TW460473B

TW460473B - 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives

Info

Publication number: TW460473B
Application number: TW085113017A
Authority: TW
Inventors: Frans Eduard Janssens; Francois Maria Sommen; Dominique Louis Nest Surleraux; Joseph Elisabeth Leenaerts; Roosbroeck Yves Emiel Mari Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1995-10-30
Filing date: 1996-10-24
Publication date: 2001-10-21
Also published as: GR3033154T3; EA000909B1; AR004698A1; ZA969090B; NO981534L; SI0862566T1; MX9803407A; CZ132298A3; HRP960507A2; EA199800404A1; DK0862566T3; TR199800756T2; BR9611184A; NO981534D0; NZ321575A; EP0862566B1; IL123962A; CY2177B1; USRE37886E1; WO1997016440A1

Description

經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 4 604 73五、發明説明（1 ) 本發明係有關具速激肽拮抗活性（特別是物質P拮抗活性）之1-(1,2-雙取代之六氫吡啶基）-4-取代之六氫吡哄衍生物及其製法；進一步地係有關包含其之組成物，及其作為藥劑之用途。物質P為夫然生成之靥於速激肽族之神經肽。大童的研究顯示物質P和其他速激肽與許多生物作用相關，因此在許多疾病中扮演重要的角色（Regoli et al.，Pharma-cologica 1 Reviews 46(4), 1994, p. 551-599, ’’ Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides (物質P和相關肽類的受體和拮抗劑）”）。速激肽拮抗劑之開發迄今引導出一糸列肽化合物，彼等可能被預期為於代謝上太不穗定而不能作為豁藥上之活性物質用（ Longraore J. et a 1. , DN&P 8(1), February 1995, p.B-23, "Neurokinin Receptors (神經激肽受體）”）。本發明偽有關非肽速激肽拮抗劑，特別是非肽物質-P拮抗劑，其通常於代謝上較穩定，因此，可能更適於作為豁藥上之活性物質用。先前技藝中揭示了幾個非肽速激肽拮抗劑。舉例而言 ,Ciba-Geigy公司於 1993年3月 17 日發表之EP-0,532,456-A，揭示1-醯基六氫UtbD定化合物，特別是2-芳院基-1-芳辦基-4-六氫UttD定胺衍生物，及其作為物質-P拮抗劑之用途。 Fuj isawa製藥有限公司於1995年5月31日發表之EP-0,655, 442-A,揭示具速激肽拮抗活性之六氫吡阱衍生物。本發明化合物與其之不同在於彼等不變地於六氫吡啶 3 I n ~T 11 n n n n 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家榡隼（CNS ) A4規格< 210X297公釐） [60473五、發明説明（2 A7 B7 或同元六氫眼陡基的第4位置或吼略喷基的第3位置含有4-經取代-(六氫lltt哄或同元六氫啦哄）-部份，及其有利之藥理性質。本發明係有關下式之化合物 <；参'

9 V(CH2), R2—X-C-N N / N—L (〇ώ„ v(ch2)p

(D 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝其N-氧化物型、製藥上可接受之加成鹽類和立體異構物型，式中為0、 1或2; 為1或2,如果m為2,則η為1; 為1或2; 為=0或=NR3 ; 為共價踺或具式-〇-、-S-、-NR3-之二價基；為 Ar1、Ar1C1 - b 基或二（Ar1 ) C1 - b 基，其中各 Ci-i -烧基視需要被徑基、Ci-*院基氧基、氧基或具式 -0-(；^-(：}^-0-或-0-(^3-(^2-(：^[2-0-之縮酮化氧基取代基取代；為 Ar2、Ar^Ci-u 燒基、Het1 或 Het^Ci-e 院基；為氬或Cn院基；為氫；Ar3; Ci-e烷基；被選自羥基、Ci-s烷氧基、 Ar3、Ar^Ci - e院鎮基和Het2之1或2個取代基取代之 Cn 燒基；C3-e 姊基；Ar3Ca-e^基；二（Ar3)C3-^：希基或具下式之基 4 η m P =Q X R1 R2 R3 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X2们公釐） ----------^------tr------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 460473五、發明説明（ A7 B7

Ο —(CHR4)q-NR5-C-R6 0 —(CHR4)r—C-Y^R7 Rfi * 〇 κ —(CHR^)r—C-Y1—^ N

A

(a-D； (a-2); (a-3); R8

N

0

-Y2—ζ N

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中各q 各r 各Y1 Ya 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製各自獨立地為2、3或4; 為0、 1、 2、 3或4; 各自獨立地為共價鍵、或NR3; 為共價鍵、C1 - 4 二基或-C1 - ί 基N R 3 -; 各-A=B-各獨立地為具式-CH=CH-、KH-或-CH=N-之二價基；各R4 各自獨立地為氫、Cn院基、Ar2或Ar2Ci-6院 R5 RG R7 為氮、Ci —b院基或Ar3; 為Ci-e燒基、Ar3、Ar3Cu燒基 -烷基、Ar3C3-7環烷基、或吲IT朵; 為 Ar3; Ar3Cn e 院基；二（Ar3)C 5

(Ar3)C卜 G 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 460473 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（4 ) -烷基；C3-7環院基；被Ar3取代之C3-7環烷基 ;鸣哩基；被鹵基或Cl_s烷基取代之愕唑基；唾吨基；被鹵基或Cn院基取代之噻啤基；邮唑基；被Ar3、C^-6院基、Ar3Cn院基或鹵基取代之畔啤基；吲哚基；被Cb 4院基取代之 H弓丨U袋基；2,3,4-三氬哇啉基；赃晦Π定基或咲喃基；各RB 各自獨立地為氫、Ci-B烷基、C3-7環烷基或具下式之基 -Alk-R11 (b-1)或 -Alk-Z-R1ε (b-2)；其中 Aik為匕-^焼二基； Z 為具式-〇-、-S-或-NR3-之二價基； R11為苯基、被選自鹵基、Cn院基或Ci-e院氧基之1或2個取代基取代之笨基；呋喃基 ;被選自Cn焼基或經基Cr-s院基之1或2 個取代基取代之咲喃基；噬吩基；被選自鹵基或Ci - e烧基之1或2個取代基取代之噬吩基；鸣哩基；被1或2個(^-6院基取代基取代之吗唑基；暖挫基；被1或2個Ci —院基取代基取代之噻挫基；吼陡基；被1或2 個CU - E烷基取代基取代之耻啶基； R12為Cn院基或被經基、接基或燒氧鑛基取代之C! - c燒基； 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CN'S ) A4規格（210X297公釐） 4 604 73 五、發明説明（5 )

Ar1為笨基；被各自獨立地選自鹵基、Cn燒基、商基-Ci-4烷基、氰基、胺鑛基、院氧基或鹵基Cl_4^ 氧基之1、2或3個取代基取代之苯基；

Ar2為蔡基；苯基；被各自獨立地選自經基、鹵基、氰基、胺基、一-或二（Cl-4焼基）胺基、Cl — 4燒基、齒基-C I ^ 4 tferc 基、C 1 - <1氧基、t£l 基 C 1 - 氧基、稷、

Cl-4院氧鑛基、胺毅基和一-或二（Cl-4燒基）胺鑛基之1、2或3個取代基取代之苯基；

Ar3為苯基或被選自鹵基、羥基、胺基、硝基、胺激基、 Ci-s；l完基、南基C1 - g焼基或C1 - s燒氣基之1、2或3個取代基取代之苯基；

Het1為選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、幢呀基、經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) D等唑基、異愕唑基、噻唑基、異_唑基、吡嗤基喃啶基、吡阱基和嗒畊基之單環雜環；或選自咬咐基、 ϋ奎嗤咐基、吲矂基、笨並邮哩基、笨並枵啤基、苯並異Β等哇基、苯並唾哩基、苯並異唾哩基、苯並咲喃基和笨並噻吩基之雙環雜環；各單環和雙環可視需要於碳原子上被選自南基、Cl - 4院基或一-、二-或三（鹵基）甲基之1或2個取代基取代；及 Het2為選自1，4~二氣-5-氧基-四哇-1-基、畔哩[1,2_a] 比陡基、增唑基或牌吨基之雜環；各所述雜環可被選自 4烷基和Ar3之1個或可能兩個取代基取代。於Het1定義中之雜環較佳為經由碳原子與分子之其餘部份（亦即X、-C(=Q)-或Cl_e燒基）連接。 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格ΤΊΪ0Χ297公釐） 4 604 73 A, A7 B7 經濟部t央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（6 ) 前面定義和下文中，鹵基通常為氟、氣、溴和碘基； ca - *烷基定義具有2至4個碳原子之直鍵和分支鏈飽和烴基，舉例而言，如，乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；Ci-4院基意欲包含C2-4焼基和甲基；Cn燒基意欲包含1-4烷基及其具5個碳原子之髙級同糸物，舉例而言，如，戊基、2-甲基丁棊等；C^-b烷基意欲包含Ci-5 烷基及其具6個碳原子之高級同糸物，舉例而言，如，己基、2-甲基戊基等；Ci-4烷二基定義具有1至4個碳原子之二價直鏈和分支鏈飽和烴基，舉例而言，如，1,2-乙二基、：L,3-丙二基、1,4-丁二基等；Cn院二基意欲包含Cn 烷二基及其具5至6個碳原子之高级同糸物，舉例而言，如，1，5-戊二基、1,6-己二基等；Ca *6稀基定義含有一'個雙鏈和具有3至6個碳原子之直鏈和分支鏈烴基，舉例而言，如，2-丙烯基、3-丁嫌基、2-丁稀基、2-戊烯基、3-戊嫌基、3-甲基-2-丁嫌基、3-己稀基等；所述C3-s稀基與六氣啦哄或同元六氫眼哄的氮原子連接之碳較佳為飽和。前面定義和下文中，鹵基4烷基係定義為經單-或多鹵基取代之Ci 烷基，特別是Ml至6個鹵素原子取代之 Ci- 4院基，更特別是二氟-或三氟甲基。上文中所提製藥上可接受之加成鹽意欲包含式（I )化合物可形成之治療上具活性之無毒酸加成鹽型。利用將式 (I)化合物之鹼型以適當酸處理，可方便地製得所述鹽，適當酸包括，舉例而言，無機酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氣溴酸；硫酸；硝酸；鱗酸等；或有機酸，舉例而言，如， 8 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝- 泉本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 604 73 A7 B7五、發明説明（7 ) 醋酸、两酸、經基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸懞酸、甲確酸、乙磺酸、笨硝酸、對甲苯確酸、環己基胺磺酸、柳酸、對胺基柳酸、帕馬酸等。上文中所提製藥上可接受之加成鹽意欲包含式（I )化合物可形成之治療上具活性之無毒鹼，特別是•金届或胺加成鹽型。利用將含酸性氫原子之式（I)化合物以適當有機和無機鹼處理，可方便地製得所述鹽，其包括，舉例而言，胺鹽、餓金靥和齡土金屬58,例如鋰、納、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機鹸之鹽，例如二苄基伸乙二胺、N-甲基-D -胺_、hydrabamine鹽，和與胺基酸之鹽，舉例而言，如精胺酸、賴胺酸等。相反地，所述鹽型可利用與適當驗或酸處理，轉化成自由酸或酿型。上文中所用加成鹽一詞也包括式（I )化合物及其鹽可形成之溶劑合物。此等溶劑合物例如水合物、醇合物等。欲達分離和純化之目的，可能使用製藥上不接受的鹽，治療上僅使用製藥上可接受之無毒鹽，且以彼等鹽為較佳。前文中所用”立體化學異構型”一詞定義式（I )化合物可具有之所有可能異構物型Μ及構象型。除非另外提及或指出，否則化合物之化學名稱代表所有可能立體化學性和構象性異構物型之混合物，特別是消旋混合物，所述混合物包括基本分子結構之所有非鏡像異構物、鏡像異構物及 9 ----------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注項再填寫本本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2iOX297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印取 4 604 73 a? V B7_五、發明説明（8 ) /或構象型。更特別地，立體產生中心可具卜或5-組態；在二價環狀飽和基上之取代基可具順-或反-組態；>C=HR3 和C3-s嫌基可具E-或Z-組態。式（I)化合物具有至少兩個立體產生中心；因此對實際立體化學組態已知之化合物* 貝U根據彳b學摘要(Chemical Abstract)規貝rj ( Chemical Substance Name Selection Manual (CA)» 1982 Edition, Vol. Ill, Chapter 20)來使用相對立體描述文字R*和S*。在式（I )化合物分離成為其消旋順式和消旋反式異構物之情搭下，或在消旋順式和消旋反式異構物分離成為其純鏡像型之情形下，首先分離出之立體化學異構型命名為” A” ，第二個為”B”。式（I)化合物之所有立體化學異構型，包括純型或其之混合物，均意欲涵蓋於本發明之範圍內。本發明有一些化合物可圼不同互變異構型存在，此等互變異構型雖未明確地示於上面化學式中，也意欲包含於本發明之範園内。舉例而言，式（I)化合物中，L為式（a-1)之基，萁中R5為氫者，或式（a-2)或（a-3)之基，其中Y1 為-NH-者，或式（a-5)之基，其中R3為氫者，可圼其對應之互變異構型存在。還有式（I)化合物中，X為和=Q 為=0者，可圼其對應之互變異構型存在。式（I )化合物之N-氣化物型意欲包含式（I )化合物中一或幾個氮原子被氧化成所謂氧化物，特別是其中一或多個六氫啦11 井氮被N-氧化之N-氧化物。下文中所用之”式（I )化合物”意欲包含其氧化物型、其製藥上可接受之加成鹽、及其立體化學異構物型。 10 -I n 1 ^111 1 n n n ^ 11 I n I n ^ 〆請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 460473 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（9 ) 特別的一組化合物為式（I)化合物中，L為氳；Ci-e-燒基；被經基取代之Cn焼基；基；Ar3; AHCu 焼基；二（Ar3)Ci-e 燒基；Ar3C3-e 婦基；二（Ar3)C3~G-稀基；或具式（a-1)、（a-2)、（a-4)或（a-5)之基其中 R7 為 Ar3; Ar^Ci-s 燒基；二（Αγ*3)(：ι-6 燒基；Ci-e 院基； C3-7環院基；被Ar3取代之C3-7-環燒基；聘哩基；被鹵基或Ci-s-焼基取代之喝啤基；噻哩基；被鹵基或 Cn饶基取代之噻哺基；蹄唑基；被Ar3、Ci-e燒基、 Ar^Ci-B燒基或齒基取代之味睡基；贴晦陡基或B夫哺基； Ar3為苯基或被選自鹵基、羥基、肢基、胺羰基、Cl_e烷基、鹵基-Cn燒基或Ct-e院氧基之1、2或3個取代基取代之苯基； Het1為選自Btt略基、B|£哇基、_睡基、呋喃基、噻盼基、 B琴哩基、異鸣啤基、噻哩基、異噻哩基、吡啶基、啼 RS基、吼哄基和塔哄基之單環雜環；或選自喹啉基、苯並蹄喃基、笨並鸣哩基、篆並異聘哩基、苯並睡唑基、笨並異噻唯基、苯並咲喃基和笨並唾盼基之雙環雜環；各單環和雙環可視需要於碳原子上被選自鹵基、4燒基或一-、二-或三（鹵基）甲基之1或2個取代基取代。令人感興趣之第一組化合物為式（〗）化合物中符合一或多個下列限制者： a) R1為AHCi-b院基；或 11 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210>< 297公董） 4 6 0 4 / 3 a7 B7 五、發明説明（經濟部中央標準局員工消费合作社印？4 b) R2為烷基或Het1;特別是，被各自獨立地選自鹵基、氰基、硝基、胺基、Ci-4烷基、鹵基 _焼基、Ci-4-燒氧基和匕-4院氧鑛基之1、2或3個取代基取代之苯基；更特別是，被選自甲基和三氟甲基的2 個取代基取代之苯基；或 c) η為0或1,特別是η為1;或 d) m為1;或 e) ί>為1或2;特別是p為1;或 f) =Q為=0ί 或 g) X為共價鍵、-0-或-NR3-,特別是共價鍵。令人感興趣之第二組化合物為式（I)化合物 .中L為氫、Ar3; AHCi-B焼基；二（ArWCn燒基；Ar3C3-e蹄基 :被羥基取代之d-Β烷基；或具式（a-2)之基，其中為氨或Ar2 ; 為0或1 ; 為共價鍵、-0-或-NR3-;及為Ar3、被Ar3取代之C3-7-環院基；二（Ar3)甲基、耻晦唆棊或呋喃基；或具式（a-4)之基，其中 γ2 為共價鍵或亞甲基； _Α=Β-為_CH=CH-或_N=Ch-;及 RB 為氫、具式（b-1)之基其中R11為被吗啤基取代之甲基、或具式（b-2)之基其中Z為-0-及R12為 12 r Y1 R7 本紙張尺度適财關家榡準（CNS)⑽狀（2】GX 297公釐） (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁> 杳· t r i d 60473 a? B7 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製五、發明説明（11 ) C^e院基；或具式（a-5)之基，其中 R4 為氣； q 為2 ί及 R3 為氬令人感興趣之第三組化合物為式（I )化合物中 q為2或4; -A=B-為-CH=CH-或-N=CH-; 為氫或Ars ; Rs為氫； (^為匕―院基或Ar3 ; R7為Ar3、二（ArWCn院基；Ci-6院基；被Ar3取代之C3_ -環燒基；嗤哩基：被Cn燒基或AHCn燒基取代之基；吲哚基；被。-*燒基取代之吲哚基；2,3,4-三氫u奎咐基；帐略喷基或呋喃基； Z 為 R11為被鹵基取代之笨基；被匕^院基取代之鸣哩基；或 R1 2為1 - s院基。特別令人感興趣的為式（I)化合物中R1為烷基，R3為被選自甲基或三氟甲基的2個取代基取代之苯基， X為共價鍵及=Q為=0者。進一步特別令人感興趣的為式（I)化合物中η和m為1 及p為1或2者。特別的化合物為式（I )化合物中 13 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁)

T 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 60473 at B7 五、發明説明（12) R1 為苯甲基； R2 為被選自甲基或三氟甲基的2個取代基取代之苯基； n、m和ρ為1 ; X 為共價鍵；及 =Q 為=0者〇除此之外，特別的化合物為式（I)化合物中L為具式（ a-2)之基者，其中 R4 為氫或苯基； r 為0或1; Y1 為共價鏈、-0-或-NH-; R7 為帐暗唯基；映喃基；1-笨基環己院基；二苯基甲基；或被各自獨立地選自甲基、甲氧基或氯之 1、2或3個取代基取代之苯基。較佳化合物為彼等特別化合物中具有反式姐態者。其他較佳化合物為彼等特別化合物中具有順式組態者。其他較佳化合物為式（I )化合物中 R1 為笨甲基； R2 為被選自甲基或三氟甲基的2個取代基取代之笨基； n、m和ρ為1; X 為共價鏈； =Q 為=0; L 為具式（a-2)之基，其中 14 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------'1T------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 604 73 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（13) R4 為氣； r 為1; Y1 為-NH-;及 R7 為被2個甲基取代基取代之聚基者。最佳之化合物係選自 4-[1-[3,5-雙（三氟甲基）笨甲醯卜2-(苯甲基）-4_六氬11比陡基]-M- (2,6-二甲筆基）-1-六Μ卩比哄乙醯胺； 4_ [1- [3,5-雙（三氟甲基）笨甲醯]-2-(笨甲基）-4-六氫帐 Π定基]-N- (1-苯基環己基基）-1-六氫眼哄乙醯胺； 1-[3,5-雙（三氟甲基）笨甲醯]_2-(笨甲基）-4-[4-[« - (1-Utb略嗤基锻基）-笼甲基]-1-六氣啦哄基]六氣眼陡； 1- [3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯]-4- [4- [1- [ (2-甲基-5-吗吨基）甲基]-1H-苯並蹄哩-2-基]-1-六氣眼哄基](苯甲基 )六氫Bttn定； 4- [1-[3,5-雙（三氟甲基）笨甲醯]-2- [(4-三氣甲笨基）-甲基]-4-六氬UH：ti定基]-N-(2,6~二甲苯基）-1 -六氫帐哄乙醯胺； 4- [1- [3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯]-2-[(3,4-二氯苯基）_甲基]-4-六氫啦B定基]-N-(2,6-二甲苯基W -六氫眼哄乙醯胺；其氧化物、立體異構物型和製藥上可接受之加成鹽 C 特別令人感興趣之立體異構物型為 (+ ) -(B)-反-4-[1-[3,5-雙（三氟甲基）笨甲醯]-2-(笨甲基 )-4-六氫眼11定基]1-(2,6-二甲笨基）-1-六氣啦哄乙醯胺 15 ------------裝-- (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 線本紙張尺度適用中國國家樣率{ CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 604 73 A7 B7 五、發明説明（u) 經濟部中央椋準局貝工消費合作社印製 ;及 (-)-(B)-順-4-[1-[3,5-雙（三氣甲基）笨甲醸]-2-(笼甲基 )-4-六氮Htt喷基](2,6~•二甲苯基）-1 ~六氮卩比哄乙酿胺，及其製藥上可接受之加成鹽，尤其是（L)_賴果酸型。式（I)化合物可利用式（II)中間體對式（III)中間體的邋原性N-烷化作用予Μ製備。所述遨原性N-烷化作用可於反應惰性溶劑舉例而言，如，二氣甲燒、乙醇、甲苯或其混合物中，和於適當還原劑舉例而言，如，氫硼化物例如氫硼化納、氣硼氰化鈉或三乙醯氧氫硼化物存在下進行之。在使用氫硼化物為堪原劑的情形下，可方便地使用錯合物形成劑舉例而言，如，J. Org. Chem. 1990, 55, 2552 -2554中所述之異丙酸S太（IV)。使用所述錯合物形成劑也可產生有利於反式異構物之改良之順/反比率。也可方便地使用氫與適當催化劑舉例而言，如，披鈀焦碳或披鉑焦碳之組合作為遝原劑。在Μ氫為遨原劑的情形下，可有利地於反應混合液中加入脫水劑舉例而言，如，第三丁酵鋁。為了預防反應物和反應產物中某按官能基不被希望之進一步氫化，也可有利地於反應混合液中加入適當之催化劑毒，例如噻吩或喹啉-硫。撹拌和視需要的升賓溫度及/或壓力可加強反應速率。 R1 ? V(CH2)m r2-x-on )=0 H-N N-l 遢原性~?辣 N-烷化作甩，」 ---------^------ΤΓ------線 (請先閲讀背面之注意事項4填寫本頁) ⑽ 16 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 604 73 A7 B7 五、發明説明（15 ) 在此製法和下列製法中，可從反應介質中將反應產物分離，如果需要，則進一步地根據技藝中一般已知之法舉例而言，例如萃取、結晶、研製和層析法予;^純化。式（I )化合物也可利用式（IV)中間體-其中W1為適當釋離基舉例而言，如，鹵素例如氯或溴基、或磺醯氧釋離基例如甲硝醯氧基或苯碌醯氧基-與式（V)中間體之反應予Μ製備。反應可於反應惰性溶劑舉例而言，如，氣化烴例如二氯甲院、酵例如乙醇、或酮例如甲基異丁基酮中，和於適畨鹼舉例而言，如，碳酸納、碳酸氫鈉或三乙胺存在下進行之。撹拌可加強反應速率^反應可方便地於室溫和迴流溫度間之溫度範圍内進行之。 Q R^-X-C-W1 (IV) H-N )—N N-L (V) 0) 經濟部中央椋準局貝工消費合作社印製式（i )化合物也可根據技藝巳知之變換反應互相轉化。特別是，式（I )中L不為Μ之化合物（所述LML’表之，所述化合物以式（I-a)表之）也可利用將式（I )中L為氫之化合物（所述化合物以式（I-b)表之）與式（VI)中間體（其中W2為適當釋離基舉例而言，如，鹵素例如氛或溴基、或磺醯氧釋離基例如甲硬醯氧基或苯硬醯氧基）於和式（ IV)與式（V)中間體的反應相同之反應條件下反應，予以製備。 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） I — ——— — — I 訂— I i-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 460473 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装五、發明説明（16) R1 i? V(CH,)m ,_, :Κ2·Χ—ON )—N N-Η 1(。灿 V(CH23p α-b) 式（I-b)化合物可利用式（II)中間體對式（VII)六氫眼阱衍生物（其中P1為保護基舉例而言，如，苯甲基）的遘原性N-烷化作用予Μ製備。所述反應可如上文所述有關使用中間體（II)和（III)遇原性Ν -烷化作用之相同方法進行之。然後使用技藝已知之去保護技術將如此產生的式（I-c )化合物脫去保護。視保護基P1的性質而定，式（I-c)可為部分範圍之式（I )化合物。 R1 /-V C-N ^=0 + Η-N Ν—Ρ’ 丨 ^•(CHA McHjJp (Π) (VII) R1 去保護^， i? f_s 〇-b) ； X—C-N 、—N _N—P1 ' Mcha v(ch‘2)p 真 0-c) 替代地，式（I-b)化合物乏製備可使用如上文所述有關使用中間體（II)和（ΪΙΙ)還原性N -烷化作用之相同方法先以式（VIII)中間體將式（VII)六氫吡畊衍生物（其中pi 為保護基舉例而言，如，鹵基）遝原性烷化。然後將如此產生的式（XI)中間體於反應惰性溶劑和視需要於適當鹼舉例而言，如，三乙胺存在下，與式（IV)中間體反應形成 18

R1 Q V(CH2)m t_v L__W2 -—^-X-C-N >-N N-L’ V(CH2)p CVI) (I-a) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貢) -•β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） /3 60473 五、發明説明（π) 式（I-c)中間體，然後使用技藝已知之去保護技術將其去保護。

H-N R1 V(CH2)m )=0 (CH：)n (νπΐ) / \ H-N N-P] (VO) R1 ^~(CH2)m j-\ H-N )—N N-P1 ^-(CH2)p 0〇) R2-X_C-W 丨(IV) R1 (I-b) *保吃 ^ ? Vm, /_、 '7-x-c-n )—n N-P' 經濟部中央標準局負工消费合作社印製〇<) 式（I-b)化合物在合^&他式（I)化合物上，被認為具有特殊用途。式（I )化合物也可根據將三價氮轉化成其N-氧化物型之技藝已知方法轉化為對應之N-氧化物型。所述N-氧化反應通常可將式（I )起始物質與適當有機或無機過氧化物反應進行之。適當無機過氧化物包括，例如，過氧化氫、蛾金屬或齡!土金觴過氧化物例如過氧化納、過氧化鉀；適當有機過氧化物可包括過氧酸舉例而言，如，過氧笨甲酸或鹵基取代過氧苯甲酸例如3-氮過氧苯甲酸、過氧院酸例如過氧醋酸、煙基化過氧氣例如第三丁基化過氧氫。適當溶劑為，例如，水、低級酵例如乙醇等、烴類例如甲笨、酮例如2-丁S同、鹵化烴例如二氯甲烷，及此等溶劑之混合物, 起始物質和一些中間體為已知化合物旦為市售可得， 19 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 -----------^------1T------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 0 4 73 A7 B7 五、發明説明（18 ) 或可根據技薛中一般悉知之習用反應方法予Μ製備。例如，式（III)、式（IV)和式（VI)中間體可根據技藝已知之法予以製備。式（II)中間體可利用類似ΕΡ-0.532.456-Α中所述之法，將式（IV)中間體與式（VIII)中間體縮合製備之。 R*Q V(CH2)«. R2-X-C-W* + H-N )=0 V(CH2)„ (IV) (VIII) Ι ΟΙ) 式（VIII)中間體之製法也救述於ΕΡ-0,532Γ456-Α中。然而，式（VIII)中間體中，R1為視需要經取代之AriCi-t； -燒基或二（ArMCi - e院基者（所述R1以-CH (Ria) 2表之，所述中間體以式（VII I-a)表之）也可如反應式1所述予以製備。 I--------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消賢合作杜印裝厂(CH2)m,0、 C】_6 院基-0—C-N I ^ N-(CH^〇J (IX-a) (Ru)2〇0 (X) HO. f)2(CK)、 C】.6燒基-p卜C-N 〇 ^-(CH^O- (IX-b) 線 CH(Ru)2V(CH2)n

H-N ‘(cma (vni^a) CH(R】*)2

20 環化

本紙張尺度適用中國國家榡率（CNS ) ΑβΙ格（2丨0 X 297公釐） 4 604 73 a? B7五、發明说明（19 ) 於反應式1中，將式（IX-a)中間體與式（乂）_或_反應可製得式（IX-b)中間體。式（IX-b)中的Ci-e焼基胺基甲酸部分可轉化成稠合噚唑酮，然後遨原成式（IX_d)中間。接箸將所述式（IX-d)中間體去保護而產生式（VIII-a)中間體。其次，式（VIII-a)中間體可與式（IV)中間體反應Μ 製備式（II)中R1定義為-CHCR^ht中間體，所述中間體以式（ΙΙ-a)表之。所述式（ΙΙ-a)中間體之製備也可先將中間體（IX-d)與中間體（IV)於適當齡存在下反應而產生式（XII)中間體，接著將其去保護。這些反應和反應式1中進行之反應均可根據技藝中一般悉知之習用方法予以進行。 CH(Ru)29 V(CH2)m,〇. R2-X-C-W1 + Η-Ν ^(CHVin Ο* 二肀& CHOI1* )2卜;Λ i?.'ii2-x-c - N V V(CH:〇- {請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) (IV) (K-d) (XU) CH(Ru)2Q ViCH2^ r2-x-c-n )=〇 ^ (CH^n (D-a) 經濟部中夬標隼局員工消费合作社印裝式（V)中間體之製備可適當地利用將式（VI ho中間體（為具有Ps保護基舉例而言，如，Cn院氧鑛基，之經保護式（viii)中間體）與式（111)中間體，根據先前所述還原性N-焼化法予以反應，然後去保護而產生之。 21 本紙張尺度逋用中國國家揉牟{ CNS ) A4規格（210X297公楚） 4 6 0 4 7。 Α7 Β7

五、發明説明（2Q V*(CH2)m p2—N ^iCH2)n (ΥΠΙ-Ι) 堪原性去保護 Rv u k/~，H-焼化作甩-1 H-N N-L -二—~- H-N V- ^-(CH^ '

N-L cm) (tm (V) -(CH^ 特別是，式（v)mR1為-cH(Ria)2之中間體（所述中間體K式（V-a)表之），可如反應式2所述予Μ製備。 2 〇/0^2)..〇^ 去保鑊\ C-N A〕- "^-(CHJn 〇 0 (ΙΧΐ) CH(R],)2 y*(CH2)m /-\ H-N )^N. .N_L ^-(CH2)n ^(CH^p (V-a) C(^uhV<CH2)n -.Cr-N >=〇 β.〇^ V(CH^nax-e)

C(Rlth堪原 g .1? Y(CH: -—；t-N

H-N N—L

‘(CH2)p (HD

N—L ·’:· τ v； {CH2)p 訂成 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央標導局貝工消費合作社印褽式（IX-c)經縮酮化之中間體可轉化成對應之式（IX-e) 酮，接著以式（III)六氫啦哄—或高六氫眼阱衍生物將其胺化遨原。如此得到的中間體再Μ適當遛原劑選原成式（V-a )中間體。純立體異構型之式（I )化合物可利用技藝已知之法製得。非鏡像異構物可利用物理方法例如選擇结晶法和層析 —_____ 22 '度通用中國固家樣準（CNS ) Α4ίΜΜ 210X297公麓） A7 460473 B7 五、發明説明（21 ) 技術，如逆流分布、液相層析法等予以分離。如上文所述方法製備之式（I )化合物通常為鏡像異構物之消旋混合物，可根據技藝已知之離析法彼此分離。夠鹼或夠酸之式（I )消旋化合物可利用與適當對掌酸或對掌鹼之反應，轉化為對應非鏡像異構鹽型。接著利用選擇或分級結晶法將所述非鏡像異構鹽型分雛，Μ鹼或酸使鏡像異構物釋出。分離鏡像異構型式（Ϊ)化合物之替代法包括液相層析法，特別是使用對掌靜止相之液相層析法所述純立體異構型也可得自對應之純立體異構型之適當起始物質，只要反應之發生具立體特異性。較佳為，如果需要特定的立體異構物，則利用具立體特異性之製法合成該化合物。彼等方法有利地使用純鏡像異構型之起始物質。式（I)化合物具有有價值之藥理性質，彼等與速激肽受體互相作用，拮抗由速激肽誘導的作用，尤其是由物質 Ρ誘導的作用，活體內和活體外均然，因此具有治療Μ速激肽為介體的疾病，特別是治療Μ物質Ρ為介體的疾病之用途。速激肽，也稱為神經激肽，係肽類之一族，其中可鑑定出物質P (SP)、神經激肽A (ΝΚΑ)、神經激肽Β (ΝΚΒ) 和神經肽K (NPK)。彼等天然存在於哺乳動物（包括人類 )體内，分布於整個中樞和末稍神經系，其作用為神經傳遞者或神經調節劑。其作用係透過幾個亞型受體，舉例而言，如，NL、NK2和NK3受體。物質P對NL受體表現出最高的親和力，而NKA優先與受體結合，NKB優先與NKs受 23 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） ! I I I I I |奸衣— I I I I 訂 _r 旅 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 4 60 4 73 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明（22 ) 體結合。然而，這些速激肽的選擇性相當弱，在生理條件下，任何此等速激肽的作用可能以一種以上受體之活化為介體。物質P及其他神經激肽與許多生物作用例如疼痛的傳遞（傷害感受）、神經性發炎、平猾肌收縮、血漿蛋白質外漤、血管擴張、分泌、肥大細胞去顆粒作用、以及免疫糸統的活化相關。許多疾病被認為係由神經激肽受體（特別是NIU受體）、由特殊細胞（例如消化管、無髄鞘原感覺傳入神經元、交慼和副交感神經元及非神經细胞型之神經叢中的细胞）中物質P和其他神經激肽的過量釋放所酿成〇 (DK&P 8(1), February 1995, p. 5-23, ”Neuroki-n i n Receptors (神經激狀受骨豊）” by Longmore J. et a 1 . ;Pharmacological Reviews 46(4), 1994, p. 551-599, "Receptors and Antagonists for Substance P and Re-lated Peptides (物質P和相關肽類之受體和拮抗劑）” by Reso1i et a 1.) 〇本發明化合物為M神經激肽為介體的作用之強力抑制劑（特別是經由NKi受體為介體者），因此可被視為速激肽拮抗劑，尤其是物質P拮抗劑，如下文所述豬冠狀動脈之由物質P誘導的鬆弛之活體外拮抗作用所示。本發明化合物對人、天竺鼠和沙鼠神經澈肽受體之结合親和力，可於受體结合試驗中，使用3H-物質-P為放射性配位體，作活體外之測定。主題化合物也具有活體內之物質P拮抗活性，可由例如，天竺鼠中由物質P誘導的血號外潑之拮抗 24 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂本紙張尺度適用中國阁家梯準（CNS ) A4規格（210X29?公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 604 73 A1 A7 —_Ξ_ 五、發明説明（23) 作用、或白鼬中由藥物誘導的嘔吐之拮抗作用得證（Wat-son et a 1. , Br. J. Pharmacol· 115, 84-94, 1995) 〇主題化合物由於可M經由遏止速激肽受體而拮抗速激肽的作用，和特別是經由遏止狀^受體而捨抗物質P的作用，因此可用於預防和治療由速激肽為介體的疾病，舉例而言，如， -疼痛，特別是外傷痛例如手術後疼痛；外傷撕抽痛例如臂神經叢；慢性痛例如關節痛，例如發生於骨關節炎、風濕性關節炎或牛皮癖關節炎；神經病痛例如疸疹後神經痛、三叉神經痛、***神經痛或肋間神經痛、纖維性肌痛、灼痛、末稍神經病、糖尿病性神經病、化學治療引發的神經病、與AIDS相關的神經病、枕骨神經痛、膨神經痛、舌咽神經痛、反射交感性失養症、幻想肢痛；各種頭痛例如偏頭痛、急性或慢性緊張頭痛、顳骨與下頷痛、上額寶痛、簇頭痛；牙痛；癌性痛；源自內臟的痛；厨腸痛；神經陷入痛；蓮動傷害痛；痛經；月經痛 ;腦膜炎；蜘蛛膜炎；骨骼肌痛；低背痛例如脊狹窄；神經盤脫出；坐骨神經痛；絞痛；椎關節黏連；痛風；灼燒；疤痕痛；癢；及丘腦痛例如中風後丘腦痛； -呼吸和炎性疾病，特別是氣喘、流行性感冒、慢性支氣管炎和風濕性關節炎之炎症；消化管的炎症例如局部性迴腸炎、炎性腸疾和由非類固醇抗炎藥物引發的傷害；皮满的炎症例如疲疹:和濕彦；勝眺的炎症例如膀胱炎和緊急失禁；及眼睛和牙齒的炎症； 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i0x297公嫠） I ~~ n I , II [ . n 旅 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 4 604 73 A7 _____B7_ 五、發明説明（24 ) 嗯吐，亦即嗯心、乾啯和吐，包括急性暱吐、遲滞性暱吐和預期性_吐，無論_吐是如何引發的，例如，可能為藥物（例如癌症化學治療劑例如院化劑，如環磷醯胺、亞硝腺氮芥、羅目斯録（lomustine)和笨丁酸氣芥；胞毒抗生素，例如放線菌素D、多索入必辛（doxorubi-cin)、絲裂撇素-C和博菜撇素；抗-新陳代謝產物，例如细胞***膠素、胺甲碟呤和5-氟尿喃陡；長春花生物齡Ϊ,例如伊多布養（etoposide)、長春花赖和長舂新驗；及其他例如二氣二氯鉑、大卡巴新（dacarbazine) 、原卡巴新（procarbazine)和經基脲；及其組合物）引發的嘔吐；放射性疾病；放射性治療，例如於癌症治療中之胸或腹部照射；毒物；毒素例如由代謝性病症或由感染（例如胃炎）引起的毒素、或於細菌或病毒性消化管感染期間釋放的毒素；妊娠；前庭病症，例如動里:、眩里、頭策和耳性肢暈症；手術後病症；胃腸胆塞；胃腸蠊動減少；内臟痛，例如心机棟塞或腹膜炎；偏頭痛 ;顱内JK力增加；顱内壓力減少（例如高山病）；擬牙鳥片止痛劑，例如嗎啡；及胃-食道回流症、酸性消化不良、過度耽溺食物症、酸胃、胃酸過多、反酸/反胃、心口痛例如偶發性心口痛、夜間心口痛和膳食引發的心口痛及消化不良； -中樞神經糸病症，特別是精神病例如精神***症、躁狂、癡呆症或其他認識力病症例如阿耳滋海默氏病；焦應: ;與&105相關之癡果症；糖尿病性神經病；多發性硬化 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------，玎------,4t (請先聞讀背面之注意事項再填寫本瓦) 4 604 73 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（25 ) 症；抑_症；巴金生氏病；及依賴藥物或藥物濫用； -過敏性病症，特別是皮膚過敏症例如辱麻疹、和氣管過敏症例如典炎； -胃腸病，例如剌激性腸併發症； -皮庙病，例如牛皮癬、搔癢和晒斑； -血管剌激症，例如絞痛、血管性頭痛和雷諾氏症； -腦部缺血，例如蜘姝膜下出血後之；腦血管痙孿 -中風、撕癇、頭部損傷、脊髓損傷和缺血性神經傷害； -纖維化和膝原病症，例如硬皮病和嗜伊紅血球瓜仁蟲病 » -與加強或抑制免疫相關的病症，例如全身性紅斑性狼瘡 * ••風濕病，例如纖維織炎； -繁瘤症； -細朐增生；及 -咳嗽。本發明化合物具有有利的代謝穗定性和表現良好的口服利用性。彼等也具有有利的作用起始和期限式（I)化合物也具有滲透入中樞神經系統的能力，由其在沙鼠中對由大腦室內施加的物質P所誘導的行為變化之活體內抑制作用可予Μ證明。鑒於式（I )化合物之利用性，本發明提供罹患前面提及的以速激肽為介體的病症（特別是，疼痛、喔吐或氣喘 )之溫血動物（包括人）之治療方法。所述方法包括有效 27 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. --t 線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 604 73 鲤濟部中夹標準局貝工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明（26 ) 速激肽诘抗童之式（I)化合物、其氧化物型、製藥上可接受之加成鹽或可能之立體異構型，對溫血動物（包括人 )之全身性給藥。因此，本發明提供式（I)化合物作為醫藥物，特別是治療疼痛、嗯吐或氣喘醫藥物，之用途。為了易於給藥，主題化合物可調製成多種製藥型Μ供給藥之目的。欲製備本發明之製藥組成物，Μ治療有效量之特定化合物，視需要圼加成鹽型，作為活性成分，與製藥上可接受之載劑密切混合，其中載劑随著給藥所需製劑型可有多種型式。這些豁藥組成物較佳為呈適當之單位劑量型，以供口服、經直腸、經皮、或非經腸注射姶藥。例如，製備圼口服劑量型之組成物時，可使用任何有用之製藥介質，舉例而言，如，於口服液體製劑例如懋浮液、糖漿、酗I劑和溶液情形下之水、乙二醇類、油類、醇類等；或於粉劑、九劑、膠囊和錠劑情形下之固體載劑例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。旋劑和膠囊由於容易給藥而為最有利之口服劑量單位型，此等情形下，顯示使用固體製藥載劑。非經腸組成物，其載劑通常含有至少大部分之無菌水，然而，也可包含其他成分，例如用於幫助溶解。注射用溶液，舉例而言，其製備中載劑可包括食鹽溶液、葡萄糖液、或鹽液與葡萄糖液之混合液。含式（I )化合物之注射液可於油中調製以延長作用期限。適合此用途之油為，例如，花生油、芝麻油、棉子油、玉米油、黃豆油、具長鏈脂肪酸之合成甘油酷及這些和其他油類之混合物。注射用懋浮液之製備也可使用適當之液體 28 ^^尺^適用中國國家標準（〇阳）六4規格（210\297公釐） ' 裳訂辣 (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 4 60473 A7_________87五、發明説明（27 ) 載劑、懸浮劑等。於適用於經皮給藥之組成物中，載劑視需要含有潑透加強劑及/或適當之濕潤劑，視需要與少量比例任何性質之適當添加劑組合，其中添加劑不會在皮慮上引起任何明顯有害的效果。所述添加劑有助於給藥至皮成及/或有助於所需組成物之製備。此等組成物可Μ多種方式給藥，例如，成為皮騰貼Μ、點劑或霜劑。式（I)化合物之酸或驗加成鹽由於在水中的溶解度比對應之齡或酸型增加，顯然更適於製備水性組成物。為了加強式（I )化合物在製藥組成物中的溶解度及/ 或安定性，Κ使用《-、々-或7 -環糊精或其衍生物為有利，特別是經羥燒基取代之環糊精，例如2-羥丙基-/3-環糊精。此外，共溶劑例如醇，可改善式（I)化合物在製藥姐成物中的溶解度及/或安定性。為了給藥容易且劑董均一，將前面提及的翳藥組成物調配成劑量單位型特別有利。於本說明文和本文之專利申請中，劑量單位型係指適於作為單位劑虽之物理分立單位，每一單位含有經計算產生所需治療效果之預先決定最之活性成分，以及所需之製藥載劑。此等劑量單位型之實例為錠劑（包括截痕或包衣錠劑）、膠囊、丸劑、粉包、雙曆扁片、注射用溶液或懸浮液等，及其分雛倍數。熟悉此項技藝者於治療Μ速激肽為介體的疾病時.從下文提出試驗结果，可決定有效之治療日劑量。有效治療日劑量為約0.001毫克/公斤至約40毫克/公斤體重，更佳為约0.01毫克/公斤至約5毫克/公斤體重。將治療有效劑 29 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規路（210X297公釐）經濟部中央標隼局員工消资合作社印製 4 b〇4 73 A7 B7 _五、發明説明（28 ) 童作一天一次之給藥或於一天中適當間隔作二、三、四或更多次次劑量之給藥均適當。所述次劑量可調配成®位劑童型，例如，於每一單位劑量型中含〇*〇5毫克至500毫克，特別是0.5毫克至50毫克，之活性成分。熟悉此項技藝者悉知，給藥的正確劑量和頻率視所用式（I)之特定化合物、被治療之特定狀況、被治療狀況的嚴重性、特定患者的年龄、體重和一般物理狀況Μ及患者可能腋用的其他藥物而定。此外，很明顯地，所述有效曰劑量隨著經治療患者之反應及/或開列本發明化合物處方發師之評估而可增減。因此上文提及之有效日劑量範圃僅為指针。下列實例意在說明而不擬對本發明之範圍有所限制。管驗部分下文中，”RT”意指室溫，”THF”意指四氫呋喃，"DIPE ”意指異丙醚，”DCM”意指二氯甲烷和”DMF”意指Ν,Ν -二甲基甲醯胺。 Α. 中間體化会物夕郵爝奮例A. 1 a)搜拌（土）-1,1-二甲基7-(苯甲基）-1,4-二Π琴-8-氮雜螺[ 4,5]癸焼-8-俊酸酯（13克；根據£?-6-532,456中所述方法製備）於HC1 (6N; 130毫升）中之混合液並迴流加熱3 小時。冷卻反應混合液，以NaOH (50%)水溶液驗化並Μ DCM萃取之。分離有機相，乾燥，過滅，於下一反應步驟 30 111 n n n I If ^ I 11 n (請先M讀背面之注意事項再填寫太頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 i 0 X 297公釐） 4 604 73 A7 B7 五、發明説明（29 ) 中使用此含（土）-2-(苯甲基）-4-六氫卩ttn定酮（中間體1) 之總液。 ^請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) b)於RT,將先前反應步驟所得減液、3,5-二甲基苯甲醃氣 (7-4克）和三乙胺（11毫升）之混合液搜拌過夜。Μ稀 NaOH溶液萃取反應混合液。分離有機相，乾燥，過漉並將溶劑蒸發。殘留物MDIPE結晶之。過滤分離沉殺，乾燥，得到7·44克（58%) (土5-二甲基苯甲醜）-2-(笨甲基）-4-六氫啦11 定酮（中間體2;熔點107.8=0)。實例A.2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a)於70aC ,攪拌（± )-1,1-二甲基7-(苯甲基）-1,4-二鸣-8 .-氮雑螺[4,5]癸烧-8-搜酸酯（33.34克；根據£?-6-532,4 56中所述方法製備）於HC1 (6N; 250毫升）中之混合液1 小時30分鐘。冷卻混合液，至25°C時MNaOH予Μ鹼化並K DCM (100毫升）萃取之。分雛有機相，水層以CH2C12萃取。加入三乙胺（20.2克），然後加入溶於少量DCM中之3,5 -雙（三氟甲基）苯甲醯氯（27.7克），將混合液攪拌2小時。以水萃取混合液，分離各曆。乾燥有機層，過漶並將溶劑蒸發。殘留物MDIPE結晶之，過滤分離沉澱，乾燥，得到18.34克產物。將母曆蒸發，殘留物以0IPE结晶之。過減分離沉澱，乾燥，得到6.51克產物。將此二部份放在一起，混於水和DCM中，加入NaOH並翠取溫合液。乾燥有機層，過滤並將溶劑氣發，得到16.14克（38%) (士）-1-[3 ,5-雙（三氟甲基）苯甲酿]-2-(笨甲基）-4-六氫nttD定酿}( 中間體3; ’熔點l〇2.5°C )。 31 本纸張尺度適用中國國冬揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公爱） A7 B7 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印製五、發明説明（3〇 )^ΜΑ^3 於-10°C,搅拌帐略D定（2.13克）和三乙胺（6.06克）於DCM (1〇〇毫升）中之混合液。緩緩地逐滴加入2-氯-2-苯基乙醯氯（5.67克）。令混合液加溫至RT,然後搅拌過夜。以水和K2C〇3華取混合液。乾燥分離之有機層，過滤並將溶劑蒸發。殘留物MDIPE結晶之，過據分離沉'澱，乾燥，得到3.25克（48%)第1部份。分離母層，將溶劑蒸發。殘留物KDIPE結晶，過漉分離沉澱，乾燥，得到0.2Q 克（5%)第2部份。合併此二部份而得到3.54克（53炻） (士）-1-(2-氯-2-笨乙醯基）卩ϋ咯啶（中間體4;熔點88.5 管例A-4 將氫化鈉（2克）分數次加到含有3,5-二甲基酚（6.1 克）之DMF (50毫升）溶液中。攪拌混合液30分鐘，於低於30Ό之溫度下，逐滴加到含2-氯-2-苯基乙酿氯（9.45 克）之DMF (50毫升）中。將混合液搅拌過夜，以水（5毫升）分解並將溶劑蒸發。加入水，KDCM萃取混合液。乾煉分離之有機曆，過漶並將溶劑蒸發。殘留物以玻璃濾器上之砂凝膠純化之（溶離液：己燒/DIPE 100/0, 98/2和 95/5)。收集純溶離份並將溶劑蒸發[殘留物；收星10.82 克（79%)]。少量製得的殘留物以DIPE结晶，過滤分離沉殿，蒸發溶劑，得到1克（士）-3,5-二甲笨基cx-氣笨醋酸酯（中間體5;熔點79.0°C)。管例A. 5 32 -----------裝------訂------線 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS } A4规格（210X297公釐） 4 6〇4 73 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 i、發明説明（31 ) a) 將（土）-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醜]-2-(苯甲基）-4-( 1-六氬批卩并基）六氫啦陡（0.0127莫耳）、氯乙腈（0.013 其耳）和碳酸納（0.013奠耳）於甲基異丁基酮（100毫升 )中之混合液搅拌並迴流加熱。冷卻混合液，並加水。分離有機相，乾燥，過濾並將溶劑蒸發。殘留物Μ玻璃滤器上之砂凝膠純化之（溶離液：CHsCle/CH3〇H 100/0, 99.5 /0.5和99/1)。收集純溶離份並將溶劑蒸發，得到3.64克 (53%) (土）-順-1- [3,5-雙（三氣甲基）苯甲醢]-4- [4-( 氰甲基）-1-六氫吡卩并基]-2-(苯甲基）六氫吡啶（中間體6 )〇 b) 於20°C,將中間體6 (0.0067莫耳）於THF (150毫升）中之混合液Μ阮來鎳（1克）為催化劑予以氫化。俟氫被吸收後，過滅去除催化劑，蒸發濾液，得到3.77克（土）-順-4- [4- (2-胺乙基）-1-六氣UttB井基]-1- [3,(三氣甲基）苯甲醯]-2-(苯甲基）六氫帐啶（中間體7)。背例A.6 將1-(笨甲基）-4-六氫帐陡酮（0.2冥耳）和1-甲基六氫啦阱（0.2莫耳）於甲醇（500毫升）中之混合液以披鈀活性碳（10%，2.5克）為催化劑氬化δ小時。俟氫被吸收後，過滤去除催化劑並蒸發滤液。將二-第三丁基二碳酸酯（0.2莫耳）於THF (500毫升）中之混合液加到殘留物中，Μ披細活性碳（10%, 2.5克）再進行氫化。俟氣被吸收後，過滤去除催化劑並蒸發濾液。殘留物以玻璃濾器上之砂凝膨純化之（溶離液：CH2C13 / CH3〇H 95/5) φ收 33 ----------裝------訂------旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210 X 29?公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印黎 4 604 73 A7 B7五、發明説明（32 ) 集純溶雛份並將溶劑蒸發，得到45.3克（80%) 1,1-二甲基乙基4-(4-甲基-1-六氫Dbb哄基）-1-六氫Dtl:嗤梭酸酯（中間體8)。實例 a) 攪拌4-甲氧啦陡（0.4莫耳）於THF (1000毫升）中之混合液並於2-丙酵/C〇2浴中冷卻之。逐滴加入氯甲酸乙酯（ 0.4萁耳），冷卻下，將混合液攬拌3小時（混合液I)。於另一圓底燒瓶中製備格利雅試劑：於少量（CBH5)2〇中攪拌MS (0.44莫耳），加入一些12,加入少里1,2-二氣-4-( 氯甲基）笨，然後，於迴流溫度逐滴加入含1,2-二氯-4-( 氯甲基）笨（0.4莫耳）之（CzHs)E〇 (600毫升），將混合液撹拌一小時（混合液II)。將格利雅試劑慢慢倒出，於 <-40 加到混合液I中，攪拌生成的反應混合液，令溫度達到RT。於RTf^拌反應混合液一小時。加入HC1 (10%, 800毫升），將混合液攪拌30分鐘，然後加入CH3C12。分離有機相，乾燥，過漶並蒸發溶劑，得到57.8克（44%) (土）-6-[ (3,4-二氯苯基）甲基]-1,2,3,4-四氫-4-氧基-1-吡啶-羧酸乙酯（中間體9)。 b) 於N2流下，攪拌含中間體9 (0.176莫耳）之THF (880毫升）並冷卻至-78T：。於-78°C逐滴加入L™selectride ( 0.264莫耳），攪拌反應混合液1小時，然後傾入水中。加入DIPE,分離有機麿，MNaHC〇3水溶液、NaCl水溶液洗之，過減並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上以管柱層析法予Μ 純化（溶離液：CH2Cl2/CH3〇H 90/10)。收集所霜溶雛份 34 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CMS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） -----------•装------訂------旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 604 Ο A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製五、發明説明（33 ) 並將溶劑蒸發，得到20.2克（34.8%) (±)-2-[(3,4_二氯苯基）甲基]-4-氧基-1-六氫啦α定羧酸乙酿（中間體1〇) c) 將異丙醇紘（IV) (0.0269莫耳）加到中間體1〇 (0.0224 莫耳）與中間體10 (0.0224奠耳）於DCM (11毫升）之混合液中。於RT攪拌溫合液3小時。加入氫硼氰化納（0.0224 莫耳），然後加入乙醇（10毫升），於RT搜拌混合液48小時。加入水，攪拌混合液。加人CH2C1E，攪拌混合液。分離有機曆，乾煉，過滤並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上利用 HPLC法予以純化（溶離液：CH2Cl2/CH3〇H 100/0和98/2) 。收集純溶離份並將溶劑蒸發。殘留物利用逆相層析法予 Μ純化（溶離液：NH4〇Ac(0.5%於水中）/CH3〇H 20/80) 。收集此二純溶離份並將其溶劑蒸發。乾燥殘留物並予以研磨，得到2克（16%) (土）-反-2-[(3,4-二氣苯基）甲基 ]-4-[4-[2-[(2,6 -二甲笨基）胺基]-2-氧乙基]-1-六氫吡阱基]-1-六氫啦唾羧酸乙酿（中間體1：1)和3.5克（28炻 )(士）-I噴-2- [ (3,4-二氯苯基）-甲基]-4- [4- [2- [ (2,6-二甲苯基）胺基]-2-氧乙基卜1-六氬帐卩井基]-1-六氬HtU定-梭酸乙醋ί中間體12)。 d) 搜拌中間體11 (0.0034莫耳）與氣氧化鉀（0.034冥耳 )於2-丙醇（150毫升）中之混合液並迴流加熱4天。蒸發溶劑，將殘留物混於CH2C12/水中。分離有機層，乾燥，過濟並蒸、發溶劑。殘留物於矽凝膠上以管柱層析法予以純化（溶離液：CH2Cl2/(CH3〇H/NH3) 95/5)。收集純溶離份並將溶劑褰發，得到0.5克（30%) (土）-反-4-[2-[(3, 35 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本買) .裝' 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公嫠）么1 60 4 73 A7 ____ B7 經濟部中央標準41負工消费合作社印裝五 '發明説明（34 ) 4-二氯苯基）甲基]-4-六氣耻陡基]-^-(2,6-二甲笨基）-1-六氫吡啡乙醯胺（中間體13)。翻flA』 a) 將第二丁基鋰（0.066舆耳）加到1,1-二甲乙基1,4-二氧基-8-氮雜總[4.5]-8-梭酸酯（〇.〇6莫耳）於N，N，N，，N， -四甲基伸乙二胺（22.6毫升）和（c2Hs)2〇 (100毫升）之混合液中。混合液於-70°CKf伴3小時。於-7CTC逐滴加入 3,5-二氟笨醒（0.07莫耳），令混合液加溫至rt。加入水和DIPE,分離水曆，MCHaCU举取之。乾燥合併之有機層，過滅並蒸發溶劑。加入甲案再予以蒸發，得到23克（士） -1，1-二甲乙基7- [ (3,5 -二氟笨基）經甲基]-1,4-二氧基-8-氣雜螺[4,5]-8-竣酸酿（中間體14)。 b) 搜拌中間體14 ¢0.06莫耳）、2-甲基-2-丙酵和鉀鹽（0.72 克）於甲笨（110毫升）中之混合液並迴流加熱2小時。蒸發溶劑，殘留物於石油_和少量水中搜拌，傾斜倒出。將殘留物溶於CH2C12*，乾燥，過滤並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上以管柱曆析法予以純化（溶離液：CH2Cl2/CH3〇H 100/0，99/1和98/2)。收集兩個純溶雛份並將其溶劑蒸發.得到9.2克（49%) (土）-3-(3,5-二氟苯基）四氣螺[ 1,3-二增茂燒-2,5’（3’H)-1H -吗唑並[3,4-a]Hbt;嗤]-1-酮 (中間體15)。 c) 將中間體15 (0.03莫耳）於甲醇（250奄升）中之混合液以披絶活性碳（10%, 2克）為催化劑於50°C進行氮化。俟氫被吸收後，過據去除催化劑並蒸發濾液。殘留物以 36 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I)

L -5

T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0父297公釐） 4 60473 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製五、發明説明（35 ) 玻璃滅器上之砂凝膠予以純化（溶離液：（：Η2(：12/(：Η3〇Η 100/0, 98/2 和95/5 及CH2CW(CH3〇H/NH3) 95/5)。收集所需溶雛份並將溶劑蒸發，得到1.9克（39%) (± )-7- [(3,5-二氟苯基）甲基]-1,4-二氧基-8-M雑螺[4.5]癸烧 (中間體16)。 d) 於751，將中間體16 (0.012莫耳）於6N HC1 (30笔升 )中之混合液攬拌2小時。冷卻混合液，傾出於冰和NaOH 溶液上，KCH2C1Z萃取之。分離有櫬曆，乾燥和過濾，得到2.7克（土）-2-[(3,4-二氟苯基）甲基]-4-六氫耻啶酮（中間體17)。 e) 將3,5-三氟甲基苯醯氣（0.012莫耳）於少量CHSC12中之混合液逐滴加到中間體17 (0.012莫耳）與Ν,Ν-二乙基乙胺（0.024莫耳）之混合液中。於RT搜拌混合液1小時，加入水。分離有機層，乾燥，過滤並蒸發溶劑。殘留物以玻璃滤器上之砂凝腰予Κ純化（溶離液：CHeC12/CH3〇H 100/0和99.5/0.5)。收集純溶離份並將溶劑蒸發，得到 2.7克（48%) (土）-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯]-2-U3 ,5-二颠苯基）甲基]-4-六氫UttD定嗣（中間體18) ς, 管例A.9 於-78°C，心流中，將第二丁基鍵（〇·63莫耳）加到1 ,1-二甲乙基1，4-二氧基-8-氮雑[4.5]-8-梭酸酯（0.57莫耳）和^『州'-四甲基伸乙二胺（1.14莫耳）之（(：21^)2〇 (1000毫升）中。加完一小時後，加入3-(三氟甲基）苯酸 (0.57莫耳）於（CeH5)2〇 (200毫升）中之混合液。令混 37 ---------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線本紙張尺度適用申國國家標準（CNS ) A4規格（2I0XN7公釐） 460473 A7 B7 經濟部中央襟隼局員工消費合作社印製五、發明説明（36 ) 合液加溫至RT,然後於RT攬拌16小時，蒸發溶劑。加入2-甲基-2-两醇、鉀鹽（0.2莫耳）於甲笨（500毫升）中之混合液。混合液於80°C搅拌5小時，蒸發溶劑。殘留物从 NH4C1飽和溶液加熱並KCH2C12華取之。分離有機層，乾燥，過濾並蒸發溶液。將殘留物懸浮於DIPE中，過?應分離和乾燥。將此溶雛份溶於CHaOH (250毫升）中，混合液从披鈀活性碳（10%, 3克）為催化劑予以氫化。俟氫被吸收後，過濾去除催化劑並蒸發漶液。殘留物K玻璃漶器上之砂凝勝予以純化（溶離液：CHsC12/CH3〇H 95/5)。收集純溶離份並蒸發溶劑。將此溶雛份溶於HC1 (6N, 100毫升 )和CHaOH (100毫升）中，混合液於5〇Ί〇攪拌8小時。蒸發有機溶劑，濃縮物以K2C〇3飽和溶液洗之和K [：心(：12萃取之。分離有機層，乾燥，過滤並蒸發溶液。殘留物以玻璃漶器上之砂凝瞭予以純化（溶離液：CHsCU/CHsOH 95/ 5)。收集純溶雛份並蒸發溶劑，得到48.5克（70%) (土 )- 2-[[(4-三氟甲基）苯基;]甲基]-4-六氣眼η定酮（中間體 19) 〇

實舰a.Q a) 於120°C (壓力=100公斤），將/3-氧基苯丁酸乙gg ( 0.5莫耳）和苯甲胺（0.5冥耳）於甲苯（500奪升）中之混合液在CusCrsOs (5克）和CaO (10克）存在下氧化過夜。俟氫被吸收後，過濾去除催化劑並蒸發濾液，得到29.7 克（土）-乙基N，2-雙（苯甲基丙胺酸（中間體20)。 b) 將氯醋酸乙酯（〇.3莫耳）加到含中間體20 (0.2莫耳） 38 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS ) A4規格（2j〇x297公釐） ----------^------II------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 604 73 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（37 ) 之DMF (250毫升）混合液中。搜伴混合液，加入三乙胺（ 0.4莫耳）。混合液於60C搜拌過夜。蒸發溶劑，將殘留物混於水/CHsCU中。分離有機曆，乾燥，過漶並蒸發溶劑，得到76.6克（土）/ 3-[(2-乙氧基-2-氧乙棊）（苯甲基）胺基]苯丁酸乙酯（中間體21)。 c) 於N3流中，將中間體21 (0.2莫耳）加熱到80°C,加入 NaOCH3 (44克）。混合液於80°C攪拌30分鐘。蒸發溶劑，加入水（170毫升）和HC1 (6N, 60毫升）。搜拌混合液，迴流加熟1小時，然後冷卻，KNaOH驗化並以CHhC1s萃取之。分離有機餍，以水和NaCi飽和溶液洗之，乾煉，過漉並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上利用管柱曆析法（溶離液 :CHaCls/CHsCN 100/0至96/4)予以純化。收集純溶離份並蒸發溶劑，得到7.8克（± )-1,5-雙（苯甲基）-3-吡咯啶酮（中間體22)。 d) 以披鈀活性碳（10%, 2克）為催化劑，將中間體22 ( 0.027莫耳）和CH3S〇3H (0.03箅耳）於THF (200毫升）中之混合液予K氫化。俟氫被吸收後，過滅去除催化劑，得至U (土）-5-(苯甲基）-3-帐塔B定酮甲δ負酸鹽（1:1)(中間體 23) 〇 e) 將3,5-二（三氟甲基）苯甲醯氯（0·03莫耳）加到中間體 23 (0.027莫耳）中。攪拌混合液，加入三乙胺（0.1莫耳 )。於RT授拌混合液18小時，然後Μ水、NaOH和NaCl飽和溶液洗之。分離有機曆，MNaCl飽和溶液洗之，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上利用管柱層析法（溶雛 39 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4 604 /3 A7 B7五、發明説明（38 ) 液：CHsCla/CHaOH 98/2)予Μ純化。收集純溶離份並蒸發溶劑，得到1.4克（土）-1- [3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯]-5 -(苯甲基）-3-啦略喷酮（中間體24)。 h.沈（Τ )化合物之製備窗例^· 1 a) 將異两醇$太（IV) (16.5克）加到中間體3 (21.5克）和 1-(笨甲基）六氫耻哄（8.81克）之00»4(35毫升）混合液中。於RT搜拌混合液3小時。加入氫硼氰化納（2.85克）和乙醇（70毫升），生成的反應混合液於RT搜拌過夜。加入水（5毫升）和DCM。此雙相混合液以矽藻土過濾，濾器殘留物以DCM洗之。分離有機層，乾燥，過滤和蒸發溶劑。殘留物MCHsCN結晶，過減分雛沉澱，乾燥，得到7.93 克（26.3%) (土）-雙-1-[3,5-雙（三氟甲基）笨甲醯]-2-( 苯甲基）-4- [4-(苯甲基）-1-六氬吼肼基]-六氫DUDJg (化合物 16;熔點 143.8°C)。 b) 濮縮母液，殘留物於矽凝膠上利用管柱層析法（溶雛液 :CHsCls/CHaOH 100/0,然後99/1, 98/2, 97/3)予从純化。收集所需溶離份（（A)和CB))，蒸發其溶劑。A-異構物以CH3CN結晶，過滤分離，乾燥，得到1.11克（4%)化合物16。濃縮含B-異構物之純溶離份，得到5.9克（20%) (土）-反-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯]-2-(苯甲基）-4- [4 -(苯甲基）-1-六氫吡畊基]-六氫吡啶。收集含B-異構物之不純溶離份，蒸發溶劑。於乙醇中將殘留物轉化成反丁烯二酸鹽（1:2)。過減分離沉濺，乾燥，得到1.89克（土）-反 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' --------—參------ir------泉·· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 6 04 73 A7 B7 五、發明説明（39) -1 - [3,5-雙（三氟甲基）笨甲臨]-2-(笨甲基）-[4-(苯甲基）-1-六氮啦卩井基]-六MnttD定（E)-2-丁稀二酸鹽（1:2)( 化合物17 ;溶點240.3 °C )。筲例β,.2 Μ披鈀活性碳（10%) (2克）為催化劑，於50°C將化合物16 (8.4克）於甲醇（250毫升）中之混合液予化。俟…被吸收後，過滤去除催化劑，蒸發濾液，得到7克（ 100%) (土）-1- [3,5-雙（三氟甲基）苯甲酿]-2-(苯甲基）-4-(1-六氫帐哄基）-六啦σ定（化合物15) c 富例Β.3 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ^^^1 nn i»n —^i^i nn ^ 、ve (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a)將異丙醇鈦（IV) (13.2克）加到中間體3 (17.1(3克）和 (^(2,6-二甲苯基）-1-六氫眼畊.乙醯胺（9.88克）之0〇只（ 20毫升）混合液中。於RT授拌此混合液3 ’小時。加入氫硼氰化鈉（2.52克）之乙醇（20毫升）溶液，生成的反應混合液於RT撹拌過夜。加入水（10毫升），此反應混合液以 DCM (800毫升）華取之。分雛有機層，乾燥，過ί慮和蒸發溶劑。將殘留物混於水中，此溫合液以DCM洗之。乾燥經分離之有機層，過濾，蒸發溶劑。賤留物於矽凝膠上利用管柱層析法（溶離液：CH3C].2/CH3[〕H 97/3)予Μ純化c. 收集所需溶離份並蒸發溶劑，得到4克反式消旋物。於靜止相Chiral cel 0D (溶離液：CH3〇H 100%)上純化離析之。收集兩個所需反式溶離份組，蒸發其溶劑，得到1.75 克溶離份1和2克溶離份2。將溶離份1溶於DCM中，過濾，蒸發滤液。乾燥殘留物，得到1.55克（6%) (-)-(A)-反- 41 本紙乐尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 460473 A7 ___B7 五、發明説明（4〇 ) 4-[1-[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯]-2-(笨甲基）-4 -六氣啦魄基]-卜（2,6-二甲苯基）-1-六氫眼[1井乙醜胺（化合物26; 溶點97.4°C; [〇t]2D= -5.81。（c= 1%,於DMF中））。將溶離份2溶於DCM中，過滅，蒸發滤液。乾燥殘留物，得到 1-70克 ¢6%) (Ό-(Β)-反-4-[l-[3,5-雙（三氣甲基）苯甲醜]-2-(苯甲基）-4-六氣啦嗤基]-N-(2,6-二甲苯基）-1-六氣H比卩井乙醜胺（化合物27;溶點96.8°C; [ct]2D= +5.71。 = 於DMF中））。 b)將化合物27溶於溫熱2-两酵中，以（L)-蘋果酸之2-丙酵溶液轉化成（L)-蘋果酸鹽。搜拌此混合液2小時，過濟分離沉锻，乾燥，得到O)-(B)-反-4-[1-[3,5-雙（三氟甲基 )苯甲醯]-2-(苯甲基）-4-六氫吡啶基]-N- (2, 二甲苯基） -1-六氬flb[:畊乙酿胺（L)-賴果酸（1:1)(化合物95)。管例B.4 將化合物15 (2.5克）、中間體5 (1.65克）和碳酸納 (0.64克）於甲基異丁基酮（50毫升）中之混合液攪拌和迴流加熱3小時。洗反應混合液，乾燥經分離之有機曆，過^^蒸發溶劑。殘留物Μ玻璃漶器上之砂凝膠予Μ純化 (溶雛液：（：丨12(：12/(^3(^100/0和99.5/0.5)。收集純溶離份並蒸發溶劑，得到1.59克（43%) (土）-3,5-二甲苯基順-4-[1〜[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯]-2-(苯甲基）-4-六氫啦魄基]-OC-笨基-1-六氣帐D井醋酸醋（化合物43;溶點 88.1°C) 〇窗例B.5 42 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐）裝钉線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 ^ 60473 A7 ___B7 _五、發明説明（41) 於噻盼（4%溶液；1毫升）存在下，Μ披細活性碳（ 10%, 2克）為催化劑，於50¾將中間體2 (3.2克）、1-(二苯甲基）六氬U比哄（2.5克）和三丁酵紹（2克）於甲笨 (250毫升）中之混合液氫化48小時。俟氫（1當量）被吸收後，過滹去除催化劑，蒸發滤液。殘留物於矽凝膠上利用髙效能液相層析法（溶離液：CH2Cls/CH3〇H 100/0,增加濃度至90/10)予Μ純化。收集兩個純溶離份並蒸發其溶劑，生成殘留物1和殘留物2。將殘留物1懸浮於DIPE中。過減分雛沉殺，乾燥，得到0.94克（17%) (土）-順-1-(二甲基苯甲醯）-4-[4-(二苯甲基）-1-六氫吡畊基]-2-(笨甲基）六MB|£D定（化合物12;熔點100.8°C)。乾嫌殘留物 2,得到0.2克（3.6%) (土）-反-1-(二甲基笨甲醜）-4-[4 -(二苯甲基）-1-六氳B比哄基]-2-(苯甲基）六氫ti比魄（化合物 13)。窗例R- β 於RT將化合物15 (0.005莫耳）和1,2-環氧乙苯（0.006 莫耳）於甲酵（50毫升）中之混合液攪拌1小時。將混合液撹拌和迴流加熱3小時。蒸發溶劑，殘留物Κ玻璃滤琴上之砂凝膠予Κ純化（溶離液：CH2Cl2/CH3〇H 100/0, 99 /1和98/2)。收集純溶離份並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上利用HPLC (溶雛液：CHzC12/CH3〇H 98/2至95/5)予K 純化。收集兩個纯溶離份並蒸發其溶劑，乾燥各殘留物，得到0· 7克（23%) (土）-順-1-[3,5-雙（三氟甲基）笨甲醯 ]-4-[4-(2-經基-2-笨乙基）-1 -六氫吼哄基]-2-(苯甲基） 43 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（2】0Χ297公釐） 46047〇 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作.杜印製五、發明説明（G) 六氫眼嗤（化合物60)和Ο. 23克（7%) (土）-順-1-[3,5-雙（三氟甲基）笨甲醜]-4- [4-(2-經基-1-笨乙基）-1-六氫帐哄基]-2-(苯甲基）六氳n比咱（化合物61) c. 窨例B.7 於140°C，將化合物15 (0.005莫耳）、2-氯-1-K2-甲基-5-吗啤基）甲基]-扨-苯並邮B坐（0.005莫耳）和銅（ 0.005莫耳）攬拌2小時。冷卻混合液，溶於(：112(：13中，過滤，MCHZC12和稀ΝΗ4〇Η溶液洗之。分離有機曆，从稀nh4-0H溶液洗之，乾燥，蒸發溶劑β殘留物以玻璃濾器上之矽凝膝予Μ純化（溶離液：CHaCla/CHaOH 100/0, 99.5/0.5 ,99/1, 98.5/1.5和98/2)。收集純溶離份並蒸發溶劑。乾燥殘留物，得到1.42克（40%) (±)_順-l-[3,5-雙（三氣甲基）苯甲醯]-4-[4- [1-[ (2-甲基-5-吗唯基）甲基]-1H-苯並牌唑-2-基]-1-六MUtl:哄基]-2-(笨甲基）六氫吡啶（化合物70)。管例丨B.8 於RT將中間體7 (0.0033莫耳）和3,5-二甲基苯甲醯氯（0.0035莫耳）之DCM (50毫升）混合液撹拌15分鐘。加入三乙胺（0·007莫耳），混合液於RT搜拌1小時。加入水。分離有機層，乾燥，過滅並蒸發溶劑。M2-丙酵將殘留物轉化成反丁烯二酸鹽（1:1)。過濾分雛沉澱，乾燥之。MNaOH將殘留物轉化成自由齡ϊ。過滅分離沉濺，乾燥之。殘留物Μ玻璃濾器上之矽凝膠予以純化（溶離液：ChCU /CH3〇H 100/0, 99.5/0.5，99/1, 98/2和97/3)。收集純 44 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 裝. 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2;〇X297公釐） 4 604 7α Α7 ___Β7 五、發明説明U3 ) 溶離份並蒸發溶劑。乾燥殘留物，得到〇 8克（3(3^^ (± )-順-Ν - [2- [4- [1- [3,5-雙（三氟甲_)笨甲酿]_2_ (苯甲基 )-4 ~六MBtt卩定基]-1 -六氮ffU：卩井薪]乙基j _3,5-二甲基苯随胺（化合物116)。苯並Π米哇-2-基]-1-六氮nttn并基]-2 -(笨甲基）六嵐耻唯（化合物70)。

置例B.Q 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

In ^^^1 ^^^1 1 in Ε· « 、-β (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 於噬吩（4%溶液，1毫升）存在下，以披鈀活性碳（ 10%, 1克）為催化劑，於50°C,將根據實例B.4製得的化合物74 (0.004奠耳）於甲醇（150毫升）中之混合液予以氣化。俟氫被吸收後，過總去除催化劑，蒸發濟液。殘留物以DIPE結晶之。過減分離沉殿，以DIPE洗和乾燥之。將該部份溶於甲苯中。過濾混合液並蒸發5^劑。將殘留物懸浮於DIPE中。過減分離沉殺，乾燥之。該部份Μ反丁稀二酸（0.52克）之乙酵溫熱溶液轉化成反丁烯二酸鹽（1:2) 。將混合液搜拌6小時。過滤分離沉殿，乾燥，得到0.91 克（25%) (土）-順-Ν-(4-胺基-2,6-二甲笨基）[3, 5-(三氟基）苯甲醯]-2-(笨甲基）-4-六氬IH-U定基]-1-六氫败哄乙賴胺（E)-2-丁蹄二酸鹽（1:2)(化合物129)。實例[1^ 於-78t), H2流中，將第二丁基鋰（〇·〇55莫耳）加到 1，]—二甲乙基4~ (4-甲基-六氬胝π幷羅）-1 -六氫nttB定後酸酯（0.05莫耳）和N，N,N’，N’-四甲基伸乙二胺（0-1莫耳）之 (CeH)E〇 (50毫升）溶液中。加完2小時後，加入笨醛（ 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0><297公麓） A7 4 604 73 B7 五、發明説明（W ) 0.05莫耳）於（C2H5)2〇 (50毫升）中之混合液。令混合液加溫至RT,然後於25°C攪拌16小時。蒸發溶劑，殘留物Μ 飽和NiUCl溶液洗並以CH2Cls華取之。分雛有機層，乾燥，過滤和蒸發溶劑。於此部份中加入2-甲基-2-两醇、鉀鹽（0.02冥耳）之甲苯¢100毫升）溶液，混合液於10CTC 攪伴2小時。蒸發溶劑。殘留物MNFUC1飽和溶液洗之並以 CHSC12萃取後，慢慢倒出。乾燥有機層，過濾並蒸發溶液。殘留物Μ玻璃瀘器上之矽凝膠（溶離液：CH2CU/CH3〇H 95/5)予Μ純化。收集純溶離份並蒸發溶劑。將此溶離份溶於甲醇（150毫升）中，Μ披钯活性碳（10%, 3克）為催化劑予以氣化。俟氫被吸收後，過滤去除催化劑並蒸發濾液。殘留物以玻璃濾器上之矽凝膠予Μ純化（溶離液： CH2Cl2/CH3〇H 95/5)。收集純溶離份並蒸發溶劑。將此溶離份溶於DCM (20毫升）和三乙胺（2毫升）中。於〇°C 加入3,5-二（三氟甲基）苯甲醯氯（0.0087奠耳）。加完1 小時後，加入水，混合液MCH2C12翠取之。分離有機層，乾燥，過滤並蒸發溶液。殘留物以坡璃減器上之砂凝滕予 Μ純化（溶離液：CH2Cla/CH3〇H 95/5)。收集純溶離份並蒸發溶劑。K乙醇將此溶離份轉化成（E)-2-丁稀二酸鹽 (1:2)。過滅分離沉澱，乾燥，得到4,7克（74%) (土）_ 順-1- [3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯]-4-(4-甲基-1-六氫吡哄基）-2-(笨甲基）六氫啦魄（E)_2-丁稀二酸鹽（1:2)(化合物130)。 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I — I n 111 ^ 11 i 111 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本莧) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 604 73 A7 B7 經濟部中央標準局—工消費合作社印製五、發明説明（G) 將化合物15 (0.005莫耳）、N-[2-(3,4-二氯苯基）-4 -[(甲確醯基）氧基]丁基]-N-甲基苯醯胺（0.0055奠耳）和HaHCOa (0-0055莫耳）於乙酵（50毫升）中之混合液授拌並迴流加熱6小時。蒸發溶劑，將殘留物混合於水中， KCHsCU攀取之。分離有機層，乾燥，過漉和蒸發溶劑。殘留物以玻璃滤器上之矽凝膠予Μ純化（溶離液：CH2C1S /CH3〇H 100/0，99/1, 98/2和97/3)。收集純溶離份並蒸發溶劑。Μ乙酵將此殘留物轉化成反丁烯二酸鹽（1:2)。過滅分離沉殿，乾煉，得到1.42克（27%) (土）-順-Ν-[4 -[4-[1-[3,5-雙（三氟甲基）笨甲醜]-2-(苯甲基）-4-六氫吡啶基]-1-六氫耻哄基]-2-(3,4-二氯苯基）丁基]-N-甲基笨醯胺（E)-2-丁烯二酸鹽（1:2)(化合物93)。當例B· 12 於RT，將（士）-1-[3,5-雙（三氣甲基）笨甲醜]-2-[ (3, 5- 二氟笨基）甲基]-4-六氫BtL嗤酮（0.0058莫耳）、N-(2, 6- 二甲苯基）-1-六MUtt哄乙醯胺（0.0058莫耳）和異丙醇多太（IV) (0.0064莫耳）於2-丙醇（5毫升）中之混合液搅拌過夜。加入NaBH4 ¢0.0116莫耳）和乙醇（15毫升）。攬拌混合液2天。加入水（5毫升），撹拌此混合液1〇分鐘加入CHSC1E (200毫升）。分離有懺曆，乾燥，過滤並蒸發溶劑。殘留物於砂凝膠上以HP1X法（溶離液：CH£C】2/ CHsOH 98/2至90/10，30分鐘）予以純化。收集兩個纯溶離份（F1和F2)並蒸發其溶劑。F1於RP18上利用管柱層析法予以纯化（溶離液：NHd〇Ac(0.5%，於水中）/CH3CN 40 47 ---------裝------訂------康 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（2】0X297公釐）經濟部中央標率局負工消費合作社印製 4 604 ：\· Α7 ___Β7五、發明説明（Μ ) /60)。收集纯溶離份並蒸發溶劑。乾燥殘留物，得到 0.33克（8%) (土）-順-4-[l-[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯] -2 - [(3,5-二氟笨基）甲基]-4-六氣帐η定基](2,6-二甲苯基）-1-六氫啦卩并乙醯胺（化合物132)。F2於砂凝膠上利用管柱曆析法（溶離液：CH2Cl3/CH3〇H 100/0至92/8， 30分鐘）予Μ純化。收集所需溶離份並蒸發溶劑。將殘留物溶於CH2C12中，過滅和蒸發溶劑D乾燥殘留物，得到 0.24克（6%) (士）-反-4-[l-[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯] -2 - [ (3,5-二氟苯基）甲基]-4-六氣Btt陡基]-N- (2,6-二甲苯基）-1-六氫吡阱乙醯胺（化合物133)。窗例B..13 將3,5-二（三氣甲基）笨甲醯氯（o.ooii奠耳）加到含 (土）-反-4-[2-[(3,4-二氯苯基）甲基]-4-六氫帐陡基]-1^-(2,6-二甲苯基）-1-六ΜΠΗ：η并乙醯胺（〇·〇〇ι莫耳）之DCM (20毫升）混合液中。搜拌混合液5分鑌。加入三乙胺（2 毫升）。混合液於RT攬拌3小時，以稀NaOH溶液和水洗，然後乾燥並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上利用管柱層析法 (溶雛液：CH2Cl2/CH3〇H 96/4)予Μ純化。收集純溶離份並蒸發溶劑。殘留物以CHaCN結晶之，過滅分離沉澱，乾燥，得到0,32克（44%) (士）-反-4-[1-[3,5-雙（三氟甲基）笨甲醜]-2-[(3,4-二氯苯基）甲基]-4-六氬HUP定基]-N-(2,6-二甲苯基）-ι-六氫π比0并乙醯胺（化合物139)。官例B.14於_吩（4%溶液，2毫升）存在下，Μ披細活性碳（ 48 本紙張尺度適财S®家料丨CNS )如規格（2!〇X：W公釐) ~~' ---------批衣------ΐτ------康 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（Ο ) 10%, 2克）為催化劑，於RT將化合物15 (0.01莫耳）和蹄哩並[l,2-a]lf比嗤-2-後酸（〇.〇1莫耳）於甲酵（250毫升）中之混合液氫化過夜。俟氫被吸收後，過滤去除催化劑，蒸發漶液。殘留物K玻璃漶器上之矽凝膠予以純化（溶雛液：CHsCIz/CHgOH 100/0, 99/1 , 98/2, 97/3和96/4 )。收集純溶離份並蒸發溶劑。以乙醇將此殘留物轉化成反丁烯二酸鹽（1:2)。過滤分離沉澱，乾煉，得到2.8克 (32%) (土）-順-1- [3,5-雙（三氟甲基）苯甲醜]-4-[4-( 咪唑並[l,2-a]D比唯-2 -基甲基）-1-六氣帐哄基]-2-(苯甲基）六MHtt卩定（E)-2-丁稀二酸鹽（1··2)(化合物111)。苜例Β. 15 將0)-(Β-反）-4-[1-[3,5-雙（三氟甲基）笨甲醜]-2-( 苯甲基）-4-六氣眼唯基]-N-(2,6-二甲笨基）-1 -六氫眼哄乙醢胺（0.003莫耳）溶於乙酵（20毫升）中。加入反丁稀二酸（0.003莫耳）之乙醇（15毫升）溶液，令混合液靜置7天。過濾分離沉澱，乾燥，得到1.2克（B-反 [3,5-雙（三氟甲基）笨甲酿]-2-(苯甲基）-4-六氫眼啶基]_ N-(2,6-二甲苯基）-1 -六氫啦阱乙醯胺（E)-2-丁稀二酸鹽 (1:1)(化合物 128)。窗例B.16 於噻吩溶液（1毫升）存在下，以披銷活性碳（10% ,1克）為催化劑，於5〇°C，將（±)-1-[3,5-雙（三氟甲基 )苯甲酿]-5-(苯甲基）-3-B比晦η定酮（0.0037莫耳）和N-(2 ,6-二甲笨基）-1-六MBit哄乙酿胺（0.0037莫耳）於甲醇 49

In n n ί n 1— ^ n SI! (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）〇4 ； A7 B7 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製五、發明説明Us ) (150毫升）中之混合液氫化^俟氫被吸收後，過滹去除催化劑，蒸發ί班液。殘留物於矽凝膠上以管柱曆析法予Μ 純化（溶離液：CHsC12/CH3〇H 95/5)。收集所需溶離份並蒸發溶劑。乾燥殘留物，然後MDIPE結晶之。過滅分離沉殿，乾燥，得到〇· 35克（1596) (士）-順-4-[1-[3,5-雙 (三氟甲基）策甲醯]-5-(苯甲基）-3-11比略魄基]-1^-(2,6-二甲苯基）-1-六氫Π比哄乙醯胺（化合物131)。當例R. 17 將（土）-順-1-(苯甲基）-4-[2 -(苯甲基）-1-六氫吡啶基]六氫卩(£哄（0.00043莫耳）加到含3,4-二氯苯醋酸（土 0.0004莫耳）和1-經基苯並三吨水合物（0.080克）之DCM (5毫升）中。於Νε中，授拌混合液並於冰/乙酵浴中冷卻之。逐滴加入三乙胺Q於心中，加入含1-(3-二甲胺两基） -3-乙基鑛二亞胺鹽酸鹽（0.120克）之DCM (5毫升）溶液 ,令反應混合液加溫至RT。攪伴反應混合液過抜。混合液 MCFUCl 2稀釋直到總容積為15毫升。然後，分離該化合物，於砂凝膠上KHPLC予Μ純化（溶離液：（：^(：12至(^2(：12 /CHaOH 90/10，125毫升/分鐘，20分鐘）。收集所需溶離份並蒸發溶劑，得到0.020克（土順-1- [ d 4-二氣笨基）乙醯基]-2-(苯甲基）-4- [4-(苯甲基）-1-六氫吡阱基]六氫帐喷（化合物181)。窗例B. 將含3,5-二（三氟甲基）-1-異氰基笨（0.0025奠耳）之DCM (10毫升）加到含（土）-反-N-(2,6-二甲笨基）-4-[2 50 (請先s讀背面之注意事項再填寫本I) 裝_ 訂本紙張尺度適用中國國家標率（CMS ) A4規格（2!〇Χ加公釐} 經濟部中失標準局貝工消費合作社印製 s S Ο 4 7 A7 ___ B7_ 五、發明説明（49 ) -（苯甲基）-4-六葡:帐陡基]-1-六氪啦哄乙醯胺（0.0025奠耳）之DCM (15毫升）混合液中。混合液於RT搜拌過夜。過濾分離沉殿，乾燥，得到0.66克（40%) (土）-反-4-[1 -[[[3,5 -雙（三氟甲基）笨基]胺基]羰基]-2-(苯甲基）-4-六氫啦嗤基]-N-(2,6-二甲苯基）-1 -六氫啦哄乙醯胺（化合物143)。當例R· ~m 於異丙酵鈦（IV) (2.84克）和噻吩溶液（1毫升）存在下，Μ披鈀活性碳（5%, 2克）為催化劑，於50°C,將 (土）-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯〕-2-[[3-氟-5-(三氟甲基）苯基]甲基]-4-啦略P定闕（0.01莫耳）和N-(2,6-二甲苯基）-1-六Μ吡阱乙醯胺（0.01莫耳）於2-丙醇（150毫升）中之混合液氫化。俟氫被吸收後，過減去除催化劑，蒸發滤液。將殘留物混於CH2C12和^0中。分離有機層， ΜΗ2〇洗數次，乾燥，Μ矽藻土過滤並蒸發溶劑。此殘留物於矽凝膠上KHPLC法予Μ純化（溶離液：CH2CU/CH3〇H 98/2)。收集兩個純溶離份並蒸發其溶劑。乾燥殘留物，得到0.72克（10%) (土）-順-4.-[1-[3,5-雙（三氟甲基）笨甲醯]-2- [ [3-氟-5-(三氟甲基）苯基]甲基]-4-六氫眼!!定基 ]-(^-(2,6-二甲笨基）-1-六氬吡阱乙醯胺（化合物14〇)和〇·88克（12%) (±)-反-4-[l-[3,5-雙（三氟甲基）笨甲醯 ]-2- [ [3-氟-5-(三氟甲基）苯基]甲基]-4-六氬吡啶基]-Να, 二甲笨基）-1-六氫吡阱乙醯胺（化合物 141) 〇 51 张尺度適用中國國家榡芈（CNS ) .M規格（210X297公釐） ' ----------^------ΐτ------^ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4604 7； A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（50 ) 表1至4將根據前面一或多個實例製備之式（I )化合物列出。表1

N N-L

52 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ----------^------tT------>i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 B7 五、發明説明（51 ) 化雜繫树 _物理數據（1Ρ =熔點於^ $ —CHj Η 8 S % οαι3 (iJ-^r-.QE)； mp 210.1 °C ·' . ·ϊ*: - > 1 ι ^r ' Λ-' 9 8 och3 (±)-P；m|)92.1 °C K:j 10 9 och3 (±)-H；5np72.8°C 11 9 12 9 -Γ~0 0 :..卜〆. (±>Jf ;τηρ 100.8 °C 13 9 _ίΗ^ 0 (±)鲁气 %

H 『：I [~. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線經濟部中央標準局負工消費合作社印製 cf3

.-1 ch2 o t 4 C-N )~N N-L (CH^n^—(CHjp 化合‘ Ϊ例 η Ρ -L 物理數據熔點） 14 B.2 1 1 -Η (±)貴 ' 15 B.2 1 1 -Η (±>Μ :： 16 B.l.a 1 ] (±)-|fl; mp 143.8 °C 17 B.l.a+b 1 1 ~α，2Ό L. Ί (^-^Frmp 240.3 °C; 反丁麻^3酸（1:2) 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）人| 4 604 ο Α7 Β7 五、發萌 w ，明（52) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁化合_ -·· \ n P •L 18 ίί3 Β.1 1 1 0 X —α^—σϊ- —N^N -H 5 0 19 Β.1 1 1 i —Clli— 20 Β.1 1 1 丨丨八 ~C^J ° 0 21 Β.1 1 1 -Hj CHj—CHj-O^CHj-CHj 22 Β.1 1 1 23 Β.1 ] 1 24 Β.1 1 ] CI^-Clij-O-CjHs 1 25 Β.1 1 1 -HX) 26 B.l and B,3 1 1 CIJ^ CII3 27 B.l and B.3 1 1 CII3 -y=\ CJI3 28 BJ 1 ] (±)-M：mp 120°C ^ , ⑶-贫V^p 150。。 (±)-Jt; mp 70.4°C (±>^ ή mp 169.TC (±)-昆二〒 p 173.8T (±)- f; 1¾ 93.2°C 岬人j (±)-[爲 75.4。。 >>.

(±)·反;-:;pp 100.1 °C (-)-(A)-^ smP97.4°C; 2〇 [a]Du = -5.81°(c = l % 於DM時） (+)-(B)_菽mp 96.8T; [a]^〇 = +5.71°(c= 1 % 於0_* (±)-喊;ώ ---------裝------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Λ4規格（210X 297公釐） 54 4 604 73 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

----------f------IT------4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 37公釐） 4 6 0 4 73 at 一..„ B7 五、發f施明（5〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製

I 抽衣 i ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 604 73 A7 B7 五、發明説明（55 )

57 ---------^------1T------束 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇ΧΜ7公釐） i 604 73 A7 B7 6 5 /K明- 藏發、五經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合蜷逯例 η Ή 62 二丨 Β.1 1 63 Β.1 1 64 Β.2 1 65 Β.4 1 66 Β.1 } 67 Β.1 ] 68 Β.1 ] 69 Β.4 1 70 Β.7 1 71 Β.4 1 72 Β.4 1 P 2 2 2 2

-cn： i I one

物理數據熔點） (±)-廉 -♦•-3 (±)-| 反酸（1:2) (±)-®(±)-贐 (±)嘱 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝-

'ch3

(CHi)2一ΟC2H5 -N

—CH

cf3 —CH

cf3 58 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）

(±)-ΚΊ ,* (±)-;尿^_丁烯二酸（1:2) (±)-“| I :丨 (±)；M? -i.. 1 1 I(±)-_H

r「< •tAN <Λί' —-4··, > V 丁、-& 泉經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 604 75 A7 B7 五、發明贫明（57 ) 貧 1 :?i： Pi.

I--------^------IT------i (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!〇Χ 297公釐） 4 6 0 4 7： A7 B7 五、發_明謀明（58 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

---------裝------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（υΟχίπ公釐） 4 6U4 73 W A7 B7 發 :/Γ.中 9 5 合化 η Ρ 95 6 9 97 99 00 ο 4 Β· 4 Β· 4 Β* 4 Β 4 Β· 4 Β·

I物理數據 t/· ·,ι (b)-*反蘋赚丨 (1:1) ,.ν ΐΕ, (±)-及J反丁烯#|01:2) ρι- -1-, Iri-：(±)-!荩 2 (±>m . > 麵 : \ I'i-. 1 Ί I 1 "Ί (Φ)-«：户P、；et)-_颺丨 Ί-' (ί)·!! 'ί - 裝訂線 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 02 3 ο 4 Β· 4 Β·

(ί}·〔煨 (±)-爾反丁烯二酸（1:2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（：：丨0Χ 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作杜印掣 4 6 Ο 4 Ί 3 Α7 Β7 五、發明説明（60 )

I . I裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 460473 A7 B7 五、發明説明（61 ) 化合％物理數據熔點) 116 117 118 20 2 22 B.8 B.8 B.4 4 Β· Β·Β· Β

(±)-馨'丰、埋！ (±)'暇-、:㈣丨 (±)-:反摩;_丁烯二酸（1:2) 卜〆、j 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 3 2 4 Β 5 11 Β·

(土> 落 3 (±)u 丨ά'、| (±>m -p, ·, '-rji * ^(±)- s Ά (±)-彌： ..’T .... ::牡：b人丨 ⑻:岛-,·萍甲酸鹽（1:1)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 460473 A7 B7 五發雙明( 62

---------裝------訂------乘 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾ ΐ... 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製

64 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210x297公釐） 460473 A7 B7 五、發明説明（《 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物實例 X Rz Ra Rb Rc 物理數據 132 B.12 共價鍵 3,5-二(三氟甲基)苯基 F Η F (±)_ 順 133 B.12 共價鍵 3,5-二(三氟甲基)苯基 F Η F (±)-反 134 B.12 共價鍵 3,5-二(三氛甲基)笨基 Η F F (±卜順 135 B.12 共價鍵 3,5-二(三氟甲基)笨基 Η F F (±)_ 反 136 B.4 共價鍵 3,5-二(三氟甲基)苯基 Η cf3 Η (士)-⑻反丁烯二酸(1:1) 137 B.4 共價鍵 3,5-二(三氟甲基)笨基 Η CF3 Η (±)-(Α) 138 B.13 共價鐽 3,5-二(三氟甲基)苯基 Η Cl C1 (土)-順 139 B.13 共價键 3,5-二(三氟甲基)苯基 Η Cl C1 (±)-反 140 B.19 共價鍵 3,5-二(三氟甲基)苯基 F Η CFs (±)_ 順 141 B.19 共價鍵 3,5-二(三氟甲基)笨基 F Η CFs (±)_ 反 142 B.13 共價鍵 3-異丙氧基丙基 Η Η Η (士卜順 143 B.18 -NH- 3,5-二(三氟甲基)笨基 Η Η Η (土)-反 144 B.13 共價鍵苯基 Η Η Η (士)_順 145 B.13 共價鐽 2-蔡基 Η Η Η (土 )-反 146 B.13 共價鐽 2-Df咐基 Η Η Η (±)_ 反 147 B.13 共價鐽 2-¾唑啉基 Η Η Η (±)_ 反 148 B.13 -0- 苯甲基 Η Η Η (±)_ 反 149 B.17 共價鍵 3-甲基-苯並呋喃-2-基 Η Η Η (±)-反 150 B.17 共價鐽 5-氟-吲哚-2-基 Η Η Η (±)_ 反 151 B.17 共價鏈 5-吲H朵基 Η Η Η (±卜反 152 B.17 共價鐽 5-甲基-吡阱-2-基 Η Η Η (土)-反/ 153 B.13 共價鍵苯基 Η Η Η (±)-反',..': 65 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· *11 本紙張尺度適用中國國家標準（C+\S ) A4規格（210X M7公釐） 460473 A7 B7 五、發明説明（6〇

經濟部中央橾準局員.工消費合作杜印製

----------_^-----—.π------.^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 4 604 73 A7 B7 五、發明説明（65 > 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製化合物真例 U X R2 L 物理數據 170 B.1 CFs 共價_ 3,5-二(三氟甲基)苯基 Η (±)-(Α) 171 B.1 CFs 共價_ 3,5-二(三氟甲基)苯基 Η (土ΗΒ)反丁铺二酸(1:4) 172 B.13 Η 共價鍵 3-三氟甲基-笨基笨甲基 (±)_ 順 173 B.13 Η 共價鍵 3,5-二氟-苯基苯甲基 (±)_ 順 174 B.13 Η 共價鍵 2-萘基苯甲基 (±)_ 順 175 B.13 Η 共價鍵 3胃氰基-苯基苯甲基 (士)-順 176 B.13 Η -0- 苯甲基苯甲基 (±)-順 177 B.13 Η 共價鐽 2-呋喃基苯甲基 (士)-順 178 B.13 Η 共價鍵 2-噻吩基笨甲基 (±)_ 順 179 B.13 Η 共價鍵笨基笨甲基 (±)_ 順 180 B.13 Η 共價鐽 3,5-二氯-苯基苯甲基 (±)-m 181 B.17 Η 共價鐽 3,4-二氛-苯基 <广 %甲基 (士)-顚 182 B.13 Η 共價鍵 /=\ 9 \ ν -^^c-och3 乂 η Ά (土)-順 183 B.13 Η 共價鍵苯基辦莾' (土)-反 184 B.13 Η 共價鍵 2,6-二氯-吡啶+基苯甲基 (±)-反 185 B.13 Η 共價鍵 2-綱棊苯甲基 (±)-反 186 B.13 Η 共價鍵 2傭基苯甲基 (±)-反 187 B.13 Η 共價鍵 3-氰基-苯基〇 —^—c-och3 笨甲基 (±)-反 188 B.13 Η 共價鍵苯甲基 (±)-反 189 B.13 Η 共價鍵苯甲基 (±)-反 190 B.13 Η 共價鍵 5-甲基-異嗒唑-3-基苯甲基 (土)-反 191 B.13 Η 共價鍵 2-硝基苯基苯甲基 (±)-順 192 B.16 Η 共價键 2-胺基苯基苯甲基 (±)-順式反丁烯二酸(1:2) 表5列出上文中實驗部分所製化合物碳、氫和氮元素分析之實驗值（欄名” Exp”）和理論值（"Theor”）。 67 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇乂297公釐） -----------^ — <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•1T -泉 A7 4 b 〇 4 7 ； ί Β7 五、發明第明（66 ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製㈣ cry , -· + 1 '-Μ ' .1 \ , · 'Ή%/ Ή :化合_〈 3 ' c ·Η v 5 i ' ΐ N 4 & 驗值理論墘、i實驗镳 ^理論值、 \mn 、理雜 5 '6^.47 76.05 8.06# 8.02 t 9·91 10.14 6 75.08 76.05 8.]8 8.02 10.02 10.14 7 68.40 68.] 8 6.68 6.68 5.52 5.68 8 67.39 68.18 6.83 6.68 5.62 5.68 9 71.98 71.77 7.59 7.40 7.11 7.17 10 76.99 77.23 8.12 7.90 8.16 8.44 12 81.31 81.83 7.79 7.77 7.36 7.53 ]6 64.88 65.19 5.53 5.64 7.05 7.13 17 58.45 58.46 4.85 5.03 5.01 5.Π 19 6].6] 61.91 5.03 5.35 10.32 10.62 20 60.51 60.71 4.92 4.92 6.89 7.08 21 60.74 60.71 4.86 4.92 7.02 7.08 22 63.09 62.87 5.56 5.72 10.08 10.18 23 62.68 62.98 5.21 5.28 11.43 11.60 24 62.44 62.98 5.18 5.28 11.33 11.60 25 60.33 61.53 5.42 5.74 η.62 11.96 26 63.42 63.63 5.96 5.80 8.52 8.48 27 63.41 63.63 5.82 5.80 8.04 8.48 30 63.02 62.94 5.19 5.28 7.01 7.10 31 62.68 62.94 5.3】 5.28 7.08 7.10 32 66.40 66.47 5.44 5.58 7.66 7.75 33 66.42 66.47 5.60 5.58 7.55 7.75 34 62.07 62.98 5.]〇 5.28 11.46 11.60 35 65.11 65.04 5.08 5.03 5.89 5.99 36 64.94 65.04 4.97 5.03 6.03 5.99 37 62.58 62.65 5.26 5.42 8.63 8.86 38 60.87 61.62 522 5.48 8.23 8.45 40 62.28 62.43 4.78 5.08 11.28 11.38 41 63.44 63.63 5.69 5.80 8.36 8.48 42 63.83 63.63 5.77 5.80 8.40 8.48 43 66.54 66.75 5.52 5.60 5.61 5.70 45 56.47 56.50 4.40- 4.60 7.89 7.99 46 64.49 64.71 5.77 5.87 7.92 8.】6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 68 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) Λ4規格（2丨0'乂 297公釐） .裝_ 訂 6〇 4 7 '-Η. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發％#明（67):軔化合镑 Λ · 户 C Η 一-JL — 劣臂联值理鰌值^ 實_ 丨,理辣隹ί ma 47 '^3^46 63.63* ： J 5.84 _ 5.80 8.39 8.48 48 65.16 65.53 6.38 6.20 7.71 7.84 49 65.43 65.53 6.25 6.20 7.81 7.84 50 63.71 63.63 5.64 5.80 8.40 8.48 51 61.79 61.62 5.46 5.48 8.31 8.45 52 64.50 64.71 5.70 5.87 7.92 8.16 53 63.77 63.63 5.90 5.80 8.25 8.48 54 63.54 64.53 5.15 5.29 5.19 5.37 55 67.97 68.56 5.65 5.60 6.02 6.31 56 63.34 63.46 5.39 5.49 6.79 6.94 57 63.54 63.46 5.43 5.49 6.97 6.94 59 63.58 63.63 5.75 5.80 8.37 8.48 60 64.13 63.97 5.61 5.69 6.60 6.78 61 63.41 63.97 5.65 5.69 6.60 6.78 62 62.65 62.87 5.76 5.72 9.97 10.18 63 58.77 58.92 5.14 5.19 4.99 5.03 65 63.78 64.08 6.24 5.98 7.97 8.30 66 62.89 64.22 5.41 5.39 11.03 10.96 67 63.06 64.22 5.18 5.39 10.62 10.96 69 60.74 61.28 5.57 5.68 11.15 11.28 70 62.34 62.53 4.81 5.11 Π.62 Π.82 71 54.59 54.69 4.03 4.20 7.04 7.29 72 59.45 59.57 5.0】 5.28 9.71 9.92 74 54.84 54.85 4.18 4.47 9.28 9.41 76 59.66 60.19 6.21 6.06 8.93 9.36 78 63.95 64.08 5.90. 5.98 8.23 8.30 79 55.18 55.25 4.08 4.38 7,04 7.16 82 62.65 63.63 5.80 5.80 8.22 8.48 83 61.84 63.63 5.9】 5.80 8.00 8.48 84 58.20 58.49 5.21 5.38 12.81 13.20 85 61.55 62.53 5.15 5.11 11.53 11.82 86 63.82 63.97 5.58 5.69 6.73 6.78 87 67.38 68.37 5.48. 6·]5 5.48 5.70 92 61.87 61.95 5.17 5.32 6.32 6.72 93 57.14 57.47 4.7] 4.92 5.02 5.26 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X 297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 裝- 泉 4 6〇4 73 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明說明（68 ) i化合令气 c h Η %、 N'V ' 减值理論傲, .「貧联值 :理論值；實驗值 1篇’值' 94 66.84 \^5.55 5.75 7,23 7.60 95 兗.94 58.94 5.60 5.58 .· 1 .. 6.97 7.05 96 52.25 52.35 4.82 4.97 11.15 11.25 97 62.54 62.35 5.26 5.37 11.64 11.79 98 63.86 63.82 5.30 5.51 8.39 8.51 99 64.29 64.28 5.40 5.69 8.17 8.33 100 62.13 62.35 5.16 5.37 11.59 11.79 101 64.49 64.28 5.68 5.69 8.08 8.33 102 67.Π 66.84 5.82 5.75 7.36 7.60 103 58.42 58.69 5.39 5.47 6.15 6.08 104 64.] 6 64.28 5.73 5.69 8.31 8.33 105 63.95 64.08 6.01 5.98 8.25 8.30 106 62.27 62.65 5.37 5.42 8.84 8.86 107 63.76 63.82 5.54 5.51 8.45 8.51 108 54.46 54.69 4.08 4.20 7.20 7.29 109 58.46 5S.49 5.19 5.38 12.90 13.20 110 56.57 57.14 4.58 4.80 7,96 8.13 1Π 56.80 57.]4 4.59 4.80 7.99 8.13 Π2 56.42 56.33 4.73 4.88 10.77 10.95 Π4 54.52 54.17 4.61 4.82 5.75 5.74 115 64.06 64.08 6.07 5.98 8.16 8.30 116 63.87 64.08 5.89 5.98 8.11 8.30 117 55.13 55.25 4.18 4.38 7Ό5 7.16 118 57.96 58.41 4.90 5.12 6.06 6.19 119 60.60 60.60 5.45 5.42 9.12 9.42 120 59.92 59.72 4.73 4.70 6.20 6.53 121 63.51 63.82 5.60 5.51 8.43 8.51 122 63.53 63.82 5.77 5.51 9.05 8-51 123 64.81 65.00 5.75 5.75 10.17 10.24 131 63.23 63.15 5.72 5.6] 8.51 8.66 132 60.00 60.34 4.90 5.21 7.76 8.04 133 59.93 60.34 5‘]7 5.21 7.94 8.04 134 60.22 60.34 5.22 5.21 7.94 8.04 135 60.87 60.34 5.44 5.21 7.97 8.04 137 59.04 5934 5.01 5.12 7.43 7.69 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 70 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）表.

•1T 4 60 4 73 A7 B7 五、發明説明（69 ) 化## ______ C H .、、· V: N '· 5', 理論贫: 食栽值理綸抵理驗 138 57.62 4.97 '10 7；68 139 57.28 57.62 4.73 4.97 r.25 7.68 140 57.53 57.91 4.88 4.86 7.18 7.50 141 57.45 57.91 4.79 4.86 7.21 7.50 142 73.32 74_】9 8.25 7.96 9.28 9.61 143 61.66 62.21 5.77 5.82 10.21 10.36 144 75.31 75.54 7.76 7.68 10.28 10.68 145 76.49 77.32 7.43 7.37 9.33 9.75 170 53.73 55.03 4.46 4.62 7.14 7.40 192 64.48 65.13 6.20 6.33 7.84 7.99 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C.藥理實例實例C. Ί :猪寂狀勅·由物酱P嫌缠较制夕括杭作用將取自猪（注射過量戊基巴比妥納致死）之冠狀動脈部分倒置，內皮在外，固定於器官浴（容積20毫升）中，供記錄等軸張力。將製劑浸於Krebs - Henseleit溶液中。將該溶液保持於37TC, M〇s/C〇e(95/5)通氣。俟製劑穩定後，施加***素F2。（10—SM)誘導收縮。如此重覆直到收縮反應變得穩定。然後再施加***素1^2。並加入物質P (3xlCr 1 DM和10- 9M累積量）。物質P誘導與内皮有關連的鬆弛。將激動劑洗去後，加入已知濃度之式（I)化合物。保溫30分鐘後，於待測試化合物存在下，再施加如上述之前列腺素F2。（10-5M)和相同濃度之物質P。將由物質P引起的鬆弛表為對照條件下之鬆弛，以對10-3M物質P反應之抑制 71 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2]0X297公釐) 4 604 73 ^ A7 __ B7 五、發明説明（7〇 ) 百分比作為對測試化合物的括抗作用之測定。表6列出測試化合物之ICsa值（對10- 物質P的反應50%受測試化合試化合物之ICso值物抑制時之濃度）

經濟部中央樣準局負工消費合作社印製丨化隸L iC5〇 (10*9M) 5 4.61 17 1.68 19 0.54 22 0.37 24 0.64 25 0.79 26 2.75 27 0.13 28 13.3 29 0.45 33 0.60 34 0.35 35 17.0 36 2.31 37 9.60 38 0.86 42 0.93 43 5.63 44 8.34 45 0‘】5 46 0.42 48 0.26 49 0.59 50 2.43 化物S |5·Γ· lC5〇 (10-9M) 51 1.35 52 1.10 53 0.35 55 2.8 56 3.25 58 0.24 59 】‘20 61 15.2 62 0.24 63 8.38 65 6.39 68 5.88 69 1.57 70 0.29 73 5.73 76 14.1 85 0.15 S6 2.13 S7 1.90 91 0.07 92 0.78 93 4.99 94 0.42 95 〇.】〇_ 化合釋1 J· 匕.. 1C50 (-10-9 M) 97 1.58 99 1.46 101 0.75 102 1.85 104 0.30 105 1.05 107 0.96 115 2.23 119 2.81 120 0.82 121 2.77 122 1.68 124 0:06 128 0.35 132 2.08 】33 0.62 134 0.04 135 0.01 136 0.31 137 0.23 138 0.16 139 0.13 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 46〇4 ?3 五、發明説明（71 ) 實例H去垃蘭中由物皙P謙缠的rfn魄々^逾^括杭作闲從母天竺鼠股動脈注射物質P (2毫克/公斤）誘導血骑外渗。同時注射Evans Blue色素（30毫克/公斤）。於注射物質P之前1小時，作測試化合物或溶劑的給藥。激發 10分鐘後，檢査動物鼻、前蹄和結膜的藍色著色情形（血獎外滲的直接測定）。激發30分鐘後，MC〇2氣體吸入法殺死動物並檢査氣管和膀胱Μ色著色情形^有效抑制由物質Ρ誘専的血漿外滲之劑最定義為僅有1/3或少於1/3的典、前蹄、結膜、氣管或膀胱之總表面積被增強的外滲著為藍色之劑虽。表7列出測試化合物之最低有效劑量（LAD)，單位為毫克/公斤。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

’1T 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製度格規經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 6〇4 7d A7 B7 五、發明説明（72 ) ； I —- LAD詫讀克/公斤) - . [屬蹄 m- 辣管 8 10.0 ,ΛΟ.ϋ 1齡 > 40.0 >40.0 12 > 40.0 _ / V 40.0 > 40.0 > 40.0 40.0 16 40.0 40.0 40.0 > 40.0 > 40.0 17 】0‘0 10.0 10.0 > 40.0 10.0 19 2.50 2.50 2.50 10.0 > 40.0 21 10.0 10.0 ]0.0 > 40.0 10.0 22 2.50 2.50 2.50 10.0 > 40.0 23 10.0 10.0 > 40.0 > 40.0 > 40.0 24 2.50 2.50 10.0 10.0 >40.0 25 2.50 2.50 10.0 > 40.0 > 40.0 26 10.0 10.0 20.0 40.0 20,0 27 0.63 0.63 0.63 0.63 0.63 33 2.50 ]0.0 2.50 > 40.0 > 40.0 34 2.50 10,0 2.50 10.0 10.0 38 10.0 ]〇.0 10.0 > 40.0 > 40.0 40 ]0.0 10.0 10.0 > 40.0 > 40.0 42 1.25 1.25 2.50 5.00 * 5.00 45 0.63 0.63 0.63 > 40.0 2.50 46 0.63 0.63 0.63 > 40.0 0.63 47 40.0 40.0 40.0 > 40.0 >40.0 48 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50 49 2.50 2.50 2.50 10.0 >40.0 50 10.0 10.0 10.0 10.0 >40.0 52 0.63 0.63 2.50 30.0 10.0 53 1.25 1.25 1.25 2.50 2.50 56 10.0 10.0 10.0 40.0 2.50 59 2.50 2.50 2.50 5.00 5.00 68 】0.0 10.0 > 40.0 > 40.0 >40.0 70 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 74 訂 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本l·®:) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4604 73 Α7 Β7 五、發明説明（73 ),Ί、起: 化合场: Λ 私，二 η. LADi<毫克叱 I "mffcfec 1 mrn \ 73 10；0 10.0 ^10.0 >40：θ > 4〇.σ；> 74 10.0 10.0 ίο,ο >40.0 >40.0 82 2.50 2.50 2.50 10.0 >40.0 83 0.63 0.63 2.50 >40.0 0.63 85 2.50 2.50 2.50 2.50 10.0 87 10.0 10.0 10.0 10.0 > 40.0 90 10.0 10.0 10.0 10.0 >40.0 94 2.50 2.50 2.50 10.0 10.0 95 0.31 0.31 0.31 0.63 2.50 96 10.0 】0.0 10.0 >40.0 >40.0 101 10.0 10.0 ]〇.0 >4〇.〇 >40.0 103 2,50 2.50 2.50 10.0 2.50 305 2.50 2.50 2.50 >40.0 >40.0 107 2.50 2.50 2.50 2.50 10.0 119 2.50 2.50 2.50 10.0 >40.0 128 0.63 0,63 0.63 >4〇.〇 10.0 132 10.0 ]〇.0 10.0 10.0 10.0 133 2.50 2.50 2.50 10,0 10.0 134 10.0 ]〇.0 10.0 10.0 10.0 135 0.63 0.63 0.63 2.50 >40.0 136 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50 137 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50 】38 2.50 2.50 2.50 10.0 > 40.0 139 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50 D. 日成物奮例 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製整個實例中所用”活性成分”（A. I. M系指式（I )化合物、其製藥上可接受之加成鹽、其立體化學異構梨或其氧化物型。窗例D.1: □腕滴部[ 於60-80°C，將500克A. I.溶於0.5并2-經基丙酸和1.5 升聚乙二酵中。冷卻至30-40°C後，加入35升聚乙二醇， 75 本紙張尺度速用中國國家樣率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 460473 A7 ___B7___五、發明説明（K ) 將混合液攪拌均勻。然後加入含有1750克糖精鈉之2.5升純水溶液。於攪拌下加入2.5升可可香料和聚乙二醇至最終容積為50升，使得口眼滴劑溶液含有10毫克/毫升之A· I.。將生成的溶液裝填入適當容器中。甯仞丨ΓΚ 2: 门腕液將9克4-羥基笨甲酸甲酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶於 4升沸騰純水中。於3升此溶液中，先溶入10克2,3-二羥丁二酸，然後溶入20克將後溶液與前溶液剩餘部分結合，於其中加入12升1,2,3-丙三酵和3升70%山梨糖酵溶液。將40克糖精鈉溶於0.5升水中，加入2毫升覆盆子和2 毫升醋栗香精。將此後溶液與前溶液結合，加水至最终容積為20升，使得每茶匙（5毫升）口服液含有5毫克A.I.。將生成的溶液裝填入適當容器中。窗例m辣職-句太錄麵錄』之製備將100克A.I.、570克乳糖和200克澱粉混合均句，然後以含有5克硫酸十二酯納和10克聚乙輝眼略魄酮之约200 毫升水溶液潤濕。將此濕粉混合液過篩，乾燥，再過篩。然後加入100克微晶纖維素和15克氫化植物油。將蹩個混合均句，壓製成銳，得到10,000陡，各含10毫克活性成分。於含有10克甲基纖維素之75毫升變性乙酵溶液中加入含有5克乙基纖維素之150毫升二氯甲烷溶液。然後加入75 毫升二氯甲烧和2.5毫升1,2,3-丙三醇。將1〇克聚乙二酵 76 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 604 /3 A7 _B7___ 五、發明説明（75 ) 溶融並溶於75毫升二氣甲院中。將後溶液加到前溶液中，然後加入2.5克十八酸姨、5克聚乙烯吡略嗤酮和30毫升濃縮著色懋浮液，整個均質化。於包衣裝置中Μ如此製得之混合液將旋心包衣。當例ΓΚ 4:炸射液將U克4-經基苯甲酸甲酯和0.2克4-經基苯甲酸丙酯溶於約0.5升注射用沸水中。冷卻至約50¾後，於搜拌下，加入4克乳酸、〇·〇5克丙二醇和4克A.I·。將該溶液冷卻至室溫，以注射用水補足至最終容積為1升，得到含有4毫克/毫升Α.Ι.之溶液。以過漉法將溶液滅菌並裝填於無菌容器中。 ---------.—装訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（2】0Χ 297公釐）

Claims

4 6〇4 7 公告 D8

#、申請專利範圍 τ' —種式⑴之化合物申請專利案第85113017號 ROC Patent Appln. No.85113017 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I ~ 【88年_8月巧日送呈] (Submitted on Augusts ,1999) R1 Q ViCH2>m /-\ R2-X-C-N )—N -N—L ^-(CHaJn ^-(CH2)p 其N-氧化物梨、製藥上可接受之加成鹽和其立體異構物型，其中 η 為0、1或2; m 為1或2,如果m為2,則η為1; Ρ 為1或2; =Q 為=0 或=NR3; X 為共價鍵或具式-S-、-NR3-之二價基； R1 為Ar1、Ar^C^-e燒基或二（ArOCi-e焼基，其中各Cn燒基視需要被經基、Cn院基氧基、氣基或具式CH 2 _CH 2 _0•或 _0-CH e -CH 2 _CH 2 -0-之縮 RE R3 請先閲讀背面之注意事項再填本頁訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酮化氧基取代基取代；為Ar2、Ar2Cu烧基、Het1 或Het1 Ci - b焼基；為氣或Cu烧基；為氣；Ar3; CiL-B院基；被選自經基、Ct-b燒氧基、A「3、Ar^Ci-e烧氣基和Hets2l或2個取代基取代之Ci-s燒基；C3-et希基；Ar3C3-e^基；二（ ΑΓ>3)(：3-β烯基或具下式之基 78 本紙張尺度適财_家標(CNS)A4規格C297公楚） 3 7 4 o 6 800899 ABCD 六、申請專利範圍 0 —(CHR4)q-NR5-C-R6 (a-i)；丨？ —(CHR4 ),-(：-?'-R7 (a-2); R6 . (a-3);㈣::或 (a*5); R N

式中各q 各自獨立地為2、3或4; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製各r 為0、1、2、3或4; 各Y1 各自獨立地為共價鍵、-0-或NR3; Y2 為共價鍵、Ci院二基或-Ci-4院基NR3-; 各-A=B ~名^蜀立地為具式-CH=CH_、_N=CH_或 -CH=N-之二價基；各R4 各自獨立地為M、Ci - d完基、Ar 2或 Ar2Ci - g院基； R 5 為氮、C1 - b彡完基或Ar 3 ; RG 為Ci-B燒基、Ar3、AHCn院基、二（Ar3 )Cl-6院基、A「3C3-7環院基、或fl弓丨Π朵基； R7 為 A「3 ; Ar 3Ci - β基；二（Ar 3) C1 - e;/完基；， 79 --I - I - I - 111[111 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） °4 73 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ca-7環烧基；被Ar3取代之 Ca-7環烷基；啤唑基：被鹵基或Cl_e烷基取代之鸣唑基•，噬唑基；被鹵基或^^烷基取代之噻唑基；眺哩基；被心3、Cl_E-燒基、Ar3Ci - e焼基或齒基取代之π米哇基； u弓丨d朵基；被Cl燒基取代之u弓丨卩袋基；2,3, 4-三氣喧咐基；啦略唆基或呋喃基；各1^ 各自獨立地為氫、烷基、C3-7環烷基或具下式之基 -Alk-R11 (b-1)或 -Alk-Z-R18 (b-2); 其中 Aik為Ci-e燒二基； 2 為具式-〇-、-S-或-NR3“之二價基； R11為笼基、被選自齒基、Ci-s燒基或 Ci - s焼氧基之1或2個取代基取代之苯基；咲喃基；被選自Cn焼基或經基 Ct - e焼基之1或2個取代碁取代之D夫喃基；睡吩基；被選自鹵基或Ct-e燒基之1或2個取代基取代之隨盼基；b碧哩基；被1或2個1^-6焼基取代基取代之 H琴α坐基；唾啤基；被1或2個Ci-s院基取代基取代之噬唑基；啦陡基；被1或 2個Ci - 基取代基取代之吼0定基； R12為匕-6烷基或被羥基、羧基或Cl_e烷 80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公芨） ----— — —— — — — — — — ---— II--訂---1!線！ (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁} ABCS 六、申請專利範圍氧験基取代之Ci - S院基；為苯基；被各自獨立地選自鹵基、Ci ·烷棊鹵基(^-4焼基、氰基、胺鑛基、C1 4焼氧基或鹵基 Ct-4烷氧基之1、2或3個取代基取代之·苯基； Ar2為蔡基；苯基；被各自獨立地選自經▲、處基氮基、胺基、一-或二（Cx-4烷基）胺基、Ci 4烷基、鹵基烷基、Cl — 4烷氧基、鹵基Ci *烷氣基、按基、C 1 - «•燒氧辦基、胺鑛基和_或〜_ (Ci-4焼基）胺鑛基之I 2或3個取代基取代之苯基； Ar3為苯基或被選自鹵基、羥棊、胺基、硝碁、胺羰基、烷基、鹵基Cl_B烷基或Ci e烷氧基之工、2或3個取代碁取代之笨基： Het1為選自啦呜基、nttD坐基、邮啤基、D夫喃基、噻吩基、鸣_基、異U’坐基、_嗤基、異噻啤基眼陡基、嗯嗤基、Bi£D并基和塔明:基之簞環雜環；或選自咬咐基、喧唯琳基、呵晚基、苯並邮η坐基、苯並呜哩基、苯並異啤吨基、苯並噻哩基、苯並異噻唑基、苯並Ρ夫喃基和苯並唾吩基之雙環雜環 ;各單環和雙環可視需要於碳原子上被選自鹵基、C!-4燒基或--、二-或三（鹵基）甲基之1或2 個取代基取代；及 Het2為選自1，4-二氮-5-氧基〜四啤-1-基、B米吨一 [l，2-a]吡啶莪、|!琴唑基或咪唑基之雜環；各所 ' 81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^eJ* n t— n I 0 ( r— n *n i f— ϋ n ϋ n Α8 Β8 C8 D8 4^〇473 六、申請專利範圍述雜環可被選自Ci - 4燒基和Ar 3之1個或可能兩個取代基取代。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中L為氫； -燒基；被經基取代之Ci-e焼基；c3-e稀基；Ar3; Ar^Ct-e焼基；二（Ar3)Cl_G院基；Ar3C3-e_基；二（ AryCa-s 嫌基；或具式（a-1)、（a-2)、（a-4)或（a-5) 之基其中 R 7 為 A「3; A「3Ci-6 基；二（Ar*3 ) C1 - g ; Ci - b _ 燒基；C3-7環院基；被Ar3取代之C3-7環烷基； U等哩基；被鹵基或Cn焼基取代之吗啤基；噻唑基；被鹵基或匕^燒基取代之噻吨基；邮哩基；被Ar3、Cn焼基、Ar^Ct-e燒基或鹵基取代之啼哩基；啦塔喷基或呋喃基； Ar3為苯基或被選自鹵基、羥基、胺基、胺羰基、 (：1-6燒基、鹵基-(：1-6燒基或(：1-6燒氧基之1、2 或3個取代基取代之苯基； Het1為選自眼略基、阳：吨基、畔吨基、呋喃基、_吩基、吗睡基、異吗b坐基、噻唑基、異_d坐基、啦嗤基、喃陡基、HttD井基和塔哄基之單填雜環；或選自咬啉基、苯並B米啤基、苯並呜_基、苯並異 B等唑基、苯並暖哩基、苯並異隨唯基、絮並卩夫喃基和苯並嚷吩基之雙環雜環；各單環和雙環可視爾要於碳原子上被選自虚基、Cl - Λ燒基或--、二-或三（鹵基）甲基之1或2個取代碁取代。 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 κ 297公爱〉 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 ----—訂---------線！ --------------------I I A8 B8 C8 D8 4 6〇4 73 、申請專利範圍 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1爲 AHChe焼基，R2為被選自甲基或三氣甲基的2個取代基取代之笨基，X為共價縫和=Q為=0者。 4* 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中 η和m為1及p為1或2者。 5· 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中 R1為苯甲基；Rs為被選自甲基或三氟甲基的2個取代基取代之聚基；n、m和P為1; X為共價鐽；及=Q為=〇者。 6- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中 L為具式（a-2)之基者，其中R*為氫或苯基；1^為〇或1; Y1共價鍵、-0-或-NH-; R7Hbh略魄基；U夫喃基；1-苯基環己烷基：二苯甲基；或被各自獨立地選自甲基、甲氧基或氯之1、2或3個取代基取代之笨碁。 7·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中化合物具有反式組態者。 8·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中化合物具有順式組態者。 9- 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中L為氫。 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物為 4- [1- [3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯]-2-（笨甲基）-4-六氪帐D定基]-N- (2,6-二甲苯基）-1-六氫啦卩并乙醯胺； 4-[1-[3,5-雙（三氟甲基）苯甲酿]-2-(苯甲基）-4-六氬帐哺基]-N- (1-笨基環己基基）-1-六氣Dtb哄乙醯胺； 83 本紙張尺度適用中國國家榫準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製 --.n - -1 - - I-iTSJ1 I I I I I I I I ' i - - - - ί I n ϋ ϋ ϋ d I n n I I a— ·ϋ n n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 604 73 滢 D8 、申請專利範圍 1-[3,5-雙（三氟甲基）繁甲醯]-2-(苯甲基）-4-[4-[« -(1-Hth略唾基麟基）-苯甲基]-1-六氣眼哄基]六氣啦口定； 1-[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醢]-4-[4-[1-[ (2-甲基-5-0咢卩坐基）甲基]-1H-笼並啼口坐-2-基]-1-六氫B比口井基]-2 -(苯甲基）六氫U(£d定； 4- [1- [3,5-雙（三氟甲基）聚甲醯]-2- [ (4-三氟甲苯基 )-甲基]-4-六氬啦啶基]二甲苯基）-1 -六氫吡阱乙醯胺； 4-[1-[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯]-2-[(3,4-二氛苯基 )-甲基]-4-六氫Π{£Ρ定基]-N-(2,6-二甲苯基）-1 -六氫吡阱乙醯胺。 11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中化合物為 O)-(B)-反-4-[1-[3,5-雙（三氣甲基）苯甲醯]-2-(苯甲基）-4-六氣啦嗤基]-N-(2,6-二甲苯基）-1 -六氬帐 D并乙臨胺； (-)-(B)-順-4- [1- [3,5-雙（三氣甲基）苯甲醯]-2-(策甲基）-4-六氣眼〇定基]-N-(2,6-二甲苯基）-1 -六氣啦阱乙醯胺；或 ( + )-(B)-反-4-[l-[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯]-2-(苯甲基）-4-六氬卩比卩定基]-M-(2,6-二甲苯基）-1 -六氬U比阱乙醯胺，（L)-蘋果酸（1 :1)。 12. —種用於治療以速激肽爲介體的病症之醫藥組合物，其係含有製藥上可接受之載體，且以治療有效量之如申請專利範圍第1 84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----I I 訂 _ -----I--I - B 8 8 ΰ ABCS 4 6 〇 4 / 六、申請專利範圍至11項中任一項之化合物作爲活性成分。 13· —種製備如申請專利範圍第12項的組合物之方法，其特點爲將製藥上可接受之載體與治療有效量之如申請專利範圍第1至 Π項中任一項之化合物密切混合。 14. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係作爲治療以速激肽爲介體的病症用之藥劑。 15. —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其特點爲 a)於二氯甲烷、甲苯、乙醇或其混合物中，於氫以及披鈀木炭、披鉑木炭、氫硼化鈉、氫硼氰化鈉或三乙醯氧氫硼化物存在下，及視需要於異丙酸鈦（IV)或第三丁醇鋁存在下’將式(ΙΠ)中間體（其中L和q如申請專利範圍第丄項所定義）以式(II)中間體進行還原性N-烷化作用 ! 9 V(CH2)m I~\ η-烷化'作用 j R2-X-C-N >=〇 + H-N N-L -：-- (I) ! ^(CHoJn ^(CHjJp (Π) (ΠΙ) 式中R1、R2、X、Q、r^Dm如申請專利範圍第丄項所定義； b)於二氛甲院、乙醇或甲顯了基神且難隨、麵氫納或二乙贿下’將式(IV冲間體(其中r2、χ和Q卿請專利範酿1麵定義，W爲氯、漠、鴨_基或苯擴醯氧基)與式(V)中間體反應 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂·--— II--•線 — - 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 4 b〇4 73 --~---- 六、申請專利範圍 AS B8 C8 D8 R2-x~c-w] (IV) Ri^~(CHj)m /-、 h-n )—n N - (V) 0) 式中R1、L、n、m和q如申請專利範圍第1項所定義； c)於二氯甲烷、甲苯、乙醇或其混合物中，於氫以及披鈀木炭、披鉑木炭、氫硼化鈉、氫硼氰化鈉或三乙醯氧氫硼化物存在下，及視需要於異丙酸鈦（IV)或第三丁醇鋁存在下’將式(VII)六氫吡呼衍生物(其中q如申請專利範圍第1 項所定義，P1爲苄基)以式(II)中間體進行還原性N-烷化作用而產生式(Ι-c)化合物；适原性. H-烷化作射 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局WK工消費合作社印製 R1 9 V<CH2)m /-^ RJ-X-C-N y=0 + H-N N-P1 - ^-(CH2)n MCH'2)p (D) (VH) Ri ? /-^ R3-X-C-N y一N N-P* ^(CH2)p Q<) 式中R1、R2、X ' Q、n和m如申請專利範圍第i項所定義； d)於二氯甲烷、甲苯、乙醇或其混合物中，於氫以及披鈀木炭、披鉑木炭、氫硼化鈉'氫硼氰化鈉或三乙醯氧氫硼化物存在下，及視需要於異丙酸鈦（IV)或第三丁醇鋁存在下，將式(VII)六氫畊衍生物(其中q如申請專利範圍第1 項所定義，Pi爲保護基)以式(VIII)中間體進行還原性沐烷化作用而產生式(XI)中間體； 86 本紙張尺度適用中國_家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） •ΜΓ--------訂---------線！---------------------- 4 604 /3 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1 Vn /—、 H-N )=〇 + H-N N-P1 V(CH2)n cvm) (VII) R1 V(CH2 H-N y~^ N—PJ May；、(CH2)p (XI)

式中R1、n和m如申請專利範圍第1項所定義；接與式（IV)中間體反應而產生式（I-cHb合物； ⑽ + ^-x-c-w1 <rv) R1 i? }-(Wm t~^ R2—X-C-N )—N N-P1 MCHA V(CH办 (I-c) 式中w1爲氯、溴、甲磺醯氧基或苯磺醯氧基，X、Q和R2如申請專利範圍第1項所定義； e) 使用技越已知之去保雜技術將式（I-c)化合物去保護而產生式（I-bHb合物； R1 R1 9 \ 去保護 9 V<CH?) R2—X-C-N )N N-P1 -— R2-X-C-N V(CH2)„ ^-(叫 ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 0-c) , 1 N-H (CH^ ^{CH2)p (I-b) f) 於二氯甲烷、乙醇或甲基異丁基酮中且於碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下，將式(I-b)化合物舆式(VI)中間體反應而產生式(I-a)化合物； 87 n ϋ J I II ϋ I f I I n ϋ n n n J· I ϋ n ϋ n n ϋ 1 j ϋ n . 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r 460473六、申請專利範圍 R1? V(CH2 A8 B8 C8 D8 r2-x-c-n、 )—n n-h + l.-w2 m R1!? V(CH： r2-x-c-n (CHiim / \ )N N-L1 (CHA V{CH2)p 0-b) (VI) 0-a) 式中L’與申請專利範圍第l項定義之L相同惟不為氫，W2爲氯、溴、甲磺醯氧基或苯磺醯氧基：及•如果需要.則將式（I)化合物根據技越已知之變換反應互相轉化，進一步地，如果需要，則利用以酸處理，將式（I)化合物轉化成具治療活性之無毒酸加成鹽，或利用以敵處理，將式（I)化合物轉化成具治療活性之無毒驗加成鹽.或相反地，利用以驗處理，將酸加成鹽型轉化成自由齡Ϊ,或利兩以酸處理，將驗加成鹽型轉化成自由酸；及，如果需要，則製備其立體異構物型或N-氧化物型。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I I ---訂·--I I ----I 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 88 I If ϋ n I I Ϊ I tt I I I n K Γ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐） 4 6〇4 7 公告 D8

#、申請專利範圍 τ' —種式⑴之化合物申請專利案第85113017號 ROC Patent Appln. No.85113017 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I ~ 【88年_8月巧日送呈] (Submitted on Augusts ,1999) R1 Q ViCH2>m /-\ R2-X-C-N )—N -N—L ^-(CHaJn ^-(CH2)p 其N-氧化物梨、製藥上可接受之加成鹽和其立體異構物型，其中 η 為0、1或2; m 為1或2,如果m為2,則η為1; Ρ 為1或2; =Q 為=0 或=NR3; X 為共價鍵或具式-S-、-NR3-之二價基； R1 為Ar1、Ar^C^-e燒基或二（ArOCi-e焼基，其中各Cn燒基視需要被經基、Cn院基氧基、氣基或具式CH 2 _CH 2 _0•或 _0-CH e -CH 2 _CH 2 -0-之縮 RE R3 請先閲讀背面之注意事項再填本頁訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酮化氧基取代基取代；為Ar2、Ar2Cu烧基、Het1 或Het1 Ci - b焼基；為氣或Cu烧基；為氣；Ar3; CiL-B院基；被選自經基、Ct-b燒氧基、A「3、Ar^Ci-e烧氣基和Hets2l或2個取代基取代之Ci-s燒基；C3-et希基；Ar3C3-e^基；二（ ΑΓ>3)(：3-β烯基或具下式之基 78 本紙張尺度適财_家標(CNS)A4規格C297公楚）