EA000909B1 - Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперазина - Google Patents

Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперазина Download PDF

Info

Publication number
EA000909B1
EA000909B1 EA199800404A EA199800404A EA000909B1 EA 000909 B1 EA000909 B1 EA 000909B1 EA 199800404 A EA199800404 A EA 199800404A EA 199800404 A EA199800404 A EA 199800404A EA 000909 B1 EA000909 B1 EA 000909B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
formula
6alkyl
alkyl
compound
Prior art date
Application number
EA199800404A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800404A1 (ru
Inventor
Франс Эдуард Жансенс
Франсуа Мария Соммен
Доминик Луи Нестор Гилейн Сюрлеро
Йозеф Элизабет Ленартс
Росбрук Ив Эмиль Мария Ван
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8220780&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000909(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. filed Critical Жансен Фармасетика Н.В.
Publication of EA199800404A1 publication Critical patent/EA199800404A1/ru
Publication of EA000909B1 publication Critical patent/EA000909B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Данное изобретение относится к производным 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4замещенного пиперазина, имеющим антагонистическую активность в отношении тахикининов, особенно антагонистическую активность в отношении вещества Р, и к их получению, а также к содержащим их композициям, и их использованию в качестве лекарственного средства.
Вещество Р является нейропептидом семейства тахикининов, существующим в природе. Имеются обширные исследования, показывающие, что вещество Р и другие тахикинины вовлечены в ряд биологических механизмов, и, следовательно, играют существенную роль в различных нарушениях (Regoli et al., Pharmacological Reviews 46(4), 1994, р. 551-559, Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides). Развитие исследований антагонистов тахикининов привело к получению данных по ряду пептидных соединений, которые позволяют предвидеть, что они метаболически слишком лабильны, чтобы их использовать в качестве фармацевтически активных веществ (Longmore J. et al., DN and P 8(1), February 1995, р. 5-23, Neurokinin Receptors). Настоящее изобретение относится к непептидным антагонистам тахикининов, особенно непептидным антагонистам вещества Р, которые в основном метаболически более стабильны и, следовательно, наиболее приемлемы в качестве фармацевтически активных веществ.
В данной области описано несколько непептидных антагонистов тахикининов. Например, в Европейском патенте 0 532 456-А, опубликованном 17 марта 1993 Ciba-Geigy Corp., описаны 1 -ацил-пиперидиновые соединения, в частности производные 2-арилалкил-1 арилкарбонил-4-пиперидинамина, и их использование в качестве антагонистов вещества Р. В Европейском патенте 0 655 442-А, опубликованном 31 мая 1995 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd., описаны производные пиперазина, имеющие антагонистическую активность в отношении тахикининов.
Настоящие соединения отличаются от них тем, что они неизменно содержат остаток 4замещенного пиперазина или гомопиперазина в положении 4 пиперидиновой или гомопиперидиновой группы или в положении 3 пирролидиновой группы, и обладают благоприятными фармакологическими свойствами.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
R1 ? >-(CH2)m z-4
R2-X-C-N )—N N-L (I) v(ch2)„ ЧснА их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где n равно 0, 1 или 2;
m равно 1 или 2, при условии, что если m равно 2, то n равно 1 ;
р равно 1 или 2;
=Q представляет =O или =NR3;
X представляет ковалентную связь или двухвалентный радикал формулы -О-, -S-,
-NR3-;
R1 представляет Аг1, АгЕ^алкил или ди(Аr1)C1-6алкил, где каждая С1-6алкильная группа необязательно замещена гидрокси, С1-4алкилокси, оксо или кетонным оксозаместителем формулы -O-CH2-CH2-O- или -O-CH2CH2-CH2-O-;
R2 представляет Аг2, Аг2С1-6алкил, Het1 или Не^С1-6алкил;
R3 представляет водород или С1_6алкил;
L представляет водород; Аг3; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из гидрокси, С1-6алкилокси, Ar3, Аг3С1-6алкилокси и Het2; С3-6алкенил; Аг3С3-6алкенил; ди(Аг3)С3-6алкенил или радикал формулы
где каждый q независимо равен 2, 3 или 4; каждый r равен 0, 1, 2, 3 или 4; каждый Y1 независимо представляет ковалентную связь, -O- или NR3;
Y2 представляет ковалентную связь,
С1-4алкандиил или -^^k^NR3-;
каждый -А=В- независимо представляет двухвалентный радикал формулы -СН=СН-, -N=CH- или -CH=N-;
каждый R4 независимо представляет водород, С1-6алкил, Ar2 или АРС^^лкил;
R5 представляет водород, С1-6алкил или
Аг3;
R6 представляет С1-6алкил, Аг3,
Аг3С1-6алкил, ди(Аг3)-С1-6алкил, Аг3-С3-7циклоалкил или индолил;
R7 представляет Аг3; Аг3С1-6алкил; ди(Аг3)
С1-6алкил; С1-6алкил; С3-7циклоалкил; С3-7циклоалкил, замещенный Аг3; оксазолил; оксазолил, замещенный галогеном или С1-6алкилом; тиазолил; тиазолил, замещенный галогеном или С1-6алкилом; имидазолил; имидазолил, замещенный Аг3, С1-6алкилом, Aг3C1-6aлкилoм или галогеном; индолинил; индолинил, замещенный С^алкилом; 2,3,4-тригидрохинолинил; пирролидинил или фуранил;
каждый R8 независимо представляет водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или радикал формулы
-Alk-R11 (b-1) или
-Alk-Z-R12 (b-2);
где Alk представляет С1-6алкандиил;
Z представляет двухвалентный радикал формулы -О-, -S-или -NR3-;
R11 представляет фенил; фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила или С1-6алкилокси; фуранил; фуранил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-6алкила или гидроксиС1 -6алкила; тиенил; тиенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена или С1-6алкила; оксазолил; оксазолил, замещенный 1 или 2 С1-6алкильными заместителями; тиазолил; тиазолил, замещенный 1 или 2 С1-6алкильными заместителями; пиридинил или пиридинил, замещенный 1 или 2 С1-6алкильными заместителями;
R12 представляет С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный гидрокси, карбоксилом или С1 -6алкилоксикарбонилом;
Аг1 представляет фенил; фенил, замещенный 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, циано, аминокарбонила, С1-4алкилокси или галогенС1-4алкилокси;
Аг 2 представляет нафталинил; фенил; фенил, замещенный 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, С1-4алкилокси, галогенС1-4алкилокси, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила и моно- или ди(С1 -4алкил)аминокарбонила;
Аг3 представляет фенил или фенил, замещенный 1 , 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, нитро, аминокарбонила, С1-6алкила, галогенС1-6алкила или
С1-6алкилокси;
Het1 представляет моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей хинолинил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил, где каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен у атома углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила или моно-, диили три (галоген) метила; и
Het2 представляет гетероцикл, выбранный из 1,4-дигидро-5-оксотетразол-1-ила, имидазо[1,2-а]пиридинила, оксазолила или имидазолила; где каждый из этих гетероциклов может быть замещен 1 или, где возможно, 2 заместителями, выбранными из С1-4алкила и Аг3.
Гетероциклы в определении Het1 предпочтительно соединяются с остатком молекулы, т.е. X, -С(=О)- или С1-6алкилом, посредством атома углерода.
В указанных выше определениях и далее термин галоген включает фтор, хлор, бром или иод; С2-4алкил включает насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие от 2 до 4 атомов углерода, такие как, например, этил, пропил, бутил, 1 -метилэтил, 2-метилпропил и подобные;
С1 -4алкил обозначает С2-4алкил и метил; С1-5алкил обозначает С1-4алкил и его более высокие гомологи, имеющие 5 атомов углерода, такие как, например, пентил, 2-метилбутил и подобные; С1-6алкил обозначает С1-5алкил и его более высокие гомологи, имеющие 6 атомов углерода, такие как, например, гексил, 2метилпентил и тому подобное;
С1-4алкандиил обозначает двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4бутандиил и подобные; С1-6алкандиил включает С1 -4алкандиил и его более высокие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и подобные; С3-6алкенил включает углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющий от 3 до 6 атомов углерода, такие как, например, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3гексенил и подобные; и углерод этого С3-6алкенила, связанный с атомом азота пиперазина или гомопиперазина, предпочтительно насыщен.
В указанных выше определениях и далее термин галогенС1-4-алкил обозначает моно- или полигалогензамещенный С1-4алкил, в частности С1 -4алкил, замещенный от 1 до 6 атомами галогена, более конкретно, дифтор- или трифторметил.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упоминаемые выше, включают формы терапевтическиактивных нетоксичных кислотно-аддитивных солей, которые способны образовать соединения формулы (I). Такие соли можно обычно получить обработкой формы основания соединений формулы (I) подходящими кислотами, такими как, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органиче5 ские кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
Имеется в виду также, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упоминаемые выше, включают терапевтически активное нетоксичное основание, в частности формы аддитивных солей с металлом или амином, которые способны образовать соединения формулы (I). Эти соли можно обычно получить обработкой соединений формулы (I), содержащих кислотные атомы водорода, соответствующими органическими и неорганическими основаниями, такими как, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, Nметил-Э-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.
И, наоборот, эти формы солей можно превратить обработкой подходящим основанием или кислотой в форму свободной кислоты или основания.
Термин аддитивная соль, используемый выше, включает также сольваты, которые способны образовать соединения формулы (I), a также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.
Для целей выделения и очистки можно также использовать фармацевтически неприемлемые соли. Терапевтически используют только фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, поэтому эти соли предпочтительны.
Термин стереохимически изомерная форма, используемый выше, включает все возможные изомерные, а также конформационные формы, в которых могут существовать соединения формулы (I). Если не оговорено или не указано особо, химическое обозначение соединений указывает смесь, более конкретно, рацемическую смесь, всех стереохимически и конформационно возможных изомерных форм, причем эти смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или Sконфигурацию; заместители на двухвалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию; >C=NR3 и С3-6алкенильные радикалы могут иметь Е- или Z-конфигурацию. Соединения формулы (I) имеют, по меньшей мере, два стереогенных центра; таким образом, для соединений, действительная стереохимическая конфигурация которых известна, относительные стереообозначения R* и S* можно использовать в соответствии с правилами Chemical Abstracts (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), 1982 Edition, Vol. III, Chapter 20). В тех случаях, когда соединения формулы (I) разделяют на рацемические цис- и рацемические транс-изомеры, или в тех случаях, когда рацемические цис- или рацемические транс-изомеры разделяют на чистые энантиомерные формы, стереохимически изомерную форму, которую выделяют первой, обозначают как А и вторую как В. В объем настоящего изобретения включены все стереохимические изомерные формы соединений формулы (I), как в чистой форме, так и в форме их смесей.
Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в таутомерной форме. Хотя такие формы в вышеприведенной формуле специально не указаны, имеется в виду, что они включены в объем настоящего изобретения. Например, соединения формулы (I), где L представляет радикал формулы (а-1), где R5 представляет водород, или радикал (а-2) или (а-3), где Y1 представляет -NH-, или радикал формулы (а-5), где R3 представляет водород, могут существовать в соответствующей таутомерной форме. Также и соединения формулы (I), где Х представляет -NH- и =Q представляет =O, могут существовать в соответствующей таутомерной форме.
N-оксидные формы соединений формулы (I) включают те соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены в так называемый N-оксид, в частности N-оксиды, где N-окислены один или несколько атомов азота пиперазина.
Используемый ниже термин соединения формулы (I) включает также их N-оксидные формы, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и их стереохимически изомерные формы.
Особой группой соединений являются те соединения формулы (I), где L представляет водород; ^^алкил; ^^алкил, замещенный гидрокси; С3-6алкенил; Аг3; Ar3C1-6aлкил; ди(Аг3) ^^алкил; Аг^^-алкенил; ди(Аг3)С1-6-алкенил или радикал формулы (а-1), (а-2), (а-4) или (а-5), где R7 представляет Аг3; Аг^^алкил; ди(Аг3) ^^алкил; ^^алкил; С3-7циклоалкил; С3-7циклоалкил, замещенный Аг3; оксазолил; оксазолил, замещенный галогеном или ^^алкилом; тиазолил; тиазолил, замещенный галогеном или О^алкилом; имидазолил; имидазолил, замещенный Аг3, C1 -6алкилом, Ar3C1 -6aлкилoм или галогеном; пирролидинил или фуранил;
Аг3 представляет фенил или фенил, замещенный 1 , 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, аминокарбонила, О^алкила. галогенС1-6алкила или C1-^kmокси;
Het1 представляет моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей хинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил, где каждый моноциклический и бициклический гетероцикл необязательно может быть замещен у атома углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила или моно-, ди- или три(галоген) метила.
Первая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (I) с одним или несколькими следующими ограничениями:
а) R1 представляет Аг1С1-6алкил или
б) R2 представляет Аг2, Аг2С1-6алкил или Het1; особенно, фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, циано, нитро, амино, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, С1-4алкилокси и С1-4алкилоксикарбонила, более конкретно, фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из метила и трифторметила; или
в) n равно 0 или 1, особенно n равно 1, или
г) m равно 1, или
д) р равно 1 или 2, особенно р равно 1 , или
е) =Q представляет =O, или
ж) Х представляет ковалентную связь, -Оили -NR3-, в частности ковалентную связь.
Вторая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (I), где L представляет водород, Аг3; АгУ^алкил; ди (А^Ю^алкил; АгУ^алкенил; С^алкил, замещенный гидрокси; или радикал формулы (а-2), где 4 2
R4 представляет водород или Аг2; г равно 0 или 1 ;
Y1 представляет ковалентную связь, -Оили -NR3-; и
R7 представляет Аг3; С3-7циклоалкил, замещенный Аг3; ди(Аг3)метил, пирролидинил или фуранил; или радикал формулы (а-4), где
Y2 представляет ковалентную связь или метилен;
-А=В- представляет -СН=СН- или -N=CHи
R8 представляет водород, радикал формулы (b-1), где R11 представляет метилзамещенный оксазолил, или радикал формулы (b-2), где Z представляет -О- и R12 представляет С1-6алкил; или радикал формулы (а-5), где
R4 представляет водород; q равно 2; и
R3 представляет водород.
Третья группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (I), где q равно 2 или 4;
-А=В- представляет -СН=СН- или -N=CH-;
R4 представляет водород или Аг2;
R5 представляет водород;
R6 представляет С1-6алкил или Аг3;
R7 представляет Аг3; ди(Аг3)С1-6алкил; C1 -6алкил; С3-7циклоалкил, замещенный Аг3; тиазолил; имидазолил, замещенный С1-6алкилом, Аг3С1-6алкилом; индолинил; индолинил, замещенный С1-4алкилом; 2,3,4-тригидрохинолинил; пирролидинил или фуранил;
Z представляет -О-;
R11 представляет фенил, замещенный галогеном; оксазолил, замещенный С1 -6алкилом, или
R12 представляет С1-6алкил.
Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где R1 представляет Аг1С1-6алкил, R2 представляет фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила, Х представляет ковалентную связь и =Q представляет =O.
Следующими особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), где n и m равно 1 и р равно 1 или 2.
Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где
R1 представляет фенилметил;
R2 представляет фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила;
n, m и р равно 1 ;
Х представляет ковалентную связь; и =Q представляет =O.
Также особыми соединениями являются те соединения формулы (I), где L представляет радикал формулы (а-2), в которой
R4 представляет водород или фенил; г равно 0 или 1 ;
Y1 представляет ковалентную связь, -Оили -NH-;
R7 представляет пирролидинил; фуранил; 1 -фенилциклогексанил; дифенилметил или фенил, замещенный 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из метила, метокси или хлора.
Предпочтительными соединениями являются те соединения, которые имеют трансконфигурацию.
Другими предпочтительными соединениями являются те соединения, которые имеют цисконфигурацию.
Другими предпочтительными соединениями являются те соединения формулы (I) , где
R1 представляет фенилметил;
R2 представляет фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила;
n, m и р равно 1 ;
Х представляет ковалентную связь;
=Q представляет =O;
L представляет радикал формулы (а-2), где
R представляет водород; г равно 1;
Y1 представляет -NH-; и
R7 представляет фенил, замещенный 2 метильными заместителями.
Более всего предпочтительны соединения, выбранные из группы, включающей
4-[ 1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4 -пиперидинил]-Х-(2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамид;
4-[ 1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-пиперидинил]-Х-(1-фенилциклогексил)-1 -пиперазинацетамид;
1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-[4-[а-(1-пирролидинилкарбонил)бензил]-1 -пиперазинил]пиперидин;
-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-[ 1 [(2-метил-5-оксазолил)-метил]-1Н-бензимидазол-2-ил]-1-пиперазинил]-2-(фенилметил)пиперидин;
4-[ 1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2 - [(4трифторметилфенил)-метил]-4-пиперидинил]-Х(2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамид;
4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2[(3,4-дихлорфенил)метил]-4-пиперидинил]-Х(2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамид; их
N-оксиды, стереоизомерные формы и фармацевтически приемлемые аддитивные соли.
Особенно предпочтительными стереоизомерными формами являются (+)-(В )-тр анс -4-[ 1 -[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-И(2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамид и (-)-(В)-цис-4-[1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-И (2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамид и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, особенно соль (Ь)-яблочной кислоты.
Соединения формулы (I) можно получить восстановительным N-алкилированием промежуточного продукта формулы (III) промежуточным продуктом формулы (II). Такое восстановительное N-алкилирование можно проводить в инертном в реакции растворителе, таком как, например, дихлорметан, этанол, толуол или их смесь, и в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, борогидрид, например борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид. В случае, когда в качестве восстановителя используют борогидрид, может быть желательно использование комплексообразующего агента, такого как, например, изопропилат титана (IV), как описано в J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-2554. Использование такого комплексообразующего агента может также приводить к улучшенному отношению цис/транс в пользу транс-изомера. Может быть также пригодным использование водорода в качестве восстановителя в комбинации с подходящим катализатором, таким как, например, палладий на угле или платина на угле. В случае использования водорода в качестве восстановителя, может быть благоприятным добавление в реакционную смесь дегидратирующего агента, такого как, например, трет-
бутоксид алюминия. Чтобы предотвратить нежелательное гидрирование некоторых функциональных групп в реагентах и в продуктах реакции, может также быть желательным добавление к реакционной смеси подходящего каталитического яда, например тиофена или хинолин-серы. Перемешивание и необязательное повышение температуры и/или давления могут повысить скорость реакции.
R1 , ? У-вж.
r2-x-c-n )=о + 'НСНг)» (Ц)
В этом и следующих способах продукты реакции можно выделить из реакционной смеси и, если необходимо, дополнительно очистить в соответствии с методами, хорошо известными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография.
Соединения формулы (I) можно также получить реакцией промежуточного продукта формулы (IV), где W1 представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор или бром, или сульфонилоксиуходящую группу, например метансульфонилокси или бензолсульфонилокси, с промежуточным продуктом формулы (V). Реакцию можно проводить в растворителе, инертном в реакции, таком как, например, хлорированный углеводород, например дихлорметан, спирт, например этанол, или кетон, например метилизобутилкетон, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, кислый карбонат натрия или триэтиламин. Перемешивание может повысить скорость реакции. Реакцию можно преимущественно проводить при температуре в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения.
R1 , ? . У(СНг)т ,-основание
R2—X—C-W + H-N >—-N N—L _- (D 'МСНДн 'менд,
OV) (V)
Соединения формулы (I) можно также превратить друг в друга по известным в данной области реакциям. В частности, соединения формулы (I), где L отличен от водорода, причем L представлен радикалом L' и соединения представлены формулой (I-а), можно также получить реакцией соединения формулы (I), где L представляет водород, причем соединения представлены формулой (I-b), с промежуточным продуктом формулы (VI), где W2 представляет подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например, хлор или бром, сульфонилоксиуходящую группу, например метансульфонилокси или бензолсульфонилокси, в условиях реакции, которые сходны с условиями реакции между промежуточными продуктами формул (IV) и (V).
? ,-основание
R2-X-C-N )—N N-H + L'-W2 -- R2ЖСЩ),, Y(CH2)p
R1 ? >-(СЩ)т ,-s •C-N >—N N—L' V(CH2)n ^-(0¾ (VD (ba)
Соединения формулы (I-b) можно получить восстановительным N-алкилированием производного пиперазина формулы (VII), где Р1 представляет защитную группу, такую как, например, бензил, промежуточным продуктом формулы (II). Такую реакцию можно проводить способом, сходным с описанным выше для восстановительного N-алкилирования с использованием промежуточных продуктов (II) и (III). Таким образом образованное соединение формулы (I-с) можно затем освободить от защитных групп с использованием известных в данной области методик удаления защитных групп. В зависимости от природы защитной группы Р1, соединения формулы (I-с) могут входить в объем соединений формулы (I).
Альтернативно, соединения формулы (I-b) можно получить сначала восстановительным Nалкилированием производного пиперазина формулы (VII), где Р1 представляет защитную группу, такую как, например, галоген, промежуточным продуктом формулы (VIII) с использованием такой же методики, как описанная выше для восстановительного N-алкилирования с использованием промежуточных продуктов (II) и (III). Образованный таким образом промежуточный продукт формулы (XI) можно затем подвергнуть реакции с промежуточным продуктом формулы (IV) в инертном в реакции растворителе и, необязательно, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламина, для образования соединения формулы (I-с), у которого можно затем удалить защитную группу с использованием известных в данной области методик удаления защитных групп.
Считают, что соединения формулы (I-b) особенно полезны для синтеза других соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) можно также превратить в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным методикам для превращения трехвалентного азота в его Nоксидную форму. Такую реакцию N-окисления можно обычно проводить реакцией исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксид щелочных или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксоновая кислота (бензолпероксикарбоновая кислота) или галогензамещенная бензолкарбопероксоновая кислота, например 3хлорбензолкарбопероксоновая кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Исходные материалы и некоторые промежуточные продукты являются известными соединениями и коммерчески доступны, или их можно получить в соответствии с обычными методиками, обычно известными в данной области. Например, промежуточные продукты формул (III), (IV) и (VI) можно получить по известным в данной области методикам.
Промежуточные продукты формулы (II) можно получить реакцией конденсации промежуточного продукта формулы (IV) с промежуточным продуктом формулы (VIII) по методике, аналогичной методике, описанной в Европейском патенте 0 532 456-А.
R1
Получение промежуточных продуктов формулы (VIII) описано также в Европейском патенте 0 532 456-А. Однако промежуточные продукты формулы (VIII), где R1 представляет необязательно замещенный Аг1С1-6алкил или ди (Аг1)С1-6алкил, причем этот R1 представлен группой -CH(R1a)2 и эти промежуточные продукты представлены формулой (VIII-a), можно также получить, как показано на схеме 1.
Схема 1 /~(СЙ2)|и.О^ Ci^alkyl-O-C-N )< | &
(К-a)
WkC-O 'C(R%
-- C^kyl-O-C-N К f
О 0СНЖС0 (K-b)
I циклизация
CH(Ruh
У(СН2)т
H-N )=O Чснж (УШ-а) удаление защитной группы
CH{Rl4)2 η-n к 2)
Чсн^ С0 (К-ф восстанояление
О y-iCH^n с—N V Д “ \_zmZ0nJ (СН^ О (К-с)
На схеме 1 промежуточные продукты формулы (IX-b) можно получить реакцией промежуточного продукта формулы (1Х-а) с альдегидом или кетоном формулы (X). С1-6алкилкарбаматную часть в промежуточных продуктах формулы (IX-b) можно превратить в конденсированный оксазолон, который, в свою очередь, можно восстановить в промежуточный продукт формулы (IX-d). Такой промежуточный продукт (IX-d) можно, в свою очередь, освободить от защитной группы, что, таким образом, приводит к образованию промежуточного продукта формулы (VIII-a). Впоследствии, промежуточные продукты формулы (VIII-a) можно подвергнуть реакции с промежуточным продуктом формулы (IV) для получения промежуточных продуктов формулы (II), где R1 определен как -CH(R1a)2, причем эти промежуточные продукты представлены формулой (II-a).
Эти промежуточные продукты формулы (II-a) можно также получить сначала реакцией промежуточного продукта (IX-d) с промежуточным продуктом (IV) в присутствии подходящего основания для образования промежуточного продукта формулы (XII), который можно затем освободить от защитной группы. Эти реакции и реакции, показанные на схеме 1 , можно проводить по обычным способам, которые обычно известны в данной области.
Промежуточные продукты формулы (V) можно подходящим образом получить реакцией промежуточного продукта формулы (VIII-1 ), который является защищенным промежуточным продуктом формулы (VIII) с защитной группой Р2, такой как, например, С1-6алкилоксикарбонильная группа, с промежуточным продуктом формулы (III) в соответствии с ранее описанной методикой восстановительного Nалкилирования и последующим удалением защитной группы и образованного таким образом промежуточного продукта.
восстановительное > N-алкилирование p2-N 0о + Η—N ''-(СНз),» ' V(CH2)p (Ш) /-{сн^ ,—
H-N У-N N-L (V)
В частности, промежуточные продукты формулы (V), где R1 представляет -CH(R1a)2, (vm-i) причем эти промежуточные продукты представлены формулой (V-a), можно получить, как показано на схеме 2.
Схема 2
Катализированный промежуточный продукт формулы ^Х-с) можно превратить в соответствующий кетон формулы ^Х-е), который можно затем восстановительно аминировать производным пиперазина или гомопиперазина формулы (III). Полученный, таким образом, промежуточный продукт можно затем восстановить подходящим восстановителем в промежуточный продукт формулы (V-a).
Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) можно получить, используя известные в данной области методики. Диастереомеры можно разделить физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматографические методики, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и тому подобные.
Соединения формулы (I), получаемые вышеуказанными способами, обычно являются рацемическими смесями энантиомеров, которые можно отделить друг от друга известными в данной области способами разделения рацемических смесей. Рацемические соединения формулы (I), которые, по существу, основные или кислотные, можно превратить в соответствующие формы диастереомерных солей реакцией с подходящей хиральной кислотой или хиральным основанием, соответственно. Такие формы диастереомерных солей затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры выделяют обработкой щелочью или кислотой. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Такие чистые стереохимические изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если нужен определенный стероизомер, соединение предпочтительно синтезируют стереоспецифическими способами получения. В этих способах предпочтительно использовать энантиомерно чистые исходные материалы.
Соединения формулы (I) имеют подходящие фармакологические свойства, заключающиеся в том, что они взаимодействуют с рецепторами тахикининов и антагонизируют индуцированные тахикининами действия, в частности действия, индуцированные веществом Р, как in vivo, так и in vitro, и, таким образом, полезны при лечении медиированных тахикинином болезней, в частности болезней, медиированных веществом Р.
Тахикинины, также относящиеся к нейрокининам, являются семейством пептидов, среди которых можно идентифицировать вещество Р (SP), нейрокинин A (NKA), нейрокинин В (NKB) и нейропептид К (NPK). Они встречаются в природе в организме млекопитающих, включая человека, и распределяются на всем протяжении центральной и периферической нервной системы, где они действуют в качестве нейротрансмиттеров или нейромодуляторов. Их действие медиируется посредством нескольких подтипов рецепторов, таких как, например, рецепторы NK1, NK2 и N^. Вещество Р проявляет наибольшее сродство к рецепторам NKb тогда как NKA предпочтительно связывается с рецепторами NK2 и NKB предпочтительно связывается с рецепторами NK,. Однако селективность этих тахикининов относительно низка и в физиологических условиях действия любого из этих тахикининов может быть медиировано активацией более чем одного типа рецепторов.
Вещество Р и другие нейрокинины вовлекаются в ряд биологических действий, таких как болевая передача (болевая рецепция), нейрогенное воспаление, сокращение гладких мышц, транссудация белка плазмы, расширение кровеносных сосудов, секреция, дегрануляция тучных клеток, а также в активацию иммунной системы. Считают, что ряд болезней вызывается активацией рецепторов нейрокининов, в частности рецепторов NKb чрезмерным выделением вещества Р и других нейрокининов в определенных клетках, таких как клетки в нервных сплетениях желудочно-кишечного тракта, немиелированные первичные сенсорные афферентные нейроны, нейроны симпатической и парасимпатической нервной системы и ненейронные клеточные типы (DN and Р 8(1), February 1995, р. 5-23, Neurokinin Receptors by Longmore J. et al.; Pharmacological Reviews 46(4), 1994, p. 551-599, Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides by Regoli et al.).
Соединения настоящего изобретения являются сильными ингибиторами медиированных нейрокининами эффектов, особенно эффектов, медиированных через рецептор NK1, и могут, следовательно, быть описаны в качестве антагонистов тахикининов, особенно в качестве антагонистов вещества Р, как показано in vitro посредством антагонизма индуцированной веществом Р релаксации коронарных артерий свиней, который описан ниже. Связывающее сродство настоящих соединений для рецепторов нейрокининов человека, морских свинок и песчанок можно определить in vitro в испытании на связывание рецептора с использованием 3Hвещества Р в качестве радиоактивного лиганда. Соединения, являющиеся предметом изобретения, обнаруживают также антагонистическую активность против вещества Р in vivo, что можно доказать, например, антагонизмом к индуцированной веществом Р транссудации плазмы у морских свинок или антагонизмом к индуцированной лекарственным средством рвоте у африканского хорька (Watson et al., Br. J. Pharmacol. 115, 84-94, 1995).
Ввиду того, что соединения, являющиеся предметом изобретения, способны антагонизировать действие тахикининов посредством блокирования рецепторов тахикининов, и особенно, антагонизировать действия вещества Р посредством блокирования рецепторов NK1, они полезны для профилактики и терапии медиированных тахикининами болезней, таких как, например,
- боль, особенно травматическая боль, такая как послеоперационная боль; боль травматической авульсии, такая как боль плечевого сплетения; хроническая боль, такая как артритная боль, такая как имеющая место при остео-, ревматоидном или псориатическом артрите; невропатическая боль, такая как послегерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, сегментальная или межреберная невралгия, фибромиалгия, каузалгия, периферическая невропатия, диабетическая невропатия, невропатия, индуцированная химиотерапией, невропатия, связанная со СПИДом, затылочная невралгия, коленная невралгия, глоссофарингеальная невралгия, рефлекторная симпатическая дистрофия, боль фантомных конечностей; различные формы головной боли, такие как мигрень, острая или хроническая боль из-за кровяного давления, височно-нижнечелюстная боль, боль верхнечелюстной пазухи, гистаминовая головная боль; одонталгия; раковая боль; боль висцелярного происхождения; желудочнокишечная боль; боль из-за ущемления нерва; боль из-за спортивной травмы; дисменорея; менструальная боль; менингит; арахноидит; боль мышечного скелета; боль нижней части спины, например спинальный стеноз; выпавший диск; ишиалгия; анкилозирующий спондилоартрит; подагра; ожоги/боль рубца; зуд и таламическая боль, такая как таламическая боль после удара;
- респираторные и воспалительные болезни, особенно воспаление при астме, гриппе, хроническом бронхите и ревматоидном артрите;
воспалительные болезни желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительная болезнь кишечника и повреждение, индуцированное нестероидным противовоспалительным лекарственным средством; воспалительные болезни кожи, такие как герпес и экзема; воспалительные болезни мочевого пузыря, такие как цистит и недержание мочи; и глазное и зубное воспаление;
- рвота, например, тошнота, позыв на рвоту и рвота, включая острую рвоту, задержанную рвоту и преждевременную рвоту, независимо от того, чем вызвана рвота, например рвота может быть вызвана лекарственными средствами, такими как раковые химиотерапевтические средства, такие как алкилирующие агенты, например циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксические антибиотики, например дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин; антиметаболиты, например цитарабин, метотрексат и 5-фторурацил; винкаминовые алкалоиды, например этопозид, винбластин и винкристин; и другие, такие как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинации; лучевой болезнью; лучевой терапией, например облучением грудной клетки или брюшной полости, таким, как при лечении рака; отравлением; токсинами, такими как токсины, вызванные метаболическими нарушениями или инфекцией, например гастритом, или выделенные в процессе бактериальной или вирусной желудочнокишечной инфекции; беременностью; вестибулярным нарушением, таким как укачивание, головокружение, болезнь Миньера; послеоперационным заболеванием; желудочно-кишечной обструкцией; пониженной желудочно-кишечной сократительной способностью; висцеральной болью, например инфарктом миокарда или перитонитом; мигренью; повышенным внутричерепным давлением; пониженным внутричерепным давлением (например, высотной болезнью); опиодными аналгезирующими средствами, такими как морфин; и нарушением гастроэзофагеального рефлекса, изжогой, чрезмерным потреблением пищи или питья, повышенной кислотностыо желудка, изжогой/отрыжкой, изжогой, такой как эпизодическая изжога и изжога, вызванная приемом пищи, и диспепсия;
- нарушения деятельности центральной нервной системы, особенно психозы, такие как шизофрения, маниакальный синдром, деменция или другие расстройства познавательной способности, например болезнь Альцгеймера; патологический страх; деменция, связанная со СПИДом; диабетическая невропатия; рассеянный склероз; депрессия; болезнь Паркинсона; и зависимость при злоупотреблении лекарственными средствами или веществами;
- аллергические нарушения, особенно аллергические нарушения кожи, такие как крапивница, и аллергические нарушения дыхательных путей, такие как ринит;
- желудочно-кишечные нарушения, такие как синдром раздраженной толстой кишки;
- кожные заболевания, такие как псориаз, зуд и солнечная эритема;
- вазоспастические болезни, такие как стенокардия, головная боль сосудистого происхождения и болезнь Reynaud;
- церебральная ишемия, такая как церебральный вазоспазм после субарахноидального кровотечения; удар, эпилепсия, головная травма, травма спинного мозга и ишемическое нейронное повреждение;
- фиброзные и коллагеновые болезни, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез;
- нарушения, относящиеся к иммунологической активности или супрессии, такие как системная красная волчанка; ревматические болезни, такие как фиброз; неопластические нарушения; клеточная пролиферация и кашель.
Соединения настоящего изобретения имеют хорошую метаболическую стабильность и пероральную доступность. Они имеют также преимущественное начало и продолжительность действия. Соединения формулы (I) обладают также способностью проникать в центральную нервную систему, что можно показать in vivo по их ингибирующему действию на изменение в поведении песчанок, индуцированное интрацеребровентрикулярным введением вещества Р.
Ввиду полезности соединений формулы (I), предложен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих медиированными тахикининами болезнями, как указано выше, особенно болью, рвотой или астмой. Этот способ заключается в системном введении эффективного антагонизирующего тахикинины количества соединения формулы (I), его Nоксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли или возможной стереоизомерной формы теплокровным животным, включая людей. Поэтому предлагается использование соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства, особенно лекарственного средства для лечения боли, рвоты или астмы.
Для облегчения введения соединения, являющегося предметом изобретения, можно сформулировать в различных фармацевтических формах для введения. Для приготовления фармацевтических композиций изобретения терапевтически эффективное количество определенного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Эти фармацевтические композиции желательно формулировать в унифицированной дозированной лекарственной форме, подходящей, предпочтительно, для введения перорально, ректально, подкожно или парентеральной инъекцией. Для получения, например, композиций в пероральной лекарственной форме можно применять любую обычную фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие агенты, связывающие агенты, разрыхляющие агенты и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительную пероральную единичную дозированную форму, в этом случае, очевидно, что используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет обычно представлять стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. Можно, например, получить инъецируемые растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Для получения пролонгированного действия инъецируемые растворы, содержащие соединения формулы (I), можно изготовлять в масле. Подходящими маслами для этой цели являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические эфиры глицерина и жирных кислот с длинной цепью и смеси этих и других масел. Можно также получить инъецируемые суспензии, в этом случае можно применять подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно содержит агент, усиливающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно комбинированный с подходящими добавками любой природы в небольших порциях, причем эти добавки не оказывают никакого значительного ухудшающего действия на кожу. Эти добавки могут облегчить введение в кожу и/или могут быть полезными для приготовления желаемых композиций. Эти композиции можно ввести различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде наносимого пятна или в виде мази. Кислотно- или основноаддитивные соли соединений формулы (I) благодаря их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей формой основания или кислоты, очевидно, более подходят для приготовления водных композиций.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, можно преимущественно применять α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные, особенно гидроксиалкилзамещенные циклодекстрины, например 2гидроксипропил-в-циклодекстрин. Сорастворители, такие как спирты, также могут повысить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях.
Для облегчения введения и унификации дозировки особенно предпочтительно изготавливать вышеуказанные фармацевтические композиции в единичной дозированной форме. Термин единичная дозированная лекарственная форма, используемый в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, вычисленное для оказания желаемого терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, полные чайные ложки, полные столовые ложки и подобные, и сегрегированные множества их.
Специалисты в области лечения медиированных тахикининами болезней могут определить ежедневное эффективное терапевтическое количество по результатам испытания, представленным ниже. Ежедневное эффективное терапевтическое количество должно составлять от около 0,001 мг/кг до около 40 мг/кг массы тела, более предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 5 мг/кг массы тела. Может быть пригодно введение терапевтически эффективной дозы один раз в день или введение в виде двух, трех, четырех или более раздельных доз через подходящие интервалы в течение дня. Эти различные дозы можно приготовлять в виде единичных дозированных форм, например, содержащих от 0,05 мг до 500 мг, особенно от 0,5 до 50 мг активного ингредиента на единичную дозированную форму.
Точная доза и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), определенного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного средства, которое может принимать пациент, что хорошо известно специалистам данной области. Кроме того, очевидно, что это эффективное ежедневное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции пациента, которого лечат, и/или зависимости от оценки врача, прописывающего соединения данного изобретения. Диапазон эффективных ежедневных количеств, указанный выше, следовательно, представляет только методическое руководство.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Далее КТ обозначает комнатную температуру, ТГФ обозначает тетрагидрофуран, ДИПЭ обозначает диизопропиловый эфир, ДХМ обозначает дихлорметан и ДМФ обозначает Ν,Ν-диметилформамид.
А. Получение промежуточных соединений
Пример А.1.
а) . Смесь (±)-1,1-диметил-7-(фенилметил)1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (13 г, получен в соответствии со способом, описанным в Европейском патенте А-532456) и НС1 (6 н; 130 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, подщелачивали водным NaOH (50%) и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и фильтрат, содержащий (±)-2-(фенилметил)-4пиперидинон (промежуточный продукт 1) использовали на следующей стадии реакции.
б) . Смесь фильтрата, полученного на предыдущей стадии реакции, 3,5-диметилбензоилхлорида (7,4 г) и триэтиламина (11 мл) перемешивали в течение ночи при КГ. Реакционную смесь экстрагировали разбавленным раствором NaOH. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 7,44 г (58%) (±)-1 -(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)-4пиперидинона (промежуточный продукт 2; т. пл. 107,8°С).
Пример А.2.
а). Смесь (±)-1,1-диметил-7-(фенилметил)1.4- диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбоксилата (33,34 г; получен в соответствии со способом, описанным в Европейском патенте А-532456) и НС1 (6 н; 250 мл) перемешивали при 70°С в течение 1 ч 30 мин. Смесь охлаждали, подщелачивали водным NaOH при охлаждении до 25°С и экстрагировали ДХМ (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали CH2C12. Добавляли триэтиламин (20,2 г), затем
3.5- бис(трифторметил)бензоилхлорид (27,7 г), растворенный в небольшом количестве ДХМ, и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь экстрагировали водой и слои разделяли. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ, осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 18,34 г продукта. Маточный слой выпаривали и остаток кристаллизовали из ДИПЭ. Остаток отделяли фильтрованием и сушили, получая 6,51 г продукта. Две фракции объединяли и растворяли в ДХМ, добавляли NaOH и смесь экстрагировали. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 16,14 г (38%) (±)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинона (промежуточный продукт 3; т. пл. 102,5°С).
Пример А.3.
Смесь пирролидина (2,13 г) и триэтиламина (6,06 г) в ДХМ (100 мл) перемешивали при -10°С. Медленно и по каплям добавляли 2-хлор2-фенилацетилхлорид (5,67 г). Смеси давали нагреться до КТ и затем перемешивали в течение ночи. Смесь экстрагировали водой и К2СО3. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ и осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 3,25 г (48%) фракции 1. Маточный слой отделяли и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ и осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,29 г (5%) фракции 2. Обе фракции объединяли, таким образом получая 3,54 г (53%) (±)-1-(2-хлор-2-фенилацетил)пирролидина (промежуточный продукт 4; т. пл. 88,5°С).
Пример А.4.
Гидрид натрия (2 г) добавляли по частям к раствору 3,5-диметилфенола (6,1 г) в ДМФ (50 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли по каплям при температуре ниже 30°С к раствору 2-хлор-2-фенилацетилхлорида (9,45 г) в ДМФ (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, разлагали водой (5 мл) и растворитель выпаривали. Добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент: гексан/ДИПЭ, 100/0, 98/2 и 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали [остаток; выход 10,82 г (79%)]. Небольшое количество полученного остатка кристаллизовали из ДИПЭ, осадок отделяли фильтрованием и растворитель выпаривали, получая 1 г (±)-3,5диметилфенил-а-хлорбензолацетата (промежуточный продукт 5; т. пл. 79°С).
Пример А.5.
а) . Смесь (±)-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(фенилметил)-4-(1-пиперазинил) пиперидина (0,0127 моль), хлорацетонитрила (0,013 моль) и карбоната натрия (0,013 моль) в метилизобутилкетоне (100 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником. Смесь охлаждали и добавляли воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали, пропуская через силикагель, на стеклянном фильтре (элюент:СН2С12/СН3ОН, 100/0, 99,5/0,5 и 99/1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 3,64 г (53%) (±)-цис-1-[3,5бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(цианометил)1-пиперазинил]-2-(фенилметил)пиперидина (промежуточный продукт 6).
б) . Смесь промежуточного продукта 6 (0,0067 моль) и ТГФ (150 мл) гидратировали при 20°С с никелем Ренея (1 г) в качестве ката23 лизатора. После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали, получая 3,77 г (±)-цис-4-[4-(2аминоэтил)-1 -пиперазинил] -1 - [3,5-бис (трифтор метил)бензоил]-2 -(фенилметил)пиперидина (промежуточный продукт 7).
Пример А.6.
Смесь 1 -(фенилметил)-4-пиперидинона (0,2 моль) и 1-метилпиперазина (0,2 моль) в метаноле (500 мл) гидрировали в течение 8 ч с палладием на активированном угле (10%; 2,5 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. К остатку добавляли смесь ди-трет-бутилдикарбоната (0,2 моль) и ТГФ (500 мл) и гидрировали снова с палладием на активированном угле (10%; 2,5 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:СН2С12/СН3ОН, 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 45,3 г (80%) 1,1-диметилэтил-4-(4-метил-1пиперазинил)-1 -пиперидинкарбоксилата (промежуточный продукт 8).
Пример А.7.
а) . Смесь 4-метоксипиридина (0,4 моль) и ТГФ (1000 мл) перемешивали и охлаждали на бане 2-пропанол/СО2. По каплям добавляли этилхлорформиат (0,4 моль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при охлаждении (смесь I). В другой круглодонной колбе получали реактив Гриньяра: Мд (0,44 моль) перемешивали в небольшом количестве (C2H5)2O. Добавляли некоторое количество I2. Добавляли небольшое количество 1,2-дихлор-4-(хлорметил)бензола. Затем при кипячении с обратным холодильником по каплям добавляли 1,2-дихлор-4-(хлорметил) бензол (0,4 моль) в (C2H5)2O (600 мл). Смесь перемешивали в течение одного часа (смесь II). Реактив Гриньяра декантировали, добавляли к смеси I при < -40°С и полученную реакционную смесь перемешивали, давая смеси достичь КТ. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Добавляли НО (10%, 800 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли СН2С12. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 57,8 г (44%) (±)-этил-6-[(3,4дихлорфенил)метил] -1,2,3,4-тетрагидро -4-оксо 1-пиридин-карбоксилата (промежуточный продукт 9).
б) . Промежуточный продукт 9 (0,176 моль) в ТГФ (880 мл) перемешивали в потоке N2 и охлаждали до -78°С. По каплям при -78°С добавляли L-селектрид (0,264 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем выливали в воду. Добавляли ДИПЭ. Органический слой отделяли, промывали водным раствором NаНСО3, водным раствором NaCl, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2C12/Ch3OH, 90/10). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 20,2 г (34,8%) (±)-этил-2-[(3,4дихлорфенил)метил] -4-оксо-1 -пиперидинкарбоксилата (промежуточный продукт 1 0).
в) . Изопропоксид титана(1У) (0,0269 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта 1 0 (0,0224 моль) и ДХМ (11 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли цианоборгидрид натрия (0,0224 моль) и затем этанол (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Добавляли воду и смесь перемешивали. Добавляли CH2Cl2 и смесь перемешивали. Органический слой отделяли, сушили и растворитель выпаривали. Остаток очищали ВЭЖХ на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH, 100/0 и 98/2). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (элюент^Ою (0,5% в Н2О)/СН3ОН, 20/80). Собирали две чистые фракции и из них выпаривали растворители. Остаток сушили и размалывали, получая 2 г (16%) (±)-этил-транс-2-[(3,4дихлорфенил)метил]-4-[4-[2-[(2,6-диметилфенил)амино] -2-оксоэтил] -1 -пиперазинил] -1 пиперидинкарбоксилата (промежуточный продукт 11) и 3,5 г (28%) (±)-этил-цис-2-[(3,4дихлорфенил)метил]-4-[4-[2-[(2,6-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил]-1-пиперазинил]-1пиперидинкарбоксилата (промежуточный продукт 1 2).
г) . Смесь промежуточного продукта 11 (0,0034 моль) и гидроксида калия (0,034 моль) в 2-пропаноле (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 дней. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в смеси СН2С12/вода. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент^Н^У/ (СНзОН/NH,). 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 0,5 г (30%) (±)-транс-4-[2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-4пиперидинил]-^(2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамида (промежуточный продукт 13).
Пример А.8.
а). Втор-бутиллитий (0,066 моль) добавляли к смеси 1,1-диметилэтил-1,4-диоксо-8азаспиро[4,5]-8-карбоксилата (0,06 моль) в Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамине (22,6 мл) и (С2Н5)2О (100 мл). Смесь перемешивали при -70°С в течение 3 ч. По каплям при -70°С добавляли 3,5-дифторбензальдегид (0,07 моль). Смеси давали нагреться до КТ. Добавляли воду (50 мл) и ДИПЭ. Водный слой отделяли и экстрагировали CH2C12. Объединенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Добавляли толуол и снова выпаривали, получая 23 г (±)-1,1-диметилэтил-7-[(3,5дифторфенил)гидроксиметил]-1,4-диоксо-8-аза25 спиро [4,5]-8-карбоксилата (промежуточный продукт 14).
б) . Смесь промежуточного продукта 14 (0,06 моль) и калиевой соли 2-метил-2пропанола (0,72 г) в толуоле (110 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в петролейном эфире и небольшом количестве воды и декантировали. Остаток растворяли в СН2С12, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 100/0, 99/1 и 98/2). Собирали две чистые фракции и выпаривали растворители, получая 9,2 г (49%) (±)-3-(3,5-дифторфенил)тетрагидроспиро [ 1,3-диоксолан2,5'(3'Н)-1Н-оксазоло-[3,4-а]пиридин]-1-она (промежуточный продукт 15).
в) . Смесь промежуточного продукта 1 5 (0,03 моль) в метаноле (250 мл) гидрировали при 50°С с палладием на активированном угле (10%; 2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:CH2C12/CH3OH, 100/0, 98/2 и 95/5, и СН2С12/(СН3ОН/К1Н3), 95/5). Целевые фракции собирали, и растворитель выпаривали, получая 1,9 г (39%) (±)-7-[(3,5дифторфенил)метил]-1,4-диоксо-8-азаспиро [4,5] декана (промежуточный продукт 16).
г) . Смесь промежуточного продукта 1 6 (0,012 моль) и 6 н НС1 (30 мл) перемешивали при 75 °С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, выливали на лед и раствор NaOH и экстрагировали CH2C12. Органический слой отделяли, сушили и фильтровали, получая 2,7 г (±)-2-[(3,4дифторфенил)метил]-4 -пиперидинона (промежуточный продукт 17).
д) . Смесь 3,5-дифторметилбензоилхлорида (0,012 моль) и небольшое количество CH2C12 добавляли по каплям к перемешиваемой смеси промежуточного продукта 17 (0,012 моль) и Ν,Ν-диэтилэтанамина (0,024 моль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и добавляли воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали, пропуская через силикагель, на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/СН3ОН, 100/0 и 99,5/0,5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 2,7 г (48%) (±)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(3,5дифторфенил)метил]-4-пиперидинона (промежуточный продукт 18).
Пример А.9.
Втор-бутиллитий (0,63 моль) добавляли при -78°С в атмосфере N2 к раствору 1,1диметилэтил-1,4-диоксо-8-азаспиро[4,5]-8-карбоксилата (0,57 моль) и N,N,N',N'тетраметилэтилендиамина (1,14 моль) в (C2H5)2O (1000 мл). Через один час после завершения добавления добавляли смесь 3(трифторметил)бензальдегида (0,57 моль) в (C2H5)2O (200 мл). Смеси давали нагреться до КТ и затем перемешивали при КТ в течение 1 6 ч. Растворитель выпаривали. Добавляли смесь калиевой соли 2-метил-2-пропанола (0,2 моль) и толуола (500 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривали. Остаток нагревали с насыщенным раствором NH4C1 и экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ДИПЭ, отделяли фильтрованием и сушили. Эту фракцию растворяли в СН3ОН (250 мл) и смесь гидрировали с палладием на активированном угле (10%; 3 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/СН3ОН, 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Эту фракцию растворяли в НС1 (6 н, 1 00 мл) и СН3ОН (100 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 8 ч. Органический растворитель выпаривали. Концентрат промывали насыщенным раствором К2СО3 и экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали, пропуская через силикагель, на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/СН3ОН, 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 48,5 г (70%) (±)-2-[[4(трифторметил)фенил]метил]-4-пиперидинона (промежуточный продукт 19).
Пример А. 1 0.
а) . Смесь этил-в-оксобензолбутаноата (0,5 моль) и бензолметанамина (0,5 моль) в толуоле (500 мл) гидрировали при 120°С (давление = 100 кг) в течение ночи в присутствии Cu2Cr2O5 (5 г) и СаО (1 0 г). После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали, получая 29,7 г (±)-этил-^2бис(фенилметил)-в-аланина (промежуточный продукт 20).
б) . Этилхлорацетат (0,3 моль) добавляли к смеси промежуточного продукта 20 (0,2 моль) и ДМФ (250 мл). Смесь перемешивали и добавляли триэтиламин (0,4 моль). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в смеси вода/СН2С12. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 76,6 г (±)-этил-3-[(2-этокси-2оксоэтил)(фенилметил)амино]бензолбутаноата (промежуточный продукт 21 ).
в) . Промежуточный продукт 21 (0,2 моль) нагревали до 80°С в потоке N2. Добавляли NnОСН3 (44 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали и добавляли воду (170 мл) и НС1 (6 н, 60 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали, подщелачивали NaOH и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором NaCl, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент :CH2Cl2/CH3CN, от 100/0 до 96/4). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 7,8 г (±)-1,5-бис(фенилметил)-3-пирролидинона (промежуточный продукт 22).
г) . Смесь промежуточного продукта 22 (0,027 моль) и СЩБОЩ (0,03 моль) в ТГФ (200 мл) гидрировали с палладием на активированном угле (10%; 2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием, получая метансульфонат (±)-5-(фенилметил)-3-пирролидинона (1:1) (промежуточный продукт 23).
д) . 3,5 -ди(трифторметил)бензоилхлорид (0,03 моль) добавляли к промежуточному продукту 23 (0,027 моль). Смесь перемешивали и добавляли триэтиламин (0,1 моль). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч и затем промывали водой, NaOH и насыщенным раствором NaCl. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент :СН2С12/СН3ОН, 98/2). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 1,4 г (±)-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-5-(фенилметил)-3-пирролидинона (промежуточный продукт 24).
В. Получение соединений формулы (I)
Пример В.1.
а) . Изопропоксид титанаОУ) (16,5 г) добавляли к смеси промежуточного продукта 3 (21,5 г) с 1-(фенилметил)пиперазином (8,81 г) в ДХМ (35 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Добавляли цианоборогидрид натрия (2,85 г) и этанол (70 мл) и получаемую реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Добавляли воду (5 мл) и ДХМ. Двухфазную смесь фильтровали через дикалит и фильтровальный осадок промывали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из СН3СЫ и осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 7,93 г (26,9%) (±)-цис1 -[3,5-бис(трифторметил)-бензоил]-2 -(фенилметил) -4- [4-(фенилметил) -1 -пиперазинил] пипе ридина (соединение 16; т. пл. 143,8°С).
б) . Маточный раствор концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:CH2Cl2/CH3OH, 100/0, затем 99/1, 98/2, 97/3). Целевые фракции (А) и (В) собирали и выпаривали растворитель. Аизомер кристаллизовали из СН3С^ фильтровали и сушили, получая 1,11 г (4%) соединения 16. Чистые фракции В-изомера концентрировали, получая 5,9 г (20%) (±)-транс-1-[3,5бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]пиперидина. Загрязненные фракции В-изомера собирали и растворитель выпаривали. Остаток превращали в соль фумаровой кислоты (1 :2) в этаноле. Остаток отделяли фильтрованием и сушили, получая 1,89 г (±)-транс-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(фенилметил)-4-[4-(фенилметил)-1пиперазинил] пиперидина в виде (Е)-2бутендиоата (1:2) (соединение 17; т. пл. 240,3°С).
Пример В.2.
Смесь соединения 16 (8,4 г) и метанола (250 мл) гидрировали при 50°С с палладием на активированном угле (10%) (2 г) в качестве катализатора. После поглощения H2 катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали, получая 7 г (100%) (±)-1-[3,5бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4(1-пиперазинил)-пиперидина (соединение 15).
Пример В.3.
а) . Изопропоксид титанаОУ) (13,2 г) добавляли к смеси промежуточного продукта 3 (17,16 г) и ^(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамида (9,88 г) в ДХМ (20 мл). Эту смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Добавляли цианоборогидрид натрия (2,52 г) в этаноле (20 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали ДХМ (800 мл). Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в воде и смесь экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток предварительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 97/3). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 4 г транс-рацемата. Разделение на оптические антиподы осуществляли очисткой на стационарной фазе Chiralcel OD (элюент:СН3ОН, 1 00%). Собирали две целевые группы трансфракций и растворители выпаривали, получая 1 ,75 г фракции 1 и 2 г фракции 2. Фракцию 1 растворяли в ДХМ, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток сушили, получая 1,55 г (6%) (-) -(А) -транс -4-[ 1 - [3,5-бис (трифторметил) бензоил]-2 -(фенилметил)-4-пиперидинил |-N (2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамида (соединение 26; т. пл. 97,4°С; [a]20D = -5,81°(с = 1% в ДМФ). Фракцию 2 растворяли в ДХМ, фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток сушили, получая 1,70 г (6%) (+)-(В)-транс-4-[1-[3,5бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4пиперидинил]-Ы-(2,6-диметилфенил)-1 пиперазинацетамида (соединение 27; т. пл. 96,8°С; [α]20ο = +5,71° (с = 1% в ДМФ).
б) . Соединение 27 растворяли в теплом 2пропаноле и превращали в соль (Ц-яблочной кислоты в растворе (Ц-яблочной кислоты в 2пропаноле. Смесь перемешивали в течение 2 ч и осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая соль (+)-(В)-транс-4-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-Н-(2,6-диметилфенил) -1 -пиперазинацетамида с (Ь)-яблочной кислотой (1:1)(соединение 95).
Пример В.4.
Смесь соединения 15 (2,5 г), промежуточного продукта 5 (1,65 г) и карбоната натрия (0,64 г) в метилизобутилкетоне (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали и отделенный органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:СН2С12/СН3ОН, 100/0 и 99,5/0,5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 1,59 г (43%) (±)-3,5-диметилфенил-цис -4-[ 1 - [3,5-бис (трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-а-фенил-1 -пиперазинацетата (соединение 43; т. пл. 88,1°С).
Пример В.5.
Смесь промежуточного продукта 2 (3,2 г), 1-(дифенилметил)-пиперазина (2,5 г) и трибутоксида алюминия (2 г) в толуоле (250 мл) гидрировали в течение 48 ч при 50°С с палладием на активированном угле (10%, 2 г) в качестве катализатора в присутствии тиофена (4% раствор, 1 мл). После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на силикагеле (элюент:CH2C12/CHзOH, градиент от 100/0 до 90/10). Собирали две чистые фракции и растворитель из них выпаривали, что давало остаток 1 и остаток 2. Остаток 1 суспендировали в ДИПЭ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,94 г (17%) (±)-цис-1(диметилбензоил)-4-[4-(дифенилметил)-1пиперазинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 12; т. пл. 100,8°С). Остаток 2 сушили, получая 0,2 г (3,6%) (±)-транс-1(диметилбензоил)-4-[4-(дифенилметил)-1пиперазинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 13).
Пример В.6.
Смесь соединения 15 (0,005 моль) и 1,2эпоксиэтилбензола (0,006 моль) в метаноле (50 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:CH2C12/CHзOH, 100/0, 99/1 и 98/2). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток очищали ВЭЖХ на силикагеле (элюент:CH2C12/CHзOH, от 98/2 до 95/5). Собирали две чистые фракции и растворители из них выпаривали. Каждый остаток сушили, получая 0,7 г (23%) (±)-цис-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-4-[4-(2-гидрокси-2-фенилэтил)-1пиперазинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 60) и 0,23 г (7%) (±)-цис-1-[3,5бис(трифторметил) бензоил]-4-[4-(2-гидрокси-1фенилэтил)-1-пиперазинил]-2-(фенилметил) пиперидина (соединение 61 ).
Пример В.7.
Соединение 15 (0,005 моль), 2-хлор-1-[(2метил-5-оксазолил)метил]-Ш-бензимидазол (0,005 моль) и медь (0,005 моль) перемешивали при 140°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, растворяли в СН2С12, фильтровали и промывали СН2С12 и разбавляли раствором NH4OH. Органический слой отделяли, промывали разбавленным раствором NH4OH, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:CH2C12/CHзOH, 100/0, 99,5/0,5, 99/1, 98,5/1,5 и 98/2). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток сушили, получая 1,42 г (40%) (±)-цис-1-[3,5-бис (трифторметил)бензоил]4-[4-[1-[(2-метил-5 оксазолил)метил]-Ш-бензимидазол-2-ил] -1 пиперазинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 70).
Пример В.8.
Смесь промежуточного продукта 7 (0,0033 моль) и 3,5-диметилбензоилхлорида (0,0035 моль) в ДХМ (50 мл) перемешивали при КТ в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (0,007 моль) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток превращали в соль фумаровой кислоты (1:1) с использованием 2-пропанола. Осадок отделяли фильтрованием и сушили. Остаток превращали в свободное основание с использованием NaOH. Осадок отделяли фильтрованием и сушили. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:CH2C12/CHзOH, 100/0, 99,5/0,5, 99/1, 98/2 и 97/3). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток сушили, получая 0,8 г (36%) (±)-цис^-[2-[4-[1-[3,5-бис (трифторметил)-бензоил]-2-(фенилметил)-4пиперидинил]-1-пиперазинил]этил]-3,5диметилбензамида (соединение 116).
Пример В.9.
Смесь соединения 74, полученного в примере В.4, (0,004 моль) и метанола (150 мл) гидрировали при 50°С с палладием на активированном угле (1 0%; 1 г) в качестве катализатора в присутствии тиофена (4% раствор, 1 мл). После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток кристаллизовали из ДИПЭ. Осадок отделяли фильтрованием, промывали ДИПЭ и сушили. Эту фракцию растворяли в толуоле. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ДИПЭ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили. Эту фракцию превращали в соль фумаровой кислоты (1:2) обработкой теплым раствором фумаровой кислоты (0,52 г) в этаноле. Смесь перемешивали в течение 6 ч. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,91 г (25%) (±)-цис-Ы-(4-амино2,6-диметилфенил) -4-[1-[3,5-бис (трифторметил) бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил] -1 пиперазинацетамида в виде (Е)-2-бутендиоата (1:2) (соединение 129).
Пример В. 10.
Втор-бутиллитий (0,055 моль) добавляли при -78°С в потоке N2 к раствору 1,1диметилэтил-4-(4-метил-1 -пиперазинил)-1пиперидинкарбоксилата (0,05 моль) и Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилэтилендиамина (0,1 моль) в (C2H5)2O (50 мл). Через 2 ч после завершения добавления добавляли смесь бензальдегида (0,05 моль) в (C2H5)2O (50 мл). Смеси давали нагреться до КТ и затем перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток промывали насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и выпаривали растворитель. К этой фракции добавляли раствор калиевой соли 2-метил-2-пропанола (0,02 моль) в толуоле (100 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток промывали насыщенным раствором NH4Cl, экстрагировали CH2Cl2 и декантировали. Органический слой сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали, пропуская через силикагель, на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/СН3ОН, 95/5). Собирали чистые фракции и растворитель выпаривали. Эту фракцию растворяли в метаноле (150 мл) и гидрировали с палладием на активированном угле (10 %; 3 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали, пропуская через силикагель, на стеклянном фильтре (элюент:СН2С12/СН3ОН, 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Эту фракцию растворяли в ДХМ (20 мл) и при 0°С добавляли триэтиламин (2 мл) и 3,5ди(трифторметил)бензоилхлорид (0,0087 моль). Через 1 ч после завершения добавления добавляли воду и смесь экстрагировали CH2Cl2. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:CH2Cl2/CH3OH, 95/5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Эту фракцию превращали в соль (Е)2-бутендионовой кислоты (1:2) с использованием этанола. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 4,7 г (74%) (±)-цис-1-[3,5бис(трифторметил)-бензоил]-4-(4-метил-1пиперазинил)-2-(фенилметил)пиперидина в виде (Е)-2-бутендиоата (1:2) (соединение 130).
Пример В. 11.
Смесь соединения 15 (0,005 моль), Ν-[2(3,4-дихлорфенил)-4-[(метилсульфонил)окси] бутил]-Ы-метилбензамида (0,0055 моль) и NаHСО3 (0,0055 моль) в этаноле (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в воде и экстрагировали СН2С12. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент:CH2Cl2/CH3OH, 100/0, 99/1, 98/2 и 97/3). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток превращали в соль фумаровой кислоты (1:2) с использованием этанола. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 1,42 г (27%) (±)цис-N-|4-|4-| 1 -|3.5-бис (трифторметил) бензо ил]2-(фенилметил)-4-пиперидинил] -1 -пиперазинил]-2-(3,4-дихлорфенил)бутил]-Ы-метилбензамида в виде (Е)-2-бутендиоата (1:2) (соединение 93).
Пример В. 12.
Смесь (±)-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(3,5-дифторфенил)метил]-4-пиперидинона (0,0058 моль), ^(2,6-диметилфенил)-1пиперазинацетамида (0,0058 моль) и изопропоксида титана(1У) (0,0064 моль) в 2-пропаноле (5 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли NaBH4 (0,0116 моль) и этанол (15 мл). Смесь перемешивали в течение 2 дней. Добавляли воду (5 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли СН2С12 (200 мл). Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель выпаривали. Эту фракцию очищали ВЭЖХ на силикагеле (элюент:
СН2С12/СН3ОН, от 98/2 до 90/10 в течение периода 30 мин). Собирали две чистые фракции (F1 и F2) и их растворители выпаривали. F1 очищали колоночной хроматографией на RP18 (элюент^Оас (0,5% в H2O)/CH3CN, 40/60). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток сушили, получая 0,33 г (8%) (±)-цис -4-[ 1 -[3,5-бис (трифторметил) бензо ил]-2[(3,5-дифторфенил)метил]-4-пиперидинил]-К(2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамида (соединение 132). F2 очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:
СН2С12/СН3ОН, от 100/0 до 92/8 в течение периода 30 мин). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в CH2Cl2, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток сушили, получая 0,24 г (6%) (±)транс -4-[ 1 - [3,5-бис (трифторметил)бензоил]-2[(3,5-дифторфенил)метил]-4-пиперидинил]-К(2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамида (соединение 133).
Пример В. 13.
К смеси (±)-транс-4-[2-[(3,4-дихлорфетил) метил] -4 -пиперидинил] -N-(2,6 -диметилфенил) 1-пиперазинацетамида (0,001 моль)) и ДХМ (20 мл) добавляли 3,5-ди(трифторметил)бензоилхлорид (0,0011моль). Смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли триэтиламин (2 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, промывали разбавленным раствором NaOH и водой и затем сушили. Растворитель выпарива33 ли. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:СН2С12/СН3ОН, 96/4). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из СН3СЫ. Остаток отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,32 г (44%) (±)-транс-4-[1[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(3,4-дихлорфенил)метил] -4-пиперидинил]-N-(2,6диметилфенил) -1 -пиперазинацетамида (соединение 139).
Пример В. 14.
Смесь соединения 15 (0,01 моль) и имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-карбоксальдегида (0,01 моль) и метанола (250 мл) гидрировали при КТ в течение ночи с палладием на активированном угле (10%; 2 г) в качестве катализатора в присутствии тиофена (4% раствор, 2 мл). После поглощения водорода катализатор отделяли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали пропусканием через силикагель на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/СН3ОН, 100/0, 99/1, 98/2, 97/3 и 96/4). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток превращали в соль фумаровой кислоты (1:2) в этаноле. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 2,8 г (32%) (±)-цис-1-[3,5бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(имидазо [1,2а]пиридин-2-илметил)-1-пиперазин]-2(фенилметил)пиперидина в виде (Е)-2бутендиоата (1 :2) (соединение 111).
Пример В. 15.
(+)-(В -транс) -4-[ 1 -[3,5-(трифторметил) бензоил |-2-(фенилметил)-4-пиперидинил |-N(2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамид (0,003 моль) растворяли в этаноле (20 мл). Добавляли раствор фумаровой кислоты (0,003 моль) в этаноле (15 мл) и смесь оставляли стоять в течение 7 дней. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 1,2 г (В-транс)-4-[1[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил] -И-(2,6-диметилфенил)-1 пиперазинацетамида в виде (Е)-2-бутендиоата (1:1) (соединение 128).
Пример В. 16.
Смесь (±)-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-5-(фенилметил)-3-пирролидинона (0,0037 моль) и Ж(2.6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамида (0,0037 моль) в метаноле (150 мл) гидрировали при 50°С с палладием на активированном угле (1 0%; 1 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения водорода катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:СН2С12/СН3ОН, 95/5). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток сушили и затем кристаллизовали из ДИПЭ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,35 г (15%) (±)-цис-4-[1-[3,5бис(трифторметил)бензоил]-5-(фенилметил)-3пирролидинил] -И-(2,6-диметилфенил)-1 пиперазинацетамида (соединение 131).
Пример В. 17.
(±)-цис-1-(фенилметил)-4-[2-фенилметил)1-пиперидинил] пиперазин (0,00043 моль) добавляли к 3,4-дихлорбензолуксусной кислоте (±0,0004 моль) и гидрату 1-гидроксибензотриазола (0,080 г) в ДХМ (5 мл). Смесь перемешивали и охлаждали на бане лед/этанол в потоке N2. По каплям добавляли триэтиламин. Добавляли раствор гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,120 г) в ДХМ (5 мл) и реакционной смеси давали нагреться до КТ в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли СН2С12 до получения общего объема 15 мл. Затем соединение выделяли и очищали ВЭЖХ на силикагеле (элюент: от СН2С12 до СН2С12/СН3ОН, 90/10, в течение 20 мин при 1 25 мл/мин). Целевые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 0,020 г (±)-цис-1-[(3,4-дихлорфенил)ацетил]-2-(фенилметил)-4-[4-(фенилметил)-1-пиперазинил]пиперидина (соединение 181).
Пример В. 18.
3,5-ди(трифторметил)-1-изоцианатобензол (0,0025 моль) в ДХМ (10 мл) добавляли к смеси (±)-транс -И-(2,6-диметилфенил)-4-[2-( фенилме тил)-4-пиперидинил] -1 -пиперазинацетамида (0,0025 моль) и ДХМ (15 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,66 г (40%) (±)-транс-4-[1-[[[3,5-бис(трифторметил)фенил] амино]карбонил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-И-(2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамида (соединение 143).
Пример В. 19.
Смесь (±)-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[[3-фтор -5 -(трифторметил) фенил] метил] 4- пиперидинона (0,01 моль) и N-(2,6диметилфенил)-1-пиперазинацетамида (0,01 моль) в 2-пропаноле (150 мл) гидрировали при 50°С с палладием на активированном угле (5%; 2 г) в качестве катализатора в присутствии изпропоксида титана(1У) (2,84 г) и раствора тиофена (1 мл). После поглощения водорода катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12 и Н2О. Органический слой отделяли, промывали несколько раз Н2О, сушили, фильтровали через дикалит и растворитель выпаривали. Эту фракцию очищали ВЭЖХ на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН, 98/2). Собирали две чистые фракции и растворители из них выпаривали. Остаток сушили, получая 0,72 г (10%) (±)-цис-4[ 1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[[3-фтор5- (трифторметил)фенил] метил] -4 -пиперидинил]-И-(2,6-диметилфенил)-1-пиперазинацетамида (соединение 140) и 0,88 г (12%) (±)-транс4-[ 1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[[3фтор-5-(трифторметил)-фенил]метил]-4пиперидинил]-И-(2,6-диметилфенил)-1 пиперазинацетамида (соединение 1 41 ).
В табл. 1-4 перечислены соединения формулы (I), которые были получены в соответствии с одним или несколькими вышеупомянутыми примерами (Пр.)
Таблица 1
№ соед. Пр. -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
1 6 -Н (±)-цис
2 6 -н (±)-транс
3 9 (±)-цис; т.пл. 196,9°С
4 9 -си’О (±)-транс
5 5 сн, CHj (±)-цис; т.пл. 94,0°С
6 5 о СН’ —CH2—C-NHсн/ (±)-транс
7 8 —СН, Н (±)-цис-(Е); т.пл. 201,0°С
№ соед. Пр. -L . Физические данные (т.пл. = точка плавления)
8 8 —СН, н “Ъ (±)-транс-(Е); т.пл. 210,1°С
9 8 осн, _5_0_осн, 'осн, (±)-цис; т.пл. 92,1°С
10 9 осн, -Ъ (±)-цис; т.пл. 72,8°С
11 9 осн, -Ъ (±)-транс
12 9 О (±)-цис; т.пл. 100,8°С
13 9 -гО О (+)-транс
Таблица 2
№ соед. Пр. Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
14 В.2 1 1 -н (±)-транс
15 В.2 1 1 -н (±)-цис
16 В.1.а 1 1 (±) -цис; т.пл 143,8°С
17 В.1.а+Ь 1 1 -“•О (+)-транс; т.пл. 240,3°С; фумаровая кислота (1:2)
18 В.1 1 1 —α,-αί,-Ν^Ν-Κ ό (+)-цис; т.пл. 120°С
19 В.1 1 1 0 ”0' (±)-транс; т.пл. 150°С
20 В.1 1 1 -Чэ (±)-цис; т.пл. 70,4°С
№ соед. Пр. Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
21 В.1 1 1 О 11 /°ч (±)-транс; т.пл. 169,1°С
22 В.1 1 1 сн2-сн2-о-сн2-сн, -ОС (±)-транс; т.пл. 173,8°С
23 В.1 1 1 (±)-цис; т.пл. 93,2°С
24 В.1 1 1 -да (±)-транс; т.пл. 100,1°С
25 В.1 1 1 СН2—Cfy-O-C2Hs (±)-транс; т.пл. 75,4°С
26 В.1 и в.з 1 1 0 C\Q сн, (-)-(А)-транс; т.пл. 97,4°С; [а]2% = -5,81° (с = 1 % в ДМФ)
27 В.1 и в.з 1 1 сн, - -CHj-C-NH-СД сн, (+)-(В)-транс; т.пл. 96,8°С; [а] 2% = +5,11° (с = 1 % в ДМФ)
№ соед. Пр. Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
28 В.1 1 1 (±)-цис; (Е)
29 В.1 1 1 (±)-транс; (Е)
30 В.1 1 1 он (±)-транс; т.пл. 185,7°С
31 В.1 1 1 он -Ь (±)-цис; т.пл. 77,5°С
32 В.1 1 1 -CHi-C-NN-CH— 0 (±)-цис; т.пл. 183,1°С
33 В.1 1 1 -CH7-C-NH-CH-Q ό (±)-транс; т.пл. 115, 6°С
34 В.1 1 2 40 (±)-транс; т.пл. 120,1°С
35 В.1 1 1 9 (±)-цис; т.пл. 150,9°С
№ соед. Пр. η Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
36 В.1 1 1 -|CH-O~F 9 F (±)-транс; т.пл. 120,8°С
37 В.4 1 1 (±)-цис; т.пл. 85,6°С
38 В. 4 1 1 о-сн, И >=\ -CH^-NH-όΛ (±)-транс; т.пл. 170,5°С
39 В.4 1 1 -СН2-СН2-ОН (±)-цис; т.пл. 192,9°С
40 В.4 1 1 н -ш (±) -транс; т.пл. 240,7°С
41 В.4 1 1 СНз -СНг-С-ΝΗ-ά Л СН, (+)-(А)-цис; т.пл. 177,3°С; [а] 2% = +19,88° (с = 1 % в метаноле!
42 В.4 1 1 СНз - СНг-С-NH-<х /> СН, (-)-(В)-цис; т.пл. 177,3°С; [а]2% = -20,34° (с = 1 % в метаноле)
43 В.4 1 1 -ch-'J-ohQ 6 » (±)-цис; т.пл. 88,1°С
№ соед. Пр. Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления )
44 В.4 1 1 —,-θ (±)-цис; т.пл. 227,1°С фумаровая кислота (1:2)
45 В. 4 1 1 Cl - СН,-С —NH- С! (±)-транс; т.пл. 200,2°С
46 В. 4 1 1 —СН—С—ΐθ] 0 (±)-транс; т.пл. 105,6°С
47 В.4 1 1 0 /Сн’ -СН,-С-1ЧН-/О сн3 (±)-цис; т.пл. 89,2°С
48 В.1 1 1 ί П —сн,—с—nh-L> 0 (±)-транс; т.пл. 89,7°С
49 В.1 1 1 » .η -ch,-c-nh_I> ό (+)-цис; т.пл. 135,8°С
50 В.4 1 1 .CH3 ? -CH,-C-NH-P Э Yu, (±)-транс; т.пл. 140,4°С
51 В.4 1 1 O-СНз (±)-цис; т.пл. 173,5°С
№ соед. Пр. η Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
52 В.4 1 1 о —СН—C-N7^! ό (±)-цис; т.пл. 101,5°С
53 В.4 1 1 СН, -CHi-C-NH-A/? СН, (±)-транс; т.пл. 185,8°С
54 В.5 1 1 -9-0 ό (±)-цис; т.пл. 260°С
55 В.5 1 1 ό (±)-транс; т.пл. 75,2°С
56 В.5 1 1 O-CH, -Ъ (±)-транс; т.пл. 80,1°С
57 В.5 1 1 0-CH3 о (±)-цис
58 В.1 1 1 ° у~\ сн/ (±)
59 В.4 1 1 о СН,_ _сн,-с-мн/ \ (±)-цис; т.пл. 106,4°С
№ соед. Пр. η Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
60 В. 6 1 1 - СН2-СН(ОН)—<Q> (±)-цис
61 В. 6 1 1 СН2ОН -“-О (±)-цис
62 В.1 1 1 СН2-СН2-О-СН2СН3 (±)-цис
63 В.1 1 2 -“О (±)-цис; фумаровая кислота (1:2)
64 В.2 1 2 -н (±)-цис
65 В. 4 1 2 снг ° _>=\ -CH2-C-NH-0 Л сн3 (±)-цис
66 В.1 1 1 атО —(chi)2-nh'A'n>x^ (±)-цис
67 В.1 1 1 „АН (±)-транс
№ соед. Пр. η Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
68 В.1 1 2 -О (±)-транс; фумаровая кислота (1:2)
69 В.4 1 1 (CHih-O-CjHs (±)-транс
70 В.7 1 1 их по (±)-цис
71 В.4 1 1 ? г<Г' —CHj-C-NH—/ \ ^CF3 (±)-цис
72 В.4 1 1 ? к - СН2—с- NH -/V-NO2 CFj (±)-цис
73 В.4 1 1 о Ά -(СНй-С-ЫнИ \ сн3 (±)-цис; фумаровая кислота (1:2)
74 В.4 1 1 С! CI (±)-цис
№ соед. Пр. Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
75 В.4 1 1 о Ν-Λ -СН2-С-!ЧН-Л.зА (±)-цис; фумаровая кислота (1:1)
76 В.4 1 1 -CH2-C(=0)-NH- СН(СН3)2 (±)-цис
77 В.2 1 2 -н (±)-транс
78 В.4 1 2 0 Х -CHj-C-NH-Xy СНз (±)-транс
79 В.8 1 1 CFj -(СН^-ЦН-С-ИА (±)-цис
80 В.1 1 1 -“О (+)-(В)-транс
81 В.2 1 1 -н (+)-(В)-транс
82 В.1 1 1 1 0 —СН—СН2—NH-C—CHj ό (±)-цис
83 В.1 1 1 0 —СН-СН2— NH-C - СН·, 0 (±)-транс
84 В.4 1 1 -СН2-С—ΝΗ—5 N СИ, (±)-цис
№ соед. Пр. Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
85 В.7 1 1 сн2—Ах Ио (±)-транс
86 В. 6 1 1 он ___ —сн2-сн-^ (±)-транс
87 В.1 1 1 -СН2-СН—О-СН2— ό Ь (±)-транс
88 В.1 1 1 -СН2-СН—ο-CHj—ОИ'СН’ V с«з (±)-цис; фумаровая кислота (1:2)
89 В.4 1 1 -(СН2)2-ОН (±)-транс
90 В.11 1 1 -ССНгД— (±)-транс; фумаровая кислота (1:2)
91 В.4 1 1 снэ —(СНгд-С-НН-^А» сн3 (+)-транс; фумаровая кислота (1:2)
92 В. 11 1 1 0 —(СН2,г—CH-CHi—N—С—[<=0] А V с: (±)-транс
№ соед. Пр. Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
93 В.11 1 1 о -<СН1)2—СН-СК2—N-с— ФСс С1 ' - (±)-цис; фумаровая кислота (1:2)
94 В.4 1 1 о СН-С-НН-/^ ό “ (±)-транс
95 1 1 О -сн2-с-мнд2/ сн3 (В)-транс; (L)-яблочная кислота (1:1)
96 В.4 1 1 о -(CH^-N^N-CjHs N=N (±)-транс; фумаровая кислота (1:2)
97 В. 4 1 1 _адХн„ЧА МЭ (±)-транс
98 В.4 1 1 -“Ар (+)-цис
№ соед. Пр. η Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
99 В.4 1 1 -СО (±)-цис
100 В.4 1 1 —CHi-C-NH— (+)-цис
101 В.4 1 1 А (±)-цис
102 В.4 1 1 CHj ό Υ (±)-цис
103 В.4 1 1 СН, - (СН2)з- С- Ν-у СНз (±)-цис; фумаровая кислота (1:2)
104 В.4 1 1 (±)-транс
№ соед. Пр. Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
105 В.4 1 1 СН, -.сад-г-н-^у» сиз (±)-транс
106 В.4 1 1 (±)-транс
107 В.4 1 1 (±)-транс
108 В.4 1 1 (±)-транс
109 В.4 1 1 О N-л -сЪ-с-нАр СН, (±)-транс
110 В.14 1 1 A/) (±)-транс; фумаровая кислота (1:2)
111 В.14 1 1 -оч-гО (±)-цис; фумаровая кислота (1:2)
№ соед. Пр. η Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления )
112 В.4 1 1 -СН2-С-КН-< И N-^ (±)-транс
113 В.1 1 1 -СН'О; (±)-транс
114 В.2 1 1 н (+)-транс; фумаровая кислота (1:2)
115 В.8 1 1 о СНз -<а,л-;НЧр СН, (±)-транс
116 В.8 1 1 О СНз СНз (±)-цис
117 В.8 1 1 о CFj СНз ( + )-транс
118 В.4 1 1 о -сн,-Ч^ и (±)-транс; фумаровая кислота (1:2)
№ соед. Пр. Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
119 В.4 1 1 li—N -СнД^сн, (±)-транс
120 В.13 1 1 (±)-транс
121 В. 1 1 1 о II CH2 cl2x^ (±)-цис
122 В.1 1 1 (±)транс
123 В.4 1 1 -Л? СНзх[^уСНз {+)-цис
124 В.15 1 1 СНз -“’-'-й-у) СН3 (В)-транс; бензоат (1:1)
125 В.15 1 1 СН] СНз (В)-транс; малеиновая кислота (1:1)
№ соед. Пр. η Р -L Физические данные (т.пл. = точка плавления)
126 В.15 1 1 о C\L· СНз . (В)-транс; соляная кислота (1:2) гидрат (1:1)
127 В. 15 1 1 СН, -сн!-г-й^ СНз (В)-транс; янтарная кислота (1:1)
128 В.15 1 1 СНз СНз (В)-транс; фумаровая кислота (1:1)
129 В. 9 1 1 СН, -“’-Ч-уХ-· СН, (+)-цис; фумаровая кислота (1:2)
130 В.10 , 1 1 -СНз (±)-цис; фумаровая кислота (1:2)
131 В.16 0 1 СНз -сн,-Чу> СНз (±)-цис
№ со- ед. Пр. Xs R2 Ra Rb Rc Физические данные
132 В.12 с.Ь. 3,5-ди(трифтор- метил) фенил F н F (±)-цис
133 В.12 с.Ь. 3,5-ди(трифтор- метил) фенил F н F (+)-транс
134 В. 12 с.Ь. 3,5-ди(трифтор- метил )фенил Н F F (±)-цис
135 В.12 с.Ь. 3,5-ди(трифтор- метил) фенил Н F F (±)-транс
136 В.4 с.Ь. 3,5-ди(трифтор- метил) фенил н CF3 H (±)-(B) фумаровая. кислота (1:1)
137 В.4 с.Ь. 3,5-ди(трифтор- метил ) фенил н CF3 H (±)-(А) .
138 В.13 с.Ь. 3,5-ди(трифтор- метил ) фенил н Cl Cl (±)-цис
1-39 В. 13 с.Ь. 3,5-ди(трифтор- метил) фенил н Cl Cl (±)-транс
140 В.19 с.Ь. 3,5-ди(трифтор- метил ) фенил F Η CF3 (±)-цис
№ со- ед. Пр. Xs R2 Ra Rb Rc Физические данные
141 В. 19 с.Ь. 3,5-ди(трифтор- метил) фенил F н CF3 (±)-транс
142 В.13 с.Ь. 3-изопропокси- фенил Н н Η (±)-цис
143 В. 18 -NH- 3,5-ди(трифтор- метил) фенил н н Η (±)-транс
144 В.13 с.Ь. фенил н н Η (+)-цис
145 В.13 с.Ь. 2-нафтил н н Η (+)-транс
146 В.13 с.Ь. 2-хинолинил н н Η (±)-транс
147 В.13 с.Ь. 2-хинокс; алинил н н Η (±)-транс
148 В.13 -0- бензил н н Η (±)-транс
149 В.17 с.Ь. 3-метилбезофуран- 2-ил н н Η (±)-транс
150 В.17 с.Ь. 5-фториндол-2-ил н н Η (±)-транс
151 В.17 с.Ь. 5-индолил н н Η (±)-транс
152 В.17 с.Ь. 5-метилпиразин-2- ил н н Η (±) -транс
153 В.13 с.Ь. фенил н н Η (±) -транс
154 В.13 с.Ь. 5-метилизоксазол- 3-ил н н Η (±)-транс
155 В.13 с.Ь. 2,4,6-триметилфенил н н Η (+)-цис
156 В. 13 с.Ь. 3,4,5-триметоксифенил н н Η (±)-цис
157 В. 13 с.Ь. 3-цианофенил н н Η (+)-цис
158 В.13 с.Ь. ^0_г-ОСН) н н Η (±)-цис
№ со- ед. Пр. Xs R2 Ra Rb Rc Физические данные
159 В.13 с.Ь. 3,5-дифторфенил Н Н н (+)-цис
160 В.13 с.Ь. 2,6-дихлорпири- дин-4-ил н н н (±)-цис
161 В.13 с.Ь. 2-нафтил н н н (±)-цис
162 В.13 с.Ь. 2-хинолинил н н н (±)-цис
163 В. 13 с.Ь. 3-изопропокси- бензил н н н (±)-цис
164 В.13 с.Ь. 1-фенилэтил н н н (±)-цис
165 В.13 с.Ь. 3-изопропокси- фенил н н н (+)-транс
166 В.13 с.Ь. 3-цианофенил н н н (±)-транс
167 В.13 с.Ь. -θ-с-осн, н н н (±)-транс
168 В. 13 с.Ь. 2,4-дихлорфенил н н н (±)-транс
169 В.13 с.Ь. 2-тиенил н н н (±)-транс
&.c.b. = ковалентная связь
Таблица 4
№ соед. Пр. Ra Xs R2 L Физические данные
170 В.1 CF3 c.b. 3,5-ди(трифторметил) - фенил Н (±)-(А)
171 В.1 CF3 c.b. 3,5-ди(трифторметил) - фенил Н (±) - (В) фумаровая кислота (1:4)
172 В.13 Η c.b. 3-трифторметилфенил бензил (+)-цис
173 в, 13 Η c.b. 3,5-дифторфенил бензил (±)-цис
174 В.13 Η c.b. 2-нафтил бензил (±)-цис
175 В.13 Η c.b. 3-цианофенил бензил (±)-цис
176 В.13 Η -0- бензил бензил (±)-цис
177 В.13 Η c.b. 2-фуранил бензил (±)-цис
178 В.13 Η c.b. 2-тиенил бензил (±)-цис
179 В.13 Η c.b. фенил бензил (±)-цис
180 В.13 Η c.b. 3,5-дихлорфенил бензил (±)-цис
181 В.17 Η c.b. 3,4-дихлорфенил бензил (±)-цис
182 В.13 Η c.b. СЕ*осн’ бензил (±)-цис
183 В.13 Η c.b. фенил бензил (+)-транс
184 В.13 Η c.b. 2,6-дихлорпиридин-4- бензил (±)-транс
185 В.13 Η c.b. 2-фуранил бензил (±)-транс
186 В.13 Η c.b. 2-тиенил бензил (±)-транс
187 В.13 Η c.b. 3-цианофенил бензил (±)-транс
188 В.13 Η c.b. ~О“г'°сн! бензил (±)-транс
№ соед. Пр. Ra Xs R2 L Физические данные
189 В.13 н c.b. бензил (±)-транс
190 В.13 н c.b. 5-метилизоксазол-З-ил бензил (+)-транс
191 В.13 н c.b. 2-нитрофенил бензил (±)-цис
192 В.16 н c.b. 2-аминофенил бензил (±)-цис фумарова кислота (1:2)
& c.b. = ковалентная связь В табл. 5 перечислены как экспериментальные (колонка, озаглавленная Эксп.), так и теоретические (колонка, озаглавленная Теор.) данные элементного анализа для углерода, водорода и азота соединений, полученных в приведенной выше экспериментальной части.
Таблица 5
№ соед. С Н N
Эксп. Теор. Эксп. Теор. Эксп. Теор.
5 75,47 76,05 8,06 8,02 9,91 10,14
6 75,08 76,05 8,18 8,02 10,02 10,14
7 68,40 68,18 6,68 6,68 5,52 5,68
8 67,39 68,18 6,83 6,68 5,62 5,68
9 71,98 71,77 7,59 7,40 7,11 7,17
10 76,99 77,23 8,12 7,90 8,16 8,44
12 81,31 81,83 7,79 7,77 7,36 7,53
16 64,88 65,19 5,53 5,64 7,05 7,13
17 58,45 58,46 4,85 5,03 5,01 5,11
19 61,61 61,91 5,03 5,35 10,32 10,62
20 60,51 60,71 4,92 4,92 6,89 7,08
21 60,74 60,71 4,86 4,92 7,02 7,08
22 63,09 62,87 5,56 5,72 10,08 10,18
23 62,68 62,98 5,21 5,28 11,43 11, 60
24 62,44 62,98 5,18 5,28 11,33 11,60
25 60,33 61,53 5,42 5,74 11,62 11,96
26 63,42 63,63 5,96 5,80 8,52 8,48
27 63,41 63,63 5,82 5,80 8,04 8,48
30 63,02 62,94 5,19 5,28 7,01 7,10
31 62,68 62,94 5,31 5,28 7,08 7,10
32 66,40 66,47 5,44 5,58 7,66 7,75
33 66,42 66,47 5,60 5,58 7,55 7,75
34 62,07 62,98 5,10 5,28 11,46 11,60
35 65,11 65,04 5,08 5,03 5,89 5,99
36 64,94 65,04 4,97 5,03 6,03 5,99
37 62,58 62,65 5,26 5,42 8,63 8,86
38 60,87 61,62 5,22 5,48 8,23 8,45
40 62,28 62,43 4,78 5,08 11,28 11,38
41 63,44 63,63 5,69 5,80 8,36 8,48
42 63,83 63,63 5,77 5,80 8,40 8,48
43 66,54 66,75 5,52 5,60 5,61 5,70
45 56,47 56,50 4,40 4,60 7,89 7,99
46 64,49 64,71 5,77 5,87 7,92 8,16
47 63,46 63,63 5,84 5,80 8,39 8,48
48 65,16 65,53 6,38 6,20 7,71 7,84
49 65,43 65,53 6,25 6,20 7,81 7,84
50 63,71 63,63 5,64 5,80 8,40 8,48
51 61,79 61,62 5,46 5,48 8,31 8,45
52 64,50 64,71 5,70 5,87 7,92 8,16
53 63,77 63,63 5,90 5,80 8,25 8,48
54 63,54 64,53 5,15 5,29 5,19 5,37
55 67,97 68,56 5,65 5,60 6,02 6,31
56 63,34 63,46 5,39 5,49 6,79 6,94
57 63,54 63,46 5,43 5,49 6,97 6,94
59 63,58 63,63 5,75 5,80 8,37 8,48
60 64,13 63,97 5, 61 5,69 6,60 6,78
61 63,41 63,97 5,65 5,69 6,60 6,78
62 62,65 62,87 5,76 5,72 9,97 10,18
63 58,77 58,92 5,14 5,19 4,99 5,03
65 63,78 64,08 6,24 5,98 7,97 8,30
66 62,89 64,22 5,41 5,39 11,03 10,96
67 63,06 64,22 5,18 5,39 10,62 10,96
69 60,74 61,28 5,57 5,68 11,15 11,28
70 62,34 62,53 4,81 5,11 11,62 11,82
71 54,59 54,69 4,03 4,20 7,04 7,29
72 59,45 59,57 5,01 5,28 9,71 9,92
74 54,84 54,85 4,18 4,47 9,28 9,41
76 59,66 60,19 6,21 6,06 8,93 9,36
78 63,95 64,08 5,90 5,98 8,23 8,30
79 55,18 55,25 4,08 4,38 7,04 7,16
82 62,65 63,63 5,80 5,80 8,22 8,48
83 61,84 63,63 5,91 5,80 8,00 8,48
84 58,20 58/49 5,21 5/38 12,81 13,20
85 61,55 62,53 5,15 5,11 11,53 11,82
86 63,82 63,97 5,58 5,69 6,73 6,78
87 67,38 68,37 5,48 6,15 5,48 5,70
92 61,87 61,95 5,17 5,32 6,32 6,72
93 57,14 57,47 4,71 4,92 5,02 5,26
94 66,62 66,84 5,55 5,75 7,23 7,60
95 58,94 58,94 5,60 5,58 6,97 7,05
96 52,25 52,35 4,82 4,97 11,15 11,25
97 62,54 62,35 5,26 5,37 11,64 11,79
98 63,86 63,82 5,30 5,51 8,39 8,51
99 64,29 64,28 5,40 5,69 8,17 8,33
100 62,13 62,35 5,16 5,37 11,59 11,79
101 64,49 64,28 5,68 5,69 8,08 8,33
102 67,17 66,84 5,82 5,75 7,36 7,60
103 58,42 58,69 5,39 5,47 6,15 6,08
104 64,16 64,28 5,73 5, 69 8,31 8,33
105 63,95 64,08 6,01 5.98 8,25 8,30
106 62,27 62,65 5,37 5,42 8,84 8,86
107 63,76 63,82 5,54 5,51 8,45 8,51
108 54,46 54,69 4,08 4,20 7,20 7,29
109 58,46 58,49 5,19 5,38 12,90 13,20
110 56,57 57,14 4,58 4,80 7,96 8,13
111 56,80 57,14 4,59 4,80 7,99 8,13
112 56,42 56,33 4,73 4,88 10,77 10,95
114 54,52 54,17 4,61 4,82 5,75 5,74
115 64,06 64,08 6,07 5,98 8,16 8,30
116 63,87 64,08 5,89 5,98 8,11 8,30
117 55,13 55,25 4,18 4,38 7,05 7,16
118 57,96 58,41 4,90 5,12 6,06 6,19
119 60,60 60,60 5,45 5,42 9,12 9,42
120 59,92 59,72 4,73 4,70 6,20 6,53
121 63,51 63,82 5,60 5,51 8,43 8,51
122 63,53 63,82 5,77 5,51 9,05 8,51
123 64,81 65,00 5,75 5,75 10,17 10,24
131 63,23 63,15 5,72 5,61 8,51 8,66
132 60,00 60,34 4,90 5,21 7,76 8,04
133 59,93 60,34 5,17 5,21 7,94 8,04
134 60,22 60,34 5,22 5,21 7,94 8,04
135 60,87 60,34 5,44 5,21 7,97 8,04
137 59,04 59,34 5,01 5,12 7,43 7,69
138 57,81 57,62 4,76 4,97 7,54 7,68
139 57,28 57,62 4,73 4,97 7,25 7,68
140 57,53 57,91 4,88 4,86 7,18 7,50
141 57,45 57,91 4,79 4,86 7,21 7,50
142 73,32 74,19 8,25 7,96 9,28 9,61
143 61,66 62,21 5,77 5,82 10,21 10,36
144 75,31 75,54 7,76 7,68 10,28 10,68
145 76,49 77,32 7,43 7,37 9,33 9,75
170 53,73 55,03 4,46 4,62 7,14 7,40
192 64,48 65,13 6,20 6,33 7,84 7,99
С. Фармакологический пример
Пример С.1. Антагонизм индуцированной веществом Р релаксации коронарных артерий свиней.
Сегменты коронарных артерий, взятые у свиней (умерщвляли путем инъекции чрезмерной дозы пентобарбитала натрия), были вывернуты и укреплены для регистрации изометрического натяжения в ванных для органов (объем 20 мл) с эндотелием на наружной стороне. Образцы погружали в раствор Кребса-Хенселейта. Раствор выдерживали при 37°С и насыщали смесью О2/СО2 (95/5). После стабилизации образцов для индуцирования сокращения вводили простагландин F2a (10-5 М). Эту операцию повторяли до тех пор, пока сократительные реакции не становились стабильными. Затем снова вводили простагландин F2a и добавляли вещество Р (3 х 10-10 М и 10-9 М кумулятивно). Вещество Р индуцировало эндотелийзависимые релаксации. После промывания для удаления агонистов добавляли известную концентрацию соединения формулы (I). После периода инкубации 30 мин снова вводили простагландин F2a. (10-5 M) и также концентрировали вещества Р, как описано выше, в присутствии испытуемого соединения. Релаксации, вызванные веществом Р, выражали как релаксации в контрольных условиях и процент ингибирования ответной реакции на 1 0-9 М вещества Р принимали как критерий антагонистической активности испытуемого соединения. В табл. 6 перечислены величины 1С50 (концентрация, при которой испытуемым соединением ингибируется 50% ответной реакции на 1 0-9 М вещества Р) для испытуемых соединений.
Таблица 6
№ соед. 1С50 (в 10 ' М)
5 4,61
17 1,68
19 0,54
22 0,37
24 0,64
25 0,79
26 2,75
27 0,13
28 13,3
29 0,45
33 0,60
34 0,35
35 17,0
36 2,31
37 9,60
38 0,86
42 0,93
43 5,63
44 8,34
45 0,15
46 0,42
48 0,26
49 0,59
50 2,43
51 1,35
52 1,10
53 0,35
55 2,8
56 3,25
58 0,24
59 1,20
61 15,2
62 0,24
63 8,38
65 6,39
68 5,88
69 1,57
70 0,29
73 5,73
76 14,1
85 0,15
86 2,13
87 1,90
91 0,07
92 0,78
93 4,99
94 0,42
95 0,10
97 1,58
99 1,46
101 0,75
102 1,85
104 0,30
105 1,05
107 0,96
115 2,23
119 2,81
120 0,82
121 2,77
122 1,68
124 0,06
128 0,35
132 2,08
133 0,62
134 0,04
135 0,01
136 0,31
137 0,23
138 0,16
139 0,13
Пример С.2. Антагонизм индуцированной веществом Р транссудации плазмы у морских свинок.
Транссудацию плазмы индуцировали инъекцией вещества Р (2 мг/кг) в бедренную артерию самок морских свинок. Одновременно инъецировали синий краситель Evans (30 мг/кг). Испытуемое соединение или растворитель вводили за 1 ч до инъекции вещества Р. Через 10 мин после введения животных обследовали на синее окрашивание (непосредственное измерение на транссудацию плазмы) носа, передних лап и конъюктивы. Через 30 мин после введения животных умерщвляли ингаляцией газообразного СО2 и обследовали на синее окрашивание трахеи и мочевого пузыря. Дозами, которые активно ингибируют индуцированную веществом Р транссудацию плазмы, считали те дозы, при которых только 1 /3 или менее общей площади поверхности носа, передних лап, конъюктивы, трахеи или мочевого пузыря окрашивается в синий цвет посредством интенсивной транссудации. В табл. 7 перечислены самые низкие активные дозы (LAD) в мг/кг для испытуемых соединений.
Таблица 7
№ соед. LAD (в мкг)
нос передние лапы конъюктива трахея мочевой пузырь
8 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40,0
12 >40,0 >40,0 >40,0 >40,0 40,0
16 40,0 40,0 40,0 >40,0 >40,0
17 10,0 10,0 10,0 >40,0 10,0
19 2,50 2,50 2,50 10,0 >40,0
21 10,0 10,0 10,0 >40,0 10,0
22 2,50 2,50 2,50 10,0 >40,0
23 10,0 10,0 >40,0 >40,0 >40,0
24 2,50 2,50 10,0 10,0 >40,0
25 2,50 2,50 10,0 >40,0 >40,0
26 10,0 10,0 20,0 40,0 20,0
27 0,63 0,63 0,63 0,63 0,63
33 2,50 10,0 2,50 >40,0 >40,0
34 2,50 10,0 2,50 10,0 10,0
38 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40,0
40 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40,0
42 1,25 1,25 2,50 5,00 5,00
45 0,63 0,63 0,63 >40,0 2,50
46 0,63 0.63 0,63 >40,0 0,63
47 40,0 40,0 40,0 >40,0 >40,0
48 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
49 2,50 2,50 2,50 10,0 >40,0
50 10,0 10,0 10,0 10,0 >40,0
52 0,63 0,63 2,50 10,0 10,0
53 1,25 1,25 1,25 2,50 2,50
56 10,0 10,0 10,0 40,0 2,50
59 2,50 2,50 2,50 5/00 5,00
68 10,0 10,0 >40,0 >40/0 >40,0
70 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
73 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40,0
74 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40,0
82 2,50 2,50 2,50 10,0 >40,0
83 0,63 0,63 2,50 >40,0 0,63
85 2,50 2,50 2,50 2,50 10,0
87 10,0 10,0 10,0 10,0 >40,0
90 10,0 10,0 10,0 10,0 >40,0
94 2,50 2,50 2,50 10,0 10,0
95 0,31 0,31 0,31 0,63 2,50
96 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40,0
101 10,0 10,0 10,0 >40,0 >40,0
103 2,50 2,50 2,50 10,0 2,50
105 2,50 2,50 2,50 >40,0 >40,0
107 2,50 2,50 2,50 2,50 10,0
119 2,50 2,50 2,50 10,0 >40,0
128 0,63 0,63 0,63 >40,0 10,0
132 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
133 2,50 2,50 2,50 10,0 10,0
134 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
135 0,63 0,63 0,63 2,50 >40,0
136 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
137 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
138 2,50 2,50 2,50 10,0 >40,0
139 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
D. Примеры композиций
Термин активный ингредиент (A.I.), используемый в примерах, относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли, стереохимически изомерной форме или форме N-оксида.
Пример D.1. Пероральные капли.
500 г A.I. растворяли в 0,5 л 2-гидроксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80°С. После охлаждения до 30-40°С добавляли 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивали. Затем добавляли раствор 1750 г натриевой соли сахарина в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляли 2,5 л кокосовой отдушки и полиэтиленгликоль до достижения общего объема 50 л, получая раствор пероральных капель, содержащих 1 0 мг/мл A.I. Полученным раствором наполняли подходящие контейнеры.
Пример D.2. Пероральный раствор.
г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил4-гидроксибензоата растворяли в 4 л кипящей воды. В 3 л этого раствора растворяли сначала 10 г 2,3-дигидроксибутандионовой кислоты и затем 20 г A.I. Последний раствор объединяли с оставшейся частью первого раствора и в него добавляли 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70% раствора сорбита. В 0,5 л воды растворяли 40 г натриевой соли сахарина и добавляли 2 мл эссенции малины и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор объединяли с первым, добавляли воду до достижения общего объема 20 л, получая пероральный раствор, содержащий 5 мг активного ингредиента на полную чайную ложку (5 мл). Полученным раствором наполняли подходящие контейнеры.
Пример D.3. Таблетки с пленочным покрытием.
Получение сердцевины таблетки.
Смесь 100 г A.I., 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо смешивали и затем увлажняли раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона приблизительно в 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивали, сушили и снова просеивали. Затем добавляли 100 г микрокристаллической целлюлозы и 1 5 г гидрогенизированного растительного масла. Всю массу хорошо смешивали и прессовали в таблетки, получая 1 0000 таблеток, причем каждая содержала 1 0 мг активного ингредиента.
Покрытие (оболочка).
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляли раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3пропантриола. 1 0 г полиэтиленгликоля расплавляли и растворяли в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляли к первому и затем добавляли 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя и всю массу гомогенизировали. Сердцевины таблеток покрывали полученной, таким образом, смесью в устройстве для нанесения покрытия.
Пример D.4. Раствор для инъекций.
1,8 г метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил-4-гидроксибензоата растворяли приблизительно в 0,5 л кипящей воды для инъекции. После охлаждения приблизительно до 50°С добавляли при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г A.I. Раствор охлаждали до комнатной температуры и доводили водой для инъекций до общего объема 1 л, получая раствор, содержащий 4 мг/мл A.I. Раствор стерилизовали фильтрованием и помещали в стерильные контейнеры.

Claims (15)

1. Соединение формулы
R1 ? >-№)„, j-ч
R2—X—C-N )—N N—L (I) V(CH2)„ МсНД, его N-оксидная форма, фармацевтически приемлемая аддитивная соль или стереохимически изомерная форма;
где n равно 0, 1 или 2; m равно 1 или 2, при условии, что если m равно 2, то n равно 1 ; р равно 1 или 2;
=Q представляет =O или =NR3;
X представляет ковалентную связь или двухвалентный радикал формулы -О-, -S-,
-NR3-;
R1 представляет Аг1, Аг^^алкил или ди^^^^алкил, где каждая С1-6алкильная группа необязательно замещена гидрокси, С1-4алкилокси, оксо или кетализированным оксозаместителем формулы -О-СН2-СН2-О- или -О-СН2-СН2-СН2-О-;
R2 представляет Аг2, Аг2 С1-6алкил, Het1 или Не11С1_6алкил;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
L представляет водород; Аг3; С1-6алкил;
С1-6алкил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из гидрокси, С1-6алкилокси, Аг3, Аг3С1-6алкилокси и Het2; С3-6алкенил; Аг3 С3-6алкенил;
ди(Аг3)С3-6алкенил или радикал формулы где каждый q независимо равен 2, 3 или 4; каждый г равен 0, 1, 2, 3 или 4; каждый Y1 независимо представляет ковалентную связь, -O- или NR3;
Y2 представляет ковалентную связь,
С1-4алкандиил или -С1.4алкилNR3-;
каждый -А=В- независимо представляет двухвалентный радикал формулы -СН=СН-, ^=СН- или -CH=N-;
4 каждый R независимо представляет водород, С1-6алкил, Аг2 или Аг2С1-6алкил;
R5 представляет водород, С1-6алкил или
Аг3;
R6 представляет С1-6алкил, Аг3,
Аг3С1-6алкил, ди(Аг3)-С1.6алкил, Аг3-С3-7циклоалкил или индолил;
R7 представляет Аг3; Аг3С1-6алкил; ди (Аг3)С1-6алкил; С1-6алкил; С3-7циклоалкил; С3-7циклоалкил, замещенный Аг3; оксазолил; оксазолил, замещенный галогеном или С1-6алкилом; тиазолил; тиазолил, замещенный галогеном или С1-6алкилом; имидазолил; имидазолил, замещенный Аг3, С1-6алкилом, Аг3С1-6алкилом или галогеном; индолинил; индолинил, замещенный С1-4алкилом; 2,3,4тригидрохинолинил; пирролидинил или фуранил;
каждый R независимо представляет водород, С1-6алкил, С3-7циклоалкил или радикал формулы
-Alk-R11 (b-1) или
-Alk-Z-R12 (b-2);
где Alk представляет С1-6алкандиил;
Z представляет двухвалентный радикал формулы -О-, -S- или -NR3-;
R11 представляет фенил; фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-6алкила или С1-6алкилокси; фуранил; фуранил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из С^алкила или гидроксиC1 -6алкила; тиенил; тиенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена или C1-6алкила; оксазолил; оксазолил, замещенный 1 или 2 C1 -6алкильными заместителями; тиазолил; тиазолил, замещенный 1 или 2 C1 -6алкильными заместителями; пиридинил или пиридинил, замещенный 1 или 2 О^алкильными заместителями;
R12 представляет Cl-6алкил или Ci-^km, замещенный гидрокси, карбоксилом или Cl-6алкилоксикарбонилом;
Аг1 представляет фенил; фенил, замещенный 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-4алкила, галогенС^алкила, циано, аминокарбонила, С1 -4алкилокси или галогенС1 -4алкилокси;
Аг2 представляет нафталенил; фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или ди(Cl-4алкил)амино, С1-4алкила, галоген
С1-4алкила, С1-4алкилокси, галогенС1-4алкилокси, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила и моно- или ди(С1-4алкил) аминокарбонила;
Аг3 представляет фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, нитро, аминокарбонила, С^алкила, галогенС1-6алкила или Cl-6алкилокси;
Het1 представляет моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей хинолинил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил, где каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может необязательно быть замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила или моно-, диили три(галоген)метила; и
Het2 представляет гетероцикл, выбранный из 1,4-дигидро-5-оксотетразол-1-ила, имидазо[1,2-а]пиридинила, оксазолила или имидазолила; где каждый из этих гетероциклов может быть замещен 1 или, где возможно, 2 заместителями, выбранными из С!-4алкила и Аг3.
2. Соединение по п. 1, где L представляет водород; О^алкил; О^алкил, замещенный гидрокси; С3-6алкенил; Аг3; Аг^^алкил; ди(Аг3) б^алкил; Аг^^алкенил; дЦА^^^алкенил или радикал формулы (а-1), (а-2), (а-4) или (а-5), где 7 3 3
R7 представляет Аг3; Аг^^алкил; д^Аг3)^ -6алкил; C1 -6алкил; С3-7циклоалкил; С3-7циклоалкил, замещенный Аг3; оксазолил;
оксазолил, замещенный галогеном или C1 -6алкилом; тиазолил; тиазолил, замещенный галогеном или ^^алкилом; имидазолил; имидазолил, замещенный Аг3, Ci -6алкилом, Аг3 С1-6алкилом или галогеном; пирролидинил или фуранил;
Аг3 представляет фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, амино, аминокарбонила, ^^алкила, галогенС1-6алкила или Ci-^kmокси;
Het1 представляет моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей пирролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, включающей хинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил и бензотиенил, где каждый моноциклический и бициклический гетероцикл необязательно может быть замещен у атома углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила или моно-, ди- или три (галоген)метила.
3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет Аг1С1-6алкил, R2 представляет фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила, Х представляет ковалентную связь и =Q представляет =O.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где n и m равно 1 и р равно 1 или 2.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 представляет фенилметил; R2 представляет фенил, замещенный 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; n, m и р равно 1 ; Х представляет ковалентную связь и =Q представляет =O.
6. Соединение по любому из пп. 1 -4, где L представляет радикал формулы (а-2), где R4 представляет водород или фенил; r равно 0 или 1 ; Y1 представляет ковалентную связь, -О- или -NH-; R7 представляет пирролидинил; фуранил; 1 -фенилциклогексанил; дифенилметил или фенил, замещенный 1 , 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из метила, метокси или хлора.
7. Соединение по п.5 или 6, где соединение имеет транс-конфигурацию.
8. Соединение по п.5 или 6, где соединение имеет цис-конфигурацию.
9. Соединение по п. 1 , где L представляет водород.
1 0. Соединение по п. 1 , где соединение представляет собой
4-[ 1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4 -пиперидинил]-Ы-(2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамид;
4-[ 1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-пиперидинил]-Ы-( 1 -фенилциклогексил)-1 -пиперазинацетамид;
1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-[4-[а-( 1 -пирролидинилкарбонил)бензил]-1-пиперазинил]пиперидин;
1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-[ 1 [(2-метил-5-оксазолил)метил] -1 Н-бензимидазол2-ил]-1-пиперазинил]-2-(фенилметил) пиперидин;
4-[ 1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(4трифторметилфенил)метил]-4-пиперидинил]^ (2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамид;
4-[ 1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2[(3,4-дихлорфенил)метил]-4-пиперидинил]^(2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамид.
11. Соединение по п.10, где соединение представляет собой:
(+)-(В )-транс-4- [ 1 -[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]^(2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамид;
(-)-(В)-цис-4-[1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]^(2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамид или (+)-(В )-транс-4- [ 1 -[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]^(2,6-диметилфенил)-1 -пиперазинацетамид в виде соли с (Ь)-яблочной кислотой (1:1).
12. Композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. от 1 до 11.
13. Способ получения композиции по п.12, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель однородно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. от 1 до 11 .
14. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного средства.
15. Способ получения соединения по п.1, включающий
а) восстановительное N-алкилирование промежуточного продукта формулы (III), где L и р определены в п.1, промежуточным продуктом формулы (II) где R1, R2, X, Q, пит определены в п.1, в инертном в реакции растворителе в присутствии подходящего восстановителя и необязательно в присутствии подходящего агента, образующего комплекс;
б) реакцию промежуточного продукта формулы (IV), где R2, Х и Q определены в п. 1 и W1 представляет подходящую уходящую группу, с промежуточным продуктом формулы (V) где R1, L, n, m и р определены в п.1, в инертном в реакции растворителе и в присутствии подходящего основания;
в) восстановительное N-алкилирование производного пиперазина формулы (VII), где р определен в п.1 и Р1 представляет защитную группу, промежуточным продуктом формулы (II) где R1, R2, X, Q, пит определены в п.1, в инертном в реакции растворителе в присутствии подходящего восстановителя и необязательно в присутствии подходящего агента, образующего комплекс, с образованием соединения формулы (I-с);
г) восстановительное N-алкилирование производного пиперазина формулы (VII), где р определен в п.1 и Р1 представляет защитную группу, промежуточным продуктом формулы (VIII) где R , п и m определены в п.1, в инертном в реакции растворителе и в присутствии подходящего основания, с образованием промежуточного продукта формулы (XI), который может затем реагировать с промежуточным продуктом формулы (IV) где W1 представляет подходящую уходящую группу и X, Q и R2 определены в п.1, с образованием соединения формулы (I-с);
д) удаление защитной группы соединения формулы (I-с) с использованием известных в данной области методик удаления защитной группы с образованием соединения формулы (Ib);
е) реакцию соединения формулы (I-b) с промежуточным продуктом формулы (VI) где L' такой же, как L, определенный в п.1, за исключением водорода, и W2 представляет подходящую уходящую группу, в инертном в реакции растворителе и в присутствии подходящего основания, с образованием соединения формулы (I-а);
и, если необходимо, превращение соединений формулы (I) друг в друга, используя известные в данной области реакции, и далее, если необходимо, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль обработкой кислотой или в терапевтически активную нетоксичную основно-аддитивную соль обработкой основанием, или превращение кислотно-аддитивной соли в свободное основание обработкой щелочью, или превращение основно-аддитивной соли в свободную кислоту обработкой кислотой, и, если необходимо, получением его стереохимически изомерных форм или N-оксидных форм.
EA199800404A 1995-10-30 1996-10-25 Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперазина EA000909B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95202929 1995-10-30
EP96937248A EP0862566B1 (en) 1995-10-30 1996-10-25 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives
PCT/EP1996/004660 WO1997016440A1 (en) 1995-10-30 1996-10-25 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800404A1 EA199800404A1 (ru) 1998-10-29
EA000909B1 true EA000909B1 (ru) 2000-06-26

Family

ID=8220780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800404A EA000909B1 (ru) 1995-10-30 1996-10-25 Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперазина

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6197772B1 (ru)
EP (1) EP0862566B1 (ru)
JP (1) JP3073238B2 (ru)
KR (1) KR100407067B1 (ru)
CN (2) CN1117744C (ru)
AR (1) AR004698A1 (ru)
AT (1) ATE188691T1 (ru)
AU (1) AU704155B2 (ru)
BR (1) BR9611184B8 (ru)
CA (1) CA2234096C (ru)
CY (1) CY2177B1 (ru)
CZ (1) CZ291794B6 (ru)
DE (1) DE69606196T2 (ru)
DK (1) DK0862566T3 (ru)
EA (1) EA000909B1 (ru)
ES (1) ES2143238T3 (ru)
GR (1) GR3033154T3 (ru)
HR (1) HRP960507B1 (ru)
HU (1) HU227341B1 (ru)
IL (1) IL123962A (ru)
MX (1) MX9803407A (ru)
MY (1) MY116575A (ru)
NO (1) NO310232B1 (ru)
NZ (1) NZ321575A (ru)
PL (1) PL185029B1 (ru)
PT (1) PT862566E (ru)
SI (1) SI0862566T1 (ru)
TR (1) TR199800756T2 (ru)
TW (1) TW460473B (ru)
WO (1) WO1997016440A1 (ru)
ZA (1) ZA969090B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA009217B1 (ru) * 2002-10-08 2007-12-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные производные 1,4-дипиперидин-4-илпиперазина и их применение в качестве нейрокининовых антагонистов
RU2746601C2 (ru) * 2016-01-08 2021-04-16 Нерре Терапьютикс Лимитед Орвепитант для лечения хронического кашля

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
TW382017B (en) 1995-12-27 2000-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
AU2307899A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6689765B2 (en) 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2001030348A1 (en) * 1999-10-25 2001-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK1373256T3 (da) 2001-03-29 2005-10-10 Schering Corp CCR5-antagonister, der er nyttige til behandling af AIDS
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
AU2003255511B2 (en) 2002-06-24 2009-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the production of N-(2,6-dimethyl-phenyl)-2-piperazin-1-yl-acetamide
JP2006505570A (ja) * 2002-10-17 2006-02-16 アムジエン・インコーポレーテツド ベンズイミダゾール誘導体およびそれのバニロイド受容体リガンドとしての使用
AU2002368487A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists
US7514424B2 (en) 2002-12-23 2009-04-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 4-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-azepane derivatives and their use as neurokinin antagonists
ES2282731T3 (es) 2002-12-23 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 1-piperidin-4-il-4-azetidin-3-il-piperazina sustituida y su uso como antagonistas de neuroquininas.
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
MXPA05013295A (es) * 2003-06-10 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivado sustituido de 1,4-piperidin-4-il-piperazina combinado con un analgesico opioideo y su uso para el tratamiento de dolor y efectos secundarios asociados con tratamientos de base opioidea.
US20080070924A1 (en) * 2003-06-10 2008-03-20 Frans Eduard Janssens Novel Formulations For Opioid-Based Treatments Of Pain Comprising 1-(1,2-Disubstituted Piperidinyl)-4-Substituted Piperazine Derivatives
AR047759A1 (es) * 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
JO2676B1 (en) * 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2525B1 (en) * 2004-04-08 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin
ES2431524T3 (es) 2004-04-13 2013-11-26 Incyte Corporation Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas de los receptores de quimiocinas
WO2005123081A2 (en) * 2004-06-22 2005-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-benzyl-4-{4-[1-(tetrahydrofuran-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-piperazin-1-yl}-piperidin-1-yl)-(3,5-trifluoromethyl-phenyl))-methanone for the treatment of schizophrenia
US20060024481A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Eastman Kodak Company Jet printing of patterned metal
EP1781105B1 (en) 2004-08-19 2008-12-03 Monsanto Technology LLC Glyphosate salt herbicidal composition
WO2006071958A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
EP1858896B1 (en) 2005-03-08 2010-08-18 Janssen Pharmaceutica NV Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (nk1) antagonists
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
BRPI0807972A2 (pt) 2007-01-24 2014-06-10 Glaxo Group Ltd Composições farmacêuticas compreendendo 3,5-diamino-6-(2,3-diclofenil)-l,2,4-triazina ou r(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometilpirim idina e uma nk1
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
CN101913076B (zh) * 2010-06-23 2012-09-05 中国科学院自动化研究所 基于工业机器人的活塞、活塞销和连杆装配方法及装置
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218862D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
ES2704880T3 (es) 2013-02-08 2019-03-20 Gen Mills Inc Productos alimentarios reducidos en sodio
MY193649A (en) 2013-12-20 2022-10-21 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
CN1042335C (zh) * 1993-01-03 1999-03-03 诺瓦提斯公司 1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途
ES2105003T3 (es) * 1993-05-12 1997-10-16 Heumann Pharma Gmbh & Co Forma estable y cristalina del bezafibrato.
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
AU7856194A (en) * 1993-10-26 1995-05-22 Ciba-Geigy Ag N-benzoyl-4-oxy/thio-2-substituted piperidines as substance-p receptor antagonists
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5814636A (en) * 1994-07-15 1998-09-29 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Compounds with platelet aggregation inhibitor activity
DE69525355T2 (de) * 1994-09-30 2002-09-19 Novartis Ag, Basel 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA009217B1 (ru) * 2002-10-08 2007-12-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные производные 1,4-дипиперидин-4-илпиперазина и их применение в качестве нейрокининовых антагонистов
RU2746601C2 (ru) * 2016-01-08 2021-04-16 Нерре Терапьютикс Лимитед Орвепитант для лечения хронического кашля

Also Published As

Publication number Publication date
GR3033154T3 (en) 2000-08-31
AR004698A1 (es) 1999-03-10
ZA969090B (en) 1998-04-29
NO981534L (no) 1998-06-24
SI0862566T1 (en) 2000-04-30
MX9803407A (es) 1998-09-30
CZ132298A3 (cs) 1998-09-16
HRP960507A2 (en) 1998-02-28
EA199800404A1 (ru) 1998-10-29
DK0862566T3 (da) 2000-06-13
TR199800756T2 (xx) 1998-07-21
BR9611184A (pt) 1999-03-30
NO981534D0 (no) 1998-04-03
NZ321575A (en) 1999-05-28
EP0862566B1 (en) 2000-01-12
IL123962A (en) 2001-01-11
CY2177B1 (en) 2002-08-23
USRE37886E1 (en) 2002-10-15
WO1997016440A1 (en) 1997-05-09
BR9611184B8 (pt) 2015-02-18
CN100415716C (zh) 2008-09-03
CA2234096A1 (en) 1997-05-09
HUP9802985A3 (en) 2002-10-28
EP0862566A1 (en) 1998-09-09
HRP960507B1 (en) 2001-08-31
CN1438220A (zh) 2003-08-27
MY116575A (en) 2004-02-28
KR19990064178A (ko) 1999-07-26
CA2234096C (en) 2005-06-14
NO310232B1 (no) 2001-06-11
US6197772B1 (en) 2001-03-06
CN1205699A (zh) 1999-01-20
DE69606196D1 (de) 2000-02-17
HUP9802985A2 (hu) 1999-10-28
CN1117744C (zh) 2003-08-13
PT862566E (pt) 2000-06-30
US6521621B1 (en) 2003-02-18
DE69606196T2 (de) 2000-09-21
PL327406A1 (en) 1998-12-07
JPH11514634A (ja) 1999-12-14
TW460473B (en) 2001-10-21
HU227341B1 (en) 2011-04-28
AU704155B2 (en) 1999-04-15
AU7493296A (en) 1997-05-22
ES2143238T3 (es) 2000-05-01
KR100407067B1 (ko) 2004-06-04
CZ291794B6 (cs) 2003-05-14
JP3073238B2 (ja) 2000-08-07
ATE188691T1 (de) 2000-01-15
PL185029B1 (pl) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000909B1 (ru) Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-замещенного пиперазина
JP4039691B2 (ja) タキキニンレセプターアンタゴニストとしての１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペリジン誘導体
KR100485147B1 (ko) 1-(1,2-이치환된피페리디닐)-4-(융합된이미다졸)-피페리딘유도체
JP4177895B2 (ja) タキキニンアンタゴニストとしてのｎ―アシル―２―置換―４―（ベンゾイミダゾリル―またはイミダゾピリジニル―置換残基）―ピペリジン
KR100388253B1 (ko) N-치환된피페리디닐바이사이클릭벤조에이트유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU