製造之方法，其包含對該哺乳動物給予有效量之式⑴ 化合物。 本發明更特別相關於一種於哺乳動物中有需要抑制 TNF製造之方法，其包含對該哺乳動物給予有效量之式⑴ 化合物。 因此，本發明提供一種由下結構所代表之式⑴化合 物： (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ri Τ/> 入Ν (I) 其中
Ri為4-吡变基、4-,唆基、4-塔畊基、1，2,4-三。井_5_基、 4咁基、異喳咁基、或喳唑咁_4_基環，該環視需要 可獨立經C〗_4烷基、鹵素、羥基、Cy燒氧基、cK4 燒硫基、CV4烧亞硪基' CH2OR12、胺基、經單一和 二-C1-e烷基取代之胺基、N(R1G)C(0)Re取代、或队 10 ^中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517055 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ _ B7 、發明説明（9) 雜環基環，該環具有5-7個成員，並視需要包含另外 一或二個選自氧、硫或NR”之雜原子所取代； R4為苯基、萘-1-基或萘-2-基、或雜芳基環，該環視需 要經一或二個獨立選自對4-笨基、4•萘基、5_萘_2_ 基或6-奈-2-基取代基而言為南素、氰基、續基、 C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vc〇Ri2、sr5、s〇R5、 OR12、經鹵基取代Cw烷基、CV4烷基、ZC(Z)R12、 NR1()C(Z)R16、或(CRwR^vNUq所取代，以及對其 他取代位置而言為鹵素、氰基、C(Z)NR13R14、 C(Z)OR3、（CR10R20)m，，COR3、S(0)mR3、〇R3、經鹵基 取代 CM 烷基、Cm 烷基、（CR1DR2Q)m，，NR1()C(Z)R3、 NR10S(O)m,R8 、NR10S(O)m，R7R17 、ZC(Z)R3 或 (CR1GR2丄”NR13R14之取代基所取代； z 為乳或硫， v 為〇，或具有數值為1或2之整數，· m 為0，或為1或2之整數； m’為具有數值為1或2之整數； m”為0,或具有數值為1至5之整數； 為-C(H)(A)(R22)部分； A 為視需要經取代C3_6環烷基、芳基、雜環基、或雜芳 基環、或A為經取代烷基； R22為視需要經取代烷基；
Rc為氮、Ci_6烧基、C3J7環烧基、方基、方基Cl-4燒基、 雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、或雜環基 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517055 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 基Cm烷基； R3為雜環基、雜環基CM()烷基或R8 ; R5為氫、Cm烷基、C2_4烯基、C2_4炔基或NR7R17，排 除SR5部分為SNR7R17以及SOR5部分為SOH ; 心與心7各自獨立選自氫或烷基，或心與1117和其所 附著之氮一起形成具5至7員之雜環，該雜環視需要 含有額外選自氧、硫或NR15之雜原子；
Rg為C^o烧基、經鹵基取代Ci_10燒基、C2_10烯基、C2_10 炔基、c3_7環烷基、c5_7環烯墓〜芳基〜芳基^⑽烷 基、雜芳基、雜芳基CM。烷基、（CR^UnORu、 (CRl0R20)^(O)mRn 、 (CR10R20)nNHS(O)2R18 、 (CR1QR2())nNR13R14;其中該芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基可視需要經取代； R9為氫、C(Z)Ru或視需要經取代之c14()烷基、s(o)2r18、 視需要經取代之芳基或視需要經取代之芳基<v4烷 基； R1()與R2〇係各自獨立選自氫或Cw烷基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為氫、CM。烷基、C3_7環烷基、雜環基、雜環基 烷基、芳基、芳基CM。烷基、雜芳基或雜芳基Cw。 烧基； 為氫或Rl6 ; R13與Rm係各自獨立選自氫或視需要經取代之CV4烷基， 視需要經取代之芳基或視需要經取代之芳基Cm烷 基，或和其所接附之氮一起形成具5至7員之雜環， 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517055 Α7 Β7 五、發明説明（Π ) 該雜環視需要含有額外選自氧、硫或NR9之雜原子· 為心。或CXZKw烷基； ' ’
Ri6為Cw烷基、經齒基取代-Cm烷基或Cs_7環燒基； R1S為CM❾烷^基、CV7環统基、雜環基、芳基、芳美Γ 烷基、雜環基、雜環基CV1()烷基、雜芳基或雜芳基
Cl-ι。燒基， 或其醫藥上可接受之鹽類。 本發明亦相關於新穎式(la)化合物，其係式(I)化合物 之子集，以及包含式(la)化合物和醫藥上可接受稀釋^與 載體之醫藥組合物。 ' 本發明亦相關於新穎式(II)化合物，及其醫藥上可接 受之鹽類，以及其包含式(II)化合物和醫藥上可接受稀釋 劑與載體之醫藥組合物。 本發明亦相關於一種於哺乳動物中，有需要治療由 CSBP/RK/p38激酶所介導疾病之方法，其包含對談 動物給予有效量之式(II)化合物。 本發明亦相關於一種於哺乳動物中，有需要抑制細胞 因子與治療由細胞因子介導疾病之方法，其包含對該哺乳 動物給予有效量之式(II)化合物。 ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明更特別相關於一種於哺乳動物中，有需要扣 IL-l、IL-6、TNF及/或U製造之方法，其包ς對』哺 乳動物給予有效量之式(II)化合物。 人 發明詳述 新穎式(I)和式(II)化合物亦可用於與獸醫學柏關治療 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 517055 A7 B7 i、發明説明（12 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 需要抑制細胞因子抑制或製造之除了人類以外者之哺乳動 物。尤其是治療或預防處理哺乳動物中，由細胞因子所介 導之疾病狀態，例如於本文治療方法章節所註明之疾病。 該等病毒之實例包括，但非限定於慢病毒感染，如馬感染 性貧血病毒、山羊關節炎病毒、綿羊病毒或羊魅敵病毒， 或逆轉錄病毒感染，例如但非限定於，貓免疫缺陷病毒 (FIV)、牛免疫缺陷病毒、或犬免疫缺陷病毒或其他逆轉 錄病秦感染。 於式(I)中，適宜之心部分包括4-吡啶基或4-嘧啶基 環、4-吡畊基、1，2,4-三畊-5-基、喳咁基、異喳咁基或喳 唑咁-4-基環。較佳地，心為4-吡咬基、或4·，咬基。該 心環可視需要經Cm烷基、鹵基、〇H、CV4烷氧基、 烷硫基、烷亞颯基、CH2OR12、胺基、經單和二_ Cm 烷基取代之胺基、N(R1g)C(0)R。、或一 N-雜環基環取代， 該雜環具有5至7個成員取代至少一至三次。 較佳地，該環係未經取代，或經烷氧基、CV4烷 硫基部分、或經單Cle6烧基取代之胺基部分，如甲胺所取 代。更佳地，&部分為未經取代或經烷氧基，如正-丁基、異丙氧基、乙氧基或甲氧基所取代。須注意到，經 單和二Ci_6烷基取代之部分的烷基亦可經鹵基取代，如三 氟基-，即三氣甲基或三氟乙基。 於4-吡啶基上較佳之環置換係於2-位置上，如2-甲 氧基-4-吡啶基、或2-(曱胺基)-4_吡啶基。於4-嘧啶基環 上較佳之環置換亦於2-位置上，如2-甲氧基-4-嘧啶基' 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T J· 517055 A7 B7 五、發明説明（13 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或2-(甲胺基)_响唆_4-基。 適宜地，Re為氫、Ci6烷棊、Cy環烷基、芳基、芳 基cM烷基、雜芳基、雜芳基Ci4烷基、雜環基、或雜環 基<^·4烷基，其中所有此等部分可視需要經取代。較佳之 ^基為k烧基。較佳地，q $烷基可視需要經鹵素，如 氟取代一至三次，或如三氟甲基或三氟乙基。 當Ri視需要之取代基為n(Rig)c(0)r。時，Re較佳為 Cy烷基，R1Q較佳為氫。 適宜地’ R4為苯基、萘基或萘-2_基、或雜芳基， 該裱視需要經一或二個如下定義之取代基所取代。更佳 地’ &為笨基或萘基環。對^^當K為各苯基、4_^_μ基、 萘_2_基或6-萘·2-基部分時之適宜取代基，係一或二個 各自獨立選自鹵素、SR5、s〇R5、〇R12、CF3、或 之取代基，而對於此等環上之其他取代 位置而s ’較佳之取代基為鹵素、s(〇H、〇化、cf3、(巧屯‘撒以，、败 1gc(z)r3 A_mlos(0g 於苯基與萘基中之4_位置以及萘_2-基中之5_位置上之 車父佳取代基係包括鹵素，如氟與氣；SR5與；§〇R5，其中 Rs較佳為Cl-2烷基，更佳為甲基；更佳取代基為氟與氣，· 並且最佳為氟。 對於苯基和萘_1_基環中3-位置之較佳取代基包括： 鹵素，特別是氟與氯；〇r3，特別是c：i4烷氧基；cf3， 服為❹，如胺基’· NR10C(Z)R3，特別是则⑽％ ic烷基）； NRWOXA，特別是丽s〇2(Cii❶烷基）；以及％與 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 4 517055 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Η) SOR3 ’其中R3較佳為（^_2烧基’更佳為甲基。當苯基環 經二取代時，其較佳為兩個獨立的鹵素部分，如氟與氯， 較佳係二-氯基且更佳係位於3,4-位置上。較佳地，對於3-位置之OR3與ZC(Z)R3部分，R3亦可包括氫。 當為雜芳基環時，該環較佳係經相同於之前所述 苯基取代情形一樣經取代。 較佳地，R4部分為未經取代或經取代之苯基部分。 更佳地，R4為苯基或於4-位置上經氟取代及/或於3-位置 上經氟、氯、Cw烷氧基、甲罐醯胺基或乙醯基取代之笨 基，或&為3,4-位置上獨立經氣或氟，更佳為氯二_取代 之苯基。最佳地，114為4-氟苯基。 於式(I)中，Z為氧或硫，較佳為氧。 適宜地，R3為雜環基、雜環基燒基。 適宜地，R5為氫、Cw烷基、Cw烯基、c24炔基或 NR7R17、排除SR5部分為SNR^7以及S〇R5部分為SOH。 適宜地，I為氫、醫藥上可接受陽離子、烷基、 C3-7壤燒基、方基、方基C!·4烧基、雜方基、雜芳基Cl4 烷基、雜環基、芳醯基、或CV1()烷醯基。 適宜地，117與R1?各自獨立選自氫或CM烧基，或 與R17和其所接附之氮一起形成具5至7員之雜環，該轉 環視需要含有額外選自氧、硫或NRis之雜原子； 適宜地，^為烷基、經鹵基取代C㈣烷基、 烯基、C㈣炔基、Cp環烷基、Cw環烯基、芳基、芳基 c^o烧基、雜芳基、雜芳基c^o燒基、、 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^裝------1T------- 〈#先聞讀背^之注意^>項《馬本頁) 517055 A7 B7五、發明説明（15 ) — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^K10K20;n^^;mK18 、 (CR10R20)nNHS(O)2R18 、 (CR10R20)nNR13R14 ;其中該芳基、芳基烧基、雜芳基、雜 芳基烧基可視需要經取代。 適宜地’ &為氫、C(Z)RU或視需要經取代之^⑺燒 基、S(0)2RiS、視需要經取代之芳基或視需要經取代之 基-Cm烷基。 適宜地，R1G與化❹係各自獨立選自氫或Cm烷基。 適宜地，n"為氫、❹烷基、c37環烷基、雜環基、 雜環基絲、芳基、芳基&⑴烧基、雜芳基或雜芳 基仏^。烷基；且其中所有此等部分可視需要經取代。 適宜地，R12為氫或R16，且R16為Cl_4烷基、經_基 取代CV4烷基、或（：3_7環烷基。 適宜地，Rls與係各自獨立選自氫或視需要經取 代之烷基，視需要經取代之芳基或視需要經取代之芳 基Cm烷基，或和其所接附之氮一起形成具5至7員之雜 環，該雜環視需要含有額外選自氧、硫或NI之雜原子。 適宜地，r15為r1g或c(z)_Ci 4烷基。 適宜地，R1S為Cl iG烷基、Cv7環烷基、雜環基、芳 基、芳基烷基、雜環基、雜環基Ci iq烷基、雜芳基 或雜芳基<^1()烷基。 適宜地，Rw為氫、氰基、Ci 4烷基、Cv7環烷基或芳 適宜地，R23為氫、CV6烷基、C3_7環烷基、芳基、芳 基cM烷基、雜芳基、雜芳基ci 4烷基、雜環基、或雜環 17 本紙張尺度適财_^#^7CNS ) A4規輅（210X297公釐) --------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T I# 517055
五、發明説明（I6) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基烷基部分，其中所有該等可視需要經取代。 適宜地，v為0，或具有數值為1或2之整數。 適宜地，η為具有數值為1至10之整數。 適宜地，m為0，或為1或2之整數。 適宜地，m’為具有數值為1或2之整數。 適宜地，m”為0，或具有數值為1至5之整數。 適宜地，R2為經取代烷基衍生物。須瞭解到，於此 鏈申，最初之亞甲基碳為四級複，其可含有^個氫部分。 此等亞甲基具有二個額外之取代基，R22部分和A部分，-C(H)(A)(R22)。A和R22二者皆不可為未經取代之ci4。嫁 基部分。 於較佳具體實施例中，R2為-CXAAiXA)部分，其中AAi 為R22部分，但可特別是胺基酸侧鏈殘基(R)，其係進^ 步如本文所述。 適宜地，A為視需要經取代之C3-7環烷基、芳基、雜 芳基、或雜環性環，或A為經取代之CMG烷基部分。 當A為芳基、雜芳基和雜環性環時，該環可獨立録 一或多次，較佳為1至3次CM0烷基；鹵素；經鹵素取 代 Cw。烷基；如 CF3 ; (CRj^OR" ; (CR1GR2G)tNR13Rl4， 特別是胺基或單或二CM烷胺基；（CR1<}R2())tS(0)mR18，其 中 m 為 〇、1 或 2 ; SH ; NR10C(Z)R3 (如 NHCCKCwo 嫁 基)）；或 NR1GS(0)mR8 (如 NHS02(CV1()烷基)）所取代。 適宜地，t為0、或1至4之整數。 當A為視需要經取代之環烷基時，其係如底下所定 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I I I -- -1=- n —I— n !i I........ I (#先聞讀背面之注意事項真填寫本買)
1T 517055 A7 __B7 五、發明説明（17 ) ^ 義具有R22取代。 當A為視需要經取代之雜環性環時，該環較佳為嗎 福啉基、吡咯啶基、六氫吡啡基或六氫吡啶基。 當A為視需要經取代之雜芳基環時，其係如底下定 義該節中所定義。 當A為經取代之烧基部分時，該烷基鏈可為直 鏈或支鏈。此鏈可獨立經1或多次，較佳為j至3次由鹵 素，如氟、氣、漠或硪；經-素取代之Cl_1G烷基，如CF3; Cp環烷基，。烧氧基，如甲氧基或乙氧基；經羥基取 代之cMG烷氧基；經鹵素取代之Ci ig烷氧基，如 0CF2CF2H;0Rn;S(0)mR18(其中 m 為 0、1 或 2>;NRBRi4 ; C(Z)NR13R14 ; S(0)m，NR13R14 ; NR23C(Z)RU ; NHS(0)2R18 ; G(Z)Rn ； OC(Z)Rn ； C(Z)ORu ； C(Z)NRuOR9 ; N(OR6)C(Z)NR13R14 ； N(OR^)C(Z)Rn ； C(=NOR6)RH ; NR23C(-NR19)NR13R14 ； OC(Z)NR13R14 ； NR23C(Z)NR13R14 ; 或 NR23C(Z)OR10 〇 較佳地，A為C3_7環烷基、或烷基，更佳地為CN2 烷基，即，亞甲基或亞乙基部分，更佳地，該亞甲基部分 係經上所述基團中之一所取代。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳地，A為CV1Q烷基，其係經〇Ru所取代，其中 Rn較佳為氫、芳基或芳烷基；NR13Ri4 ; 〇C(Z)Ru ;或 C(Z)ORu。 更佳地，A係經ORn所取代，其中Rn為氫。 適宜地，R22為（：_烷基鏈，該鏈可為直鏈或支鏈， 19 - — — — - ______ '一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公髮） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517055 A7 __ B7 五、發明説明（is ) 且其可視需要獨立經一或多次，較佳為1至3次，由鹵素， 如氟、氣、溴或碘；經i基取代之cv1G烷基；cM(>烷氧 基’如▼氧基或乙氧基；經羥基取代之cMQ烧氧基；經 鹵素取代之CV10烷氧基，如〇CF2CF2H ; 〇Rn ; S(0)mR18 ; NR13R14 ； C(Z)NR13R14 ； S(0)m,NR13R14 ； NR23C(Z)RH ； ; C(Z)Rn ； OC(Z)Rn ； C(Z)ORn ; C(Z)NRnOR9 ； N(OR6)C(Z)NR13R14 ； N(OR6)C(Z)Ru ； CeNOR6)Rn ； NR23C(=NR19)NR13R14 ； OC(Z)NR13R14 ； NR23C(Z)NR13R14 ； NR23C(Z)〇R1G :視需要經取代之C3_7環烧基；視需要經取 代之芳基，如苯基；視需要經取代之雜芳基；或視需要經 取代之雜環所取代。此等於環烷基、芳基、雜芳基、以及 雜環性部分之視需要取代基係如底下所定義。 須注意到，該等R22取代基團，其係包含最初作為連 接基團之碳，即 C(Z)ORu ; C(Z)NRu〇R9，C(Z)RU， C(Z)NR13R14，CHiOR^Ru，可為烷基鏈中單獨之碳。因 此，R22可為，例如羧基、醛或醯胺，以及亞甲基單元外 之取代基，如胺基甲醯基甲基、或乙醯胺基甲基。換句話， 可為視需要經取代之烷基，或R22可為C(Z)〇Ru、 C^NRuOI^、C(Z)RU、C(Z)NR13R14 或 CHSiOiyRu。 較佳地，R22為Ci_6未經取代或經取代烷基，如q_3 伸烷基，如甲基、乙基或異丙基，或亞甲基或亞乙基部分， 其經上述部分中之一所取代，或如之前所註明，該等包含 一個碳之取代基可自最初烷基鏈中之亞甲基單元取代，如 叛基、C(0)ORn、（^(C^NRbRm、或R〗2為視需要經取代 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------訂------0, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517055 kl 五、發明説明（19) 之方基’如卞基或苯乙基。 較佳地，R22為C“6未經取代或經取代之烷基，更佳 為Cm伸燒基鏈，如亞甲基或亞乙基部分，更佳為亞甲基。 #較，地，該燒基鏈係經〇Rn，其巾〇Rn較佳為氯、 芳基或芳基烷基；SiPH8，其中m為〇或R18為Ci 6烷 基；或視需_取代之芳基，即午基或苯乙基部分所朱 更佳地，R22為苯基、辛基、CH2〇H、或CH2_〇芳基。 較佳地，A或之一或二者可含有羥基部分，如於 CV6烷基ORu，其中ru為氫，即CH2CH2〇h。 經 濟 部 t 央 標 準 % 員 工 消 t 合 作 社 印 製 適且地，當AA〗為胺基酸側鏈(R)殘基時，其為直鏈 或支鏈Cm烷基。此係意指R基遠離結構r_ C(H)(CO()H)(NH2)絲酸核心。R殘基項為，例如丙胺酸 中之0¾、類胺酸中之(cj^ch-、白胺酸中之(c叫CH_ CHr、***酸令之苯基_Civ、甲硫胺酸中之^&_s-CHrCH2_等等。所有_般被視為初級之胺基酸係經包含 於此組群中，例如，但非限定於_酸、精胺酸、天冬醯 胺、=冬胺酸、半胱胺酸、穀胺醯胺、穀胺酸、甘胺酸、 組胺酸、異白胺酸、白胺酸、賴胺酸、甲硫胺酸、*** 酸、絲胺酸、經丁紐、色胺酸、酿胺酸、_酸、羥基 ，胺酸、▼基組胺酸，以及其他自然界所出現而非於蛋二 二中之胺基酸，如β-丙胺酸、γ_胺基丁鲮、高半胱胺酸、 高絲，酸、瓜胺酸、鳥胺酸、刀豆球蛋白、黎豆胺酸、以 及Ρ-氰基丙胺酸，或其他自然界所出現非咳乳動物之胺基 酸0 本紙張尺度賴中關家標準（CNS ) Μ規格（2似297公髮） 517055 A7 _______ 五、發明説明（) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較佳地，AAi為***酸之殘基，或丙胺酸。 當Rj為視需要經取代之雜環性部分時，該環較备為 嗎福啉基、吡咯啶基、六氫吡畊基或六氫吡啶基。當雜環 性環為視需要經取代時，該等取代基可直接附於自由氮， 如於六氳吡啶基或吡咯環中，或於該環本身上σ R22雜壞性ί哀可視需要獨立經由南素；Cm燒基；芳 基，如苯基，·芳基烷基，如苄棊，（且其中該芳基或芳基 烧基部分本身可視需要經取代如底下定義該節中所述）； C(0)ORu ’如 €(0)(^4 院基或 C(〇)〇H 部分；c(0)H ; CXCK^4烷基；經羥基取代之Cw烷基；cM烷氧基； S(〇)nA-4烷基（其中m為0、1或2);或NR10R20 (其 中Ri〇和係獨立為風或C1-4燒基）取代一至四次。 較佳地，若該環為六氫吡啶，則取代基係直接接附至 可利用之氮上’即’為1-甲酿基-4-六氫吼咬、ι_辛基_4_ 六氫吡啶、1-甲基-4-六氫吡啶、1_乙氧基羰基_4-六氫吡 啶。若該環經烷基取代，且接附於4-位置上時，其較佳 係於2-或6-位置或二者上經取代，如為2,2,6,6-四甲基ΜΑ氫吡啶 。同樣地 ，若該環為吡咯， 則取代基皆係直接位 於可利用之氮上。 當之視需要取代基為視需要經取代之芳基時，其 較佳為苯基；或當R22為視需要經取代之雜芳基環時（如 底下定義該節中所述），該環可視需要獨立經一或更多次， 較隹為一至三次由（^1()烧基；鹵素，特別是氟或氯； (CR1()R2G)t〇Rii，（CRi〇R2())tNR13R14 ;特別是胺基或單或二 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、-u ΙΦ 517055 Α7 Β7 五、發明説明（21) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Cy 烷胺基；（CR10R20)tS(O)mR18，其中 m 為 〇、1 或 2 ; SH ; NR1GC(Z)R3 (如 NHCCKCwo烷基)）；或 NR10S(O)mR8 (如 NHS02(C14Q烷基)）所取代。 當A或R22包含或為一種（視需要）經取代之C>7環 烷基時，其較佳為C3或C6環，最佳為C3環，該環可視 需要經取代。環烷基環可視需要獨立經一至三次由邊素， 如氟或氣；（CRwUORu ; S(0)mRls ;氰基， (CR1()R2())tNR13R14，特別是胺基或單或二C^4烷胺基； 风^⑹洱且\為CV4烷基、芳基或芳基CV4烷基;Cw。 烧基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、或第三-丁基；視 需要經取代烷基，其中該取代基為鹵素，（如cf3)、羥 基、硝基、氰基、胺基、NR13R14、或S(0)mR18 ;視需要 經取代伸燒基，如伸乙基或伸丙基；視需要經取代炔基， 如乙炔；CXCOORi 1; Re 基團；C(0)H; =0; i; N(H)-OH (或於氮或肟部分上經取代之烷基或其芳基衍生物）；或 N(0Rd)-C(0)-Rf 〇 適宜地，Rd為氫、醫藥上可接受之陽離子、芳醯基 或Cu。烧醯基。 適宜地，Re為具式-0_(CH2)s-〇-之1，3-二氧伸烷基， 其中s為1至3，較佳s為2，可得1，3-二氧伸乙基部分， 或縮酮官能性。 適宜地，Rf為NR21R24 ;烷基μ ;經_素取代之烷基 w ;經羥基取代之烷基Κ6 ;烯基2_6 ;芳基或雜芳基，其視 需要經由素、烷基κ、經鹵素取代之烷基κ、羥基、或 --------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517055 A7 B7 五、發明説明（22) 烷氧基W所取代。 適宣地，為氫、或烧基I·6。 適宜地，R24為氫、烧基Μ、芳基、午基、雜芳基、 經鹵素或羥基取代之烷基、或經選自_基、氰基、烷基卜 6、烷氧基Μ、經鹵素取代之烷基Μ、_S(〇)m烷基Μ組群 之成員所取代；或心1和R〗4與接附至彼等之氮一起形成 具有5至7員環，而該成員可視需要經選自氧、硫或氮組 群中之一雜原子所置換。此環可為飽和或包含超過一個未 飽和鍵。較佳地’ Rf為NRS1R24。且更佳是和Rm皆為 氫。 當A或R22視需要之取代基為NRuRi4時，須注意到， 於特定例子中，此等可產生相同部分，如上所註明之雜環 部分，其亦為合適的變數。較佳地，R!3和R14係獨立^ 氫、CV4烧基’較佳為甲基、或节基。 ~ 當A或R22視需要之取代基為C(Z)ORn基團時，& 適合為氫、cM烷基，特別是甲基。 11
當A或R22視需要之取代基為S(0)mRls基團時，R 較佳為芳基，特別是苯基、或CMQ燒基，特別是甲爲戈 乙基0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當A或&視需要之取代基為丽S(0)2R18基團時，R 適合為烷基，特別是甲基。 18 用於本文中，“視需要經取代”除非於特別指定，應 意指諸如鹵素，如氟、氣、溴或碘；羥基；經羥基取代^ C1-10烷基；C^o烷氧基，如甲氧基或乙氧基，· s(〇)m燒基， 24 本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) A4規格 (210X297公釐） 517055 A7 -___________ ΒΊ 五、發明説明（23 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中m為0、1或2,如甲硫基、甲亞磺醯基或甲磺醯基； NH7，（^·10烧基’如甲基、乙基、丙基、異丙基、第二 -丁基等等；環烷基，或Cp環烷基烷基，如環丙基甲 基；經鹵素取代之cM0烷基，如CF2CF2H，或cf3 ;經_ 素取代之。烷氧基，如〇cf2CF2H ;視需要經取代之芳 基’如苯基，或視需要經取代之芳基烷基，如苄基或苯乙 基，其中此等芳基部分亦可經鹵素、羥基、經羥基取代之 烷基、CV1G烷氧基、經羥基取代之烷氧基、S(0)mCi 10烧基、NR7R17、cM0烷基、或經鹵素取代之cwo烷基取 代一至二次。 於較佳式(I)化合物之次組中，Rj為2-烧氧基_4_吼咬 基或2-燒氧基-4-喊咬基5且R4為苯基或視需要經氣 > 氣、 Ci_4烧氧基、S(0)m焼基、甲續醯胺基或乙醯基一或二次 取代之苯基；A為CH2OH、苯基、(：3_6環烷基、CH2NH(甲 基)或CH2N(二甲基）；且R22為甲基、乙基、<：3_6環烷基、 苄基、CH2OH、CH2CH2OH、或ch2-o-苯基；可替代之 以2基團為1_經基各苯基丙_2_基、1*"經基丙基、1·Μ基 丁-2_基、1，3-二羥基丙-2_基、或1-羧基-2-苯乙_2-基。 適宜之醫藥上可接受鹽類為習於該項技藝人士所熟 知’且包括無機酸與有機酸，例如氫氣酸、氫溴酸、硫酸Λ 鱗酸、甲績酸、乙績酸、醋酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸' 乳酸、草酸、琥珀釀、反丁烯二酸、順丁烯二酸、苯甲酸、 水揚酸、苯乙酸與苯乙醇酸之鹼性鹽類。此外，例如’若 取代基包含羧基部分時，式(1)化合物之醫藥上可接受鹽 --------衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T it 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） 517055 Α7 Β7 五、發明説明（24) 類亦可由醫藥上可接受陽離子所形成。適宜之醫藥上可接 受陽離子為習於該項技藝人士所熟知，且包括鹼金屬、驗 土金屬、銨與四綠錢陽離子。 以下用於本文中之措詞意指； •“鹵基”或“鹵素，，，包括画素··氟、氣、溴及碘。 • Α_1()院基或统基一皆具有1至1〇個碳原 子’除非鏈長另行限定，之直鏈與支鏈自由基，包括但非 限疋於甲基、乙基、正_丙基、異-丙基、正-丁基、第二_ 丁基、異-丁基、第三·丁基、正-戊基等等。 •用於本文中措詞“環烷基，，意指較佳具有3至7個 碳之環狀自由基，包括但非限定於環丙基、環戊基、環己 基等等。 •用於本文中措詞“環烯基，，意指較佳具有5至8個 礙’其具有至少-個雙鍵之環狀自由基，包括但非限定於 環戊烯基、環己烯基等等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 •用於本文中措詞“烯基”於所有情形下，意指具有 2至10個碳原子，除非對其鏈長另行限定，之直鏈與支 鏈自由基，包括但非限定於乙稀基、μ丙烯基、2_丙缔基、 2-甲基-l-选烯基、1_丁稀基、丁烯基等等。 •“芳基”一苯基與萘基。 •雜芳基（本身或於任何組合如《雜芳氧基， “雜芳基縣”中）-5-Η)員芳香環系，其中—或多個 環含有-或多個選自Ν、Q或S之雜原子，例如但非限定 於♦各”比哇、吱喃、嗔吩、啊 '異㈣”奎唾咐基、 26 本紙張尺度適用巾關家標準（〇奶）六4規桔（210\ 297公57 517055 A 7 1 * ____________, — B7 五、發明説明（25 ) 吼咬、鳴咬、十坐、嗔唆、噻二嗤 '***、味唑或苯并〇米 σ坐〇 •“雜環’’（本身或於任何組合如“雜環烷基，，中） 一飽和或部分未飽和之4_10員環系，其中一或多個環含 有一或多個選自Ν、0或S之雜原子；例如但非限定於吼 咯啶基、六氫吡啶、六氫吡啡、嗎福唯、四氫哌喃或咪唾 啶。 •用於本文措詞“芳烷基，，或“雜芳烷基，，或“雜環 性烷基”，除非另行指定，其意指如上所附於芳基、雜芳 基或雜壞基部分的燒基之定義。 •“亞磺醯基”一相對應硫化物之氧化物s(〇)，措詞 “硫基’’意指硫化物，而措詞“磺醯基，，則意指完全經氧 化之s(o)2部分。 •“芳醯基”一C(0)Ar，其中Ar為苯基、萘基、或 如上所定義之芳烷基衍生物，此類基團包括但非限定於苄 基與苯乙基。 • “烷醯基”一ccok：^。烷基，其中該烷基係如上所 定義。 為達本文所述之目的，“核心” 4_嘧啶基部分，係指 具下列式子者： 衣IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
27 本紙張尺度適家標準(―CNS ) M規格（2】〇χ297公釐） 517055 Α7 Β7 五、發明説明（26) 須注意到本發明之化合物可為立體異構物、區域異構 物、或非鏡像異構物。此等化合物可含有一或多個不對稱 碳原子，且可能以消旋物及具光學活性之形式存在。所有 此等化合物皆包括於本發明之範圍内。 式(I)之例舉化合物包括： 1-(1-經基_2,苯乙-2_基)-4-(4-敦苯基)-5_[2-(1_丙基硫基), σ定-4_基]味嗤 1-(1-經基-2-苯乙-2-基)_4_(4_氣苯基)-5-(2-甲氧基哺淀-4-基) 咪唑 1-(1-經基丙-2-基)-4-(4-亂苯基)-5-[2-(1 -丙基硫基)♦唆-4_ 基]咪唆 1·(1-經基丁-2-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(1-丙基硫基)嘴。定-4- 基]咪唑 1_(1-經基丁-2-暴)-4-(4_氟苯基)_5-(2-甲氧基♦唆-4_基)口米 〇坐 1-(1,3-二經基丙-2-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(1-丙基硫基)喊唆 -4-基]味嗤 1_(1-(1，3-二羥基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)_5·(2-甲氧基嘧啶-4-基户米嗤 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-(1-二甲胺基·丙-2_基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(1-丙基硫基)哺 啶-4_基]咪唑 1-(1-二甲胺基-丙_2_基)-4-(4-氣苯基)-5-(2甲乳基嘴唆-4- 基户米唑 1-(1-(甲醋基)丙-2-基)-4-(4-氣苯基)·5-[2-(1_丙基石范基)喊唆 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517055 A7 五、發明説明（27 ) -4-基]咪唑 1_(1_酚基丙_2_基：M-(4_氟苯基)-5_(2-甲氧基嘧啶-4-基)咪 U坐 H1-羥基丙-2-基)斗(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4_基)咪 唑 1_(1_經基-3-苯基丙-2-基)冰(4_氟苯基)_5-(2_甲氧基嘧啶本 基)咪嗤 1-(1_羥基苯基乙_2_基)冰(4-氟苯基)-5-[(2-[Ν·(甲基)-胺 基]口密咬冰基]咪嗤 Κ1-羥基丁-2-基)冰(4_氟苯基)-5_[(2_[Ν-(甲基)胺基]嘧啶· 4-基]咪嗅 1_(1_經基丙-2-基)冰(4-氟苯基)-5-[2_(Λ^甲基)胺基]嘧啶冰 基]咪唑 1-(1-羥基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(嘧啶-4-基)咪唑； 或其醫藥上可接受之鹽類。 本發明之另一方面係新穎之式(la)化合物，其係式(I) 化合物之子集，其中R!特別為4-吡畊基或1，2,4-三u井-5-基，其可視需要經如同式(I)者所取代。 本發明亦相關於包含式(la)化合物和醫藥上可接受稀 釋劑與載體之醫藥組合物。 本發明亦相關於一種於哺乳動物中，有需要治療由 CSBP/RK/p38激酶所介導疾病之方法，其包含對該補乳 動物給予有效量之式(la)化合物。 本發明亦相關於一種於哺乳動物中，有需要抑制細胞 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X297^7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、1Τ 輕浐部中呔打^-^H〈_t.消贽合竹私印象 517055 A7 --------------------------— B7 五、發明説明（28 ) 因子與治療由細胞因子介導疾病之方法，其包含對該哺乳 動物給予有效量之式(la)化合物。 本發明更特別相關於一種於哺乳動物中，有需要抑制 IL-1、TNF及IL-8製造之方法，其包含對該哺乳動物給 予有效量之式(la)化合物。 本發明之又另一方面係具有由下結構所代表之式(11) 化合物： T/> p Ν Η4 (II)
Ri為心吼咬基、4-嘴咬基、4-4咐基、6-異略u林基、或 4-喳唑咁基環，該環可經NHRa所取代，且該環可額 外經<^_4烷基、鹵素、羥基、Cw烷氧基、烷硫 基、C〗_4烷亞颯基、CH2OR12、胺基、經單一和二 烷基取代之胺基、N(R1G)C(0)Rb、或N-雜環基環，該 環具有5至7個成員，並視需要包含另外一或二個選 自氧、硫或NR15之雜原子所取代； R4為苯基、萘小基或萘-2-基、或雜芳基，其視需要經 一或二個獨立選自對4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基 或6-萘-2-基取代基而言為鹵素、氰基、硝基、 C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR1GR2())vCOR12、SR5、SOR5、 〇R12、經鹵基取代cM烷基、cv4烷基、zc(z)r12、 NR1GC(Z)R16、或(CR1GR2())VNR1()R2。所取代，以及對其 30 10® ( CNS ) A4規格（2U)X297公釐） IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517055 kl B7 五、發明説明（29) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 他取代位置而言為鹵素、氰基、、_ C(Z)0R3、（c“)m"COR3、S(0)mR3、OR3、經鹵基 取代CM燒基、cM烷基、（<^1(^成撕，(2私、 NRn)S(〇)m’R8、取^⑼具心、Zc(z)Rs 或 (CR1GR2G)m，，NR13R14之取代基所取代； Z 為氧或硫； η 為具有1至10數值乏整數； m 為〇,或為1或2之整數； m’為具有數值為1或2之整數； m”為0’或具有數值為1至5之整數； v 為〇，或具有數值為1或2之整數； R2 為 _C(H)( A)(R22)部分； A為視需要經取代芳基、雜環基、雜環基、雜芳基，或 A為經取代之Ci i(>烷基； R22為視需要經取代CVi。烷基； Ra為2基、芳基Cm烷基、雜環基、雜環基6烷基、 雜芳基、雜芳基Cm烷基，其中各此等部分可視需要 經取代； Rb為氫、Cm烷基、c3_7環烷基、芳基、芳基Ci 4烷基、 雜芳基、雜芳棊CM烷基、雜環基、或雜環基(^_4烷 基’其中各此等部分可視需要經取代； R3為雜環基、雜環基〇14()烷基或Rs ; Rs為氫、&烷基、c2_4烯基、C2_4炔基或Nr7r17，排 除SR5部分為SNR7R17以及SOR^P分為SOH ; 31 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •罐衣·
、1T 517055 A7 五 、發明説明（3〇 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 與R17各自獨立選自氫或Ci 4统基，或r7與Ri7和其所 附著之氮一起形成具5至7員之雜環，該雜環視需要 含有額外選自乳、硫或]之雜原子； 心為CV1()烷基、經鹵基取代Ci 1〇烷基、^烯基、 炔基、C3=7環燒基、c5 7環烯基、芳基、芳基Cl 1。燒0 基、雜芳基、雜芳基cv1()燒基、（CRi()R2())n〇Rii、 (CR10R20)nS(O)mR18 、(CR10R20)nNHS(O)2R18 、 (cHoXnr^r!4 ;其中該芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基可視需要經取代; I為氫、-C(Z)Rn或視需要經取代之Cl,烷基、 s(〇)2Ris、視需要經取代之芳基或視需要經取代之芳 基"Ά_4烧基； R10與Rso係各自獨立選自氫或C1-4烷基； R11為氫、（：μΐ()烷基、Cp環烷基、雜環基、雜環基Cl 烷基、芳基、芳基Chg烷基、雜芳基或雜芳基c 烷基； ^ R12為氫或R16; R13與rh係各自獨立選自氫或視需要經取代之燒基， 視需要經取代之芳基或視需要經取代之芳基€^烷 基，或和其所接附之氮一起形成具5至7員之雜環， 該雜環視需要含有額外選自氧、硫或Nr9之雜原子； 心為R】。或烷基； 為烷基、經函基取代_Ci4蟓基或C37環烷基； 為CWG烷基、環烷基、雜環基、芳基、芳基&⑺ --------_衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 4 本紙張域格（2】〇X29^f ) 517055 A7 B7
/--s 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 f 訂
517055 A7 _ B7 一 ______ ,. — - "* …於· _ 1 五、發明説明（32 ) 當Ra為如下定義該節中所定義之雜芳基環時，其較 佳為吡啶或四嗤環。
Ra之芳基 '雜環基和雜芳基環可視需要獨立經_素； (^_4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、或第三-丁基； 經鹵素取代之烷基，如CFS ;羥基；經羥基取代之ci 4烷 基；（CRujR^qCV4院氧基，如甲氧基或乙氧基； (CR10R2〇)qS(〇)m 烧基以及 ’（CR10R20)qS(O)m 芳基（其中 m 為 0、1 或 2 );(CRUqCXOpRn，如 COCV4烷基或 C(0)0H 部分；（CRi0R20)qC(〇)Rii ; (CR1()R2())q0C(0)Rc ; -〇-(CH2)s-〇-，如於縮酮或二氧基亞烷基架橋；（CR1QR2Q)qNR13R14 ; (CR10R20)qN(R10)C(O)Rb ； (CR10R20)qC(O)NR13R14 ； (CR10R20)qC(O)NR10Rc ； (CR10R20)qS(O)2NR13R14 ； (CR10R2〇)qS(0)2NR1()Rc ; (CR10R2())qN(R1())S(O)2Re ;氰基、 硝基、或N-雜環基環，該環具5至7員，且視需要包含 額外選自氧、硫或NR15組群中之一個雜原子；芳基，如 苯基；視需要經取代芳烷基，如苄基或苯乙基；芳氧基， 如苯氧基；芳燒氧基，如辛氧基取代一至多次，較佳為一 至三次；且其中該芳基、芳烷基、芳氧基和芳烷氧基部分 可視需要對其本身由鹵素、羥基、經羥基取代烷基、C^o 貌乳基、S(0)m烧基、NR7R17、Ci_4烧基、或經鹵素取代 之Cm烷基取代一至二次。 適宜地，q為0或具有數值1至4之整數。
Rb適宜為氫、Cw烷基、C3_7環烷基、芳基、芳基CV 4烷基、雜芳基、雜芳基（^_4烷基、雜環基、或雜環基 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------0^------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517055 A7 一-----._________________B7 五、發明説明（33 ) 4烷基部分；其中所有此等部分可視需要經取代。較佳之 Rb基為Cw燒基。較佳地，c1-6烧基可視需要經鹵素，如 氟取代一至三次，即三氟甲基或三氟乙基。 適宜地，Ra基團係包括，但非限定於苄基、經鹵素 取代之午基、萘甲基、苯基、經鹵素取代之苯基、胺基幾 基苯基、烷基苯基、氰基苯基、烷硫基苯基、羥基苯基、 烷氧基苯基、苯氧基苯基、苄氧基苯基、苯基苯基、亞甲 二氧基苯基、三氟甲基苯基、甲磺醯基苯基 、四峻、甲基 四嗤基、嗎福Π林基丙基、胡椒基、六氫σ比咬4-基、經燒 基取代六氫吡啶基，如1-曱基六氫吡啶、或2,2Λ6-四曱 基六氫吼咬-4-基。 當Ri之視需要取代基為N(R10)C(O)Rb時，Rb較佳為 CV6烷基；且R1G較佳為氫。 於K上較佳之環取代係NHRa，於4-吡啶基衍生物 上則係於2-位置上，且於4-嘧啶基環較佳之環取代亦於2-位置上。 所有式(II)其餘之取代基，則係如上式(I)化合物中所 定義。該等基團包括R4、v、η、m、m’、m”、s、t、R。、
Rd、Re、Rf、R2、R3、R4、R5、&、R7、R17、R8、R9、R1〇、
Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5、Rl6、Rl8、Rl9、R2I、R22、R：23 ' R24、A以及Z等項。 本發明亦相關於一種包含式(II)化合物和醫藥上可接 受稀釋劑與載體之醫藥組合物。 本發明相關於一種於哺乳動物中，有需要治療由 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 517055 A7 B7 ——· Γ ι-π» -I Ι· 11·««·^«— . “ ·Γ··_· 五、發明説明（34) 經浐部中决ir準^m.T.消贽合竹私印象 CSBP/RK/p38激酶所介導疾病之方法，其包含對該哺乳 動物給予有效量之式(II)化合物。 μ ^ 本發明亦相關於-種於哺乳動物中，有需要抑制細胞 因子與治療由細胞因子介導疾病之方法，其包含對該哺乳 動物給予有效量之式(II)化合物。 3 本發明更特別相關於一種於哺乳動物中，有需要抑制 IL-1、IL-6、TNF以及IL-8製造之方法，其包含對該哺乳 動物給予有效量之式(II)化合物。 式(II)之例舉化合物為： 1-(1雀基丙·2_基)-4_(4-氟苯基>Η(2·_苯基)胺基]咖定_ 4-基]咪唑 或其醫藥上可接受之鹽。 合成方法 式(I)、（la)、及(II)化合物可藉由應用合成程序獲得， 其中有些經說明於下文之流程圖I至χΠ中。為達本文之 目的’術語式(I)化合物亦分別指包括式(la)及⑼化合物。 因此’於此等流程圖中所提供之合成作用，可應用於利用 經適當保護，以達到適於本文概述之反應之視需要取代 基’製造具有各種不同被反應的心、^與R4之式(I)及(II) 化合物。於該等情況下，然後經後續之去保護作用，而提 供具有一般所揭示之化合物。一旦已建立得該咪唑核心， 其他式(I)化合物可藉由應用該項技藝所熟知用於官能基 相互轉換之標準技術製備得。 舉例而言：c(o)nr13r14係藉由含或不含催化性氰化 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------鳒衣—丨 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 517055 A7 ______—_ B7 五、發明説明（35 ) 物（例如NaCN)下之加熱作用，自C02CH3與存在CH3OH 中之NR13R14獲得；0C(0)R3係自OH與例如，存在吡啶 中之 C1C(0)R3 獲得；NR10C(S)NR13R14 係自 NHR10 與烷基 異硫氰酸酯或硫氰酸獲得；NR6C(0)0R6係自NHR6與烷 基氣甲酸酯獲得；NR10C(O)NR13R14係自NHR10藉由以異 氰酸酯，例如HN=C=0或R1gN=C=0處理獲得;NR1QC(0)R8 係自NHR10藉由以存在吡啶中之C1-C(0)R3處理獲得； C(二nr10)nr13r14 係自 C(NR13R14)SR3 與 H3NR3+〇Acr藉由 於醇中加熱獲得；C(NR13R14)SR3係自（：(8)1^131114與 R6-I 於惰性溶劑，例如丙酮中獲得；c(s)nr13r14 (其中r13或 心4不為氫）係自C(S)NH2與HNR13R14獲得；C(=NCN)-皿13尺14係自c(=nr13r14)sr3與NH2CN藉由於無水醇中 加熱，另供選擇地，係自C(=NH)-R13R14藉由以BrCN與 存在EtOH之NaOEt處理獲得；NR1GC(=NCN)SR8係自-NHR10藉由以(R8S)2C=NCN處理獲得；HR10SO2R3係自_ NHR10藉由以C1S02R3於吡啶中加熱處理獲得;NR1QCXS)R3 係自NR10C(O)R8藉由以拉威森氏試劑[2,4·雙(4-甲氧苯 基)_1，3,2,4-二硫二填统·2,4-二硫化物]處理獲得；_ NR10S〇2CF3係自NHR0與三氟曱磺酸酐及鹼獲得，其中 上述之R3、、R10、R1S與RM係如本文式(I)中所定義。 基團Ri與&之前驅物可為其他可藉由應用對於 官能基相互轉換之標準技術而相互轉換之Ri、1與r4。 例如，其中&含有經鹵素取代烷基之式(I)化合物可 藉由將其與適宜之疊氮化物鹽類反應，而轉化成相對應之 37 本紙張尺度適/^國國家標準（〇灿）八4規格（210乂297公釐） --------0^------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 517055 A7 B7 五、發明説明（36)
CMG烷基N3，且若希望可於其後經還原成相對應之C^o 烷基NH2化合物，其依次可與R18S(0)2X，其中X為鹵基 (如氯基）反應而產生相對應之CbK)烷基NHS(0)2R18化 合物。 可供選擇地，其中1為經鹵素取代之。烷基之式(I) 化合物可與胺r13r14nh反應，而產生相對應之〇^1()烷基 •NHR13R14化合物，或可與R18SH反應，而產生相對應之 q.H)烷基SR18t合物。 R4CHO (V) +ArS(O^H R4CH2NH2 (ΥΠΙ) 劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Y甲醯化 R4CH2NHCHO 脫水劑 怒浐部中决«.準XJAJT消贽告竹私印聲
h2ncho chci3 KaOH CH2C12 、 H20, PTC
38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517055
A7 五、發明説明（37 ) r '
流程圖I 關於流程圖I，式(I)化合物可適宜地藉由將式(IIa)化 合物（其亦引述為II-流程圖D與式(111)化合物，其中P 為〇或2 ’ Ri、R2與r4係如本文對於式騎定義，或為 基團R】、R2與R4之前驅物，且Μ為視需要經取代之笨 基反應，並若需要於其後將Rl、&與心之前驅物轉換成 基團Ri、&2與114。 適宜地，該反應係於包圍溫度下或伴隨冷卻（例如5〇。 至10。）或加熱，於惰性溶劑如二氣甲烷、DMF、四氫 南甲本、乙如、或一甲氧乙烧中，於適當驗如ι，8-偶-氮 雙環[5·4·0]十一-7-烯(DBU)或胍鹼類如丨，5,7_三氮-雙環 [4·4·0]癸-5-烯(TBD)存在下完成。業經發現式⑼中間物為 非常穩定，且能夠儲存一段長時間。較佳地，ρ為2。pTc 係定義為相轉移觸媒。 於製造式(I)化合物之方法中，（II)為具有下列結構之 式(Ila)化合物： S(〇)p- Ar R4 入 NC (Ua) 其中p為0或2 ; I係如式(I)及⑼所定義；且Ar係 如本文所定義之視需要經取代芳基。適宜地，Ar為視需 要經CY4烧基、Cm烧氧基或_素取代之苯基。較佳地， Ar為笨基或4-甲基笨基，亦即甲笨磺醯基衍生物。 39 •〜 —------------- 用中國國家標準（匸灿）八4規格（210'/297公釐） --------------丁______ (請先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 517055 A7 B7 五、發明説明（38) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 其中P=2之式(II)化合物與流程圖z之式(111)化合物的 反應，一貫地提供較p=〇時為更高產量之式①化合物。 此外，其中p=2之式(Ila)化合物的反應，於環境及經濟上 更為引人注意。於與使用如本文另述之經濟上引人注意的 合成作用(p=2)相較，當p=〇時，所使用之較佳溶劑為二 氯甲烷，其對於大規模方法在環境上較為不利，而較佳之 驗(TBD)亦昂貴，且產生某些副產物與雜質。 #T/f,部中戎«.^-ΛΗς.·ί.消費合竹ii印家 如所附註，流程圖I利用1，3-二極性環加成作用，將 經取代芳基硫甲氧基異氰酸酯(當p=〇時)之陰離子加至亞 胺。更特別地，此反應需要用於去質子步驟之強鹼，例如 胺鹼。以市售可得之TBD為較佳，然亦可使用第三-丁氧 化物、Li+或Na+或K+六甲基二矽疊氮化物。而二氯甲烷 亦為較佳之溶劑，其他亦可使用經鹵化之溶劑，如氯仿或 四氯化碳；醚類，如THF、DME、DMF、二***、第三 丁基甲基醚；以及乙腈、甲苯或其混合物。該反應可發生 於約-20°C至約40°C，較佳地約0°C至約23°C，更佳地約 〇°C至約l〇°C，且最佳地對於涉及&基為嘧啶之反應為4 °C。對於其中心為吡啶之化合物，經瞭解可能需要改變 溫度與溶劑之反應條件，例如降低溫度至約-50°C或將溶 劑改為THF。 於另外方法中，式(I)化合物可藉由將式(IX)化合物之 適宜衍生物： 40 標CNS ) A4規格（210X297公釐） M7055 ___ A7 -----------〜 r < · 一^----------- B7 五、發明説明（39、 ~—'—— Π2 Μ •Ν (IX) 其中τ為气 、 其中^、、、虱且丁4為心，或可供選擇地乃為心且丁4為Η 雜芳俨^1與I係如前文所定義；（1)當Tl為氫時，與 成雜^ g iH之適宜衍生物，於環偶合條件下偶合，而完 二方％ R[接至咪唑核心位置5上之偶合作用；（吣當凡 為氣時，鱼笔戸D TT 入 人，方衣之適宜衍生物，於環偶合條件下偶 ° ’而，成芳環1接至咪ϋ錄置4上之偶合作用。 头此類芳基/雜芳基偶合作用為習於該項技藝人士所熟 ϋ。二般，係將一種組成物之陰離子的有機金屬合成等價 =與第二種組成物之反應性衍生物，於適宜觸媒存在下偶 合。1 陰離子等價物可自式(IX)咪娜成，於該個案中芳 雜芳基化合物係提供具反應性之衍生物，或自芳基/雜 芳基化合物形成，而於該個案中咪唑係提供具反應性之衍 生物。據此’式(IX)化合物或芳基/雜芳基環之適宜衍生 物包括有機金屬衍生物，如有機鎂、有機鋅、有機錫與硼 酸衍生物，而適宜之具反應性衍生物包括溴、碘、氟磺酸 鹽及三氟甲續酸鹽衍生物。適合之程序經敘述於w〇 91/19497中，其揭示内容併入本文做為參考文獻。 可將式(IX)化合物之有機鎂與有機鋅衍生物與雜芳基 或芳基之鹵素、氟磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽衍生物，於環偶 合作用觸媒，如鈀(〇)或鈀(II)觸媒存在下，依照熊田等人， 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IT. Aw (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517055 A7 B7 五、發明説明（40) --------_丨 (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 、1Τ 四面體書信，22，5319 (1981)所述之程序反應。適宜之此 類觸媒包括举(三苯基膦)纪與PdCl2[M-雙_(二苯基膦基)_ 丁烧]，視需要有氯化鋰及鹼如三乙胺存在。此外，對於 將芳基環依照普利根等人，有機化學期刊，1982，47，4319 所述之程序進行之環化作用，亦可使用鎳(11)觸媒，例如 Ni(II)Cl2(l,2-一求基膦基)乙烧。適宜之反應溶劑包括六甲 基磷醯胺。當雜芳基環為4-吡啶基時，適宜衍生物包括4_ 漠與4-碘-吼啶，以及4-羥基吡啶之氟磺酸酯及三氟甲石黃 酸酉旨。同樣地，對於當芳基環為苯基時之適宜衍生物包括， 溴、氟磺酸酯、三氟甲磺酸酯以及較佳地碘衍生物。適宜 之有機鎂與有機鋅衍生物可藉由將式(IX)化合物或其演衍 生物與烧基鋰化合物反應，而分別經由去質子化作用或轉 金屬化作用產生相對應之鋰試劑而獲得。然後可將此鋰中 間物以過量i化鎂或鹵化鋅處理，而產生相對應之有機金 屬試劑。 可將式(IX)化合物之三烧基錫衍生物，以芳基或雜芳 基環化合物之漢化物、氟磺酸醋、三就甲續酸醋或（較佳 地）碘化物衍生物，於適宜之環偶合作用觸媒，如鈀(〇) 觸媒例如学-(三苯基膦)把存在下，經由史迪耳，姜琢允 學學#身办，1987，109，5478，美國專利案4,719,218 與5,002,942中所述之方法，或藉由使用鈀(π)觸媒於氯化 鋰’視需要具有所添加之驗如三乙胺存在下，於惰性溶劑 如一甲基甲酿胺中進行處理。二燒基踢衍生物可方便地藉 由將相對應式(IX)化合物’與鋰氧化試劑如第二-丁基經
517055 A7 B7 五、發明説明（41 ) 或正丁基鋰，於醚性溶劑如四氫呋喃中進行金屬化反應， 或藉由將相對應式(IX)化合物之溴衍生物以烷基鋰處理， 並P返後（於各情形下）以_化三烧基錫處理而獲得。可供 選擇地’可將式(IX)化合物之溴衍生物以適宜之雜芳基或 芳基三烷基錫化合物，於觸媒如孝_(三苯基膦)鈀存在下， 於類似上述之條件下處理。 亦可使用硼酸衍生物。因此，可將式(IX)化合物之適 宜衍生物，如溴、碘、氟磺酸酯或三氟甲磺酸酯衍生物與 雜芳基或芳基硼酸，於鈀觸媒如三苯基膦）鈀或 PdCyM-雙-(二苯基膦基>丁烷]存在下，於鹼如碳酸氫鈉 存在下，於迴流條件下於溶劑如二甲氧乙烷中反應（參見 費許與哈維尼佳，荷蘭化學論文集，84，439，1965，史 尼克魯斯，V·等人，四面體書信，29，2135，1988，及特 拉許米亞，μ·，化學製藥通報，η，4755，1985)。亦可 使用非水性條件，例如，諸如DMF之溶劑，於約1〇〇。匸 之溫度下，於Pd(II)觸媒存在下（參見湯普森，WJ等人， 有機化學期刊，49，5379，1984)。適宜之硼酸衍生物可 藉由將鎂或鋰衍生物以三烷基硼酸酯如三乙基、三異丙基 或三丁基硼酸酯，根據標準程序製借得。 於此等偶合反應中，據瞭解必須審慎注意到存在式(ιχ) 化合物中之官能基。因此，—般而言，胺基與硫取代基應 為未經氧化或受到保護。 式(IX)化合物為咪唑類，且可藉由任何一種本文前述 用於製備式(I)化合物之轉獲得。_地，可將函基· 氏張尺度场國家標準（CNS ) Α4規格（21〇T^^y 43 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •衣·
、1T φ 517055 ΑΊ B7 五、發明説明（42) 經浐部中戎«.率ΛΗ; 3消费合竹ii卬絮 酮類或其他經適當活化之酮類R4C〇CH2Hal (對於其中丁1 為氫之式(ΙΧ)化合物）或RiCOCI^Hal (對於其中τ4為氫 之式(IX)化合物），與具分子式R2NH_C=NH之脒類（其 中h係如式(I)中所定義）或其鹽類，於惰性溶劑如經鹵 化之烴類溶劑（例如氣仿），於適度上升之溫度下，及（若 而要）於適宜縮合試劑如驗存在下反應。適宜…鹵基-酮 類之製備經敘述於W0 91/19497中。適宜具反應性之酯 類包括強有機酸如低碳數烷磺酸或芳磺酸，例如甲磺酸或 對-曱苯磺酸之酯類。該脒類較佳係呈鹽類（適宜地為鹽 酸鹽）使用，然後其可藉由使用雙相系統，其中具反應性 酯類存於惰性溶劑如氣仿中，而鹽類存於水相中，將水性 鹼以二倍莫耳量緩慢地加入該系統並劇烈攪拌，而於原位 經轉換成自由態之脒。適宜之絲類可藉由標準方法獲得， 參見例如’盡瑞吉普迪R’四面體書信，，19Q，1989。 式(I)化合物亦可藉由一種包含將其中乃為氫之式(lx) 化合物與N-乙醯基雜芳基鹽類，根據美國專利案 4,803,279、美國專利案4,719,218與美國專利案5,〇〇2,942 中所揭示之方法反應，而得其中該雜芳環係接附於咪唑核 心，且以其1，4·二氫衍生物存在之中間物，然後將該中間 物進行氧化-脫乙醯基作用（流程圖II)之方法製備得。 該雜芳基鹽類如吡啶陽離子鹽類可預先形成，或（更佳地) 於原位藉由將經取代之羰基i化物（例如醯基鹵化物、芳 醯基鹵化物、芳烧基鹵甲酸酯或（較佳地）烷基鹵甲酸酯， 如溴化乙醯基、苄醯氣、氣甲酸苯甲酯或（較佳地）氣甲 44 本紙浪乂度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -.衣· 訂 517055 A7 B7 五、發明説明（43 酸乙酯）加至式(IX)化合物溶於雜芳基化合物RiH，或溶 於已添加入雜芳基化合物之惰性溶劑，如二氯甲烷之溶液 中而製備得。適合之脫乙醯基與氧化作用條件經描述於美 國專利案 4,803,279、4J19,218 與.5,〇〇2,942 中，其以完 整内容併入本文做為參考文獻。適宜之氧化系統包括存於 惰性溶劑或溶劑混合物，例如十氫萘、十氫萘與雙(2_甲 氧乙)醚、對-異丙基甲笨、二甲苯或三甲笨之硫，於迴流 條件下，或較佳地，存於第三-丁醇中之第三-丁醇化鉀以 及乾無空氣或氧氣。 --------鲁衣—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
HN
NH 吡啶/RaCOCl
夕S/萘燒，Δ或 訂 輕浐部中戎榀準^;ρ_τ.消贽合竹妇印^
流程圖II 於另一種方法（以下示流程圖III說明）中，式①化 合物可藉由將式(X)化合物以加熱方式，或借助於環化劑 如氧氣化磷或五氯化磷處理而製備得（參見英格與史提里 奇’李必希化學紀事，1978，1916以及齊柏尼等人，有 機化學期刊，1963，28，3381 )。式(X)化合物可藉由， 例如，將相對應之α-酮基胺類與經活化之甲酸酯衍生物， 如相對應之酐，於標準醯化條件下進行醯化作用，隨後與 R2NH2形成亞胺而獲得。該胺基酮類可藉由草胺化與還原 作用而衍生自母體酮類，且該必要之酮類可依序藉由將得 本紙張尺度適/不卜目i家; 45 (CNS ) A4規格（210X297公釐） 517055 A7 B7 五、發明説明（44 自芳基（雜芳基）醋酸酯與Rl(：〇X組成物之縮合作用的 貝他-酮基酯進行去羧基化作用而製備得。
1. ) NaOMe 2. ) HCI ο
OR \7°- t.)NaNQ2, Ηα, H,Q 3還原 "
-〇 MH2 2.)NH2R2,-H20 RyKNJl^ 式(X)
POCU 經涝部中戎樣率而πς 5消贽合竹il印繁 ,Λο
流程圖III 於下示流程圖IV中，說明兩(2)種使用_類（式xi) 製備式(I)化合物之途徑。雜環酮類(IX)係藉由將烷基雜環 如4-甲基-喳咁之陰離子（藉由將其以烷基鋰如正丁基鐘 處理而製備得），添加至烷基-Ο-烷氧基苯甲醯胺、酯、 或其他具有相同氧化態之經適度活化衍生物而製備得。另 供選擇地，可將該陰離子與苯甲醛縮合，而得一種醇類， 然後將其氧化成酮類(IX)。 R1\/NHR2 (XI) R,、CH“r 1 n 流程圖ιν 於另一種方法中，N-取代之式⑴化合物可藉由將式 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517055 A7 B7 (XU) (ΧΠΙ) 五、發明説明（45 (XII)酿胺之陰離子：
R^^NR^OH 其中與以2係如前文所定義，以： ⑻具式(XIII)之腈類： r4cn 其中R4係如前文所定義，或 (b)過量之式(XIV)醯基鹵化物，如醯基氣化物： R4COHal (XIV) 其中I係如前文所定義且Hal為卤素，或相對應之 酐處理，而得經雙-醯化之中間物，然後將其以氨源如醋 酸銨處理而製備得。 --------_丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} r2hn、 0〇 R1,
R2 *N />-H
Li+ -N(i-Pr)b
Ri>
-N 訂
.CN (XH)
流程圖V 此途徑之一種變異方法係說明於上述流程圖V中。 將第一級胺(R2NH2)以式RiCI^X之鹵甲基雜環處理，而 得第二級胺，然後將其經由標準技術轉換成醯胺。可供選 擇地，該醯胺可如流程圖V所說明，將甲醯胺與ί^〇Η2Χ 進行烷化作用而製備得。將此醯胺以強醯胺鹼，如二-異 丙醯胺鋰或雙_(三甲矽烷基)醯胺鈉去質子化，隨後添加 過量之芳醯氣化物而產生經雙-醯化之化合物，然後將其 藉由於含有醋酸銨之醋酸中加熱而閉合成式(I)咪唑化合 47 度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517055 A7 B7 五、發明説明（46 ) 物。可供選擇地，可將該醯胺之陰離子與經取代之芳基腈 反應，而直接產生式(I)咪tt坐化合物。 以下敘述與流程圖，進一步例舉說明先前敘述於流程 圖I之方法。各種如下示流程圖VI所述之嘧啶醛衍生物 6與7，可藉由雷得瑞克等人所述程序（化學報告1964， 97,3407)，其揭示内容併入本文做為參考文獻，之修飾 方法製備得。然後將此等嘧啶醛用於本文進一步所述之合 成作用中，做為中間物。 衣-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 怒穿‘部中头打率^Hc-T.^f、合竹*印¾ 氏張
48 尺度場/1Γ中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐y -訂· 517055 五、發明説明（47) A7 B7 亞胺類與甲苯磺醯基甲基異腈類之反應首先由凡路森 (凡路森等人，才滅允學游办1977，42，1153)報導。 所報導之條件如下：第三丁胺(出uNH2)於二甲氧乙烷(DME) 中，K：2C03於MeOH中，以及NaH於DME中。於再次 檢測此等條件時，發現製造產量低。第二種涉及胺類交換 產生第三丁亞胺，隨後將其與異氰酸酯反應而產生l-®u 咪唑之途徑亦為可行。此將同樣地使用任何做為鹼的第一 級胺而發生。雖然可非較佳地使用第二級胺，但亦可能使 異腈類緩慢分解。反應將同樣地需要約3當量之胺以達完 全，產生約50%分離產率。雖可使用經阻斷之第二級胺 類（二異丙胺），但反應非常緩慢且通常不太有效率。於 某些測試條件下，使用第三級與芳香性胺類如吡啶與三乙 胺’不發生反應，但是其更鹼之種類如DBU與4·甲胺基 At^S(DMAP)雖然進行緩慢，但的確產生些許產量，而因 此可適用於本發明。 如下示流程圖VII與VIII所述，可將流程圖VI之嘧 咬醛與第一級胺縮合而產生亞胺，可適宜地將其分離或於 原位與所希望之異腈類，於各種適宜鹼類以及本文所述溶 劑存在下反應，而得5-(4-嘧啶基)-咪唑，其中心與112係 如本文對於式(I)化合物所定義。 一種用於製備式(I)化合物之較佳方法，係列示於下示 流程圖VII中。亞胺類可於分開的步驟中所製備及分離 得。對於製造經分離亞胺類之產率往往多變，且環境上較 不可接受之溶劑如CH2C12，亦常用於其製備方法中。 本'氏張尺度通元1¾¾家標準（CNS) Α4規格（210Χ297公釐^
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
517055 A7 B7 五、發明説明（48 此項反應，其中p=2,需要適合之鹼用於反應之進行。 該反應需要強度足以使異腈類去質子之鹼。適宜之鹼包括 胺、碳酸鹽、氫化物、或烷基或芳基鋰試劑；或其混合物。 鹼類包括，但非限定於碳酸鉀、碳酸鈉、第一級與第二級 胺如嗎福咁、六氫吡啶、吡咯啶、及其他非親核性鹼類。 用於本文之適宜溶劑包括，但非限定於N，N-二甲基 甲醯胺(DMF)、MeCN、經鹵化之溶劑如二氣甲烷、四氫 呋喃(THF)、二甲亞砜(DMSO)、醇類如甲醇或乙醇、苯、 甲苯、DME或EtOAc。較佳地，該溶劑為DMF、DME、 THF、或MeCN，更佳地為DMF。產物之分離通常可藉 由添加水並將產物過濾呈純淨之化合物而完成。 (請先閲讀背面之注意事項再镇寫本頁j
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〇 ΝΚ
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流程圈VII 雖然不方便用於大規模製程，同樣仍需要將NaH添 加至該異腈類中，其溫度大約為低於25°c(於THF中）。 此外，BuLi亦經報導係一種用於將甲苯磺醯基基異 類於-50°C下去質子之有效鹼。（迪聖多等人，合成遠紊 1995，25，833)。 可視較佳之鹼而決定使用不同的溫度條件。例如，第 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517055 A7 ________ ____________ 五、發明説明（49 ) 三-BuNH2/DME，K2C03/Me0H，K2C03 於 DMF 中，於高 於40°C之溫度下，其產率可能降至約20%，但預期介於 〇°C至25°C之間差異甚小。因此，考慮低於〇它，以及高 於80 C之溫度範圍且亦包含於本發明之範圍内。較佳地， 該溫度範圍為約〇°C至約25°C。 如下示流程圖VIII中所述，該亞胺較佳係於原位於 溶劑中形成。此較佳之合成作用為一種呈一容器合成作用 之方法。適宜地，當第一級胺呈鹽類形式使用時，則該反 應可於添加該異腈類之前’進一步包括一種鹼如碳酸鉀。 可供選擇地，該六氫吡啶氮可能需要以如下所述保護。反 應條件，例如溶劑、鹼類、溫度等係與如上對於列示於流 程圖VII中之經分離胺類所說明及敘述者相似。習於該項 技藝人士應瞭解，於某些情況下，亞胺類之原位形成作用 可能需要脫水條件，或可能需要酸催化作用。
亞胺並未單離出而是在原位進行反應 經來，部中央樣卑而5消贽合竹私印繁
流程圖VIII 於流程圖IX中，敘述另一種用於製備式(I)化合物之 方法。於此特例中，係將烷硫基部分氧化成烷亞砜基或砜 基部分，將其與適宜之氧或氮親核劑，例如苯胺或烷基胺 一一51 本紙張尺度 517055 A7 ___________________________ B7 五、發明说明（50 ) 類反應，而產生相對應之經2-烷氧基、笨胺基或烷胺基 取代嘧啶，或將其以硼氫化鈉或雷尼鎳還原，而得未經取 代之嘧啶。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ..衣. 、11
流程圖IX 本發明另一具體實施例為將2-硫烷基或烷氧基嘧啶 縮醛’成為2_硫烷基或烷氧基嘧啶醛類之新穎水解作用， 其係如下之流程圖X中所示。使用各種已知反應條件， 例如甲酸之使縮酸成為酸類的水解作用，無法製造出令人 滿意之醛類產量（獲得<13%)。較佳的合成作用包含使 用AcOH(新鮮）做為溶劑，以及瑜伽熱條件下之濃η sq， 2 4 52 本紙張尺度制巾國國家標冢(CNsTli^ ( 21〇χ297公釐) 517055 A7 B7 五、發明説明（51 ) 較佳係催化量之硫酸。加熱條件包括約6〇至85〇c，較佳 地約70至約8(TC之溫度，當使用更高溫度時呈現使反應 混合物變暗之現象。待反應達完全後，將混合物冷卻至約 室溫，並將醋酸去除。對此方法之另可供選擇程序涉及將 縮醛於3N HC1中於40°C下加熱約18小時，冷卻並將該 經碳酸氫鹽中和之溶液萃取至Et0Ac中。 — (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 OMe
經浐部中央«:準而Μ 5消资合竹ii·印繁
流程圖X 雖然此等淹程圖係以（例如）視需要經取代之六氫口比 啶部分代表所形成之R2位置，或以4_氟苯基代表K，然 而任何若可製備於第一級胺上之適宜R2部分或R4部分， 亦可以此方式進行加成。同樣地，任何適宜之R4亦可經 由異腈類途徑進行加成。 如流程圖XI所說明，此等化合物可於固相上製備得。 尤其經由式I之R1接附至樹脂上，是一種可使該Ri基團 在最後合成步驟中進行變異的有用方法。硫化物之活化作 用在於使樹脂活化，以於使用氧（如所說明者）或氮親核 劑，例如苯胺或烷基胺類之基本條件下裂解，產生相對應 之經2-烷氧基、笨胺基或烷胺基的嘧啶類。 __ 53 ^國家標準（c"^ST^__QX297公釐 1 517055 A7
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流程圖XI -訂. 流程圖I中之式(Ila)化合物，可藉由上述凡路森等人 之方法製備得。例如式(Ila)化合物可藉由將式(IV)化合物_ &L程圖I ’其中Ar、I與p係如本文所定義，進行脫水 而製備得。 適宜之脫水劑包括氧氣化磷、草醯氣、硫醯氣、光氣、 或甲苯磺醯氣，於適宜鹼如三乙胺或二異丙基乙胺、或類 似之鹼類等如吡啶存在下。適宜之溶劑為二甲氧基醚、四 氫喃、或經鹵化之溶劑，較佳為THF。當反應溫度保 持於-10C至〇c之間時，該反應最有效率。於較低溫度 下，將發生不完全之反應，而於較高溫度下，溶液轉變為 暗色且產物產率下降。 式(IV)化合物-流程圖I可藉由將式(V)化合物-流程圖 I，R4CHO其中R4係如本文所定義，與ArS(0)pH及甲醯 54 >紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X^^· 517055 A7 B7 五、發明説明（53 胺’包含或不包含水之去除，較佳地脫水條件下，於包圍 或上升之溫度如30C至150°C下（方便地於迴流下），視 需要於酸觸媒存在下反應而製備得。可供選擇地，可使用 氣化三甲石夕院基替代酸觸媒。酸觸媒之實例包括樟腦_1〇· 石黃酸、甲酸、對-甲苯橫酸、氣化氫或硫酸。 一種適合用於製造式(Ila)異腈類之方法，係例舉說明 於下示流程圖XII中。 ja
甲醯胺 CH0 TMSCI
PhMe: MeCN 1:1 50 °C SC^Tol
_j〇r NHCHO 0-5 Μ THP POCI3 •10 至 0 〇C 30分鐘 70%產率
NHCHO NHCHO
SO^Tol NHCHO
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流程圖XII 經取代醛類轉化成甲苯續醯苄基甲醯胺之作用，可藉 由將該醛（1-流程圖XII)與酸類如對_甲苯續酸、甲酸、 或樟腦磺酸；與甲醯胺及對-甲笨磺酸[於反應條件為約60 °C下約24小時之下]加熱而完成。較佳地，不使用溶劑。 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517055 — _____ __ B7 五、發明説明（54)^~ 一 --------嫌衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當使用溶劑如DMF、DMSQ、甲苯、乙腈、或過量之甲 酉益胺4 ’反應可能得到差的產率（<3〇%)。低於⑹。c之溫 度在製造所希望產物之方面_般較差，而高^机之溫 度可他產生已分解之產物，或得到含+基之雙_甲醯胺，2一 流程圖XII。 本發明另一具體實施例係甲苯磺醯基苄基甲醯胺化合 物之合成作用，其係藉由將雙甲醯胺中間物（2_流程圖 XII)與對-甲苯亞磺酸反應。於此較佳途徑中，該雙甲醯 胺從醛類之製備方法，係藉由將醛類與甲醯胺，於適宜含 酸觸媒之溶劑中加熱而完成。適宜之溶劑為甲苯、乙腈、 DMF與DMSO或其混合物。酸觸媒係該項技藝所熟知者， 且包括，但非限定於鹽酸、對_甲苯磺酸、樟腦磺酸及其 他無水酸類。該反應可於約25t至110°C間，較佳地約50 C之溫度範圍下，適宜地進行約4至約5小時，亦可接受 較長之反應時間。於更高溫度(>70。〇下於延長之反應時 間’可觀察到產物分解及較低產量。完整之產物轉化作用， 通常需要將水從反應混合物中去除。 對於將雙曱醯胺衍生物轉化成甲苯磺醯基节基曱醯胺 之較佳條件，係藉由將該雙甲醯胺於適宜溶劑中與酸觸媒 及對-甲苯亞績酸加熱而完成。用於此反應之溶劑包括（但 非限定於）甲苯、與乙腈或其混合物。另外亦可使用此等 溶劑與DMF或DMSO之混合物，但可能導致較低的產 量。溫度可於約3(TC至約l〇〇°C間之範圍内變化。低於4〇 °C以及高於60°C之溫度較為不佳，因使產量與速率減低。 56 本紙張尺度適)^中國國家標準（〔见）八4規格（210'乂297公釐了 517055 A7 -------------- B7 -----—--—— - 五、發明説明（S5 ) 較佳地，該範圍係從約4〇°c至60°C，最佳地係約50°C。 最適之時間為約4至5小時，然而其亦可能更長。較佳地， 所使用之酸包括，但非限定於甲苯磺酸、樟腦磺酸與、鹽 酸及其他無水酸類。最佳地係將該雙甲醯胺於以1 : 1比 例之甲苯：乙腈中，與樟腦磺酸及鹽酸加熱。 本發明另一具體實施例係用於合成甲苯磺醯基苄基曱 醯胺化合物之較佳合成作用，其係使用一容蒸程序完成。 此方法首先將醛類轉化成雙甲醯胺衍生物，並接著將該雙 甲醯胺衍生物與甲苯亞磺酸反應。此程序將最適之條件組 合於簡單、有效率之方法中。以此類方法可獲得高產率（> 90%)之芳基苄基甲醯胺。 較佳之反應條件係使用觸媒，例如氯化三甲矽烷基 (TMSC1)，於較佳溶劑，甲苯··乙腈（較佳係以1 : i比 例）中。以可與於其中所產生之水反應，且同時製造出用 以催化該反應之氣化氫的試劑如TMSC1為較佳。亦較佳 者係使用氯化氫與對-甲苯磺酸。於是，三種適合用於本 發明之反應條件包括1)使用亦可提供氣化氫之脫水劑， 例如TMSC1;或藉由2)使用適宜之脫水劑與適宜之酸來 源，例如，但非限定於樟腦磺酸、鹽酸或甲苯磺酸；以及 3)另可供選擇之脫水條件，例如水之共沸去除，以及使用 酸觸媒與對-甲笨亞續酸。 其中p為2之式(Ila)化合物，亦可藉由於強驗存在下 將式(VI)化合物-流程圖I，R4CH2NC與式(vu)化合物_流 程圖I ’ ArSC^Li反應而製備得，其中R4與Ar係如本文 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------.衣 II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T 517055 A7 B7 經Μ部中头i?.準XJ只_τ消贽告竹私印4']未 五、發明説明（56 ) 所定義，且L為脫離基如鹵基，例如氟基。適宜之強驗 包括（但非限定於）烷基鋰如丁基鋰或二異丙基醯胺鋰（凡 路森等人，四面體書信，Να 23，2367-68 (1972))。 式(VI)化合物-流程圖I可藉由將式(VIII)化合物-流程 圖I，R4CH2NH2與烷基甲酸酯（例如甲酸乙酯）反應， 而產生一種能藉由與熟知之脫水劑，例如，但非限定於草 醯氯、***或甲苯磺醯氣，於適宜鹼如三乙胺存在下 反應，而轉化成所希望異腈類之中間物醯胺。 另供選擇地，可藉由將式(VIII)化合物-流程圖I與氯 仿及氫氧化鈉於水性二氣甲烧中，於相轉移觸媒存在下反 應，而轉化成式(VI)化合物-流程圖I。 式(III)化合物_流程圖I可藉由將式RiCHO化合物， 與第一級胺R2NH2反應而製備得。 式(VIII)胺基化合物-流程圖I為已知，或可從相對應 之醇類、肟類或醯胺類，使用標準之官能基相互轉換作用 製備得。 用於製備式(III)-流程圖I之胺基化合物為已知，或可 使用標準之官能基相互轉換作用製備得（流程圖XIV)。 用於製備此等胺類之特別有用且一般的方法，係從可立即 供使用，或不然，可使用標準胺基酸合成作用，例如史崔 克合成作用而從相對應之醛類製備得之α胺基酸製得。有 許多市售可得之自由態胺基酸，或相對應胺基受保護之化 合物（CBZ、fMOC、或t-BOC)，可於標準條件下經還 原成甲醇。例如，可於還原作用中使用存於羧酸之硼烷， ____ 58 本紙張尺度適標準（ I ^ 111 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 517055 A7 B7 五、發明説明（57 或若酯類可使用氫化物試劑。可將經保護之胺基醇類用作 為進一步完成側鏈之中間物。而且，保護基可用於遮蓋具 反應性之官能基，而藉此有助於形成該亞胺，以及後續形 成咪嗤之環加成反應。此之一項實例係使用位於醇上之石夕 烷基保護基。 Λ 1. )斯特雷克反應 2. )酸水解 h2n co2h 還原 R Η
有用於本反應之化合物與醛類形成 流程圖I中之式(ΠΙ)亞胺類 ΟΗ Ο—PG Η2Ν、 R Η R Η --------φ — (請先閱讀北c:面之注意事項再镇寫本頁) 去保護 /C〇2H 還原 R乂 Η PG〆 去保護
OH PG*-
O—PG '1Τ
R H
R H 1. )活化醇 2. ) NuX ί)氧化成醛 2.)威蒂希反應或 埃蒙斯一沃益沃思反應 Nu=醇類，酚類，胺類， r 苯胺類，氰化物或鹵素 PQ 丨R Η 去保護 PG- 去保護 η2ν
R Η R有用於本反應之化合物與醛類形 Η成流‘程圖I中之式(III)亞胺類 R Η
流程圖XIII 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2lox297公釐） 517055 A7 B7 —— 五、發明説明（58) --------#衣 (請先閱讀背面之注意事項再填、寫本頁) 對於與羥基及咪唑氮共同使用之適宜保護基團，為該 項技藝所熟知，且述於許多參考文獻中，如“有機合成= 之保護基，袼林T w，威利一國際科學，紐約，1981。 羥基保護基之適宜實例包括矽烷基醚類，如第三_丁美一 甲基或第三-丁基二苯基，與烷基醚類，如藉由可變&量 之烷基鏈鍵聯而相連之烷基，（CR1GR2G)n。咪唑氮保護I 之適宜實例包括四氫哌喃基。 土 式(I)和(II)化合物之醫藥上酸加成鹽類可以已知方 法’如藉由將其以適量酸，於適宜溶劑存在下處理而獲栌。 治療方法 、1T- 式(I)、（la)或(II)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類， 可用於製造-種預防或治療人類，或其他哺乳動物；任何 由於此類哺乳動物細胞，例如，但非限定於單核細胞及/ 或巨噬細胞之過度或未經調節製造細胞因子時，而使疾病 惡化或發生之疾病狀況。 、 對於本文用途而言“式①化合物類，，係意指代表各別 式(I)、（la)或(II)，並可互換使用。 經浐部中决ir準而义5消贽合作私印f 式(I)化合物類能夠抑制前炎性之細胞因子，如iL4、 IL-6、IL-8與TNF，並因而可用於治療。IM、il_6、il_ 8與TNF作麟許多各種細胞與組織，且此等細胞因子 及其他由白血球細胞衍生之細胞因子騎多各種疾病狀態 與病況之重要及關讎炎症之介體。此等前炎性細胞因子 之抑制作时祕難、減少及緩和許纽等疾病狀態。 於是，本發明提供-種治療由細胞因子所介導疾病之
517055 A7 B7 五、發明说明（59 ) Μ 方法，其包含投藥有效量之式①化合物或其醫藥上可接 受之鹽類。 式(I)化合物類能夠抑制可誘發性前炎性之蛋白質，例 如COX-2，亦如許多其他名稱所指，如***素内過氧 化物合成酶-2 (PGHS-2)，並因此可用於治療。此等環氧 化酶(co)途徑之前炎性脂質介體，係由可誘發性cox-2 酵素所製造。因此，負責自花生油酸衍生產物，如*** 素之COX-2之調節作用，係可影響許多各種細胞與組織， 且為許多各種疾病狀態與病況之重要及關鍵性炎症介體。 COX-1之表現不受式①化合物類之影響。此等對c〇x_2 選擇性抑制作用，可減輕或免除與抑制cox_i，並因而 抑制對細胞保護作用為必需之***素有關之潰瘍生成傾 向。於是，此等前炎性介體之抑制作用有助於調控、減少 及緩和許多鱗疾餘態。最狀注意是此等前炎性介 體，特別是***素，業經發現係涉及疼痛，如為疼痛受 體之敏化俩，或賴之成因。因此，疼絲理方面，係 3治療神經肌肉之疼痛、辦、癌雜痛、以及關節炎 疼痛。式_合物類或其醫藥上可接受之鹽類，係 =x物2:二預防或治蝴 於是，本發明提供一種抑制cox_2合成之方 包含投藥有效量之式(I)化合物或其醫藥上可〜 類。本發财提供-麵由㈣C〇x_2 用於人類或其他哺乳動物之獅性治療枝。σ， 訂 其 鹽 而 ( CNS ) A4^m ( 210X2^jy 517055 A7 B7 五、發明説明（60) -¾¾‘部中央极卑AUC 了消贽合竹ii印繁 尤其式(I)化合物類或其醫藥上可接受之鹽類，係用 於預防或治療人類或其他哺乳動物巾，任何由於此類哺乳 動物細胞’例如’但雜定於單核細胞及/或巨仙胞之 過度或未蝴節製造IL4、IL_8 | TNF，而使疾病惡化 或發生之疾病狀況。 因此，於另一方面，本發明係關於一種於有需要受治 療哺乳動物中，抑制製造之方法，其包含對該哺乳 動物投藥有效量之式①化合物或其醫藥上可接受之鹽 類。 許多疾病是因過度或未經調節江心之製造，而使疾 病惡化及j發生疾狀狀況。此㈣包_風溼性關節 炎、=關_炎、内毒A症及/或雜休克徵候群、其他急 性或慢性發炎病況，如_毒素誘發之發炎反應、或發炎 性腸疾病；結核病、動脈粥瘤硬化、肌肉變性、惡質病、 牛皮癖性，炎、猶氏病、親祕關節炎、痛風、外 傷性關節炎、風雜關節炎、與賴炎。最近亦證實& 雜與糖尿病、賴之P細胞及阿麟默氏病具有關聯 性0 於再方Φ，本發日祕關於—種於有需要受治 H旦抑制TNF製造之方法，其包含對該哺乳動物投 /、有效里之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 $或未經調節TNF之製造，已與‘疾病之惡化 因有關，其包括類風溼性關節炎、類風雖脊椎炎、 用關節炎、痛風性關節炎及其他關節炎病況、敗血病、敗 --------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11
A 本 ^—_ —______ 62 517055 一 五 A7 _________________— B7、發明説明（61 ) 血性休克、内毒性休克、革蘭氏陰性敗血病、性休克徵候 群、成人呼吸窘迫徵候群、休克、腦瘧、慢性肺炎性病、 矽土沈著病、肺類肉瘤病、骨質重吸收病、再灌流損傷、 移植物與宿主間之反應、同種異體移植排斥、因感染引起 之發熱與肌痛，如流行性感冒，次於感染或惡性之惡質病、 次級後天免疫缺陷徵候群(AIDS)之惡質病、AIDS、ARC (AIDS相關之複徵）、瘢瘤形成、疤組織形成、發炎性腸 疾病、克隆恩氏病、潰瘍性結腸炎及熱病。 式(I)化合物類亦有用於治療病毒性感染，而此類病毒 於活體内會對由TNF引起之增量調節敏感，或其會誘導 TNF製造。本發明欲治療之病毒係該等由於感染而製造 TNF之病毒，或該等藉由抑制TNF之式①化合物類之作 用而直接或間接對抑制作用敏感，如減低複製者。此類病 毒包括，但非限定於HIV-；l、HIV-2與HIV-3、巨細胞病 毒(CMV)、流感病毒、腺病毒及泡疹族病毒，例如但非限 定於帶狀泡疹與單純泡診病毒。因此，於再一方面，本發 明係關於一種治療受人類免疫缺陷病毒(HI v)病痛之哺乳 動物之方法’其包含對該哺乳動物投藥有效抑制TNF量 之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類。 式(I)化合物類亦有用於與獸醫學相聯，治療需要抑制 TNF製造之哺乳動物，除了人類以外者。動物中欲治療 或預防處理由TNF所介導的疾病，係包括該等於前文所 註明者，但特別係指病毒性感染。此類病毒之實例包括， 但非限定於慢病毒感染如馬感染型貧血病毒、山羊關節炎 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •-^衣_
'1T 517055 A7 B7 五、發明説明（62) 病毒、綿羊病毒或羊魅敵病毒，或逆轉錄病毒感染，例如， 但非限定於貓免疫缺陷病毒(Fiv)、牛免疫缺陷病毒、或 犬免疫缺陷病毒或其他逆轉錄病毒之感染。 式(I)化合物類亦可局部用於治療或預防例如分別由 IL-1或TNF所介導或因過量細胞因子而惡化之局部病 狀，如已發炎之關節、溼疹'接觸性皮膚炎、牛皮癬與其 他發炎性皮膚病況，如曬傷；發炎性眼病，包括結膜炎； 熱病、痛病及其他與發炎有關之病況。 式(I)化合物類亦業經證實可抑制IL_8 (白細胞介素_ 8，NAP)製造。因此，於再一方面，本發明係關於一種 於有需要受治療哺乳動物中，抑制IL-8製造之方法，其 包含對該哺乳動物投藥有效量之式⑴化合物或其醫藥上 可接受之鹽。 許多疾病係因過度或未經調節IL-1之製造，而使疾 病惡化及/或發生之疾病狀況。此等疾病特徵在於大量嗜 中性白血球浸入，例如牛皮癬、發炎性腸疾病、氣喘、心 與腎之再灌流損傷、成人呼吸窘迫徵候群、血栓形成及絲 球體性腎炎。所有此等疾病皆與IL-8產量增加相關，其 係嗜中性白血球進入發炎部位之趨化性的主因。相反於其 他發炎性細胞因子（IL-1、TNF、及IL-6)，IL-8具有促 進嗜中性白血球趨化性與活化之特有性質。因此，藉由抑 制IL-8之生產將可直接使嗜中性白血球浸入減少。 投予足量式(I)化合物類以抑制細胞因子（特別是IL_ 卜IL-6、IL-8或TNF)製造，使其能減量調節至正常濃 ---------Φ------1T------·· (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 64
517055 A7 B7 五、發明説明（63) 度，或於某些情況下調整至次正常濃度，因而減輕或預防 疾病狀況。IL-1、IL-6、IL-8或TNF之異常濃度，如本發 明内文中，構成：i)大於或等於i微微克每升之自由態（非 與細胞結合者）IL-1、IL-6、IL-8或TNF的濃度；ii)任何 與細胞相連之IL-1、IL-6、IL-8或TNF ; iii)高出存在分 別製造11^1、11^6、1!^8或丁“？之細胞中基本量之11^1、 IL-6、IL-8 或 TNF mRNA 〇 發現到式(I)化合物類為細胞因子，特別是IL-1、IL-6、 IL-8或TNF之抑制劑，係基於本文所述，於活體外分析 中，式(I)化合物類可影響IL-1、IL-6、IL-8或TNF之製 用於本文中措詞“抑制IL_1 (IL-6、IL_8或TNF)之 製造”意指： a) 藉由抑制活體内由所有細胞，包括，但非限定於 單核細胞或巨噔細胞之釋放，而於活體内降低人體内過量 細胞因子（IL-1、IL-6、IL-8或TNF)至正常或次正常濃 度； ’ b) 於基因階層活體内減量調節人體内過量之細胞因 子（IL-1、IL-6、IL-8或TNF)濃度至正常或次正常濃度； c) 藉由於轉譯後階段直接抑制細胞因子（正_1、11^_6、 IL-8或TNF)之合成，而達減量調節；或 Φ於轉譯作用階層活體内減量調節人體内過量之細 胞因子（IL-1、IL-6、IL-8或TNF)濃度至正常或次正常 濃度。 --------Φ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —·1 尺度场用中國國家標準（CNS ) a4規格（210χ297公釐） ” JO A7 五 、發明説明（64 M浐部中戎榀準^u; 3消贽合竹私印策 況，’ 3本所介導之疾病或疾病狀 製造TNF」 其巾以聊扮演要角，或是藉由 但非限定於IL七t藉鮮觀子’例如’ r:心=== 2 疾鍊況，將被視為-種由TNF所介導的疾 炳狀況。 处用於本文中措詞“細胞因子，，意指，任何影響細胞功 此且為在免疫、發炎或域反應上，__間交互作用 之刀子的K、性肽類。細胞因子，包括但非限定於單核因 子與淋巴因子，不論其係由何種細胞製造。例如，單核因 子一般意指由單核細胞，例如巨噬細胞及/或單核細胞製 造及分泌者。然而，許多其他細胞亦製造單核因子，例如 天然殺手細胞、纖維母細胞、嗜鹼性白血球、嗜中性白血 球、内皮細胞'腦星形細胞'骨髓基質細胞、表皮角質 細胞與B-淋巴細胞。淋巴因子一般意指由淋巴細胞製造 者。淋巴因子之實例包括，但非限定於白細胞介素_丨（IL_ 1)、白細胞介素·6 (IL-6)、白細胞介素_8 (IL-8)、腫瘤壞死 因子·阿伐(TNF-α)及腫瘤壞死因子貝他(TNF-β)。 用於本文中措詞“細胞因子干擾”或“細胞因子抑制 量意指’式(I)化合物當為預防或治療由於過度或未經調 節之細胞因子製造，而使疾病惡化或發生的疾病狀況之目 的給予病患時，將使細胞因子之活體内濃度降低至正常或 次正常濃度之有效量。 66 用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 517055 Α7 Β7 五、發明説明（65) 用於本文中片語“用於治療受感染人類之細胞因子抑 制作用”中所引述之細胞因子，係指造成(a)引發且/或維 持T細胞活化，及/或由經活化τ細胞所介導之HIV基因 表現，及/或(b)任何與由細胞因子所介導相關問題之疾病， 例如惡質病或肌肉退化。 因為TNF-β (亦已知為淋巴毒素）具有與TNF_a (亦 已知為惡液質素）相當接近之結構相似性，且由於其各誘 發相似之生物反應及結合至相同的受體，故TNF-a與 TNF-β皆受本發明之化合物抑制，且因此於本文中除非另 行指定，皆以集合名詞“TNF”表示。 最近已由數實驗室獨立鑑定得一種map激酶家族新 成員，其另類命名為CSBP、p38、或RK [參見李等人， 自然，卷300 n(72)，739-746 (1994)]。此蛋白質激酶經由 重複磷酸化之活化作用，已於不同細胞系統中，於藉由廣 譜刺激，例如生理化學壓迫及以脂多醣類或前炎性細胞因 子如白細胞介素-1與腫瘤壞死因子處理之作用時觀察到。 本發明之細胞因子生物合成抑制劑（式(I)、（la)和(Π)化合 物），業經測定為CSBP/p38/RK激酶活性之有效且具選 擇性之抑制劑。此等抑制劑有助於測定涉及發炎反應之傳 訊途徑。尤其，第一次可將決定性之訊號傳導途徑，描述 為脂多醣類作用於巨噬細胞中之細胞因子製造。除了該等 已註明之疾病外，尚包括猝發、神經外傷、心與腎之再灌 流損傷、血栓形成、絲球體性腎炎、糖尿病及胰臟之β細 胞、複發性硬化、肌肉變性、溼疹、牛皮癖、曬傷與結膜 67 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)厶4規格（21〇χ297公釐） ---------Φ------1Τ------#. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517055 A7 r~一一一 ^一〜 _____—一一― 一. B7 五、發明説明（66) 炎。 隨後將細胞因子抑制劑於許多動物模式中，測試其消 炎活性。所轉之模式纽為對環氧化__上較不敏感 者，以顯現出細胞因子抑制劑之獨特活性。該等抑制劑於 許多此類活體研究t展财意義的活性。最瞬者為其在 經谬原蛋自誘發之關節炎模式中的功效，以及其抑制在内 毒性休克模式中的TNF製造。於後者研究中，TNF血漿 濃度之減少，與得自内毒性休克相關死亡率之存活與保護 作用相關。葛利斯伍得等人，（1988)癀厲溼瘦廢夢义 31:1406-1412 ;貝袼等人，（1989)猶獅^ 27，5μ61 ;渥 塔等人，（1994)於活邀介f彪15，533_538;李等人，〇993)， B愈游乂學存學羊蠢696，149_17〇。 現已發現，相對於未具支鏈之r22，&部分之支鏈， 如於心2項中，其係可提供改良活性以對抗CSBP酶，並 於活體内用於改善活性，如美國專利5,593,992中所揭示。 經^:‘部中头i?.^-.^nv,消贽合竹扣印^ 為使式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類用於治療， 可將其正常地根據標準醫藥措施，調配成醫藥組合物。因 此，本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含有效'無毒性 量之式(I)化合物及醫藥上可接受之載體或稀釋劑。 式(I)化合物類、其醫藥上可接受之鹽類與併入彼等之 醫藥組合物，可方便地藉由任何習知用於藥物投藥之途 徑，例如，經口服、局部、非經腸道或藉由吸入投藥。式 (I)化合物可以習知藉由將式①化合物類，根據習知程序 與標準醫藥載體組合，而製備得之劑量形式投藥。式(I) 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 517055 A7 B7 五、發明説明（67) 化合物類可Μ知鄉二種已知賤雜性化合物組合之 劑型投藥。、此等程序可包括依對所希望製備方法為適當 者’將各絲此合、粒化與壓縮。應瞭解，醫藥上可接受 賦形劑或_叙形式及特質，係由與餘合之活性成份 量、投藥途徑及其他熟知之變數導引。該載體在與配方中 其他成份可相容’以及對其接受者為無毒害之意義上，必 需為“可接受的”。 所使用之醫藥載體可為，例如，固體或液體 。固體載 體之實例為乳糖、黏土、紐、滑石、明膠、瓊脂、果膠、 Ρ可拉伯膠、硬脂_、硬麟等。賴賴之實例為糖聚、 花生油:橄欖油、水等。_地，舰或稀糊可包括該 技藝所熟知之咖延遲物質，例如甘油單硬舰酯或甘油 二硬脂酸酯，單獨或與蠟質混合。 可使用繂多各種醫藥形式。因此，若使用固體載體時， 製劑可為經片劑化，以粉末或丸粒形式放置於硬明膠膠囊 中’或呈錠劑或糖錠形式。固體載體之含量將廣泛地變化， 但較佳地為約25毫克至約1克。若使用固體載體時，製 劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊、減菌可注射液體如安瓿 或非水性液體懸浮液之形式。 式(I)化合物類可於局部投藥，亦即，藉由非全身性投 藥施用。此包括將式(I)化合物塗覆於表皮或口腔，與將 此類化合物滴入耳朵、眼睛及鼻子中，以使該化合物不會 明顯地進入血流中。相反地，全身性投藥係指口服、靜脈 内、腹膜内及肌肉内投藥。 69 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）. 517055 五、發明説明（68) 如 A7 B7 適用於局部投藥之調合物包括適於經由皮膚穿透至發 炎部位之液體或半液體製劑，例如擦劑、洗劑、面霜、軟 膏或貧劑，以及適用於投藥至眼睛、耳朵或鼻子之滴劑。 對於局部投藥，活性成份可包含該製劑之0.001%至10〇/Q w/w，例如1%至2% (以重量計）。然而，其可包含該製 劑之多於10% w/w，但較佳地包含少於5% w/w，更佳地 為 0.1%至 1%。 根據本發明之洗劑包括該等適合施用於皮膚或眼睛 者。眼部洗劑可包含視需要含有殺菌劑之滅菌水溶液，且 其可藉由類似於製備滴劑之方法製備得。施用於皮膚之洗 劑或擦劑，亦可包括促進皮膚乾燥及使皮膚冷卻之試劑， 例如乙醇或丙酮，及/或溼潤劑如甘油或油類，例如蓖麻 油或花生油。 根據本發明之面霜、軟膏或膏劑，為用於外用之半固 體活性成份製劑。彼等可藉由將呈細緻分化或經粉末化之 形式的活性成份（單獨或存於雜或非水性液體之溶液或 懸浮液中），借助於適宜之機械幫助，與賊或不油腻基 質混合而製得。該基質可包含煙類如硬、軟或液態石壤、 甘油、封蟻、金屬皂；黏液；來自天然之油類如杏仁、玉 米、花生雜欖油，·羊毛脂或其魅物，或祕酸如硬脂 酸或油酸，與醇類如丙二醇或巨凝膠。該調合物可併入任 何適宜之界面活性劑，例如陰離子、陽離子或非離子性界 面活性劑，如山梨醇酯或其聚氧乙醯衍生物。懸浮劑， 天然膠質、纖維素衍生物，或無機物f，如判氧化石夕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
70 517055 A7 B7 五、發明説明（69) 以及其他成份，如羊毛脂亦可包括。 根據本發明之滴劑可包含滅菌之水性或油性溶液懸浮 液，且可藉由將活性成份溶於適合之殺菌劑及/或殺真菌 劑及/或任何其他適宜之防腐劑（且較佳地包括界面活性 劑）的水溶液中而製備得。然後可將所成之溶液經由過濾 澄清，轉移至適宜容||巾，紐將其贿並以高壓滅菌或 維持於98_100。(：下半小時進行滅菌。可供選擇地，該溶 液可經由過濾滅菌，並以無菌技術轉移至容器中。適合包 含於滴劑中之殺_及殺真菌劑實例為石肖酸或乙酸苯基采 (0.002/〇)，潔爾滅(〇〇p/〇)與醋酸洗必太(⑽1%)。用於製 備油性溶液之溶劑包括甘油、經稀釋之醇與丙二醇。 式(I)化合物類可以非經腸道投藥，亦即，藉由靜脈内' =肉内、皮下、鼻内、直腸内、***内或腹膜内投藥。通 =非經腸道投藥之皮下與肌_形式為較佳。用於此類 投樂之，㈣型，可藉由習知技㈣備得。式①化合物 類亦可藉由吸入投藥，亦即，藉由鼻内與口部吸入投藥。 類投藥之適#_，例如氣轉調合物或計量吸入 器形式，可藉由習知技術製備得。 :¾¾‘部中次«.率而T,消贽合作私印來 --------φII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -丁 、一呑 對於所有本文所齡式(祕合物_途之絲，每日 程劑量將較佳為約（U至約80毫克/公斤總體重， 車:= 約0.2至30毫克公斤，且更佳地約〇 5毫克至15 ^始母日局部療程劑量將較佳為約G1毫克至⑼毫克， 將r、佳:的至四人/乂佳地—至三次。每日吸入療程劑量 將較佳為約謹毫級枝約1毫克/公特天。習於該
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 517055 A7 ------ B7 五、發明説明（7〇 ) 切瞭解，各別式(1)化合物或其醫藥上可接受 盘ίΐ型!!最適量與取用間隔’將由受治療病況之本質 Ί投藥形式、途徑與部位，以及受治療之特別病患 而疋’且應瞭解鱗最適宜條件可由習知技術決定。習= 該項技藝人士亦瞭解，最適之治療程序，亦即，於癌定天 ，二每日所給料①化合物或其醫藥上可接受鹽_ * 目可由習於該項技藝人士使用習知療程決定試驗 確定。 新穎之式(I)化合物類亦可用於與獸醫學相聯，治療需 要抑制細胞目子雜或CBSP/p38之_和製造之哺乳動 物除了人類以夕卜者。尤其，治療性或預防性處理哺乳動 物中，* CSBP/P38或細胞因子所介導之疾病，係包括於 本文治療方法章節所註明之疾病，但特別係指病毒性感 染。此類病毒之實例包括，但非蚊於慢病毒感染，如馬 f染型貧血病毒、山羊關節炎病毒、綿羊病毒或羊魅敵病 f ’或逆轉錄絲絲，例如，但非限定⑽免疫缺陷病 毋(FIV)、牛免疫缺陷病毒' 或犬免疫缺陷病毒或其他逆 轉錄病毒之感染症。 現在本發明將引述以下生物學實施例進一步敘述，其 僅作說明用，而非用以限制本發明之範圍。 生物學實施例 本發明化合物抑制細胞因子之功效，係藉由下列活體 外分析決定： 白細胞介素-1 (IL-i)'白細胞介素(IL_8)、以及腫 72 本紙張尺度適用中—家標準（ 0^------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 517055 A7 B7 五、發明説明（71 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 瘤壞死因子(TNF)之分析可於許多公開案中發現得，特別 是用於本文中之適宜分析係如亞當斯等人，美國5,593,992 中所逑，其係併入本文作為參考文獻。 活饉内TNF分析： 雖然其已於上述活體外分析中受試，式①化合物類亦 可於下列文獻中所述之活體内系統中進行測試： (1) 葛利斯伍德等人，於實驗與臨床研究下之藥劑， XIX (6)，243-248(1993);或 (2) 包姆等人，夢濞允學廣婷39，3929τ3937 (1996)， 其揭示内容以全文併入本文做為參考文獻。於老鼠及大鼠中由LPS_誘發之TNFa製造 為於活體内評估鼠類中對LPS_所誘發TNFa製造之 抑制作用，將老鼠及大鼠注射以LPS。 老鼠方法 將得自查理斯河實驗室之雄性Balb/c老鼠，以化合 物或賦形劑進行前處理（3〇分鐘）。經3〇分鐘前處理時 間後，將老鼠以腹腔内注射給予LPS (得自大腸桿菌血清 型055-85之脂多糖，西袼馬化學公司，聖路易市，MO) 25微克/老鼠，存於25微升磷酸鹽緩充食鹽水(pH 7.0)中。 經兩小時後，將老鼠以C02吸入殺死，並藉由放血而將 血液樣本收集入，經肝素處理之血液收集管中，並儲存於 冰上。將血液樣本離心，並收集血漿儲存於_2(TC下，直 到藉由ELISA進行分析TNFa為止。 大鼠方法 73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（21(}><297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ! ,1 ί 517055 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（72 ) 將得自查理斯河實驗室之雄性路易士大鼠，於不同時 間以化合物或賦形劑進行前處理。經所決定之前處理時間 後，將大鼠以腹腔内注射給予LPS (得自大腸桿菌血清型 055-85之脂多糖，西袼馬化學公司，聖路易市，MO) 3.0 毫克/公斤。於LPS注射後90分鐘，將大鼠以C02吸入 殺死，並從各大鼠藉由心臟穿孔收集得經肝素處理之全 血。將血液樣本離心，並收集血漿供藉由ELISA所進行 之TNFa濃度分析。 ELISA方法 TNFa濃度係使用夹心型ELISA (如奥力維拉等人， 循環休克，37，301-306 (1992)中所述，其完整揭示内容 併入本文作為參考文獻），使用倉鼠單株抗鼠類TNFa抗 體（基因酵素公司，波士頓，MA)作為捕捉抗體，以及 使用多株兔子抗鼠類TNFa抗體（基因酵素公司）作為第 二抗體而測量得。為進行偵測，遂添加經過氧化酶共輒之 山羊抗兔子抗體（皮爾斯，洛克福，IL)，隨後將過氧化 酶之受質（1毫克/毫升鄰伸苯基二胺含1%過氧化尿素） 加入。從以重組型鼠類TNFa (基因酵素公司）所產生之 標準曲線，計算出得自各動物之血漿樣本中的TNFa濃 度。 人類全血中受LPS-刺激之細胞活素製造 分析：以10X濃度製備得測試化合物濃縮液，並以1微 克/亳升製備得LPS (最終濃度為50毫微克/毫升LPS)， 並以50微升之體積加至1 5毫升微量離心管中。將體積 74 本紙張尺度賴中H國家縣（CNS ) M規格（2丨0>< 297公麓） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 517055 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（73 ) 為0.4毫升之從健康自願者取得經肝素處理之人類全金， 並將其懸浮至含有化合物與LPS的微量離心管中，並將 離心管置於37 C下培育。經4小時培育後，將各管於5〇q〇 rpm下’於湯米微量離心機中離心5分鏵，將血襞吸出並 冷凍於-80°C下。 細胞活素測量：將IL-I及/或JNF使用標準化之ELISA 技術定量。使用市售之ELISA組套偵測人類IL-i與TNF。 IL-1或TNF之濃度係從適當細胞活素之標準曲線決定 得，且測試化合物之IC50值（抑制50%受LPS-所刺激細 胞活素製造之作用的濃度）係藉由線性回歸分析計算得。 CSBP/p38激酶分析： 本分析係在測量具有下列序列： KRELVEPLiPSGEAPNQALLk (殘基 661-681 )之表皮 生長因子受體(EGFR)-衍生肽類(T669)中，32P從[a_32p]ATP 經CSBP/p38催化轉移至蘇胺酸殘基之作用。（參見葛列 袼等人，“藉由吡啶基咪唑類調節由細胞因子製造所誘發 之壓迫：CSBP激酶之抑封作用*’，生物有機與醫藥化學， 1997，5，49-64)。 反應係於30微升體積之圓底96槽平板（獲自康寧） 中進行。反應（最終濃度）包含：25 mM Hepes，pH 7.5 ; 8 mM MgCl2 ; 0·17 mM ATP (p38 之 Km[ATP](參見李等 人，自然 300，n72，頁數 739-746 ( 1994 年 12 月）））； 2·5 μα 之[γ-32Ρ]ΑΤΡ;0·2 mM 鄰飢酸鈉；1 mMDTT;0.1% BSA ; 10%甘油；0.67 mM T669肽類；以及2_4毫徼Μ 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 1·. 517055 A7 B7 五、發明説明（74) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由酵母菌表現、活化並純化得之p38。反應係始於將[加 馬_32P]Mg/ATP添加時，並於37t下溫育25分鐘。在添 加32P-ATP之前’將抑制劑（已溶解於DMS〇中）與反 應混合物於冰上培育30分鐘。最終DMSO之濃度為 〇，16%。藉由添加1〇微升0 3 μ磷酸而停止反應，並將磷 酸化之肽類，經由將其捕捉至ρ8ΐ磷酸纖維素濾紙上，而 自該反應中單離出。將該濾紙以75 mM磷酸洗滌，並使 用貝他閃爍計數器定量併入之32P。於此條件下，p38之 特定活性為400-450微微莫耳/微微莫耳酵素，且該活性 於培育達2小時時呈線性。待經扣除無受質存在下所產生 數值，其占總數值10-15%後，獲得激酶活性數值。 於此結合分析或類似分析中，式⑴之代表性最終化合 物，實施例1至26已證實IC5G陽性抑制活性<50 μΜ。 ***素内過氧化物合成蘇4(PGHS-2)分析： 本分析係描述用於測定式(I)化舍物類對於經LPS刺 激之人類單核細胞中，表現人類PGHS_2抑制功效的方 法。適宜之PGHS-2蛋白質表現分析可於許多公開案中發 現得，包括美國專利5,593,992，其係併入本文作為參考 文獻。 TNF_a於外創性颺損傷分析 本分析提供於大鼠中依循實驗上誘發外側液體中診外 創性腦知傷(TBI)之特殊大腦區域中，檢測腫瘤壞死因子 mRNA之表現。因為TNF-a能夠誘生神經生長因子(NGf) 及刺激其他細胞因子從經活化之星形細胞中釋放出，故此 76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 Φ • I m 517055 A7 B7 五、發明説明（75 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於外傷後之TNF-α基因表現改變，在對CNS外傷之急性 與再生性反應上，扮演著重要肖色。適宜分析可於w〇 97/35856令發現得，其係併入本文作為參考文獻。 對於IL-β mRNA之CNS損傷棋式 此分析係於大鼠中依循實驗上之外側液體叩診外創性 腦損傷(TBI)之特殊大腦區域中，特徵化白細胞介素_1β (IL-Ιβ) mRNA之表現。此等結果顯示，在ΤΒΙ後，暫時 性IL-Ιβ mRNA表現係於特定腦區域中區域性地受刺激。 此等細胞因子，如IL-Ιβ之區域性改變，在外傷後病理學 或腦損傷之再生性績發症上，扮演著重要角色。適宜分析 可於WO 97/35856中發現得，其係併入本文作為參考文 獻。 合成實施例 本發明現將引述以下實施例以作進一步敘述，其係僅 作說明用，而非用以限制本發明之範圍。所有溫度皆以攝 氏度數表示，所有溶劑皆為释高可得純度，且除非另行指 定，所有反應皆於無水條件下於氬大氣下進行。除非另行 指定，質譜分析係於TC Zab質譜儀上，使用快速原子 轟擊完成。虫以_(以下稱“讨1^”）光譜係於250_2 下，使用布魯克AM 250或Am 400光譜儀記錄。多重性 係指：s==單峰，¢1==雙峰，t二三峰，<1=四峰，脏=多峰以及 br意指為寬訊號。Sat·意指飽和溶液，eq意指試劑相對於 理論反應物之莫耳當量比例。 急驟層析術係通過默克矽石凝膠60 (230-400篩目） 77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\呑 517055 A7 B7 五、發明説明（76) 下進行。 所使用之合成方法係述於本文之方法該節中，底下之 化合物係已製備得。 實施例1 (S)-l-(l-經基-2-苯乙-2-基)-4-(4-氣笨基丙硫基), p定-4-基〗味11 坐 a) 4-氟笨基-甲笨磺酸根甲基甲醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於對-甲苯亞磺酸鈉鹽（30克）存於H20 (100毫升） 之懸浮液中，將甲基第三-丁基醚（50毫升）加入，隨後 逐滴將濃HC1 (15毫升）加入。經攪拌5分鐘後，將有 機相去除，並將水相以甲基第三-丁基醚萃取。將有機相 乾燥（Na2S04)並濃缔至幾乎乾。將己烷加入並將自由 態酸過濾。將對-甲苯亞磺酸（22克，140.6毫莫耳）、 對-氟苯甲醛（22毫升，206亳莫耳）、甲醯胺（20毫升， 503毫莫耳）與樟腦磺酸（4克，17.3毫莫耳）組合，並 於6(TC下攪拌18小時。將所成之固體敲碎，並與l^IeOH (35毫升）與己烷（82毫升）之混合物攪拌並過濾。將 固體再懸浮於MeOH/己烷（1 : 3，200毫升）中，並劇 烈攪拌以使殘餘之厚塊碎裂。經過濾後得標題化合物（27 克，產率 62%)。屯 NMR (400 MHz，CDCI3) : δ 8.13 (s， 1Η)，7·71 (d5 2Η)，7.43 (dd5 2Η)，7.32 (d，2Η)，7.08 (t，2Η)， 6.34 (d，1H)，2·45 (s，3H)。 b) 異氰化4-氟苯基-甲苯磺酸根甲基 將存於乙二醇二甲基醚(DME) (32毫升）之前一步 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） M7055 kl 五 、發明説明（77 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :所得化合物（2.01克，6.25毫莫耳），冷卻至㈣。 於P〇=3 (1.52宅升，16.3毫莫耳）加入 於咖（3毫升）之三乙胺⑷毫升，如毫莫耳^ 二”維持於-5t。將混合物經過 f周圍溫度，於即中猝冷，並以Et〇Ae萃取。將有機 2以NaHC〇3飽和水溶液萃洗，乾燥（Na2S〇4)並濃縮。 將所成之殘餘物以石_倍散並過瀘，而得標題化合物 (1.7 克，產率 9G%)。iH NMR (CDC13): δ 7·63 (d, 2H)， 7·33 (m，4H) ’ 7.10 (t, 2H)，5.60 (s，1H)，2·5〇 (s, 3H)。 c)二甲醇縮2-丙硫基鳴咬冰羰基藤 將裝置有攪拌榛 '溫度計、100毫升加料漏斗及迴流 冷凝官之1升3-頸燒瓶近料以，n;N-二甲基甲醯胺二甲 縮蜂（88/7克，98.9毫升，700毫莫耳）與二甲醇縮丙酮 酸（85·3克，86.8毫升，7〇〇毫莫耳），並於油浴中於11〇 °C下加熱34小時。將溶液冷卻至85t，並將硫脲（48.9 克，636.4 毫莫耳）與 Na〇Me(25wt%存於 MeOH，151.2 克，160毫升，700毫莫耳），並於85°C下攪拌3-4小時。 將溶液冷卻至65°C，並將1-溴丙甲烷（86.9克，64.4毫 升，700毫莫耳）充入進料漏斗中，並缓慢地歷時10-15 分鐘加入反應中，將溶液帶至溫和迴流狀態。經1小時後， 將100毫升EtOAc加入反應中，並將油浴溫度帶至95°C。 將迴流冷凝管替換以蒸餾接頭，並自反應蒸餾出150-200 毫升溶劑。將另外400毫升EtOAc與120毫升H20加入， 並於50°C下攪拌5分鐘。轉移至分液漏斗中，並將水相 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ) 、! Γ 517055 A7 B7 i、發明説明（78 ) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 分離。將60毫升H2〇加入，攪動，並將水相分離。將樣 本濃縮，而得黃色油·· iHNMR(3〇〇MHz，CDa3) : δ8·53 (1Η，d，J 5·〇 ΗΖ)，7·16 (1Η，d，J=5.0 Hz)，5·17 (1Η，s)，3.42 (3H，s)，3·14 (2H，t，J=7.3 Hz)，1·76 (2H，m)，1·05 (3ΗΛ J = 7·3Ηζ) 〇 d) 2-丙硫基嘴咬《4_羰基酿 將前一步驟<產物（24克，105毫莫耳）溶解於ΤΗ^ (75毫升）中，並將3ΝΗα (15〇毫升）加入。將結果 混合物於氬氣下攪拌並加熱至75°C達4小時。脫去THF 並將此混合物於冰浴中冷卻。將EtOAc(300毫升）加入， 隨後加入固體NaHC03。加入額外之H20以便溶解所有 的固體，並以EtOAc (3X150毫升）萃取水相。組合有 機相、乾燥（Na2S04)、並濃縮至獲得棕色油。綠由急 驟層析術（矽石凝鰺，(M%MeOH/CH2Cl2)純化粗產物， 獲得呈黃色油之標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13); δ 9·95 (s，1H)，8·78 (s，1H)，7.45 (d，1H)，3.21 (t，2H)，1.82 (m，2H)，U (t，3H)。 e) k丙硫基嘧啶-4-羰基醛『(SV2-胺某-2-茉乙醇〗亞胺 將⑸-2-胺基-2-苯乙醇（1,96克，14.3毫莫耳）加至 存於CH2C12 (30毫升）之2-丙硫基嘧啶斗羰基醛（2.0 克’ 11毫莫耳）溶液中。將此溶液於氬氣下室溫中攪拌16 小時。濃縮此溶液以獲得標題化合物。ES (+) MS m/e * 302 (MH+)〇 (SV1_(1-經基_2_笨乙-2-基)-4-(4-氣装基尚硫 80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------φ_丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 517055 A7 B7 五、發明説明（79) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基)-喊咬-4-基〗味嗤 將前一步驟之產物（3.4克，〜11毫莫耳）溶解於DMF (10毫升）中，並於氬氣下攪拌。加入碳酸鉀（1.22克， 8·8毫莫耳），隨後將實施例1(b)之產物（2,23克，7.7毫 莫耳）加入。將此混合物於室溫（此後以“rt”表示）下 攪拌16小時。泵去DMF，並將殘餘物於EtOAc和水之 間進行分配。分離有機相，以鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)， 並濃縮。以急驟層折術（矽石▼膠，0-4% MeOH/CH2Cl2) 純化粗產物，獲得呈黃色油之標題化合物。ES(+)MSm/e =435 (MH+) ° 實施例2 (S)-l-(l-經基苯乙基)_4_(4_氟苯基V542-甲氡基-喊咬-4-基]咪唑 a) (SH-(1_羥基-2-苯乙-2_基)-4-(4-氟苯基V542-(丙磺醯 基)癌唆-4-基〗g米哇 將實施例1(f)之產物（1.5克，3·45毫莫耳）溶解於 甲酵（25毫升）中，並於氬氣下攪拌。將存於η20 (15 毫升）中之ΟΧΟΝΕ (2.7克，4.4毫莫耳）加入，並將此 混合物於室溫下按拌12小時。脫去MeOH，並將殘餘物 於EtOAc和10% NaOH之間進行分配。以EtOAc萃取水 相。將經組合之有機萃取物以鹽水洗滌、乾燥（Na2S04)、 並濃縮’獲得呈淡黃色固體之標題化合物。ES (+) MS m/e -467 (MH+) 〇 b) (S)-Hl-羥基-2-笨乙-2-某V4-(4-氟苯某V5-(2-甲氣基 81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ ··, 517055 A7 B7 五、發明説明（80) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 痛难>4-基)味嗤 將實施例2(a)之產物（0·15克，0.32毫莫耳）溶解於 MeOH (2毫升）中，並於氬氣下室溫中攪拌。將存於甲 醇（L33毫升，0·66毫莫耳）之NaOMe溶液0.5莫耳加 入，並將此混合物攪拌直到tic顯示完成反應。濃縮反應 混合物，並將殘餘物於EtOAc和H20之間進行分配。將 有機相以鹽水洗滌、乾燥（Na2S04)、並濃縮。粗產物 以急驟層析術（矽石凝膠，0-4% MeOH/CH2Cl2)純化， 獲得呈白色固體之標題化合物。ES (+) MS m/e = 391 (MH+) 〇 實施例3 (R)_H1_羥基-2-笨乙-2-基V4-(4-氟裳1V5-丨2-Π-丙硫基)嘧 咬-4-基1球唾 除使用(R)-2-胺基-2-苯乙醇置換步驟1(e)中之(S)-2-胺 基-2-苯乙醇外，根據實施例i(e)和1(f)之方法，獲得呈黃 色固體之標題化合物。ES (+) MS m/e = 435 (ΜΗΓ)。 實施例4 (11)-1-(1-羥篡-2-笨乙-2-基(‘氟笨基)-5-Γ2-甲氣基)嘧啶 除使用實施例3(f)之產物置換步驟2(a)中實施例1(f) 之產物外，根據實施例2⑻和2(b)之方法，獲得呈白色固 體之標題化合物。ES (+) MS m/e = 391 (ΜΗ+)。 實施例5 迅經基丙-2·基V444-氟策基V542-(l -丙硫基)嘧啶士 82 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 517055 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（81) 基Ί 口米口坐 除使用(R)-2-胺基-1 -丙醇置換步驟1⑷中⑶-2 -胺基-2-苯乙酵外，根據實施例1(e)和1(f)乏方法，獲得呈黃色固 體之標題化合物。ES (+) MS m/e = 373 (MH+)。 實施例6 (SVHLl雨-2-篡V4-(4·氟笨基丙硫基 基ΐ咪唑 除使用實施例(S)-2-胺基小丙醇置換步驟1(e)中⑻-2-胺基-2-苯乙醇外，根據實施例1(e)和1(f)之方法，獲得呈 黃色固體之檁題化合物。ES (+) MS m/e = 373 (ΜΙΓ)。 實施例7 幾基丁-2-基V4-(4-氟苯基V5-P-H-雨硫基)嘧咬士 基1味4 除使用(R)_2-胺基小丁醇置換步驟1(e)中(S)-2-胺基_2_ 苯乙醇外，根據實施例1(e)和1(f)之方法，獲得呈黃色固 體之標題化合物。ES (+) MS m/e = 387 (MH+)。 實施例8 羥某丁冬某)冰(4-氟笨墓V542-(l-丙硫基)嘧啶-4- 基 1 口 除使用(S)-2-胺基小丁醇置換歩驟1(e)中(S)-2-胺基-2-苯乙醇外，根據實施例1(e)和1⑺之方法，獲得呈黃色固 體之標題化合物。ES (+) MS m/e = 387 (MH+)。 實施例9 ^HL·羥篡丁-2-篡氟笨基V5-(2-甲氣基嘧啶-4-基) ' / 1 · 83 本紙張尺度^用中( CNS ) Λ4規格（210>< 297公釐1 一 ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T .f 517055 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（82) 咪唑 除使用實施例7(f)之產物置換步驟2(a)中實施例1(f) 之產物外，根據實施例2⑻和2(b)之方法’獲得呈白色固 體之標題化合物9 ES (+) MS m/e = 343 (Μίί> 膏施例10 ⑸小(1 _經某丁 基V4-(4-氟笨基)-5-(2-甲氧基喊咬-4-基1 咪嗤 除使用實施例8(f)之產物置換步驟2(a)中實施例1(f) 之產物外，根據實施例2(a)和2(b)之方法，獲得呈白色固 體之標題化合物。ES (+) MS m/e = 343 (MH+) ° 實施例Η 1-(U-二翻莫而-2-篡V4-(4-氟装基V542_(l-丙硫基)嘧唆^ 4-基1味峻 除使用(R)-2-胺基-1，3-丙二醇置換步驟1(e)中之(S>2_ 胺基-2-苯乙醇外，根據實施例1(e)和1(f)之方法’獲得呈 黃色固體之標題化合物。ES (+) MS m/e = 389 (MH+)。 f施例12 1-(1-(1，3-^ι幾基丙-2-基)-4-(4-氣表基)-5·(2_甲乳基嘴咬_4«* 基)咪峻 除使用實施例11(f)之產物置換步驟2(a)中實施例Κ0 之產物外，根據實施例2(a)和2(b)之方法，獲得呈白色固 體之標題化合物。ES (+) MS m/e = 345 (MH )。 實施例13 (+Ή-〇^_二甲某胺基_丙_2-基)-4-(4-氟笨基)_5_丨2-(1-丙崎 84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 517055 五、發明説明（83 ) 基)!f变士基]咪唑 除使用1-二甲基胺基-2-丙胺置換步驟1(e)中之(S)-2_ 胺基-2-笨乙醇外，根據實施例l(e)和1(f)之方法，獲得呈 黃色固體之標題化合物。ES (+) MS m/e = 400 (ΜΡΓ)。 實施例14 二甲1胺某-丙-2-基)_‘(4_氟策某V5-(2-甲氣基嘧 咬_4_暴域座 除使用實施例13(f)之產物置換步驟2(a)中實施例1(f) 之產物外，根據實施例2(a)和2(b)之方法，獲得呈淡黃色 固體之镡題化合物。ES (+) MS m/e = 356 (MH+)。 f施例15 W甲S旨基)两-2-基氣笨基丙硫基)喊 淀-4-基1蛛地 除使用3-胺基丁酸甲酯置換步驟1(e)中之⑻士胺基-2-苯乙醇外，根據實施例1(e)和1⑺之方法，獲得呈黃色 固體之標題化合物。ES (+) MS m/e = 415 (MH+)。 實施例16 (+/-)-1-(1-苯氧基丙_2_基)-4-(4_氟笨基V5_(2_甲氧基痛咬冰 基)咪唑 除使用(+/-)-1 -苯氧基-2-丙胺置換步驟1 (e)中之(S)-2-胺基·2-笨乙醇外，根據實施例1(e)、1(f)、2(a)、和2(b) 之方法，獲得呈黃色固體之標題化合物。ES(+)Msm/e = 405 (MH+) 〇 實施例Π 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ---------------訂------^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 517055 A7 B7 五、發明説明（84 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 扭:)小(1:¾棊丙_2_基甲氣基嘧啶冰基） 咪唑 除使用(+/-)-2-胺基-1_丙醇置換步驟1(e)中之⑶_2_胺 基冬苯乙醇外，根據實施例1(e)、i⑦、2(a)、和2⑼之 方法，獲得呈黃色固體之標題化合物。Es (+) MS = 329 (MH+) 〇 (尽Η_(ι-龜基：> 苯丙冬基)士座氟笨某甲氧篡嘧啶_ 4-基)咪唑 除使用（R)-2-胺基-3-苯基-μ丙醇置換步驟j(e)中之 (S)-2-胺基-2-苯乙醇外，根據實施例吩）、、2(a)、和 2(b)之方法，獲得呈淡黃色固體之標題化合物。ES(+)MS m/e : 405 (MH+) 〇 實施你pQ (S)-l-(l-羥基各笨基丙-2_基V4_(4-攀苯基)-5-(2-甲氧基痛 咬-4-基)咪唑 除使用（S)_2-胺基-3-苯基-μ丙醇置換步驟i(e)中之 ⑸-2-胺基-2-笨乙醇外，根據實施例l(e)、l(f)、2(a)、和 2(b)之方法，獲得呈淡黃色固體之標題化合物。ES(+) MS m/e - 405 (MH+) 〇 實施例20 (SVK1_羥基-2-致某乙-2-基V4-(4-氟I臬V5A24N-(览基） 胺基密咬4-基1喃嗤 將實施例2(a)之產物（〇·1克，0.23毫莫耳）溶解於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） #—丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 517055 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（85 ) 存於THF (2毫升）中之甲胺溶液2.0莫耳，並於氬氣下 室溫中挽拌直到顯示完成反應。濃縮反應混合物，並將粗 產物以急驟層析術（矽石凝膠，〇乃％ MeOH/CH2Cl2)純 化，獲得呈純白色固體之標題化合物。ES (+) MS m/e = 390 (MH+) 〇 無例21 基基)斗(4-氟茉基 V5-K2-fN_(甲基)胺 基1哺咬-4_基〗妹嗤 除使用實施例4(a)之產物豈換實施例2(a)中之產物 外，根據實施例20之方法，獲得呈純白色固體之標題化 合物。ES (+) MS m/e = 390 (MH+)〇 實施例22 (E1士 (1_羥基丁-2-基：HH4-氟笨基V5-f(2-『N-(甲某)胺暮1嘧 咬-4-基1咪峻 除使用實施例9(a)之產物置換實施例2(a)中之產物 外，根據實施例20之方法，獲得呈白色固體之標題化合 物。ES (+) MS m/e = 342 (MH+) 〇 實施例23 ⑸羥某丁-2-基H-(4_氟苯基)-5_『(24Ν_(甲基)胺基1嘧 金4-基1咪唑 除使用實施例1〇0)之產物置換實施例2(a)中之產物 外，根據實施例20之方法，獲得呈白色固體之標題化合 物。ES (+) MS m/e = 342 (MH+)〇 實施例24 87 訂 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ο X 297公釐） 517055 Α7 Β7 五、發明説明（87) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (MH+) 〇 c) (S)-i_:(l -皇基丙-2-基)-4-(4-氟笨基丨醢羞述· 啶-4-基1咪唑 將前一步驟之產物（4克，10.75毫莫耳）溶解於甲 醇（100毫升）中，並於氬氣下邊攪拌邊於冰浴中冷卻。 將存於Η20 (60毫升）中之ΟΧΟΝΕ (8.26克，13.44亳 莫耳）加入，並將此混合物於室溫下攪拌12小時。脫去 MeOH ’並將殘餘物於EtOAc和Η20間進行分配。經由 添加固體KfO3而將此混合物變驗性，並以萃取。 將經組合之有機萃取物以鹽水洗滌、乾燥（Na2S〇4)、 聋濃縮’獲得呈黃色固體之標題化合物。ES⑴MS m/e = 405 (MH+) 〇 d) 位)二丨-(1-羥基丙-2-基Μ-(4-氟装基)-54f2_丨ΓΝμ装基)胺 基密咬-4-基1喻峻 將前一步驟之產物（〇 2克，〇·5毫莫耳）溶解於苯胺 (5毫升）中，並於氬氣下邊攪拌邊加熱至i6rci〇小時。 將丙胺泵去，並將粗產物以急驟層析術（矽石凝膠， MeOH/CHfl2)純化，獲得呈純白色固體之標題化合物。 ES (+) MS m/e = 390 (MH+)〇 實施例26 (§)- Η1,基丙-2-基)-4-(4-氟笨基)-5:(續唆_4_襄V桌4 將實施例25(c)之產物（〇·2克，0.5毫莫耳）溶解於 CHCI3 (2毫升）和EtOH (5毫升）中，並於氬氣下室溫 中授拌。將硼氫化鈉（〇·38克，1毫莫耳）加入，並授拌 89 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1' Γ .1— 適 度 尺 張 紙 本 I讀 517055 kl ------ - B7 五、發明説明（88 ) 此混合物直到tic顯示完成友應。將溶劑蒸發，並將殘餘 物以急驟層析術（矽石凝膠，〇_5%Me〇H/Cii2Cl2)純化， 獲得呈白色固體之標題化合物。ES (+) MS = 299 (MH+) 〇 所有於本說明書中所引述之公開文件，包括，但非限 定於專利與專利申請案皆併入本文做為參考文獻。正如同 其各別公開文件係特別且獨立，顯示其完整揭示内容並併 入於本文中q 以上之敘述已完整揭示包括其較佳具體實施例之本發 明。特別於本文所揭示之具體實施例的修飾與改良，皆包 含於下列申請範圍之範圍内。未經進一步推敲，據信習於 該項技藝人士可使用以上敘述，而將本發明利用至極致。 因此本文之實施例僅作說明用’而非用以限制本發明之範 圍。本發明其中具有所申請專利之棑他性質或猶占權的具 體實施例，係如下所定義。 ------IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐）

Claims (1)

  1. 517055 A8 B8 C8 D8 τκ 專利申請案第87110504號 ROC Patent Appln. No. 871 10504 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國91年10月22曰送呈） (Submitted on October XL, 2002) 1. 一種以下式代表之化合物： Rini I /> R4 (Γ) 其中 Ri為嘧啶基， 其視需要經 C1.4 烧乳基、Ci_4烧硫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. 基、或Ci_6烧基或苯基取代之胺基所取代； R4為選擇性經i素所取代之苯基； r2為-〇:出)(八)汛22)，其中 A 為苯基或烷基，其經羥基、苯氧基、苯基、 二-(Cm烷基)胺基或Cm烷氧羰基所取代； R22為經羥基、苯氧基、苯基、二烷基)胺基或 Ci_4烧氧幾基所取代之Ci-6烧基； 或其醫藥上可接受之鹽類。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R!為經異 丙氧基、乙氧基、甲氧基或甲硫基所取代之4-喊唆 -91 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）L:\menu\Pending-87\87213-daim.doc 517055 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為第4 位置經取代之苯基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R22為經羥 基取代之Ci_6烧基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A為經羥基 或CN4烷氧羰基所取代之Cw烷基。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中A為任經取 代之苯基。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： 1-(1，3-二經基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5_[2_(1-丙基硫基） 嘴咬-4-基]味嗤； 1-(1-(1，3 -二經基丙-2-基)-4-(4-敦苯基)-5-(2-曱氧基♦ 啶-4-基)咪唑； 或其醫藥上可接受之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8. —種供治療哺乳動物中由CSBP/RK/p38激酶所介導之 疾病的醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至 7項中任一項之化合物做為活性成份，以及醫藥上可 接受之載體或稀釋劑。 9. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其係用於治 療哺乳動物之發炎症狀。 10. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該哺乳 動物罹患由CSBP/RK/p38激酶所介導之疾病，其為牛 皮癖性關節炎、賴透氏病、類風溼性關節炎、痛風、 92 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A B c D 517055 六、申請專利範圍 外傷性關節炎、風疹性關節炎、與急性滑膜炎、類風 溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、關節炎、痛風性關節 炎及其他關節炎病況、敗血病、敗血性休克、内毒性 休克、革蘭氏陰性敗血病、毒性休克徵候群、阿耳滋 海默氏病、猝發、神經外傷、成人呼吸窘迫徵候群、 腦癔、慢性肺炎病、石夕土沈著病、肺類肉瘤病、骨質 重吸收病、骨質硫鬆症、再狹窄、心與腎之再灌流損 傷、血栓形成、絲球體性腎炎、糖尿病、移植物與宿 主間之反應、同種異體移植排斥、發炎性腸疾病、克 隆氏病、潰瘍性結腸炎、複發性硬化、肌肉變性、渔 療、牛皮癖、曬傷與結膜炎。 11. 一種製造根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物的方 法，其包含將式(Ila)化合物： Ar---S(0)p R4 。（Ila) 與式(III)化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
    (m) R，、 其中p為0或2 ;及一種足夠強以將式(II)之異腈部分 去質子之驗反應；而Ri、R2與R4係如申請專利範圍 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 517055 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第1項所定義，或為基團Ri、R*2與R4之前驅物，且 Ar為視需要經取代之苯基，並若需要於其後將I、 R2與R4之前驅物轉換成基團Ri、R2與R4。 12. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中p = 2。 13. 根據申請專利範圍第12項之方法，其中將式(III)亞胺 於與式(Ila)進行反應之前分離出。 14. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中將式(III)亞胺 於與式(Ila)進行反應之前於原位形成。 15. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中該亞胺係藉 由將式R!CHO之醛類，其中&係如式(I)定義，與式 尺办氏第一級胺，其中R2係如式(I)定義反應，而於原 位置形成。 16. 根據申請專利範圍第14或15項之方法，其中該亞胺 於原位置之形成作用係使用脫水條件。 17. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該溶劑為 N，N-二曱基甲酸胺〇DMF)、經鹵化之溶劑、四氫吱喃 (THF)、二甲亞石風(DMSO)、醇類、苯、甲苯、MeCN 或 DME。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中該鹼為胺、 碳酸鹽、氫化物、或烷基或芳基鋰試劑，或其混合 物。 19. 根據申請專利範圍第11項之方法，其中R4為苯基或 經鹵素取代一次或多次之苯基。 20. 根據申請專利範圍第11或第19項之方法，其中Ri -94 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 517055 A B c D f、申請專利範圍 為σ密ϋ定-4-基。 21. 根據申請專利範圍第11或第19項之方法，其中R4 為第4位置經取代之苯基。 22. 根據申請專利範圍第11或第20項之方法，其中R! 為經異丙氧基、乙氧基、甲氧基或甲硫基所取代之4-σ密唆基。 23·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為 1-(1-羥基-2-苯乙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(1-丙基硫基) 嘧咬-4-基]咪唾； 1 -(1 -經基-2-苯乙-2-基)-4-(4-亂苯基)-5-(2-甲乳基°密唆_ 4-基)味°坐； 1 -(1 -故基丙-2-基）-4-(4-氣苯基）-5-[2-(1-丙基硫基）♦ 啶-4-基]咪唑； 1-(1-¾ 基丁 -2-基)-4-(4-鼠苯基）-5-[2-(1-丙基硫基）°¾ 啶-4-基]咪唑； 1 -(1 -經基丁 -2-基)-4-(4-氣苯基)-5-(2-甲氧基♦。定-4-基） 口米唾； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 -（1-二甲胺基-丙-2-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(1-丙基硫基) 嘴唆-4-基]味唾； 1-(1-二甲胺基-丙-2-基）-4-(4-氣苯基)-5-(2-曱氧基^密 啶-4-基)咪唑； 1-(1-(曱S旨基）丙-2-基）-4-(4·氣苯基)_5-[2-(1-丙基硫基） ，唆-4-基]17米嗤； 1 -(1 -盼基丙-2-基)-4-(4-氣苯基)-5-(2-曱氧基口密°定-4-基） -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 517055 AQ A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 咪唑； 1 -(1 - ¾基丙-2-基)-4-(4-氣苯基)-5-(2-曱氧基♦ ϋ定-4-基) 味吐； 1 -(1 -基_3_苯基丙-2-基）_4-(4-氣苯基）-5-(2-曱乳基°密 啶-4-基)咪唑； 1-(1-控基-2-苯基乙-2-基）-4-(4-亂苯基）-5-[(2-[N-(曱 基)-胺基]嘧啶-4-基)咪唑； 基丁 -2-基)-4-(4-氣苯基)-5-[(2-[N·(曱基）胺基] 嘴淀-4-基户米σ坐； 4-(4-氣苯基)-1-(1-經基丙-2-基)-5-[(2-[(Ν-苯基）胺基] 喊淀-4-基)味。坐； 或其醫藥上可接受之鹽類。 24. —種式（M)化合物 Ri\^NR2 I (III) Η 其中 Ri為4-嘧啶基環，該環視需要可獨立經Cm烷氧 基、Cm烷硫基、Cm烷亞砜基、胺基、經單一和 二-Cu烷基取代之胺基、或NH-芳基； R2 為名(11)(八)(1122); A 為視需要經取代之苯基，或為經羥基、芳氧基、 芳基、胺基、單或二-Cm烷基胺基或（^_4烷氧羰 基所取代之CM()烷基； -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    517055 A8 B8 C8 _D8 ._ 六、申請專利範圍 R22為經經基、苯氧基、苯基、胺基、早或二-Ci_4烧 基胺基或Cm烷氧羰基所取代之C^o烷基。 25. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中I為經異 丙氧基、乙氧基、甲氧基或甲硫基所取代之4-嘧啶 26. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中R22為經羥 基取代之Ci-6烧基。 27. 根據申請專利範圍第24或26項之化合物，其中A為 經經基、胺基或Ci_4烧氧幾基所取代之Ci_6烧基。 28. 根據申請專利範圍第24項之化合物，其中A為選擇 性經取代之苯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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