TW314525B

TW314525B -

Info

Publication number: TW314525B
Application number: TW082102911A
Authority: TW
Original assignee: Fujisawa Yakusin Kogyo Kk
Priority date: 1992-04-21
Filing date: 1993-04-16
Publication date: 1997-09-01
Also published as: DE69330788D1; EP0640099A1; JPH07505879A; CN1083074A; IL105404A; US5420297A; CN1041830C; ATE205852T1; RU94045881A; RU2119922C1; WO1993021215A1; HUT71397A; MX9302178A; DE69330788T2; EP0640099B1; ZA932728B; IL105404A0; HU9403062D0; HU211831A9; ES2160103T3

Description

A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製五、發明説明（1 ) 發畊垴里锐昍本發明你鼸於一種嶄新胜呔化合物及其在製蕖學上可接受之鹽類》更特定言之，本發明偽関於一種嶄新胜fe化合物及其在製藥學上可接受之鹽類，而且具有藥理學的功能β例如急速瀲素拮抗作用（tachykinin antagonis·),尤其是P霣（Substance P)拮抗作用，激神經素A (neurokinin A)拮抗作用，激神經素B拮抗作用及其他類似作用，且两於該胜肽化合物及其鹽類之製備程序與方法，且開於包含上述化合物之製蕖组成》，及其作為 _ _之用途β 發明目的本發明之目的是提供一種麻新且有用的胜Ife化合物及其製藥學上可接受之鹽類且具有蕖理學作用，例如急速激素拮抗作用，尤其是P質拮抗作用，瀲神經素A拮抗作用、激神經素B拮抗作用，及其類似作用。本發明之次一目的是提供製備該胜肽化合物及其鹽類之製造程序與方法。本發明之再一目的是提供一種製藥組成物包括該胜肽化合物及其製蕖學上可接受之鹽類的有效成分。本發明之另一目的是提供两於該胜肽化合物及其製藥學上可接受之鹽類的用途，例如急速激素拮抗麵，尤其是P質拮抗激神經素A和激神經素B之拮抗劑，缠 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 314525 A6 B6 五、發明説明（2 ) 用於治療或預防急速激素所引起的疾病，譬如呼吸的疾病如氣喘、支氣管炎、择炎、咳嗽、咳痰，及其類似疾病；眼睛的疾病，譬如結膜炎、春季結膜炎及其類似疾病；皮虜的疾病，譬如接鼸皮虜炎、異位皮虜炎、蓴麻疹及其類似疾病；發炎性的疾病，譬如風濕性鼷節炎、骨關節炎及其類似疾病；疼痛或酸痛，譬如《頭痛、頭痛、牙痛、癌痛、背痛等；和其他於人類或動物之類似疾病。發明註細説明本發明之目標化合物可用下列之通式（I }來表示：

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製其中R1是氳原子或低磺烷基， R2是低硪烷基或鹵素， R3是氫原子，低磺烷基或鹵素， R 4是低磺烷基， R 5是芳（低硪）烷基 Re是胺基或可遘擇地保護之羥基，而 X 是氣，硫或氮- R"7,其中該R7是N, N-二（低） —4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 314555 A 6 B6 五、發明説明（3 ) 烷基胺基（低）烷基。剪诰稈庠之流稈圔根據本發明，該嶄新胜呔化合物（I)可藉由如下条列圏示來説明其製造程序：m m ^

(ID 或其在胺基位置之反應衍生物或其鹽類

------------------i ------裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局B工消費合作社印製 (I) 或其鹽類本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 S14525 A6 B6 五、發明説明（4 ) 製程2

-R' L-R (V) 7

R R· (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

R

C

-CO—N——CH—CO—N

R R' I-a) 或其鹽類製程3

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (I-b) 或其在羥基位置之反應衍生物或其鹽類 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'釐） 82.3. 40,000 五、發明説明（ 5

C0—N

A6 B6

-C0—N—CH——C0—N

R R* (1-0或其獮類 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 製程4

C0—N

R CH

R mn3 (VI) -裝-

-C0—N—CH—C0—N (I-c)或其鹽類訂 i V、丨· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

R

R' (VII)或其鹽類本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2iO X 297公釐）

R 82.3. 40,000 五、發明説明（ 6 氳化作用 NH,

X A6 B6

-C0—N—-CH—-C0—N

R CH

R

IT (I-d) 或其鹽類 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中該R1 , R2， R3, R4， Rs, Re, R7，和X 之定義同前， Rf 是受保護之羥基， L 是一種酸類殘基，而 Μ 是一種鹼金羼。至於起始化合物（II)、（ΙΠ)、和（IV),其中有些是嶄新化合物，可經由掲述於後面之製備和實施例之步驟或一種傳統慣用之方法來製得》本專利説明書之全部規格，例如胺基酸、胜呔、保護基、缩合劑等所使用的编寫均依照國際純粹及應用化學聯盟（IUPAC-IUB)(生物學命名委員會），是通用於習知的技術。此外，除非另外指明，以此缩寫所代表的胺基酸及其殘基係指左旋型化合物和殘基。起始和目標化合物之適用於製蕖學上可接受之鹽類是本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（7 ) 傳統慣用的無毒性鹽，而其包括一種酸加成鹽，例如一種有機加成鹽（譬如醋酸鹽、三氟乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、蟻酸鹽、甲苯磺酸鹽，等等），一種無機酸鹽（譬如氨化氫、溴化氫、磺化氫、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等），或一種帶胺基酸之鹽類（譬如精胺酸、天鬥冬胺酸、麩胺酸等），或一種金屬鹽，例如鹼金羼鹽（譬如納鹽、鉀鹽等）和鐮土金屬鹽（譬如鈣鹽、鎂鹽等），銨鹽，有機鹹式鹽（譬如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、焦油精鹽、二環己胺鹽、Ν, Ν’-二苯甲基乙烯二胺鹽，等等），或其類似物。在前面和後面所敘逑之本發明專利規格、適用資例和包含於範圍内之各種定義將詳細掲述如下：「較低」是指1至6碩原子數，較佳的是1至4磺原子數，除非另外指明。適合的「低碩烷基j可包括直鏈或支鏈例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、戊基、己基，等等，其中最佳的是甲基。適合的「齡金屬」可包括納、鉀，及其類似物。適合的「一種酸性殘基」可包括鹵素（例如氟、氛、溴、碘），醛氣基（例如甲苯磺酵氧基、甲磺醯氣基等 ),及其類似物》適合的「芳（低磺 > 烷基j可包括一種用於胺基酸和 -9- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -丨裝- 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 314525 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（8 ) 胜肱化學的習知基，例如單或二或三苯（低硪）烷基（譬如三苯甲基、二苯甲基、苯甲基、苯乙基，等等），及其類似物。術語「鹵素」是意指氟、氛、溴、碘β 適合的「視需要而定，選擇性地保護之羥基J是意指羥基可經由慣用的保護基來保護住例如酵基（譬如乙酵基、甲磺醯基等等 >,及其類似物。適合的「Ν, ΪΓ-二（低磺）烷基胺基（低磺）烷基」，可包括Ν, Ν’-二甲基胺基甲基，Ν, Ν·-二甲基胺$乙基，及其類似物。特定言之，R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和X之較佳具體實例如下： 8 1 是氫原子或低碩烷基（例如甲基，等等）， Κ 2 是低碩烷基（例如甲基、第三-丁基，等等）；或鹵素 < 例如氛，等等>， R 3 是氫原子；低磺烷基（例如甲基，等等）；或鹵素 (例如氛，等等）， R 4 是低磺烷基（例如甲基，等等）， R 5 是單-或二-或三苯（低碩）烷基（例如苯基，等等 ), R 6 是胺基；或羥基，而 X 是氣；硫；或氮-R7 ,其中R7是Ν, Ν-二（低碩）烷基胺基（低碩）烷基（例如H, Ν-二甲基胺基乙 -1 0- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 ^14525 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（9 ) 基，等等）。靱诰稈庠夕_細説明製備目標化合物（I )之製造程序將詳細説明於下。m m 1 目樣化合物（i )或其鹽類之製備可藉由將化合物（ιι ) 或其在胺基部位的反應衍生物或其鹽類與化合物（in)或其在羧基部位的反應衍生物或其鹽類進行反應而獲得。適合的化合物（II )在胺基部位之反匾衍生物可包括：希福氏齡（Schiff's base)型亞胺或其互變異構内酷胺型異構物（tautoneric enanine type isomer),此係由將該化合物（H)與一種羰基化合物例如醛、酮、或其類似物反應所獲得；一種矽烷基化合物之衍生物，俱由將該化合物（II)與一種矽氣化合物，例如雙（三甲基矽烷基）乙醯胺，單（三甲基矽烷基）乙醯胺，雙（三甲基矽氣基）尿素或其類似物反應所獲得；一種衍生物，傜由將化合物（Π)與三氨化耧或二氨化碩，和其類似物反應所獲得。適合的化合物（II )鹽類及其反應衍生物可參考化合物 (I )之例示。適合的化合物（ΠΙ)在羧基部位之反應衍生物，可包含一種鹵化酸、一種酸酐、一種活性醯胺、一種活性酯，及其類似物〇適合的該反應衍生物之實例可以是一種氣化酸；一種叠氮化酸；一種混合的酸酐，其中之酸例如 -1 1 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝· .11. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i0 X 297 X釐） 82.3. 40,000 經濟部中央標準居員工消费合作社印製 A 6 B6 五、發明説明（10) 取代之磷酸（譬如二烷基磷酸、苯磷酸、二苯磷酸、二苯甲磷酸、鹵化磷酸，等等），二烷基亞镑酸，亞硫酸，硫代硫酸，硫酸，磺酸（譬如甲烷磺酸，等等），脂肪族羧酸（譬如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、三甲基乙酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氛乙酸，等等）或芳香族羧酸（譬如苯甲酸，等等）；一種對稱之酸酐；一種帶眯唑（imidazole)之醒胺，4 -取代咪唑二甲基吡唑（dinethylpyrazole),三氣睡（triazole),或四氮唑 ;或一種活性酯（譬如镅：基甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亞胺基甲基[(CH3}2N+ = CH-]酯、乙烯酯、2-丙炔基酯、對-硝基苯基酯、2, 4-二硝基苯酯、三氛苯酯、五氣苯酯、甲磺醯基苯酯、苯偶氤苯酯、苯硫酯、對 -硝基苯基硫酯、對-甲苯酚基硫酯、羧基甲基硫酯、哌喃基酯、吡啶基酯、六Μ吡啶基酯、8-技啉基硫酷，等 )，或一種帶N -羥基化合物之酯（譬如N, N -二甲基羥基胺、1-羥基-2-(1 H}-毗啶_、N-羥基丁二酵亞胺、N -羥基苯二甲醯亞胺、1-羥基-1H -苯駢三氮唑，等等），及其類似物。此等反應衍生物視需要而定可依據所用的化合物（m)的種類而選擇性的採用。適合的化合物（瓜）之鹽類及其反應衍生物可以是一種齡性鹽，例如一種齡金屬鹽（譬如銷鹽、鉀鹽，等等），一種鹸土金屬鹽（例如鈣鹽、鎂鹽，等等 > ,一種銨鹽，一種有機齡鹽（譬如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡 -1 2- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ X 297公釐） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（11) 啶鹽、焦油精鹽、二環己胺、Ν, Ν’-二苯基乙烯二胺鹽，等等），或其類似物，和一種酸加成鹽，例示於化合物（I ) 〇反應通常是在一種慣用的溶劑中進行，例如水，酵類 (譬如甲醇、乙醇，等等），丙鼴、二氧陸園（dioxane) 、乙腈、氛仿、二氛代甲烷、二氩化乙烯、四氳呋喃、乙酸乙酯、N, N -二甲基甲酵胺、毗啶，或任何其他不會對反應有不利影鬱的有機溶劑。此等慣用之溶劑也可以與水混合使用。在此反應中，當化合物（ΠΙ)是以一種游離酸型式或其鹽類型式來使用，則較佳的該反應是在一種慣用的编合劑存在下進行，例如Ν, Ν’-二環己烷碩化二亞胺；N-環己基- Ν’-暍福啉乙基碩化二亞胺；Ν -環己基- Ν' - (4 -二乙基胺基環己基）碩化二亞胺；Ν, Ν1-二乙基碩化二亞胺，Ν, Ν’ -二異丙基磺化二亞胺；N -乙基- Ν’ - (3 -二甲肢基丙基）碩化二亞胺；Ν, Ν’-羰基雙-(2 -甲基眯唑 );環戊酮-Ν -伸環己亞胺；二苯基乙烯_-Ν -伸環己亞胺；乙氣基乙炔；卜烷氣基-卜氛乙烯；三烷基亞磷酸鹽；乙基多磷酸鹽；異丙基多磷酸鹽；氣氣化磷（氣化氣磷）；三氣化磷；二苯疊氮化氣磷；氛化亞硫醯；乙二酷氛；低碩烷基鹵甲酸鹽（譬如乙基氛甲酸鹽、異丙基氨甲酸鹽，等等）；三苯瞵；2-乙基-7-羥基苯異瞎唑鹽；氫氣化-2-乙基-5-(間-磺酸基苯基）異喀唑分 -1 3 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明U2 ) 子内鹽；苯駢三氮唑-1-酵-氣-參-(二甲胺）鍈-六氣磷酸鹽；1-(對-氛苯磺蘧氣基）-6-«-1Η-苯駢三氮唑 ;所謂的維爾斯米試劑（Vilseeier reagent),像由N, N-二甲基甲酵胺與氣化亞硫醯、光氣、三氛甲基氛甲酸鹽、氣氛化磷，等或其類似物反匾所製得。該反應也可在一種無機或有機I»存在下進行，例如齡金颶二磺酸鹽、三（低碩）烷基胺、吡啶、fi-(低磺）烷基嗎福啉、N, 二（低磺 > 烷基苯甲胺，或其類似物。該反應溫度並無鼹格限制，而其通常是在冷涼到溫暧下進行。靱稈2 目標化合物（I-a)或其鹽類，可經由化合物（IV)或其鹽類與化合物（V )反應來製備。本反應通常是在鹼存在下進行，例如齡性鋰（罾如正 -丁基鋰，等），氫化_金屬（罾如氬化鋰、氫化鉀，等），三（低磺）烷基胺（譬如三甲基胺、三乙基胺，等），枇啶或其衍生物（譬如焦油精、二甲基吡啶、4 -二甲基胺基吡啶，等），或其類似物。本反應通常是在溶劑中進行，例如二氧陸園，二甲亞 6属、二乙基甲酵胺、二甲基乙醛胺、苯、四氫呋喃，或任何不會對本反應造成不利影馨的溶劑。假如所使用的齡是液體，則此鹺也可當作一種溶劑。 -1 4 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 314525 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（13) 如果需要的話，本反應可使用相轉移催化劑（Phase transfer catalyst),例如氛化鲸蠼基三甲基銨，等等〇該反應溫度並無廉格限制，而其通常是在冷涼、周遭溫度或加熱下來進行。靱稈.9 目標化合物（Ι-C)或其醱類，可經由將化合物（I-b)或其在羥基部位之反應衍生物或其鹽類經由導入羥保護基之反應而製得。本反應可利用與製程1完全相同的方式來進行，因此本反應之模式和反應之條件（例如溶劑、反應溫度，等 )可參考製程1的說明。靱稈4 - ( i ) 化合物（W)或其鹽類，可經由將化合物（I-c)或其鹽類與化合物（VI)反應來製得。該反應通常是在慣用之溶薄I中進行，例如二甲亞硪或任何其他不會對本反應造成不良影谨的溶劑中進行。該反應溫度並無廉格限制，而其通常是在溫暖至加熱之狀況下進行。靱稈4 - ( i" 目標化合物（I-d)或其鹽類，可經由將化合物（W)或其鹽類進行氫化作用來製得。本反應通常是在含有三苯勝、耙在磺，或其類似物存在下進行。 -----------------!------裝------.玎 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 W釐） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（l4) 本反應通常是在一種慣用之溶劑，例如酵類（譬如甲醇、乙醇、等），或任何其他不會對本反應造成不良影響的溶劑中進行。該反應之溫度並無嚴格限制，而其通常是在冷卻至加熱下均可進行。經由上述製程所獲得之目樣化合物，可藉一種傳统慣用的方法來分離和純化，例如粉碎法、再結晶法、管柱色層分析術、再沉澱法，或其他類似方法。值得注意的是化合物（I )和其他化合物都可能含有一種或多種源自不對稱碩原子的立體異構物，而所有的此等異構物及其混合物都包含於本發明之範画内》該目標化合物（I)及其製藥學上可接受之鹽類，具有藥理學上之活性，例如急速激素拮抗作用，尤其是P質對抗作用、激神經素A對抗作用或檄神經素B拮抗作用 «因此適用於治療或預防急速激素所引起的疾病，例如呼吸的疾病如氣喘、支氣管炎、驊炎、咳嗽、咳瘐，及其類似疾病；眼睛的疾病，例如結膜炎、春季結膜炎及其類似疾病；皮虜的疾病，例如接觸皮虜炎、異位皮虜炎、奪麻疹及其類似疾病；發炎性的疾病，例如風濕性蘭節炎、骨關節炎及其類似疾病；疼痛或酸痛，例如偏頭痛、頭痛、牙痛、癌痛、背痛等；和其他類似疾病。另外，本發明之化合物（1>可預期其可有效適用於治療或預防眼睛的疾病例如青光眼、葡萄膜炎及其類似眼 -1 6- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82·3. 40,000 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（15 ) 病；爾腸的疾病例如潰瘍、潰瘍性結腸炎、賜剌檄症狀、食物遇敏及其類似胃腸病；發炎的疾病例如醫炎及其類似病；循環器官的疾病例如高血壓、心絞痛、心賴衰竭、栓塞及其類似病；籲癱；痙華性麻痺；頻尿；癡呆症；阿玆海黙（Alzheimer)症；精神***症；亨丁頓氏 (Huntington's)舞蹈症；類癌症狀；及其他類似病症，而且也可有效適用作為免疫抑制薄（。為達到治療之目的，本發明之化合物（I)及其製蕖學上可接受之鹽類，可被用作為一種藥劑製備之型式，而其包含一種有效成分的該化合物與一種製藥學上可接受之媒介物，例如一種有機或無機固體或液體賦形剤適用於口服、非經腸、外用、靜脈内、肌肉内、吸入用或關節内施藥。該藥劑之製備可以作成為_囊、_Μ、糖衣錠、顆粒、溶液、懸浮液、乳劑、軟脅或其他型式。如果需要的話，於藥劑製備時可包含輔助物質、安定劑、濕潤劑、或乳化劑、缓衝劑、和其他常用之添加劑。至於化合物（I )之劑量將依病人之年齡和病況而異，其平均單一劑量約為0.1毫克、1毫克、10毫克、50毫克、100毫克、250毫克和100 0毫克的化合物（I)可有效治療氣喘及其類似病。通常每人每日施藥總量是介於約〇 . 1毫克至約1000毫克之間。瀨試少化会物、方法和结里為證明目標化合物（I)的有效性，将化合物（I)的一 -17- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂丨一· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 修正年月曰、i 士13補真 A6 B6 五、發明説明（16)些代表性化合物之藥學試驗之數據和结果展示如下潮忒夕化会物 CO'

Me

CO-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(3,4-diMe)-N

Bzl 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ⑴氚-p質受器接合潮a ：>方法 (a) 粗肺膜製備以斷頭術將公哈特利（Hartly)種天竺鼠犧牲。將氣管和肺置於缓衝液（0.25莫耳濃度蔗糖，50毫莫耳Tris-氫氛酸（Tris-HCl)、氫標指數（pH) 7.5, 0.1毫莫耳濃度EDTA)中，利用聚杻力（Polytoron)(動力學）加以均質《然後將該均質物加以離心（l〇fl〇xg, 10分鐘）後，移除組織塊。再將上清液離心（1 4 , 0 0 0 X g , 2 0分鐘）後可獲得九粒。將所獲得之九粒再愍浮於缓衝液（5毫莫耳濃度TrisM氮酸，氬標指數7. 5)中，然後以鐵弗龍均質機均質，並離心（14,OOOxg, 20分鐘）便可製得丸粒，此即所謂的粗膜部位。將此等九粒暫存於-70 °C 下直到使用前為止。 (b) 氚-Ρ質接合到製備之肺膜將冷凍粗膜部分解凍，再懸浮於培養液1( 50毫莫耳濃度Tris-HCl,氫標指數7·5, 5毫莫耳濃度的氛化錳， 0.0296的牛血清白蛋白（BSA), 2微克/毫升的滞凝酪 -18 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000

A6 B6 五、發明說明（17) 素（chymostatin), 4徹克/毫升的白胃消化素 (leupeptin), 40微克 / 毫升的抑菌素（bacitracin)) 〇將氚-P質（1徹莫耳猥度/毫升）與10 〇徹升培養基 1的膜製品調配成绾量為500微升，在溫度4 °C,培養30 分鐘。在培養階段末期，將反應混合物用華待曼 (whatnan) GF/B玻璃過濾器（使用前3小時預先經0.1% 聚乙烯亞胺處理）配合抽氣，迅速過濾’。然後將此過濾液用5毫升的缓衝液（50毫莫耳濃度Tris-HCl,氫標指數7.5)清洗四次。放射性之計數是在5毫升的水醇-2 號（Aquazol-2),在柏克德閃爍計數器（Packerd Scintillation counter, TRI-CARB 4530)中所計得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 询丨試夕结果測試之化合物（0 · 1微克/毫升）抑制率（％ ) (a) 9 6.3 •訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 314525 n'wfK _________Μ Α6 Β6 五、發明説明（）比較試驗（抑制老鼠輸精管收縮反醮）供試化合物 (a ) C2S,4/〇 — 如）_ 办e -A/

/Me K (b)

Me I He 試驗方法將體重200〜400克之雄鼠擊昏’放血而迅速取出輸精管，小心製備條Η在休息張力0 . 3克下放在充滿加溫3 7 C充氧（9 5%〇2及5%C〇2 )之標準泰洛氏液之器官浴15πι丨中，30分之平衡期後，對作動藥（NKA，1.0X 10- 7 Μ)之反應記錄2〜3次’得安定之收縮反應作為對照，俟洗過而恢復基礎水平之張力後，加供試化合物， 1 0分鐘後，以N K A誘導收縮。此化合物之存在下所得之收縮反應與對照反應比較。供試化合物抑制率％ (a ) 80.6 (b) 42.2 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製下列之實施例將用作為本發明之詳細例證。於該等實施例中，除了採用國際純粹及鼴用化學聯盟 (IUPAC-IUB)之縮寫外，並於此使用下列縮寫名稱： \ c :乙酷基 B 〇 c :第三丁氧幾基 -19，- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 314525 A6 B6 五、發明説明（18 ) t

B Bz 1 DMF DMSO HO BT Me Ms HC1/D0X TEA TFA THF WSC 第三丁基苯甲基二甲基甲睡胺二甲基亞硪 N-羥基叠氮苯（N-羥基苯並三氮唑）甲基甲磺醯基氛化氫在1 , 三乙胺三氟乙酸四氫呋喃 1-乙基-3-(3'-二甲胺丙基）-羰二亞胺二氣陸圜中所用的起始化合物和獲自以下製備例和實施例的目標化合物之化學式列表如下，其中起始化合物的化學式在上排，而目標化合物的化學式在下排。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂- i. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 2 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2i0 X 297公釐） 82.3. 40,000 314525 A6 B6 五、發明説明（19) 表裂備例化學式 1 H-Phe(3,4-diMe)-OH Boc-Phe(3,4-diMe)-OH 2 Boc-Phe(3,4-diMe)-OH Me Boc-Phe(3,4-diMe)-N \ Bzl 3 Me Boc-Phe{3,4-diMe)-N 〆 ^ Bzl Me HCA*H-Phe{3,4-diMe)-N 〆 ^ Bzl (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝. 訂經濟部中央標準局貝工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 314525 A6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製五、發明説明（20) 製傭例化學式 4 Me HC1·H-Phe(3,4-diMe)-N ~ Bzl Me Boc-(2S,4R)-Pro(4〇H)-Phe(3,4-diMe)-N ^ Bzl 5 Me Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(3,4-diMe)-N ^ Bzl ,Me TFA·H-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(3,4-diMe)-N . Bzl 6 Ac-Phe ( 3,4-diCi.) -OH H-Phe(3,4-diC£)-OH 7 Boc-Phe(3,4-diMe)-OH Boc-MePhe(3,4-diMe)-OH 8 H-Phe(3,4-diCi)-OH Boc-Phe ( 3,4-diCi,) -OH 9 Boc-Phe ( 3,4-diCJl) -OH Me Boc-Phe ( 3,4-diCJl) -N ^ ^ Bzl 面之注項再塡寫本頁 -22- 裝 .紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 、發明説明 (21) 經濟部中標 i L 局員工消作社印製五製備例化學式 10 Boc-MePhe(3,4-diMe)-OH Me Boc-MePhe(3,4-diMe)-N ^ Bzl 11 Me Boc-Phe ( 3 r 4-diCi ) -N^ Bzl Me Boc- ( 2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe ( 3,4-diCJl) -N Bzl 12 Me Boc-MePhe(3,4-diMe)-N \ Bzl Me HC JL · Η-MePhe ( 3,4 -diMe) -N ^ Bzl 13 /Me HCil ·Η-MePhe ( 3,4-diMe) -N Bzl Me Boc-(2S,4R)-Pro{40H)-MePhe(3,4-diMe)-N ( Bzl 14 Me Boc- ( 2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe ( 3,4-diCJl) -N、 Bzl Me HC£ •H-(2S/4R)-Pro(40H)-Phe ( 3,4-diCJl )-N^" B2l 15-(1) H-Phe(p-Me)-OH Boc-Phe(p-Me)-OH (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 23- 裝· ii· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X四7公釐） 82.3. 40,000 314525 A6 B6 五、發明説明（22 ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製製備例化學式 15-(2) H-Phe(p-But)-OH Boc-Phe{p-Bu七）-OH 16-(1) Boc-Phe(p-Me)-OH / Me Boc-Phe{p-Me)-N ’ \ Bzl 16-(2) Boc-Phe{p-Bu^)-OH t /贴 Boc-Phe(p-Bu)-N . ^ Bzl 17-(1) Me Boc-Phe(p-Me)-N \ Bzl Me HC兄·Η-：Phe(p-Me) -N / \ Bzl 17-(2) Μθ Boc-Phe(p-But)-N ^ Bzl Me HCS,-H-Phe(p-But)-N ^ ~ Bzl 18-(1) Me HC.l-H-Phe(p-Me)-N ^ Bzl Me Boc-(2S,4R)-Pro (40H)-Phe(p-Me)-N ^ Bzl 24 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝， ,ΤΓ. 1. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 五、發明説明（23) A6 B6 製備例化學式 .18-(2) t ^Me HCJl-H-Phe(p-Bu )-N ^ Bzl Me Boc-( 2S,4R)-Pro( 40H)-Pheip-Bu11)-N ^ \ Bzl 19 / Me Bog-(2S,4R)-Pro (40H)-Phe(p-Me)-N Bzl Me HC£-H-(2Sr4R)-Pro(40H)-Phe-(p-Me) ^ ^ Bzl 20 Me Boc-(2S,4R)-Pro (40H)-Phe(p-Bu1)-N ^ \ Bzl Me HCl-H-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(p-But)^ \ Bzl (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -25- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 五、發明説明（24)

A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印$ 實施例化學式 1 Me Boc-(2S,4R)-Pro(40H)-MePhe(3,4-diMe)-N 〆 ^ Bzl Me -rCO- ( 2S, 4R) -Pro ( 40H) -MePhe ( 3,4-diMe) -N ^ LAnJ 〜Bz1 I -HC?, (CH2)?NMe2 2 Me HCi. -H- ( 2S, 4R) -Pro( 40H) -Phe ( 3,4-diCi.) -N ^ \ Bzl njJ-CO- ( 2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe ( 3,4-die£) -N ^ \bzi 3 Me TFA*H-(2S/4R)-Pro(40H)-Phe(3/4-diMe)-N^ 〜Bzl i^il~~〇 / Me 〇-^~co~ ( 2S, 4R) -Pro( 40H) -Phe( 3,4-diMe) -N ^ Bzl 4-{1) Me HC.t-H-( 2S,4R)-Pro( 40H)-Phe(p-Me)-N \ Bzl f^ll || / Me qJ^-CO- ( 2S, 4R) -Pro ( 4〇H) -Phe (p-Me) -N Bzl 4-(2) Me HCi. ·Η- ( 2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe (p-Bufc) -N Bzl UL 〇^~c〇-(2S,4R)-Pro (40H)-Phe(p-But)-N ^ ^Bzl (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -26- .裝. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 五、發明説明（25 ) A6 B6 實施例化學式 4-{3) Me TFA-H-(2S/4R)-Pro(40H)-Phe(3,4-diMe)-N ^ Bzl C JlvC,*J-C0-(2S,4R)-Pro(40H)-Phe(3/4-diMe)-N ^ 6 、Bzl 5 L· JL r.JJ-CO- ( 2S, 4R) -Pro ( 40H) -Phe ( 3,4-diMe) -N ^ υ ^ Bzl ―~il /Me L ( 2S, 4R) -Pro ( 4〇Ms ) -Phe ( 3,4-diMe) -N Bzl 6 L 1 _jJ-C0-(2S/4R)-Pro(40Ms)-Phe(3,4-diMe)-N ^ ^ \ Bzl L JL r3~C0~(2S,4R)-Pro (4NH,)-Phe(3,4-diMe)-N ^ 、:Bzl (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 ^4^25 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（26 ) 魁備例： m 備例丄將起始化合物 (2 0 _ .0克）混懸於水 ( 2 0 0毫升）和丙酮 ( 50 丨毫升 ) 的混合溶劑中 » 在冰鎮下加入三乙胺 ( 3 1 .8 毫升 ) 〇再加入溶於丙 m ( 50 毫升 ) 的二 -第三丁基 m 酸鹽 ( 27 • 9克 ) 溶液 f 並在室溫下攬拌此溶液 2 . 5小時〇妖 ^\\\ 後將丙酮移除加入水 9 並用乙 m 清洗水溶液一次 0 將 6 克當量氩氯酸加到此水層中 9 將其酸化至氫標指數 ύ 2 後 » 再以乙酸乙酯萃取〇將所得之萃取物以氛化 m 水溶液清洗 9 然後經硫酸 m 乾燥之 0 待溶劑蒸發後 » 以過濾法收集該殘留物 9 並乾燥之 ( 最後便可獲得巨標物 ( 2 3 • 4克 ) 〇 IR (CHC13 ) : 3470 / 1725, 1715 V 1500 cm -1 NMR (DMSO-d 6/ 6) ： 1.33 (9H, S) r : 2.17 (6H, S) r 2. ,65-3.0 (2H, m), 3.95-4. 1 (1H, m), 6.9-7 .05 (4H, m ), 12 .46 (1H, br S) 製備例 _2_ 將起始化合物 (2 1 · 9克）和三乙胺 (1 1 . 4毫升}溶於二氱代甲院 ( 2 0 0 毫升 ) 中〇將此溶液冰鎮 9 點滴加人氯化三甲基乙醯 (9 .88克 > , 妖 y\\\ 後再將所得之溶液在此溫度攪拌 30分鐘〇然後在相同溫度下 9 在 12分鐘内逐漸加入 N -甲苯甲胺 (9 .6 毫升 ) 於溶液中〇將此反應混合物在此冰鎮溫度下額外地搔拌 1 小時 7 然後在室溫下再 m 拌 1 -28- -----------------i ------裝------tr (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21ϋ X 297公釐） 82.3. 40,000 ^14525 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（27 ) 小時。再此溶液連缠地以水、碩酸氫納溶液、水、1克當量氫氛酸和鹽水清洗，然後以硫酸鎂乾燥之。待溶劑蒸發後，便可獲得一種油狀的目檫化合物（3D.7克） IR (淨）：3450, 3320, 1710, 1640, 1365 cnT1 NMR (DMSO-d6， δ) ： 1.2-1.4 (9H, m), 2.1-2.2 (6H, m), 2.65-2.95 (5H, m), 4.3-4.7 (3H, m), 6.75-7.4 (9H, m) 剪備例.S 在含有起始化合物（30.5克）之乙酸乙酯（152毫升）溶液中，冰鎮溫度下加入含有4克當量鹽酸的乙酸乙酯 (192毫升）。將此溶液在此溫度下攪拌10分鐘後，另外在室溫下再遢拌1小時30分鐘。將不溶解之物質濾除，再將濾液在減壓下濃縮。將此殘餘物以***（100毫升）和乙酸乙酯（6毫升）的混合溶劑在冰鎮溫度下結晶。利用過濾法將此結晶物質收集，並加以乾燥，便可獲得目標化合物< 1 9 . 5克）麟占：96-104°C IR (石油壞）：3440, 1650, 1610, 1490, 1450, 1280 cm'1 NMR (DMSO-dg, ό) : 2.1-2.25 (6Η, m), 2.62 (s)及 2·69 (3H, s), 2.85-3.2 (2H, m), 4.0-4.1 及 4.35-4.65 (3H, m) , 6.9-7.4 (8Η, m), 8.49 (3Η, br s) 餺備例4 將1-乙基-3-(3’-二甲胺丙基）-羰二亞胺（WSC)( -2 9- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（28 ) 8.06克）加到含有起始化合物（12.1克），Boc-(2S, 4R )-Pro(40H)~0H (17.4克）和卜羥基苯餅三氮唑（11081·) (7.06克）之二氛代甲烷，冰鎮溶液中。將此溶液在同一溫度下攪拌1小時，然後在室溫下再攢拌過夜。待蒸發後，將此反應混合物以乙酸乙酯萃取，然後再將此有機層液連缠用一種硪酸氫納水溶液、水、0.5克當量氫氛酸、水和氣化納水溶液清洗，再以硫酸鎂乾燥之。待溶劑蒸發後，便可獲得一種非晶型固態狀的目檫化合物 (27 _ 4克） IR (CHC13) : 3450-3300, 1690-1650, 1645-1625, 1450, 1155 cm 1 NMR (DMSO-dg, ό) : 1.2-1.45 (9Η, m), 1.6-1.85 (1Η, in), 1.9-2.2 (7H, m), 2.7-3.0 (5H, m), 3.15-3.5 (2H, m), 4.1-5.1 (6H, m), 6.7-7.35 (8H, m), 8.25-8.35 (1H, m) 势備例R 在含有起始化合物（27克）的二氣代甲烷（54毫升 > 之溶液中，在冰鎮溫度下加入三氟乙酸（136毫升）β將此溶液在此相同溫度下攪拌10分鐘。然後再在室溫下攪拌40分鐘β待蒸發後，將此殘留物以***結晶，以過濾法收集並乾燥之，最後便可獲得目標化合物（D · 90克）。熔點：164-167°C IR (CHC13) : 3450-3200, 1680, 1640, 1565, 1455 cm'1 NMR (DMSO-d6, 6) : 1.7-1.9 (1H, m), 2.1-2.4 (7H, m), 2.65-3.15 (5H, m), 3.25-3.5 (2H, m), 4.2-5.1 及 5.55-5.65 (6H, m), 6.8-7.4 (8H, m), 9.1-9.3 (1H, m), 8.65 (1H, br s), 10.0 (1H, br s) -3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（29) 靱備例R 在起始化合物（18克）混懸於水的混合液中，加人1克當量的氫氧化納水溶液（65. 8毫升）。將此溶液加熱至 37 °C,並經由添加1克當量的氫氣酸來諝整其氳指標為 8.0。然後將六水合氛化鈷（H) (90毫克）和酵酶（900 毫克） < 商樣：Acylase Anano 15000)加到該溶液中。將此反應混合物在37 °C下攪拌過夜，同時必須以1克當量氬氣化納水溶液維持其氩標指數為7.5«然後利用過濾法將此沉鏺物收集，以水清洗，並乾燥之，最後便可獲得目標化合物（4.75克）。熔點：>192°C IR (石油蠟）：3400, 1605, 1584, 1512, 888, 840 cm-"1 NMR (D2〇 + NaOD, δ) ： 2.65-3.15 (2Η, m), 3.49 (1Η, dd, J=7.38Hz, 5.72Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.24Hz, 1.70Hz), 7.36 {1H, d, J=1.6Hz), 7..42 (1H, d, J=8.22Hz) 靱備例7 在含有起始化合物（4 . 58克）和碘代甲烷（7 . 8毫升）之四氫呋喃（40毫升）中，在冰鎮溫度和氮氣大氣下，加入 60%氫化納（1.87克）„將此混合物在室溫下指拌過夜。再將水加到此混合液中，且將四氩呋喃蒸發掉。另外再加入水和***，將水層分離出來，再以水清洗有機層。將此等水液層合併後，以6克當量氫氛酸酸化水層至氫標指數為2 。將該分離出之油以乙酸乙酯萃取，把所得 -3 1 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 314525 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（30) 萃取物以氛化鈉水溶液清洗，再經硫酸鎂乾燥，再蒸發後，即可獲得一種油狀之目標化合物（4.20克）β IR (CHC13) : 2600, 1700 cm'1 NMR (CDC13， 6) : 1.34 及 1.41 (9H, s); 2.22 (6H, s), 2.69 及 2.76 (3H, s); 2.9-3.3 (2H, m); 4.64 (dd, J=10.9Hz 及 4.5Hz) Λ 4.84 (dd, J=10.7Hz 及 5.2Hz) } 6.9-7.1 (3H, rn) , 8.83 (1H, s) 郸備例8 此目標化合物係經由類似製備例1之方法來製得溶點·· 119.0-121.5°C IR (石油蠘）：3370, 1718, 1690, 1526, 818 cm'1 NMR {DMSO-dg, 6) : 1.26, 1.31 (9H, s); 2.70-3.15 (2H, m)； 4.00-4.10 (1H, m); 7.10-7.30, 7.45-7.60 (4H, m)； 12.70 (1H, br s) 魁備例9 於含有起始化合物（5.00克）的二氛代甲烷（5D毫升 )之溶液中，在冰鎮溫度下，加入三乙胺（2·2 9毫升）和氣化三甲基乙酷（2.03毫升）^將此混合液在相同溫度下攙拌35分鐘，然後再加入H -甲基苯甲胺（1.81克）於此溶液中。將此溶液在冰鎮溫度下攪拌25分鐘後，再額外地携拌1.5小時。經過濃縮後，將水和乙酸乙_加到此殘留物中，而所分離出之有機層連續以磺酸氫納水 -32- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) •裝‘ 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X ϋ97公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（31) 溶液、水、0.5克當量之氫氛酸和氣化納水溶液清洗後，再以硫酸鎂乾燥之。再度經遇濾濃縮後，該結晶殘留物（7. 10克> 以二異丙基》清洗，然後以過濾法收集並乾燥之，最後便可獲得目標化合物（5.29克）。獻占：103.0-106°C IR (石油蠟）：3390, 1690, 1638, 814, 730, 710 cm_1 NMR (DMSO-dg, ό) : 1.21, 1.32 (9Η, s); 2.90, 2.94 (3H, s)； 2.70-3.05 (2H, m)； 4.40-4.75 (3H, m); 7.05-7.65 (9H, m) 魁備例10 本目標化合物俗根據與製備例2相類似的方法來製得〇 : 126-127。。 IR (石油環）：1680, 1645 cm'1 NMR (CDC13， 6) : 1.05, 1.19, 1.22 及 1.37 (9H, s); 2.18, 2.20 及 2.22 (6H, s); 2.83, 2.85 及 2.89 (6H, s)； 2.9-3.25 (2H, m)； 4.36-4.75 (2H, m)； 4.95-5.03 及 5.30-5.45 (1H, m); 6.85-7.3 (8H, m) 靱備例1 1 在含有起始化合物（2克）的乙酸乙酯（7.5毫升}溶液中，在冰鎮溫度下，加入含有4克當量氫氨酸的乙酸乙酯溶液（15毫升）。將此溶液在相同溫度下攪拌3 5分鐘後，並加以濃縮β再將二氯代甲烷和磺酸氫銷水溶液加到濃縮後之殘留物中，將有機層分離出，並以硫酸鎂乾 -3 3 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（32 ) 燥之，然後再濃縮至體積為5毫升（溶液I)。在另一反應容器内含有Boc-(2S, 4R)-Pro(40H)-0H ( 1.06克> 溶於二氣代甲烷（15毫升）中，在冰纊溫度下，將三乙胺（TEA) (0.7毫升）和氣化三甲基乙醏（0.62 毫升）加入此容器中，再將此混合物在同一溫度下攢拌 15分鐘。然後再將前面所製備之（溶液I)加到此混合物中，在冰鎮溫度下，攪拌1小時後，靜置室溫遇夜。再將N, N -二甲基-1，3 -丙烷二胺（0.23毫升）加到此溶液中，將此混合物在室溫攪拌1小時。經濃縮後，將乙酸乙酯和水加到此殘留物中，取其有機層液，連缠用碩酸氫納溶液、水、0.5克當量的氫氛酸、水和一種氱化鈉水溶液清洗，然後以硫酸鎂乾燥之《待溶劑蒸發後，便可得到一種非晶形固態狀的目標化合物（2.43克 )〇 IR (CHC13) : 3400-3260, 2960, 2930, 1625 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6) : 1.19, 1.38 (9H, s); 1.50-2.10 (2H, m), 270-3.10 (5H, m)； 3.15-3.50 (2H, m); 4.05-5.05 (6H, m) ； 7.00-7.65 (8H, m)； 8.25-8.40 (1H, m) 質譜：M+ 550 靱備例1 2 本目標化合物係根據與前述製備例11的前半部相類似的方法而製得β -34- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) ^14525 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（33 ) 熔點：219-221°C IR (石油壤）：2750, 1650, 1550 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6) : 2.15 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.5 (6H, m), 2.85-3.0 (1H, m), 3.17-3.35 (1H, m), ,3.97 (J=16.2Hz)及 4.33 (J=16.2Hz) i Mrn i 4.39 (J=14.7Hz)及 4.51 (J=14.7Hz) J κ ~ 4.65 (1H, dd, J=4.5Hz, 9.3Hz), 6.9-7.1 (5H, m), 7.3 (3H, m), 9.5 (2H, br) 餺備例1 3 本目標化合物儀根據與前述製備例11的後半部相類似的方法而製得。 IR (CHC13) : 3450, 1690, 1660 (sh), 1640 cm"1 NMR (DMSO-d,, δ) : 1.09, 1.21, 1.27, 1.28, 1.37 及 1.38 (9H, s); 1.2-1.4, 1.4-1.6, 2.0-2.2 (2H, m); 1.99 及 2.13 (6H, s); 2.6-2.8 (4H, m); 3.0 (3H, m); 3.2-3.45 (3H, m)； 4.1-4.7 (4H, m)； 5.0 (1H, m)； 5.4-5.6 (1H, m)； 6.8-7.3 (8H, m) 勉備例1 4 在含有起始化合物（2.20克）的乙酸乙酯（7.5毫升 )溶液中，在冰鎮溫度下，將含有4克當量氩氣酸的乙酸乙酯溶液（15毫升）加到此溶液中。將此溶液在同溫下攪拌2小時。經濃縮後，將此殘留物用***結晶，即可獲得本目標化合物（1 . 59克）。熔點：168.0-175.0°C IR (石油蠟）：3270, 1640 cnT1 NMR (DMSO-d6， ό) : 1.60-1.90, 2.10-2.40 (2Η, m); 2.80, 2.93 (3Η, s); 2.70-3.40 (4H, m) ； 4.05-4.75 (4H, m); 4.85-5.10 (1H, m)； 5.50-5.60 (1H, m); 7.00-7.65 (8H, m); 8.30-8.80, 9.60-10.15 (2H, br s); 9.17 (1H, cl, J=8.08Hz) -35- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297么、釐） 82.3. 40,000 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（34) 料備例1 5本目標化合物係根據與前述製ill—相類似的方法而製得。 (1) IR (石油蠛）：3350, 1720, 1690, 1530, 1415, 1240 cm-1 NMR (DMSO-d6, ό) : 1.32 (9Η, s), 2.25 (3H, s), 2.7-3.0 (2H, m), 3.95-4.1 (1H, m), 6.85-7.15 (4H, m), 12.57 (1H, br s) 質譜：M+l 280， M+ 279 (2) IR (CHC13) : 2960, 1720, 1510 cm'1 NMR (DMSO-d6， 6) : 1.25, 1.31 (18H, s); 2.65-3.05 (2H, m)； 3.95-4.15 (1H, m)； 7.00-7.35 (5H, m)； 12.58 (1H, br s) 質譜：M+ 321 製備例1 8本目標化合物傜根據舆製備例2相類似的方法而製得。 (1) 熔點：74-77°C IR (石油艰）：3390, 1691, 1642 cm_1 NMR (DMSO-dg, 6) : 1.23, 1.28, 1.35 (9H, s)； 2.24, 2.26 (3H, s)； 2.65-2.95 (5H, m); 4.30-4.70 (3H, m); 6.90-7.40 (10H, m) 質譜：M+ 382 . (2) IR (CHC13) ·· 3310, 2960, 1708, 1640 cm-1 NMR (DMSO-d6， 5) : 1.25, 1.33 (18H, s); 2.70-2.90 (5H, m) ； 4.35-4.65 (3H, m) ； 6.95-7.40 (10H, rn) 質譜：M+ 424 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 X釐） 82.3. 40,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（35 ) 靱儋例1 7 本目檫化合物傺根據舆前述製備例3相類似的方法而製得。 (1)熔點：135-138°C IR (石油蠟）：3450, 1651, 1610 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6) : 2.28, 2.31 (3H, s); 2.61, 2.68 (3H, s); 2.85-3.20 (2H, m); 3.90-4.05, 4.35-4.70 (3H, m)； 7.05-7.40 (9H, m); 8.48 (3H, s) U) IR (石油蠟）：1645, 1580 cnT1 NMR (DMSO-d6， 6) : 1.23, 1.29 (9H, s); 2.54 (3H, s); 2.85-3.20 (2H, m); 4.25-4.65 (3H, ra); 7.05-7.40 (9H, m); 8.47 (3H, br s) 邾備锎1 8 本發明像根據與前述製備例4相類似的方法而製得。 (1) IR (CHC13) ： 3320, 2900, 1680, 1640 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ) : 1.25, 1.39 (9H, s); 1.55-2.10 {2H, m); 2.26 (3H, s)； 2.11, 2.85 (3H, s)； 2.65-3.10 (2H, m)； 3.15-3.50 (2H, m)； 4.05-5.05 (6H, m)； 6.90-7.35 (9H, m)； 8.25-8.40 (1H, m) 質譜：M+ 495 (2) IR (CHC13) ： 3420, 3320, 2970, 1690-1630 cm'1 NMR (DMSO-dg, 6) : 1.24, 1.39 (18H, s); 1.55-2.05 (2H, m)； 2.65-3.05 (5H, m); 3.15-3.45 (2H, m)； 4.05-5.00 (6H, m)； 6.95-7.35 (9H, m) ； 8.25-8.35 (1H, m) 質譜：M+ 537 -37 - -----------------„ ------裝------允 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 S^4525 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（36 )靱備期M fl 在含有起始化合物（3.Ο 0克}的二氛代甲烷（12毫升）溶液中，在冰鎮溫度下，添加12毫升含有4克當量氫氛酸的乙酸乙酯溶液。在此溫度下攪拌此溶液1鏟半小時。待溶剤揮發後，用***研製殘留物。將沉澱物過濾出，再用***冲洗後，在真空下乾燥，便可獲得目檫化合物 (2 . 81克）。 IR (石油樣）：3350-3200, 1641, 1566, 1548 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 1.65-1.90, 2.20-2.40 (2Η, m); 2·27 (3H, s); 2.76, 2.84 (3H, s); 2.70-3.45 (4H, m)； 4.20-4.60 (4H, m); 4.80-5.05 (1H, m)； 5.55 (1H, br s)； 6.95-7.40 (9H, m)； 8.59 (1H, br s); 9.15 (1H, d, J=7.6Hz); 10.04 (1H, br s) 製備例20 本目標化合物係根據與前述製備例19相類似的方法而製得。 IR (石油蝶）：3350-3200, 1675, 1640, 1561, 1541 cm-1 NMR (DMSO-dg, 6) : 1.25, 1.26 (9H, s); 1.70-1.95, 2.20-2.40 (2H, m) ; 2.75-2.80 (3H, s')； 2.80-3.40 (4H, m); 4.20-4.65 (4H, m) ; 4.80-5.00 (1H, m); 5.57 (1H, br s); 7.00-7.40 (9H, m); 8.61 (1H, br s)； 9.16 (1H, d, J=7.6Hz); 10.01 (1H, br s) 窨旃例m Wi m ^ 將起始化合物（2.42克）溶解於乙酸乙酯（15毫升）中， -3 8 - -----------------1 ------裝------ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（37) 並加以冰鎮冷卻。在此溶液内添加含有4克當置的乙酸乙酯溶液（30毫升）。將此混合物在此溫度攪拌40分鐘。待溶劑蒸發後，將殘留物溶於二氛代甲烷（50毫升） »將此溶液用飽和碩酸氩納清洗並分離。将水液層用二氣代甲烷再萃取一次，將萃取物牧集在一起，再以鹽水沖洗，並經硫酸鎂乾燥。遇濾後卽可獲得一種衍生自起始物質而其胺基不再被保護的溶液（〇.〇 8 2 6毫莫耳/克 )。將24毫升的此溶液加到含有1-(N, N-二甲基胺基乙基）吲哚-3-羧酸（ 5 3 7毫升）和N-羥基叠氮苯（Η0ΒΤ) (270毫克）的二甲基甲酵胺溶液（15毫升）中。將此混合物冰鎮，並加入〔卜乙基- 3-(3^二甲胺丙基> - 羰二亞胺〕•〔氨化氫](VSC'HC1)(420毫克）》將此混合物在此溫度攪拌1個半小時，然後在室溫再攪拌 6小時。再將三乙胺（TEA) (0.14毫升）加入此混合物，在室溫攪拌過夜。將此混合物濃縮後，以水和磺酸氫銷溶液將此殘留物稀釋。再以二氣代甲烷萃取此稀釋混合液兩次，而將萃取物收集，以鹽水沖洗，並經硫酸鎂乾燥之。待溶劑蒸發後，將該殘留物以矽凝膠管柱層析術法，以氣仿和甲醇混合溶劑（從2ϋί到5¾，梯度濃度）溶析出來。將析出液的主要部分濃縮，而將此殘餘物（ 0.25克）溶於四氬呋喃（THP) (9毫升}中。將溶液冰鎮，加入含有4克當量氳氣酸的乙酸乙酯溶溶液（G.20毫升），然後將此混合物濃縮。將殘餘物與***一起研磨 -39- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2iO X 297公釐） 82.3. 40,000 3US25 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 B6_五、發明説明（38)，然後再過濾和乾燥，最後便可»得目標化合物（0.23 克）〇 NMR (DMSO-d6， <5) : 1.5-2.0 (2H, m) , 2.14 (6H, s), 2.7-2.9 (9H, m), 3.12 and 3.16 (3H, s), 3.6-4.0 (4H, m), 4.3-4.6 (3H, m), 4.73 (2H, br s), 5.1 (1H, m), 5.5 (1H, m), 6.87-7.3 (10H, m), 7.7 (1H, m), 8.05 (2H, m), 10.91 (1H, br s) 質譜：M+ 517 奩旃例2 在含有苯並呋喃-2-羧酸（0.15克）、起始化合物（ 0.45克），和N-羥基苯駢三氮唑（H0BT) (0.12克）的二氛代甲烷混合溶液中，在冰鎮溫度下，將卜乙基- 3-( 31-二甲胺丙基）-羰二亞胺（WSC) (0.17毫升）加入此混合液中。將混合液在此相同溫度攪拌半個小時，然後在室溫再攛拌遇夜。將《, N-二甲基-1, 3-丙二胺（0.05 毫升）加人此混合液，然後再攪拌2小時。待此混合液之溶劑蒸發後，將殘留物以水稀釋，再以乙酸乙酯萃取。將有機層液連鑛地以飽和碩酸氫納溶液、水、0.5克當量氫氛酸和鹽水冲洗，並經硫酸鎂乾燥之β待溶剤揮發後，將粗質經矽凝膠（20克）管柱層析術法以一種氣仿和甲醇混合劑（從〗X到2.53：，梯度濃度）溶析出來。將所得之組份湊縮，再以二異丙醚研磨成粉，便可得目標化合物（0 · 40克）。 ----：-------------_ ------裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000

SUS2B A6 B6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（39 ) IR (石油壤）：3300, 1630, 1565 cm-1 NMR (DMSO-d6, ό) : 1.85-2.15 (2Η, m), 2.15-3.10 (2Η, m), 2.76, 2.77 及 2.89 (3Η, s), 3.60-5.20 (8Η, m), 6.85-7.80 (13H, m), 8.50-8.80 (1H, m) 質譜：M+ 594 窨施例3 將〔1-乙基-3- ( 3 I-二甲胺丙基 >-羰二亞胺〕氛化氫（WSC· HC1) (0.37克），在室溫下加到含有苯駢呋喃 -2-羧酸（0.31克）和N-羥基苯駢三氮唑（Η0ΒΤ) (0.26 克）之二氣代甲烷（10毫升）懸浮混合物中。將此混合液攪拌30分鐘。在這同時S —反應容器内含有起始化合物（1.0克）及三乙胺（TEA) (0.29毫升）之二氛化甲烷（10毫升）冰鎮溶液。在室溫下將此兩種溶液摻合，並攪拌遇夜》經蒸發後，以水稀釋此殘留物，再用乙酸乙酯萃取。該有機層液連鑲地磺酸氫納溶液、水、1克當量氫氱酸和鹽水沖洗後，再以硫酸鎂乾燥之。待溶劑蒸發後，將所得粗製品以矽凝膠管柱層析術，以一種二氛代甲烷和甲醇之混合溶劑（50: 1和20: 1，梯度淘析）溶析出來。該純化後之物質再以一種乙酸乙酯和二異丙醚的混合溶劑進行結晶，最後便可獲得目標化合物（Q . 77克）。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 3145^5 a6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（40) 熔點：137-139°C IR (石油蠟）：3400, 3250, 3100, 1630, 1570, 1420 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ) ： 1.7-1.9 (1H, m)； four singlet at 2.05, 2.10, 2.11 及 2.17 (6H); 2.2-2.4 (1H, m); foursingletsat2·60,2.64,2.73及2·フ9(3H); 2.8-3.5 (2H, m) ； 3.6-4.1 (2H, m); 4.3-5.2 (6H, m), 6.6-7.8 (14H, m); 8.54 及 8.73 (1H, d, J=8Hz) 質譜：M+ 553 啻嫵锎4本目檫化合物像根據與a_.施…例3相類似的方法而製得。 (1) IR (石油環）：3300, 1625, 1560 cm-1 NMR (DMSO-d6/ 6) : 1.70-2.20 (2Η, m)； 2.25 (3H, s); 2.20- 3.10 (5H, m)； 3.50-5.25 (8H, m)； 6.70-7.90 (14H, m)； 8.45-8.80 (1H, m) 質譜：M+ 539 (2) IR (石油蟻）：3280, 1620, 1560, 1508 cm-1 NMR (DMSO-d6， 5) : 1.21, 1.22, 1.24 (9H, s); 1.60-2.45 (2H, m) ； 2.58, 2.72, 2.77 (3H, s); 2.75-3.10 (2H, m); 3.60-3.70, 3.75-4.10, 4.20- 5.25 (8H, m) ； 6.75-7.85 (14H, m)； 8.45-8.80 (1H, ni) 質譜：M+ 581 (3) 焰點：171-173°C IR (石油壤）：3400, 3250, 1667, 1630, 1561 cnT1 NMR (DMSO-d6/ δ) : 1.70-2.35 (2H, m); 2.12, 2.17 {6H, s); 2.60, 2.73, 2.79 {3H, s); 2.65-3.10 (2H, m)； 3.60-5.20 (8H, ra)； 6.50-8.10 (13H, m); 8.50-8.85 (1H, m) 質譜：M+ 569 -4 2 - -----------------------裝------·订------广， (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么、釐） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6五、發明説明（41 ) 審旃例5 在冰鎮溫度下，將三乙胺（1.61毫升）加到含有起始化合物（3 . 20克）之氛代甲烷（32毫升）溶液中。再將含有氣化甲磺醒（0.45毫升）之二氛代甲烷（5毫升）溶液加到上述之溶液中，溫度保持在6 °C以下，攪拌3 小時。然後再加入三乙胺（1.61毫升）和逐滴加入含有氛化甲磺醯之二氣代甲烷（5毫升）之溶液。將此混合物再額外地攪拌半小時，然後以水清洗。將有機層液以硫酸鎂乾燥，待溶劑蒸發後卽可獲得非晶型固狀之目標化合物（3 . 6 1克）。 IR (CHC13) : 3300, 1680, 1630, 1175 cm'1 NMR (DMSO-dg, ό) : 1.9-2.3 (2H, m), 2.10, 2.12 及 2.17 (6H, s), 2.64, 2.74, 2.78 (3H, 3s); 2.6-2.3 (2H, m), 3.26 及 3.30 (3H, 2s); 3.8-5.0 (5H, m); 5.1-5.4 (2H, m); 6.5-7.8 (13H, m), 8.67 及 8.81 (1H, 2d, J=8Hz) 奮旃例B 將叠氮銷（〇_74克）加到含有起始化合物（3.60克）之二甲基亞硪溶液中。將此溶液在7 0 °C加熱1 6 . 5小時。待冷卻後加入乙酸乙酯（10 0毫升），然後將此溶液以水（三次）和_水冲洗。將此有機層液經硫酸鎂乾燥後，再濃縮即得中間化合物的潺縮液（約50毫升）。將三苯磷化氫（1.49克）加到此濃縮液中，然後在50 °C加熱 2小時。再加入水（Q . 31毫升）後，將此混合物在65°C -4 3 - (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 W釐） 82.3. 40,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6々45夕5_^_ 五、發明説明（42 ) 加熱4. 5小時。將沉澱物過濾出，置於矽凝膠管柱層析術（150克），以氣仿-甲酵（從20: 1到5: 1,梯度）溶析出。將主要組份經蒸發後，即得目標化合物（1.97 克）。將起始物質（0.43克）加熱溶於乙醇中。在冰鎮冷卻後，加入4克當量氣化氫/1, 4-二氣陸圃溶液（ 0.21毫升），然後將此溶液蒸發後所得殘餘物以二異丙醚研製，再經過濾、乾燥，便可得目標化合物（0.40克 )〇熔點：130oC (分解） IR (石油蟻）：3450, 3250, 1625, 1565 cm'1 NMR (DMSO-d6， 6) : 1.6-2.2 (2H, m), 2.10, 2.13 及 2.18 (6H, 3s), 2.66 及 2.76 (3H, 2s), 2.6-3.0 (2H, m), 3.7-5.3 (7H, m), 6.6-7.9 (13H, m), 8.39 (3H, s), 9.04 (1H, m) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) i裝· -11. -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.3. 40,000

3U525 第82102911號「胜肽化合物」專利案比較藥理試驗中文本比較試驗在天竺鼠物質P誘導枝氣管收縮時氣管内投予效果。試驗化合物： (a )

CM

CO-(2S,4R)-Pro (40H)-Phe{3,4-diMe)-N

Me

Bzl to- -Me

〇j-'-CO- f 2S, 4R) -Pro ( 4〇H) -Phe1 p-CF3 ) -N •Bzl 試驗方法：將體重300〜500克之Hart ley糸雄天竺鼠以戊基巴比妥鈉麻醉（10ing/隻），在氣管***人工呼吸導管，以小呼吸泵（H a r v a r d B - 3 4 , 5 m I /呼吸，6 0呼吸/分）來呼吸。試驗化合物懸浮於0.1¾甲基缫維素-食鹽水，由氣管内投予。結果：試驗化合物（0.003rag/kg) 抑制率％ (a ) 76.8 (c) 29.7

Claims

514525 A8 B8 C8 D8 SG. 6. 2 8 修正六、申請專利範圍補无第82102911號「具有急速檄素拮抗作用之胜肽化合物」專利案（86年6月2S日修正）杰申請專利範圍： 1. 一種如下式化合物及製藥學上可接受之鹽類 Οσ CO~N,

、2

-CO~N—CH—CO~N R R· 其中R1是氫原子， R3是Ci - β烷基， R3是Ci - β烷基， R+是甲基， R5是苄基，而 Re是拽基。 2.如申諳專利範圍第1項之化合物，偽 ϋ I III n i in 1—i —1 i -1 1—i 1—-s - 1— I -1 I. - I-I n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印«. CP Me λΛ〇0- (2S, 4R) -Pro( 40H) -Phe (3,4-diMe) -N ° \ Bzl 3. —種急速激素（tachykinin)拮抗劑藥學組成物，包括如申請専利範圍第1項之化合物和一種製藥學上可接受之載體或賦形物。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，用作為p質（ S u b s t a n c e P )拮抗劑。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）