JP3037965B2 - ２―アルコキシカルボニル―２―メチル―１―オキソ―１，２，３，６，７，８―ヘキサヒドロ―ベンゾ〔１，２―ｂ；４，３―ｂ´〕ジピロール誘導体 - Google Patents

２―アルコキシカルボニル―２―メチル―１―オキソ―１，２，３，６，７，８―ヘキサヒドロ―ベンゾ〔１，２―ｂ；４，３―ｂ´〕ジピロール誘導体

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JP3037965B2 JP2159828A JP15982890A JP3037965B2 JP 3037965 B2 JP3037965 B2 JP 3037965B2 JP 2159828 A JP2159828 A JP 2159828A JP 15982890 A JP15982890 A JP 15982890A JP 3037965 B2 JP3037965 B2 JP 3037965B2
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式〔Ｉ〕 （式中、R1は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状又は分
枝状低級アルキル基、R2及びR4は各々独立に水素原子又
は同一若しくは異なるアミノ基の保護基、R3及びR5は各
々独立に水素原子又は同一若しくは異なる水酸基の保護
基を表す。）で表される２−アルコキシカルボニル−２
−メチル−１−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−
ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体、及びそ
の製造中間体として使用される一般式〔II a〕 （式中、R3及びR9は各々独立に水素原子又は同一若しく
は異なる水酸基の保護基、R6は水素原子又は炭素数１〜
６の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル基、R8は水素原
子又はアミノ基の保護基を表す。）で表される４−アル
コキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール誘
導体。）及び一般式〔II d〕 （式中、R1は炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状低級
アルキル基、R2及びR8は各々独立に水素原子又はアミノ
基の保護基、R3及びR9は各々独立に水素原子又は同一若
しくは異なる水酸基の保護基を表し、R6は水素原子又は
炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル基を
表す。）で表される４−アルコキシカルボニル−2,3−
ジヒドロ−1H−インドール誘導体、並びに一般式〔II
I〕 （式中、R8は水素原子又はアミノ基の保護基、R3及びR
10は各々独立に水素原子又は同一若しくは異なる水酸基
の保護基を表す。）で表される1,2−ジオキソ−1,2,3,
6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジ
ピロール誘導体に関する。上記の一般式〔III〕及び〔I
I〕の化合物を経て製造される一般式〔Ｉ〕で表される
２−アルコキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−
1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−
ｂ′〕ジピロール誘導体は、強力な細胞毒性により制癌
剤としての用途が期待される式 〔IV〕 で表されるデュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシン
Ａから誘導され、強力な細胞毒性により制癌剤としての
用途が期待される一般式〔Ｖ〕 （式中、Ｘは塩素又は臭素原子を表す。）で表されるデ
ュオカルマイシンC2、（ピリンダマイシンＡ）又はB2、
及びデュオカルマイシンＡから誘導され、強力な細胞毒
性により制癌剤としての用途が期待される一般式〔VI〕 （式中、Ｘは塩素又は臭素原子を表す。）で表されるデ
ュオカルマイシンC1、（ピリンダマイシンＢ）又はB
1（Chem.Pharm.Bull.,36,3728（1988）.,J.Antibiot.,4
2,1299,1515,1713（1989）.,天然有機化合物討論会、福
岡、1988,要旨集 p300.）の製造原料として使用できる
（下記参考例参照）。また、一般式〔III〕及び〔II〕
の化合物を経て製造される一般式〔Ｉ〕で表される２−
アルコキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−1,2,
3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕
ジピロール誘導体からは、式〔IV〕、一般式〔Ｖ〕、及
び一般式〔VI〕で表されるデュオカルマイシン類の２位
エピマーも製造することができる（下記参考例参照）。
これらのデュオカルマイシン類の２位エピマーにも細胞
毒性による制癌剤としての用途が期待できる。
〔従来の技術〕
従来、デュオカルマイシンA,C1,C2,B1及びB2は、放線
菌の培養液から抽出単離されていた。また、デュオカル
マイシンC1及びC2はデュオカルマイシンＡを塩酸と、ま
た、デュオカルマイシンB1及びB2は、デュオカルマイシ
ンＡを含水アセトン中臭化カリウムと処理することによ
っても得られていた（Chem.Pharm.Bull.,36,3728（198
8）.,J.Antibiot.,42,1299,（1989）.,天然有機化合物
討論会、福岡、1989,要旨集 p300.）。しかしながら、
放線菌によるデュオカルマイシン類の産生効率は低く、
これらの強力な細胞毒性によって制癌剤としての用途が
大いに期待されるデュオカルマイシン類をその２位エピ
マーを含めて効率良く得るため、化学合成法の開発が強
く望まれている。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の目的は、制癌剤としての用途が期待されるデ
ュオカルマイシン類の中でも最も重要なデュオカルマイ
シンＡ及びその２位エピマーの製造原料を提供するとこ
ろにある。
〔課題を解決するための手段〕
本発明は、一般式〔Ｉ〕 （式中、R1は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状若しく
は分枝状低級アルキル基、R2及びR4は各々独立に水素原
子又は同一若しくは異なるアミノ基の保護基、R3及びR5
は各々独立に水素原子又は水酸基の保護基を表す。）で
表される２−アルコキシカルボニル−２−メチル−１−
オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;
4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体、及びその製造中間体と
して使用される一般式〔II a〕 （式中、R3及びR9は各々独立に水素原子又は同一若しく
は異なる水酸基の保護基、R6は水素原子又は炭素数１〜
６の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル基、R8は水素原
子又はアミノ基の保護基を表す。）で表される４−アル
コキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール誘
導体。）及び一般式〔II d〕 （式中、R1は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状若しく
は分枝状低級アルキル基、R2及びR8は各々独立に水素原
子又はアミノ基の保護基、R3及びR9は各々独立に水素原
子又は同一若しくは異なる水酸基の保護基を表し、R6は
水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状低級
アルキル基を表す。）で表される４−アルコキシカルボ
ニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール誘導体、並びに
一般式〔III〕 （式中、R3及びR10は各々独立に水素原子又は同一若し
くは異なる水酸基の保護基、R8は水素原子又はアミノ基
の保護基、R10は水素原子又は水酸基の保護基を表
す。）で表される1,2−ジオキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサ
ヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体
に関する。前記一般式〔Ｉ〕で表される２−アルコキシ
カルボニル−２−メチル−１−オキソ−1,2,3,6,7,8−
ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール
誘導体は、下記の合成工程により、前記一般式〔III〕
で表される1,2−ジオキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ
−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体及び前
記一般式〔II〕で表される４−アルコキシカルボニル−
2,3−ジヒドロ−1H−インドール誘導体を経て製造する
ことができる。
（式中、R1、R3、R6、R8、R9は前記と同じ意味を表し、
R2′はアミノ基の保護基、R10′は水酸基の保護基、R11
は炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル基
又は置換若しくは無置換アリール基を表す。）。
なお、この製造工程において用いられる水酸基及びア
ミノ基の保護基はこれらの保護基について通常用いられ
る方法により、適宜除去することができる。
また、同一又は異なる炭素数１〜６の直鎖状若しくは
分枝状低級アルキル基であるR1及びR6を有するエステル
体においても、公知の方法で加水分解し、遊離のカルボ
ン酸に導けることはいうまでもない。
〔第１工程〕 本工程は、一般式〔VII〕で表されるベンゼン環上の
４位に保護された水酸基を有する２−（２−ニトロフェ
ニル）プロパン−1,3−ジオール誘導体の２個の１級ア
ルコールの一方に水酸基の保護基を導入し、一般式〔VI
II〕で表される２−（２−ニトロフェニル）プロパノー
ル誘導体を製造するものである。ベンゼン環の４位に導
入されうる水酸基の保護基としては、第１工程から後記
する第18工程まで安定に存在し、第19工程及び第20工程
において化合物の他の部位を損なうことなく除去されう
るものが選択される。この様な要件を満たす水酸基の保
護基としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
2,4−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ジ−
（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリチル基などの
置換あるいは無置換アリルメチル基が例示され、好適に
はベンジル基が用いられる。これらのベンゼン環上の４
位に保護された水酸基を有する２−（２−ニトロフェニ
ル）プロパン−1,3−ジオール誘導体は、公知の方法に
従って製造できる（J.Am.Chem.Soc.,103,5622（198
1）.,J.Med.Chem.,31,590（1988.）。
一般式〔VII〕で表される２−（２−ニトロフェニ
ル）プロパン−1,3−ジオール誘導体に導入される水酸
基の保護基としては、第２工程から第６工程まで安定に
存在し、第７工程において化合物の他の部位を損なうこ
となく除去されうるものが選択される。この様な要件を
満たす水酸基の保護基としては、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、２
−メチルプロピオニル基、ピバロイル基などの炭素数１
〜６の直鎖状又は分枝状低級アルカノイル基、ベンゾイ
ル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイ
ル基、2,4−ジメトキシベンゾイル基などの置換あるい
は無置換アリロイル基などが例示されるが、好適にはア
セチル基が用いられる。これらの水酸基の保護基は、一
般式〔VII〕で表される２−（２−ニトロフェニル）プ
ロパン−1,3−ジオール誘導体に公知の方法に従って導
入できる（“Protective Groups in Organic Synthesi
s,"John Wiley ＆ Sons,NewYork,1981,pp50−72）。
〔第２工程〕 本工程は、一般式〔VIII〕で表される２−（２−ニト
ロフェニル）プロパノール誘導体をスルホニル化し、一
般式〔IX〕で表されるスルホン酸エステルを製造するも
のである。
スルホニル化剤としては、塩化メタンスルホニル、臭
化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、臭化エタ
ンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トル
エンスルホニルなどのハロゲン化スルホニル、無水メタ
ンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無
水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸な
どの無水スルホン酸が例示されるが、好適には塩化メタ
ンスルホニルが用いられる。スルホニル化は、公知の方
法に従って行うことができる（“Organic Functional G
roup Preparations,"2nd Ed.,Academic Press,New Yor
k,1983,Vol.1,pp619−639.）。
〔第３工程〕 本工程は、一般式〔IX〕で表されるスルホン酸エステ
ルのベンゼン環上のニトロ基をアミノ基に還元後、分子
内閉環し、さらに、アミノ基の保護基を導入して、一般
式〔Ｘ〕で表される2,3−ジヒドロ−1H−インドール誘
導体を製造するものである。
ニトロ基のアミノ基への還元は公知の方法に従って行
われるが（“Organic Functional Group Preparation
s,"2nd Ed.,Academic Press,New York,1983,Vol.1,pp37
7−433.）、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミンなどの３級アミン存在下、白金、炭末
に担持したパラジウムなどを触媒とした水素添加によっ
て行われる。反応は１〜10気圧の水素圧下溶媒中行われ
る。溶媒としては、反応に関与しないものであればいか
なるものも使用できるが、好適には、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキ
シエタンなどのエーテル系溶媒が用いられる。水素添加
は０℃から50℃で円滑に進行する。
水素添加によって生成したアミノ基は、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン存
在下、直ちに分子内スルホニルオキシ基に反応して分子
内閉環反応を行う。生成した2,3−ジヒドロ−1H−イン
ドール誘導体の１位アミノ基へ導入されるアミノ基の保
護基としては、第４工程から第12工程までに安定に存在
し、第13工程及び第14工程において化合物の他の部位を
損なうことなく除去できるものが選択される。この様な
要件を満たすアミノ基の保護基としては、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などの炭素数１〜
６の直鎖状又は分枝状低級アルコキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、
ジ−（ｐ−メトキシフェニル）メトキシカルボニル基、
トリチルオキシカルボニル基などの置換あるいは無置換
アラルキルオキシカルボニル基が例示されるが、好適に
は、ｔ−ブトキシカルボニル基が用いられる。これらの
保護基は公知の方法によって導入することができる。
（“Protective Groups in Organic Synthesis,"John W
iley ＆ Sons,New York,1981,pp226−248.）。
〔第４工程〕 本工程は、一般式〔Ｘ〕で表される2,3−ジヒドロ−1
H−インドール誘導体の５位にニトロ基を導入し、一般
式〔XI〕で表される５−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−
インドール誘導体を製造するものである。
ニトロ基の導入はベンゼン環をニトロ化する公知の方
法に従って行われるが（“Organic Functional Group P
reparations,"2nd.Ed.Academic Press,1983,Vol.1 pp49
8−548.）、好適には、硝酸アセチルを用いて行われ
る。反応は溶媒中で行われ、溶媒としては反応に関与し
ないものであればいかなるものも使用できるが、好適に
は、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素などの
ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトロメタン、ニトロベン
ゼンなどのニトロ化炭化水素系溶媒が用いられる。反応
は−40℃から20℃で円滑に進行する。
〔第５工程〕 本工程は、一般式〔XI〕で表される５−ニトロ−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール誘導体の５位ニトロ基を還
元し、一般式〔XII〕で表される５−アミノ−2,3−ジヒ
ドロ−1H−インドール誘導体を製造するものである。
ニトロ基のアミノ基への還元は公知の方法に従って行
われるが（“Organic Functional Group Preparation
s,"2nd.Ed.Academic Press,New York,1983,Vol.1 pp377
−433.）、好適には、白金、炭末に担持したパラジウム
などを触媒とした水素添加によって行われる。反応は１
〜10気圧の水素圧下、溶媒中で行われる。溶媒として
は、反応に関与しないものであればいかなるものも使用
できるが、好適には、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエ
ーテル系溶媒が用いられる。水素添加は０℃から50℃で
円滑に進行する。
〔第６工程〕 本工程は、一般式〔XII〕で表される５−アミノ−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール誘導体に、メチルチオ酢酸
アルキルと塩化スルフリルから調製したＳ−クロロ−Ｓ
−メチル−Ｓ−アルコキシカルボニルメチルスルホニウ
ムクロロスルフィネートを塩基の存在下反応させ、生成
した４−（１−メチルチオ−１−アルコキシカルボニ
ル）メチル−５−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インド
ール誘導体をさらにカルボン酸と処理して分ける内閉環
により１−メチルチオ−２−オキソ−1,2,3,6,7,8−ベ
ンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体とし、さら
に１位を酸化して本発明の化合物である一般式〔III
a〕で表される1,2−ジオキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒ
ドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体を
製造するものである。
メチルチオ酢酸アルキルと塩化スルフリルからのＳ−
クロロ−Ｓ−メチル−Ｓ−アルコキシカルボニルメチル
スルホニウムクロロスルフィネートの調製は、文献記載
の方法に従って行われる（J.Med.Chem.,31,590（198
8）．）。用いられるメチルチオ酢酸アルキルとして
は、メチルチオ酢酸メチル、メチルチオ酢酸エチル、メ
チルチオ酢酸イソプロピルなどのメチルチオ酢酸の炭素
数１〜６の直鎖状若しくは分枝状低級アルキルエステル
が例示されるが、好適には、メチルチオ酢酸メチルが用
いられる。
得られたクロロスルフィネートと５−アミノ−2,3−
ジヒドロ−1H−インドール誘導体との反応は３級アミン
の存在下行われる。用いられる３級アミンとしては、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジ
メチルアミノピリジン、1,8−ビスジメチルアミノナフ
タレン（プロトンスポンジ）、1,4−ジアザビシクロ
〔２・２・２〕オクタン、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.
0〕ウンデク−７−エンが例示されるが、好適には、1,8
−ビスジメチルアミノナフタレン（プロトンスポンジ）
が用いられる。
クロロスルフィネートと５−アミノ−2,3−ジヒドロ
−1H−インドール誘導体が反応して生成した４−（１−
メチルチオ−１−アルコキシカルボニル）メチル−５−
アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール誘導体はカル
ボン酸と処理することにより、閉環し、１−メチルチオ
−２−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ
〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体を与える。用い
られるカルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、イソ酪酸などの炭素数１〜６の直鎖状若しく
は分枝状低級脂肪酸が例示されるが、好適には酢酸が用
いられる。
クロロスルフィネートの調製、クロロスルフィネート
と５−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール誘導体
との反応、さらに、１−メチルチオ−２−オキソ−1,2,
3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕
ジピロール誘導体への閉環は、同一又は異なる溶媒中で
行われ、溶媒としては、反応に関与しないものであれば
いかなるものも使用できるが、好適には、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメト
キシエタンなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、ジク
ロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶
媒が用いられる。
クロロスルフィネートの調製、及びクロロスルフィネ
ートと５−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール誘
導体との反応は、いずれも−100℃から−20℃で円滑に
進行し、また、１−メチルチオ−２−オキソ−1,2,3,6,
7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピ
ロール誘導体への閉環は、０℃から50℃で円滑に進行す
る。
１−メチルチオ−２−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサ
ヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体
を酸化することにより、本発明の化合物である一般式
〔III a〕で表される1,2−ジオキソ−1,2,3,6,7,8−ヘ
キサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘
導体が得られる。酸化剤としては、塩化銅（II）と酸化
銅（II）との組み合わせが好適に用いられる。酸化は溶
媒中で行われ、用いられる溶媒としては反応に関与しな
いものであればいかなるものも使用できるが、好適に
は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ア
セトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロ
ヘキサノンなどのケトン系溶媒が用いられる。反応は−
20℃から50℃で円滑に進行する。
〔第７工程〕 本工程は、一般式〔III a〕で表される1,2−ジオキソ
−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−
ｂ′〕ジピロール誘導体の８位に存在する保護されたヒ
ドロキシメチル基の保護基を除去し、一般式〔III b〕
で表される８−ヒドロキシメチル−1,2−ジオキソ−1,
2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−
ｂ′〕ジピロール誘導体を製造するものである。
保護基の除去は第１工程において導入された保護基の
種類に応じて公知の方法に従って行われる（“Protecti
ve Groups in Organic Synthesis,"John Wiley ＆ Son
s,New York,1981,pp 50−72.）。
〔第８工程〕 本工程は、一般式〔III b〕で表される８−ヒドロキ
シメチル−1,2−ジオキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ
−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体の８位
ヒドロキシメチル基に、一般式〔III a〕で表される1,2
−ジオキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2
−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体が有する保護基とは
異なる水酸基の保護基を再度導入し、一般式〔III c〕
で表される1,2−ジオキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ
−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体を製造
するものである。
導入される保護基としては、第９工程から第12工程ま
でに安定に存在し、第13工程及び第14工程において化合
物の他の部位を損なうことなく除去できるものが選択さ
れる。この様な要件を満たす水酸基の保護基としては、
トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、
ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシ
リル基などのシリル基が例示できるが、好適にはｔ−ブ
チルジメチルシリル基が用いられる。これらの保護基は
公知の方法に従って一般式〔III b〕で表される８−ヒ
ドロキシメチル−1,2−ジオキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサ
ヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体
に導入される（“Protective Groups in Organic Synth
esis,"John−Wiley ＆ Sons,New York,1981,pp 39−5
0.）。
〔第９工程〕 本工程は、一般式〔III c〕で表される1,2−ジオキソ
−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−
ｂ′〕ジピロール誘導体を酸化して無水イサトン酸誘導
体とし、さらに、無水イサトン酸誘導体を加アルコール
分解して、本発明の化合物である一般式〔II a〕で表さ
れる５−アミノ−４−アルコキシカルボニル−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インドール誘導体を製造するものである。
酸化は、塩基存在下、過酸化水素、過酢酸、過安息香
酸、ｍ−クロロ過安息香酸、モノ過フタル酸などの過酸
化物を用いて行われるが、好適にはｍ−クロロ過安息香
酸が用いられる。塩基としては、炭酸水素リチウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金
属酸性炭酸塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸カリウムなどのアルカリ金属水酸
化物が用いられるが、好適には、炭酸水素ナトリウムが
用いられる。反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒と
しては、反応に関与しないものであればいかなるものも
使用できるが、好適にはクロロホルム、ジクロロメタ
ン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒が用い
られる。反応は−20℃から50℃で円滑に進行する。
酸化によって得られた無水イサトン酸誘導体の加アル
コール分解は、塩基の存在下アルコールを用いて行われ
る。用いられるアルコールとしては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、イソブタノール、ペンタノールなどの炭素数１〜６
の直鎖状若しくは分枝状低級脂肪族アルコールが例示さ
れるが、好適には、メタノールが用いられる。塩基とし
ては、炭酸リチウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアル
カリ金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、1,8−ビ
スジメチルアミノナフタレン（プロトンスポンジ）、1,
4−ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、1,8−ジアザビ
シクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エンなどの３級アミン
が例示されるが、好適には、炭酸カリウムが用いられ
る。反応は−20℃から50℃で円滑に進行する。
〔第10工程〕 本工程は、一般式〔II a〕で表される５−アミノ−４
−アルコキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インド
ール誘導体の５位アミノ基に（１−アルコキシカルボニ
ル）エチル基を導入し、本発明の化合物である一般式
〔II b〕で表される５−〔（１−アルコキシカルボニ
ル）エチル〕アミノ−４−アルコキシカルボニル−2,3
−ジヒドロ−1H−インドール誘導体を製造するものであ
る。
（１−アルコキシカルボニル）エチル基の導入は、塩
基の存在下、２−ハロプロピオン酸エステルを用いて行
われる。用いられる２−ハロプロピオン酸エステルとし
ては、２−ブロモプロピオン酸あるいは、２−ヨードプ
ロピオン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチル、エステルなどの２
−ハロプロピオン酸の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分
枝状低級アルキルエステルが例示されるが、好適には２
−ブロモプロピオン酸メチルが用いられる。塩素として
は、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムな
どのアルカリ金属炭酸塩、炭酸マグネシウム、炭酸カル
シウム、炭酸バリウムなどのアルカリ類金属炭酸塩が例
示されるが、好適には炭酸セシウムが用いられる。反応
は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては反応に関与
しないものであればいかなるものも使用できるが、好適
には、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホラストリアミドなどの非
プロトン性極性溶媒が用いられ、さらに好適には、N,N
−ジメチルホルムアミドが用いられる。反応は30℃から
120℃で円滑に進行する。
〔第11工程〕 本工程は、一般式〔II b〕で表される５−〔（１−ア
ルコキシカルボニルエチル）〕アミノ−４−アルコキシ
カルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール誘導体の
５位（１−アルコキシカルボニルエチル）アミノ基の窒
素原子に保護基を導入し、本発明の化合物である一般式
〔II c〕で表される５位に保護された（１−アルコキシ
カルボニルエチル）アミノ基を有する５−（１−アルコ
キシカルボニルエチル）アミノ−４−アルコキシカルボ
ニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール誘導体を製造す
るものである。
導入される保護基としては、第12工程において安定に
存在し、第13工程及び第14工程において化合物の他の部
位を損なうことなく除去できるものが用いられる。この
様な要件を満たす（１−アルコキシカルボニルエチル）
アミノ基の保護基としては、ホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、２−メチルプロピオニル基、ブチリル
基、３−メチルブチリル基などの炭素数１〜６の直鎖状
若しくは分枝状低級アルカノイル基、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などの炭素数１〜６の
直鎖状若しくは分枝状低級アルコキシカルボニル基、ト
リメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピル
ジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−
ブチルジフェニルシリル基などのシリル基などが例示さ
れるが、好適には、ホルミル基あるいはｔ−ブトキシカ
ルボニル基が用いられ、さらに好適には、ホルミル基が
用いられる。これらの保護基は、公知の方法により一般
式〔II c〕で表される５−（１−アルコキシカルボニル
エチル）アミノ−４−アルコキシカルボニル−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インドール誘導体に導入される（“Protec
tive Groups in Organic Synthesis,"John−Wiley ＆ S
ons,New York,1981.pp 223−257及びp 283.）。
〔第12工程〕 本発明は、一般式〔II c〕で表される５位に保護され
た（１−アルコキシカルボニルエチル）アミノ基を有す
る５−（１−アルコキシカルボニルエチル）アミノ−４
−アルコキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インド
ール誘導体を塩基を用いて分子内閉環し、一般式〔I
a〕及び〔I a′〕で表される本発明の化合物である（2R
＊,8S＊）−２−アルコキシカルボニル−２−メチル−
１−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2
−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体及びその（2R＊,8
S＊）−異性体を製造するものである。
分子内閉環反応に用いられる塩基としては、水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアル
カリ金属水素化物、リチウムメトキシド、ナトリウムメ
トキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウ
ムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウ
ムフェノキシド、カリウムフェノキシドなどのアルカリ
金属アルコキシド、リチウムアミド、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属ア
ミドが例示されるが、好適には、リチウムジイソプロピ
ルアミドが用いられる。反応は溶媒中で行われ、用いら
れる溶媒としては反応に関与しないものであればいかな
るものも使用できるが、好適には、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエ
タンなどのエーテル系溶媒が用いられる。反応は−100
℃から−20℃で円滑に進行する。
〔第13及び14工程〕 本工程は、一般式〔I a〕及び〔I a′〕で表される
（2R＊,8S＊）−及び（2S＊,8S＊）−２−アルコキシカ
ルボニル−２−メチル−１−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘ
キサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘
導体の３位、６位、及び、７位ヒドロキシメチル基の保
護基を一気に除去し、一般式〔I b〕及び〔I b′〕で表
される本発明の化合物である（2R＊,8S＊）−及び（2S
＊,8S＊）−２−アルコキシカルボニル−８−ヒドロキ
シメチル−２−メチル−１−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘ
キサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘
導体を製造するものである。
保護基の除去は、３位、６位、及び、７位ヒドロキシ
メチル基に用いられている保護基の種類に応じて、公知
の方法に従って行われるが（“Protective Groups in O
rganic Synthesis,"John−Wiley ＆ Sons,New York,198
1.pp 223−257及びp 283.）、好適には塩化水素を飽和
したメタノールを用いて行われる。反応は０℃から50℃
で円滑に進行する。
以上述べた合成工程に従って製造された一般式〔I
c〕及び〔I c′〕で表される本発明の化合物である（2R
＊,8S＊）−及び（2S＊,8S＊）−８−ヒドロキシメチル
−２−メトキシカルボニル−２−メチル−１−オキソ−
1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−
ｂ′〕ジピロール誘導体は、下記の合成工程により、強
力な細胞毒性により制癌剤としての用途が期待できるデ
ュオカルマイシンＡ（IV）及びその２−エピマー（I
V′）にそれぞれ誘導できる。
（式中、R12は炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状低級ア
ルキル基、若しくは、置換又は無置換アリル基を表
す。）。
〔第15及び第16工程〕 本工程は、本発明の化合物である一般式〔I c〕及び
〔I c′〕で表される2R＊,8S＊）−及び（2S＊,8S＊）
−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニル−２−メ
チル−１−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベン
ゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体を式〔XIII〕
で表される5,6,7−トリメトキシ−1H−インドール−２
−カルボン酸と縮合し、一般式〔XIV〕及び〔XIV′〕で
表される（2R＊,8S＊）−及び（2S＊,8S＊）−８−ヒド
ロキシメチル−２−メトキシカルボニル−６−（5,6,7
−トリメトキシ−1H−インドール−２−カルボニル）−
２−メチル−１−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ
−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体を製造
するものである。
本反応に用いられる式〔XIII〕で表される5,6,7−ト
リメトキシ−1H−インドール−２−カルボン酸は、3,4,
5−トリメトキシベンズアルデヒドから容易に製造でき
る化合物である（下記参考例参照）。反応は縮合剤を用
いて行われ、縮合剤としては、１級又は２級アミン誘導
体とカルボン酸誘導体を縮合して対応するアミド誘導体
を製造するのに通常用いられるものが使用されるが
（“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanism
s,and Structure,"MuGraw−Hill Kogakusha,Tokyo,197
7,pp384−385.）、好適には、1,3−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド
誘導体が用いられる。反応は溶媒中で行われ、用いられ
る溶媒としては反応に関与しないものであればいかなる
ものも使用できるが、好適にはN,N−ジメチルホルムア
ミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホス
ホラストリアミド、アセトニトリルなどの非プロトン性
極性溶媒が用いられる。反応は０℃から50℃で円滑に進
行する。
〔第19及び20工程〕 本工程は、一般式〔XIV〕及び（XIV′〕で表される
（2R＊,8S＊）−及び（2S＊,8S＊）−８−ヒドロキシメ
チル−２−メトキシカルボニル−６−（5,6,7−トリメ
トキシ−1H−インドール−２−カルボニル）−２−メチ
ル−１−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ
〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体の８位ヒドロキ
シメチル基をスルホニル化し、一般式〔XV〕及び〔X
V′〕で表される（2R＊,8S＊）−及び（2S＊,8S＊）−
２−メトキシカルボニル−６−（5,6,7−トリメトキシ
−1H−インドール−２−カルボニル）−２−メチル−１
−オキソ−８−スルホニルオキシメチル−1,2,3,6,7,8
−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロー
ル誘導体を製造するものである。
スルホニル化剤としては、塩化メタンスルホニル、臭
化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、臭化エタ
ンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トル
エンスルホニルなどのハロゲン化スルホニル、無水メタ
ンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無
水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸な
どの無水スルホン酸が例示されるが、好適には、塩化メ
タンスルホニルが用いられる。スルホニル化は、公知の
方法に従って行うことができる。（“Organic Function
al Group Preparations,"2nd.Ed.,Academic Press,New
York,1983,Vol.1,pp 619−639.）。
〔第19及び20工程〕 本工程は、一般式〔XV〕及び〔XV′〕で表される（2R
＊,8S＊）−及び（2S＊,8S＊）−２−メトキシカルボニ
ル−６−（5,6,7−トリメトキシ−1H−インドール−２
−カルボニル）−２−メチル−１−オキソ−８−スルホ
ニルオキシメチル−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベン
ゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体の４位水酸基
の保護基を除去し、一般式〔XVI〕及び〔XVI′〕で表さ
れる（2R＊,8S＊）−及び（2S＊,8S＊）−４−ヒドロキ
シ−２−メトキシカルボニル−６−（5,6,7−トリメト
キシ−1H−インドール−２−カルボニル−２−メチル−
１−オキソ−８−スルホニルオキシメチル−1,2,3,6,7,
8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロ
ール誘導体を製造するものである。
保護基の除去は、用いられている保護基の種類に応じ
て、公知の方法に従って行れる（“Protective Groups
in Organic Synthesis,"John−Wiley ＆ Sons,New Yor
k,1981,pp 14−39.）。
〔第21及び第22工程〕 本工程は、一般式〔XVI〕及び〔XVI′〕で表される
（2R＊,8S＊）−及び（2S＊,8S＊）−４−ヒドロキシ−
２−メトキシカルボニル−６−（5,6,7−トリメトキシ
−1H−インドール−２−カルボニル）−２−メチル−１
−オキソ−８−スルホニルオキシメチル−1,2,3,6,7,8
−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロー
ル誘導体を塩基で処理して分子内閉環し、式〔IV〕及び
〔IV′〕で表されるラセミ体のデュオカルマイシンＡ及
びその２位エピマー（２−エピデュオカルマイシンＡ）
を製造するものである。
反応に用いられる塩基としては、水素化リチウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水
素化物、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、1,8−ビスジ
メチルアミノナフタレン（プロトンスポンジ）、1,4−
ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、1,8−ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エンなどの３級アミンが例
示されるが、好適には、アルカリ金属水素化物、さらに
好適には水素化ナトリウムが使用される。反応は溶媒中
で行われ、用いられる溶媒としては、反応に関与しない
ものであればいかなるものも使用できるが、好適には、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒が用いら
れる。反応は−20℃から50℃で円滑に進行する。
以下、実施例及び参考例で本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。
なお、実施例及び参考例は下記の略号を用いる。
Bn:ベンジル基 Ac:アセチル基 Ms:メタンスルホニル基 TBDMS:t−ブチルジメチルシリル基 Boc:t−ブトキシカルボニル基 文献記載の方法（J.Med.Chem.,31,590（1988）．）に
より合成した２−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフ
ェニル）プロパン−1,3−ジオール（1.82g,6.0mmol）と
トリエチルアミン（0.84ml,6.0mmol）をジクロロメタン
（20ml）に溶解し、水冷下無水酢酸（0.85ml,9.0mmol）
を滴下し、2.5時間撹拌した。反応液を水、１％炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ジクロ
ロメタン−酢酸エチル＝20:1）で精製し、３−アセトキ
シ−２−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）
プロパノールを油状物質（1.54g,74％）として得た。
NMR（CDCl3）：δ:7.19−7.45（8H,m,C6H5,C3−H,C5−
H,及びC6−Ｈ）,5.09（2H,s,PhCH2O）,4.49（1H,dd,J＝
11.1,6.8Hz,HCHOAc）,4.32（1H,dd,J＝11.1,6.2Hz,HCHO
Ac）,3.90（1H,dd,J＝11.3,5.8Hz,HCHOH）,3.87（1H,d
d,J＝11.3,5.5Hz,HCHOH）,3.65（1H,m,CHCH2OH）,2.04
（3H,s,COCH3）． ３−アセトキシ−２−（４−ベンジルオキシ−２−ニ
トロフェニル）プロパノール（1.53g,4.4mmol）とトリ
エチルアミン（0.68ml,4.9mmol）をジクロロメタン（15
ml）に溶解し、水冷下塩化メタンスルホニル（0.38ml,
4.9mmol）を滴下し、30分間撹拌した。反応液を水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル：ジクロロメタン−酢酸エチル＝
50:1）にて精製し、３−アセトキシ−２−（４−ベンジ
ルオキシ−２−ニトロフェニル）プロピルメタンスルホ
ネートを油状物質（1.86g,100％）として得た。
NMR（CDCl3）：δ:7.19−7.49（8H,m,C6H5,C3−H,C5−
H,及びC6−Ｈ）,5.11（2H,s,PhCH2O）,4.53（1H,dd,J＝
11.5,5.9Hz,HCHOMs）,4.50（1H,dd,J＝11.4,5.7Hz,HCHO
Ms）,4.45（1H,dd,J＝11.2,6.9Hz,HCHOAc）,4.36（1H,d
d,J＝11.3,6.0Hz,HCHOAc）,3.94（1H,m,CHCH2OMs）,2.9
5（3H,s,SO2CH3）,2.04（3H,s,COCH3）． ４−アセトキシ−２−（４−ベンジルオキシ−２−ニ
トロフェニル）プロピルメタンスルホネート（1.85g,4.
4mmol）とトリエチルアミン（0.61ml,4.4 mmol）をテト
ラヒドロフラン（20ml）に溶解し、酸化白金（139mg,0.
61mmol）存在下、３気圧の水素圧下室温にて20分間水素
添加した。触媒を濾去し、濾液をジクロロメタンで希釈
した。水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣として得られた粗製
の３−アセトキシメチル−６−ベンジルオキシ−2,3−
ジヒドロ−1H−インドールをジクロロメタン（5ml）に
溶解し、無水炭酸モノｔ−ブチル（1.05g,4.8mmol）を
加えた。室温にて12時間撹拌後、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ベ
ンゼン−酢酸エチル＝20:1）で精製し、３−アセトキシ
メチル−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドールを油状物質（1.6
5g,95％）として得た。
NMR（CDCl3:δ:7.66（1H,brs,C7−Ｈ）,7.28−7.45（5
H,m,C6H5）,7.06（1H,dd,J＝8.2,0.5Hz,C4−Ｈ）,6.57
（1H,dd,J＝8.2,2.4Hz,C5−Ｈ）,5.06（2H,s,PhCH2O）,
3.51−4.27（5H,m,C2−H2,及び、CHCH2OAc）,2.08（3H,
s,COCH3）,1.56（9H,COOC（CH3）３）． ３−アセトキシメチル−６−ベンジルオキシ−１−ｔ
−ブトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドー
ル（1.65g,4.2mmol）をニトロメタン（80ml）に溶解
し、無水酢酸（2.35ml,25mmol）と発煙硝酸（0.26ml,6.
2mmol）から調製した硝酸アセチルを−20℃で滴下し、
その後３時間撹拌した。反応液をベンゼンで希釈し、１
％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去して得た
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ベンゼ
ン−酢酸エチル＝20:1）で精製し、３−アセトキシメチ
ル−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル
−５−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドールを淡黄
色結晶（1.41g,77％）として得た。
NMR（CDCl3）：δ:7.88（1H,d,J＝1.0Hz,C4−Ｈ）,7.81
（1H,brs,C7−Ｈ）,7.30−7.56（5H,m,C6H5）,5.25（2
H,s,PhCH2O）,3.58−4.26（5H,m,C2−H2,及び、CHCH2OA
c）,2.10（3H,s,COCH3）,1.58（COOC（CH3）３）． ３−アセトキシメチル−６−ベンジルオキシ−１−ｔ
−ブトキシカルボニル−５−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1
H−インドール（443mg,1.0mmol）をテトラヒドロフラン
（5ml）に溶解し、酸化白金（22.7mg,0.10mmol）存在
下、３気圧の水素圧下室温にて15分間水素添加した。触
媒を濾去後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル：ベンゼン−酢酸エチル
＝5:1）で精製し、３−アセトキシメチル−５−アミノ
−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
2,3−ジヒドロ−1H−インドールを油状物質（390mg,95
％）として得た。
NMR（CDCl3）：δ:7.64（1H,brs,C7−Ｈ）,7.31−7.47
（m,6H,C4−H and C6H5）,5.09（2H,brs,−OCH2Ph）,3.
50−4.60（m,5H,C2−2H and −CHCH2O−）,2.09（s,3H,
−COCH3）,1.56（s,9H,（CH3）3CCO−）． メチルチオ酢酸メチル（137mg,1.1mmol）をジクロロ
メタン（9ml）に溶解し、塩化スルフリル（84.0μ,1.
1mmol）を−78℃で滴下して20分間同温度で撹拌して、
Ｓ−クロロ−Ｓ−メチル−Ｓ−メトキシカルボニルメチ
ルスルホニウム クロロスルフィネートのジクロロメタ
ン溶液を調製した。この溶液に、−78℃で３−アセトキ
シメチル−５−アミノ−６−ベンジニオキシ−１−ｔ−
ブトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
（390mg,1.0mmol）と1,8−ビスジメチルアミノナフタレ
ン（224mg,1.1mmol）のジクロロメタン溶液（6ml）を20
分間かけて滴下した。−78℃で3.5時間撹拌後、トリエ
チルアミン（146μ,1.1mmol）を滴下した。その後、
−78℃で２時間撹拌後、室温にて21時間撹拌した。反応
液に酢酸（3ml）を加えて室温にて１時間撹拌後、水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して得た粗製の８−アセトキシ−４−
ベンジルオキシ−６−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メ
チルチオ−２−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−
ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロールをアセトン（20
ml）に溶解し、水冷下塩化銅（II）（128mg,1.0mmol）
と酸化銅（II）（113mg,1.4mmol）を加え、1.5時間室温
にて撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和
塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル：ジクロロメタン：酢酸エチ
ル＝10:1）で精製し、８−アセトキシメチル−４−ベン
ジルオキシ−６−ｔ−ブトキシカルボニル−1,2−ジオ
キソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,
3−ｂ′〕ジピロールを紫色結晶（340mg,77％）として
得た。このものをエタノールから再結晶して分析サンプ
ルを得た。
mp.178〜179℃ IR（KBr）:3550,3200,1740,1700cm-1. NMR（CDCl3）：δ:8.00（1H,brs,NH）,7.63（1H,brs,C5
−Ｈ）,7.40（5H,m,C6H5）,5.14（2H,s,PhCH2O）,3.82
−4.42（5H,m,C7−H2及びCHCH2OAc）,2.03（3H,s,COC
H3）,1.56（9H,s,COOC（CH3）３）． MS:m/e:466（M+）,350,306,249,205,91. 元素分析:C25H26O7N2として 計算値:C,64.37％;H,5.62％;N,6.01％． 分析値:C,64.37％;H,5.51％;N,5.96％． ８−アセトキシメチル−４−ベンジルオキシ−６−ｔ
−ブトキシカルボニル−1,2−ジオキソ−1,2,3,6,7,8−
ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール
（163mg,0.35 mmol）をメタノール（7ml）に溶解し、水
冷下炭酸カリウム（96.7mg,0.70mmol）を加えて2.5時間
室温にて撹拌した。酢酸（50μ）加えて15分間撹拌
し、ジクロロメタンで希釈した。飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して粗製の
４−ベンジルオキシ−６−ｔ−ブトキシカルボニル−８
−ヒドロキシメチル−1,2−ジオキソ−1,2,3,6,7,8−ヘ
キサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロールを
紫色結晶（129mg,87％）として得た。このものは直ちに
次のシリル化に用いた。
NMR（DMSO−d6）：δ:11.11（s,1H,−NH−）,7.82（br
s,1H,C7−Ｈ）,7.30−7.60（m,6H,C4−H and −C6H5）,
5.18（s,2H,−OCH2Ph）,4.84（ｔ、1H,J＝5.7Hz,−O
H）,3.95（d,2H,J＝6.5Hz）,3.38−3.74（m,3H,C2−2H
and C3−Ｈ）,1.50（s,9H,（CH3）3CCO−）． MS:m/e:420（M+）,368,324,249,147,91. 粗製の４−ベンジルオキシ−６−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−８−ヒドロキシメチル−1,2−ジオキソ−1,2,3,
6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジ
ピロール（149mg,0.35mmol）をN,N−ジメチルホルムア
ミド（1.5ml）に溶解し、ｔ−ブチルジメチルクロロシ
ラン（106mg,0.70mmol）とイミダゾール（47.7mg,0.70m
mol）を加え、室温にて８時間撹拌した。反応液をベン
ゼンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩
水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒で留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル：ベンゼン−酢酸エチル＝8:1）で精
製し、４−ベンジルオキシ−６−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−
1,2−ジオキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ
〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロールを赤紫色結晶（169mg,
90％）として得た。このものをエタノールから再結晶し
て分析サンプルを得た。
mp.197〜198℃ IR（KBr）:3200,1740,1715cm-1. NMR（CDCl3）：δ:7.98（1H,s,−NH−）,7.61（1H,s,C5
−Ｈ）,7.40（5H,brs,−C6H5）,5.13（2H,s,−OCH2P
h）,3.85−4.15（5H,m,C7−2H,C8−H and−CH2O−）,1.
55（9H,s,（CH3）3CCO−）,0.82（9H,s,（CH3）3Si
−）,0.04（3H,s,SiCH3），−0.06（3H,s,SiCH3）． MS:m/e:538（M+）,482,425,381,304,260,91. 元素分析:C29H38O6N2Siとして 計算値:C,64.66％;H,7.11％;N,5.20％． 分析値:C,64.61％,H,7.17％,N,5.19％． ４−ベンジルオキシ−６−ｔ−ブトキシカルボニル−
８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−1,2
−ジオキソ−1,2,3,6,7,8,−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,
2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール（53.9mg,0.10mmol）をジ
クロロメタン（1ml）に溶解し、−15℃でｍ−クロロ過
安息香酸（31.1mg,0.18mmol）、炭酸水素ナトリウム（1
6.8mg,0.20mmol）を順次加え、同温度で２時間撹拌し
た。反応液をジクロロメタンで希釈し、１％亜硫酸水素
ナトリウム水溶液、１％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得た粗製の無水イサトン酸誘導体を
メタノール（1ml）に溶解し、水冷下炭酸カリウム（16.
6mg,0.12mmol）を加え１時間撹拌した。酢酸（70μ）
を加えてから飽和食塩水で希釈し、ベンゼンで抽出し
た。ベンゼン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去して得た残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル：ベンゼン−酢酸エチル＝50:1→30:1）で精製
し、５−アミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）メチル−４−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ
−1H−インドールを淡黄色結晶（50.9mg,94％）を得
た。このものをメタノールから再結晶して分析サンプル
を得た。
mp.120.5〜121℃ IR（KBr）:3550,3545,1700cm-1. NMR（CDCl3）：δ:7.80（1H,s,C7−Ｈ）,7.27−7.54（5
H,,m,C6H5）,5.70（2H,brd,NH2）,5.16（2H,s,PhCH
2O）,3.90（3H,s,CO2CH3）,3.15−4.25（5H,m,C2−H2及
び、CHCH2OTBDMS）,1.54（9H,s,COOC（CH3）３）,0.90
（9H,s,SiC（CH3）３）,0.15（3H,s,SiCH3）,0.01（3H,
s,SiCH3）． MS:m/e:542（M+）,486,231. 元素分析:C29H42O6N2として 計算値:C,64.18％;H,7.80％;N,5.16％． 分析値:C,64.08％;H,7.85％;N,5.04％． ５−アミノ−６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル−４−メトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H
−インドール（32.5mg,60μmol）、２−ブロモプロピオ
ン酸メチル（100μ,0.90mmol）、炭酸セシウム（39m
g,0.12mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド（1.2ml）に
加え、70℃にて48時間加熱した。冷後反応液を水で希釈
し、ベンゼンで抽出した。ベンゼン層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル：ベンゼン−酢酸エチル＝20:1）で精製
し、ジアステレオマーの混合物である６−ベンジルオキ
シ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）メチル−４−メトキシカルボニル
−５−（１−メトキシカルボニルエチル）アミノ−2,3
−ジヒドロ−1H−インドールを淡黄色カラメル（21.4m
g,57％）として得た。このものは放置すると固化した。
NMR（CDCl3）：δ:7.86（1H,brs,C7−Ｈ）,7.30−7.48
（5H,m,−C6H5）,5.09（2H,brs,−OCH2Ph）,4.29−4.41
（1H,q×2,−NCH＜,each diastereoisomer）,3.30−4.1
2（5H,m,C2−2H,CHCH2−Ｏ−,each diastereoisomer）,
3.92,3.94（3H,s,Ar−CO2Me,each diastereoisomer）,
3.58,3.55（3H,s,−CO2Me,each diastereoisomer）,1.5
4（9H,s,（CH3）3CCO）,1.28,1.36（3H,d×2,J＝7.0,7.
2Hz,each diastereoisomer）,0.84,0.86（9H,s×2,（CH
3）3Si,each diastereoisomer），−0.08〜−0.40（6H,
m,Si（CH3）２）． MS:m/e:628（M+）,572,527,481,349,289,245. ギ酸（58μ,0.15mmol）と無水酢酸（132μ,0.14m
mol）から調製したギ酸酢酸混合酸無水物に６−ベンジ
ルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）メチル−４−メトキシカル
ボニル−５−（１−メトキシカルボニルエチル）アミノ
−2,3−ジヒドロ−1H−インドール（43.9mg,70μmmol）
を加え、室温で９時間撹拌した。反応液をベンゼンで希
釈し、10％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣を分取
用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：ベンゼン：メ
タノール＝20:1）で精製し、ジアステレオマーの混合物
である６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−
５−〔Ｎ−ホルミル−Ｎ−（１−メトキシカルボニルエ
チル）アミノ〕−2,3−ジヒドロ−1H−インドールを無
色カラメル（42.7mg,93％）として得た。
NMR（CDCl3）：δ:7.96−8.10（1H,m,CHO,two rotemers
for each diastereoisomer,7.66（1H,brs,C7−Ｈ）,7.
36（5H,brs,C6H5）,5.12（2H,brs,−OCH2Ph）,4.96−5.
16（1H,m,−NH−,two rotemers for each diastereoiso
mer）,3.36−4.26（5H,m,C2−2H and −CHCH2O−）,3.8
4−4.01（3H,m,ArCO2Me,two rotemers for each diaste
reoisomer）,3.53,3.72（3H,brs,CO2CH3,two rotemers
for each diastereoisomer）,1.42−1.66（9H,brd,（CH
3）3C−,two rotemers for each diastereoisomer）,1.
06−1.49（3H,m,CH3,two rotemers for each diastereo
isomer）,0.69−0.96（9H,m,Sic（CH3）３），−0.20〜
0.12（6H,m,Si（CH3）２）． MS:m/e:656（M+）,599,543,499,367,323,245,91. ６−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−５−
〔Ｎ−ホルミル−Ｎ−（１−メトキシカルボニルエチ
ル）アミノ〕−2,3−ジヒドロ−1H−インドール（38.5m
g,59 μmmol）をテトラヒドロフラン（2ml）に溶解し、
−78℃でリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロ
フラン溶液（0.88M溶液,100μ,88 μmmol）を滴下
し、5.5時間撹拌した。酢酸（２滴）を加えた後ベンゼ
ンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去して得た残渣を
分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキセ
ン：エーテル＝2:1）で精製し、より極性の大きいメチ
ル（2R＊,8S＊）−４−ベンジルオキシ−６−ｔ−ブト
キシカルボニル−８−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）メチル−３−ホルミル−２−メチル−１−オキソ−
1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−
ｂ′〕ジピロール−２−カルボキシレート（10.3mg,28
％）とより極性の小さいその（2S＊,8S＊）−異性体（1
0.4mg,28％）をそれぞれ淡黄色カラメルとして得た。
（2R＊,8S＊）−体 NMR（CDCl3）：δ:9.46（1H,s,CHO）,8.18（1H,brs,C5
−Ｈ）,7.36−7.46（5H,m,C6H5）,5.22（2H,AB type q,
J＝16.4Hz,PhCH2O）,4.20（1H,brd,J＝11.3Hz,HCHOTBDM
S）,4.00（1H,brd,J＝10.1Hz,HCHOTBDMS）,3.87（1H,d
d,J＝12.3,6.0Hz,C8−Ｈ）,3.67−3.76（2H,m,C7−
H2）,3.71（3H,s,COOCH3）,1.80（3H,s,CH3CCO）,1.57
（9H,s,COOC（CH3）３）,0.79（9H,s,SiC（CH3）３）,
0.00（3H,s,SiCH3），−0.15（3H,s,SiCH3）． MS:m/e:624（M+）,568,511,483,379,273,91. （2S＊,8S＊）−体 NMR（CDCl3）：δ:9.47（1H,s,CHO）,8.18（1H,brs,C5
−Ｈ）,7.36−7.46（5H,m,C6H5）,5.23（2H,AB type q,
PhCH2O）,4.19（1H,brd,J＝10.9Hz,HCHOTBDMS）,3.99
（1H,brd,J＝10.3Hz,HCHOTMDMS）,3.86（1H,dd,J＝9.0,
5.7Hz,C8−Ｈ）,3.66−3.77（2H,m,C7−H2）,3.72（3H,
s,COOCH3）,1.81（3H,s,CH3CCO）,1.57（9H,s,COOC（CH
3）３）,0.79（9H,s,Sic（CH3）３）,0.01（3H,s,SiC
H3），−0.13（3H,s,SiCH3）． MS:m/e:624（M+）,568,524,483,379,273,91. メチル（2R＊,8S＊）−４−ベンジルオキシ−６−ｔ
−ブトキシカルボニル−８−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）メチル−３−ホルミル−２−メチル−１−オ
キソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,
3−ｂ′〕ジピロール−２−カルボキシレート（10.3mg,
17μmol）に塩化水素を飽和したメタノール（2ml）を加
え、11時間室温に放置した。溶媒を留去すると粗製のメ
チル（2R＊,8S＊）−４−ベンジルオキシ−８−ヒドロ
キシメチル−２−メチル−１−オキソ−1,2,3,6,7,8−
ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール
−２−カルボキシレート塩酸塩を淡黄色結晶（6.9mg,10
0％）として得た。
NMR（DMSO−d6）：δ:7.80（3H,brs,N3−H,N6−2H）,7.
20−7.60（6H,m,C5−H,−C6H5）,3.40−3.95（5H,m,C7
−2H,CHCH2O）,3.65（3H,s,CO2CH3）,1.45（3H,s,C
H3）． メチル（2S＊,8S＊）−４−ベンジルオキシ−６−ｔ
−ブトキシカルボニル−８−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）メチル−３−ホルミル−２−メチル−１−オ
キソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,
3−ｂ′〕ジピロール−２−カルボキシレート（10.4mg,
17μmol）について実施例８と同様に処理し、粗製のメ
チル（2S＊,8S＊）−４−ベンジルオキシ−８−ヒドロ
キシメチル−２−メチル−１−オキソ−1,2,3,6,7,8−
ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール
−２−カルボキシレート塩酸塩を淡黄色結晶（7.0mg,10
0％）として得た。
NMR（DMSO−d6）：δ:7.79（3H,brs,N3−H,N6−2H）,7.
20−7.60（6H,m,C5−H,−C6H5）,3.40−3.95（5H,m,C7
−2H and −CHCH2O−）,3.62（3H,s,CO2Me）,1.47（3H,
s,Me）． 3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド（981mg,5mmo
l）とアジド酢酸メチル（2.30g,20mmol）のメタノール
溶液（10ml）を氷例したナトリウムメトキシドのメタノ
ール溶液（1.0M溶液,5.0ml,5.0mmol）に滴下し、室温に
て一晩撹拌した。氷水を加えて析出する結晶を濾取し
た。水洗後乾燥し、メチル １−アジド−２−（3,4,5
−トリメトキシフェニル）エテン−１−カルボキシレー
トを淡黄色結晶（502mg,34％）として得た。このものは
直ちに次の反応に使用した。
NMR（CDCl3）：δ:7.10（2H,s,Ar−Ｈ）,6.85（1H,s,−
CH＝Ｃ）,3.29−3.93（12H,m,OCH3×3 and CO2Me）． m.p.100.5〜101.5℃． 元素分析:C13H15N3O5として 計算値:C,53.24％;H,5.16％;N,14.33％． 分析値:C,53.58％;H,5.10％;N,13.25％． MS:m/e:293（M+）,256,206,160. メチル １−アジド−２−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニル）エテン−２−カルボキシレート（293mg,1mmo
l）をキシレン（5ml）に溶解し、150℃で沸騰している
キシレン（5ml）に滴下し、１時間還流した。溶媒を留
去して得た残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：ベンゼン：酢酸エチル＝15:1）で精製し、メチル
5,6,7−トリメトキシ−1H−インドール−２−カルボキ
シレートを無色結晶（250mg,94％）として得た。このも
のをメタノールから再結晶して分析サンプルを得た。
mp.106〜107℃ NMR（CDCl3）：δ:8.87（1H,brs,NH）,7.18（1H,d,J＝
2.3Hz,C3−Ｈ）,6.82（1H,s,C4−Ｈ）,4.07（3H,s,CO
H3）,3.929（3H,s,OCH3）,3.926（3H,s,OCH3）,3.90（3
H,s,COOCH3）． MS;m/e:265（M+）,218,160. 元素分析:C13H15NO5として 計算値:C,58.86％;H,5.70％;N,5.28％． 分析値:C,58.95％;H,5.59％;N,5.19％． メチル 5,6,7−トリメトキシ−1H−インドール−２
−カルボキシレート（50.2mg,0.2mmol）を40％水酸化カ
リウム水溶液（0.5ml）とメタノール（0.5ml）の混合液
に加え、50℃で30分間撹拌した。濃塩酸で中和し、析出
する結晶を濾取した。水洗後乾燥して、5,6,7−トリメ
トキシ−1H−インドール−２−カルボン酸を無色結晶
（45.5mg,96％）として得た。
mp.215.5〜216℃ NMR（DMSO−d6）；δ:7.00（1H,d,J＝1.5Hz,C3−Ｈ）,
6.91（1H,s,C4−Ｈ）,3.89（3H,s,OMe）,3.79（3H,s,OM
e）,3.77（3H,s,OMe）,3.25（2H,brs,NH and CO2H）． MS;m/e:251（M+）,218,160. 元素分析:C12H13O5Nとして 計算値:C,57.37％;H,5.22％;N,5.58％． 分析値:C,57.21％;H,5.10％;N,5.43％． メチル（2R＊,8S＊）−４−ベンジルオキシ−８−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル−１−オキソ−1,2,3,6,7,
8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロ
ール−２−カルボキシレート塩酸塩（6.9mg,16μmol）
をN,N−ジメチルホルムアミド（0.18ml）に溶解し、5,
6,7−トリメトキシ−1H−インドール−２−カルボン酸
（4.2mg,17μmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（9.6mg,50μmo
l）及び、炭酸水素ナトリウム（7.0mg,83μmol）を加
え、室温にて20時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希
釈し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して得た残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シ
リカゲル：クロロホルム：アセトン＝4:1）で精製し、
メチル（2R＊,8S＊）−４−ベンジルオキシ−８−ヒド
ロキシメチル−６−（5,6,7−トリメトキシ−1H−イン
ドール−２−カルボニル）−1,2,3,5,6,7−ヘキサヒド
ロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール−２−カル
ボキシレートを黄色カラメチル（5.8mg,57％）として得
た。
NMR（CDCl3）δ:9.35（1H,brs,▲Ｃ′ １▼−Ｈ）,8.45
（1H,s,C5−Ｈ）,7.36−7.51（5H,m,Ph−Ｈ）,6.95（1
H,s,▲Ｃ′ ３▼−Ｈ）,6.85（1H,s,C4−Ｈ）,5.25（1H,
s,C3−Ｈ）,5.20（2H,s,OCH2Ph）,4.61（1H,t,J＝9.27H
z,HCHOH）,4.48（1H,brd.d,J＝10.3Hz,HCHOH）,4.07（3
H,s,OMe）,3.942（3H,s,OCH3）,3.937（3H,s,OMe）,3.9
1（3H,s,OCH3）,3.78（3H,s,CO2CH3）,3.86−4.38（2H,
m,C7−H2）,3.73−3.86（1H,m,C8−Ｈ）,2.52（1H,brt,
OH）,1.67（3H,s,CH3）． MS;m/e:615（M+）,525,494,382,291,234,201,91. メチル（2S＊,8S＊）−４−ベンジルオキシ−８−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル−１−オキソ−1,2,3,6,7,
8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロ
ール−２−カルボキシレート塩酸塩（7.0mg,17μmol）
について参考例９と同様に処理し、メチル（2S＊,8
S＊）−４−ベンジルオキシ−８−ヒドロキシ−６−
（5,6,7−トリメトキシ−1H−インドール−２−カルボ
ニル）−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;
4,3−ｂ′〕ジピロール−２−カルボキシレートを黄色
カラメル（6.2mg,62％）として得た。
NMR（CDCl3）：δ:9.40（1H,brs,▲Ｃ′ １▼−Ｈ）,8.4
5（1H,s,▲Ｃ′ ４▼−Ｈ）,7.35−7.54（5H,m,C6H5）,
6.95（1H,d,J＝2.3Hz,▲Ｃ′ ３▼−Ｈ）,6.85（1H,s,C5
−Ｈ）,5.28（1H,s,C3−Ｈ）,5.21（2H,s,PhCH2O）,4.6
1（1H,t,J＝9.8Hz,HCHOH）,4.46（1H,dd,J＝10.4,4.0H
z,HCHOH），（1H,m,C8−Ｈ）,4.08（3H,s,OCH3）,3.88
−4.02（2H,m,C7−H2）,3.94（3H,s,OCH3）,3.91（3H,
s,OCH3）,3.78−3.86（1H,m,C8−Ｈ）,3.77（3H,s,COOC
H3）,2.73（1H,brt,OH）,1.69（3H,s,CH3CCO）． メチル（2R＊,8S＊）−４−ベンジルオキシ−８−ヒ
ドロキシメチル−６−（5,6,7−トリメトキシ−1H−イ
ンドール−２−カルボニル）−２−メチル−１−オキソ
−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−
ｂ′〕ジピロール−２−カルボキシレート（3.4mg,5,6
μmol）をジクロロメタン（0.6ml）に溶解し、水冷下塩
化メタンスルホニル（0.7μ,8.4μmol）とトリエチル
アミン（1.6μ,11.2μmol）を滴下し、30分間撹拌し
た。１％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル：ジクロロメタン：酢酸エチル＝7:2）で精製し、
メチル（2R＊,8S＊）−４−ベンジルオキシ−８−メタ
ンスルホニルオキシメチル−６−（5,6,7−トリメトキ
シ−1H−インドール−２−カルボニル）−２−メチル−
１−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2
−b;4,3−ｂ′〕ジピロール−２−カルボキシレートを
黄色カラメル（3.8mg,99％）として得た。
NMR（CDCl3）：δ:9.34（1H,brs,▲Ｃ′ １▼−Ｈ）,8.4
3（1H,s,C5−Ｈ）,7.36−7.52（5H,m,C6H5）,6.95（1H,
d,J＝2.3Hz,▲Ｃ′ ３▼−Ｈ）,6.87（1H,s,▲Ｃ′ ４▼
−Ｈ）,5.25（1H,brs,C3−Ｈ）,5.21（2H,s,PhCH2O）,
4.74（1H,dd,J＝10.0,3.4Hz,HCHOMs）,4.56−4.68（2H,
m,C7−H2）,4.46（1H,dd,J＝10.0,8.0Hz,HCHOMs）,4.12
−4.21（1H,m,C8−Ｈ）,4.08（3H,s,OCH3）,3.94（3H,
s,OCH3）,3.92（3H,s,OCH3）,3.78（3H,s,COOCH3）,2.9
7（3H,s,SO2CH3）,1.67（3H,s,CH3CCO）． MS:m/e:693（M+）,597,506,364,303,234,91. メチル（2S＊,8S＊）−４−ベンジルオキシ−８−ヒ
ドロキシメチル−６−（5,6,7−トリメトキシ−1H−イ
ンドール−２−カルボニル）−２−メチル−１−オキソ
−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−
ｂ′〕ジピロール−２−カルボキシレート（6.2mg,10μ
mol）について参考例11と同様に処理し、メチル（2S＊,
8S＊）−４−ベンジルオキシ−８−メタンスルホニルオ
キシメチル−６−（5,6,7−トリメトキシ−1H−インド
ール−２−カルボニル）−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ
−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール−２−カルボ
キシレートを黄色カラメル（6.9mg,99％）として得た。
NMR（CDCl3）：δ:9.35（1H,brs,▲Ｃ′ １▼−Ｈ）,8.4
2（1H,s,C5−Ｈ）,7.35−7.53（5H,m,C6H5）,6.95（1H,
d,J＝2.3Hz,▲Ｃ′ ３▼−Ｈ）,6.87（1H,s,▲Ｃ′ ４−
Ｈ）,5.21（2H,s,PhCH2O）,4.80（1H,dd,J＝9.9,3.4Hz,
HCHOMs）,4.57−4.67（2H,m,C7−H2）,4.39（1H,dd,J＝
9.8,8.6Hz,HCHOMs）,4.12−4.19（1H,m,C8−Ｈ）,4.07
（3H,s,OCH3）,3.94（3H,s,OCH3）,3.91（3H,s,OCH3）,
3.77（3H,s,COOCH3）,3.03（3H,s,SO2CH3）,1.68（3H,
s,CH3CCO）,1.65（1H,brs,C3−Ｈ）． MS:m/e:693（M+）,597,538,506,364,303,234,91. メチル（2R＊,8S＊）−４−ベンジルオキシ−８−メ
タンスルホニルオキシメチル−６−（5,6,7−トリメト
キシ−1H−インドール−２−カルボニル）−２−メチル
−１−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ
〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール−２−カルボキシレー
ト（3.8mg,5,4μmol）をテトラヒドロフラン（0.5ml）
に溶解し、10％パラジウム炭素（2mg）存在下１気圧の
水素圧下水素添加した。触媒を濾去後、溶媒を留去して
得た残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ル：クロロホルム：アセトン＝2:1）で精製し、メチル
（2R＊,8S＊）−４−ヒドロキシ−８−メタンスルホニ
ルオキシメチル−６−（5,6,7−トリメトキシ−1H−イ
ンドール−２−カルボニル）−２−メチル−１−オキソ
−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−
ｂ′〕ジピロール−２−カルボキシレートを黄色結晶
（2.8mg,85％）として得た。
NMR（CDCl3）：δ:9.50（1H,brs,▲Ｃ′ １▼−Ｈ）,9.3
0（1H,brs,C3−Ｈ）,8.46（1H,s,C5−Ｈ）,6.99（1H,d,
J＝2.3Hz,▲Ｃ′ ３▼−Ｈ）,6.85（1H,s,▲Ｃ′ ４▼−
Ｈ）,4.74（1H,dd,J＝10.0,3.4Hz,HCHOMs）,4.56−4.67
（2H,m,C7−H2）,4.46（1H,dd,J＝10.0,8.0Hz,HCHOM
s）,4.10−4.19（1H,m,C8−Ｈ）,4.13（3H,s,OCH3）,3.
95（3H,s,OCH3）,3.91（3H,s,OCH3）,3.77（3H,s,COOCH
3）,2.97（3H,s,SO2CH3）,1.68（3H,s,CH3CCO）． メチル（2S＊,8S＊）−４−ベンジルオキシ−８−メ
タンスルホニルオキシメチル−６−（6,7,8−トリメト
キシ−1H−インドール−２−カルボニル）−２−メチル
−１−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ
〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール−２−カルボキシレー
ト（6.9mg,9.9μmol）について参考例13と同様に処理
し、メチル（2S＊,8S＊）−４−ヒドロキシ−８−メタ
ンスルホニルオキシメチル−６−（5,6,7−トリメトキ
シ−1H−インドール−２−カルボニル）−２−メチル−
１−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2
−b;4,3−ｂ′〕ジピロール−２−カルボキシレートを
黄色結晶（5.0mg,83％）として得た。
NMR（CDCl3）：δ:9.52（1H,brs,▲Ｃ′ １▼−Ｈ）,8.5
2（1H,brs,C5−Ｈ）,6.99（1H,d,J＝2.3Hz,▲Ｃ′ ３▼
−Ｈ）,6.85（1H,s,▲Ｃ′ ４▼−Ｈ）,4.79（1H,dd,J＝
10.0,3.5Hz,HCHOMs）,4.56−4.65（2H,m,C7−H2）,4.39
（1H,m,HCHOMs）,4.14（3H,s,OCH3）,3.96（3H,s,OC
H3）,3.91（3H,s,OCH3）,3.74（3H,s,COOCH3）,3.03（3
H,s,SO2CH3）,1.69（3H,s,CH3CCO）． MS:m/e:603（M+）,507,448,368,313,213. メチル（2R＊,8S＊）−４−ヒドロキシ−８−メタン
スルホニルオキシメチル−６−（5,6,7−トリメトキシ
−1H−インドール−２−カルボニル）−２−メチル−１
−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−
b;4,3−ｂ′〕ジピロール−２−カルボキシレート（2.8
mg,4.6μmol）をテトラヒドロフラン（1.5ml）に溶解
し、水素化ナトリウム（50％オイルディスパージョン）
（0.8mg,20μmol）を加え室温にて3.5時間撹拌した。反
応液を酢酸エチルで希釈し、0.5Mリン酸二水素カリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（アルミナ：クロロホルム：アセトン＝
5:1）で精製し、dl−デュオカルマイシンＡを淡黄色結
晶（1.4mg,60％）として得た。
NMR（CDCl3）：δ:9.23（1H,brs,1′−NH）,7.17（1H,
s,C7−Ｈ）,6.94（1H,d,J＝2.3Hz,▲Ｃ′ ３▼−Ｈ）,6.
78（1H,s,▲Ｃ′ ４▼−Ｈ）,6.01（1H,s,1−NH）,4.37
−4.48（2H,m,C5−H2）,4.08（3H,s,OCH3）,3.94（3H,
s,OCH3）,3.89（3H,s,OCH3）,3.75（3H,s,CO2CH3）,3.0
3−3.09（1H,m,C4a−Ｈ）,2.25（1H,dd,J＝4.0,7.6Hz,C
4−Ｈ）,1.25−1.32（1H,m,C4−Ｈ）,1.67（3H,s,2−CH
3）． このNMRスペクトルは標品の（＋）−デュオカルマイ
シンＡのものと完全に一致した（天然有機化合物討論
会、福岡、1988,要旨集 p300）。
MS:m/e:507（M+）,448,274,234. メチル（2S＊,8S＊）−４−ヒドロキシ−８−メタン
スルホニルオキシメチル−６−（5,6,7−トリメトキシ
−1H−インドール−２−カルボニル）−２−メチル−１
−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−
b;4,3−ｂ′〕ジピロール−２−カルボキシレート（6.0
mg,9.9μmol）について参考例15と同様に処理し、dl−
２−エピデュオカルマイシンＡを淡黄色結晶（2.4mg,56
％）として得た。
NMR（CDCl3）：δ:9.21（1H,brs,1′−NH）,7.16（1H,
s,C7−Ｈ）,6.94（1H,d,J＝2.3Hz,▲Ｃ′ ３▼−Ｈ）,6.
78（1H,s,▲Ｃ′ ４▼−Ｈ）,6.01（1H,s,1−NH）,4.38
−4.47（2H,m,C5−H2）,4.08（3H,s,OCH3）,3.94（3H,
s,OCH3）,3.89（3H,s,OCH3）,3.78（3H,s,CO2CH3）,3.0
6−3.11（1H,m,C4a−Ｈ）,2.23（1H,dd,J＝3.9,7.6Hz,C
4−Ｈ）,1.27（1H,m,C4−Ｈ）,1.65（3H,s,2−CH3）． MS:m/e:507（M+）,448,274,234.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04,209/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、R1は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状若しく
    は分枝状低級アルキル基、R2及びR4は各々独立に水素原
    子又は同一若しくは異なるアミノ基の保護基、R3及びR5
    は各々独立に水素原子又は同一若しくは異なる水酸基の
    保護基を表す。）で表される２−アルコキシカルボニル
    −２−メチル−１−オキソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒド
    ロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジピロール誘導体。
  2. 【請求項２】第（１）項に記載した化合物において、２
    位が（Ｒ＊）−配置及び８位が（Ｓ＊）−配置、あるい
    は、２位が（Ｓ＊）−配置及び８位が（Ｓ＊）−配置で
    ある２−アルコキシカルボニル−２−メチル−１−オキ
    ソ−1,2,3,6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3
    −ｂ′〕ジピロール誘導体。
  3. 【請求項３】一般式 （式中、R3及びR9は各々独立に水素原子又は同一若しく
    は異なる水酸基の保護基、R6は水素原子又は炭素数１〜
    ６の直鎖状若しくは分枝状低級アルキル基、R8は水素原
    子又はアミノ基の保護基を表す。）で表される４−アル
    コキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール誘
    導体。
  4. 【請求項４】一般式 （式中、R1は水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状若しく
    は分枝状低級アルキル基、R2及びR8は各々独立に水素原
    子又はアミノ基の保護基、R3及びR9は各々独立に水素原
    子又は同一若しくは異なる水酸基の保護基を表し、R6は
    水素原子又は炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状低級
    アルキル基を表す。）で表される４−アルコキシカルボ
    ニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール誘導体。
  5. 【請求項５】一般式 （式中、R8は水素原子又はアミノ基の保護基、R3及びR
    10は各々独立に水素原子又は同一若しくは異なる水酸基
    の保護基を表す。）で表される1,2−ジオキソ−1,2,3,
    6,7,8−ヘキサヒドロ−ベンゾ〔1,2−b;4,3−ｂ′〕ジ
    ピロール誘導体。
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