TW394774B

TW394774B - Trifluoromethylpyrrolo-indole carboxylate derivative and preparation process for said derivative

Info

Publication number: TW394774B
Application number: TW082108171A
Authority: TW
Inventors: Shiro Terashima; Yasumichi Fukuda; Yasuo Oomori
Original assignee: Kyorin Seiyaku Kk; Sagami Chem Res
Priority date: 1992-08-21
Filing date: 1993-10-04
Publication date: 2000-06-21
Also published as: ES2188608T3; JP3514490B2; DE69332504T2; DK0656360T3; CA2142869C; HU9500494D0; AU4761893A; WO1994004535A1; PT656360E; EP0656360A4; ATE228132T1; EP0656360B1; HUT71493A; US5629430A; JPH06116269A; EP0656360A1; CA2142869A1; HU221041B1; KR100312444B1; AU689443B2

Description

A6 B6 五、發明説明（1 ) [技術領域] 本發明係關於具有抗菌、抗腫瘤活性之新親7_三氣甲基 -1,2,3,6-四氫吡咯并[3,21]刺瞬-8-甲酸醋衍生物及6_ 三氣甲基_l,2,8,8a_四氫環丙[c]ttfc塔并[3,2-e]t8丨除_4-( 5H)-酿-7-甲酸酯衍生物，其光學活性體發藥理學上可容許之鹽。 [背景技術] 閧於抗菌活性、抗腫瘤活性之抗生物質，有一種稱為CC -1065 被掲示於 J〇 runal of Antibiotics 第 31 卷第 1211 頁. (1973年）及第34卷第1119頁（1981年）堅USP4169888號，另有一種類似構造之Du〇ca「nycin A及其類似化合物被掲T 於 W0 87 /.0 6265號、EP 0318056號、” Journal of Antibiotics"第4 2卷第1 229頁（ 1 989年）〔及日本專利待開平4-99774號中。此外，有一種該CC-1065之衍生物被掲ττί於B本專和昭60-193989號、恃表平2-502005號，亦有一種該 D uocar my c in類之衍生物被掲示於日本專利特開平3-7287 號、特開平 3-128379號、EP 0354583號、EP0406749號中。此等物質皆偽直接利用天然物之基本骨架或由天然物之化學修飾所衍生者。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —装. 為癌之治療法，在臨床上使用外科切除法，藉X射線之放射線療法，以及藉化學療法劑物之藥物療法等。其中，藉化學療法劑物之藥物療法乃對已Μ延至身髏各部位之癌 ,末期癌而言，偽唯一之治療法。此項藥物治療法本來被視為病人之負擔最輕之療法，但實際上由於有強大之副作本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规烙（210 X 297公贷） 3 A6 B6 五、發明説明（2 ) 用，使病人受到劇烈之痛苦。再者，在化學療法劑物中，對細胞增殖較快之白血病顯示較高有效性之劑物卻對細胞增殖較慢之固形腫瘤顯示低度有效性者很多。由於此種理由，不一定優先選擇化學療法劑物來治療癌症。本案發明人等乃鑑於上述化學療法劑物之現狀，努力研究以探求一種對癌細胞有高度選擇性且對固形腫瘤亦有效之低毒性化合物。 [發明之掲示] 本案發明人等發現，下述通式（1)及（2) ⑴

(2)

[式中，R表示Ci〜C4低级烷基，R表示胺基酸殘基及 a, 一 r，CH)令 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 {其中，X丨、X2、X3互相獨立表示氫原子，OH, OR3 (其R3 為可具取代基之直鍵或分支鋪（^〜（：6低级烷基，可具取代基之芳基），0C0R3(R3之定義如前），CHO, H〇2 ,

•N /Μ \R5

—N /R4 、《C〇R;

—N e〇9R3 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4¾格（210 X 297公釐） 4 A6 B6 五、發明説明（3 ) (其中，R4及R5互柑獨立表示氫原子，可具取代基之直鍵或分支鐽（^〜（^低级烷基，可具取代基之芳基，而R3之定義如前），

(X4、X5、X 6互相獨立表示氫原子、OR3或

N ,R4、R5 其中R3、R 4、R5之定義如前）、 —CH2N: R4 R5 (R 4、R 5之定義如前）、

NHCON (R4、R5之定義如前）、Z1表示0、S、HR4(R4之定義如前），η表不0〜2}， ------------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印焚 b·

{其中X7表示0、S或NH,而X8表示CH或N(^X: 及Z1之定義如前}, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）5 A6 B6 五、發明説明（4) c

1X 2 X 3 {其中X9及X10互相獨立表示CH或N(另X1、X2、X3、X8 及Z1之定義如前）},

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央檫準局員工消費合作社印*''代 {其中R6表示式a、b、c或d(另X1、X2、X7、X8及Ζ1之定義如前）） c=z

5 χ4χ6· {其中X13表示0、S或HH,而X14表示CH或N(另XI、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲規格（210 X 297公贷） 6 經濟部t央標準局員工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（5 ) X4、X5、X6、X7、χ8及zl之定義如前}, —C —W — C —g. ^ 心 {其中 1«(表示-(CH2)B-、-(CH2)m-Z2-(CH2)n-、或

義定之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

NH 示表 2 Ζ 中其 ' ο 相互 η 及 0 而

取之解分内證活生於可或基0 保之 , , 基 u)6}經 r1 0 子示原表氳立示播表 2 R 氧酵磺基烷级低 Λ 基氧0 磺基芳 r 子原素鹵示表 Y 基代整 nfln 性活學光其物生衍酯 J 酸基甲氘哚叠吲或并基咯氣吡醯基磺甲基氰烷三鹵之、示基所及（前二者之）蕖理學上可容許之a均具有優異之抗菌作用及抗腫癟作用並且對癌細胞之遘擇性很高又颳低毒性之事實。其中，所讚胺k之保護基乃指諸如甲氣羰基、乙氧嫌基、異丙氧羰基、第三丁氣羰基等之碩原子數2〜7之直鏈狀或分支鏈狀低级烷氧羰基，諸如2,2,2-三氛乙氣羰基、2, 2,2-三氣-1,1-二甲基乙氣羰基等之鹵烷氣羰基，諸如，苄氧羧基、4-甲氣苄氣羰基等之取代或無取代芳烷氧羰基而言。所謂羥基之保護基乃指諸如甲基、乙基等之（^〜（^ 低级烷基，諸如苄基、4-甲氣苄基、2,4-二甲氧苄基、二衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規恪（2!0 X 297 X泣） .裝. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（6 ) 苯甲基、三苯甲基等之’取代或無取代芳烷基等而言。所謂可於生活體内分解之取代基乃指低级烷醢基，芳醢基，低級烷氧羰基，取代或無取代芳氧羰基、α-胺基酸醯殘基，可具取代基之胺甲醯基例如Ν-低级烷基胺甲醢基、Ν,Ν-二低鈒烷基胺甲醢基、Ν-芳基胺甲醢基等，如吡咯啶羰基或3-(二甲胺基）¾咯啶羰基等之可具取代基之吡咯啶羰基，如4-(二甲胺基）六氫吡啶羰基或（4-六氫吡啶六氫吡啶基）羰基等之可具取代基之六氫吡啶羰基，如（4-甲基-1-六氫％叻基）羰基、[4-[2-(二甲胺基）乙基]-卜六氫吡岍基]羰基、[4-(2-羥乙基）-1-¾哺基]羰基、或[4-[2-[2-(二甲胺基）乙氧基]乙基]-1-六氮吡岍基]羰基等之可具取代基之1-六氩吡吶羰基或可具取代基之1-嗎啉羰基，取代有芳基或烷基之矽烷基等而言，係表示可於生活體内分解而產生羥基之取代基。依照本發明，上述通式（1)及（2)所示之化合物可由例如 K下所述之方法製造之。即，使下述通式（3a)

(式中，R9表示胺基之保護基，而R、Y之定義如前）所示之化合物脫除保護而變換為下述通式（3b) ---------------VA--------訂 ί n n I n n B_i I 線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 8 修正買 A6 B6 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製五、發明説明（7 )

(式中，R、Y之定義如前）所示之化合物或其鹽。其脱除保護之反應可由習知方法例如” Protective Groups .in Organic Synthesis”第 2販，第 315〜348頁（1990年）所載述之方法實施之。例如在R 9為第三丁氯羰基之場合，在含有3N氛化氫之醋酸乙酯溶液中0¾〜50C (以室S較佳）溫度下進行反應10 分鐘〜2小時後皤除溶劑即可得到高純度之通式（3b)所示化合物之鹽酸鹽。其次，使上述通式（3b)所示之化合物或其S舆下述通式 (5a) r1 一 V (5a) (式中，V表示鹵素原子、1-咪唑基、4-硝苯氧基、琥拍酵亞胺氣基等之反應性殘基或OR1(其中R1之定義如前））所示之羧酸或硫羧酸鹵化物，羧酸或硫羧酸之眯唑化物，羧酸或砝羧酸之活性酯，羧酸或硫羧酸之混合或對稱酸酐，或氛化醯亞胺等之醯亞胺衍生物進行反應，或輿下述通式 (5b) R1- OH (5b) (式中，R1之定義如前）所示之羧酸利用二環己羰二亞胺本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲1規烙（2丨〇 X 297公盆）9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂· A6 B6 五、發明説明（8 ) (DCC)或3-乙基-1-(3-二甲胺基丙基）羧二亞胺鹽酸鹽（EDCI) 進行縮合反應即可製得下述通式（3c) co2r

(3c) (式中R、R1以及Y之定義如前）所示之化合物。此項縮合反應藉一種在三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲胺基吡啶等之有機龄或碩酸氳鈉、磺酸鉀等之無機鹼之存在或不存在之下，在二氛甲烷、甲苯、乙睛、Ν,Ν-二甲基甲酵胺、二甲亞《、四氫呋喃等之溶劑或其混合溶劑中於-20〜50t：之S度下處理30分鐘〜48 小時之方法即可容易實施之。再者，將上述通式（3c)所示之化合物舆低级烷醯氛，芳醛氨，低级烷氣甲醯氛，芳氧甲醯氣，α-胺基酸之醒基氛，可具取代基之胺甲匿氣，或其活性酯一起處理邸可引導至下述通式（3d) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. ,-a 經濟部中央標準局員工消費合作社印44

(3d) (式中，R10表示可於生活體内分解之取代基，而R、R1及 Υ之定義如前）所示之藥物前體（P「〇drus)此一反應乃在三本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲.！規洛（210 X 297公兌） 10 A6 B6 五、發明説明（9 ) 乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲胺吡啶等之有機驗，或碩酸氫銷、碩酸鉀等之無機齡之存在或不存在之下在惰性溶劑中於-20〜100Ϊ：(以0〜50*0較佳）溫度下實施之。再者，若使上述通式（3c)

(3c) 所示之化合物在鹺之存在下閉環，則可引導至下述通式 (4a)

C02 R

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· -^, 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 (式中.R、R1之定義如前）所示之化合物。此一反應可藉上述通式（3c)之化合物在二氮雜雙環鐮、三乙胺等之有機鹼或氫氧化納、氳化銷、硪酸鉀等之無機齡1〜10當量莫耳（以1〜5當置莫耳較佳）之存在下在二甲基甲睡胺、乙腈、四氫呋喃、二氛甲烷等之惰性溶劑或其混合溶劑中於-7 8〜100C (以0〜50Ό較佳）溫度下起作用10分鐘〜24小時（以20分鐘〜5小時較佳）之方法實施之。再者，若將上述通式（4a)所示之化合物在氣化氫、溴化氫、鹽酸、氫溴酸、甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲}規烙（210 X 297 )n A6 B6 五、發明説明（1〇) 酸、三银甲磺酸、氫β氮酸等之酸之存在下在醋酸乙酯、二氨甲烷、乙醇、乙睛、二甲基甲醯胺等之惰性溶劑中於 -2 0¾〜溶薄沸點（以0〜501C溫度較佳）之溫度下予以處理則可變換為上述通式（3c)所示之化合物。在縮短反睡時間之觀點上，最好能在此項反應使用過剩之酸。作為本發明之起始物質之下述（3)及（4)

(式中，R 7表示氲原子或胺基之保護基，R8表示氳原子或趣基之保_基，而R、Y之定義如前）所示之化合物亦為本發明之重要中間體，而由以下之方法製造之：

p3C c〇2R

OR f3c co2r 11

OR 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲丨規格（21〇 X 297公货） 12 A6 B6 五、發明説明（】 f3c c〇2r

Y f3c co2r

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

〇經濟部中央標準局R工消費合作社印製 p 12 (11) (13) (式中，R 11表示羥基之保護基，R12表示胺基之保護基， R13表示羥基之保護基，而R、Y之定義如前）。若使用上述通式（5)所示化合物之光學活性醱，則可製得通式（1)及（2)所示化合物之光學活性醱。在此，通式 (5)所示化合物之光學活性髖偽例如比照Journal of American Chemical Society,第 112卷第 5230頁（199Θ年 )所載述之方法，使成為非鏡像異構物後予以光學分割即可製成者。再者，亦可以使上述通式（δ)所示之酵類衍生物與光學活性羧酸生成一非鏡像酯後，予以分割以作光學活性膿製造上之中間體而利用之。通式（1)及（2)所示之化合物可單獨，或與一種以上在製繭上可容許之輔助劑一起，用作抗菌、抗鼸瘤組成物。例如，使通式（1)、（2)所示之化合物或其鹽溶於生理食鹽水或葡萄糖、甘露糖酵、乳糖等之水溶液，而以注射劑丨裝· 訂. 本紙張尺度適用令圉國家標準（CNS)甲<規烙（210 X 297公發） 13 A6 經濟部中央標準局资工消費合作社印製 ______B6 _ 五、發明説明（12) 製成適當》藥組成物。再者，將通式（1)、（2)所示化合物之鹽藉常法凍結乾燥後添加氛化納等，以製成粉末注射劑。本翳學組成物在必要時亦可含有在製劑領域熟知之添加劑例如製劑上可容許之鹽等。此外，其口服劑含有錠劑、謬囊薄I、粉末爾、磨粒爾、安瓿液劑等，此等劑物含有在製劑領域熟知之B藥補助劑。再者，必要時亦有可能施行此等劑物之動脈内給與、腹腔内給與、胸腔内給與等。其給舆量乃依病人之年齡、症狀等而不同，但以包括人在内之晡乳動物而言，為0.0 0001〜100Bg /kg/日。給舆方式為每日1次或數次，或間软給與時每遇1〜4次或毎2〜4 遇1次。 [實施發明之最佳形態] 以下以實施例詳细說明本發明.但本發明並未受到此等實施例之限制。實施例1 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、^·

使3-乙酵氰甲基-5-胺基-6-苄氣-卜第三丁氧羰基-2,3-二氬-1H- ®丨躲41.2明（0.1毫莫耳）溶於0.2·^,在冰冷下，對此滴加3-三氣甲基-乙炔甲酸甲酯16.7明（0.11毫莫耳）本·紙張尺度通用中國因家標準（CNS)甲4規格（210 X '297 ) I* A6 五、發明戴明（13 ) 。15分鐘後達到室溫，1小時後播除溶则，所得之殘渣藉矽凝隳管柱層析術（己烷：賭酸乙酯=2: 1)予以純化時，得到3-(3-乙醯甲基-6-苄氣-1-第三丁氧羰基-2,3-二氳-1Η-β丨哚-5-基）胺基-3-三氣甲基丙烯酸甲酯之淡黃色晶體 54 . 7«β (97X) 〇熔點：114〜115t： C Η Ν 分析：C28H31F3M207(hLT 計算値 5 9.57 5· 5 3 4· 9 6 実測値 5 9. 4 8 5. 4 5 4· 8 8 NMR(CDCl3)5:L56(9H,s)，2.08(3H，s)，3.57(m，ra),3.72(3H，s),3. 78 (1H, br), 4. 06-4.18 (3H, tn), 5.09 (2H, s), 5. 32 (1H. s), 7. 08 (1H, s), 7. 29-7. 39 (5H, ra),7. 70 (1H, br, s),9.51(lH, s) 資施例2 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫衣頁) 裝_ -11

OAc -►

OAc 經濟部中央標準局S工消費合作社印製以如同實施例1之方法由1.0 31g(2.5毫其耳>3-乙睡氣甲基-5-胺基-6-苄氣基-1-第三丁氣羰基-2,3-二氫- lH-tg丨眹舆418.2»g之3-三«甲基乙炔甲酸甲酯之反窸得到一粗製丙烯酸衍生物後.將此物和醋酸耙1.122g(5毫莫耳）在Η,Η -二甲基乙睡胺25011文中於70<〇溫度下加熱3.5小時。注入一裝有冰之容器，添加醋酸乙酯一丙酮（1: 1)2001文而過濾不溶物。用水洗淨其有機層而藉無水硫酸納「乾燥J ( 本紙張尺度通用t國國家標準（CNS)甲·!規格（2丨0 X 297公货） 15 A6 B6 五、發明説明（14) 脱除有機靥之水份，以下皆同)後皤除溶劑，所得之殘渣薙矽较謬管柱壩析術（己烷：醋酸乙酯=3: 1}純化，而得到卜乙酵氣甲基-5_苄氣_3„第三丁氧羰基_7三氣甲基^ 2,3,6四氳吡咯并[32_e]明丨跺_8甲酸甲酯之無色晶醴 815.lmg (58X)0 熔點：156. 5〜157. 5°C C Η N 分析：計算碴 5 9. 7 8 5. 2 0 4. 8 0 実測値 5 9. 6 6 5. 1 1 5. 0 0 NMR (CDC13) δ : 1.58(9H,s),2.03(3H(s),3.91(3H.s),3.88-3.98(1H( m), 3. 98-4. 08(2H, m), 4.21 (1H, dd, J=4Hz, J=10Hz), 4.28(1H. m), 5.22 (2H, s), 7.39-7. 49 (5H, m), T. 95(1H, br, s), 9. 17(1H, s) 霣施例3 F3c C〇2^e F3C C02Me

Boc

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· ，1T. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製使乙睡氣甲基-5-苄氣-3-第三丁氣羧基-7-三氟甲基-1, 2.3,6-四氫吡咯并[3,2-6]蚓跺-8-甲酸甲酯225.0)1«(0.4 毫莫耳）懸浮於甲酵4n义中，對此添加硬酸鉀110. 6明（0.8 毫莫耳）而予以攢拌7小時。用10X檸樣酸予以中和後，稀釋以水，濾取所沉積之晶體，予以水洗，乾燥而得到5-节氣-3-第三丁氣玻基-卜羥甲基三氟甲基_1，2, 3, 6-四氫吡咯并[3,2-e]吲晚-8-甲酸甲酯之無色晶賸206·5«β (99X)。實施例 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公發） 16 A6 A6 F3〇 C02Me

B6

使5-苄氧-3_第三丁氣羰基-卜羥甲基-7-三氟甲基―1，2, 3,6-四氫吡咯并[3,2-e]蚓哚-8-申酸甲酯104.l«g (0.2毫莫耳）及三苯雔l04.9ag (0.4毫其耳）链浮於無水乙腈1·文中，對此滴加四氣化硪115.3/14^(1.2毫莫耳），而在氛氣流下麻拌5小時。脯除溶劑後之殘渣藉矽凝駿管柱層析術（己烷：醋酸乙酯=4: 1)純化而得到5_苄氧_3_第三丁氣玻基-卜氛甲基-7-三逋甲基-1.2.3.6-四氫田；咯并[3,21]棚跺-S-甲酸甲酯之無色晶證106.7柩（9W)。

容點：161. 5〜162. 5°C C Η Ν 分析計算値 5 7. 9 4 4. 8 6 5· 2 0 実測値 5 8. 1 7 4· 8 5 5· 2 7 NMR (CDC 13 ) δ ： 1.59 (9H,s), 3.34 (lH,t,J=10.3Hz), 3.82 (lH,dd,J=3Hz, J=10Hz), 3. 96(3H, s), 4. 01 (1H, dd, J=10Hz, J=12Hz), 4. 21-4.31 (2H, m), 5. 22(2H, s), J. 40-7. 48 (5H, m), 7. 95 (1H, br, s), 9. 22 (1H, s) -^ . - τι*ΜΓΙ-:-ι -----裝------訂------ ---- (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作钍印製

3,6-四氫1«咯[3,21]181跺-8-甲酸甲酯106.7«8(198黴莫本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4規格（2〗0 X 297 7

經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（16 ) 耳）溶於四氢呋喃2 63b儿内對此添加103；耙磺64B8後，在冰冷下滴加25χ甲酸銨656.4«义而予以攪拌1小時。用拥酸乙酸翠取，藉無水硫酸銪「乾燥」後，皤除溶瘌而得到3-第三丁氧羰基―卜氣甲基_5_羥基-7_三氰甲基-12,3, 6 -四氫吡咯并[3,2-e]明丨躲-8-甲酸甲酯之無色晶體87.9ag (99*)〇 NMR (CDCI3) <5 :1.59(9H,s),3.33(lH, tJ=10.3Hz),3.82(lH,dd, J=3Hz, J=10Hz), 3. 96 (3H, s), 4. 01 (1H, dd, J=9Hz, J=12Hz), 4. 21 (1H, d, J=12Hz), 4. 29 (1H, m), 7. 34 (1H, br, s), 7.76 (1H, br, s), 9. 26 (1H, s) 實施例6 OMe OMe 將3M氨化氳-醋酸乙酯1.6 b义加入3-第三丁缟羧基-卜氛甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e](8l 躲-8-甲酸甲酯42.6«g (95毫莫耳）而在室溫下攪拌1小時後 ,予以皤除溶薄I。所得之殘渣舆5,6,7-三甲氣吲躲-2-甲酸23.8明（9 5撤莫耳）及1-(3-二申胺基丙基）-3_乙羰二亞胺鹽酸鹽54.6»&(285微莫耳）在無水二甲基甲薛胺Θ.95·义· 中在氬氣流下且在室溫下予以攪拌一夜。對反懕液加水，藉二氛甲烷萃取後，依次用水、10X碩酸氫納、飽和食鹽衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規恪（2丨0 X 297公坌） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装，訂. 18 經濟部中央標準局貝K消費合作社印^ A6 ______B6_ 五、發明説明（17) 水洗之，.而用無水硫酸納「乾燥」。臃除溶劑所得之殘渣藉砂凝睡管柱層析術（氯仿：甲醇= 20: 1)純化而得到1-氰甲基-5-羥基-7-三氣甲基- 3-(5,6,7-三甲氣基-1H-吲晬 -2-基羰基）-1,2, 3,6-四氫Ift咯并[3, 2-e]吲哚-8-甲酸甲酯之淡黃色晶鳢45.3明（82：!；)。 NMR (CDC13) 5 :3. 22(lH,t,J=10Hz), 3.76(19, dd,J=3Hz,J=llHz), 3,80 (3H, s), 3. 82 (3H, s), 3. 85 (3H, s), 3. 97 (3H, s), 4. 31 (1H, m), 4. 41 (1H, t, J=9Hz), 4. 60 (1H, d, J= 10Hz), 6. 78 (1H, s), 6. 87 (1H, d, J=2Hz), 7. 89 (1H, s), 9. 15 (1H, br, s), 9. 45 (1H, s) (請先閲讀背面之注意事項再磷寫本頁)

H 以如同前述（實施例6)之方去由4,5,6-三甲氣Ig|哚-2-甲酸5.8«g (23微莫耳）製得1-氯甲基-5-羥基-7-三氰甲基-3-(4 ,5,6-三甲«基- ΙΗ-明丨跺-2-基羧基）-1,2,3.6-四氬41;咯 [3,2-e]吲晬-8-甲酸甲酯10.3呢（77X)〇 NMR (CDC13 +DMSOdg) ¢5 ： 3. 35(1H, t, J=llHz), 3.86-3.89(1H, in), 3. 88 (3H, s), 3. 89 (3H, s), 3. 98(3H, s), 4.15 (3H, s), 4.44 (1H, m), 4.56 (1H, t, J=10Hz), 4.74 (1H, d, J=10Hz), 6. 68 (1H, s), 7.09 (1H, s) f 8.04 (1H, br, s), 9.08 (1H. s), 9.85 (1H； s),11.4(lH, br,s) 實施例8 木紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4麟（210 x 297公货19 -装- A6 B6 五、發明説明（18)

OMe 以如同前述（實施例6)之方法由3-第三丁氣羰基-卜氣甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e] tg|躲 -8-甲酸甲酯11.2呢（25撖莫耳）及5-甲氣吲哚-2-甲酸4.8 呢（2 5徹莫耳）製得：1-氱甲基-5-羥基-3-(5-甲氧-111-18丨哚-2-基玻基）-7-三氰甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e][g丨睬 -8 -甲酸甲酯 7 . 2 eg ( 5 5 X )。 NMR (CDC 1 3 +DMS 0 d6 ) 5 : 3.34(1H, t, J=10Hz), 3.87(3H, s), 3.87 -3. 91 (1H, in), 3. 97 (3H, s), 4. 44 (1H, m), 4. 55 (1H, t, J=10Hz), 4. 76 (1H, d, J=llHz), 6. 97-7. 01 (2H, m), 7. 13 (1H, s), 7. 39 (1H, d, J=10Hz), 8. 02 (1H, s), 9.14(1H, dr, s), 9.81 (lii,br,s), 11.45 (lH,s) 實施例Θ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. ,ΤΓ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

T

CO

H 以如前述（實施例6)之方法，使5-(lH-吲晬-2-基羰基）胺基-1H-吲哚-2-甲酸8.0»g (25微莫耳）起反應而製得卜氛甲基-5-羥基- 3-[5-[(lH-lg丨跺-2-基羰基）胺基]-1H-I8丨跺- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲.1規格（210 X 297公釐 A6 B6 五、發明説明（19) 2-基羰基]-7-三氟甲基-1,2 ,3,6-四氫Ift略并[3,2-e]吲跺 -8 -甲酸甲酯7 . 5呢（4 6 35) 〇 NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) 5 : 3. 37(1H, t, J=10Hz)( 3. 89(1H, dd,J= 3Hz, J=10. 3Hz), 3. 96(3H, s), 4. 40(1H, in), 4. 58(1H, t, J=llHz), 4. 72(1H, d, J=llHz), 7. 04 (1H, d, J=2. 0Hz), 7.10 (1H, t, J=7Hz), 7. 24 (1H, t, J=7Hz), 7. 36 (1H, s), 7.50 (1H. s), 7. 52 (1H, s), 7. 58 (1H, ddr J=2Hz, J=11Hz), 7. 59-7. 63 (1H, m), 7. 66 (1H, d, J=8Hz), 7. 96 (1H, br, s), 8. 24 (1H, s), 9. 59 (1H, br. s), 9. 75 (1H, br, s) 實施例1Θ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

經濟部中央標準局8工消費合作社印- 以如同前述（實施例6)之方法由5-(苯并坱晡-2-基羰基）胺基- ΙΗ-tgl睬-2-甲酸8.0明（2 5微莫耳）製得3-[5-[(苯并呋喃-2-基羰基胺基]-1H-吲哚-2-基玻基]-卜氰甲基-5-羥基-7-三g甲基-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3,2-e]吲哚-8 -甲酸甲酯 0.1*8 (56X)。 NMR (CDC13 +DMSOdg) 5 : 3. 37(1H, t, J=10Hz). 3.88(1Η,πι), 3.96 (3H, s). 4.39 (1H, m), 4. 57 (1H, t, J=10Hz), 4.71 (1H, d, J=11Hz), 7.05 (1H, s), 7.33 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, t, J=8Hz), 7. 53 (1H, d, J=9Hz), 7. 58 (1H, d, J=9Hz), 7. 61-7. 63 (2H,· m), 7.73 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (1H, br, s), 8.22 (1H, s), 9. 57-9.60 (2H, in), 11.05 (1H, br), 12.09(lH，br) 表紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）·^ A6 B6 五、發明説明（2〇) 實旃例11

Η Ν Ύ OMe (請先《讀背面之注意事項存蜞寫本頁) 以如同前述（實施例6)之方法由6-(7-甲氧苯并呋晡-2-基羰基）胺基-1Η-ΐ8Ι«-2-甲酸8.1呢（23微莫耳）製得卜氣甲基-5-羥基-3-[5-[(7-甲氣苯并坱喃-2-基-羧基）胺基]_ 1Η-®丨跺-2 -基嫌基]-7 -三氟甲基-1,2,3,6 -四簠吡咯并[3, 2-e]矧哚-8-甲酸甲酯 11. 0ig (70%)。 NMR (CDC13 +DMSOdg) <5 : 3. 36(1H, t, J=10Hz), 3.89(1H, dd, J= 3Hz, J=11Hz), 3. 98 (3H, s), 4. 07 (3H, s), 4.45 (1H, m), 4. 58 (1H, t, J=10Hz), 4.77 (1H, d, J=UHz), 6. 96 (1H, d, J=8Hz), 7. 09 (1H, s), 7. 25 (1H, d, J=8Hz), 7. 28-7. 30 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=9Hz) r 7. 53 (1H, dd, J=2Hz, J=9Rz), 7. 60 (1H, s), 8. 02 (1H, br, s), 8. 22 (1H, s), 8, 65 (1H，s), 9.13 (1H, s), 9.93 (1H, s), 11.39 (1H, br) 實施例12

經濟部中央標準局R工消費合作社印¾ ----裝------tr-

以如同前述（實施例6)之方法由5-(苯并呋喃-2-基）-1H 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲.丨规格·（210 X 297父釐）2 2 A6 ___B6______ 五、發明説明（2l) 吲哚-2-甲酸6.4« (23榭莫耳）製得3-(5-苯并呋喃-2-基）_ ΙΗ-矧躲-2-基羰基）小氨甲基-5-羥基-7-三氣甲基-1.2,3 ,6-四氩咯并[3,2-e]Ig| 躲-8-甲酸甲酯 10.6ng (76X)。 NMR (CDCl3+DMSOd6) 5 : 3.37(1H, t, J=10Hz),3.90(lH,dd,J= 3Hz, J=10Hz), 3. 98 (3H, s), 4.47 (1H, m), 4.59 (1H, t, J=10. 3Hz), 4. 78 (1H, d, J=11Hz), 7. 00 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7. 21-7. 29 (2H, ra), 7. 52-7. 59 (3H, m), 7. 81 (1H, d, d, J=2Hz, J=9Hz), 8. 02 (1H, br), 8. 27(1H, s), 9. 17 (1H, s), 10. 3 (1H, s), Π. 5 (1H, br) 實施例13 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

丨裝. 訂· 經濟部中央標準局S工消費合作社印製以如同前述（實施例6)之方法由5-(5,6,7-三甲氣基-1H-瑚睬-2-基羰基）胺基- ΙΗ-蚓哚-2-甲酸9.4»g (23微莫耳）製得1-氛甲基-5-羥基-7-三覦甲基-3-[5-[(5,6,7-三甲氣基 -1H-®丨哚-2-基羰基）胺基]-ΙΗ-吲哚-2-基羰基]-l,2,3,6-四氢W；咯并[3,2-e]吲哚-8-甲酸甲酯13.2Bg(78χ)。 NMR (CDC 13 +DMSOdg ) <5 ： 3. 36(1H, t. J=l〇Hz), 3.89(lH,m), 3. 92 (3H, s), 3. 95 (3H, s), 3. 98 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4. 45 (1H, m), 4. 57 (1H, t, J=10HZ), 4.77 (1H, d, J=10Hz), 6. 86 (1H, s), 7. 06 (1H, s), 7. 17 (1H, s), 7. 47 (1H, d, J=9Hz), 7. 53 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 8. 02 (1H, s), 8. 20 (1H, s), 9. 07 (1H, s), 9.11 (1H, s), 9. 87 (1H, s), 9. 91(1H, s), 11.39(1H, s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲.1¾格（210 X 297公釐） A6 β6 五、發明説明（22) 實施例14

OMe

〇Me〇He (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 以如同前述（實施例6)之方法由5-(4,5,6·^甲m¾_1H_ 蚓睬-2-基羰基）胺基-lH-lg丨睬-2-甲酸9.4^β(23微莫耳）製得1-氛甲基-5-羥基-7-三氣甲基-3-[5-[(4,5.6-三甲氣基 _111-吲跺-2-基羧基）胺基]-111-吲哚-2-基羰基]-1，2,3,6- 四氫吡咯并[3,2-e]吲晬-8-甲酸甲酯8.5*8 (50以。 NMR (CDC13 十DMS〇d6) <5:3.36(lH，t，J=l〇Hz),3.81-3.93(lH，m)， 3. 877 (3H, s), 3. 879 (3H, s), 3. 98 (3H, s), 4. 15 (3H, s), 4. 45 (1H, ni), 4. 57(1H, t, J= 10Hz), 4.77 (1H, d, J=l〇H2), 6. 68 (1H, s), 7. 06 (1H, s), 7. 35 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=9Hz), 7. 54 (1H, d, J=9Hz), 8. 03 (1H, s), 8. 21 (1H, s), 8. 99 (1H, s), 9.15 (1H, s), 10. 02 (1H, s), 10.09(1H, s), 11. 44(lH.br) 實施例15 •裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

H N V〇〇以如同前述（實施例6)之方法由5-(萘-3-基羰基）胺基-：! 18丨躲-2-甲酸6.3呢（19撖莫耳）製得卜氣甲基-5-羥基-3- 24 衣紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规烙（210 X 297公贷） A6 ________ B6 _ 五、發明説明（23) [5-[(萘-3-基羰基）胺基]-lH-tg丨跺-2-基羧基]-7-三氣甲基1，2,3，6-四氣限格并[3，2-e]t8丨時8-甲酸甲酸le.lag (80*)。 NMR (CDCI3 -fDMSOdg) 5 : 3. 3T(1H, t, J=l〇Hz), 3. 89(1H, dd,J= 3Hz, J=11Hz), 3. 98 (3H, s), 4. 44 (1H, m), 4. 57 (1H, t, J=9Hz), 4. 76 (1H, d, J=11Hz), 7. 07 (1H, s), T. 50 (1H, d. J=9Hz), 7. 55-7. 61 (3H, ra) ( 7. 90-8. 00 (4H, m), 8. 07 (1H, d, J=9Hz),: 8. 25 (1H, s), 8. 54 (1H, s), 9. 24 (1H, s), 9. 36 (1H, s), i0. 22 (1H, s), 11. 60 (1H, br) 實施例16 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) -.-***1*-*1-*..

-裝. 、11. 經濟部中央標準局S工消費合作社印製以如同前述（實施例6)之方法由5-(疃啭-3-基羰基）胺基 -1卜吲哚-2-甲酸7.6|«(23微莫耳）製得1-«甲基-5-羥基-3-[5-[(畦唞-3-基羰基）胺基]-lH-tg丨《-2-基羧基]-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氲吡咯并[3,2-e]Ig丨哚-8-甲酸甲酯6.4 g (4 2X ) 〇 NMR (CDCI3 +DMSOdg) <5 : 3. 37(1H, t, J=10Hz), 3. 89(1H, dd, J= 3Hz, J=11Hz), 3. 98 (3H, s). 4.44 (1H, m), 4.58 (1H, t, 10Hz), 4.77 (1H, d, J=11Hz), 7. 07 (1H, s), 7.49 (1H, J=9Hz), 7.61 (1H, d, J=10Hz), 7. 66 (1H, d, J=7Hz), 7. 83 (1H, t, J=7Hz), 7.97-8.01 (1H, m), 8.18 (1H, d, J=8Hz), 8.25 (1H, s), 8.87 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.53 (1H, s), 9. 77 (1H, br)，10.12 (1H, br), 10.79 (1H，br)，11. 51 (1H，br) 實施例17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲.1規恪（210 X 297公釐）25 A6 B6 五 '發明説明（24)

Η Ν v〇〇〇以如同前述（實施例6)之方去由3-(5-異砖唞-3-基羰基）胺基-1Η-Π3丨哚-2-甲酸7.6»g(2 3撖莫耳）製得1-氛甲基-5-羥基-3-[5-[(異碴唞-3-基羰基）胺基]-ΙΗ-吲晬-2-基羰基 ]-7-三氟甲基-1,2.3,6-四氫（«;咯并[3,2-6]18丨1«-8-甲酸甲酸 8.3ng (54X) 〇 NMR (CDC13 +DMSOd6) <5 : 3. 37(1H, t, J=8Hz), 3.87-3. 98(1H, m). 3. 98 (3H, s), 4. 44 (1H, m), 4.58 (1H, t, J=8Hz), 4.77 (1H, d, J=llHz), 7. 09 (1H, s), 7. 53 (1H, d, J=9Hz), 7. 60 (1H, d, J=9Hz), 7. 75 (1H, t, J=8Hz), 7. 82 (1H, t, J=8Hz), 8.01-8. 06 (2H, m), 8.10 (1H, d, J=8Hz), 8.39 (1H, s), 8. 74 (1H, s), 9. 22 (1H, br, s), 9.26 (1H, s), 10. 19(lH,br,s), 10.31 (lH,s), 11.56 (lH，br,s) 實施例18 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_ .，11. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

OMe

以如同前述（實施例6)之方法由5-(5,6,7-三甲氣基異1 唞-3-基羰基）铵基-1H-®丨哚-2-甲酸9.7«g(2 3撖莫耳）製得卜氰甲基-5-羥基-7-三氣甲基-3-[5-[(5,6,7-三甲氣基異本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 H) 26 A6 B6_ 五、發明説明（25) 時啭-3-基羰基）胺基]-1H-吲哚-2-基羰基]-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲哚-8 -甲酸甲酯15.4ng (89ϋί)0 NMR (CDC13 +DMSOdg) 5 : 3. 37(1H, t, J=10Hz), 3.89(1H, πι), 3. 98 (3H, s), 4. 05 (3H, s), 4. 07 (3H, s), 4. 12 (3H, s), 4. 44 (1H, m), 4. 58 (1H, m), 4. 77 (1H, d, J=7Hz), 7. 08 (1H, s), 7. 17 (1H, s), 7. 52 (1H, d, J=7Hz), 7. 60 (1H, m), 8. 00 (1H, br, s), 8. 37 (1H, s), 8. 87 (1H, s), 9. 06 (1H, s), 9. 23 (1H, s), 10. 25 (1H, br), 10. 92 (1H, br), 11.58 (lH.br) 實施例19 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁)

經濟部t央標準局8工消費合作社印S 以如同前述（實施例6)之方法由5-(9H-Ift啶并[3,4-b]lg| 哚-3-基羰基）胺基- ΙΗ-明丨躲-2-甲酸8.5«g (23微莫耳）製得 1-氣甲基-5-羥基-3-[(911-1«;咯并[3.4-1>]吲睬-3-基羰基）胺基]-1H-明丨跺-2-基羰基]-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氬吡咯并[3,2_e]lg 丨哚-8-甲酸甲酯 12.5«g(78!K)。 NMR (C D C 1 3 +DMS 0 d6 ) <5 : 3. 37(1H, t, J=10Hz), 3. 90(1H, df J= 11Hz), 3.98 (3H, s), 4. 44 (1H, m), 4.59 (1H, t, J=10Hz), 4.77 (1H, d, J=11Hz), 7.09 (1H, s), 7. 33 (1H, t, J=8Hz), 7. 53 (1H, d, J=9Hz), 7. 57-7. 62 (3H, m), 8. 01 (1H, br, s), 8.24 (1H, d, J=8Hz), 8.37 (1H, s), 8. 89 (1H, s), 9. 01 (1H, s), 9. 27 (1H, s), 10. 25 (2H, m), 11. 03(lH，s), 11.63 (lH,br) 實施例20 本紙張尺度適用中國國家橒準（CMS)甲4规格（210 X 297公坌）2了 A6 B6 五、發明説明（26)

甲酸甲酯8.0呢（14微莫耳）懸浮於乙睛2.2«α中，對此添 [1，8-一氮雜雙1¾ [5,4，0j-7 -十一稀4w儿，而在氣氣流下攪拌3小時。對此添加0.5 «磷酸缓衝液，藉醋酸乙醋萃取而用水、飽和食鹽水洗滌後.藉無水硫酸納「乾燥」，播除溶劑。所得之殘渣藉矽凝膠管柱層析術（二氡甲院：醋酸乙醋=1: 1)纯化而得到6 -二氣甲基-2-(5,6,7 -三甲氧基-1^0§|時-2-基玻基）-1，2,8,83-四氫環丙[(：]姐陷并[3, 2-e]-4-(5H)-_ -7-甲酸甲酯之淡黃色晶體6.6mg (89%)。 NMR (CDC13) ： 1.42(1H, t, J=4Hz),2.38(lH,dd,J=4Hz,J=8Hz),3.68 (1H, πι), 3.87(3ΰ, s), 3.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.07(3H, s), 4.46 (2H, ni), 6.80(1H, s), 6. 95 (1H, d, J=2Hz), 7.15 (1H, s), 9.41 (1H, s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ ，11. 例施實經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

e 6 Μ M 00 三辦 7 I 基羥 - 5- 基甲氛 - 1 由法方之 \—/· 0 2 例施實 /V 述前同如以基甲氟基氧甲三基羰基- 2 I 晬吲張紙本规 4 甲 s, N一(c 準橒家國國中用適 8 )2 ¾ 公 97 2

-甲氧基- ΙΗ-吲0¾ -2 -基羧基）-7-三氣甲基-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3,2-e]吲跺-8 -甲酸甲酯5.6rag (11徹莫耳）製得2-( A6 B6 五、發明説明（27) -四氫吡咯并[3,2-e]吲睬-8-甲酸甲酯7.4ng (13徹莫耳）製得6-三氟甲基-2-(4,5, ,6-三甲氧基-1H-吲睬-2-基羰基）-1,2,8,83-四氫環丙[(：]吡咯并[3,2-6]蚓躲-4(51〇-_-7-甲酸甲酯δ . 7 mg (9 7 χ )。 NMR (CDCl3+DMSOd6) <5:L39(lH，t，J=4iIz),2.33(lH, dd, J=3Hz, J=8Hz), 3. 65 (1H, m), 3. 87 (6H, s), 3.92 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4. 49 (2H, in), 6.66 (1H, s),-7.05(lH,s),7. n(lH，s), l〇.〇3(lH，s). 11.80C1H, br) 實施洌22 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂. 經濟部中央標準局8工消費合作钍印製

H 5 -甲氣基-1H-®丨哚-2-基羰基）-6-三氣甲基-1,2,8,8a-四氫環丙[(：]吡咯并[3,21]吲跺-4-(5[〇-_-7-甲酸甲酯4.3 mg (82¾) 〇 NMR (C D C 1 3 +DMS 0 dg ) ¢5 : 1.42(1H, t, J=4Hz), 2.31(1H, dd,J=4Hz, J=8Hz), 3. 62 (1H, m), 3. 84 (3H, s), 3. 86 (3H, s), 4.46 (1H, d, J=10Hz), 4. 50 (1H, dd, J= 4Hz, J=10Hz), 6. 94-6.96 (2H, in), 7. 04 (2H. s), 7.41 (1H, d, J=9Hz) 實施例23 衣纸張又度適用中國國家標準（CNS>甲4規烙（210 X 297公货） 29 A6 B6 五、發明説明（28) 以如同前述（實施例20)之方法由1-氣甲基-5-羥基-3-[5 -[(lH-tg丨哚-2-基羰基）胺基]-1H-^哚_2_基羰基]_7_三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲跺-8-甲酸甲酯6. 0»g (9微契耳）裂得2 - [5 - [ (1H-吲哚-2-基羰基）胺基]-1H-18I躲 -2-基羧基]-6-三氰甲基-1,2,8,8a-四氫環丙[c]吡咯并[3 ,21]吲跺-4(51〇-_-7-甲酸甲酯5.5呢（96!1!)。 NMR (CDC 13 +DMSOdg ) δ : 1.43(1H, t, J=4Hz), 2.32(1H, dd,J=3Hz, J=7Hz), 3. 62 (1H, m), 3. 86 (3H, s), 4. 48 (1H, d, J=10Hz), 4. 54 (1H, dd, J=4Hz, J=10Hz), 7.03(lH,s),7. 05(1H, s),7. 10(1H, t, J=7Hz),7. 24(lrl, t, J=7Hz), 7. 35(1H, s),7.50 (1H, d, J=9Hz), 7. 51 (1H, d, J=7Hz). 7. 57 (1H, d, J=2Hz), 7. 66 (1H, d, J=8Hz), 8. 00 (1H, s), 8. 23 (1H, s), 9. Ή (1H, s), 10. 95 (1H, s), 11_ 30 (1H. s) 實施例24 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) _裝-

訂. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製以如同前述（實施例20)之方法由3-[5-[(苯并呋喃-2-基羰基）胺基]-1H-®丨睬-2-基羰基]-1-氛甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1,2,3,6 -四蠹吡咯并[3,2-e]吲哚-8-甲酸甲酯7.3 w (11微莫耳）製得2-[5-[(苯并坱晡-2-基玻基）胺基]-1H-βΙ躲-2-基羰基]-6-三15甲基-1,2,8 ,8a-四氫琛丙[c]|ft咯 [3,2-e]吲哚-4-(5H)-酮-7-甲酸甲酷5.9笔（85X)〇本紙張尺度通用中國画家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297 )3〇 A6 _______B6_ 五、發明説明（29) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CDCl3 +DMSOd6) 5 : 1.41(1H, t. J=4Hz), 2. 34(1H, dd,J=3Hz, 8Hz), 3. 66 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.46-4. 57 (2H, m), 7. 03 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.33 (1H, m), 7.46 (1H, t, J=7Hz) ,7.50 (2H, s), 7.58-7. 61 (2H, tn), 7.72 (1H, d, J=8Hz), 8.26 (1H, s), 8.75 (1H, s), 10. 63 (1H, s), 12. 30 (1H, br) 實施例25

以如同前述（實施例20)之方法由1-氛甲基-5-羥基-3-[5 -[(7-甲氧苯并呋喃-2-基羰基）胺基]-1H-吲躲-2-基羰基] -7-三氣甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,21]蚓«-8-甲酸甲酯9.6呢（14撖莫耳）裂得2-[5-[(7-眇氧苯并呋哺-2-基羰基）胺基]-1H-明丨跺-2-基羰基]-6-三氟甲基-1,2,8, 8a-四氫環丙[c]lft咯并[3,2-e]tg丨晬-4-(5H) -酮-7-甲酸甲酯8.5 g (94X)。經濟部中央標準局R工消費合作社ΐρκ NMR (CDC13 +DMSOdg) (5 : 1.42(1H, t, J=4Hz)( 2.34(1H, dd, J=4Hz, J=8Hz), 3. 66 (1H, m), 3. 87 (3H, s), 4. 07 (3H, s) f 4. 51 (2H, m), 6. 96 (1H, d, J=8Hz), 7. 04 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7. 26 (1H, t, J=7Hz), 7. 30 (1H, d, J=8Hz), 7. 50 (2H, m), 7. 60 (1H, s), 8. 24 (1H, s), 8.72 (1H, s), 10.60 (1H, s), 12. 30 (1H, br) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规烙（210 X 297公釐）3 i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _________B6 五、發明説明（3〇) 實施例26

以如同前述（實施例20)之方法由3-(5-(苯并呋_-2-基） -1H-吲跺-2-基羰基）-1-氣甲基-5-羥基-7-三氰甲基-1,2, 3,6-四氫1»咯并[3,2-6]18丨晬-8-甲酸甲酯8.3«8(14撖莫耳 )製得3 - (5 -(苯并呋喃-2-基）-1H-I8丨哚-2-基羰基）-6-三氣甲基-1,2,8,83-四氳環丙[(；]吡咯并[3,2-6]矧晬-4-(511)-酮-7-甲酸甲酯7.6»g(98X)。 NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) δ : 1.43(1H, t, J=4Hz), 2.35(1H, dd( J=4Hz, J=8Hz), 3. 66 (1H, m), 3. 87 (3H, s), 4.51 (2H, m), 6. 99 (1H, s), 7. 09 (1H. s), 7.13 (1H, s), 7. 21-7. 29 (2H, in), 7. 52 (1H, d, J=7Hz), 7. 57 (1H, s), 7. 59 (1H, s), 7. 81 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz)，8. 21 (1H, s)，10. 92 (1H, s)，12.40 (1H, br) 實施例27

以如同前述（實施例20)之方法由1-氯甲基-5-羥基-7-三氣甲基-3-[5-[(5,6,7-三甲氣基-ΙΗ-明丨哚-2-基羰基）胺基 ]-1卜蚓哚-2-基羰基]-1，2,3,6-四氫1«咯并[3,2-6]18丨跺- 本紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 A6 __ B6 五、發明説明（31) 8-甲酸甲酯ll.6ag (16微莫耳）製得6-三氰甲基-2_[5_[(5, 6,7-三甲氣基-1{1_111_吲晬-2-基羰基）胺基]_11|_蚓躲_2-基羰基]-1,2, 8,8a -四氫琛丙[c]lft咯并[3, 2-e]明丨晬-4-(5 H)-酮-7-甲酸甲酯 8.3fflg (79X)。 NMR (CDC13 +DMSOd6) 5 : 1. 42(1H, dd,J=4Hz, J=4Hz), 2.33(1Η, dd, J=4Hz, 8Hz), 3.65 (1H, in), 3. 86 (3H, s), 3. 91 (3H, s), 3.94(3H, s), 4.10 (3H. s), 4.49 (1H, d, J=10.3Hz), 4. 53 (1H, dd, J=4Hz, 10Hz). 6.86 (1H, s), T. 02 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7. 23 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=10Hz). 7. 53 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8. 25 (1H, s), 9.49 (1H, s), 10.23(1H, s), 10. 85(1H,s), 12.71(lH,br) 實施例28 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) -裝-

以如同前述（實施例20)之方法由l-氣甲基-5-羥基-7-三银甲基-3-[5-[(4·5,6-三甲氣基-1H-®丨哚-2-基羰基）胺基 ]-111-18丨哚-2-基羰基]-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-6]明丨躲-8-甲酸甲_6.5»8(8.8撇莫耳）製得6-三氟甲基-2-[5-[(4, 5,6-三甲氣基-1Η-®睇-2-基羰基）胺基]-1Η-吲躲-2-基羧基]-l，2,8,8a-四氬環丙[c]吡咯并[3,2-e]明丨哚-4(5Η)-酮 -7-甲酸甲酯 6.1«g (98!〇。本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲.1規格（210 X 297公發 ,17. A6 B6 五、發明説明（32) NMR (CDC13 +DMSOd6) (5 : 1.42(1H, t, J=4Hz), 2. 34(1H, dd, J=4Hz, J=8Hz), 3. 66 (1H, m), 3. 866 (3H, s), 3. 875 (3H, s), 3. 88 (3H, s), 4.14 (3H, s), 4.50 (2H, m), 6. 66 (1H, s), 7. 01 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7. 33 (1H, s), 7. 45 (1H, d, J=8Hz), 7.51 (1H, d, J=8Hz), 8. 22 (1H, s), 8. 93 (1H, s), 9. 97 (1H, s), 10. 32 (1H, s), 11. 86 (1H, br) 實施例29 F3C C02Me

以如同前述（實施例20)之方法由卜氯甲基-5-羥基-3-[5 -[(荼-3-基羰基）胺基]-ΙΗ-吲跺-2-基羰基]-7-三氰甲基-1,2,3,6-四氲吡咯并[3,2-6]蝴躲-8-甲酸甲_8.1明（12微莫耳）製得3-[5-[(萘-3-基羰基）胺基]- ΙΗ-lg丨哚-2-基羰基 ]-6-三«甲基-1,2,8,83-四氫環丙[(：]吡洛并[3,2-6]吲哚 -4 (5H)-酮-7-甲酸甲酯 7. 0«g (92!〇。 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂， NMR (CDC13 +DMSOdg) <5 : 1.42(1H, t, J=4Hz), 2.33(1H, dd,J=4Hz, J=7Hz), 3.65 (1H, m), 3. 87 (3H, s), 4. 51 (2H, ra), 7. 04 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=9Hz), 7.57-7.59 (3H, in), 7.91 (1H, df J=8Hz), 7.95 (1H, d, J=9Hz), 7. 99 (1H, d, J=7Hz), 8.06 (1H, d, J=8Hz), 8. 28 (1H, s), 8. 53 (1H, s), 9.38 (1H, s), 10.72 (1H, s), 12.60 (1H, br 實施例30 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公皆） -.it,--*·: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 34 A6 B6 五、發明説明（33) F3 C CO 2Me

以如同前述（實施例20)之方法由1-氛甲基-5-羥基- 3-[5 -[(畤咐-3-基羰基）胺基]-1 H-lg|哚-2-基羰基]-7-三氣甲基-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3,2-e]明丨哚-8-甲酸甲酯4.7明 (7.1撤莫耳）製得3-[5-[(畤唞-3-基羰基）胺基]-1{1-吲跺-2-基羰基]-6-三氰甲基-1,2,8,8a-四氫環丙[c]吡咯并[3, 2-e]tg|n*-4-(5H)-酮-7-甲酸甲酯 4.1·β (93X)。 NMR (CDC13 +DMSOdg) <5 : 1.44(1H, t, J=4Hz), 2.32(1H, dd, J=4Hz, J=8Hz), 3. 64 (1H, in), 3. 86 (3H, s), 4. 49-4. 60 (2H, m), 7. 06 (1H, s), 7. 53-7. 69 (3H. m), 7. 84 (1H, t, J=7Hz), 8. 00 (1H, d, J=8Hz), 8.15 (1H, d, J=8Hz), 8. 26 (1H, s), 8. 91 (1H, s), 9.50(1H( s), 10. 27(1H, s), 11.38(1H, s), 11.46(lH,s), 13. 15(lH,br) 實施例31

經濟部中央標準局員工消費合作社印製以如同前述（實施例20)之方法由卜氛甲基-5-羥基-3-[5 -[(異疃唞-3-基羰基）胺基]躲-2-基羰基]-7-三氣甲基-1,2,3,6广四氫吡咯并[3,2-e]蚓跺-8-甲酸甲酯5. 3ag (8撖莫耳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 i：» ) _ 35 A6 B6 五、發明説明（34) )製得3-[5-[(異磅唞-3-基羰基）胺基]-1 H-tg丨躲-2-基羰基 ]-6-三氣甲基-1,2,8,83-四氫環丙[<：]吡咯并[3,2-6]吲晬 -4(5Η)-酮-7-甲酸甲酯 4.9mg (97Χ)〇 NMR (CDC13 4-DiMSOdg) 5 : 1.42(lH,t, J=4Hz),2.34(lH,dd, J=4Hz, J=8Hz), 3. 67 (1H, m), 3. 87 (3H, s), 4. 50-4. 56 (2H, m), 7. 06 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7. 52 (1H, d, J=9Hz), 7. 57 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7. 75 (1H, t, J=7Hz), 7. 80 (1H, t, J=7Hz), 8. 05 (1H, d, J=8Hz), 8.10 (1H, d, J=8Hz), 8. 41 (1H, d, J=2Hz), 8.74 (1H, s), 9. 25 (1H, s), 10. 30(lH,s), 10.46(1H, s), 12. 20(1H, br) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

H _ 以如同前述（》施例2Θ)之方法由1 -氣甲基-5-羥基-7-二氣甲基-3-[5-[(5,6·7 -三甲氣異疃唞-3 -基羰基）胺基]-1H .裝. 訂經濟部中央標準局S工消费合作社印^ -明丨晬-2-基羰基]-1·2·3,6-四氫1ft咯并[3,2-e]吲跺-8-甲酸甲酯12.8呢（17微莫耳）裂得6-三氣甲基- 2-[5-[(5,6,7- 三甲氧異畦唞-3-基羰基）胺基]-1H-吲跺-2-基羰基 8,83-四氳環丙[(：]吡咯并[3,2-6]吲哚-4-(51〇-钃-7-甲酸甲酯 11 . 2 mg (9 2 X )。

NiMR (CDCI3 +DMSOdg) 5 : 1.42(lHf t, J=4Hz), 2.32(1H, dd,J=4Hz, J=8Hz). 3. 65X1H，m), 3.86 (3H, s), 4. 05 (3H, s), 4. 07(3H, s), 4.11 (3H, s), 4.50 (1H, d, J=10Hz), 4.55 (1H, dd, J=4Hz, J=10Hz), 7.04 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7. 46 (1H, s), 7. 53 (1H, d, J=9Hz), 7. 57 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 8. 37 (1H, s), 8. 84 (1H, s), 9. 06 (1H, s), 10. 26 (1H, s),ll. 1K1H, s), 12. 85(lH.br) 賓施例33____ 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格·（210 X 297公货） 36 A6 B6 五、發明説明（35)

以如同前述（*施例20)之方法由1-氛申基-5-羥基-3-C5 啶并[3,4-b]吲睬-3-基羰基）胺基]-1H-吲哚-2-基羰基]-7-三氰甲基-1,2,3,6-四氫ttfc咯并[3,2-e] 181哚-8 -甲酸甲酯10.2呢（15榭莫耳）製得2-[5-[(9H-Ift啶并[3,4-1>]吲《-3-基羰基）胺基]-1卜吲《-2-基羰基]-6-三氣甲基 -1,2.8,83-四氫環丙[(；]吡咯并[3,21]18丨哚-4(511)-酮-7-甲酸甲酯8.4 eg (8 7 )。 NMR (CDC 13 +DMS〇d6 ) <5 : 1.42(lH，t，J=4Hz),2.33(lH,dd，J=4Hz, J=7Hz), 3. 65 (1H, m), 3.86 (3Hr s), 4.53 (2H, m), 7. 05 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.33 (1H, t, J=8Hz), 7.53-7. 60 (4H, m), 8. 23 (1H, d, J=8Hz), 8.39 (1H, s), 8.88 (1H, s), 9.01 (1H, s)， 10. 24 (1H, s), 10.73 (1H, s), 11. 〇〇 (1H, s), 12. 60 (1H, br) 實施例34 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂.

1-·ί'14*-'2··-ΐιιιιιί# T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-1,2,8,83-四《琿丙[<：]«:咯并[3.2-6]18丨唯-4(51〇-酮-7- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS> f 4规格（210 X 297公铨）37 A6 B6 五、發明説明（36) 甲酸甲酯4.6明（9撖莫耳）溶於乙晴In义後，對此添加1N氪溴酸0.5·儿而予以攪拌6小時。對此添加0.5M«|酸二氬鉀水溶液IbJL,而藉二«甲烷萃取，用水、飽和食鹽水洗淨 ,藉無水硫酸銷「乾燥」後脯除溶劑，所得之殘渣藉矽凝驪管柱層析術（己烷：醏酸乙酯=1: 2)純化而得到卜溴甲基-5-羥基-7-三氟甲基-3-(5,6,7-三甲氧-1H-®丨哚-2-基羰基）-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3,2-e]吲哚-8-甲酸甲酯4.7 g (89X) 〇 NMR (CD C 1 3 +DMS 0 dg ) <5 : 3. 21 (1H, t, J=10Hz)t 3. 76(1H, m), 3. 92 (3H, s), 3. 95 (3H, s), 3. 99 (3H, s), 4. 09 (3H, s), 4. 50-4. 56 (2H, m), 4. 71 (1H, d, J=9Hz), 6. 90 (1H, s), 6. 99 (1H, d, J=2Hz) ,8.01 (1H, s). 9.19 (1H, s), 9.48 (1H, s), 11.45 (1H, s) 實施例35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.

訂· 經濟部中央標準局負工消费合作钍印裝以如同前述（實施例34)之方法由6-三氣甲基-2-(4,5,6-三甲氧基-1H-I8丨哚-2 -基羰基）-1，2,8,83_四駕環丙[c]® 咯并[3,2-e]明丨晬-4(5H)-酮-7-甲酸甲酯4.8eg (9微契耳）製得1-溴甲基-5-羥基-7-三籌甲基-3-(4,5,6-三甲氣基-1 [1_吲跺-2-基欺基）-1,2,3,6-四舊吡格并[3,21]描除-8-甲酸甲酯5 . 3呢（9 7 X )。本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)甲·!規格（210 X 297 ) A6 B6 五、發明説明（37) NMR (CDC 1 3 +DMS 0 dg ) 5 : 3. 23(1H, t, J=10Hz), 3.76(1H, dd, J= 2Hz, J=10Hz), 3. 86 (3H, s), 3. 88 (3H, s), 3. 99 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.49-4. 59 (2H, m), 4.73 (1H, df J=10Hz), 6.67 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=2Hz), 8.06 (1H, s), 9.11 (1H, s), 9.84(1H, s),11.32(lH, s) 資施例36

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝，經濟部中央標準局8工消費合作社印製以如同前述（實施例34)之方法由2-[5-[(l-H-t8丨蹄-2-基羰基）胺基]-ΙΗ-βΙ哚-2-基羰基]-6-三氣甲基-1，2,8, 8a-四氳環丙[c]吡咯并[3,2-e]®丨哚- 4(5H)-鬭-7-甲酸甲08 3.7(明）6撖莫耳）製得1-溴甲基-5-羥基-3-[5-[dH-tgl 1« -2 -基羰基）胺基]-1Η-Ι0丨躲-2-基羰基]-7-三氰甲基-1，2,3,6 -四镊吡咯并[3,2-e]l8丨睬-8 -甲酸甲酯3.9ng (9350。 NMR (CDpi3 +DMSOdg) 5 : 3. 23(1H, t, J=10Hz), 3. 77(1Η,πι), 3. 99 (3H, s), 4. 52-4. 60 (2H, m), 4.75 (1H, d, J=10Hz), 7. 07 (1H, s), 7.15 (1H, t, J=8Hz), 7.24 (1H, br, s), 7. 28-7. 33 (1H, m), 7.46-7. 50 (2H, m), 7. 53 (1H, dd, J=2Hz( J=9Hz), 7.70 (1H, d, J=8Hz), 8. 02 (1H, s), 8. 21 (1H, s), 8. 94 (1H, s), 9.12(1H, s), 9.87 (1H, s), 10. 00 (1H, s),11.38(lH, s) 實施例37 訂_ 本·紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297公釐）39 A6 B6 五、發明説明（38)

以如同前述（實施例34)之方法由2-[5-[(苯并呋晡-2-基羰基）胺基]-11!-18丨哚-2-基羰基]-6-三氟甲基-1,2,8,83-四氫瓌丙[c]吡咯并[3,2-e]吲躲-4(5H)-酮-7-甲酸甲酯 9.4职（15微莫耳）製得3-[5-[(苯并呋喃-2-基羧基）胺基]-1H-«|哚-2-基羧基]-1-溴甲基-5-羥基-7-三氣甲基-1,2,3 ,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲跺-8-甲酸甲酯9,2»g U6X)。 NMR (CDC 13 +DMSOd6 ) d : 3. 24(1H, t, J=10Hz), 3.78(lH,m), 4.00 (3H, s), 4.51-4. 61 (2H, m), 4.75 (1H, d, J=10Hz), 7. 09 (1H, s), 7.31-7.36 (2H, m), 7.47 (1H, t, J=7Hz), 7. 51 (1H, s), 7.59-7.62 (2H, in), 7.72 (1H, d, J=8Hz), 8. 02 (1H, br, s), 8. 25 (1H, s), 8. 64 (1H, s), 9. 13 (1H, s), 9. 94 (1H, s), 11. 39 (1H, s) 實施例38 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝，訂

經濟部中央標準局MR工消費合作社印製

Η 例)-τ 施基跺實羰吲 i(*el 钱 I I 前-22’ 同跺[3 如吲并以H-咯由法方之 _ 呋并苯基甲氟三酯甲酸甲 - 7 - 酮基[0某 2-丙微 -琛10 氳ί 四颴本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS) 規格（210 X 297公垃） A6 B6 五、發明説明（39) 耳）製得3-(5-(苯并-2-基睬-2-基羰基）-1-溴甲基 -5-羥基-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氬曲；咯并[3,2-6]-18丨跺-8-甲酸甲酯 6.2mg (98X)。

NiMR (CDC13 +DiMSOd6) <5 : 3. 24(1H, t, J=10Hz), 3.7T(lH；m), 3.99 (3H, s), 4. 52-4. 62 (2H, m), 4.76 (1H, d, J=10Hz), 7. 00 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7. 21-7. 28 (2H, in), 7. 53 (1H, d, J=8Hz), 7. 58 (1H, d, J=8. 3Hz), 7. 81 (1H, d, J=9flz) t 8. 02 (1H, s), 8. 27 (1H, s), 9. 21 (1H, d, J=2Hz), 10. 40 (1H, br. s), 10.80 (1H, br), 11. 57 (1H, br, s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

i裝. 訂· 經濟部中央標準局負工消費合作社印製以如同前述（實施例34)之方法由6-三《甲基-2 -[5-[(5, 6,7-三甲氧-1!1-明丨哚-2-基羰基）胺基]-111-18丨睬-2-基羰基 ]-l,2,8,8a-四氫琢丙[c]吡咯并[3,2-e]tgr哚-4(5H)-酮-7-甲酸甲酯6.0«g (9微莫耳）製得1-溴甲基-5-羥基-7-三籌甲基-3-[ 5-[(5,6,7-三甲氣-1[1-明丨躲-2-基羧基）胺基]-11{-吲跺-2-基羰基]-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3,2-e]吲哚-8 -甲酸甲酯 6.5«g (97*) 〇 NMR (CDC 1 3 +DMS 0 dg ) <5 ： 3.24(1H, t, J=10Hz), 3.76(lH,m), 3. 91 (3H, s), 3. 94 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.49-4. 60 (2H, m), 4.74 (1H, d, J=10Hz), 6. 86 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7. 23 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=9Hz), 7.54 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 8. 01 (1H, br, s), 8. 21 (1H, s), 9.40 (1H, s), 10.16 (1H, s). 10. 27 (1H, s), 11. 63 (1H, s) 表紙張尺度適用t國國家橒準（CNS>甲4规烙（2丨Ο X 297公釐） A6 B6 C〇2Me •Br 五、發明説明（40 ) 實施例40_ OMe

以如前述（實施例34)之方法由6-三氰甲基-6-三甲氧- ΙΗ-β丨哚-2-基羰基）胺基]-lH-Ig丨睬-2-基裝基]-1，2，8，83-四氣琢丙[(；]1||;略并[3，2-6]明丨[1^-4(51〇-_-7-甲酸甲酯3.8明（5撖某耳）製得1-溴甲基-5-羥基-7-三氣甲基-3-[5-[(4,5,6-三甲氣-1Η-Π8Ι除-2-基黎基）按基]-1H-瞄晬-2-基羰基]-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]明丨晬-8-甲酸甲醋 4 . 2ιβ (99X) 〇 NMR (CD,C13 +DMSOd6) <5:3,22(1H, t,J=10Hz),3.76(lH，n〇,3.84 (3Η, s), 3. 87 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.14 (3H, s), 4.50-4.57 (2H, in), 4.73 (1H, d, J=10Hz), 6. 66 (1H, s), 7. 04 (1H, s), 7. 34 (1H, s), 7. 44 (1H, d, J=8Hz) ,7.51 (1H, d, J=8Rz), 8.05 (1H； br, s), 8.19 (1H, s), 8. 98 (1H, s), 9.18 (1H, s), 10.12 (2H, br, s), 11. 42 (1H, s) 實施例41 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) -裝- 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

O v〇5 以如同前述（實施例34)之方法由3-[5-[(萘-3-基玻基）胺基]-1H-吲晬-2-基羰基]-6-三氟甲基-1,2,8,8a-四氫環衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货> A6 B6 五、發明説明（41 ) 丙[(；]明；咯并[3,2-6]明|哚-4(51〇-酮-7-甲酸甲酯2.9明（5 撇冥耳）製得1-溴甲基-5-羥基-3-[5-[(萘-3-基羰基）胺基 ]-111-18丨哚-2-基羰基]-7-三鏟甲基-1.2,3,6-四氫1»咯并[ 3,2-e]明丨哚-8-甲酸甲酯3.2明（97X)。 NMR (CDC 1 3 +DMSOdg ) <5 : 3. 23(1H, t, J=10Hz), 3.77(1H, m), 3.99 (3E, s), 4. 49(1H, m), 4.58(1H, t, J=10Hz), 4.74(1H, d, J=llHz), 7.07(1H, s), 7.50(1H, d, J=9Hz), 7. 55-7. 60 (3H, ra), 7. 91 (1H, d, J=7Hz), 7. 95 (1H, d, J=8Hz), 7.99 (1H, d, J= Ήίζ), 8· 07 (1H, d，J=8Hz), 8. 25 (1H, s), 8.53 (1H, s)，9. 27 (1H, s), 9· 35 (1H，s), 10. 23 (1H, s), 10. 94(lH, +s), 11.61 (lH，s) 實施例42

(請先閲讀背面之注意事項再填寫衣頁) 訂經濟部t央標準局R工消费合作社印製以如同前述（實施例34)之方法由3-[5-[(疃啭-3-基羰基 )胺基]-lH-tg丨哚-2-基羰基]-6-三氰甲基-1,2,8,8a-四氬瓌丙[c]吡咯并[3,2-e]吲哚-4(5H)-酮-7-甲酸甲酯2.7明（4微莫耳）製得1-溴甲基-5-羥基-3-[5-[(畦唞-3-基羰基）胺基]-ΙΗ-明丨哚-2-基羰基]-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]明丨哚-8-甲酸甲酯2.6»g (84X)〇 NMR (CDC13 +DMSOd6) <5 : 3. 24(1H, t. J=10Hz), 3.76(1H, in), 3. 99 (3H, s), 4. 51-4. 58(2H, in), 4.75 (lHf d, J=10.3Hz), 7. 06 (1H, s), 7.45(1H, d, J=9Hz), 7. 58 (1H, d, J=8Hz), 7. 64(1H, t, J=8Hz), 7. 83 (1H, t, J=8Hz), 7. 97 (1H, d, J=7Hz), 8. 03 (1H, br, s), 8. 18 (1H( d, J=8Hz), 8. 24 (1H, s), 8. 85 (1H, s), 9. 29 (1H, s), 9. 53 (1H, s), 9. 65 本紙張尺度適用ta國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6

五、發明説明U2) (1H, br, s), 10. 01(1H, br, s), 11. 44(1H, br, s) 實施例43 v〇〇〇以如同前述（實施例34)之方法由3-[5-[(異疃唞-3-基羰基）胺基]-1H-吲晬-2-基羰基]-6-三氣甲基-1,2,8,8a-四氫環丙[c]Itt咯并[3,2-e]明丨跺-4(5H)-酮-7-甲酸甲酯3.1 明（5微其耳）製得1-溴甲基-5-羥基-3-[5-[(異畤唞-3-基嫌基）胺基]-1H-吲哚-2-基羰基]-7-三氰甲基-1,2,3,6-四氬吡咯并[3,2-e]®跺-8 -甲酸甲酯3.5»g (98X)〇 NMR (CDClg +DMSOdg) 5 : 3. 24(1H, t, J=10Hz), 3.78(1H, d, J= 9Hz), 3. 99 (3H, s), 4.51-4.59 (2H, m), 4.76 (1H, d, J=10Hz), 7. 09 (1H, s)，7.51 (1H, d, J =9Hz), 7. 62 (1H, dr J=9Hz), 7. 76 (1H, t, J=8Hz), 7. 83 (1H, t, J=8Hz), 8,03-8.12 (4H, m), 8. 40 (1H, s), 8. 80 (1H, s), 9.26 (1H, s), 10. 02 (1H, br), 10.34 (1H, s), 11.44 (1H, s) 實施例44 (諝先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨装， *1T. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

( 0 OMe •OMe 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4规格（210 X 297公釐經濟部中央標準局S工消費合作社印焚 A6 __B6 五、發明説明（43) 以如同前述（實施例34)之方法由6-三氣甲基-2-[(5,6,7 -三甲氣異疃唞-3-基羰基）胺基]-1H-®丨躲-2-基羰基]-1,2 ,8,83-四氫環丙[<；]吡咯并[3,2-6]吲哚-4(511)-酮-7-甲酸甲酯7.0iag (10微某耳）製得1-溴甲基-5-羥基-7-三氣甲基-3-[5-[(5,6,7-三甲氣異疃啭-3-基羰基」胺基]-ih-明丨晬-2 -基欺基]-1,2,3,6 -四氩吡咯并[3,2-e]明丨哚-8 -甲酸甲醋 7 . 4ng (95*〉。 NMR (CDC 1 3 +DMS Odg ) 5 : 3. 25(1H, t, J=10Hz), 3.77(lH,m), 3.99 (3H, s). 4. 05 (3H. s), 4.07 (3H, s), 4.12 (3H, s), 4.48 (1H, m), 4.59 (1H, t, J=8Hz), 4.74 (1H, d, J=llHz), 7. 07(1H, s), 7.19(1H, s), 7. 54(1H, d, J=9Hz), 7. 60(1H, dd, J=2Hz, J= 9Hz), 7. 98 (1H, br, s), 8. 36 (1H, s). 8.85 (1H, s), 9. 07 (1H, s). 9. 39 (1H. s), 10.27 (1H, s), 10.66(lH,s), 11.85(1H, s) 實施例45 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

以如同前述（實施例34)之方法由2-[5-[9H-ft啶并[3,4-b]明丨哚-3-基羰基）胺基]跺-2-基羰基]_6-三氬甲基 -1,2,8,83-四氬琛丙[<：]1«；咯并[3,2-6]18丨哚-4(5}〇-酮-7-甲酸甲酯5.9ig (9微某耳）製得卜溴甲基-5-羥基-3-[5-[(9 H-吡啶并[3,4-b]tgl哚-3-基羧基）胺基]-ΙΗ-明丨跺-2-基羰基]-7-三氟甲基-1，2,3,6-四氣吡咯并[3,2-6]明丨哚-8-甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲t規格（210 X 297公釐）4g A6 B6 五、發明説明（44) 酸甲酯6 . 4明（9 6 ί：) 〇 NMR (CDC13 +DMSOdg) 5 : 3. 24(1H, t, J=10Hz), 3.76(lH,m), 3.99 (3H, s), 4. 51 (1H, m), 4. 57 (1H, t, J=10Hz), 4. 76 (1H, d, J=11Hz), 7.10 (1H, s), 7.33 (1H, m), 7. 51 (1H, d, J=9Hz), 7. 54-T. 67 (3H, m). 8. 03 (1H, br, s), 8. 23 (1H, d, J=9Hz), 8. 37 (1H, s), 8. 88 (1H, s), 9. 02 (1H, s), 9. 25 (1H, s) ,10.10 (1H, br), 10. 24 (1H, s), 10. 80 (1H, br), 11. 51 (lH.br) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例46

裝· 經濟部t央標準局MS： Η消費合作社印製使1-氛甲基-5-羥基-7-三《甲基-3-(5,6,7-三甲氣-1H-明I睬-2-基羰基）-1,2.3,6-四氪吡咯并[3,2-e]明丨哚-8-甲酸甲酯5.0«(9撤其耳）懸浮於二氛甲烷中，在冰冷下對此添加氮甲酸對-硝苯酯2.3呢（11微莫耳）及三乙胺1.6/i文（ 11微莫耳），攪拌5 0分鐮後，添加N-甲基六氰％唞1.4«义 (13橄莫耳），而在室溫下攪拌一夜。其反應液稀釋以氛仿，依次用水，10ΙΪ硪酸氫納水溶液、水予以洗滌後，藉無水硫酸銪「乾燥」。播除溶劑後所得之殘渣藉矽凝隳管柱層析術（氛仿：甲醇=8: 1)純化而得到1-氣甲基-5-(4-甲基六氫吡唞-1-基羰基）氣-7-三氟甲基- 3-(5,6,7-三甲氣- lH-Ig丨哚-2-基羰基.）-1,2.3,6-四氫吡咯并[3,2-e]tg丨跺-8-甲酸甲_之無色晶體4.5mg (74S!) 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐）^ 46 五、發明説明（45) NMR (C D C 1 3 ) <5 ： 2. 38 (3H, s), 2.46-2. 52(4H, in), 3.39(1H, t, J=10Hz), 3. 59-3.72 (2H, n〇, 3.76-3.83 (2H, ni)，3. 91 (1H, m), 3. 92 (3H, s), 3. 95 (3H, s), 3. 99 (3H, s)， 4. 09 (3H, s), 4. 54-4. 62 (2H, m), 4. 76-4. 82 (1H, in), 6. 89 (1H, s), 7. 01 (1H, d, J=2Hz), 8.! 36(lH,s),9_33(lH，s)，9. 57(lH,s) 對所得之晶髖添加3.0»g(4.3撤莫耳）3M氛化氫酸0.4 JL,鳙除溶劑，用***洗淨，而得到無色晶體之鹽酸鹽 3.1明（97X)〇 NMR (DMSOdg) 5 : 2. 85(3H, br, s), 3.10-3. 26(3H, m), 3.46-3. 65(4H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3. 90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.93-3.96 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4. 35-4. 81 (3H, m), 4. 72 (1H, dd, J=9Hz, J=11Hz), 6. 97 (1H, s), 7. 04 (1H, s), 8.14 (1H, s), 10.78(1H, br), 11.39(1H, s), 13.16(1H, s) 實施例47 Μ

e 6 Μ M 經濟部中央標準局員工消費合作社印製述(5t 前 I 并同-3咯如基吡以甲氬氣四基甲溴 - 1Λ 得製基甲并咯吡氫張紙衣適準標 i家國國由法方之 X)/ 6 4 例施實三每 7 -· 基羥- 5- 基甲氣甲三跺吲 ,6耳 .3M ,2撖 1 8 1 1 Λ—/ ί\ 基职裁09 基1. - 1 -2酯哞甲吲酸 Η 甲氰三 I 7- 氣 Λ/ 基羰基- 1- «# 吡氫六基甲氧甲三 s) 基羧基 I 2- 躲吲 5 /|\ Μ8 9 6 酷甲酸甲- 8- 呤吲恪見 If 公 7 9 2 7 »4 四經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A6 _ B6_ 五、發明説明（46) NMR (CDC13) 5 : 2.37(3H,s)(2.47-2.58(4H,in),3.26(lH, t, MOHz), 3. 60-3. 70 (2H, m), 3. 76-3. 83 (3H, m). 3. 92 (3H, s), 3. 95 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4. 09 (3H, s), 4. 56-4. 67 (2H, m), 4.77 (1H, d, J=10Hz), 6.90 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=2Hz), 8.36 (1H, s),9.34(lH, s),9.59(lH, s) 塩酸塩4. 8 mg (9 6%) NMR (DMSOdg ) 5 : 2. 86(3H, br, s), 3.15-3. 28(3H, m), 3. 43-3. 70(4H, in), 3.77-3. 82 (1H, tn), 3. 81 (3H, s), 3. 83 (3H. s), 3. 92 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.16 (1H, m), 4. 35-4. 53 (3H, m), 4.72 (1H, t, J=10Hz), 6. 96 (1H, s), 7. 03 (1H, s), 8.14 (1H. s), 8.30 (1H, s), 11.35(1H, s), 13.12(1H, s) 實施例48 (請先閲讀背面之注意事項再場窝本頁)

以如同前述（實施例46)之方法由3-[5-[(苯并呋_-2-基羰基）胺基]-1H-吲1« -2-基羰基]-1-氨甲基-5-羥基-7-三氰甲基-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3,2-e]lg丨眹-8-甲酸甲酯5.0 明（8微莫耳）製得3-[5_[(苯并呋喃-2-基羰基）胺基]-1H-吲晬-2-基羰基]-1-氛甲基-5-(5-甲基六氳吡唞-1-基羰基 )氣-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氬吡咯并[3,2-6]18丨1^-8-甲酸甲酯4 · 8聪（80X) 〇 NMR (C D C 1 3 ) <5 : 2.37(3H, s), 2.46-2. 60 (4H，m), 3, 40 (1H, dd, J=9Hz，J= 11Hz), 3. 60-3.72 (2H，m), 3· 77-3. 92 (3H，m), 3. 99 (3H, s)，4· 56-4.67 (2H，m), 4· 80 (1H， m), 7· 08 (1H，s), 7. 34 (1H, t，J=7Hz), 7. 42-7. 49 (3H，ra)，7. 59 (1H, d，J=8fiz)，7. 62 (1H， s), 7. 73 (1H, d, J=8Hz), 8. 23 (1H, s), 8· 37 (1H, s)，8. 42 (1H，s), 9· 34 (1H，s), 9.72 (1H, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公坌）λ 〇 4〇 A6 _ __B6_ 五、發明説明（47) S) 塩酸塩 3.5mg(97%) NMR (DMSOdg) 5 ： 2.86 (3H,br,s), 3. 15-3. 27 (3H,m), 3.45-3. 68(^,01), 3. 90-3. 97 (1H, m), 3. 92 (3H, s), 4. 18 (1H, in), 4. 43 (2H, br, s), 4. 60 (1H, d, J=llHz), 4. 80 (1H, t, J=10Hz), 7. 22 (1H, s), 7. 37 (1H, t, J=7Hz), 7. 49-7. 52 (2H, m), 7. 63(1H, d, J= 9Hz), 7. 72 (1H, d, J=8Hz), 7.76 (1H, s), 7. 83 (1H, d, J=7Hz), 8. 20 (1H, s), 8. 23 (1H, s), 8. 30(1H, d, J=5Hz), 10.48(1H, br), 11. 65(1H, s), 13.11 (1H, br) 實施例49 (請先閲讀背面之注意事項再磷寫本頁)

經濟部中央標準局8工消費合作社印製以如同前述（實施例46)之方法由3-[5-[(苯并呋_-2-基羰基）胺基]-1H-®丨跺-2-基羰基]-卜溴甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-6]蝴躲-8-甲酸甲_6.9 8 (10微莫耳）製得3 - [5-[(苯并呋喃-2-基級基）胺基]-1 Η-吲跺-2-基羰基]-1-溴甲基-5-(4-甲基六氫lit埃-卜基羧基 )氧-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氢吡咯并[3,2-e] 18丨跺-8-甲酸甲酯 6.8ng (83X) 〇 NMR (CDCI3) (5 : 2.37(3H,s),2.46-2.60(4H,m),3.27(lH,t, J=10Hz), 3. 61-3.71 (2H, in), 3.73-3.85 (3H, in), 4. 00 (3H, s), 4. 56-4. 69 (2H, m), 4.77 (1H, df J= 9Hz), 7. 08 (1H, s), 7. 34 (1H, t, J=7Hz), 7. 47 (3H, m), 7. 59 (1H, d, J=9Kz), 7. 63 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=7Hz), 8. 23 (1H. m), 8. 37 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.34 (1H, s), 9.73 (1H, br) 塩酸塩5. 4mg (9 8%) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4現格（210 X 297公货）4^ A6 B6 五、發明説明（48) NMR (DMSOdg) <5 ： 2.8T (3Htbr, s), 3.12-3.30(3^1,111),3.45-3. 63 (4H,tn), 3. 84 (1H, dd, J=3Hz, J=10Hz), 3. 93 (3H, s), 4.17 (1H, in), 4.35-4. 52 (2H, m), 4. 58 (1H, d, J=llHz), 4. 81 (1H, t, J=10Hz), 7. 21 (1H, d, I=2Hz), 7. 38(1H, t, J=7Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 7. 63 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7. 73 (1H, i, J=8Hz), 7. 77 (1H, s), 7. 83 (1H, d, J=7Hz), 8.20(1H,s)，8.23(1H,s),8.31(1H,s), l〇.49(lH,s), 11.65(lH,br), 13.13(lH,br) 實施例50 {請先κί讀背面之注意事項再埃寫本頁)

.裝- 以如同K施例6之方法由5-(5,6,7-三甲氣唑啭-3-基嫌基）胺基- lH-β丨《-2-甲酸9.7«g(2 3微其耳）製得1-第甲基5 -羥基-7-三*甲基-3-[5-[(5,6,7-三甲«睡喵-3-基歎基）胺基-111-明丨《-2-基羰基]-1,2,3,6-四氬吡咯并[3,2-6]明| 哞-8-甲酸甲酯13.4¾ (77X)。 NMR (DMSOdg) <5 ： 3.41 (1H, t. J=l〇Hz). 3.91 (lH.d,J=10Hz), 3.99 (3H, s), 4.090 (3H, s), 4.094(3H, s), 4.15 (3H. s), 4.45(1H, m), 4. 60 (1H, t, J=10Hz), 4.78 (1H, d. J=11Hz), 7. 08 (1H, s), 7. 52 (1H, d, J=9Hz), 7. 60 (1H, d, J=9Hz), 7. 68 (1H, s), 8. 06 (1H, brs), 8. 36 (1H, s), 8. 97(Iff, s), 9. 39 (1H. br), L0. 44 (1H, br), 10. 47 (1H, s), U. 訂· 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 67(lH,br)

本紙張尺度通用+國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公:¢)50 A6 ----—^__ 五、發明說明（49 ) 以如同實施例46之方法由1-氣甲基_5_羥基三氣甲基 -3-[5-[(5,6·7-三甲氧-1H-I8 丨哚-2-基羰基）胺基]-lH-lgl 除-2 -基羰基]-1,2, 3,6 -四氫吡咯并[3,2-e]Ig丨哚-8 -甲酸甲函12.0«g (16微莫耳）製得1-氯甲基_5_(4_甲基六氩吡唞 -1-基羰基）氣-7-三氣甲基-3-[5-[(5,6,7-三甲氧-1H-吲晚-2-基羰基）胺基]-1H-吲哚-2-基羰基）-1,2,3,6-四氳吡咯并[3,2-e]Ig| 哚-8-甲酸甲酯 6.3ng (45X)。 NMR (CDC13) d:2.36(3H,s),2.52(4H，s),3,36aH，brs)，3.63〜3.85 (5H, ra), 3.90 (3H，s), 3· 94 (3H, s), 3. % (3H, s)，4. 09 (3H. s), 4.51〜4.59 (2H，ra). 4.73 (1H, d, J=10Hz), 6.82 (IH, s)，7. 00 (1H，s)，7.13 (1H, brs), 7. 42〜7.44 (2H, m), 8.19 (1H， brs), 8. 30 (1H, s), 9. 05 (1H, brs), 9.79 (1H, brs), 9. 87 (1H, brs), 11.48 (1H, brs) 實施例52 (請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁) 裝

訂 ^............ 經濟部ψ央標準局員工消費合作社印製以如同實施例4 6之方法由1-氣甲基-5-羥基- 3-[5-[(異畤唞-3-基羰基）胺基]-1H-吲躲-2-基羰基]-7-三氣甲基-1 ,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]蚓哚-3-甲酸甲酯7· 6«g (11撤莫耳）製得1-氮甲基-5-(4-甲基六氩吡唞-卜基羰基]-氣-3 -[5-[(異疃唞-3-基羰基）胺基]-1H-吲跺-2-基羧基）-7-三氟甲基-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3,2-e]吲哚-8 -甲酸甲酯 3 . 8mg (43¾ ) 〇本纸張尺度通用t國國家樣準丨C N S;甲4規格1210 X 2 9 7公f / 51 A6 B6 五、發明説明（50 ) NMR (CDCI3) <5 ： 2.35 (3H,s), 2.52 (4H,s), 3.38 (lH,t,J=9Hz), 3.67 (2H, s), 3.83〜3.87 (3H, ra), 3. 98 (3H, s), 4. 56〜4. 62 (2H，m)，4· 77 (1H, d, J=9Hz), 7. 04 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=9Hz), 7. 51 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.74 (1H, t, J=7Hz), 7.81 (1H, t, J -7Hz), 8.05 (1H, d( J=8Hz), 8. 09 (1H, d, J=8Hz), 8.33 (1H, s), 8. 38 (1H, s), 8.76 (1H, s), 9. 25 (1H, s), 9.41 (1H, s), 10. 02 (1H, br), 10. 27 (1H, s) 實施例5 3

(請先閱讀背面之注意事项再填窝本頁> .裝經濟部中央標準局員工消費合作社印% 以如同實施例46之方法由1-溴甲基-5-羥基-7-三氰甲基 -3-[5-[(5,6,7-三氣甲基-111-吲哚-2-基羰基）胺基]-1^1-吲跺-2-基羰基]-1,2,3,6-四氫ft咯并[3,2-e]吲晬-δ-甲酸甲酯9.9呢（13微某耳）製得1-溴甲基-5-U-甲基六氪吡唞-1-基羰基）-氣-7-三氰甲基-3-[5-[(5,6,7-三甲氣-1Η-吲晬-2-基羰基）胺基]-1Η-吲哚-2-基羰基]-1,2,3,6-四氬吡咯并[3,2-e]吲睬-8-甲酸甲酯7.0ng (6ΐχ)0 NMR (CDC13) <5:2.36(3H，s),2.53(4H,brs)，3.23(lH,brs)，3.63〜3.84 (5H, m), 3.91 (3H，s)，3.94 (3H，s)，3. 98 (3H，s)，4.09 (3H，s)，4.58 (2H，brs), 4.72 (1H, d, J=9Hz), 6.83 (1H, s). 7.01 (1H, s), 7.15 (1H, brs), 7. 42 (2H, in), 8. 21 (1H, brs), 8.30 (1H, s), 9.13 (1H, brs), 9.83 (1H, brs), 9.92 (1H, brs), 11. 61 (1H, brs) 實施例54 本纸張尺度適用中2!函家漂準I CXS,卫4規fe丨210x297公釐 52 A6 B6 五、發明説明（5 1 )

以如同實施例4 6之方法由1-溴甲基-5-羥基-3-[5-[(異疃唞-3-基羰基）胺基]-1H-181哞-2-基羰基]-7-三氣甲基-1 ,2,3,6-四氫吡咯并[3,21]吲睬-8-甲酸甲酯13.0呢（18撖莫耳）製得1-溴甲基-5-(4-甲基六氫1ft唞-卜基羰基）氣-3-[5-[(異疃喵-3-基羰基）胺基]-lH-tg丨躲-2-基羰基]-7-三氣甲基-1,2,3,6 -四氩吡咯并[3,2-e]吲睬-8 -甲酸甲酯鹽酸鹽 2 . (13X)。

♦HC I NMR (DMSOdg) (5:2.86(3H,brs),3.21〜3.61(7H，m),3.85(lH，ni)，3.93 (3H, s)，4.16 (1H, m)，4.42 〜4.48 (2H，m), 4. 59 (1H, d,J=l 1Hz)，4· 83 (1H, t, J=9Hz)，7. 22 (1H, s), 7. 52 (1H, d, J=9Hz), 7.76 (1H, d, J=9Hz), 7. 86 (1H, t, J=8Hz), 7.93 (1H, t, J= 8Hz), 8. 21 (1H, s), 8. 26 (1H, d, J=8Hz), 8. 32 (1H, d, J=6Hz), 8.41 (1H, s). 8.74 (1H( s), 9. 50 (1H, s) ,10.71 (1H, s), 10. 84 (1H, br), 11. 65 (1H, s), 13.17 (1H, s) 實施例55 装......................訂.....................^- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印¾ C〇2Me

以如同實施例1之方法由（3S)-3 -乙醯氣甲基-5 -胺基-6 本纸張尺度逋用中觊國家搮準ICNS丨甲4規格1210X297公釐 53 經濟部中央標準局員工消費合作社印焚 A6 B6 五、發明説明（52 ) 苄氧-1-(第三丁氣羰基）-2,3-二氫吲躲製得3-(35)-3-乙醛氣甲基-6-苄氣基-1-第三丁氣羰基- 2,3-二氬- ΙΗ-吲哚- 5-基）胺基-3-三氟甲基丙烯酸甲酯。 [a]D25=+8. 9°(c = 0.53,氯仿）實施例56 f3c> CO 2 Me

BnO^^^N7

I

Boc 以如同實施例2之方法由3-(3S)-3-乙篚氣甲基-6-苄氧-1-第三丁氣羰基-2,3-二氫-1H-18丨睬-5-基）胺基-3-三氣甲基丙烯酸甲酯裂得（IS)]-乙S氧甲基-5-苄氣-3-第三丁氧羰基-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-6]吲哞-8-甲酸甲酯。 [α] 〇25 = - 7 0° (c = 0.20,氯仿) 實施例57 F3C C〇2Me

HOy^〇H

Boc 以如同實施例3之方法由（IS)-：!-乙醯氧甲基-5-苄氧- 3-第三丁氣羰基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e] 冢纸張尺度通用中1函家標準iCNS) ® 4規格（210X297公坌裝.....................訂....................線 {請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) A6 B6 五、發明説明（53 ) 吲睬-8-甲酸甲酯製得（lS)-5-苄氣-3-第三丁氧羰基-1-羥甲基-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氫tt咯并[3, 2-e]吲睬-8 -甲酸甲酯。「 1 25 _ [a] D - 實施例58 32。（c = 0. 4 5 , 氯 C〇2Me

/^C ίI Boc 以如同實施例4之方法由（lS)-5 -苄氧-3-第三丁氣羰基 1-羥甲基-7 -三氣甲基-1,2,3,6 -四氫tft咯并[3,2-e]®丨睬 8 -甲酸甲酯製得（lS)-5 -苄氧-3 -第三丁氧羰基-1-氛甲基 7-三氣甲基-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3,2-e] 18丨晬-8-甲酸甲酯。 [a]n23=-6〇〇 (c = 〇. 40,氯仿 … -............................................. I…：：：.玎......................^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例59 經濟部中央標準局員工消費合作社印$4 C〇2Me

卜C H I Boc 以如同實施例5之方法由（lS)-5-苄氣-3-第三丁氧羰基 1-氛甲基-7-三氣甲基-1,2,3,6 -四氫（ft咯并[3,2-e]吲哚本纸張尺度適用中J闺家標準！CN’S)®4規格！210x297公釐1 55 A6 B6 五、發明説明（54 ) 8-甲酸甲酯製得（lS)-3-第三丁氣羰基-1-氛甲基_5_羥基-7-三氟甲基-1.2,3,6 -四氫ftt咯并[3,2-e]吲哚-8-甲酸甲酯。「i23=_78°(c = 〇-32.氯仿） ⑷D 一實施例60

以如同實施例6之方法由3-(5-異碎唞-3-基羧基）胺基-1 H-0?丨晬-2-甲酸製得（1S)-卜氯甲基-5-羥基-3 - [ 5 -[(異哇唞-3-基羰基）胺基]-1H-吲睬-2-基羰基]-7-三氣甲基-1,2 ，3,6-四氫1»咯并[3,2-6]吲哚-8-甲酸甲酯。裝......................ίτ......................^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部_夹標準局員工消费合作社印製 NMR (DMSOdg) 5 : 3. 52(1H, t, J=8Hz), 3. 87(1H, m), 3. 89(3H, s), 4. 30 (1H, m), 4.56 (1H, d, J=llHz), 4. 72 (1H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=9H2), 7. 73 (1H, d, J=9Hz), 7. 84 (1H, t, J=7Hz), 7. 91 (1H, t, J=7Hz), 7. 96 (1H, s), 8.25~8.31 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.73 (1H, s), 9.48 (1H, d, J=2Hz), 10. 56 (1H, brs), 10.68 (1H, brs), 11. 72(1H, s), 13.05(1H, brs) [a] 〇24 =+ 6 3° (c = 〇. 2 4,四氫呋喃）實施例61 衣纸張尺度遇用中a國宋標準,C.vs I甲4規格I 210X 297公« I 56 A6 B6 經濟部中央標準局員工消f合-.吐，印览五、發明説明（55 )

,ΟΜβ OMe Η 以如同實施例6之方法由5-(5,6,7-三甲氣異唞-3-基羰基）胺基-1H -吲哞-2-甲酸製得（1S)-1-氣甲基-5-羥基-7 -三氣甲基- 3-[5-[(5,6.7-三甲氧異疃啭-3-基羰基）胺基] -111-蚓晬-2-基羰基]-1,2,3,6-四氫1«;咯并[3,2-6]吲哚-8 -甲酸甲酯。 [α] 〇26 =+6 3° (c = 0. 24.四氫呋哺）實腌例62

以如同實施例6之方法由5-(9H-ttfc啶并[3,4-b]-吲哚-3-基羰基）胺基-1H-®丨跺-2 -甲酸製得（1S)-1-氯甲基-5-羥基 -3-[5-[(911-吡啶并[3,4-1)]吲哚-3-基羰基）胺基]-111-[81 睬-2-基羰基]-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e] 吲哚-3 -甲酸甲酯。裝......................訂....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度通用中1國家標準ICN’S; f 4规格*1210X 297公笼丨 57 經濟部中央標準局員工消費合作社印31 A6 B6 五、發明説明（56 ) C«] =+6/ (c = 0 . 31，四氫扶哺實胞例63

以如同實施例δ之方法由5-(7 -甲氧苯并呋喃-2 -基羰基）胺基-1H-吲哚-2-甲酸製得（1S)-1-氛甲基-5-羥基-3-[5-[ (7-甲氣苯并呋喃-2-基羰基）胺基]-1H-吲跺-2-基羰基]-7 -三氣甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-6]吲跺-8-甲酸甲酯。 [a] 〇26 =+ 5 3° (c = 0. 3 6，四氫呋喃）實腌例64

NHBoc 以如同實施例6之方法由5-(第三丁氧羰基）胺基-1H-® 晚-2 -甲酸13.8mg (50微莫耳）製得（lS)-3_[5-(第二丁氧欺裝.................：訂...................-線 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本纸張尺度遇,η中a is家標準fas; ®4規格<210x297公釐I 58 B6 經濟部尹夬標準局員工消费合作社印製五、發明説明（57 ) 基）胺基-1H-吲跺-2-基羰基]-卜氛甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-6]吲哚-8-甲酸甲酯22.41«( 74X) 〇 NMR (CDC13) <5 ： 1-55 (SH,s), 3.29 (1H, t,J=10Hz), 3.77 (lH,d,J=10Hz), 3. 92 (3H, s), 4.41 (1H, m), 4.52 (1H, t, J=10Hz), 4. 64 (1H, d, J=11Hz). 6. 57 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7. 01 (1H, brd, MHz), 7.21 (1H, brd, J=8Hz), 7.66 (1H, brs), 8. 21 (1H, brs), 9. 60 (2H, br),l〇. 13(lH,brs) 實施例65

[a] 24 + 2 9° (c = 0. 20,四氫扶哺 σ Η 以如同實施例6之方法由（lS)-3-[5-(第三丁氧羰基）按基_1H_明丨跺-2-基羰基]-1-氯甲基-5-羥基-7-三氟甲基-1, 2,3,6-四氬吡咯并[3,2-e]明丨躲-8-甲酸甲酯12.1明（2 0撤莫耳）及Ν,Ν-二甲基％胺酸鹽酸鹽2.8«g (2 0微莫耳）製得 (1S)-1-第甲基-3-[5-(二甲胺甲基羰基）胺基- ΙΗ-tg丨哚-2-基羰基]-5-羥基-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫Ift咯并[3,2-e ]明丨哚-8-甲酸甲酯7.8ng (66J；)。 NMR (DMSOdg) 5 ： 2.34(6H, s), 3.12(2Hr s), 3.49(lHr t, J=llHz), 3.84 (1H, in), 3. 88 (3Hf s), 4. 28 (1H, m), 4. 53 (1H, d, J=11Hz), 4. 68 (1H, tr J=9Hz), 7.10 (1H, m), 7. 41 (2Hr m), 7. 93 (1H, brs). 8. 08 (1H, s), 9. 62 (1H, s), 10,50 (1H, br), 11.64 (1H, s), 13.00dH.br) + 8 5。（c = 0. 20,四氫呋哺衣纸張尺度逋用中國固家橾準（(：兕1甲4规格1210X297公釐） 59 裝......................訂.....................線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 ___B6 五、發明説明（58 ) 實施例66

以如同實施例6之方法由4 -甲氣苯并呋喃-2-甲酸4.8rag (25谢莫耳）製得（1S)-1-氮甲基-5-羥基-3-(4-甲氧苯并呋喃-2 -基羰基）-7 -三氣甲基-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3, 2-e] 吲跺-8-甲酸甲酯11.6mg (89%)〇 NMR (DMSOdg) <5 : 3. 52 (1H, dd, J=9Hz, J = 10Hz), 3. 84 (1H, dd, J=3Hzf 11Hz), 3. 87 (3H, s), 3. 97 (3H, s), 4. 22〜4. 32 (1H, m), 4. 49 (1H, d, J=11Hz), 4.69 (1H, t, J=10Hz), 6. 89 (1H. d, J=8Hz), 7. 31 (1H, d, J=9Hz), 7. 45 (1H, t, J=8Hz), 7. 62(1H, s), 7. 90 (1H, brs), 10. 65 (1H, brs), 13.15 (1H, brs) [a] D26 =—11。（c = 0. 2 0,四氫呋喃）實施例67 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) -裝 ,、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

以如同實施例6之方法由5-甲氣苯并呋喃-2-甲酸4.8nig ( 25微莫耳）製得（1S)-1-氛甲基-5 -羥基-3-(5 -甲氧苯并块本纸張尺度適用中31國家標準甲4規格t 210X 297公釐i 〇0 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A6 ____B6_ 五、發明説明（59 ) 喃-2-基羰基）-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氳吡咯并[3,2-e] 吲跺-8-甲酸甲酯7.1eg (54X)〇 NMR(DMSOd6)<5:3.53(lH，dd,J=8Hz，J=10iiz),3.83(3H，s),3.82〜3.· 90 (1H, m), 3.87 (3H, s). 4.24 〜4.32 (1H, m), 4. 52 (1H, d，J=12i!z), 4. 65 (1H, t, J=10Hz), 7. 09 (1H, dd, J=3Hz, J=9Hz), 7. 29 (1H, d, J=3Hz), 7. 61 (1H, s), 7. 63 (lHf d, J=9Hz), 7. 91 (1H, brs), 10. 60 (1H, brs), 13.11 (1H, brs) [a] d26 =+1. 4。（c = 〇. 2 0，四氫呋喃）實施例68

(2 5微莫耳）製得（15)-卜氯甲基-5-羥基-3-(6-甲氧苯并呋喃-2-基激基）-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e] tg|躲-8-甲酸甲酯9 . 8呢（75X)。 NMR (DMSOd6) <5:3.52(lH,dd，J=9Hz，J=llHz),3.87(3H，s),3.88(3H， s), 4· 24 〜4· 32 (1H，ra)，4.53 (1H, d,J=UHz), 4. 65 (lH,d(U=9Hz，J=llHz)，7.00 (1H，dd, J=2Hz, J=9Hz), 7. 32 (IH, d, J=2Hz), 7.63 (1H, s), 7. 68 (1H, d, J=9Hz), 7.90 (1H( brs), 10. 59(lH,brs), 13.09(1H( brs) [P：]D26=+16e (c = 〇. 2 0,四氫 it夫哺）實施例69 本纸張尺度適用中S國家標準丨CNSj甲丨210χ297公;11 .................................... ................................裝......................訂-.................線 <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 61 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印災五、發明説明（60 )

以如同實施例6之方法由5,6,7-三甲氣苯并-2-甲酸6.3 呢（25徹莫耳）製得（1S)-1-氯甲基-5-羥基-7-三氣甲基-3-(5,6,7-三甲氧苯并-2-基羰基）-1,2,3,6-四氫呋哺[3,2 -e]吲跺-8 -甲酸甲酯10.5呢（72S：)。 NMR (CDC13) 5:3.36(1H, t,J=lIHz),3.85 〜3.95(lH,m)，3.91(3H,s), 3. 95 (3H，s), 3. 97 (3H, s), 4. 28 (3H, s), 4. 46 〜4_ 51 (1H, m)，4· 65 (1H, dd，J=9Hz, J= 11Hz), 4. 90 (1H, t, J=11Hz), 6.83 (1H, s), 7. 68 (1H, s), 8. 54 (1H, s), 9.72 (1H, brs), 11. 17(lH,brs) [a] 〇23 =4. ! (c = 〇· 2 0,四氫呋喃） S施例70

以如同實施例6之方法由7-甲氧苯并呋喃-2-甲酸4.4mg ( 23撤莫耳）製得（1S)-：1-氛甲基-5-羥基-3-(7-甲氧苯并呋喃-2-基羰基）-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氫ft咯并[3,2-e] 吲哚-8-甲酸甲酯9.3mg (773ί)0

本纸張尺度通用中21 1家棵荜！ CXS)甲4规格（210X 297公釐I ......................................................................................…裝................— 訂....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部令夬標準局員工消费合作社印製 A6 _____B6 五、發明説明（6 ) NMR (DMSOdg) ο ： 3.52(1H, dd,J=8Hz, J=10Hz), 3.84(1H, ddJ=3Hz, J= 10Hz), 3.88 (3H, s), 4. 00 (3H, s), 4.29 (1H, m), 4.52 (1H, d, J=10Hz). 4. 64 (IH, dd, J=8Hz, J=10Hz), 7. 09 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.36 (1H, dd, J=lHz, J=8Hz), 7. 66 (1H, s), 7. 92 (1H, brs), 10. 59 (1H, brs), 13. 09 (1H, brs) · 〇]d24 =+ 3 3。（c = 0. 20,四氫呋哺）實施例71 F3Cx__C02Me HO 人 OMe 以如同實施例6之方法由5,6,7-三甲氣異砖啭-3-甲酸 6.0呢（23徹莫耳）製得（1S)-：1-氛甲基-5-羥基-7-三氟甲基 -3-(5 ,6,7-三甲氣異畤唞-3-基羰基）-1,2,3,6-四氧吡咯并[3,2-e]吲跺-8_甲酸甲酯11.1呢（81%)〇 NMR (DMSOdg) <5 : 3. 44(1H; t, J=9Hz), 3.79 (1H, m), 3. 85(3H, s), 3. 95 (3H, s), 4. 01 (3H, s), 4. 04 (3H, s), 4.16 (1H, m), 4. 21 (1H, d, J=11Hz), 4.48 (1H, t, J= 9Hz), 7. 50 (1H, s), 7. 96 (1H, brs), 8. 26 (1H, s), 9. 21 (1H, s), l〇. 60 (1H, br), 12. 90 (1H, br) 「α]Λ24=_46。（c = 0. 2 0，四氫呋喃） ......................................................................................¥......................•玎 ............線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例72

A6 B6 五、發明説明（62 ) 以如同賁施例6之方法由啶并[3,4 -b〕吲睬-3 -甲酸 4.9呢（23撤実耳）製得US)-1-氛甲基-5-羥基-7-三氟甲基 -3-(911-«；啶并[3,4-1)]吲躲-3-基羰基）-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲跺-8-甲酸甲 _9.9mg (79X)〇 NiMR (DMS〇d6) 5:3.42(lH,t,J=9Hz),3,81(lH，m),3.85(3H,s)，4.16 (1H, m), 4. 30 (1H, d, J= 11Hz), 4. 55 (1H, in), 7. 31 (1H, t, J=8Hz), 7. 60 (1H, t, J=8Hz), 7. 67 (1H, d, J=8Hz), 7. 98 (1H, brs), 8.37 (1H, d. J=8Hz), 8. 67 (1H, brs), 8. 95 (1H, s), 10. 58 (IH.br), 11.95(1H, s), 13. 00 (lH.br)[a] 〇24 =- 5 2° (c = 0. 20,四氫呋哺）實施例73

<請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 .訂經濟部中央標準局員工消费合作社印¾. 以如同實施例6之方法由5,6,7-三甲氣唑41 -3-甲酸6.1 明（2 3撖莫耳）製得（1S)-1-氣甲基-5-羥基-7-三氟甲基- 3-(5,6,7-三甲氣唑啭-3-基羰基）-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e] D3丨跺-8-甲酸甲酯9. 9呢（7230。 NM.R (DMSOdg) δ : 3. 50(1H, t, J=10Hz), 3.80(1H, dd, J=2Hz, J=10Hz), 3. 86 (3H, s), 4. 00 (3H, s), 4. 08 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4, 18〜4. 24 (2H, m), 4. 54 (1H, dd, J= 9Hz, J=llHz), 7.75 (1H. s), 8. 04(1H, s), 8. 45 (1H. s), 10.63 (1H. s), 13.10 (1H, s) 〇]D24= - 19。（c = 0. 20,四氫呋喃）本纸張尺度適用中國國家慄準（(^3,〒4峴格丨210父297公«·) 64 A6 ____B6 五、發明説明（63 ) 實施例74

以如同實施例6之方法由4_甲氣桂皮酸41呢（23撖某耳）裂得（1S)-1-氛甲基-5 -羥基-3_[2_(4_甲氣苯基）乙烯-卜基羰基]-7 -三氣甲基-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3.2-e]吲哚-8 -甲酸甲酯6 . 1呢（5 2 S；)。 NMR (DMSOd6) 5:3.46(lH，dd，J=9Hz，J=10Hz)，3.79~3.82(lH,ra),3. 82 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4. 26 (1H, br), 4. 37 (1H, t, J=10Hz), 4. 43 (1H, d, J=10Hz), 6.99 (2H, dr J=9Hz), 7. 05 (1H, d, J=15Hz), 7. 62 (1H, d, J=15Hz), 7.74 (2H, d, J=9Hz), 8.10 (1H, brs)，10.49(lH,s),13.00(lH，s) <\ A [a] D =—59。(c - 〇. 20,四氫呋喃）實施例75 ................................................... "................装----------------------訂....................線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 缓濟部Ψ.央標準局員工消费合作社印¾.

以如同實施例6之方法由5-(4-甲氣苯并呋_ -2-基羰基）胺基-1H-吲哚-2-甲酸8.8嘛（25撤莫耳）製得氛甲基-5-徑基-3-[5-(4-甲氣苯并埃喃-2-基玻基）胺基-ΙΗ-吲 65 A6 B6 五、發明説明（64) 哚-2-基羰基]-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氬吡咯并[3,2-e] 181 哚-8-甲酸甲酯 12,5ng (73S：)。 NMR(DMSOd6)5:3.53(lH,dd，J=9Hz，J=llHz)，3.82〜3.92(lH，m)，3. 88 (3H，s), 3.97 (3H，s)，4.25〜4.35 (1H，m), 4. 54 (1H, d，J=11Hz), 4.72 (1H，t, J=llHz), 6.89 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, s), 7. 31 (1H, d, J=9Hz), 7.44 (1H, t. J=8Hz), 7.49 (1H, d, J=9Hz), 7. 58〜7.64(lH,m)，7.79(lH，s)，7.95(lH，brs)，8.21(lH,s)，10.39(lH,s),10· 59 (1H, brs), 11.74 (1H, s), 13.10 (1H, brs) Ca] n25 =+ 5 7° (c = 0. 20，四氫 q夫喃）

〇Me H 缓濟部中央標準局員工消費合作社印製以如同實施例6之方法由5-(5-甲氣苯并呋喃-2-基羰基）胺基-1Η-βΙ«-2-甲酸8.8明（25撖莫耳）製得（1S)-1-氣甲基-5-羥基- 3-[5-(5-甲氧苯并呋喃-2-基敦基）胺基-1Η-βΙ 哚-2-基羰基]-7-三氰甲基-1,2,3,6-四氬（ft咯并[3,2-e] 吲躲-8-甲酸甲酯10.7明（63¾) 〇 NMR(DiMSOd6)<5:3.46(lH,dd，J=8Hz，J=llHz),3.77(3H，s)，3.78〜3· 84(lH,m), 3.81 (3H, s)，4.18〜4. 26(1K, m), 4.47(1H, <U=llHz)，4.65(1H, t, J=llHz), 7.02 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.11 (1H, s), 7. 25 (1H, df J=3Hz), 7.42(lHr d, J=9Hz), 7.53 〜7. 57 (2H, m). 7. 62 (1H, s), 7.89 (1H, brs), 8.14 (1H, s), 10.38 (1H, s)，10.53 (1H, s), 11.67(1H, s), 13.04(1H, s) + 4 4° (c = 〇. 2 0,四氫呋喃）

Ca] n25 = 本纸張尺度適用中國舀家標準ί CXSi甲4¾格i 210X297公釐 ......................................................................................裝......................訂.....................線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 66 B6 五、發明説明（65 ) 實施例77

〇Me 以如同實施例6之方法由5-(6 -甲氣苯并埃喃-2 -基羧基）胺基- ΙΗ-吲晬-2 -甲酸8.8ng (25微莫耳）製得（1S)-1-氣甲 .基-5 -翔基-3-[5-(6-甲氧苯并埃喃-2-基欺基）胺基- lH-tgl 睬-2-基羰基]-7-三氟甲基_1,2,3,6-四氫III：格并[3, 2-e] 吲躲-8-甲酸甲酯13 . 7·8 (80X) 〇 NMR (DMSOdg) <5: 3.53 (lH,dd,J = 10Hz，J=llHz)，3.82〜3.92(lH， ra)，3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s)，4.25〜4.28 (1H, m), 4· 54 (1H，d，J=10Hz)，4· 70〜4.75 (1H, in). 7. 00 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.18 (1H, s), 7. 28 (1H, d, J=2Hz), 7. 49 (1H, d, J=9Hz), 7.60 (1H，dd, J=2Hz, J=9Hz)，7. 66〜7· 74 (2H, m)，7. 95 (1H, brs)，8. 20 (1H, s)，10. 34 (1H， s), 10.59 (1H, s), 11.73 (1H, s), 13.1U1H s)[a;j 〇26 =+4 2。 (C =0. 20，四氫 t)夫哺）實施例78 裝......................訂.....................線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟邾中央標準局員工消费合作社印製

Η 以如同實施例6之方法由5-(5,6，7-三甲氧苯并呋_ -2 _ 本纸張尺度通用中國S家標準丨CNS)® 4規格1210x29741 67 經濟.部"央樓準局員工消費合作社印裝 A6 B6 五、發明説明（66 ) 基羰基）胺基- ΙΗ-tg丨躲-2 -甲酸8.2mg (20微莫耳）製得（1S)-1-氛甲基-5-羥基-7-三氟甲基- 3-[5-(5,6,7-三甲氣苯并呋喃-2-基羰基 > 胺基-1H-吲睬-2-基羰基]-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e] «丨躲-3 -甲酸甲酯8.7ng(59X)。 NMR (DMSOd6) <5:3.53(lH,dd,J=9Hz,J=llHz),3.81(3H,s),3.82〜3. 92 (1H, m), 3. 86.(3H, s), 3. 88 (3H, s), 4. 17 (3H，s)，4. 25〜4. 35 (1H, πι)，4· 54 (1H, d, J= 11Hz), 4. 72 (1H, t, J=11Hz), 7. 08 (1H, s), 7. 18 (1H, s), 7. 49 (1H, d, J=9Hz), 7. 56 (1H, J *2Hz, J=9Hz)，7. 69 (1H，s), 7. 95 (1H, brs)，8. 17 (1H, s)，10. 32 (1H，s)，10. 60 (1H, brs)， 11.75(1H, s), 13.10(lH,brs)[a] 〇25 =+ 5 5° (c = 0. 20,四氫呋喃）實施例79

..............................................-.........................................................裝.......................玎....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁一以如同實施例δ之方法由5-(6-二乙胺基苯并呋喃-2-基羰基）胺基-1卩-吲哚-2-甲酸9.81«8(2 5微荚耳）製得（1$)-1-第甲基- 3-[5-(6-二乙胺基苯并呋喃-2-基羰基）胺基-1H-吲睬-2-基羰基]-5-羥基-7-三氟甲基_1,2»3,6-四氩吡咯并[3,2-e]蚓躲-8-甲酸甲酯15.1明（83 30。NiMR (DMSOd6) (5:1.15(6H,t，J=7Hz)，3.43(4H,q，J=7Hz),3.50〜3.55 (1H，ra)，3· 85 〜3. 95 (1H，m), 3· 88 (3H，s), 4. 25 〜4.35 (1H, m)，4.53 (1H, d,J=llHz)，4. @張尺度i用中1國家標準（CN’S i甲4規格【210x 297公釐)T〇〇〇 A6 B6 五、發明説明（67 )70〜4.78(1H，m), 6. 79(1H, s), 6. 81 (1H, s)，7.1K1H, s), 7. 47(1H，d, J=9Hz), 7. 52〜7. 61 (3H, m), 7. 95(1H, brs), 8.19 (1H, s), 10.14 (1H, s), 10. 59 (1H, brs), 11.70 (1H, s), 13. 11 (1H, brs)[a] 〇25 =+ 5 8° (c = 0. 20,四氫呋喃）實施例80

噯濟部4.央標準局员工消費合作社印製以如同實施例δ之方法由5-(8 -甲氣異時唞基羰基）胺基-1H -吲哚_2 -甲酸4.0明（11微冥耳）裂得（1S)_1_氛甲基_ 5 -裡基_3-[5-(8-甲氣異碎咐_3_基液基）胺基-丨哚基羰基]-7 -三氟甲基_1,2, 3 ,6 -四氳吡咯并[3, 2-e]吲哚-8 -甲酸甲酯 4 . Bag (523；) 〇 NMR (DMSOdg) 5:3.52(lH，t，J=10Hz)，3.82〜3.95(lH,m),3.88(3H，s), 4. 08 (3H, s), 4. 25〜4. 35 (1H, π〇, 4· 54 (1H，d,J=llHz), 4. 了 1 (1H，t，J=10Hz), 7· 18 (1H， s), 7. 28(1H，d, J=8Hz), 7. 50(1H，d，J=9Hz)，7.70〜7.75(lH，m)，7.78(m.d,J=8Hz)，7‘-83 (1H, t, J=8Hz), T. 95 (1H, brs), 8. 38 (1H, brs), 8. 66 (1H, s), 9. 60 (1H, s), 10. 60 (1H, brs), 10.70 (1H，s), 11:72 (1H, s), 13.10 (1H, brs)[a]D25 =+ 5 3e (c = 0. 2 0,四氫映哺） .............. .......、17...............'^ i請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中31 3家標準i.CN’S)甲4規格（210X297公 A6 B6 五、發明説明（68 ) 實施例81

以如同實施例6之方法由5-(7-甲氧異畴°»-3-基羰基）胺基-1H -吲晬-2 -甲酸7.3rag (20微莫耳）製得（1S)-1-氛甲基-5 -翔基-3-[5-(7-甲氣異增响-3-基玻基）胺基_1HH除-2-基羰基]-7 -三氟甲基-1,2,3,6 -四氫ftt咯并[3,2-e] «丨哚-8 -甲酸甲酯9 · 4呢（68¾) 〇 NMR (DMSOdg) 5:3.52(lH,dd,J=8Hz，J=10Hz)，3.83〜3.93(lH,m)，3. 88 (3H, s), 3· 98 (3H，s), 4. 25〜4· 35 (1H，m)，4· 54 (1H，d, J*10Hz)，173 (1H，t，J=10Hz)， 7.18 (1H. s), 7. 49 (1H，d, J=9Hz), 7. 55 (1H，dd,J=3Hz，J=9Hz), 7· 68 〜7· 76 (2H，m), 7.95 (1H, brs), 8.18 (1H, d, J=9Hz), 8.37 (1H, d, J*2Hz)，8. 65 (1H, s), 9.37 (1H, s), 10· 59 (1H, s), 10. 62 (1H, s), 11. ΤΙ (1H, s), 13.10 (1H, brs) Ca] D25 =+7 1° (c = 0· 2 0,四氲呋喃）實施例82 ...................................................................................裝......................ir....................^ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁一經濟部中央標準局貝工消費合作社印¾

以如同實施例6之方法由5-(6-甲氣異疃唞-3-基羧基）胺衣紙張尺度適用13 WWCNSi 祕i2i〇x297公" A6 B6 五、發明説明（69 ) 基-1H -吲哚-2 -甲酸9.0ag (25撤莫耳）製得（1S)-：L -氛甲基_ 5-羥基- 3-[5-(6-甲氣異畤啭-3-基羰基）胺基-1H-吲睬- 2-基羰基]-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,21]18丨除-8 -甲酸甲酯1 3 . 6崦（7 8 % ) 〇 NM-R(DMS〇dL6)5:3‘53(lH，dd，J=9Hz,J=llHz),3..84〜3,94(lH,m)，3· 89(3H，s), 3.97(3H, s), 4. 25〜4.35(1H,m).，4. 54(lH,d. J=liHz), 4.73(1H, t, J=llHz), 7. 18 (1H, s), 7. 45 (1H, dd, i=3iiz, J=9Hz), 7. 49 (1H, d, J=9Hz), 7. 67 (1H, d, J=2Hz), 7. 70 〜7.76 (1H, n), 7. 95 (1H, brs), 8. 20 (1H, d, J=9Hz), 8. 38 (1H, s), 8.61 (1H, s), 9.32 (1H, s), 10. 59 (1H, s), 10. 66 (1H, s), 11.72 (1H, s), 13. U (1H, s) [a] D25 =+ 6 0° (c = 0. 2 0,四氫卩夫哺）實施例83

裝......................訂....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部Φ·.央搮举局員工消費合作社印製以如同實施例6之方法由5-(5 -甲氣異疃啭-3 -基玻基）胺基-1H-吲晬-2-甲酸9.0呢（25微莫耳）製得（1S)-：1-氣甲基_ 5-羥基-3-[5-(5-甲氣異4唞-3-基羧基）胺基-1H-D3丨除- 2-基羰基]-7 -三氟甲基-1,2 ,3,6 -四氳ttt咯并[3,2-e] 181除-δ -甲酸甲酯 11 . 1 mg (6 4 S5)。 NMR (DMS〇d6 ) <5 :3.53(lH，t,J=llHz),3.84〜3.95(lH，m),3.88(3H，s), 4. 08 (3H, s), 4. 25 〜4. 35 (1H, π〇，4.54 (1H, d,J=l 1Hz), 4.73 (1H, t, J=11Hz), 7.19 (1H, s), 7. 37 (1H, d, J=8Hz), 7. 50 (1H, df J=9Hz), 7.73 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7. 78 (1H, t, J =8Hz), 7_ 85 (1H, d,J=8Hz)，7. 95 (1H, brs), S. 38 (1H, d, J=2Hz)，8. 83 (1H，s)，9. 44 (1H，本·饫張尺度逋用t 3國家標準i'CN’S, 規洛1210X297公;$ A6 _______B6 五、發明説明（70 ) s), 10.60 (lH,brs), 10.68 (lH,s), 11.72 (lH,s), 13.10 (lH,brs) ία] D25 = 4- 6 6° (c = 0. 2 0,四氫（i夫哺）實施例84

經濟部中央標準局員工消费合作社印31 NHBoc 以如同實施例2 0之方法由（lS)-3-[5-(第三丁氣羧基）胺基-ΙΗ-吲1« -2-基羰基]-卜氣甲基-5-羥基-7-三氰甲基-1, 2,3,6-四氫吡咯并[3,2-6]吲晬-8-甲酸甲酯5.5呢（9.1撤莫耳）製得[7bR、8aS]-2-[5-(第三丁氧羰基）胺基-1H -吲跺-2-基羰基]-6-三氟甲基-1,2,8, 8a-四氫環丙[c]ttt咯并 [3,2-e]吲跺- 4(5H)_ 酮-7-甲酸甲酯 4.9«g (95!〇。 NMR(CDCI3)d:1.40(lH，t，J=4Hz)，L54(9H，s),2.34(lH,dd，J=4Hz，J· =8Hz) ,3.66 (1H, m), 3. 87(3H, s), 4.48 (2H, m), 6.85 (1H, brs), 6.96 (1H, d, J= lKz), 7.18 (1H, s), 7. 22 (1H, dd, J=2Hzf J=9Hz), 7. 38 (1H, d, J=9Hz), T. 82 (1H, brs), 9.98 (1H, s), 11.83(lH，br) [α]〇24=+12〇。（c==〇. 2 0.四氫決喃）實施例85

^......................tr....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用t a國家律準（C.\Si f 4規格丨210X297公釐.丨<7 2 五、發明説明（71 A6 B6

以如同實施例20之方法由（1S)-1-氛甲基-5-羥基-7-三氣甲基-3-(5,6,7-三甲氣苯并块喃-2-基羰基）-1,2,3,6-四氫吡咯并[3, 2-e]蚓跺-8-甲酸甲酯20.lng (35黴莫耳）製得 (7匕1?,835)-6-三氟甲基-2-(5,6,7-三甲氧苯并呋喃-2-基羰基）-1,2,8.83-四氫環丙[(；]吡咯并[3,2-6]吲哚-4(51〇-酮-7 -甲酸甲酯1 4 . 1呢（7 4 S；)。 NMR (CDC 13 ) ： 1.48(1H, t, J=4Hz),2.42(lH, dd, J=4Hz, J=8Hz),3.88 (3H, s), 3. 92 (3H，s), 3, 94(3H, s), 4.14 (3H，s)., 4.44〜4.53 (2H, in), 6.76 (1H, brs)，6. 81 (1H, s),7.55(lH, s) [a] =+221° (c = l. 1, ^ 仿）實施例86 裝...........-...........玎.....................I f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作.吐，印¾

以如同實施例20之方法由（1S)-1-氣甲基-5-羥基-3-(7-甲氧苯并呋喃-2-基羰基）-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氫吡咯本纸張尺度適用中31國家標準CNS) »4規格1210x297公货 73 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ____ _B6 五、發明説明（7 2) 并[3,2-e]吲躲-8-甲酸甲酯5.7¾ U1撤莫耳）製得（7bR, 835)-2-(7-甲氧苯并呋喃-2-基羰基）-6-三氟甲基-1,2,8, 8a-四氩琛丙[c]吡咯并[3,2-e]蚓跺-4(5H)-酮-7-甲酸甲酷 5 . 3呢（98¾) 〇NMR (CDCI3) 5 ： 1.46(1H, tf J=4Hz),2.39(lH,dd, J=4Hz,J=8Hz),3.68(iH, ra), 3· 87 (3H, s)，4· 00 (3H，s), 4. 54〜4.62(2H,ra),6.94(lH，d(U=UIz,J=7Hz)，7·00 (1H, brs), 7. 24 (1H, d, J=8Hz), 7. 28 (1H, dd, J=lHz, J=8Hz) ,7.61 (1H, s), 10.55 (1H, br)[a] 〇24 =+201° (c = 0. 53,氯仿） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例87

OMe 以如同實施例20之方法由（1S)-：1-氰甲基-5-羥基-7-三氣甲基- 3-(5,6,7-三甲氧異疃唞-3-基羰基）-1,2, 3,6-四氬吡咯并[3,2-e]tg丨跺-8-甲酸甲酯5.8ng (9.7谢莫耳）製得 (7bR, 8aS)-6-三薫甲基-2-(5,6,7-三甲氧異畤嘞-3-基羰基）-1,2,8,83-四氪琛丙[<:]吡咯并[3,2-6]明丨晬-4(51〇-酮 -7-甲酸甲酯 5.8eg (93X)。 NMR (CDC13) <5:1.63(1H, t，J=4Hz),2.42(lH,dd.J=4Hz,J=8Hz),3.58(1H, m), 3.87 (3H, s), 4. 03 (3H, s), 4. 05 (3H, s), 4. 09 (3H, s), 4. 30 (1H, d, J=12Hz), 4.45 (1H, dd, J=5Hz, J=12Hz), 6. 25 (1H, brs), 7. 08 (1H, s), 8, 44 (1H, s), 8. 98 (1H, s), 10.42 (1H, br) 本紙張尺度刺^ ϋ國家橒cxm規格'一— A6 B6 五、發明説明（7 3) [α] 〇24 =+7 3» ( C = 0. 5 0，氯仿）實施例88

以如同實施例20之方法由（1S)-1-氛甲基-5-徑基-3-(9Η -吡啶并[3,4-1>]18丨跺-3-基羰基）-7-三氣甲基-1，2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲跺-8-甲酸甲酯6.7ng (12徵某耳）製得 (7bR, 8aS)-2-(9H-tft 啶并[3,4-b]lg丨除-3-基玻基）-6 -三氣甲基-1,2,8,83-四氩環丙[<：]吡咯并[3,21]113丨跺-4-(511 )-酮-7-甲酸甲酯 5 · 4«g (8δΧ) 〇 NMR (CDC13) (5 ： 1.56(1H, brs),2. 27(1H, brd, J=4Hz),3.55(lHfin),3.83 (3H, s), 4.21 (1H, d, J=10Hz), 4.40(1H, dd, J=4Hz, J=llHz), 6.06(1H, brs), 7.33(1H, t, J=8Hz), 7. 50 (1H, d, J=8Hz), T. 58 (1H, t, J=8Hz), 8. 06 (1H, d, J=8Hz), 8.46 (1H, s), 8.84 (1H, brs), 9. 83(lH,br).10.62(lH, br) .........................................................:...................¥......................-ΤΓ..........................^- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁》經濟部啦夬樣準局員工消费合泎吐印製 [a] D24 = + 8 1° (c = 0. 54,氯仿）實施例89

A6 B6 五、發明説明（74 ) 以如同實施例20之方法由氛甲基-5-翔基-7-三氟甲基_3_(5,6,7-三甲氧唑唞-3_基运基i-l，2,3,6 —四氫砒咯[3,2-e]®丨躲-8-甲酸甲酯5.7呢（9.6微莫耳）製得 (71>1?，835)-6-三氣甲基-2-(5,6,7-三甲氧唑咐-3-基玻基 )-1，2,8,83-四氫琛丙[(：]111;略并[3,2-6]吲哚-4(5{〇-酮-7 -甲酸甲酯 4 . 6 mg ( 8 5 3：) 〇 NMR (CDC13) (5 : 1.66 (lH.brs), 2.43 (lH,dcU=4Hz,J=8Hz) ,3.63 (m,rn),· 3. 87 (3H, s), 4.07 (3Hf s), 4.13 (3H x 2, s), 4. 45 (1H, d, J= 11Hz), 4. 60 (1H, dd, J=5Hz, J :11Hz)，6. 56 (1H, br), 7. 62 (1H, s)，8. 59 (1H, s), 10.40 (1H, br) [a] D24 = + 1 4 Γ (c = 0. 4 6,氯仿）實施例90

............-....................................—...............^......................•玎....................^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部"夬標準局員工消费合作社印製以如同實施例20之方法由（1S)-1-氣甲基-5-羥基-3-[2-(4-甲氣苯基）乙烯-1-基羰基）-7-三氰甲基-1,2,3,6-四氫吡咯[3,2-e]吲跺-8 -甲酸甲酯3.3mg (7.4撖莫耳）製得 (7bR, 8aS)-2-[2-(4-甲氣苯基）乙烯-1-基羰基）-6-三氟甲基-1,2,8,83-四氫環丙[<:]吡咯并[3,2-6]18丨哚-4(511)-酮-7-甲酸甲酯3. 5呢（99¾) 〇本纸張尺度適用中围國家標準iCXS; T4規格1210x297公釐丨 /〇 A6 ____B6___ 五、發明説明（75 ) NMR (C D C 1 3 ) 5:1. 37(1H, dd, J=4Hz, J=5Hz), 2.39(1H, dd, J=4Hzf J=8Hz), 3. 59 (1H, m), 3. 86 (3H, s), 3. 87 (3H, s), 4.18 (1H, dd, J=5Hz, J=11Hz), 4. 25 (1H, d, J= 11Hz), 6. 72 (1H, d, J=16Hz), 6. 78 (1H, br), 6. 93 (2H, d, J=9Hz), 7. 53 (2H, d, J=9Hz), 7. 80 (1H, d, J=15Hz),10.41(m, br) [α]〇24 =+129° (c = 〇. 35,氛仿） ........................................................................^......................,ΤΓ..................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部_夬標準局員工消費合作社印製 NMR (CDC13) 5 ： 3.2K1H, t, J=llHz),3.75(lH,d<U=3.0Hz,J=llHz),3. 90 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4. 28 (3H，s), 4.49 〜4.59 (1H, m) ,4. 67 (1H, dd, J= 9Hz, J=llHz), 4. 89 (1H, d, J=l2Hz), 6.79 (1H, s), 7. 69 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.87 (1H, brs), 11.28(lH，brs) · [a] 〇27 =- 4 8° (c = i. 2,氯仿）實施例91

,6,7-三甲氣苯幷呋喃-2-基羰基）-1,2,8,8a-四氫琛丙[c] 吡咯并[3,2-e]吲哚-4(5H)-詷-7-甲酸甲酯11.8«β (22微莫耳）製得（1S)-1-溴甲基-5-羥基-7-三氣甲基-3-(5,6,7-三甲氣笨并坱喃-2-基羰基）-1,2,3,6-四氫tft咯并[3,2-e]吲哚-8-甲酸甲酯12,0¾ (89!〇。本纸伕尺度遇用中1國家搮準丨CNi^^l210x297公β A6 B6 五、發明説明（76 )

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 以如同實施例46之方法由（1S)-1-溴甲基-5-羥基-7-三氣甲基-3-(5,6,7-三甲氧苯并呋喃-2-基羰基）-1,2,3,6- 氫吡咯并[3,2-e]Ig|D朵-8-甲酸甲酯12.0ag (19微莫耳）製得裝 (1S)-1-溴甲基-5-(4-甲基六氫吡唞-卜基羰基）氧-7-三氣甲基3-(5,6,7-三甲氧苯并呋喃-2-基羰基）-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲跺-8 -甲酸甲酯9.5rag (66!〇。 .訂 NMR (CDC13) <5 : 2.3T(3HIs)>2.52(4H,brs)>3.27(lH, t, J=9Hz),3.64 (2H, brd, J=5Hz), 3.78 (3H, brd, J=6Hz), 3. 93 (3H, s), 3. 96 (3H, s), 4. 00 (3H, s). 4. 30 (3H, s), 4. 58〜4. 67 (2H，m)，4. 93 (1H, d, J=9Hz), 6.84 (1H, s), 7.54 (1H, s), 8.36 (1H， brs),9.74(lH, brs) 〇] D25 =+ 3 0° (c = 0. 9 5,氛仿）塩酸塩：9 . 4 mg (9 5%) NMR (DMSOdfi) <5:2.86(3H,brs),3.06〜3.42(4H,m),3.54(3H,t，J= 9Hz), 3. 80 (3H，s)，3. 81 〜3· 88 (1H，m), 3. 85 (3H, s), 3. 92 (3H，s), 4.18 (3H，s)，4. 08〜經濟部中夬標準局員工消費合作.吐印奴 4.28 (1H, m), 4. 35〜4. 55 (2H, m), 4. 66(1H, d，J=llHz)，4.75 (1H, t, J=10Hz), 7.07(1H， s), 7..64(1H, s), 8. 21 (1H, s), 10. 46 (1H, brs), 13.19 (1H, brs) [a] = + 22° (c = 0. 13,甲酵）實施例93 一 _____—- 本·紙法尺度適用t國國宋標芈ICXS;尹4規格1210x297公釐' T 8 五、發明説明（77) A6 B6

(諳先閲讀背面之注意事項再填窝衣頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印i衣以如同實施例46之方法由（is)-l-氛甲基-5 -羥基-3-[5- (5-甲氣苯并呋喃-2-基羰基）胺基-1H-吲跺-2-基羰基]-7- 三氣甲基-1,2,3,6-四氬吡咯并[3,2-.e]吲哚-8-甲酸甲酯 5.6呢（8.2微莫耳）製得（1S)-：1-氯甲基-5-(4 -甲基六氫吡唞-卜基羰基）氧-3-[5-(5-甲氧苯并-2-基羰基）胺基-1H- 〇哚-2-基羰基]-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e] 吲哚-8-甲酸甲酯鹽酸鹽1.9呢（273；)。 NMR (CDC 13 ) δ : 2.38(3H,s),2.52(4H,brd,J=5Hz),3.40(lH,t,J=10Hz), 3. 66 (2H, brd，J=5Hz), 3.76 〜3. 95 (3H, m), 3.87 (3H，s), 3. 99 (3H, s), 4. 55 〜4. 65 (2Hr in), 4· 75〜4.85 (1H, m), 7.0Ί (lfi,d(i，J=3Hz, J=9Hz)，7.10 (1H，brs), 7· 13 (1H, d，J=2Hz), 7. 43〜7.53 (3H, n), 7· 56 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8_ 38 (1H, s), 9. 37(1H, brs), 9.65 (1H, brs) [a] ^ =+44° (c = 0. 16, 仿）塩酸塩 NMR (DMSOd6) <5:2.85(3fi，brs),3.11〜3.70(min),3.80〜3.90(lH， m)，3. 83 (3K，s), 3.92 (3H，s), 4.10〜4. 23 (1H，m), 4.42 (2H，brs), 4.59 (1H，d. J*llHz), 4.81 (1H. t, J=llHz), 7.09 (1H, dd, J=3Hz, J=9Hz), 7.22 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=2Hz), 7. 50(1H, d, J=9Hz), 7. 63(2H, d, J=9Hz), 7. 70(1H, s), 8. 20(1H, s), 8.22(1H,s)f 10.46(1H, s), 10.85 (1H, brs), 11. 66 (1H, s), 13. IT (1H, brs) [a] D24 =+ 1 20 (c = 0· 1 9,申酵）丨裝. 訂本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）79 五、發明説明（78 ) 實施例94 A6 B6

MeN N

ί請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部4夬標準局員工消費合作社印災以如同實施例46之方法由（IS)-：!-氛甲基-5-羥基-3-[5-(6-甲氣苯并呋喃-2-基羧基）胺基- lH-tg丨晬-2-基羰基]-ΤΗ 氟甲基 -1,2,3,6-四氫 ft 咯并 [3,2-e] 吲跺 -8-甲酸甲酯 6.5明（10撖莫耳）製得（Is)-卜氛甲基-5-(5-甲基六氫吡唞 -1-基羰基）氣-3-[5-(6-甲靆苯并呋喃-2-基羧基）胺基-1H -吲躲-2-基羰基]-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氫tft咯并[3,2-e]吲跺-8-甲酸甲酯3.6«g (463ί)0 NMR (CDC 13 ) δ : 2.51 (3H,s), 2.65 (4H,brd,J=5Hz), 3.40 (lH,t,J=10Hz), 3. 65 (2H. brd, J=5Hz), 3.79 (2H, brs), 3· 84〜3. 94 (1H, m), 3· 90 (3H, s), 3. 98 (3H, s), 4. 51 〜4· 61 (2H, m), 4. 72 〜4. 82 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.06 (2H, d,J=3Hz), 7.42 (2H, s), 7. 52〜7. 60 (2H，m), 8.22 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.35 (1H, s), 9.43 (1H. brs), 9.90(lHf br)+ 25。（c=〇. 36,氛仿）塩酸塩：3 . 7 mg (10 0%) NMR (DMSOdfi) δ :2.86(3H，brs),3.10 〜3.70(71^,111),3.87(3^1,3), 3.88 n26 = 表纸張尺度適用中占家慄準，cxs .·卫4蜒洛I 210X297公

QA 裝

:1T A6 ___B6 五、發明説明（79 ) 〜3, 97(1H, m), 3. 92(3H，s)，4.16(1H，brs)，4· 42(1H，brs), 4, 60(1H, d，J=llHz)，4.81 (1H, t, J=10Hz), 7. 00(1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7. 22(1H, s), 7. 27(1H, s), 7.50(1H, d, J= 9Hz), 7. 61 (1H, d, J=9Hz), 7. TO (2H, d, J=8Hz), 8. 20 (1H, s), 8.21 (1H, s), 10.35 (1H, s), 10. 55(1H, brs), 11. 64(1H, s), 13.15(1H, brs) [a] = + δ. 8° (c = 0. 13,甲酵）實施例95 {請先閲讀背面之注意事項再埸寫本頁)

.裝經濟部"央標準局員工消費合作社印製以如同資施例46之方法由（IS)-卜氣甲基-5-羥基-7-三氣甲基-3-[5-(5,6,7-三甲氧苯并呋喃-2-基羰基）胺基-1H 1-tg丨躲-2-基羧基]-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e] 18丨哚-8- 甲酸甲酯5.7呢（7.7微莫耳）裂得（13)-1-氛甲基-5-(4-甲基六氩Ilk唞-1-基羰基）氣-7-三薄甲基-3-[5-(5,6,7-三甲氣苯并呋喃-2-基羰基）胺基- ΙΗ-吲哚-2-基羰基]-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3,2-e]明丨躲-8-甲酸甲酯1.1明（16!〇。 NMR (CDC13) δ ： 2.38 (3H,s), 2.53 (4H,brd,J=5Hz), 3.41 (lH,d(U=9Hz, J=i 1Hz), 3· 66 (2H, brd, J=6Hz), 3· 83 (2H, brd, J=5Hz), 3_ 86〜3· 94(1H, m), 3.93 (3H. s), 3. 97 (3H, s), 3. 99 (3H, s), 4. 23 (3H, s), 4. 55〜4. 65 (2H, m)，4‘ 80 (1H, d, J=9Hz), 6, 86 (1H, s), 7. 10 (1H, d, J=2Hz), 7. 46~7. 51 (2H, ra), 7. 54 (1H, s), 8. 25 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8. 39 (1H, s), 9. 38(lti, brs), 9.70 (1H, br) 本纸張尺度適财a a雜#丨as) ?4驗⑽x-------- o 1 訂· 經濟部"央樣準局員工消費合作社印楚 A6 _B6_ 五、發明説明（80 ) [a] 〇24 = + 3 ΐβ (c = 0. 1 1,氣仿）塩酸塩：1. 0mg(85%) NMR (DMS〇d6) 5:2.86(3H,s),3.10〜3.40(4H，m),3.51(2H,brs),3.60 〜3.70 (1H, in), 3.81 (3H, s), 3. 86 (3H, s)，3. 89〜3. 98 (1H, m), 3. 91(3H, s), 4.01 〜4.24 (1H, m), 4. 17 (3H, s). 4. 42 (2H, brs), 4. 60 (1H, d, J=11Hz), 4. 81 (1H, t, J=llHz), 7. 08 (1H, s), 7. 22 (1H, d, J=2Hz), 7.51 (1H, d, J=9Hz), 7.57 (1H, dd, J=2Hzf J=9Hz), 7.69 (1H, s),8. 18(lH.brs),8.20(lH, s), 10.33(1H, s), 10. 70(1H, brs), 11. 67(1H, brs), 13.16 (1H, brs) [a] D24 =十 2 2。（c = 0. 1 3,甲酵）實施例96

以如同實施例46之方法由氰甲基-5-羥基-3-[5-(5-甲氣異疃唞-3-基羰基）胺基-1H-®丨晬-2-基羰基]-7-三氣甲基-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3,2-e]蚓睬-8 -甲酸甲酯6.3 呢（9.1微莫耳）製得（1S)-1-氛甲基-5-(4-甲基六氫吡唞-1 -基羰基）氣-3-[5-(5-甲氣異畤啭-3-基羰基）胺基-ΙΗ-βΙ 哚-2-基羰基]-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氫1«;咯并[3,2-6] 矧躲-8-甲酸甲酯5.6呢（7530。 ........................................................................... .........裝......................訂....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本竦張尺度逋用中s g家樣準iCN'S; 规格.'210x297公釐丨 A6 B6 五、發明説明（81 ) NMR (CDCI3) <5 : 2.32(3H,s),2.49(4H,brs),3.39(lH, t, J=10Hz),3.64 (2H, brs)，3.73〜3.89 (3H, m), 3.98 (3H, s), 4. 06 (3H, s), 4.50〜4.65 (2H, ra), 4· 77 (1H, d, J=10Hz), 7. 03 (1H, s), 7. 08 (1H, dd, J=3Hz, J=6Hz), 7.40 (1H, d, J=9Hz), 7. 49 (1H, d, J=9Hz), 7. 55〜7. 66 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8. 38 (1H, s)，9.10 (1H, s), 9.16 UH，s), 9.49 (1H, brs),l〇.25(lH, s) [a] D% =+35e (c = 0.56,氯仿）塩酸塩：5. 6mg (9 7%) Ν iM R (D Μ S Ο d 6 ) 5 : 2. 86 (3Η, d,J=5Hz), 3.12 〜3.40 (4Η, ra)，3.52 〜3.60 (2H, m)，3· 61 〜3. 70 (1H，ra), 3. 90〜3· 98 (1H, ra), 3. 92 (3H, s), 4· 08 (3H, s), 4.18 (1H， brd, J=13Hz), 4.43 (2H, brs), 4. 61 (1H, d, J=11Hz), 4. 82 (1H, t, J=10Hz), 7. 23 (1H, brs), 7. 38 (1H, d, J=8Hz), 7. 52 (1H, d, J=9Hz), 7. 75 (1H, brd, J=8Hz), 7.78 (1H, t, J=8Hz), 7. 80 (1H, d, i=8Hz), 8. 21 (1H. s), 8.39 (1H. brd), 8.83 (1H, brs), 9.44 (1H, brs), 10.70 (2H, brs), 11.65(1H. brs), 13. 16(lH,brs) [a] # = + 31o(c = 0.13,甲酵）實施例97 經濟部_夬標準局員工消費合作社印製

,OMe 、OMe HCi 以如同寅施例46之方法由（1S)-1-氛甲基-5-羥基-7-三氟甲基-3-[5-(5,6,7-三甲氣異疃唞-3-基羰基）胺基]-1H 吲哚-2-基羰基]-1,2, 3,6-四氢吡咯并[3,2-e]矧躲-8-甲酸甲酯20.4ηβ (27微莫耳）製得（1S)-1-氣甲基- 5- (4-甲基本纸張尺度通用中國国家標準iCXS丨甲4規格！210χ297公釐丨 :.*'ε_κ#ϊ*-·ϊί.'ίϊ?;‘'4 1 1 - -i .....................................................-:i--l·.:.....................^......................ΐτ.....................線 {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁> A6 B6 五、發明説明（S2 ) 六氫（¾¾ -1-基羰基）氣-7-三氣甲基-3-[5-(5,6.7-三甲氧異1-3-基羰基）胺基]-1H-吲哚-2-基羰基]-l,2,3,6-四氣Wi格并[3,2-e]®丨晬-8-甲酸甲酯12.4呢（5 2X)。 NMR (CDC13) <5 : 2.30 (3H,s), 2.47 (4H,s), 3.39 (lH,t,J=9Hz), 3.63 (2H, s), 3.78(2H, s), 3. 84(1H, dd, J=3Hz, J=11Hz) ,3.96 (3H, s), 4. 04 (3H, s), 4. 05 (3H, s), 4.12 (3H，s), 4. 52〜4. 59 (2H, m), 4.74 (1H, d, J=10Hz), 7.01 (1H, s)，7.12 (1H, s), 7. 38 (1H, d, J=9Hz), 7.4T (1H, d, J=9Hz), 8.32 (1H, s), 8. 38 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.02 (1H, s), 9.57(1H, br), 10. 20 (1H, s) [a] D28 =+ 2 8° (c = 0. 8 3,氯仿）塩酸塩[a] /6 =+ 3 8。（c = 0. 4 0，甲酵）實施例98

以如同實施例46之方法由氛甲基-5-經基-3-[5-[(9-H-fltt 淀并[3,4-b]®丨除基幾基）按基]-1Η-ΙβΙ 除-2-基羰基]-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氫ft咯并[3,2-e]Ig丨跺-8 -甲酸甲酯20.3ng (29谢莫耳）裂得（1S)-1-氛甲基-5-(4-甲基六氫吡唞-1-基羰基）氣-3_[5_[(9H_吡啶并[3*4_b]_®l 哚-3-基羰基）胺基]-1H-矧躲-2-基羰基]-7-三氣甲基-1,2 裝......................訂....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部"夬標準局員工消費合作社印製本纸張尺度適；ί]中3囤家標準（cxs) f 4規格<210X297公龙）84 A6 B6 五、發明説明（S3 ) ,3,6-四氫吡咯并[3,2-6]18丨哚-8-甲酸甲酯13,6118(57!1；)。〔a]D26=:十 51° (c = 0. Θ1,四氫呋哺）塩酸塩 NMR (DMSOd6) <5:2.87 (3H, brs), 3.17 〜3.43 (3H, m), 3. 48 〜3. 63 (4H, m), 3, 89〜3. 95 (1H，m), 3.92 (3H, s), 4. 16 (1H, in), 4. 43(2H, brs)，4. 62 (1H, d, J=llHz)， 4. 82 (1H, t, J=l〇Hz), 7. 23 (1H. s), 7. 37 (1H, t, J=8Hz), 7. 54 (1H, d, J=9Hz), 7. 66 (1H, t, J=8Hz), 7.73 (1H, d, J=8Hz), 8.21 (1H, s). 8.38 (1H, s), 8.46 (1H. d, J=8Hz), 9.06 (1H. s), 9. 16 (1H, br), 10. 67 (1H, s), 10. 97 (1H, br), 11. 65 (1H, s), 12. 24 (1H, s), 13.16(1H, s) [a] D26 =-^3 7° (c = 0. 4 0,二甲基甲酿胺）實施例99

..........................................................................................................ΤΓ.....................漆 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟，部中夬標準局員工消费合作吐印製以如同實施例46之方法由氦甲基-5-羥基-3-[5-[(7-甲氧苯并呋喃-2-基羰基）胺基]-IH-tg丨哚-2-基羰基]-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氫ft咯并[3.2-e]吲哚-8-甲酸甲酯23.0B8 (34微莫耳）製得（1S)-1-氮甲基-3-[5-[(7-甲氧苯并呋喃-2-基羰基）胺基]-ΙΗ-蚓除-2-基羰基]-5-(4-甲基六氩吡哄-卜基羰基）氣-7-三氟甲基2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲睬-8-甲酸甲酯17.4»8 (60。本纸法尺度適用中21 £3孓標準丨CN’Sl甲4規格| 210X297公货經濟部中央樣準局員工消f合作钍印¾ A6 B6 五、發明説明（84 ) NMR (CDC13) 5:2.30(3H,s),2.36〜2,48(4H，m)，2.97(lH,t，J=10Hz), 3. 47 (2H, m), 3. 67 (1H, in), 3. 77 (2H, s), 3. 94 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4. 23〜4. 33 (2H, m), 4.51 (1H, d, J=10Hz), 6.90 (1H, s). 6. 98 (1H, d, J=7Hz), 7.24〜7.34 (3H, m), 7.43 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7. 54 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8. 44 (1H, s), 8. 66 (1H, s), 9. 56 (1H, s), 10.45 (1H, br) O] D26 =十 8. 3。（c = 1. 2，氯仿) 塩酸塩 NMR (DMS〇ds) 5:2.86(3H，s),3.20〜3.69(6H，m),3.62(lH，t,J=10Hz)， 3. 92 (3H, s), 3. 94 (1H, m), 4. 01 (3H, s), 4.19 (1H, in), 4.43 (2H, m), 4. 63 (1H, d, J=10Hz), 4. 78 (1H, t, J=9Hz), 7. 07(1H, d, J=7Hz), 7.19 (1H, d( J=2Hz) f 7. 26 (1H, t, J=8Hz), 7. 34 (1H, d, MHz), 7. 51 (1H, d, J=9Hz), 7. 62 (1H, dd, J=lHz, J=9Hz), 7. 75 (1H, s), 8. 20 (1H, s), 8. 23 (1H, d, J=lHz), 10. 40 (1H, s), 11. 21 (1H, brs) ,11.63 (1H, s), 13.11 (1H, s) [a] D26 = + 2 6。（c = 0. 40,甲酵）實施例1ΘΘ

以如同實施例4 6之方法由（15)-1-氡甲基-5-羥基-3-[5-(7-甲氧苯并呋喃-2-基羰基）胺基- ΙΗ-lg丨躲-2-基羰基]-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氬吡咯并[3,2-e]吲躲-S-甲酸甲酯 25.6呢（37微莫耳）及1-(2-羥乙基）六氫1«1呋6.8«又（56微莫耳）製得（1S)-1-氡甲基-5-[4-(2-羥乙基）六氬吡唞-1- .............................. .............................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中！國家標i^iCNSr^4規格（210x297公' 〇0 經濟部中夬標準局员工消费合作社印製 A6 _B6_____ 五、發明説明（85 ) 基羰基）氣-3-[5-(7-甲氧苯并块喃-2-基玻基）胺基- ΙΗ-明丨跺-2-基羰基]-7-三氟甲基―1，2,3,6-四氣赴略并[3,2_e] 吲哚-8 -甲酸甲酯鹽酸鹽22.21« (69S；)。 NMR (CDC13) 5:2. 48 〜2.74 (6H，m)，3. 23 (1H, t，J=9Hz), 3. 58 (2H，brs), 3. 67 (2H, t, J=5Hz), 3.76〜3.85 (3H, m), 3. 97 (3H, s), 4. 09 (3H, s), 4_ 46〜4.55(2H, in), 4. 67〜4. 75 (1H, m), 6. 97 (1H, d, J=7Hz), 7. 04 (1H, cU=2Hz), 7. 26 (1H, d, J=8Hz), 7. 31 (1H, t, J=7Hz), 7. 43 (1H, d, J=9Hz), 7. 50 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7. 60 (1H, s), 8. 04 (1H, s), 8. 40 (1H, s), 8. 56 (1H, s), 9. 52 (1H, brs), 9. 99 (1H, brs) [a]D25= — 15°(c=i.9,氯仿）塩酸塩 NMR (DMS〇d6) <5:3.14〜3.55(6H,m),3.56~3.77(3H，m),3.84(2H， brs), 3· 90〜3. 97 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.00 (3H, s)，4.10〜4.20 (1H, in), 4.43 (2H, brs), 4. 60 (lHt d, J=11Hz), 4. 81 (1H. t, J=10Hz). 5.43 (1H, brs), 7.10 (1H, d. J=8Hz), 7. 23 (1H, t, J=8Hz). 7. 37 (1H, d, J=8Hz). 7. 51 (1H, d, J=9Hz), 7. 62 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.78 (1H, s), 8. 20 (1H, s), 8. 21 (1H, brs), 10.45 (1H, s), 10.62(1H, brs), 11.67(1H, brs), 13.· 22(1H. brs) [a] D27 =+ 2 5。（c = 0. 7 5，甲酵） ..................................-................................................#......................ir......................^. {請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁>

本纸張尺度通用中a a家標準！ c.vs) ® 4規格！ 210 χ 297公釐）8 經濟部中央標準局員工消饺合作社印製 A6 _____B6 _ 五、發明説明（86 ) 以如同實施例46之方法由（1S)-1-氣甲基-5-羥基- 3-[5- (7-甲氣苯并呋喃-2-基羧基）胺基-1H-Ig丨昤-2-基羰基]-7- 三思甲基-1,2,3,6-四氦吡咯并[3,2-e]明丨跺-8-甲酸甲醱 30.7mg (44撖莫耳）及卜[2-(2-羥乙基）乙基]六氩吡唞11.6 呢（67撖莫耳）製得（1S)-：L-氣甲基-5-[4-(2-(2-羥乙氣）乙基）六氫Itt唞-1-基羰基）氣- 3-[5-(8-甲氣苯并呋喃-2-基羰基）胺基-1H-明丨睬-2-基羰基]-7-三篇甲基-1,2,3,6-四氳吡咯并[3,2-e]吲跺-8-甲酸甲酯17.6明（45X)0 NMR (CDC13) 5··2.55〜2.75(6H,m),3.31(lH，t,J=10Iiz),3.50〜3.90 (10H, ra), 3.92〜4. 02 (Iti, in), 3. 98 (3H, s), 4. 08 (3H, s), 4.40〜4. 59 (2H, m), 4· 72 (1H, d, J= 10Hz), 6. 95 (1H, d, J=8Hz), 7. 06 (1H，s), 7. 20〜7. 35 (2H, m), 7. 40〜7.55 (2H, m), 7. 61 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8. 35 (1H, s), 8.50 (1H. s), 9.43 (1H, brs), 9.95 (1H, brs) [a]D27=+19e (c = l. 8,氛仿.）塩酸塩：13. 8 m g (7 5%) NMR (DMSOd6) <5:3.15〜3.45(6H,m),3.50〜3.78Cni,m),3.78〜3.9(l· (2H, m), 3.90〜3· 97 (1H, m). 3· 92 (3H, s), 4.00 (3H，s), 4. Π〜4· 20 (1H, m), 4.42 (2H, brs), 4.59 (IH, d，J=llHz)，4.70〜4.85 (1H, in), 4.81 (1H，t, J=10Hz)，7· i 1 (1H，d，J= 8Hz), T. 23 (1H, s), 7. 29 (1H, t, J=8Hz), 7. 37 (1H, d, J=8Hz), 7.51 (1H, d, J=9Hz), 7.61 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.78 (1H, s), 8.21 (1H, brs), 10.42 (1H, s),. 10.45 (1H, brs), 11. 67(1H，brs), 13.22(1H, brs) !>] D27 =+ 1 9。（c = 0. 4 5,甲酵）實施例1 0 2 t請先閲讀背面之注意事項再螻窝本頁) 、言 •影· 本紙張尺度適用中31园家標準（CXS,^4規格<210X297公* I 8〇 A6 B6 五、發明説明（87 )

(7_甲氣苯并呋喃-2-基羰基）胺基-1H-吲哚-2-基羰基]-ΤΗ 氣甲基 -1 ,2,3,6-四氫 Ift 咯并 [3,2-e] 明丨哚 -8-甲酸甲酯 24.1呢（35微莫耳）及4 -六氫tft箱基六隻Jft淀0.6«g (63撤莫耳 )裂得（1S)-卜氛甲基- 3-[5-(7-甲氧苯并呋喃-2-基羰基）胺基-1H-U5丨跺-2-基幾基]-5-(4 -六氫Iftcg基六氫赴萌-1-基羧基）氣-7-三«甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-e]吲跺 -8 -甲酸甲酯鹽酸鹽1 6 . 5呢（5 1 ϋί)。 <諳先閱讀背面之注意事項再磺窝本頁) .裝 .訂 NMR (CDC13) <5:1.35~l/75(6H，m),l‘80〜L95(2H，m),2.52(6H,brs)， 2.70〜2.85 (1H，m), 2· 95〜3.25 (3H，π)，3.75 (1H, t, J=10Hz), 3.96 (3H, s)，4.09 (3H，s), 4.15〜4.30 (1H，m), 4.32〜4.50 (3ff, m)，4. 55〜4. 65 (1H, m), 6.95〜7.00 (2H, m), 7. 25 (1H，d, J=8Hz), 7.30 (1H，t, J=8Hz), 7.36〜7. 50 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.92 (1H, brs)，8. 39 (1H, brs), 8.61 (1H, brs), 9.63 (1H, brs) O] D24 =+5. 0° (c= 1. 5,氣仿）塩酸塩 NMR (DMSOcLg) 5 ： 1.85(6H, brs), 2. 20(2H, brs), 2. 98(2Hf brs), 3.15 (IH, t, J=l〇Hz), 3.30〜3.54 (4H，m), 3. 64 (1H, t, J=9Hz)，3.88〜3.98 (1H，m), 3· 91 (3H, s), 4. 00 (3H, s), 4.14〜4. 26 (1H, m), 4.88〜4. 98 (2H, m), 4.60 (1H, d, J=11Hz), 4.80 (1H, .線經濟部中央搮準局貝工消f合作社印製本祕仏制家樣洋（CNm规格t 2l〇x 297公；ί7_ 89 A6 B6 五、發明説明（88 ) t, J=10Hz), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7. 22 (1H, brs), 7. 28 (1H( t, J=8Hz), 7. 37 (1H, d, J=7Hz), 7. 51 (1H, d, J=9Hz), 7. 61 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz),7. 78(1H, s), 8. 15(1H, s), 8. 32(1H, s), 10. 16(lH,brs), 10.40(1H, s), 11.68(1H, s), 13. 20(1H, s) [a] =+2. 2° (c = 0. 47,甲酵）實施例103

以如同實施例46之方法由（ISW-氣甲基-5-翔基-3-[5-(7 -甲氧苯并呋喃-2 -基羰基）胺基- imi除_2_基滅基]-7_ 三氣甲基-1,2,3,6-四氬吡咯并[3,2-6]18丨1^-8-甲酸甲酷 25.2明（37微莫耳）及4-(2_二甲按基乙基）六篇明：书8,6"8 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (55撤某耳）製得氛甲基_5_[4_(2_二甲胺基乙基）六氫吡唞_卜基羰基）氧_3_[5_(7_甲氧苯并埃哺基激基 )胺基-111-吲躲-2-基羰基]-7-三氟甲基-1，2,3,6-四氫1«；格并[3,2_e]tS丨梅甲酸甲醋鹽酸鹽9.9®s (28X)〇 N M R (C D C 1 3 ) <5 : 2.19 (3H, s)，2. 20 (3H, s)，2.30〜2. 60 (8H, m), 3. 00〜3. 16 (1H，ra)，3. 40〜3. 58 (2H，m), 3. 5δ〜3. 75 (3H, m)，3· 89 (3H，s), 4. 03 (3H, s), 4.35 (2H, brs)，4. 56 (1H，d, J=8Hz)，6. 86〜6. 94 (2fi, m)，7.16〜7. 26 (2H, m)，7. 29〜7.36(IH, m), 7. 38〜7. 44 (1H, m), 7. 50 (1H, s)，7. 86 (1H, brs), 8. 34 (1H, s), 8. 55 (1H, s), 9. 26 (1H, brs), 9. 50(1H, brs) 本纸張尺度適用中31 3家棵堆iC.NSi»4規格.210X297公釐~ B6 τ;、路昍邻昍ί 89、 [α ] D2^ = 4- 7 . 2 ° ( c = 0 . 8 2,氯仿) 塩酸塩 N M R (D M S 0 d 6 ) (5 : 2.80〜2.92 (8H, m)，3.20〜3.58 (8H, m), 3, 65 (1H, dd, J=7Hz, J=11Hz)，3_ 90〜3. 98 (1H, m), 3. 92 (3H, s), 4. 00 (3H, s)，4.08〜4· 24(1H, m)，4. 40 〜4. 47 (2H，m)，4. 60 (lH,d, J=llHz)，4. 81 (1H，dd，J=9Hz，J=llHz)，7.10 (1H，d，J= 8Hz), 7. 22 (1H, d, J=2Hz), 7. 32 (1H, t, J=8Hz), 7.37 (1H, d, J=8Hz), 7.51 (1H, d, J=9Hz), 7. 62 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.78 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.22 (1H, s), 10.45 (1H, s), 11. 67 (1H, s),13.20(lH, s) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) [a] 〇2T =+ 2. 3° (c = 0. 2 7,甲酵）實施例104

以如同實施例46之方法由（1S)-1-氛甲基-5-羥基-3-[5-(8-甲氧苯并呋喃-2-基羰基）胺基-1H-®哚-2-基玻基]-7-三氣甲基-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3,2-e]吲躲-8 -甲酸甲酯 26.0«g (38撖莫耳）及4-(2-胺乙基）六氫®唞7.4w儿（56微經濟部中央標準局員工消費合作社印製甲耳氣莫1- 得製基唞 tft 氲六基乙胺基幾基喃并苯氧甲基胺 \—/ 基羰基 1,昵一 1 基 9 甲鹽氣酸三鹽 ~ 33 7 議 - 3 甲基酸羰甲基8- I I -2晬哚吲并咯吡氫四遴度尺張纸 xs c· 準苳規公 B6 B6 -濟部令夬標準局員工消铎合-社印Μ 五、發明説明（90 )

NiMR (CDC13) 5:2.40~2.65(6H，m),2.80〜2.90(2H,m)，3.30〜3.42(lH， m), 3. 55〜3· 95 (5H，m), 3. 99 (3H, s), 4· 08 (3H，s), 4· 50〜4. 62 (2H, m), 4. 75〜4· 85 (1H, m)，6. 96 (1H, d，J=7Hz)，7. 10 (1H, s), 7. 26〜7· 33 (2H, m), 7. 47 (1H, d, J=9Hz)，7· 50〜7. 55 (1H, ra), 7. 61 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8. 53 (1H, s), 9.10 (1H, brs), 9. 45 (1H, brs) [a]D23=+25。（c = 0. 39,四氫呋喃）塩酸塩 NMR (DMSOds) 5:2.80〜3.70(lCH,ra)，3.64(lH，t，J=8Hz),3.87〜3.98 (1H, a〉，3. 92 (3H, s)，4. 00 (3H, s), 4. 10〜4. 24 (1H, m), 4. 43 (2H, brs), 4. 60 (1H, d, J= 12Hz), 4. 82 (1H, t, J=10Hz), 7. 11 (1H, d, J=8Hz), 7. 23 (1H, s), 7. 39 (1H, t, J=8Hz), 7. 47 (1H, d, J=8Hz), 7. 61 (1H, d, J=9Hz), 7. 71 (1H, brd, J=9Hz), 7. 88 (1H, s), 8. 31 (lHf s), 8. 41 (1H, s), l〇. 58(1H, s), 11.78 (1H, brs), 13. 34 (1H, brs) [a] D27 =+ 1 Γ (c = 0. 2 1,甲酵）實施例105

以如同實施例4 6之方法由（1S)-1-氛甲基-5-羥基-3-(7-甲氧苯并呋喃-2-基欺基）胺基-1H-®丨哞-2-基羰基]-7-三氟甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,21]吲晬-8-甲酸甲酯 23. 9呢（35徹莫耳）及Ν’-三甲乙二胺6.6«儿（52微莫耳）製得（1S)-：1-氛甲基- 3-(7-甲氧苯并呋喃-2-基羰基）胺裝......................訂....................線 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) $氏乐尺度边π中3 3家桴準丨CXS;甲4規洛| 210 X 297公货^ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A 6 ___B6_ 五、發明説明（91 ) 基-1H-吲晬-2-基羰基]-7-三氟甲基_5-(m-三甲基乙二胺-卜基羰基）氣-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3,2-e]吲跺-8-甲酸甲酯11 . 9mg (42¾)。 NMR (CDC13) 5:2.34(6H,s),2.45〜2.58(2H,m)，2.73〜2.58(2Η,πι),3. 07(3H,s),3.35(lH,t,J=10Hz),3.84(lH,d,J=llHz)，3.96(3H，s),4.06(3H，s),4.30〜 4.50 (2H, ra), 4.72 (1H, t, J=10Hz), 6. 92 (1H, d, i=8Hz), 7. 07 (1H, s), 7. 23 (1H, d, J=8Hz), 7. 28 (1H, t, J=8Hz), 7. 31〜7. 45 (2H, m), 7. 61 (1H, s), 8. 26 (m, brs), 8. 38 (1H, brs)，8. 47 (1H, brs), 9. 63 (1H. brs), 10.40 (1H, brs) [a] ^了 =+99。（c = 0. 60,氯仿）塩酸塩：8. 4m g (6 7%) [a] =+35° (c = 0. 11,甲酵） S IMS (Positive,Glycerol) m/z : 8 Ο 9 [M+Η] + 實施例106

.......................................................................裝......................訂 ...............線 {請先閱讀背面之注意事項再場寫本貝) 以如同實施例46之方法由（lS)-3-(第三丁氧羰基）-卜氛甲基-5 -羥基-7 -三氟甲基-1,2,3,6 -四氫W;咯并[3,2-e]吲躲-8-甲酸甲酯48.9«g (0.1毫莫耳）製得（lS)-3-(第三丁氣羰基）-卜氣甲基-5-(4-甲基六氫ttt唞-1-基羰基）氧三 *_ 本纸張尺度通用中國家標準，'CN’S,®4規格，210x297公釐"i 93 B6 ®濟部4.夬標準局R工消费合作社印製五、發明説明（92 ) 氟甲基-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3, 2-e]吲跺-8-甲酸甲酯 52.3rag (91%)〇 NMR (CDC13) (5 : 1.57 (9H,s), 2.37 (3H,s). 2.50 (4H,brs), 3.38 (lH.t.J = 10Hz), 3. 62 (2H, brs), 3. 75 (2H, brs), 3. 80 (1H, dd, J=3Hz, J=11Hz), 3.96 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J=9Hz, J=llHz), 4. 21 (1H, d, J=llHz), 4.35 (1H, m), 7. 98(1H, brs), 9. 59(1H, br) [a]D25=_51e (c = 0.20,氣仿）實施例107

以如同實施例6之方法由（lS)-3-(第三丁氧羰基）-1-氛甲基-5-(4-甲基六氫Ift畊-1-基羰基）氧-7-三氣甲基-1,2, 3,6-四氳吡咯并[3,2-6]矧哚-8-甲酸甲酯40.2〇8(70微其耳）及3-(5-異疃嘞-3-基玻基）胺基- ΙΗ-lg丨睬-2-甲酸23.2 «8 (7 0撇莫耳）製得（1S)-1-氣甲基-3-[5-[(異疃啭-3-基羧基）胺基]-lH-tgl晬-2-基羰基]-5-(4-甲基六氫唞-1-基羰基）氣-7-三氣甲基-1,2,3,6-四氫吡咯并[3,2-6]18丨晬-8 ...............................................................................装：..................訂.....................線 (誇先閲讀背面之注意事項再磺寫本頁) -甲酸甲酯 4 0 . 5 mg (7 4 X)。塩酸塩 NMR (DMSOd6) <?:2.88(3H,s)，3.20〜3.38(4H,in),3.52(2H，n〇,3.65 (1H, brs), 3.92 (3H, s), 3.95 (1H, m), 4.19 (1H, d, J=12Hz), 4. 43 (2H. brs), 4.61 (1H, d, J=llHz), 4. 82 (1H, t, J=10Hz), 7. 23 (1H, s), 7. 52 (1H, d, J=9Hz), 7.76 (1H, d, J=9Hz), T. 86(1H, dd, J=lHz, J=7Hz),7.92(1H. dt. J=lHz, J=7Hz), 8. 2L(1H, s), 8. 27(1H. d, J=8Hz), 表纸张尺度_ t 31轉㈣4祕（210)<297公没) — --- 94 經濟部中夬標準局员工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（93 ) 8 32 (lH d, J=8Hz), 8. 41 (1H, s), 8.73 (1H，s)，9. 49 (1H，s), 10.45 (1H, br), 10.71 (1H， s),11.65(1H.s),13.14(1H,s) 〇] D25 5+40。（c = 〇. 2〇，二甲基甲酿胺）

實施^LiiL

以如同實施例δ之方法由5,5’-(羰二亞胺基）雙-1H-[g|哚 -2-甲酸4.4ng (12徹莫耳）製得（S,S)-3-3，-[羰雙（亞胺-1H -明丨躲-5,2-二羰）]雯-[1-氛甲基-5-羥基-7-三氰甲基-1,2 ,3,6 -四氫吡咯并[3,2-e]吲哚-8 -甲酸甲酯]10.2mg (86¾)。 NMR (DMSOdg) 6 : 3. 51 (lHx 2, t, J=llHz), 3. 81(lHx 2, ra), 3. 88(3Hx 2, s), 4. 28(lHx 2, m), 4. 53 (lHx 2, d, J=llHz), '4.70(lHx2, t. J=llHz), 7.09(lHx 2/ s), 7.28(lHx2, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.42(lHx2, d, J=9Hz), 7. 86(lHx2, s), 7.95(lHx 2, brs), 8,47(lHx 2, s), 10.57(lHx 2, s), 11.59(lHx2, s), 13.08(lHx 2, brs) [a] 〇23 = + T 4° (c = 0. 16,四氫味喃）實施例109 裝......................訂....................線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺没週种_雜料如？ 4祕丨210 X 297公;Ϊ ; 95 經濟部中央標準局員工消费合作社印焚 A6 _____B6 五、發明説明（94 ) 以如同實施例6之方法由（lS)-3-(第三丁氧羧基）-1-氛甲基-5-(4-甲基六氫ftt讲-1-基坡基）氧-7-三氣甲基-1,2, 3,6-四氬吡咯并[3,21]吲跺-3-甲酸甲酯11.5»8(2 0撖莫耳）及5,5’-(羰二亞胺）雙-1H-吲哞-2-甲酸3.8呢（10微莫耳）製得（5,5)-3-3’-[羰雙（亞胺-111-吲哚-5,2-二羧基）] 雙[1-氯甲基-5-(4-甲基六氫Ift唞-1-基羰基）氣-7-三氟甲基-1,2,3,6 -四氫吡咯并[3,2-e]吲跺-8-甲酸甲酯]8.4mg (65¾)〇 NMR (DMSOdg) ¢5 : 2. 29(3Hx 2, s), 2. 50(4Hx 2, br), 3.49(2Hx2, brs), 3. 61 (1HX 2, t, J=9Hz), 3.72 (2Hx 2, brs), 3. 90 (3Hx 2, s), 3. 93 (1H x 2, dd, J=3Hz, J= 11Hz), 4. 42 (IHx 2, ra), 4. 59 (lHx 2, d, J=llHz), 4.77(lHx 2, t, J=10Hz), 7. ll(lHx 2, s), 7. 28(lHx 2, d. J=9Hz), 7. 43 (lHx 2( d, J=9Hz), 7. 88(lHx 2, s), 8.10(lHx 2, br), 8.50(iHx2,s). 1L55(1Hx2,s), 13.10(lHx2fbr) [a] 〇2〇 =+ 3 0° (c = 0. 62，氯仿：甲酵=5:1 塩酸塩 [α] 〇25 = + 3 4° (c = 0. 2 0,二甲* 甲醢胺） [發明之效果] 實驗例1 腫瘤細胞生育阻礙活性使用一添加有10S!不活動化牛胎仔血清、2a Μ麩醯胺酸、 100ws/mJl硫酸康徽素以及5μΜ 2-羥乙基二硫之RPM 1 1640培養基（以下稱為「培養基」）以配製Ρ388鼠白血病細胞之1.5Χ 10 5單位/ Bjl液，而按60«儿各別分注於具有 96抗（小試管）之多坑式反鼴板中。將用二甲亞璀溶化之待本纸張尺度通用h 家標準丨CNS) ?4規格]21GX297公龙1 " ------ 96 ..............................................................：…-.............^-;...................,玎....................^ {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) A6 B6 五、發明説明（95 ) 驗化合物藉培養基適當稀釋後，各按60«九加入上述板中，藉C02氣體培養器（5U〇2, 37*C)培養72小時。 fcb 照 Mosmann之方法（J. Imnunol. Meth. 65，5 5 - 6 3、 1 983 )測定其殘存細胞數。即，每一小試管試加一藉 Du lbecco之磷酸缓衝溶液（PBS)配製成2.5fflg/in义濃度之MTT (3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四銼溴化物）溶液 20wJl,趙績培養3小時。每一試管予以添加0.04N鹽酸-異丙醇液1 5 0 ϋ文，藉吸管操作使所生成之Μ T T f 〇 r b a z a η 溶化。以未加細胞之試管為基底，測定540ηπι之吸光度。 50¾生育阻止潑度偽由處理群之吸光度與未加藥群之吸光之比率及藥劑濃度算出者。其結果示於下表1中。 .......................-.........................................................裝.....................訂....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製本纸張尺度逋用中3!國家標準CXS)芊4規格（210X297公釐

9T A6 B6 五、發明説明（9(6 ) 表1··匯瘤细胞生育阻礙活性 …實施例煽號 ICM (ng/m i) 實施例編號 1C» (ng/m i) ,實施例纗號 1C» (ng/m i) 6 0.2 4 3 1 0. 10 6 6 0.7 7 8 0. 2 1 3 2 0.0 9 6 7 0.026 9 0.7 6 3 3 0. 17 6 8 0.051 10 0.5 2 3 4 0. 15 6 9 0.046 11 0.6 7 3 6 1. 3 7 0 2. 0 13 0. 2 1 3 7 0. 6 1 7 4 1. 3 1 4 0. 10 3 9 0.2 0 7 5 0.7 4 15 0.8 3 4 0 0.0 8 7 6 0.2 0 16 0. 16 4 1 1. 6 7 7 0.2 3 17 0.0 9 4 2 0. 13 7 8 0. 3 3 1 8 0.0 9 4 3 0. 10 7 9 2. 1 1 9 0. 11 4 4 0.0 7 8 4 1. 7 2 0 0.2 4 4 5 0. 12 '8 6 1. 1 2 2 0.2 3 4 6 2 2 9 0 0. 90 2 3 0. 86 4 7 3 1 9 7 5. 8 2 4 0.5 3 4 8 8 0 9 8 5. 7 2 5 0. 63 4 9 8 9 1 0 7 4. 6 2 7 0. 1 7 5 0 4. 5 10 8 0. 0 0 7 0 2 8 0. 11 6 3 0.5 5 10 9 5 3 2 9 1. 2 6 4 3. 9 3 0 0.2 2 6 5 0. 11 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 .訂....................線：

本纸張尺度適用中國國家楳準丨CNS)甲4規格1210x297公釐I 98 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 __B6 _ 五、發明説明（97 ) 實驗例2 抗腫瘤活性藉二甲亞颯使待驗化合物溶化後，使用1 0 X E b u 1 p h 〇 r E L 620 (Rhone Poulene^司製造）予以適當稀釋而作為待驗藥液。由以下之檢測条統評定抗腫瘤活性。 (1)對腹腔内移植有P38 8細胞之鼠之評價：將每隻雌鼠（CDP1条，8〜9週龄）腹腔内予以移植lx 106 痼P338细胞，而在移植第二天將待驗藥液單次注射於腹腔内。給與溶劑之對照群乃使用5〜8隻雌鼠，而給藥群每群使用2隻雌鼠，並由給藥群之平均生存日數（T)和對照群之平均生存日數（C)之比率（T/C30來判定抗腫瘤效果，即以 1303；以上者視為有效。其結果示於表2中。表 2 :腹腔内移植有P388細胞之鼠之抗腫瘤活性實施例 ip給與量 T/C 實施例 ip給與量 T/C 编號 (ng /kg ) (%) 编號 (fflg /kg ) (¾) 6 0.5 206 34 0.125 189 8 1.0 198 36 0.125 384 20 0.125 194 46 4 221 22 0.125 169 47 0.5 2隻均治癒 23 0.25 2隻均治癒 48 0.5 2隻均治癒 24 0.125 2隻均治癒 49 0.5 2隻均治癒

治癒：60日以上之生存 (3)對皮下移植有Sa「coma-180細胞之鼠之評價：將每隻雌鼠（ICR条，5〜6週龄）側腹部皮下予以移植6X

本纸*尺度適用中3舀家揉革（CVS)笮4规格<210x297公釐I ......................................................................................裝......................訂....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 99 B6 五、·發明説明（98 ) 10 6〜5X 106個Sarcoma-18 -細胞，而在移植第二天將待驗藥液單次注射於尾靜脈内。給與藥劑之對照群乃使用8〜 12隻雌鼠，而給藥群偽每群使用5隻雌鼠。在給與δ日後切除腫瘤，测定其重量，而由給藥群之平均腫瘤重量（了）和對照群之平均腫瘤重量（C)之比率來判定抗腫瘤效果。其結果示於表3中。 {請先閱讀背面之注意事項再磺寫本頁) 沒濟部中央標準局員工消費合作社印製表 3 :皮下移植有Sarcoma-180細胞之鼠之抗腫瘤活性實施例编號 ί V給與量 (mg/kg) T/C 實施例編號 i v給與量 (mg/kg) T/C 1 0 0. 5 0. 1 5 3 1 0. 1 2 5 0. 2 4 1 1 1. 0 0. 0 6 3 2 0. 1 2 δ 0. 2 3 1 2 1. 0 0. 1 1 3 4 0. 2 5 0. 3 7 1 3 0. 2 5 0. 1 1 3 6 0. 2 5 0. 1 4 1 4 0. 5 0. 0 7 3 了 0. 2 5 0. 2 4 1 5 0. 5 0. 1 1 4 3 0. 1 2 5 0. 2 5 1 6 0. 5 0. 1 7 4 7 1. 0 0. 1 9 1 7 0. 2 5 0. 2 5 4 8 1. 0 0. 0 8 1 8 0. 2 5 0. 2 5 4 9 0. 5 0. 1 2 1 9 0. 2 5 0. 2 2 5 0 4. 0 0. 1 5 2 0 0. 2 5 0. 3 6* 5 1 4. 0 0. 2 5 2 3 0. 2 5 0. 1 6 5 2 1. 0 0. 1 2 2 4 0. 2 5 0. 1 7 5 3 4： 0 0. 2 0 2 了 0. 1 2 5 0. 1 9 5 4 0. 2 5 0. 1 5 2 8 0. 2 5 0. 2 8 * (η = 4) 本纸張尺度適用中國國家標準ICXS.I甲4規洛1 210X297公龙經濟部命夬標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（99 ) · (3)對皮下移植有Co lon-26細胞之鼠之評價將每隻雌鼠（CDF0,8〜12週龄）側腹部皮下予以移植1 X 10 6櫥Colon-2 6細胞，而在移植後第六天將待驗藥液單次注射於尾靜脈内。其給與溶劑之對照群乃使用7〜12隻雌鼠，而給藥群係毎群使用5隻雌鼠。在給與1週後切除腫瘤，测定其重量，而由給藥群之平均腫瘤重量（T)與對照群之平均腫瘤重量（C)之比率（T/C)來判定抗腫瘤效果。其結果示於表4中。表 4 •皮下移植有C 〇 1 ο η - 26細胞之鼠之抗腫瘤活性實施例編號 iv給舆董 (mg/kg) T/C 實腌例编號 i V給舆量 (mg/kg) T/C 1 0 0. 5 0. 1 r· 0 7 5 0. 5 0. 1 7 1 2 1. 0 0. 1 6 7 6 0. 5 0. 0 6 1 3 0. 2 5 0. 1 7 7 7 0. 5 0. 0 6 1 4 0. 5 0. 0 5 7 8 0. 12 5 0. 2 6 1 6 0. δ 0. 1 6 7 9 0. 5 0. 0 9 1 了 0. 2 5 0. 1 8 8 6 0. 5 0. 4 1 8 0. 2 5 0. 0 τ 9 0 1. 0 0. 3 1 2 0 0. 2 5 0. 1 5 9 7 0. 5 0. 1 1 2 3 0. 2 5 0. 1 2 9 8 0. 5 0. 2 9 2 4 0. 2 5 0. 1 1 9 9 2. 0 0. 0 5 4 7 1. 0 0. 0 7 10 7 0. 5 0. 0 7 4 8 1. 0 0. 0 6 10 8 0. 0 15 6 0. 0 6 4 9 0. 5 0. 0 9 10 9 0: 2 5 0. 0 7 6 3 0. 5 0. 0 4

本紙法尺度逋用中3! a家懔準| CN'S )甲4规格| 210父‘297公釐I 裝......................訂.....................象 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（100) [産業上之可利用性] 由以上之試驗可知，本發明之化合物具有腫瘤活性，且對癌細胞之選擇性很高，而有用。 Λ 1....................................................................................裝......................訂..................線 {請先閱讀背面之注意事項再磺寫本頁) 經濟部"夬標準局員工消费合-杜印製本饫張尺度通用尹玉函家標準i CXSi 37 4規格I 210x 297公釐丨 102

Claims

本告 8889P ABCD 12.¾ 8·^ 8年

正充· 六、申請專利範圍 1. 一種由下述通式（1)及（2)所示之三氟甲基吡咯并吲哚甲酸酿衍生物，其光學活性體及藥理學上可容許之鹽：

R1 '⑴

(2) [式中，R表示（^〜（：4低級烷基；R1表示a-甘胺酸殘基及 ,Χ1 a. —C — (CH — CH)j II, Z1

X* {其中，X1 、X2 、X3互相獨立表示氫原子，OR3 (其中R3 為直鐽或分支鍵低鈒烷基） (晴先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I n n ϋ n )SPJ· K n ϋ n I n n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /E4 _Ns R5 或 -N R4 C02R3 (其中，R4及RB互相獨立表示氫原子，可具取代基之直鏈或分支鐽（^〜（^低级烷基，而R3之定義如前）* Z1表示0 · η表示1}，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

本告 8889P ABCD 12.¾ 8·^ 8年

正充· 六、申請專利範圍 1. 一種由下述通式（1)及（2)所示之三氟甲基吡咯并吲哚甲酸酿衍生物，其光學活性體及藥理學上可容許之鹽：

R1 '⑴

(2) [式中，R表示（^〜（：4低級烷基；R1表示a-甘胺酸殘基及 ,Χ1 a. —C — (CH — CH)j II, Z1

X* {其中，X1 、X2 、X3互相獨立表示氫原子，OR3 (其中R3 為直鐽或分支鍵低鈒烷基） (晴先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I n n ϋ n )SPJ· K n ϋ n I n n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /E4 _Ns R5 或 -N R4 C02R3 (其中，R4及RB互相獨立表示氫原子，可具取代基之直鏈或分支鐽（^〜（^低级烷基，而R3之定義如前）* Z1表示0 · η表示1}，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 X1

{其中X7表示0或ΝΗ，Χβ表示ChX1 、X2 、X3 、及Z1 之定義如前}，

{其中X9及X10互相獨立表示CH或IX1 、Χ2 、Χ3 、χβ 及Ζ1之定義如前}， <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

{其中R6表示式b、c或[X1 、Χ2 、Χ7 、Χδ及Z1之定訂---------線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 六、申請專利範圍義如前}， g· (其中W表示 {其中X13表示0，定義如前，X4 、

<锖先閲讀背面之注項再填寫本頁) Η Η

Η Η ---—----訂---I I I I-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ζ1之定義如前} R2表示氮原子，Η,Ν-二烷基）胺甲醢基基（其中烧基可被二（0〜（：♦烷基）胺基取代），六氩咁啶羰基（其可被六氫b比啶基取代），（^((^〜（^烷基）-1-六氯吡畊基）羰基 (其中烷基可被羥基、二（(^〜（：4烷基）胺基及羥^-〃烷氧基取代）；Μ及Y表示鹵素原子]。 2, —種三氟甲基呲咯并吲哚甲酸酯中間體，係由下逑通本紙張尺您適用中1®國1家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3 - 六、申請專利範圍式（3)所示者： A8 B8 C8 D8

Y (3) (式中，R表示（^〜〇4低级烷基* R7表示舊原子或烷氧羰基，R8表示氫原子或芳烷基，Y表示羥基、烷醢氧基基或鹵素原子）。 3.—種三氟甲基環丙啪咯并吲哚甲酸酯中間體，係由下述（4)所示者：

R7 (4) (式中，R表示（^〜（^低趿烷基•而R7表示氫原子或（^〜（^ 烷氧羰基）。 4. 一種製造下述通式（3c)所示化合物之方法， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Y R' (3c) [式中，R1表示α-甘胺酸殘基及 a. —C — (CH — ΟΉ )π II. ζι

x1 χ‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 {其中，X1 、X2 、X3互相獨立表示氫原子，OR3 (其中 R3為直鐽或分支鐽^〜“低鈒烷基） —N R R1 4 或 -N \ R4 C02R3 (其中，R4及R5互相獨立表示氫原子*可具取代基之直鏈或分支鏈低級烷基，而R3之定義如前）， Z1表示0，n表示1}， b.

2 {其中X7表示0或NH，X8表示CIX1 、X2 、X3及Z1之定義如前）* c.

X2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {其中X9及Χ1β互相獨立表示CH或H，另X X8及^之定義如前}， d.

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 _ C： _ 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 {其中X11及X12互相獨立表示CH或H，X 及Z 1之定義如前}， X:

6 RI, Η Ν {其中R6表示式b、c或d’X1 、X2 、X7 、X8及Z1之定義如前），

—C {其中X13表示0*X14表示CH'X1 、X2 、X7 、乂8及冗1 之定義如前，X4 、XS 、Χβ互相»立表示氳原子}， C ππζ IwI CHZ1I bb (請先閲讀背面之注§項再填寫本頁) I I I I I I I ^ ·11111111 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 {其中W表示 Η Η

Η Η Ζ1之定義如前}，而R及Υ之定義如後] 其特激為，將下述通式（3a) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 六、申請專利範圍 CF3 c〇2 R

(3a) (式中，R表示低級烷基，R9表示烷氣羰基，而Y表示鹵素原子）所示之化合物在氛化Μ -醋酸乙海之存在下，於0〜501C脫除保護Μ製成下述通式（3b)

η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> (3b) (其中，R、Υ之定義如前）所示之化合物或其鹽，而將此化合物在三乙胺等有櫬鐮、碳酸氫納等無櫬鐮的存在下或不存在下，使用1-(3-二甲胺丙基）碳化二醢亞胺鼸酸鹽等縮合劑予K釀化或醮亞化者。經濟部智慧財產局具工消费合作社印製

(3d) 可被二（^〜（：4烷基）p基取代），六氫吡啶羰基（其可被六氫吡啶基取代），♦垸基）-1-六氫吡吶基）羰基（其中烷基可被羥基，二«烷基）胺基及羥。-4烷氧基取代*而R、R1及Y之定義如後），本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8

RJ C — (CH =CH)n II, Z1

六、申請專利範圍其特激為，將下述通式（3c) (3c) [其中，R表示（^〜（:*低鈒烷基，R1表示α-甘胺酸殘基及 X1 a. {其中，X1 、X2 、X3互相獨立表示氫原子，ORS (其中 R3為直鍵或分支鐽低級烷基）， I I* n I .^1 ϋ n 1 n 1 ϋ n ·1 I^eJ I n n n n I n I /_i: -r ';i- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> <RK：或 -N R4 COzR5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中其及 J 4 鍵 R支分或 0 b·. B C 示表 η ο 示表 1 Ζ

直之基代)* 取前具如可義，定子之 :z 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 {其中X7表示0或NH，而X8表示CH，X1 、X2 、X3及Z1

{其中X9及互相獨立表示CH或IX1 、X2 、X3 、X8 及Z1之定義如前），

{其中X 11及X 12互相獨立表示CH或IX1 、X2 、X3 、X7 及Z1之定義如前}， e cnz

HN 6 R (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ί I I ί I 訂·111!11* <^ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 {其中R6表示式b、c或hX1 、X2 、X7 、X8及Z1之定義如前}，

本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 {其中X13表示0，X14表示CH，X1 X7 、 X8 及 Z1 之定義如前X4 X6互相獨立，表示氫原子h g· C ΠΖ I W - cn Z {其中tf表示

Z1之定義如前}，Y表示'鹵素原子] 所示化合物之羥基在三乙胺等有機鐮，碳酸氫納等無櫬鹼之存在或不存在下，與被取代的胺甲醣氣反應，而得到上述通式（3d)化合物。 6.—種製造下逑通式（4a>所示化合物之方法， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • ! — I — I I 訂--------- r · 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

RJ (4a) (式中，R及R1之定義如後），其特戡為，將下述通式（3c> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 10 ΊΠ - A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

R1 (3c) [式中，R表示（^〜（：*低级烷基，R1表示α-甘胺酸殘基及 a. -C — (CH = CH)n II, Z1

X1 {其中，X1 、X2 、X3互相獨立表示氫原子，OR3 (其中 R3為直鍵或分支鍵（^〜“低级烷基）* •N： R4 R5 或 ——n /R4 、(:o2r3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ϋ I— n .^1 n 一-β*· · n .^1 n I n 1 n I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R4及|{&互相獨立表示氫原子*可具取代基之直鐽或分支鍵（^〜（：Β低级烷基，而R3之定義如前）， Ζ1表示0，η表示1}，

2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 A8 B8 C8 D8

394774 六、申請專利範圍 {其中X7表示0或HH，而X8表示CH· X1 、X2 、X3及Z1 之定義如前}， c. {其中Xs及X10互相獨立表示CH或IX1 、X2 、X3 、X8 及Z1之定義如前} * (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

{其中Re表示式b、c或d'X1 、X2 、X7 、X8及Z1之定前如義 CHZ

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 A8394774 cl D8六、申請專利範圍 {其中 X13 表示 0，而 X14 表示 CH，X1 、X2 、X7 、X8 及 Z1 之定義如前，X4 、X5 、Xe互相獨立表示氫原子}，

{其中W表示

Z1之定義如前），Y表示鹵素原子] 所示化合物在三乙胺等有馥_、氫氧化納等無機驗等之 _觸媒之存在下閉環者。 7.—極製造下逑通式（3c)所示化合物之方法， <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

(3c) (式中，Y表示鹵素原子，而R及R1之定義如後）* 其特戡為，藉加成作用使鹽酸等無機酸附加於下逑通式 (4a) (4a)

R1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂---------線 13 - 1 Q _ A8 394774 滢 D8 六、申請專利範圍 [式中，R表示（^〜（：《低鈒烷基，R1表示α-甘胺酸殘基及 a. -(CH = CH)n^^. Z X3 {其中* X1 、X2 、X3互相獨立表示氫原子，0R3 (其中 R3為直鐽或分支鏈（^〜（：6低級烷基）， ^ R4 / R4 —N< R5 或—N\C02R3 (其中R4及R5互相獨立表示氫原子，可具取代基之直鍵或分支鍵（^〜（：6低级烷基，而R3之定義如前）， Z1表示0，η表示1)，

私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I I I I I I 訂· I I I I I! - ' r - 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -14 — 394774 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 {其中X9及X1D互相獨立表示CH或N，X 及Z1之定義如前} *

{其中X11及X12互相獨立表示CH或N，X1 、X2 、X3 、X7 及Z1之定義如前}， Η 6 N—R6

Ζ1 {其中R8表示式b、c或[X1 、Χ2 、Χ7 、Χ8及Ζ1之定義如前}，

{諝先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •I I I I I I I ^ « — — — —— — I— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {其中X13表示0，而X14表示CIX1 、X2 、X7 、X8及Z1 之定義如前，X4 、X5 、Xe互相獨立表示氫原子），及 ώ C ΠΖI WI cnz 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 394774 六、申請專利範圍 {其中w表示 1 Z

Η.-.—-II w— I n ϋ n n I ϋ t —B_i _« · n* n I I 一-eJ· ϋ It 1· n 1 I I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16