TW442300B - Pharmaceutical dosage form comprising darifenacin - Google Patents

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TW442300B
TW442300B TW085109518A TW85109518A TW442300B TW 442300 B TW442300 B TW 442300B TW 085109518 A TW085109518 A TW 085109518A TW 85109518 A TW85109518 A TW 85109518A TW 442300 B TW442300 B TW 442300B
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Thomas Francis Dolan
Michael John Humphrey
Donald John Nichols
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Pfizer Res & Dev
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Description

^ Λ42 3 Ο Ο Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 發明說明 本發明係關於達瑞芬納欣（darifenacin )之藥學劑 量形式及其藥學上可被接受之鹽類。 達瑞芬納欣爲（S)-2 — {1—〔2-(2，3_ 氫苯並 喃—5 —基）乙基〕—3— 咯啶基.}_2，2 二苯基乙醯胺，並揭示於歐洲專利第〇 3 8 8 0 5 4號之 實例1B及8，在該專利案中稱爲3 -（S) -（1-胺 甲醯基一1 ，1—二苯甲基）一1— C2— (2 ，3 —二 氫苯並 喃_5_基）乙基〕 咯啶，其係用於治療尿失 禁及應激性大腸症候群並具有下列結構： (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 臨床調査頃經顯示達瑞芬納欣的主要代謝物爲下列之 3 > ~羥基衍生物：
本紙張尺度適用中國國家揉準（〇那）八4规格（210乂297公釐> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，A42 3〇〇 A7 ______B7五、發明説明（2) 此代謝物與達瑞芬納欣比較’其對毒蕈鹸M 3受體與 Μ 1受體之選擇性降低6倍，所以此代謝物比達瑞芬納欣 更容易產生不要之副作用1例如嘴乾 '精神錯亂及模糊的 視覺。 目前頃經發現將達瑞芬納欣及其藥學上可被接受之鹽 類輸送至較下游的胃腸道（例如以緩釋調和物）’可提高 系統循環中達瑞芬納欣對代謝物之比例，此可增加達瑞芬 納欣之生物利用度，因而可將不要之副作用減至最低，此 點很令人訝異，因爲較緩慢的釋出率通常導致較慢輸送至 肝臟酵素及服用藥物之較大程度代謝。 據此根據本發明，提供一種用藥至患者胃腸道之藥學 劑量形式，其中含達瑞芬納欣或其藥學上可被接受之鹽類 、及藥學上可被接受之輔藥、稀釋劑或載劑；其特徵是該 劑量形式可提供至少10重量％的達瑞芬納欣或其藥學上 可被接受之鹽類至患者的較下游胃腸道。 本發明之劑量形式可爲緩慢或延遲釋出型態，因此患 者用藥此劑量形式後，達瑞芬納欣或其藥學上可被接受之 鹽類可緩慢釋出或延遲一段時間後再釋出，但是當以直腸 方式用藥時，可使用習知的直腸調和物。 ”較下游胃腸道”係指迴腸-盲腸連接部份與直腸範 圍間的胃腸道。 ’’患者”主要指的是病人，雖然本發明之調和物也可 用於治療不是人類之動物。 本發期之劑量形式較宜輸送至少2 5重量％之達瑞芬 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遘用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局只工消费合作社印装 ，Λ 4 2 3 0 G α7 __Β7__五、發明説明（3) 納欣或其藥學上可被接受之鹽類至患者的較下游胃陽道’ 以50重量％更佳。 較宜在用藥經4小時後，不釋出超過9 0重量％之達 瑞芬納欣或其藥學上可被接受之鹽類：更宜在用藥經8小 時後，不釋出超過9 0重量％之達瑞芬納欣或其藥學上可 被接受之鹽類：最宜在用藥經1 6小時後’不釋出超過 9 0重量％之達瑞芬納欣或其藥學上可被接受之鹽類。 使用揭示在USP XX I I第1 5 7 8頁之設備1 ，在3 7°C下，旋轉速率1 0 0 r pm且分解介質爲水 之4 0篩網籃子（3 8 1微米孔洞），可視爲在活體外複 製在胃腸道內之情彤1所以本發明之緩釋調和物可另外定 義爲一種供用藥至患者胃腸道之藥學劑量形式’其中含達 瑞芬納欣或其藥學上可被接受之鹽類、及藥學上可被接受 之輔藥、稀釋劑或載劑；其特徵是該劑量形式係將達瑞芬 納欣或其藥學上可被接受之鹽類釋出至掲示在ϋ S P X X I I第1578頁之設備1的在37 °C下旋轉速率100 r pm且分解介質爲水之4 0篩網籃子（3 8 1微米孔洞 )歴經漫長的一段時間。 特定的口服劑量形式包括： (a) 其中該達瑞芬納欣或其藥學上可被接受之鹽 類係包含在基質內，並經由擴散或腐蝕而釋出； (b) 其中該達瑞芬納欣或其藥學上可被接受之鹽 類係存在於多元粒子核中； -(c) 其中含有孔洞之不透性塗膜，由此可釋出達 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS > A4说格（210X297公釐） -6 - I Λ423〇〇 A7 B7 經濟部中央橾隼局負工消費合作社印製 五、發明説明（4) 瑞芬納欣或其藥學上可被接受之鹽類； (d ) 其中含有低水溶性之塗膜者； (e ) 其中含有半透性之塗膜者； (f ) 其中達瑞芬納欣存在爲離子交換樹脂錯合物 者；及 (g ) 博動的元件，達瑞芬納欣由此在胃腸道上的 特定點釋出。熟悉此項技藝者可明顯地看出達到緩慢釋出 的部份上述裝置可以結合使用：例如含活性化合物的基質 可形成多元粒子及/或用含有孔洞的半透膜包衣β因此各 類型之處理如下： (a ) 在較適宜的基質系統中，將活性化合物包含 或分散在用於延遲將活性化合物釋出至水性環境之其他物 質的基質中，合適的基質物質包括羥丙基甲基纖維素及羥 丙基纖維素，根據本發明之基質調和物較宜含高分子量（ 即85，000 — 95，000質量單位）之羥丙基甲基 纖維素。 (b ) 在多元粒子核中，活性化合物係存在於同時 含有輔藥、稀釋劑或載劑之許多粒子中，合適的輔藥、稀 釋劑或載劑包括微晶纖維素（粒子大小爲5 0微米較佳） 及乳糖（粒子大小相當於110篩網（137. 5微米孔 洞）較佳）。 通常，使摻混的成份形成濕的物質，將其壓出並球粒 化而形成球珠，然後將其乾燥。 -(c今不透性塗膜施加至含活性化合物之片劑，’’ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度逍用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2IOX 297公釐） Λ42 3 〇 〇 A7 B7 五、發明説明（5) 不透性"係指在調和物釋出過程中，活性化合物無法穿透 塗膜而輸送，合適的物質包括形成膜的聚合物與蠟類〔例 如熱塑性聚合物如聚乙烯醋酸乙酯、聚氯乙烯、乙基纖維 素及纖維素醋酸酯〕，且塗膜厚度較宜大於10〇微米I 孔洞可經由鑽孔形成，或當塗膜的調和物爲圓錐形時，可 將頂部切除。 (d ) 包括聚合物之低水溶性塗膜，此聚合物之水 溶性可與pH相關，例如在pH<5時，基本上不溶（因 此在胃中無法產生溶解），且在PH> 5時，可溶於水， 較佳的pH-應敏性聚合物包括蟲膠、酞酸酯衍生物（包 括纖維素醋酸酞酸酯、聚乙烯醋酸酞酸酯）、聚丙烯酸衍 生物、及醋酸乙烯酯與巴豆酸共聚物。 C e ) 半透性塗膜，使活性化合物可經由膜擴散或 經由膜內充滿液體之洞擴散，合適的塗膜物質包括聚合物 例如纖維素酯或醚、及丙烯酸聚合物類，較佳的物質包括 乙基纖維素、纖維素醋酸酯及纖維素醋酸丁酸酯。 經濟部中央揉準局員工消费合作社印装 (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (f ) 達瑞芬納欣樹脂鹽類之製備可經由將陽離子 交換樹脂球粒（例如聚苯乙烯磺酸鈉）用達瑞芬納欣之酸 適加成鹽處理。 (g) 具有在胃腸道的不同點釋出藥劑的能力之博 動元件，彼等可決定於等滲壓（參見美國專利第 3 ’ 9 5 2 ’ 7 4 1號）或經由pH改變或微生物分解之聚 合物質腐蝕而引發釋出，合適的聚合物質包括果膠〔 R u b i n s t e4-n e t a 1 . ， 1 9 9 1 ， Pect i c salt as a 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210 X 29?公釐） 8 A7 B7 ΑΔ2300 五、發明說明（6 ) colonic delivery system，Proceed· Intern . Symp. Control. Re 1 . Bioact. Mater .〕' 異丁 燦酸鹽—半 乳甘露聚糖〔Lehman et a 1， 1 9 9 1 ，Methacrylate (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) % Η — ga1actomannan coating for colonic specific drug delivery， ibid〕、含偶氮鍵的物質〔Kopeckova et al ，1 9 9 1 ， Bioadhesive polymers for colon spec i-f i c d r u g d e i i v e r y，i b i d〕、軟骨素〔S i n t o v e t a 1 1 19 9 1， Colonic administration of indoniethacin using modified chondroitin in a cannulated dog model， ibid〕' 葡聚糖水凝膠〔Bronsted et al · 1993， A novel hydrogel system designed for controlled drug delivery to the colon r ibi d〕 ' 甲基丙烯酸共聚物〔Siefke et al，1 9 9 3 ，泠一 Cyclodextrin matrix films for colon specific drug delivery，ibid〕、及澱粉糖〔Miiojevik et al，In vitro and invivo evaluation of amy 1 ose coated pellets for colon specific drug delivery ， ibid] ° 使 用多層的片劑〔Gazzaniga et ai’ 1 9 9 3’ Time dependent oral delivery system for colon specific release* ibid〕或在膠襄中用水凝膠塞〔Binns et al， Application of a pH— independent PEG- based hydro-gel to afford pulsatile drug delivery〕 ’ 也可達到 輸送至胃腸道的特定點。 在本發明之劑量形式中，達瑞芬納欣較宜爲其氫溴酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） i 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 I A 4 2〕五、發明説明（7) 鹽形式（當達瑞芬納欣存在爲離子交換樹脂錯合物時除外)° 一種較佳的口服調和物爲在高分子量羥丙基甲基纖維 素基質中主要含達瑞芬納欣氫溴化物以及無水二價磷酸鈣 與硬脂酸鎂之片劑，此片劑可用習知的方法塗色，較宜使 羥丙基甲基纖維素構成片劑之5 6 — 5 8重量/重量％， 硬脂酸鎂約構成片劑之1 %，且達瑞芬納欣氫溴化物與無 水二價磷酸鈣達到平衡，每份片劑中的達瑞芬納欣氫溴化 物含量可爲4毫克-5 4毫克，依據所需輸送之劑量而定 ，此類片劑適於每天用薬一次。 本發明之劑量形式較宜調製成供口服用藥，但是也可 調製成供直腸用藥，製備直腸栓劑調和物時|可用習知的 方法將活性成份分散於硬化的油或蠟中。 根據本發明之另一方面，係提供一種治療應激性大腸 症候群或尿失禁之方法，其中包括將達瑞芬納欣或其藥學 上可被接受之鹽類施加至需要此種治療之患者的較下游胃 腸道，進行此方法時|可將本發明之劑量形式用藥至需要 此種治療之患者的胃腸道。 用下列實例說明本方法，其中係使用下列物質： Methocel™ K 4 Μ——種高分子量之羥丙基甲基纖維 素’其平均分子量爲89 ，000，在USP中分類爲 2 2 0 8且在水中的2%溶液之公稱黏度爲4 0 0 Ocps ’其中甲臬基之含量爲19一24%且羥丙氧基含量爲7 A7 B7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾率局男工消費合作社印装 Δ 42 3 0 Q Α7 ___Β7__五、發明説明（8 ) -12%； Methocel™ E4 Μ——種高分子量之羥丙基甲基孅維 素，其平均分子量爲9 3，0 0 〇，在US Ρ中分類爲 2 9 1 0且在水中的2%溶液之公稱黏度爲4 0 0 0 cps ’其中甲氧基之含量爲2 8 — 3 0%且羥丙氧.基含量爲7 -12%； Methocel™ K1 0 〇LV--種低分子量之羥丙基甲基 纖維素，在USP中分類爲2 2 0 8且在水中的2%溶液之 公稱黏度爲1 00 cps，其中甲氧基之含量爲1 9 — 24 %且羥丙氧基含量爲7—12%; Klucel EF™--種羥丙基纖維素，其平均分子量爲 6 0*0 0 0； Ethocel ™——種乙基纖維素； Avicel ™ Ρ Η 1 0 1--種微晶纖維素*其平均粒 子大小爲5 0微米： —般的乳糖—粒子大小相當於1 1 0篩網（ 137. 5微米孔洞）之乳糖； Fast FloTM乳糖一噴霧乾燥的乳糖；及 EmcomPressTM—二價磷酸鈣（無水）； Aerosil 2 0 0 —膠狀無水矽石。 實例1 (比較） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-!! 本紙張尺度通用中國國家梂準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -11 - 五、發明説明（） V、 快速釋出的i質片劑 成份 專利 毫克/單位(理論 克/▲(實際值） 達瑞芬納欣氫溴化物 Pfizer 23.810 30.19 Methocel K4M PhEur 12.000 15.00 高級 Methocei K100LV USP 28.000 35.00 Fast Πο乳糖 PhEur 134.190 167.70 硬脂酸鎂 PhEur 2.000 2.50 Γ 合計 200.000 毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂率局員工消费合作杜印裂 將 Methocel K4M、高級 Methoce 1 Kl 0 〇LV、達瑞 芬納欣及FastFlo乳糖在Turbula S拌器中攪拌歷時1 0 分鐘，用3 0篩網（5 0 0微米孔洞）篩選混合物並再度 攪拌歷時1 0分鐘，用3 0篩網（5 0 0微米孔洞）篩選 硬脂酸鎂並將其添加至混合物中*再度攪拌歷時5分鐘， 用8毫米一般的圓形凸出器具在壓片機器上將摻混物壓製 成1 2 5 0個片劑。 實例2 本紙張尺度通用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） -12 - 五、發明説明（1Q) A7 B7 φ詹釋出的基質片劑 成偷 專利 毫克/單位(理論值） 克/批(實際值） 達瑞芬納欣氫溴化物 Pfizer 23.810 30.19 Methocel K4M Ph Eur 30.000 37.50 Methocel E4M Ph Eur 30.000 37.50 Fast Flo 乳糖 Ph Eur 114.190 142.70 硬脂酸鎂 Ph Eur 2.000 2.50 合計 200.000 毫克 將Methocel K4M、E4M，達瑞芬納欣及Fast Flo乳 糖在合適的攪拌器中攪拌歷時1 0分鐘，然後用3 0篩網 (5 0 0微米孔洞）篩選混合物並再度攪拌歷時1 0分鐘 ，用30篩網（500微米孔洞）篩選硬脂酸鎂並將其添 加至混合物中，再度攪拌歷時5分鐘，用8毫米一般的圓 形凸出器具在壓片機器上將摻混物壓製成1 2 5 0個片劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 實例3 本紙張尺度適用令國國家楳準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 13 - 五、發明説明（ A7 B7 缓慢釋出的基質片劑 成份 專利 毫克/單位(理論值） 克/批(實際值） 達瑞芬納欣氫溴化物 Pfizer 23.810 30.19 無水的二價磷酸鈣 USP 59.790 74.70 Methocel K4M PhEur 114.400 143.00 硬脂酸鎂 PhEur 2.000 2.50 合計 200.000 毫克 將Methocel K4M、達瑞芬納欣及無水的二價磷酸鈣 在Turbula攪拌器中攪拌歷時1 〇分鐘*然後用3 0篩網 (5 0 0微米孔洞）篩選混合物並再度攪拌歷時1 〇分鐘 >用3 0篩網（5 0 0微米孔洞）篩選硬脂酸鎂並將其添 加至混合物中*再度攪拌歷時5分鐘，用8毫米一般的圓 形凸出器具在壓片機器上將摻混物壓製成1 2 .5 0個片劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中失搮準局員工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2I0X297公釐> -14 - 442 3v, ^ A7 -----^__B7^ 五、發明説明（12) 實例4 ,； 座囊包衣核之多元粒劊^ ―' (a)製備無包衣的核.， ；,// v 成份 專利 克/公斤(理論值） 克/批(實祭值） 達瑞芬納欣氫溴化物 Pfizer 119.048 119.76 AvicelPHlOl PhEur 359.499 359.50 一般的乳糖 PhEur 359.499 359.50 反式丁烯二酸 NF 161.954 161.95 純化的水 PhEur (500.000) 500.0 合計 1000.000 克 1000.71 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 將Avicel PHI Ο 1、一般的乳糖、達瑞芬納欣及反 式丁烯二酸在Apex 2LY錐體中摻混歷時10分鐘，然後 用3 0篩網C 5 0 0微米孔洞）篩選混合物並再度攪拌歷 時1 0分鐘，加入'純化的水，使形成可以擠壓的濕物質， 用Nica E 14 0擠壓機（1毫米網）擠壓所得的濕物質 並用Ca leva球粒機使其形成多元粒子之球珠，用5 0°C 之溫床將球珠乾燥歷時1小時而移除多餘的水份。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -15 - οο 32 Δ Δ 五、發明説明（13) (b)製備最終的調和物 成价 專利 毫克/單位(理論值） 克/批(實際值） 達瑞芬納欣無包衣的核 Pfizer 200.000 150.30 乙基纖維素N-10 NF 17.750 13.32 Klucel EF NF 7.250 5.44 醋酸乙酯 NF 237.500 178.2 異丙醇 NF 237.500 178.1 合計 225.000 填入白色2號明膠膠囊殼。 將醋酸乙酯及異丙醇在合適的容器中攪拌使充分混合 ，在此混合物中加入Klucel EF及乙基纖維素N — 1 0， 攪拌此溶液直到產生完全溶解，將無包衣的球珠加入流化 床包衣機中並用4 0 °C之入口溫度使球珠包上含Klucel EF及乙基纖維素N— 1 0的溶液，完承包衣後，用溫度約 爲5 0°C之溫床將球珠乾燥歷時1 〇分鐘，將包衣後的球 珠填入膠囊殼後再用藥。 實例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 離子交換樹邊調和物 成份 克/批 達瑞芬納欣氫溴化物 60.39 聚苯乙烯磺酸鈉 187.00 乙二胺四醋酸鈉二水合物 1.53 水 2000.00 紙 本 準 梯 家 國 國 中 用 適 A4 釐 公 7 9 2 ΛΔ23〇° Α7 Β7__五、發明説明（14) 使乙二胺四醋酸鈉及聚苯乙烯擴酸鈉懸浮在水中，將 此懸浮液加熱至5 0°C並攪拌，然後將達瑞芬納欣氫溴化 物添加至此懸浮液並在5 0°C下攪拌此懸浮液歷時2小時 ，然後過濾達瑞芬納欣聚苯乙烯磺酸鹽並清洗直到沒有溴 離子，然後在2 5 X的真空下乾燥此達瑞芬納欣樹脂酸鹽 歷時約1 6小時。 實例6 (比較） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 立即釋出的膝·囊7.5毫克 成份 專利 毫克/單位(理論值） 克/批(實際值） 達瑞芬納欣氫溴化物 Pfizer 8.929 547.46 乳糖 PhEur 104.453 6267.20 玉米渡粉 PhEur 34.818 2089.10 Aerosil 200 PhEur 0.300 18.00 硬脂酸鎂 PhEur 1.500 Γ 84.88 合計 • _ · _ , · .·» 150.000 經濟部t央標隼局負工消费合作杜印裝 將1 4 6 7. 2克乳糖添加至全部的達瑞芬納欣氫溴 化物中•並在Apex 8 L雙錐體轉鼓攪拌機中攪拌歷時2 0 分鐘，然後用Fitzmill (錘向前，高速）經由1毫米篩網 研磨，並用剩下的乳糖（4800. 0克）清洗研磨機， 然後將此乳糖、Aerosil 2 0 0及玉米澱粉添加至預先摻 混的·達瑞芬納欣氫溴化物/乳糖，並在Gardner 28 L雙 本紙張尺度通用中國國家橾车（CNS ) Μ规格（210X297公釐） -17 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 AA23〇〇 A7 __B7_五、發明説明（15) 錐體轉鼓攪拌機中攪拌歷時2 0分鐘，用Fit zm ill (刀向 前，低速）使此摻混物通過1毫米篩網並用2 8 L攪拌機 再度摻混歷時20分鐘，加入硬脂酸鎂（88. 88克） 並用2 8L攪拌機繼續摻混歷時5分鐘，用Zanasi膠嚢填 充機將最終的摻混物封膠至2號硬明膠膠囊殼中· 實例7 在活髏外測量釋出率 溶解方法 用旋轉籃裝置（裝置1 ，USPXXI I ，1578 頁）將實例1 - 4的調和物溶解’將調和物放在藍中（ 40篩網，381微米孔洞），在37°C±0. 5。(：的 9 0 0毫升水中以1 0 0 r pm的旋轉率溶解，在特定的 時間間隔下，從溶解容器溶解介質表面與距離容器壁大於 1公分之藍頂的中間處取出10毫升’將最初的7毫升丟 棄並將剩餘的溶液轉移至Η P L C瓶供後績分析。 根據USP XXI I I之設備4 (1794頁）測 定實例5調和物之達瑞芬納欣的釋出’在3 7°C下，用 2 5 0毫升/小時之流率及下列P Η評估其釋出： 0 — 1 小時 pH 1. 5; 1 — 2 小時 pH 2.5； 2-3. 5小時pH 4. 5:3. 5_5小時pH 6. 9 :5-24 小時 pH7. 2 用旋轉籃裝置（裝置1 ’USPXXI I ，1578 頁）-將實调6的調和物溶解，將調和物放在藍中（4 0篩 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
•1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2[0X297公釐） AA23〇〇 A7 B7 五、發明説明（16) 網，381微米孔洞），在37°C±〇. 5 °C的900毫 升水中以1 0 0 r pm的旋轉率溶解，在特定的時間間隔 下，從溶解容器溶解介質表面與距離容器壁大於1公分之 籃頂的中間處取出20毫升，過濾取出液（0. 45微米 ，Acrodi sc)並將最初的5毫升丟棄，剩餘的5 毫升過濾液用1:1(體積/體積）水/甲醇溶液稀釋成 2 5毫升後用1^?]：(：分析。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 分析 對於 Η P L C 分析，使 酸二氫鉀 ，在3 7 微升，在 )及3 2 作下，用 對於 Η P L C 相爲pH ( 0.01 5 4:1 且樣品量 偵測* 實例1 - 5之調和物，以高效能液相層析儀（ )用BDS Hypersil Cl 8管柱進行 用的動相爲PH3. 5之0. 03莫耳濃度正磷 水溶液/甲醇（1000:800體積/體積） °C下流率爲1 . 5毫升/分鐘，且樣品量爲2 0 2 8 8毫微米之激發波長（隙縫寬度1 8毫微米 0毫微米之放射波長（隙縫寬度1 8毫微米）操 螢光偵測。 實例6之調和物，以高效能液相層析儀（ )用Novapack C1 8管柱進行分析，使用的動 0且含0. 2%體積/體積三乙胺之 莫耳濃度醋酸鈉水溶液/甲醇/乙睛（4 5 : 體積/體積/體積），流率爲1. 0毫升/分鐘 爲5 0微升，在2 3 0毫微米下，用紫外光譜儀 本紙張尺度適用中國國家樓準（CNS ) A4说格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -19 - 0 0 Α7 Β7 五、發明説明（17) 結果 實例1調和物(比較) 時間(小時） 釋出％(範圍） 1 65(52-81) 2 80(72-92) 4 91(87-96) 實例2調和物 時間(小時） 釋出％(範圍） I 41(38-46) 4 77(73-81) 8 95(94-96) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ΐτ_ 實例3調和物 時間(小時） 釋出％(範圍） 1 6(5-7) 8 - 42(36-44) 16 67(59-70) 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS > A4規格（2丨0X297公着） 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 實例4調和物 時間(小時） 釋出％(範圍） 1 11(9-15) 4 58(50-70) 8 98(95-103) . -I - I- - HI - I-1 - -1 -20 - A4230° 五、發明说以:“: A7 B7 T-" 11(10-12) -2 25(24-27) ------ 55(51-59) 12 79(77-82) 90(89-91) — 24 94(93-95) κτ < 和物(比較1 声如小時】 釋出％(範®) ----025 94 0.5 99 --T75 98 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消费合作社中装 眚怦a罈床藥物動學研究 用四向、多重劑量交互研究的方式，測定比較緩釋調 和物及立即釋出調和物中達瑞芬納欣及其3 < -羥基代謝 物之生物利用度，十三個正常男性接受實例1 - 3 〇 d 調和物每天一次歷時6天及實例6調和物每天三次，薬劑 與代謝物試驗之血漿樣品是在最後用藥那天的2 4小時內 在各研究階段採集，獲取藥劑及代謝物之藥物動力學參數 (2 4小時之濃度—時間曲線下的面積、AUC、最大濃 度及用藥24小時後之濃度），下表顯示調和物與立即釋 出膠囊比較時，達瑞芬納欣及代謝物之AUC值比例（A UG達瑞；納欣：AUC代謝物）及達瑞芬納欣（F相 本紙张尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐} -21 - 423°° 423°° 經濟部智慧財產局員工消費合泎；^印：® A7 B7 五、發明說明（lg) 對達瑞芬納欣）與代謝物（F相對代謝物）之相對生物利 用度。 戽立即釋出膝囊比較時之这瑞芬納欣及代謝物之AUC值比例及相對生物利用度 丹 *·Μ ",农〜T入 " ........·:_，，、- 調和物 .贫例6 實例1 實例2 貧例3 (立即釋出） AUC itH*#rjet!ALTC ΛίΜΛ 0-66 0-58 0.82 1.03 Ρ _蜱遠式菸《狄 na 0.88 1.10 1.17 F na 0.98 0.82 0.70 na=不適用 這些數據顯示根據本發明當達瑞芬納欣在緩釋調和物 中用藥時，可增加達瑞芬納欣對代謝物之相對生物利用度 〇 設備l(Apparatus 1)之說明（節錄自USP XXII第1 5 78頁）： 設備1--此組件之構成如下：由玻璃或其他惰性、透 明材料1所製成之有蓋容器；馬達；金靥驅動軸；及圓柱 形籃。該容器係部份浸入任何可用尺寸的適當水浴中，該 水浴係在試驗期間將容器內部溫度保持在37 ± 0. 5陛A並使 其浴液保持恆定平穩之運動。除了因平穩旋轉攪拌元件所 造成的結果之外，該組件（包括其所在之環境）中沒有任何 —個零件導致大幅的移動、晃動、或震動。較爲理想的是 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐）
Ψ 442^00 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合泎_社卬贸 五、發明說明（9n) 可以在試驗期間觀察試樣及攪拌元件的設備。該容器係呈 圓柱形並具有半球形底部。其高度爲160毫米至175毫米， 內徑爲98毫米至106毫米，標稱容量（nominal capacity) 爲1000毫升。其側邊頂部裝有凸緣。可使用適合的蓋子以 阻滯蒸發2。驅動軸係經定位，以使其軸線在任一點上與 容器的垂直軸之間均不超過2毫米，且平穩旋轉而沒有嚴 重的震顫現象。使用速度調節裝置，以便選定驅動軸之轉 速，並將其保持在各別專用目的所定之速率上，不超過土 4%的範圔內。 該攪拌元件的驅動軸及籃組件係由316型不鏽鋼或相 等物所製成。除非在各別使用上另有指明，否則使用40-網目的篩布。可使用具有0.0001英时（2.5微米）厚金覆層 的籃子。劑量單位係在每次試驗開始時，置於乾燥的籃中 。試驗期間，容器的內底部與籃之間的距離係保持在25± 2毫米。 註： 1-該等材料應不會吸收 '與之反應或干擾所試驗之試樣。 2 -若使用蓋子，其應提供充分之開口，以便於***溫度言十 及取出試樣。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I--— ί·"---Jl·——·訂-----I (請先閱讀背面之注*孝項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. ΛΔ2300 六、申請專利範圍 附件一（A): 第85109518號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年1月修正 1 . 一種供用藥至患者之胃腸道藥學劑量形式，其包 含達瑞芬納欣（darifenacin)或其藥學上可被接受之鹽類 、及藥學上可被接受之輔藥、稀釋劑或載劑：其特徵是該 劑量形式適於提供至少10重量％的達瑞芬納欣或其藥學 上可被接受之鹽類至患者的較下游胃腸道。 2. 如申請專利範圓第1項之劑量形式，其可提供至 少5 0重量％的達瑞芬納欣或其藥學上可被接受之鹽類至 患者的較下游胃腸道。 3. 如申請專利範圍第1項之劑量形式*其可在將劑 量形式用藥至患者後，可緩慢或延遲一段時間後再將達瑞 芬納欣或其薬學上可被接受之鹽類釋出至患者的較下游胃 腸道》 4. 如申請專利範圍第3項之劑量形式，其中用藥經 4小時後，不釋出超過9 0重量％之達瑞芬納欣或其藥學 上可被接受之鹽類。 5. 如申請專利範圍第4項之劑量形式，其中用藥經 8小時後，不釋出超過9 〇重量％之達瑞芬納欣或其藥學 上可被接受之鹽類。 6. 如申請專利範圍第5項之劑量形式’其中用藥經 1 6小時後•不釋出超過9 0重量％之達瑞芬納欣或其藥 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — III — — — — I *11 — — — — — · I 1^-1 I I I I I (請先《讀背面之注f項再填寫本I) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 -1 - 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 t A42300 | D8 六、申請專利範圍 學上可被接受之鹽類。 7. —種供用藥至患者胃腸道之藥學劑量形式，其中 含達瑞芬納欣或其藥學上可被接受之鹽類、及藥學上可被 接受之輔藥、稀釋劑或載劑；其特徵是該劑量形式係在 USP XXII第1 578頁所述之設備1中（其具有 40網目（381微米孔洞）之藍子，轉速100 rpm 且溶解介質爲3 7 °C之水），於延緩期間中，釋出達瑞芬 納欣或其藥學上可接受之鹽。 8. 如申請專利範圍第7項之劑量形式，其中用藥經 4小時後，不釋出超過9 0重量％之達瑞芬納欣或其藥學 上可被接受之鹽類。 9. 如申請專利範圍第7項之劑量形式，其中用藥經 8小時後，不釋出超過9 0重量％之達瑞芬納欣或其藥學 上可被接受之鹽類。 10. 如申請專利範圍第7項之劑量形式，其中用藥 經1 6小時後，不釋出超過9 0重置％之達瑞芬納欣或其 藥學上可被接受之鹽類》 11. 如申請專利範圉第1至10項中任一項之劑量 形式，其中該達瑞芬納欣爲其氫溴化物鹽形式。 12. 如申請專利範圍第1至1〇項中任一項之劑量 形式，其係適於供口服用藥。 13. 如申請專利範圍第1至1〇項中任一項之劑量 形式，其中該達瑞芬納欣或其藥學上可被接受之鹽類係包· 含在可經由擴散而釋出之基質中。 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------- ! I I 訂 II I ----線 <請先《讀背面之注意事項再填窝本頁) -2 - Λ423〇〇 戧 C8 D8 六、申請專利範圍 14. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之劑量 形式，其中該基質爲高分子量羥丙基甲基纖維素。 -一 15. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之劑量 形式，其係用於治療應激性大腸症候群或尿失禁。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之劑量形式，其係被 投服至需要此治療之患者的胃腸道。 I n n n n n 1 t n n n f— —i n I n (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作.社印製 本紙張X度適用中國國家標準iCNS)A4規格（210 X 297公釐） -3 - 申請曰期 85 年 8 月 6 案 號 85109518 類 別 (以上各欄由本局填拄） 附件二(A):第85109518號專利申請案中文說明書修正頁 民國90年1月修正 442300 A4 C4 新型 $專利説明書 中 文 發明 新型 名耩 包含速瑞芬納欣之藥學劑s形# 英 文 Pharmaceutical dosage form comprising darifenacin 湯馬斯♦多蘭 Dolan，Thoeas Francis 秦可 * 漢佛里 Hunphrey，Michael John 約翰•尼Θ斯 Nichols, Donald John ⑴英國 (2)英國 (3) 英國 國 藉 裝 ..發明 . '創作 人 住 '居所 姓 名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 (1)英國酋特聖維其篚斯蓋特路 (25 c/o Pfizer Central Research, Ramsgate Road, Sandvicp Kent CT 13 9NJ, England 英國肯特聖維其藍斯蓋特路 c/o Pfizer Central Research, Ramsgate Road, Sandwic Kent CT 13 9NJ, England (3)英國肯特聖維其M斯蓋特路 ri, 訂 c/o Pfizer Central Research, Ramsgate Road, Sandwicp Kent CT 13 9NJ, England ⑴輝瑞研究及開發公司 Pfizer Research and Development Company, N.V./S.A. (1)比利時 (1)愛爾蘭都桕林國際財務服務中心塔奇屋 La Touche House, International Financial Services Centre, Dublin 1, Ireland ⑴大衛♦約翰*伍德Wood，David John 本紙張尺度適用中國國家檁準（CNS ) A4現格（210X297公釐）
    ΛΔ2300 六、申請專利範圍 附件一（A): 第85109518號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年1月修正 1 . 一種供用藥至患者之胃腸道藥學劑量形式，其包 含達瑞芬納欣（darifenacin)或其藥學上可被接受之鹽類 、及藥學上可被接受之輔藥、稀釋劑或載劑：其特徵是該 劑量形式適於提供至少10重量％的達瑞芬納欣或其藥學 上可被接受之鹽類至患者的較下游胃腸道。 2. 如申請專利範圓第1項之劑量形式，其可提供至 少5 0重量％的達瑞芬納欣或其藥學上可被接受之鹽類至 患者的較下游胃腸道。 3. 如申請專利範圍第1項之劑量形式*其可在將劑 量形式用藥至患者後，可緩慢或延遲一段時間後再將達瑞 芬納欣或其薬學上可被接受之鹽類釋出至患者的較下游胃 腸道》 4. 如申請專利範圍第3項之劑量形式，其中用藥經 4小時後，不釋出超過9 0重量％之達瑞芬納欣或其藥學 上可被接受之鹽類。 5. 如申請專利範圍第4項之劑量形式，其中用藥經 8小時後，不釋出超過9 〇重量％之達瑞芬納欣或其藥學 上可被接受之鹽類。 6. 如申請專利範圍第5項之劑量形式’其中用藥經 1 6小時後•不釋出超過9 0重量％之達瑞芬納欣或其藥 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — III — — — — I *11 — — — — — · I 1^-1 I I I I I (請先《讀背面之注f項再填寫本I) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 -1 -
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