TW310321B

TW310321B -

Info

Publication number: TW310321B
Application number: TW081107537A
Authority: TW
Inventors: Kovacs Nee Mindler Vera; Resul Bahram
Original assignee: Kabi Pharmacis Ab; Chinoin Gy￡Yszer  VegyZetitermEk GyA Rt
Priority date: 1991-06-24
Filing date: 1992-09-23
Publication date: 1997-07-11
Also published as: HU212570B; EP0544899A1; US5466833A; AU2262992A; HU912092D0; PL298127A1; CN1072408A; PL170728B1; IE71645B1; DE69204627D1; GR3017874T3; IE922026A1; CZ287168B6; EP0544899B1; CZ27193A3; JP2635213B2; ATE127450T1; JPH06500804A; WO1993000329A1; ES2078055T3

Description

s^〇32i 經濟部屮央楳準局κχ工消#合作杜印Μ 五、發明説明（1) 本鉍明係關於通式（I)所示13，μ —二氫—15 (R17 苯基一 18,19,20 —三原P G F 2 α酯之新製法： ΟΗ '

⑴ 其中R代表飽和或不飽和直_、支鍵或環型烷基或苯基或苄基。已知有許多***素衍生物局部使用時，卽用於處埋靑光眼時，可以減少眼球內的緊張（昆歐洲專利公告0170258 和0 25 3094號）。具有特殊翁益效采的***漸衍生物，載於公告之PCT專利申請案W〇9〇/〇 25 5 3號。由此證明以式（I)化合物特別有利。式（丨）化合物的合成方法，已載於上述PCT申請案內本發明之因的，在於提供一植改良合成方法，可以良好產率、大最、並以所需純度，也淹式u )化合物。 _ 获驶叫"厂以砰純丨cn彳μα淹_製丨1丨武（丨）化丨>物，1丨.汰垃將式（W)化合物之側鏈上的緘基遍_ ：

(VII) 所得式（VU 之 3, 3a，4，5,6} 6a —六氫——2 —氧代—4„_ 〔5 —苯基一· 3*(K)—翔基戊一-1 丨戈基〕一5 —（ 4 ’- 笨基苯甲縫氧基）一2 Η —環戊〔b〕吵啸： t紙张反度遑用中《困家楳毕(CNS> T4规格（210x297公鼇} HI. 7. 20,00)»^ ill) 先間 A ；V 而之卞項 I')- >n' % s^〇32l 84· 7U 年 fl u 二 r： :iiy

Λ β Π G 五、#明説明（2)

〇 (VI) 藉加氮轉化成式（V)之3，3a，4»5»6»6a —六氮一2 —氧代—4 —〔5* —苯基一3 f (R )—翔基一I1 —戊基〕一5·— (f 一苯基笨甲酾氧基）一2Η —環戊〔b〕呋喃：

(V)

將式（V )化合物還原成式（IV)之3, 3a，4，5,6，6a—六氣~ 2—翔甚一4 一（ 5 ’ 一^基一3’（R) —翔基一1匕戊基〕一 5—（ 4f—苯基苯甲醯氧基）-2 Η —環戊〔b〕咲喃： QH

(IV) ih 先 WI 而之 if. * Ψ 4 訂線經濟部屮央梂準>PJA工消费合作社印Μ 自式（IV)化合物除去保護基*得式（ΙίΙ)之3, 3a· 4,5,6,

6 a —六截一2 »5 —二翔基一4—〔 5’笨基一3* fR) —控基 —1，一戊基〕一2H —環戊Cb〕呋喃： OH

(III) 本紙》尺度遑《中《«家«準(CHS) f 4规格(210X297公;》) — 5 —- HI. 7. W.OOOiMH) Λ (> Η 6 五、發明説明（3) 再將式（H )化合物•使用4 一羧丁基三笨基阁化鱗轉化成基一18 ·〗9.?0—三原 PGF2a：

式（Π ) Z 13.14 —二靜‘ 一15 i R ) — 17 — COOH

(ΪΪ) 經濟部十央標準"Jcxx消赀合作社印製最後，以通式K — X—之化合物，其中R意義同上，而X 爲鹵素、硫酸酯、甲磺醯基、甲苯磺麵基，或任何適當基將式（Π)化合物轉變成通式U )所示13 ,14--二氫一15(R) —17~-笨基一18，19>20—三原一以】？'2«_。式（祖）化合物是由苯基鏞鹽扣3, 3a, 4, 5, 6, 6a -六氫一2 ~氧代一4 — ( 5，.-苯基一 3 氧戊一1 ’ 一唏基） —5—( 4 ’一苯基苯甲醯氧基）一· 2H —瓔戊〔b〕〇々喃製成，後者爲已知***素中間物，可例如依照美國專利 3 7 7845 0號製得。其他反應劑均市上有售。式（1)化合物還原成式（W)化合物》可用特別是前列腺素化學文獻上所知適於將烯_還原的任何已知化學劑進行，例如使用三次丁基硼化鋰或氫湖化納〔J. AT". Chem. Soc. 8616 (1972k J. Am. Chem. Soc. 106, 6717 U984) j。式（VO化合物之轉變成式（V)物質，HJ在加氫常用觸媒存在下Μ施，例如碳上鈀或碳上鍩，以碳上鈀爲佳，最好是在鹸或納鹽，例如Μ*氧化納或亞硝酸納存在卜爲之。式（111 )化合物轉變成式（II)化合物，是使用Witting 反應中常用的任何組合條件（_、溶劑等）進行。醎以氨 ifi 間 η 而之注急 f 項 % Η 線

本紙張尺度遑用中《國家標率(CNS)f 4規格(210x237公藿》—I HI. 7. 20,0ίΗ)^ (II) s^〇S2i Λ ftn c 五、發明説明（4) 驻納、特丁酸鉀、鉍化納成Γ丛师爲作，洁剤"ί ίΠ :::乙二醇二甲醚、DMS〇、DMF或四mMc喃。k： (V)化合物轉嬤成式（IV)化合物，隨後由式（IV)化合物轉變成式（III)產品：亦可不必單離式（F)化合物*就在適當選定條件F達成。凡精於此道之士均知，式（11一 1)扣通式U )之化合物可含有其他取代物，而本發明所請求之方法仍能進行《所以；此等反應顯然都在本案範幽內》茲綜合本發明方法的進程如F:

OPPB

(VII)

OH 經濟部屮央標準局β工消伢合作杜印51

OPPB (IV)

OH 1紙張尺度適用中《 B家摞準<CNS>Ή規格(2】0X297公Λ) _ 7 Η\. 7. ：^ί),0()〇*；/< ΠΙ) 31Q321 84 7. 2 五、發明説明（δ) Λ 6 it 6

⑴ 茲以如下非限制性實施例詳述本發明方法如F : (請先n/Jiliw-一之·：一必秤項外艰艿本A) 經濟部屮央梂準而只工消奸合作社印製賁施例1 製造 3 , 3 a , 4 , δ , 6,6 a —六氫一 2 --氧代一4 —ί 5 ’ —笨基~ 3—氧代‘一戊一 1 ·一烯基）一 5 —ί 4匕笨基笨甲酴氧基）一2Η—瑷戊Cb〕H夫喃〔式（W )化合物〕無水甲苯（110毫升）內含3a*4,5,6,6 a —六愚一2 —氧代一4 —羥甲基一5— ( 4 ·—苯基苯甲醯氧基）一 2H —環戊〔b〕呋喃（18克，51毫莫耳）之溶液，冷却至 18 1C，再加無水二甲亞*風內含二瑣己基碳化二亞胺（18克， 83毫莫耳）和1克分子量磷鹸液（8毫升，8毫莫耳）之溶液β反應混合物在連續冷却下，維持溫度於25C以下· 30分鐘後•於反混合物間隔30分鐘添加下列反臁劑：在二甲亞職内之1 Μ磷酸液（4毫升）；在二甲亞观內的二瓚己基碳化二亞胺（9克，41毫莫耳）和1 Μ磷酸液（5毫升）其次，反饞混合物在20 — 22 *€_拌2小時。闻時，三 -· 本《張尺Α遑用中国國家«率(CHS) Τ4规格(2丨0x29?公藿> 81. 7. 'iO.dOOifc (II) Λ 6 Η β 五、發明説明（6 ) 苯基一（4 —笨基— 3—氧丁基）一峨化鎭（2 / . 3克，50毫莫耳），和甲苯（250毫升）内& MM氧化鈣溶液（10毫升）*在45 1C搅掸90分Μ ;再將所得溶液毎次用》〇毫升45 一 50 Ό水洗三次，丨·至中性，再減應肖溶液除去甲苯（45 毫升）β殘餘溶液加於其他反應混合物，其速率便溫度不超過30 t： » 2小時後，溶液加熱至35 t: ·再經1小時，添加溶人水（30毫升丼的濃麵酸（4毫升）*又搅拌.1小時ϋ 過濾除去沉澱物，應液用甲苯洗淨，合併後，甲苯溶液用水洗（150毫升），用鹽水（30毫升）洗4次，在無水硫酸納上乾燥•再蒸發至350毫升/ 上述溶液送至含矽凝膠（135克）和甲苯的管柱，‘使用甲笨和乙酸乙酯5 : 1混合物洗提。溶液蒸發後，得深棕色固體（21克），溶人沸騰甲醇（《40毫升）內》溶液冷却至〇€後·將沉澱物過濂•以冷甲酵（30毫升）洗淨* 產品在室溫乾燥，得式（I)之標的產品，爲内色物質，牽率 12。0 克（48. 7 % )，融點 1 29-1 30*C ’ 〔a〕D=—145 (c二1，乙酸乙嗰）° 寅施例2 製造 3, 3a，4,5,6,6a--六氫一2—氧代一4--( 5，一苯蕋一3 —氧代一戊一P烯基j^ o - ( 4 * ψ it % 基）—2H—環戊〔b〕呋喃〔式（1)化合物〕 (a )於甲苯（1 6 5 公升）內含 3，3 a，4，5，6 , 6 a — 六氣一 2 —^氧代一4 翔，甲基-5 '•— ( ^ --苯基笨甲酿氧基） —2 Η ~環戊〔b〕呋喃（27公斤）冷却至17'€之溶液，加 ^紙張尺度遑用中《«家螵零(CHS)T4規格(210X29?公波）一3 【./.先閱讀评而之注急卞項4美荈-ί IV * 經濟部屮央標準局！S：工消伢合作杜印製 81. 7 •-Ό,ΟΟΟίΐ,. (iij Λ 6 η β 經濟»'||'屮火標準Ass工消赀合作杜印製五、發明説明（7) 1 Μ二甲亞难U DMSO)內的二環己基碳化二亞胺（DCC) (27公斤）和磷酸（12公升）* 60分鐘後，反勝混合物溫度維持在25X：以F 〇以60分鐘間刚按F列順序*於反應混合物添加下列反應劑：在1M DiViSC)內的磷酸（6公升）， DCC ( 13.5公斤），在1 M DMiSO内的磷酸（6公斤）。反應混合物在20 -- 25*C父搅捭7小時（T L C監控）。 TLC Rf = 0.32 (矽凝膠，AcOKt :中笨） (矽凝膠，f|» -AcOEt-AcOH = 30:15:2) Cb)三苯基一2 —氧代一4 —苯基丁基碘化鳞（38.4 公斤）、氫氧化鉀（5公斤）*在水（105公升）*甲笨 (210公升）和二氣甲烷（9〇公升）內，激烈攬拌3小時，然後加氣化納（5公斤）。將有機W分離，用鹽水（3 X 113公升）洗，在硫酸納上乾爍，眞空濃縮至70公升，此溶液添加於本實施例（a )部份所述方法製成之溶液，其速率使反應混合物的溜度不超過25 C 7小時後，溶液冷却至18 C ( TL C監控）。添加水（45公升）中含濃鹽酸（6 公升）的溶液*混合物搅拌1小時。過_除去沉澱物，用甲苯洗淨（2 X45公升+2 X23公升）有機腊用水（225 公升）和镧木（.4 X 45公升）淨洗，水溶液用甲呆（2 X ' 23公升+ 1 X 30公升）萃収，收集心概射，在峋酸辦（1δ J ii，轉㈣85公；]_ 公升）上乾燥•過應•用甲¥ ( 2 X 15公/1- ) ϋΓ^Ιΐΰϊί' 醇（240公升），冷却至Οχ：，過濾，用甲酵：甲苯9 : 1 (49公升）和甲醇（98 + 60公升）洗淨*得白色結晶產品，融點 1 29 —130 t：(產率 19· 4 公斤，52 · 7 % )，〔《〕€ >n 先間 ifi ίΐ 而之 Λ 項 /'i m r. .線紙張尺度逍用中β 家《半(CHS) 規格(210X297公 «I. 7. 20,0()()¾ (11) 86. 5. 8

Λ (» n (I 反、發明説明（8) 二一116° ( C = 1 · 26，C Π 3 CN ) « (α ) 10 =- 144° (C = 1,乙酸乙酯）。實施例3 製造 3,3a，4, 5, 6,6a —六氬一2 —氣代一4 —〔5* — 苯基一3 , (R) —翔戊一I ' — '1$ Μ ) ~ ~ 〇 - - - ( 4 —苯基苯中 _氧基）一2Η--環戊〔b〕呋喃〔式(VP化合物〕裝· 四氫呋喃內含1 »〇4M三次丁基氫棚化鋰（418毫升， 0.434莫耳）的溶液與無水二***（420毫升）的混合物，冷却至1 30 t：。式（\1)化合物（200克）溶入四氫呋喃（ 1000毫升）和二***（900毫升）內，冷却至一1 30 t：, 在1分鐘內加於上述氫硼化鋰溶液。5分鐘後*將反應混合物傾人含水（5。5公升），2M硫酸納溶液（250毫升）和鹽水（500毫升）的混合液內，在室溫携拌15分鐘。溶液接續以水（2公升）、乙酸乙議（1公升）和鹽水（2 X 200毫升）洗淨，在無水硫酸納上乾燥，減壓蒸發。所得液體殘渣送至含矽凝膠（5公斤）的管柱。用含二氯甲烷和乙酸乙酯的7 : 1混合物洗提後，所得產品由乙酸乙酯（80毫升）、二異丙醚（160毫升）相己烷（8〇毫升）經濟部十央標¥^工消费合作社印51 的混合液再結晶*得白色結晶性之標的式（W)化合物（ 69.7 克），融點 129 --1 30 1，〇〕p = - 108。（c=l，乙酸乙酯）。實施例4 製造 3，3a，4，5，o，6a 六氣 2 氧代— —苯蕋一a ’（ R )—抨戊一1，一烯某〕-5 — ( 4，一架基苯甲醣氧基）一2H —瑣戊〔b〕呋喃(,式（W )化合物〕本紙ΛΛ度逡用中《«家«爭(CNS>f4規格(210x297公- u ^ϊφ32ι Λ 6 η 6 五、發明説丨丨』丨（9) 於甲酵（4.5公升）和氯仿（200公升）內含式（VD烯 _ 1； _( 19.3公斤）而冷坪至—3至5 的楷捭懸溶液•加氫砸化鈉（2.38公斤）（TLC監控）。將反應混合物傾入水 (20公升）中.接精加濃鹽酸（12.6公升）。混合物在矽凝膠（奶公斤）上乾燥、過_ ·川氯仿洗浄（60 + 30公汁）。有機層濃縮至60公升•在二管柱上層析。二管柱均充塡矽凝_( 1 35公斤）和甲笨（300公升）。接續使用申苯： Ac〇Et 660公升：133公升+ ( 250公升：Ϊ50公升）· 以及AcOEt 25〇公升爲二管柱的洗，提液。分部V ί 410公升）眞空濃縮至筘公升。於殘渣加二異丙_( 90公升）·冷却至0 Ό / — 5 X： *攪拌[小時。將臼色結晶性產品過濾· 用DIPE—AcOEt 3: 1 ( 16公升）洗浄。產率7.38公斤（38 % ) ° TLC :Rf = 〇·5 (矽凝膠；AcOEt ) · 0·36 (AcOEt :己烷 1 : 1 ) *〔《〕= 一101.59。（ C = 0.69· CH3 CN ) 〇〔a〕g° = -1〇9。（ C =1，乙酸乙酯）a ff施例5 ^ ‘ 也^ 3 » 3¾ « 4 » 5 » 6 » 6a —六氣一2 —代一 4 一〔 5 1 —笨經濟部屮央標準而0工消#合作社印$1 ji二( R )-一羥基一1 I —戊基〕一 5 — ( 4，一笨某笨甲醯氧 U — 2 Η —環戊〔b〕呋喃〔式（V)化合物〕於18 — 20 t：乙酵（2公升）內含3.3a,4.5,6,6a —六鉍一2 —氧代一4 一〔 5，一笨站—3,（ R )—秤戊一 Γ 一烯#:〕 —5 — ( 4 , —苯基笨甲醯氧基）—2H _環戊〔b〕映喃（7〇克， U4毫莫耳）的溶液，添加碳上鈀觸媒（7.〇克）和亞硝酸鈉（3.5克· 50牽莫耳）在水（丨㈤毫升）中的懸浮液。混合物在5巴壓力的氫內攢捭90分錄•再將觸媒除•加本紙诋尺A4用中a«家《準(CHS)T4規格(210X297公;St) — 12 — Hi. 7, 20,000^(11) 經濟部屮火梂準局=3:工消伢合作杜印31 五、發明説明（10) 1 Μ鹽酸溶液（耽毫升）*混合物在室溫攪拌1小時*減壓除去溶劑後，所得油狀殘渣溶人乙酸乙酯（川〇毫升〕內》水相用乙酸乙_( 200毫升）萃取二次〃合併乙酸乙酯溶液用鹽水萃取（2 X则毫升）β在無水硫酸納..h乾燥和溶劑蒸發後，得標的式（V)化合物，呈油狀殘镝，產率 95%，Rf値0.23 (展開系統爲己烷/乙酸乙酯1 : 1 )，〔= —66° ( C = 1，乙酸乙酷）。 I R譜（取自Zeiss Specord Μ —80型光譜計）（ KBr, y> cm-1 ) : 3500((顶）》3080 3020 ( CH 芳香族），2 940，2860 ( C Η 脂昉族），1 7 70，：! 71 〇 ( C =0)，1610，1 500(芳播族環振 _)，1290，1 190， 1 1 00 ( C — Ο — C )，850 (對位取代芳香族）* 7 5 0，70 0 (單取代芳香族實施例6 製造 3,3a，4，5,6,6a —六 Μ — 2 —氧代.一 4 -- C 5 '— 笨基苯

f酵萼蓋」二AH=里迖lbJ α喃〔式（V)化合物〕於15 —20 1C無水乙醇（200公升）内豸式（VI)化合物 (7 · 2公斤）的溶液，添加水（30公汁）屮含10 % P d /C ( 1· 4公厅）和亞g丨酸納（0· 7 2公斤）的懸游液〇溶液在祕氛幽（1 200肋1.)卜—攪拌3小時（丁[(：監控）。加2 1^ HC1 ( 10 &公升），在室瀰搅拌1小時。暹濾除去觸媒，用無水乙_( 20公升）洗淨。眞空除去溶劑至50公升。所 .I 得油溶人甲苯（14 0公汁）內•以15 % _水洗浄（3 x邓公升）。水相用甲采·（？〇公升)洗淨。合併有機翠収液•分別在 I -----Ί-ΙΓΓ HIIIIIITTI..........................1 π ΤΙΙΙΓ _ _ 广~1 Γ~--- ' II II III II··· I I t紙張尺度遑用+ «國家楳畢(CNS)<P4規格(2WX297公t)

Hi. 7 ?Ι),()()〇ΪΜΙΙ) 訂， 13 ίί· f η Λ 6 Π 6 經濟部屮央梂準局EX工消奸合作社印51 五、發明説明（ιι) 硫酸納（10公斤）和碳酸氫納（〇»5公斤）上乾燥、過濾。沉澱物用甲苯（30公升）洗淨。眞空^除去溶劑*得殘渣（ t 90公升）*直接用於次一步驟。殘渣含式（V)化合物（ 7.03 公斤 * 96.7%)。融點爲 74 — 75 C 實施例7 製造 8，3a, 4，5，6, 6 a -六鐘)一2 —~ 經基一4 —〔 5 ’ ~苯甚一3 * ( R )—翔基~~ 1 f —戊:基2 ~~ 5 — C 4；」-―苯某笨甲醯氧基）一2H 一環戊〔b〕fl夫喃〔式（IV〕化合物〕. 3，3 a，4，.5，6:，6 a —六蠢一2 ~·氧代 ~~ 4. — [ 5 '—苯華3 ’（. R )—翔基~ 1 * —~戊基〕-—5 — ( 4 ’ 一笨基笨甲醯氧基）一2Η—環戊〔b〕μ夫喃（65. 7克，135毫莫耳）溶人無水四氫呋喃（3 3 0毫升）後，在-65 t：和一75 t：間之溫度滴加無水己烷溶液（150毫升）內之二與丁基Μ化鋁 (150毫升，297毫莫耳）。反應混合物攪拌1〇分鐘後* 溶液傾人水（1公升）和2 Μ硫酸氫納溶液（500毫升）之混合液內*攙拌30分鐘。溶液用乙酸乙酯（1公升十2 X 500毫升），合併有機相用鹽水（2 X 2〇〇毫升）洗淨。有機相減壓蒸發後，得標的式（IV)產品，爲無色汕狀殘渣，不必精製卽可用於次一步驟，K f = 0 · 2 5 (笨/ 乙酸乙酯1 : 1)。融點爲87— 90X：。實施例8 製備 3，3a，4 >5，6，6:a--六懿一-2 —釋基 ~~ 4 —〔 δ , —苯基一3 F (R j —羥基一1 戊棊〕——-5— ( 4，一苯基苤里遵氧基j —2H—環戊〔b〕呋喃〔式（]V)化合物〕

卜紙》尺A逍用中《國家樣率(CNS) f 4規格(210x29/公釐> 一 M «I. 7. 20,Q〇ih'k (II)

五、發明説明（12)

Th 先間 1Ϊ 而之意項 % λ h 線將無水甲笨（31公升）內含二異丁基氫化鋁（D1BAL )( 9.1公斤）的溶液.添加於—72/— 80<€甲笨（70公升）內含式（V)化合物（6.8公斤）之攪拌液* 1小時（TLC監控）後•加乙酸乙酯（5公升）·檫着加1M硫酸氫鈉（240公升）。將有機層分離•在硫酸納f 9公斤）上乾燥•過濾* 用甲笨：ACOEt ( 5公升：5公升）洗淨。水層用AcOEt (3 X35公升）洗淨。收集有機層，在硫酸鈉（9公斤）上乾燥•過濾，用Φ苯：AcOEt i : 1 ( 40公升）洗淨。收集有機層·加甲笨（100公升）和Η乙胺（1>·5公汁）·將三元醇安定。Ξ元瞧溶液在充塡於甲笨（60公升）上的矽凝膠（34公斤）上層析•分別使用甲笨：AcOEt ( 400 公升）和AcOEt ί 560公升）爲洗提液·按下列頓序收集下述分部：分部I ( 50公什），分部U和！（各400公升）、分別F ( 230公升）。分部ffl富有所需產品，溶劑在眞空內除去。於殘渣（20公升）加二異丙醚（DIPE)

(65么升）*冷却至0 。形成固體物質*過狼，用Di PE :AcOE t 3 : 1洗浄ί 2 X K)公升）·得白色結晶產品· 經濟部十央梂準局=5工消#合作社印33. 產率（2.8公斤·63.1% )。使用過量DIBAL除去ΡΡΒ· 而式（V)化合物還原成式（IV)化合物。融點爲87 — 90C。實施例9 製造 3 , 3a · 4 , 5.6,6 a --六氫一 2 —羥基一 4 —〔 ft , -¾基 3 | ( R ) —羥基一1 1 —戊基〕一2 Η —瓔戊ί b〕映喃〔式（JI ) 化合物〕含 3,3 a . 4 . 5 · 6,6 a —六氧一 2 —翔基一 4 一〔 5 · — 笨基本紙5民尺庠遑用中明黷家«半(CHS>f4规格⑵0X297公釐）—】5 一 8!. !. 20,000¾ (II) Λ β Η (ί 五、發明説明（I3) 一 3 ' ( R )—羥基一1' 一戊基〕一5 — ( 4 ’ 一笨甚笨甲醯氧基） —2H—瓒戊〔b〕卩1：喃（65.2克* 嘈莫丨)、碳哮 W C 1 9.0 ιΑ* * 133.4 -¾¾ ί| ) fiH|i|^ ( ；{；{〇 ) ^ fr 物•在40 — 45 t：搅挣5小時.洱冷却罕0 T: ·徐餘添加1 n 磷酸液調節pH俯至7 — 8。沉澱物渦濾後，濾液用水萃収（2 X 70 丨）·丨丨ί以丨丨丨酌（30 M/丨.）和水2 : 1祉介液洗二次。於濾液添加鹽水•並以乙酸乙酯萃取（4 X 2 5 0薄升）後•合併有機相用鹽水洗淨、乾燥、和減爾蒸發。所得固體溶入60 X：乙酸乙酯（_毫升）內•於溶液加二異內醚（丨00毫升）·冷却至室溫，再徐徐加己院（200毫升）。混合物在0 Ό攪拌後*將結晶性沉殿物過濾•用二異內酸和乙酸乙酯的2: 1混合物（各30毫升）洗二次.乾燥•得白色結晶性讎的式（1丨丨）化合物（35 · 9 3克· 87.90 % ).融點 103 — 1061C ’〔α〕ι> = —... 47。（（： = 1 ·乙酸乙_ )。 IR 譜（取自 Zeiss Specoird Μ-80 ρ 光譜計）（KBr, 經濟部屮央梂準局κτ工消合作杜印製 9 cm-1 ) : 338 0 ( OH ) * 3030 ( C Η芳香族）.298 U , 2960· 2920. 2860 ( CH 脂肪族）· i6U0, 159〇· 157 0. 1 500 (芳香族環振動、1090 ( C 〇 —C ) · ΐ〇〇0 〔C 一0 —（Η)〕. 750. 700 (單取代芳香族）《 .

4 —NMR 譜（肷自 Bruker WP 80 裝置·（ DC 13 TMS 標準 S ppm) : 7.23 ( s ·5Η.芳香舞 Η ) · ft.64. 5.51 (d · 1H，3—H)»4.63 ( m . 1H. I —H.)，3.9(> ( 1H , 7 - H ) · 3.60 ί lli . 3 ' -H ) 〇本紙》尺度遑用 + 國國家«率(CNS)T4規格(21(1X297公t} — 16 — KI/7. 20,000^(11) ^20321 84, 7； Λ 6 Η 6 經濟部-5-央樣準局Η工消$：合作杜印3i 五、發明説明（14) 產品爲技型（exo )和橋型（endo )異媾物的1 : 1混‘合物〇實施例10 擊造 13.14 —一懲· 一 15 ( R ) —U —笨基一访.19 · 20 — 三原一 PGF2a〔式（π)化合物Ί 取4 —羧丁基Ξ呆基溴化鐄（147.2克· 332毫莫耳）和特丁酵化鉀（186克· 1沾〇毫英耳）·添加於四g卩夹喃 ί 500 毫升）內含 3, 3a.4· 5,6,6a -六氧一 2. 5 — 二翔基一 4 一〔 5’ 一苯基一3’（R) —羥基一 1 ’ —戊基"j _2Π—環戊〔b〕呋喃（33.9克· 110·7毫莫耳）〔式（ffl)化合物〕之溶液•溶液冷却至一25X：。混合物先在.2〇 »再於〇 C攪枠共計6小時•添加2 Μ硫酸氪納水溶液調節pH至 8 — 9 ·減壓蒸餾除去四氫b夫喃。殘渣加水（2〇〇奄什）後•混合物冷却至室溫•將沉澱物過璩•以碳酸氫鈉飽和溶液（各200毫升）洗二次•再用水（各咖毫升）洗二次。合併水相用二氣甲院.（各150毫升）洗二次.·使用硫酸氣鈉溶液調節pH値至3 — 4 ,再以乙酸乙_ (各5〇〇毫升）萃収二次。合併乙酸乙酯相用鹽水（各丨㈤毫升）洗二次，並蒸绒。濃稠懸浮g與丙酮t iflfl毫汁）振搖丨〇分鐘•將沉澱物過濾•用之40: 25 (容匱比）混合液（各丨〇n 毫升）洗六次.濾液在減壓下蒸發•得攘的式（丑）化合物，爲油質殘渣•產率85%，不用精製即可轉懸成式（化合物。實施例11 製造 13.14 — 一寧一17 —苯基一18 · 19 · 20 — ΞΞ 原- PG F 2 cr 〔式（B )化合物〕 (請先閱jft背而之;i息菸項rhJvni^ t Γ 本紙》尺 A 遑《 + «家«攀(CHS>f4 规格(210X297 公:— 17 H1. 7, 2〇(〇〇〇^ (H) 經濟部屮央楳準局CX工消"合作社印製五、發明説明U5)' 於THF ( 40公升）內含4 —羧丁基三笨基溴化锬（ 5.72公斤）的攙拌懸浮液，在0 — 3 C氮流下加丁醇化鉀（4· 49公斤），在室溫搅拌20分鐘β於所得紅橙$溶液*在一 15/— 10C，添加THF ( 8公升）內的式（瓜）化合物（1· 23公斤），混合物搛拌4 — 7小時（TLC監控）❶反應混合物用水（25公升）稀釋，用甲苯（25公升）洗淨*將有機相分麵。水層以氯仿（3 X 6公升）洗淨* ‘ 用2 Μ硫激氫轳（15公升）酸化，以AcOEt ( 18公升和 22 X 6公歼）接縯萃取《有機靥以15 %氯化納溶液（2 X 6公升）洗淨，在硫酸納（0.4公斤）上乾燥*過攄。沉澱物用AcOEt (4公升）洗二次。在眞空內除去溶劑，漿液與DIPE :丙_2 : 1 ( 18公升）振搖，使三苯基氧化磷副產品結晶析出*過d除去，用[ΕΠΡΕ :丙爾1 : 1 (4 X 3公升）洗淨。有機曆在興^縮*得式（Π)化合物，不經單離*卽直接用於次一步_ » 實施例12 製造 13 >14 —二簕一15 ( R )—17—苯基一18,19 ,20 — 三原一PGF2«異丙酯〔式U )化合物〕於實施例10所得2 0 0毫升二甲基甲醯胺內含粗製13， 14 —二氫一15 ( R ) —17 —苯基一18，19 ^20 —三原一-PGF2a (50.64克，】10. 7莫耳）之溶液，添加無水碳酸鉀（ 22.95克）和興内碘（37 . 55克* 221.4毫莫耳）後· 混合物在50 X：攪拌5小時，冉將反廳混合物傾人水（900 毫升）·2Μ硫酸氫納溶液（i20毫升）和乙酸乙酯（ «I, 7. ?0,00〇ίΜ (!|) 經濟部十央榀準：ΤΑ工消件合作社印Μ 五、發明説明（16) 500毫升）的混合物。水相以另外乙酸乙酯（&00毫升）萃取。合併乙酸乙_接續以2 %氣化鋰溶液（2 X 500毫升）、飽扣碳酸氫納溶液（]〇0_升）和鹽水（2 X 200毫升）洗淨*乾燥，乙酸乙_在滅_ F蒸Μ »油質残渣在含矽凝膠C 1公斤）的管柱上層析，使用二氣甲烷扣異内_ 20 : 1混合物爲洗提液，再於矽凝膠（900克）上層析，使用乙酸乙fig Μ丨己烷1 : 1混合物爲洗捉液，蒸驶後，得無色油狀標的式（I )化合橡（16克），R f =0.4 2 (二異丙醚/ 丙_/水 40 : 25: 1 ) * 〇〕D =十 34 0 ( c = 1，乙腈）° Ϊ R譜（取自Zeiss Specord M-80型光譜計），使用NaCl片材間之液膜法（cm-1) : 3400 ( OH)，3060 (CH 芳香族），2990,2930,2860 ( (JH 丨丨旨昉族）， 17 30 (C= 〇 )，1600, 1&00 (芳香族環振動）1U0 ( C — O —C )，750,700 (単取代芳香族）〇 lH — NMR 譜（取自 Brukei: AC 400 裝置，CDCi 3 , TMS 内標準，5 ppm ):7· 24 ( s，5H,芳香族H )，6,44 ( dd,lH, 6-H ) 5.41 C dd , 1 Η , 5—Η ) . 4.99 ( m，1 Η , 内_ )， 4-17 ( s 1 Η, 9 Η) » 3.94 ( (m，1 Η、15—Η ) 〇賞施例13 製造 13，14--二氫一17— 笨基一18，19，2t)~二 fe —PGF 2“ 異丙酯〔.通式U)化合物，其中K爲興:内甚〕 > 1 Η , I! ----- Η 3-66 本紙》疋度遑和中國國家楳毕(CHS)T4規格(210X297公ft) _ ^ 81. 7. 20,()()0¾ (II) ............................................................................................物♦螭丨.丨 ιι ih 先 IVJ ih 背之 f 磧 ι'ί- Λ:1 % 裝線 ^10321 Λ (； Η β 經濟部屮失標準i.JA工消伢合作杜.''I'li 五、發明説明（17) 於溶人LMViF ( 6公升）内之式（丨丨）料丨媸品，加破酸鉀 (1 . 24公斤）和異内賴（1 . 1 5公开）》混合在5 -- 7小時內加溫至45 — 50 €，完成反臟（TL C監控）。混合物用 £ . 水（2。8公升）稀櫸，以〗iVl ( B公升J酸化至1出 2 3。水層以A c ()1£ t :己烷3 : 2 ( :i X 9公升）萃収，有機相經水洗（2 X 4公升），在硫i讀納（1 . 5公斤）丨：乾燥，過Μ。沉澱物用A c < j E: t ( 2 X〖.5公升.）洗_，眞空內濃縮，提供標的化合物，爲淡棕色汕。粗Μ汕（2. ? 公斤）矽凝膠經管柱層析二次。粗製油溶人1:>丨Ρ :内喇：丨：1 ( 6公汁）内*在矽鉍膠（70公斤）上敁析，使W L>丨Ρ Ε :内酬：]:1 ( 1 200公升）爲洗提液，按K列順序收集五分邰：分別爲！（ 2 8 0 公升），II (50公汁），Hi ( 10公升），IV ( 2 7 0公汁）和V ( 70公升）。分别j IV含產品的主嬰部份（TL C監控），在眞空內濃縮。所辩油溶人二Μ屮烷（6公升）内，在矽凝膠（20公斤）上丨trf析*使用梯度洗提，接||这二Μ Ψ火完 (20公升），以及二氣屮规：與内_ 40 :（61。5公汁）， 30 : 1 ( 20 . 7公升）相5 : 1 ( 60公汁）°按卜述順序收集/£分邰：分別爲I ( 1 2厂公汗），丨丨（().5公升）， Μ ( 〇。5公升.），IV ( ί2公_汁）111 V ( 5公汁〕。分部純度以TLC祁HPLC硏究。設视分邰丨V爲純物。溶_在眞空内除去，帶黄油以活性炭（υ. 11公斤）在與内_ ( 6 2 公升）内處埋，過铯，以舆内_( 2 X ϋ · δΰ公升）洗淨。 .濟押I/h丨)4空（0. 2巴）内，於40 m:除上，ίί/松的化ίΐ :,:»n>L間:λ.·ιι*τ·?->^;ν'ν: 本紙張尺度遑用十《«家採率（〇奶）^規格（2丨0父297公款）——；?0 HI 7. ^(),0()0¾ (II) 經濟部中央標準i'JH工消许合作杜.'ι'5ί 五、發明説明（18) 物，爲無色純物，略帶舆色之油，淹率（Ο . 96公斤，55 · 5% )。實施例14 製造 3, Sa , 4 » 5, 6 , 6a .六氫-—2 }—5 —二抨基…-4 — 〔5 ,--苯基一3 / ( HJ --裡基一1 ,-.…iJcji .....Η-繼戌〔b〕μΑ；喃〔式（I)化合物.) ' · 収無水甲苯（82毫升）内含3 » 3a s 4，H ti a ---A 1¾-- 2 -—氧代--4 --- L. 5 ’ --采―基…3 ' (K)…朽彳-.¾ -〜1 …戊基〕-一 5 — ( 4 '—笨基笨甲醯氣基一 2 Η —環戊〔b〕炚η南 (6.8克，14毫莫珲）之溶液，冷却至一 80 t：，在冷却中滴加溶入無水甲笨（31毫升）内之二舆丨基氫化鋁（9. 1 克，64毫莫坏）。反應混合物在一/0 扣一80 C Μ之溫度攪拌，直至反腦完全（約1小時）。再將反疆混合物傾人 1 Μ硫酸氫納溶液（204毫汁）内，擬拌45分鐘，分相後，水相內剩餘的產品萃取人乙酸乙酯內。合併後，有機相在無水硫酸納上乾燥，丙移至矽凝膠（34兑）⑴中：（60 β 汁）Μ成的管杻。標的產品以Ψ: Η丨乙酸乙酯的浞合物洗從。含純庵敁的分邰蒸狻辛科Ιι·ί U 2i) Ά ^)[ * .Ψί,ν. ΐϋ! JU 二異内醚（65鐘升）結品。所以畦敁坩.::與内ftl H丨乙酸乙 _的混合物洗淨*得標的式（1丨1)化合物（2 · 8兑），_| 點 103 - 106 C 〇本紙張尺度遑用中《國家螵毕(CNS)f 4規格（210X297公釐)_.. 2\ H I. 7. 211,()()0¾ (II) 5¾

Η 3 式II之化合物

IR 操作條件：儀器範圍樣品製法光譜編號 ZEISS SPECORD M-80 4000 - 400 cm*1 膜式 6399 表1 I R光譜之指定波長（cm_1) 4ta frn Ab 3400 vOH 3000 vCH 芳香族 2940 vCH 脂肪族 2860 -2650 OH(COOH) 1700 vC=0 1600 芳香族環振動 1560 1500 750 單取代芳香族 700 甲4(2】0 X 297公釐）式Π之化合物 IH NMR 操作條件：儀器 BRUKER AC-400 溶劑 CDCL3 光譜編號 2806 表2 Η* NMR光if之指定信號(Sppm) 指定質子數偶合 7.36.6.97m 芳香族-Η 5 5.47m 6·Η 1 3J*11.6Hz 5.34 m 5-Η 1 4.74 b ΟΗ 4 4.13 b 9·Η 1 3.93 b 11-Η 1 3.6G m 15·Η 1 2.76 m 17-Ha 1 2.63 m 17-Hb 1 2.311 2.Η2 2 2.23 m 7.Η2 2 2.11 q 4-Η2 2 1.89.1.32 m 3-Η2ι8·Η(10^Η2 12·Η,13·Η2·14·Η2 16Η2 12 見圖2 ΟΗ 甲4(2】 ΟΧ 297公釐）

Claims

AT B7CT 1)7 中绩專丨，1範圓（修正本） 1. ~ 嵇通式 ΓΙ )所示 13 · 14 ·~•二骶—15 ( R ) _17 —苯基叫8 · 19 . 20 —三原PG F 2 α酯頫之製法·其中r代表胞和或不飽和直鏈或支鏈Ct —7 烷基一 OH

八 ~~ 八/(XOR-in ^ 製法包拮將式（1)化合物之側鏈上的氧基還原〇 (I)

(VII) 所得式 ί ΎΙ)之 3.3a»4.5.6,6a —六彰一 2 — 氧代一 4 —〔 5 一笨基一3'(R)—羥基戊一1·—烯基〕一5 —（，一苯基苯甲醯氧基）一—環戊〔b〕呋喃：

經濟郎屮失標半^w工消费合作杜印製 _ (VI) _ OH 藉加氫轉化成式fV)之3.3a, 4. 5.6.6a —六氫一 2 —氧代一 4 一〔 5’一苯基一 3’（R) —羥基一 1 ’ 一戊基〕—5 — ί · 4 1 — 笨基笨甲醯氧基）一211 —環戊〔b )呋喃〇

OPPB 0H (V) ........................-…：::..:1 ...............汊..............................打........严.................*?. f背面之注惫事項再填寫夂W; 本紙張尺度適用t« «家楳平(CNS)，P4规格(210x297公祛> 一 22 310321 A< B7 CT [)7 屮二ί專H«LM將式（V)化合物還原成式（IV)之3. 3a . 4, 6 .6a —六_：—2 —羥甚一4 —〔 5 , —苯基一 3 , ( R )—羥基一 1 ’一戊丛:〕一 5 —（ 4’一笨基苯甲酿氧基）珊戊〔1>〕卩夫喃' ：ί

ΟΡΡΒ OH (IV) 自式（IV)化合物除去保護基*得式（ffl)之3,3a. 4 ·5,6. 6a —六热一 2,5— 二 1¾丨站一4 一〔 5’一笨基一 3 (R)—拽鉴. —1 ’ 一戊基〕一2 Η —環戊〔b〕卩夫喃：

(III) S將式（HI)化合物•使用4 —羧丁基Ξ苯基_化鏡轉化成式（Π )之 13 .14 —二氫一15ί ΙΟ —17 --苯基一j8 · 19 , ?0— Ξ 原 PGF2«: • K. 郎t k Ιί Ψ ii 消 Λ·^.iiM印

(II) 最後* W通式R — X —之化合物其中K总義同！_ :，而X 爲鹵索、硫酸酯、Φ磁_甚、Φ笨硪醯基，或任何適常摄將式（丨丨）化合物轉變成诚式（I )所示丨3 ,丨4 —二g —is ( R ) 一 17 — 笨基一18 · 19，？0 — Ξ 原一 PGF 2 c» _ 敏奔。本从度47丨丨t W W家«?屮（CNS)，「4从!格(210x21)7公;« ) — ^ V. 叫1柳w Λ： *10321 c? ______1)7 ___ 六、中綺專彳ISLii)
2. SD中請專利範幽第1項之製法·包括使用三^^-基敏硼化鋰或氯硼化鈉，將式（V«)化合物還k者。 3·δη中請專利範圍第1項之製法•包括在碳上鈀_媒存在下*將式（ΥΙ )化合物加鎮者。 4. 6D中請專利範幽第1項之製法·包括在鈉鹽存在下. 將式（V[)化合物加氫者。 5. 如中諕專利範圍第1項之製法•包，括使用二異丁基紐化錦•將式（V )烯酬化合物還原成式（权）烯醵化合物者0 6. 如中請專利範圍第i項之製法•包括使用臟_鉀和 fp醇之混合物•自式（IV )化合物除去4 —笨基笨甲醯氣莊保護基者。 7·如ΦΜ專利簕國第1項之製法•乜括令式（m)化合物块i 4 —羧丁基三苯基滇化鱗•在財型溶劑內的特丁_化鉀存在下反應者。 8.如申請專利範：® Μ 1項之製法.包括在衡_溶劑内的摄酸鉀存在下•以興內-基碘將式（丨〖）的PGF 2«衍生物烷化者。 a/mH請專利範画绾1項之魁法·包括在丨:〗式（1)化合物開始的合成過程Φ ·將式（VI】（v)和（1|〗）化合物單轆 (分離）·必要時，利用再結晶加以精製者。 10.如Φ請堪利範腿第〗項之製法•仞括使用Φ苯內之二與丁基氫化鋰·進行式（V)化合物之還原•並0所得式 (IV)烯_化合物除去4 —苯基笨甲醞氧基保護基者。本紙it X度遴W十《 W家你i(i (CHS) |丨，4姒格(2ΙΟχ297公;ίί) 一找 A 7 B? C? D7 六、中锖Ψ HfeM 11·式（Dl) Ss.sad.s.eja-4 —〔 5’一呆·基一 3 ' ( R )—邦基一1 ς氫一2，5 —二羥基一戊基〕一2Η—繼戊〔b] μ夫喃。 12. 式（IV )之 3. 3 a . 4 · 5，6 . 6 a —六©— 2 —辨.基一4 —〔5 1 —笨基一 3 · ( 1〇 —羥基一 I * —戊鋥〕一5 — ( 4 —笨基笨 Φ醯氧基）一 2H —椴戊〔b〕卩大喃》 13. 式（V )之 3 . 3a , 4 , 5 . 6 * 6a —六 g — 2 —氧代一4 一〔51—笨基一3(( R )—羥基一1，一戊基〕一5 —( 4 —笨基苯ψ醯氧基）一;m—環戊〔b〕呋喃。綺^^:^计而之：/£息事項再^_'"^.盯 ί'ίΐ 郎 t k \$ Π 工 «' /s. 杜印 ii -1· 本紙》尺度適坩中國國家橾#(CNS)甲4塊格（210X297公梦）