BG61261B1 - Process for the preparation of13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2? esters - Google Patents
Process for the preparation of13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2? esters Download PDFInfo
- Publication number
- BG61261B1 BG61261B1 BG97471A BG9747193A BG61261B1 BG 61261 B1 BG61261 B1 BG 61261B1 BG 97471 A BG97471 A BG 97471A BG 9747193 A BG9747193 A BG 9747193A BG 61261 B1 BG61261 B1 BG 61261B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- furan
- cyclopenta
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- -1 furan compound Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XSDLSEOIVCVTQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclopenta[b]furan Chemical compound C1=CC2=CCOC2=C1 XSDLSEOIVCVTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXWKBZNUHBFZGD-UHFFFAOYSA-N [Br-].C1(=CC=CC=C1)[PH2+]CCCCC(=O)O Chemical compound [Br-].C1(=CC=CC=C1)[PH2+]CCCCC(=O)O BXWKBZNUHBFZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 7
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- MYYJNPCWAVTNRW-UHFFFAOYSA-N butan-2-ylborane Chemical compound BC(C)CC MYYJNPCWAVTNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- CWMBQDOBEGRWEZ-UHFFFAOYSA-M (2-oxo-4-phenylbutyl)-triphenylphosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 CWMBQDOBEGRWEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBIMVYQOMAKPEB-UHFFFAOYSA-M (3-oxo-4-phenylbutyl)-triphenylphosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1CC(=O)CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WBIMVYQOMAKPEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical class PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Emergency Lowering Means (AREA)
Description
Изобретението се отнася до нов метод за получаване на 13,14-дихидро-15(Д)-17-фенил-18,19,20-тринор-РСР2а естери с обща формула
в която R означава наситена или ненаситена правоверижна, с разклонена верига или циклична С, 7 алкилова, фенилова или бензилова група.
Известно е, че много простагландинови производни, когато се приложат външно, намаляват вътрешното налягане в окото, т.е. те са полезни при лечението на глаукома /1 и 2/. Простагландинови производни, които имат особено добър ефект, са описани в лит. източник /3/. От тях е известно, че съединението с формула (I) е доказало особено ценните си качества. Метод за синтез на съединението с формула (I) е описан в лит.източник /3/.
Задачата на изобретението е да се създаде подобрен метод за синтез, който да е приложим при производството на съединението с формула (I), да дава добър добив, съединението да се получава с желаната чистота, и да е приложим при промишлено производство.
Установено е, че съединението с формула (I) се получава с висока чистота и с висок добив чрез редуциране на оксо-групата в страничната верига на съединение с формула
чрез превръщане на получения 3,3а,4,5, 6,6а-хексахидро-2-оксо-4- [5'-фенил-3' (R) -хидроксипент- Г-енил ] -5 - (4’-фенил бензоил окси) 2Н-циклопента[Ь]фуран с формула
чрез хидриране в 3,3а,4,5,6,ба-хексахидро-2-оксо-4- [5'-фенил-3' (R) -хидрокси-1 '-пентил] -5- (4'-фенилбензоилокси) -2Н-циклопента[Ь]фуран с формула
редуциране на съединението с формула (V) до 3,За,4,5,6,6а-хексахидро-2-хидрокси-4- [5'фенил-З1^) -хидрокси-Г-пентил] -5- (4'-фенилбензоилокси)-2Н-циклопента[Ь] фуран с формула
отстраняване на защитната група от съединението с формула (IV), за да се получи 3,За,4,5,6,6а-хексахидро-2,5-дихидрокси-4- [5’фенил-3' (R) -хидрокси-1 '-пентил] -2Н-циклопента [Ь] фуран с формула
след това чрез превръщане на съединението с формула (III), до получаване на 13,14дихидро-15(Р)-17-фенил-18,19,20-тринорPGF2a с формула
чрез използване на 4-карбоксибутил-трифенилфосфониев халогенид и накрая превръщане на съединението с формула (И) със съединение с обща формула R-X, в която R има значенията, посочени по-горе, X означава халоген, сулфат, мезилова, тозилова или друга подходяща група, в 13,14-дихидро-15(Р)-17фенил-18,19,20-тринор-РСР2а естер с обща формула (I).
Съединението с формула (VII) се полу3 чава от фенилфосфониеви соли и 3,3а,4,5,6,6ахексахидро-2-оксо-4- (5'-фенил-3-оксопент-1 'енил) -5- (4'-фенилбензоилокси) -2Н-циклопента[Ь]фуран, което е известно простагландиново междинно съединение и може да се получи например съгласно патента на US № 3 778 450. Другите използвани реактиви са търговски продукти и могат да се доставят.
Редуцирането на съединението с формула (VII) в съединение с формула (VI) се провежда при използване на известни реактиви, подходящи за редуциране на енони, особено такива, описани в химическата литература за простагландини, например при използването на литиев три(сек-бутил)борен хидрид или натриев борен хидрид (J. Am. Chem. Soc. 94, 8616 (1972); J. Am. Chem. Soc. 106, 6717 (1984)).
Трансформирането на съединение c формула (VI) в съединение с формула (V) може да се осъществи в присъствието на катализатор, използван за хидриране, например паладий върху въглен или родий върху въглен, но за предпочитане паладий върху въглен, в присъствието на основи или натриеви соли, като натриева основа или натриев нитрит.
Трансформирането на съединение с формула (III) в съединение с формула (II) може да се проведе чрез използване на комбинации от различни условия (основа, разтворител и други 5 подобни), използвани обикновено при реакцията на Витиг. Предпочита се като основа да се използва натриев амид, калиев терц. бутилат, натриев хидрид или бутиллитий, а като разтворител диглим, диметилсулфоксид, диметилтет10 рахидрофуран или тетрахидрофуран.
Трансформирането на съединението с формула (V) в съединение с формула (IV) и след това трансформиране на съединение с формула (IV) в продукт с формула (III) може да 15 се постигне, без да се изолира съединението с формула (IV), също така при съответно подбрани условия. За специалистите, работещи в тази област, е очевидно, че разработеният съгласно изобретението метод може да се използ20 ва и когато съединенията с формули (II - VII), както и това с обща формула (I), съдържат и други заместители. Поради това, тези методи попадат също в обхвата на изобретението.
На схема I е обобщен методът съгласно 25 изобретението:
(V) (IV) он
(ill ) ( н )
Методът съгласно изобретението се илюстрира по-подробно чрез следващите примери, без те да го ограничават.
Пример 1. Получаване на 3,3а,4,5,6,6ахексахидро-2-оксо-4- (5'-фенил-3-оксо-пент-1 'енил) -5- (4'-фенилбензоилокси) -2Н-циклопента[Ь]фуран (съединение с формула VII)
Разтвор, съдържащ 3,За,4,5,6,ба-хексахидро-2-оксо-4-хидроксиметил-5- (4'-фенилбензоилокси)-2Н-циклопента [Ь] фуран (18,0 g, 51 mmol), в сух толуен (110 ml) се охлажда до 18°С и към него се прибавя разтвор на дициклохексилкарбодиимид (18 g, 83 mmol) и 1 моларен разтвор на фосфорна киселина (8 ml, 8 mmol) в сух диметилсулфоксид. Реакционната смес се поддържа при температура под 25°С при непрекъснато охлаждане. След 30 min към реакционната смес в интервали от 30 min се прибавят следните реактиви:
моларен разтвор на фосфорна киселина (4 ml) в диметилсулфоксид; дициклохексилкарбодиимид (9 g, 41 mmol) и 1 моларен разтвор на фосфорна киселина (5 ml) в диметилсулфоксид.
След това реакционната смес се разбърква при 20-22°С в продължение на два часа. Междувременно при разбъркване и при температура 45°С трифенил-(4-фенил-З-оксобутил)-фосфониев йодид (27,3 g, 50 mmol) се смесва с 5 моларен разтвор на калциева основа (10 ml) в толуен (250 ml). Бъркането продължава 90 min, при което се получава разтвор. Разтворът се промива три пъти с по 100 ml вода при температура 45-50°С до неутрална реакция, толуенът (45 ml) се отстранява от разтвора при понижено налягане. Остатъчният разтвор се прибавя към посочената реакционна смес с такава скорост, че температурата й да не е по-висока от 30°С. След два часа разтворът се нагрява до 35°С. След един час се прибавя концентрирана хлороводородна киселина (4 ml), разтворена във вода (30 ml) и отново се разбърква още един час. Образуваната утайка се отстранява чрез филтруване, филтратът се промива с толуен и толуеновите промивки се промиват с вода (150 ml), четири пъти с наситен разтвор на натриев хлорид (30 ml), сушат се над безводен натриев сулфат и чрез изпаряване се концентрират до 350 ml.
Посоченият разтвор се прехвърля в колона, съдържаща силикагел (135 g) и толуен, и се елуира при използването на смес 5:1 от то луен и етилацетат. След като се изпари разтворът, се получава тъмнокафяв остатък (21 g), който се разтваря във врящ метанол (840 ml). Разтворът се охлажда до 0°С, утайката се филтрува и се промива със студен метанол (30 ml). Полученият продукт се суши при стайна температура, за да даде съединението от заглавието с формула (VII) под формата на бяла твърда маса с добив 12,0 g (48,7% и т.т. 129130°С, [а]с = -145° (С=1, етилацетат).
Пример 2. Получаване на 3,За,4,5,6,6ахексахидро-2-оксо-4- (5'-фенил-3-оксо-пент-1 'енил) -5- (4'-фенилбензоилокси) -2Н-циклопента/Ь/фуран (съединение с формула VII)
а) Към разтвор на 3,За,4,5,6,ба-хексахидро-2-оксо-4-хидроксиметил-5- (4'-фенилбензоилокси)-2Н-циклопента/а/фуран (27 kg) в толуен (165 1), охладен до 17°С се прибавя дициклохексилкарбодиимид (ДСС) (27 kg), фосфорна киселина в диметилсулфоксид (ДМСО) 1 моларен разтвор (12 1). Температурата на реакционната смес се под държа под 25°С. След 60 min, през 60 min се прибавят следните реактиви в посочената последователност: фосфорна киселина в диметилсулфоксид 1 моларен разтвор (6 1), дициклохексилкарбодиимид (13,5 kg), фосфорна киселина в ДМСО 1 моларен разтвор (6 1). Реакционната смес се разбърква при 20-25°С допълнително още 7 часа, като реакцията се проследява чрез тънкослойна хроматография.
Тънкослойна хроматография Rf = 0,32 (силикагел, етилацетат:толуен) (силикагел, толуен-етилацетат-оцетна киселина : 30:15:2)
б) Трифенил-2-оксо-4-фенилбутилфосфониев йодид (38,4 kg), калиева основа (5 kg) във вода (105 1), толуен (210 1) и дихлорметан (90 1) се разбъркват енергично в продължение на три часа, след което се прибавя натриев хлорид (5 kg). Органичният слой се отделя и промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид (3x1131), суши се над натриев сулфат, концентрира се под вакуум до 70 1 и този разтвор се прибавя към разтвора, приготвен по метода, описан в частта а) на този пример, с такава скорост, че температурата на реакционната смес да не е по-висока от 25°С. След 7 часа разтворът се охлажда до 18°С, като се контролира непрекъснато чрез тънкослойна хроматография. Прибавя се разтвор на концентрирана хлороводородна киселина (61) във во да (45 1) и сместа се разбърква един час. Утайката се отстранява чрез филтруване, промива се с толуен (2 х 451 + 2 х 23 1). Органичният слой се промива с вода (225 1) и с наситен разтвор на натриев хлорид (4 х 45 I), водният разтвор се екстрахира с толуен (2 х 23 + 1 х 30 1), органичните слоеве се събират и сушат с натриев сулфат (15 kg). Органичният слой се филтрува, промива се с толуен (2 х 15 1) и се изпарява във вакуум до 85 1. Прибавя се метанол (240 1), охлажда се до 0°С, филтрува се, промива се с метанол:толуол 9:1 (49 1) и с метанол (98 + 60 1), за да се получи бял кристален продуктс т.т. 129-130°С (добив 19,4 kg, 52,7%), /a/D 20 = -116° (С = 1,26, CHjCN).
Пример 3. Получаване на 3,За,4,5,6,6ахексахидро-2-оксо-4- [5'-фенил-3' (R) -хидроксипент-Г-енил] -5-(4'-фенил-бензоилокси)-2Нциклопента [Ь] фуран (съединение с формула VI)
Смес от 1,04 М литиев-три(сек-бутил)борен хидрид (418 ml, 0,434 mol) в разтвор на тетрахидрофуран и сух диетилетер (420 ml) се охлажда до -130°С. Съединението с формула (VII) (200 g) се разтваря в тетрахидрофуран (1000 ml) и диетилетер (900 ml), охлажда се до -130°С и се прибавя към посочения по-горе разтвор на борния хидрид в продължение на една минута. След 5 min реакционната смес се излива в смес от вода (5,5 1), 2 М разтвор на натриев сулфат (250 ml) и наситен разтвор на сол (500 ml) и се разбърква при стайна температура 15 min. Разтворът се промива последователно с вода (2 1), етилацетат (1 1) и два пъти с порции от по 200 ml наситен разтвор на сол, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява при понижено налягане. Полученият течен остатък се прехвърля в колона, съдържаща силикагел (5 kg). След елуиране със смес 7:1 от метиленхлорид и етилацетат и прекристализиране в смес от етилацетат (80 ml), диизопропилетер (160 ml) и хексан (80 ml) се получава бял кристален продукт от съединението от заглавието с формула (VI) 69,7 g с т.т. 129-130°С [a]D = -108° (С = 1, етилацетат).
Пример 4. Получаване на 3,За,4,5,6,6ахексахидро-2-оксо-4- [5’-фенил-3' (R) -хидроксипент- Г-енил] -5- (4'-фенил-бензоилокси) -2Нциклопента [Ь] фуран (съединение с формула VI)
Към суспензия на енона с формула (VII) (19,3 kg) в метанол (4,5 1) и хлороформ (200 1) при разбъркване и охлаждане от -3 до -5°С се прибавя натриев борохидрид (2,38 kg) (реакцията се проследява с тънкослойна хроматография). Реакционната смес се излива във вода (20 1) и се прибавя концентрирана хлороводородна киселина (12,6 1). Сместа се суши върху силикагел (30 kg), филтрува се, промива се с хлороформ (60 + 301). Органичният слой се концентрира до 60 1 и се хроматографира върху две колони. И двете колони са запълнени със силикагел (135 kg) и толуен (300 1). Като елуент се използва последователно и при двете колони толуен : етилацетат 666 I : 133 1 + (250 1 : 150 I) и след това етилацетат. Фракцията V (410 1) се концентрира под вакуум до 35 1. Към остатъка се прибавя диизопропилетер (90 1), охлажда се до 0°С/-5°С и се разбърква в продължение на един час. Белият кристален продукт се филтрува и се промива с диизопропилетер - етилацетат 3:1 (16 1). Добив 7,38 kg (38%). Тънкослойна хроматография: Rf = 0,5 (силикагел; етилацетат) (0,36 /етилацетат:хексан 1:1/ [а] р = -101,59 (С - 0,69 CH3CN).
Пример 5. Получаване на 3,За,4,5,6,6ахексахидро-2-оксо-4- [5'-фенил-3' (R) -хидрокси1 -пентил] -5- (4'-фенил-бензоилокси) -2Н-циклопента [Ь] фуран (съединение с формула V)
Към разтвор на 3,3а,4,5,6,ба-хексахидро-2-оксо-4- [5'-фенил-3' (R) -хидроксипент-1 'енил] -5- (4'-фенил-бензоилокси) -2Н-циклопента [Ь] фуран (70 g, 144 mmol) в етанол (2 1) при 18-20°С се прибавят катализатор паладий върху въглен (7,0 g) и натриев нитрит (3,5 g, 50 mmol) под формата на суспензия във вода (100 ml). Сместа се бърка под атмосфера на водород с налягане 500 кН/m2 в продължение на 90 min, след това катализаторът се филтрува, прибавя се 1 моларен разтвор на хлороводородна киселина (100 ml) и сместа се разбърква при стайна температура 1 h. След като разтворителят се отстрани при намалено налягане, маслообразният остатък се разтваря в етилацетат (700 ml).
Водната фаза се екстрахира два пъти с етилацетат с порции от по 200 ml и събраният етилацетатен разтвор се промива двукратно с порции от по 100 ml наситен разтвор на сол. След сушене над безводен натриев сулфат и изпаряване на разтворителя се получава съединението от заглавието с формула (V) като маслообразен остатък с добив 95% и Rf стойност 0,23 (система за проявяване хексан/ етилацетат 1:1), [a] D - -66° (C = 1, етилацетат) . ИЧ спектър, заснет на Цайс Спекорд М80 - тип спектрометър (KBr, cm1): 3500 (OH), 3020 (СН ароматна), 2940, 2860 (СН алифатна), 1770, 1710 (С=0), 1610, 1500 (ароматни пръстенни вибрации), 1290, 1190, 1100 (С-ОС), 850 (р-субституирана ароматна група), 750, 700 (моносубституирана ароматна група).
Пример 6. Получаване на 3,За,4,5,6,6ахексахидро-2-оксо-4- [5'-фенил-3' (R) -хидроксиГ-пентил] -5- (4'-фенил-бензоилокси)-2Н-циклопента [Ь] фуран (съединение с формула V)
Към разтвор на съединението с формула (VI) (7,2 kg) в абсолютен етанол (200 1) и при температура 15-200С се прибавя суспензия от 10% паладий върху въглен (1,4 kg) и натриев нитрит (0,72 kg) във вода (36 1). Разтворът се разбърква в атмосфера на водород (1200 kbL) в продължение на 3 h, като процесът се проследява чрез тънкослойна хроматография. Прибавя се 2 моларен разтвор на хлороводородна киселина (105 1) и се разбърква при стайна температура 1 h. Катализаторът се отстранява чрез филтруване, промива се с абсолютен етанол (20 1). Разтворителят се отстранява под вакуум, като се концентрира до 50 1. Получаващото се масло се разтваря в толуен (140 1), промива се с наситен разтвор на сол 15% (3 х 30 1). Водната фаза се промива с толуен (20 1). Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат (10 kg) и натриев бикарбонат (0,5 kg) и се филтруват. Утайката се промива с толуен (30 1). Разтворителят се отстранява под вакуум до остатък от 90 1, който се използва директно за следващия етап. Остатъкът съдържа съединението с формула V (7,03 kg, 96,7%).
Пример 7. Получаване на 3,За,4,5,6,6ахексахидро-2-хидрокси-4- [5'-фенил-3' (R) -хидрокси-Г-пентил] -5-(4'-фенилбензоилокси)-2Нциклопента [Ь] фуран (съединение с формула IV)
След разтваряне на 3,За,4,5,6,ба-хексахидро-2-оксо-4- [5'-фенил-3 - (R) -хидрокси-1 пентил] -5- (4'-фенилбензоилокси) -2Н-циклопента [Ь] фуран (65,7 g, 135 mmol) в сух тетрахидрофуран (330 ml) се прибавя на капки при температура между -65 и -75°С диизобутилалуминиев хидрид (150 ml, 297 mmol) в разтвор на сух хексан (150 ml). Реакционната смес се разбърква 10 min и се излива в смес от вода (1 1) и 2 моларен разтвор на натриев бисулфат (500 ml) и се бърка 30 min. Разтворът се про мива с етилацетат (1 1 и след това - двукратно с по 500 ml) и събраната органична фаза се промива два пъти с порции от по 200 ml солев разтвор. Органичната фаза се изпарява под намалено налягане, при което се получава маслообразен остатък от продукта от заглавието с формула (IV), който се използва в следващия етап без пречистване, Rf = 0,25 (бензен/етилацетат 1:1).
Пример 8. Получаване на 3,За,4,5,6,6ахексахидро-2-хидрокси-4- [5'-фенил-3'(Ю -хидрокси-1'-пентил] -5-(4'-фенил-бензоилокси)2Н-циклопента [Ь] фуран (съединение с формула IV)
Разтвор на диизобутилалуминиев хидрид (ДИБАЛ) (9,1 kg) в сух толуен (31 1) се прибавя към разтвор на съединението с формула (V) (6,8 kg) в толуен (70 1) при разбъркване и температура -72 до -80°С. След 1 h, при проследяване на процеса чрез тънкослойна хроматография се прибавя етилацетат (5 1) и след това натриев бисулфат 1 М (240 1). Органичният слой се отделя и се суши върху натриев сулфат (9 kg), филтрува се и се промива с толуен :етилацетат (51:51). Водният слой се промива с етилацетат (3 х 35 1). Събраните органични слоеве се сушат над натриев сулфат (9 kg), филтруват се и се промиват с толуен : етилацетат 1:1 (40 1). Органичните слоеве се събират и се прибавя толуен (100 1) и триетиламин (0,5 1) за стабилизиране на триола. Разтворът на триола се хроматографира върху силикагел (34 kg), зареден с толуен (60 1), като за елуент се използват толуен : етилацетат (1:1) (400 1) и етилацетат (560 1) респективно. Събират се четири фракции в следния ред: фракция I (50 1), фракции II и III (всяка по 400 1), фракция IV (230 1). Фракция III е богата на желания продукт. Разтворителят се отстранява под вакуум. Към остатъка (201) се прибавя диизопропилов етер (ДИПЕ) (65 1) и се охлажда до 0°С. Образува се утайка, която се филтрува и промива с ДИПЕ : етилацетат 3:2 (2 х 10 1), за да се получи бял кристален продукт с добив 2,8 kg (63,1 %). Излишък от ДИБАЛ се използва, за да се отстрани РРВ групата при редуциране на съединението с формула (V) в съединение с формула (IV).
Пример 9. Получаване на 3,За,4,5,6,6ахексахидро-2,5-дихидрокси-4- [5'-фенил-3' (R) хидрокси-1 -пентил] -2Н-циклопента [Ь] -фуран (съединение с формула III)
Смес, съдържаща 3,3а,4,5,6,ба-хексахидро-2-хидрокси-4- [5’-фенил-3' (R) -хидрокси-1 пентил] -5- (4-фенилбензоилокси) -2Н-циклопента[Ь]-фуран (65,2 g, 133,4 mmol), калиев карбонат (19,0 g, 133,4 mmol) и метанол (330 ml), се разбърква при 40-45°С 5 часа, след това се охлажда до 0°С и стойността на pH се нагласява до 7-8 чрез бавно прибавяне на 1 N разтвор на фосфорна киселина. След филтруване на утайката филтратът се промива два пъти с порции от по 70 ml вода и след това - два пъти със смес от 2 : 1 метанол (30 ml) и вода.
След като се прибави наситен разтвор на сол към филтрата и се екстрахира четири пъти с порции от по 250 ml етилацетат, събраните органични слоеве се промиват със солев разтвор, сушат се и се изпаряват под намалено налягане. Получената твърда маса се изпарява под намалено налягане. Получената твърда маса се разтваря в етилацетат (100 ml) при 60°С, прибавят се 100 ml диизопропилов етер към разтвора, охлажда се до стайна температура и бавно се прибавя хексан (200 ml). След като сместа се разбърква при 0°С, образуваните кристали се филтруват, промиват се два пъти със смес от 2:1 диизопропилов етер и етилацетат (порции от по 30 ml всяка) и се суши, за да се получи съединението от заглавието под формата на бели кристали с формула (III) (35,93 g, 87,90 %) с т.т. 103-106°С /a/D = 47°С (С = 1, етилацетат).
ИЧ спектър (заснет на Цайс Спекорд тип М-80, спектрометър) (КВг, см’): 3380 (ОН), 3030 (СН ароматна), 2980, 2960, 2920, 2860 (СН алифатна), 1600, 1590, 1570, 1500 (ароматни пръстенни вибрации), 1090 (С-ОС), 1000 /С-О-(Н)/, 750, 700 (моносубституирана ароматна група).
Ή-ЯМР спектър (заснет на апарат на Брукер WP 80, CDC13, TMS стандарт, δ ppm): 7,23 (s, 5Н, ароматен Н), 5,64, 5,51 (d, 1Н, 3Н), 4,63 (m, 1Н, 1-Н), 3,90 (1Н, 7-Н), 3,60 (1Н, З -Н).
Продуктът представлява 1:1 смес на екзо- и ендоизомери.
Пример 10. Получаване на 13,14-дихидро-15 (R) -17-фенил-18,19,20-TpHHop-PGF2a (съединение с формула II)
Прибавят се 4-карбоксибутил-трифенилфосфониев бромид (147,2 g, 3,32 mmol) и калиев терц-бутилат (186 g, 1,66 mmol) към разт вор на 3,3а,4,5,6,6а-хексахидро-2,5-дихидрокси-4-/5'-фенил-3'(К) -хидрокси-1 '-пентил/-2Нциклопента [Ь] фуран (33,9 g, 110,7 mmol) (съединение с формула III) в тетрахидрофуран (500 ml) и разтворът се охлажда до -25°С. Сместа се разбърква първо при -20°С и след това - при 0°С общо 6 часа. След това pH се нагласява на 8-9 чрез прибавяне на 2 М разтвор на натриев бисулфат и тетрахидрофуранът се дестилира под намалено налягане. След като към остатъка се прибави вода (200 ml), сместа се охлажда до стайна температура, утайката се филтрува и се промива два пъти с наситен разтвор на натриев бисулфат с порции от по 200 ml и след това - два пъти с вода (по 100 ml). Събраните водни фази се промиват два пъти с метиленхлорид (с порции от по 150 ml всяка) и pH се нагласява на 3-4 чрез натриев бисулфатен разтвор и след това се екстрахира два пъти с по 500 ml етилацетат. Събраният етилацетатен разтвор се промива два пъти със солев разтвор (по 100 ml) и се изпарява. Гъстата течна суспензия се разклаща с ацетон (100 ml) 10 min, утайката се филтрува, промива се 6 пъти с по 100 ml смес от 40:25 (обемно) диизопропилов етер и ацетон всеки път и филтратът се изпарява под намалено налягане, за да се получи съединението от заглавието с формула (II) под формата на маслообразен остатък с добив 85%, което може да се превърне в съединението с формула (I), без предварително да се пречиства.
Пример 11. Получаване на 13,14-дихидро-17-фенил-18,19,20-тринор-1 -PGFta (съединение с формула II)
Към суспензия от 4-карбоксибутилтрифенилфосфониев бромид (5,32 kg) в тетрахидрофуран (40 1) в атмосфера на азот, при разбъркване и температура 0-5°С се прибавя калиев бутилат (4,49 kg) и се разбърква 20 min при стайна температура. Към получения червено-оранжев разтвор на илида при -15 до 10°С се прибавя съединението с формула (III) (1,23 kg) в тетрахидрофуран (8 1) и сместа се бърка 4-7 часа при проконтролиране чрез тънкослойна хроматография. Реакционната смес се разрежда с вода (25 1), промива се с толуен (25 1) и органичната фаза се отделя. Водният слой се промива с хлороформ (3x61), подкислява се с натриев бисулфат 2М разтвор (15 I), екстрахира се последователно с 18 1 етилацетат и след това - 22 пъти с по 6 1 етилацетат. Органичният слой се промива с 15%-ен разт вор на натриев хлорид (2x61), суши се над натриев сулфат (0,4 kg) и се филтрува. Утайката се промива два пъти с етилацетат (4 1). Разтворителят се отстранява под вакуум, суспензията се разклаща с диизопропилов етер ацетон 2:1 (18 1), за да изкристализира страничният продукт трифенилфосфоксид, който се отстранява чрез филтруване, промива се с диизопропилов етер : ацетон 1:1 (4x31). Органичният слой се концентрира под вакуум, за да се получи съединението с формула (II), което се използва за следващия етап директно, без да се изолира.
Пример 12. Получаване на 13,14-дихидро-15 (R) -17-фенил-18,19,20-тринор-РСР2а изопропилов естер (съединение с формула I)
След като се прибави безводен калиев карбонат (22,95 g) в изопропилйодид (37,55 g, 221,4 mmol) към разтвор на суров 13,14-дихидро-15 (R) -17-фенил-18,19,20-TpHHop-PGF2a в 200 ml сух диметилформамид (50,64 g, 110,7 mol), получен в пример 6, сместа се разбърква при 50°С 5 часа. След това реакционната смес се излива в смес от вода (900 ml), 2 М разтвор на натриев бисулфат (120 ml) и етилацетат (500 ml). Водната фаза се екстрахира с допълнителни 500 ml етилацетат. Събраната етилацетатна фаза се промива последователно два пъти с 2%ен разтвор на литиев хлорид (всеки път с по 500 ml), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) и два пъти с по 200 ml солев разтвор. Суши се и етилацетатът се изпарява при понижено налягане. Маслообразният остатък се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (1 kg), съдържащ силиконов гел при използване на смес от 20 : 1 метиленхлорид и изопропанол като елуент, след това - върху силикагел (900 g) при използване на смес от 1 : 1 етилацетат и хексан като елуент, за да се получи след изпаряване безцветно маслообразно съединение (16 g) с формула (I), Rf = 0,42 (диизопропил етер/ацетон/вода 40:25:1), [a]D +34° (С = 1, ацетонитрил).
ИЧ спектър (заснет на спектрометър Цайс Спекорд тип М-80, при използване на метод на течния филм между NaCl лестове) (см1): 3400 (ОН), 3060 (СН ароматна), 2990, 2930, 2860 (СН алифатна), 1730 (С=О), 1600, 150 (ароматна пръстенна вибрация), 1110 (СО-С), 750, 700 (моносубституирана ароматна група).
Ή-ЯМР спектър (заснет на апарат Бру кер АС 400, CDClJt TMS вътрешен стандарт, δ ppm): 7,24 (s, 5Н, ароматен Н), 5,44 (dd, 1Н,
6-Н), 5,41 (dd, 1Н, 5-Н), 4,99 (m, 1Н, -СНизопропанол), 4,17 (s, 1Н, 9-Н), 3,94 (s, 1Н, 11-Н), 3,66 (т, 1Н, 15-Н).
Пример 13. Получаване на изопропилов естер на 13,14-дихидро-17-фенил-18,19,20-тринор PGF2a (Съединение с обща формула (I), в която R означава изопропилова група)
Към суровия продукт с формула (II), разтворен в диметилформамид (6 1), се прибавят калиев карбонат (1,24 kg) и изопропилйодид (1,15 1) и сместа се нагрява до 45-50°С в продължение на 5-7 часа, за което време реакцията приключва (проследява се чрез тънкослойна хроматография). Сместа се разрежда с вода (2,8 1), подкислява се до pH 2-3 с натриев бисулфат 1 М разтвор (131). Водният слой се екстрахира с етилацетат : хексан (3:2) (3x91), след което органичният слой се промива с вода (2x4 1) и се суши над натриев сулфат (1,5 kg) и се филтрува. Утайката се промива с етилацетат (2 х 1,5 1), концентрира се под вакуум, при което целевото съединение остава като светлокафяво масло. Суровото масло (2,7 kg) се подлага на колонна хроматография двукратно върху силикагел.
Суровото масло се разтваря в ДИП : ацетон 3:1 (6 1) и се хроматографира върху силикагел (70 kg), като за елуент се използва ДИПЕ : ацетон 3:1 (12001) и се събират пет фракции в следващия ред: I (280), II (50), III (10), IV (270) и V (70 1). Във фракция IV се съдържа най-голямо количество от продукта (проследено чрез тънкослойна хроматография). Фракцията се концентрира във вакуум. Полученото масло се разтваря в дихлорметан (6 1) и се хроматографира върху силикагел (20 kg) при градиентно елуиране с дихлорметан (20 1) и дихлорметан : изопропанол 40:1 (61,5 1), 30,1 (20,7 1) и 5:1 (60 1) последователно. Събират се пет фракции в следния ред: I (127 1), II (0,5 1), III (0,5 1), IV (12 I) и V (5 1). Чистотата на фракциите се проверява чрез тънкослойна течна хроматография и високоефективна течна хроматография. Установява се, че фракция IV е чиста. Разтворителят се отстранява във вакуум, жълтеникавото масло се обработва с активен въглен (0,11 kg) в изопропанол (6,2 1), филтрува се и се промива с изопропанол (2 х 0,56 1). Разтворителят се отстра- <л*· нява под вакуум (20 кН/m2) при 40-500С, за да се получи целевото съединение под формата на безцветно до бледожълтеникаво масло с добив 0,96 kg, 55,5%.
Пример 14. Получаване на 3,3а,4,5,6,6а- 5 хексахидро-2,5-дихидрокси-4- [5'-фенил-3(R) -хидрокси-Г-пентил] -2Н-циклопента]Ь] фуран (съединение с формула III)
Разтвор на 3,3а,4,5,6,6а-хексахидро-2оксо-4- [5'-фенил-3’(И)-хидрокси-Г-пентил] -5- 10 (4'-фенилбензоилокси-2Н-циклопента [Ь] фуран (6,8 g, 14 mmol) в безводен толуен (82 ml) се охлажда до -80°С и при охлаждане се прибавя на капки диизобутилалуминиев хидрид (9,1 g, 64 mmol), разтворен в безводен толуен (31 ml). 15 Реакционната смес се разбърква при температура между -70 и -80°С до приключване на реакцията (около 1 час). След това реакционната смес се излива в едномоларен разтвор на натриев бисулфат (204 ml), разбърква се 45 20 min и след разделяне на фазите продуктът, останал във водната фаза се екстрахира с етилацетат. Събраната органична фаза се суши над безводен натриев сулфат и се прехвърля в колона, напълнена със силикагел (34 g) и то- 25 луен (60 ml). Целевият продукт се елуира със смес от толуен и етилацетат. Фракцията, съдържаща чистия продукт, се изпарява до обем 20-25 ml и продуктът изкристализира при използването на диизопропилов етер (65 ml). 30 Полученият продукт се промива със смес от диизопропилов етер и етилацетат, за да даде съединението от заглавието (2,8 g) с формула (III) и с т.т. 103-106°С.
Claims (14)
- Патентни претенции1. Метод за получаване на 13,14-дихидро-15 (R) -17-фенил-18,19,20-TpHHop-PGFto естери с обща формула 40 в която R означава наситена или ненаситена с права верига, с разклонена верига или циклична С( 7 алкилова или фенилова или бензилова група, характеризиращ се с това, 50 че включва редуциране на оксогрупата в страничната верига на съединение с формула /VII/ превръщане на получения 3,За,4,5,6,6ахексахидро-2-оксо-4- [5'-фенил-3'(Р)-хидроксипент- Г-енил] -5- (4-фенилбензоксилокси) 2Н-циклопента [Ь] фуран с формула /VI/ чрез хидриране до 3,За,4,5,6,ба-хексахидро- 2-оксо-4- [5'-фенил-3' (R) -хидрокси-1 'пентил] -5- (4'-фенилбензоилокси) -2Н-циклопента [Ь] фуран с формула /V/ редуциране на съединението с формула V до 3,За,4,5,6,6а-хексахидро-2-хидрокси-4- [5фенил-3' (R) -хидрокси-1 ’-пентил] -5- (4'-фенилбензоилокси)-2Н-циклопента[Ь] фуран с фор мула /IV/ отстранявайки защитната група от посоченото съединение с формула IV, за да се получи 3,3а,4,5,6,6а-хексахидро-2,5-дихидрокси-4- [5'-фенил-3'(к) -хидрокси-Г-пентил] -2Нциклопента [Ь] фуран с формула следващо превръщане на посоченото съединение с формула III до 13,14-дихидро15 (R) -17-фенил-18,19,20-TpHHop-PGFta с фор10 мула чрез използване на 4-карбоксибутил-трифенилфосфониев халогенид и накрая - превръщане на съединението с формула II със съединение с формула R - X, в която R има значението, посочено по-горе, X означава халоген, сулфат, мезилова, тозилова или друга подходяща група, в 13,14-дихидро-15(Е)-17-фенил-18,19,20-тринор-РСЕ2а естери с обща формула I.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва редуциране на съединение с формула VII чрез използване на литиев три(сек-бутил)борохидрид или натриев борохидрид.
- 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хидрирането на съединение с формула VI се извършва в присъствие на катализатор паладий върху въглен.
- 4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хидрирането на съединение с формула VI се извършва в присъствие на натриеви соли.
- 5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че редуцирането на еноновото съединение с формула V до енолно съединение с формула IV се извършва с диизобутилалуминиев хидрид.
- 6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че отстраняването на 4фенилбензоилокси защитната група от съединението с формула IV се извършва при използване на смес от калиев карбонат и метанол.
- 7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че взаимодействието на съединение с формула III с 4-карбоксибутилтрифенилфосфониев бромид се извършва в присъствие на калиев терц.-бутилат в разтворител от етерен тип.5
- 8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва алкилиране на PGF^ производно с формула II с изопропилйодид в присъствието на калиев карбонат в органичен разтворител.
- 9. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва изолиране (разделяне) на съединенията с формули VI, V и III в хода на синтезата, като се излиза от съединение с формула VII и при желание пречистването им чрез прекристализация.
- 10. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че редукцията на съединението с формула V и отстраняването на 4фенилбензоилокси защитната група от полученото енолно съединение с формула IV се извършва при използване на диизобутилалуминиев хидрид в толуен.
- 11. 13,14-дихидро-15^)-17-фенил-18, 19,20-TpHHop-PGF^c формула II.
- 12. 3,3а,4,5,6,6а-хексахидро-2,5-дихидрокси-4- [5'-фенил-3' (R) -хидрокси-1 '-пентил ] 2Н-циклопента[Ь] фуран с формула III.
- 13. 3,3а,4,5,6,6а-хексахидро-2-хидрокси4- [5'-фенил-3' (R) -хидрокси-1 ’-пентил] -5- (4фенилбензоилокси) -2Н-циклопента [Ь] фуран с формула IV.
- 14. 3,3а,4,5,6,6а-хексахидро-2-оксо-4[5'-фенил-3' (R) -хидрокси-1 ’-пентил] -5- (4-фенилбензоилокси) -2Н-циклопента [Ь] фуран с формула V.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU912092A HU212570B (en) | 1991-06-24 | 1991-06-24 | Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester |
| PCT/HU1992/000025 WO1993000329A1 (en) | 1991-06-24 | 1992-06-19 | Chemical process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG97471A BG97471A (bg) | 1994-03-24 |
| BG61261B1 true BG61261B1 (en) | 1997-04-30 |
Family
ID=10957725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG97471A BG61261B1 (en) | 1991-06-24 | 1993-02-23 | Process for the preparation of13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2? esters |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5466833A (bg) |
| EP (1) | EP0544899B1 (bg) |
| JP (1) | JP2635213B2 (bg) |
| KR (1) | KR0163022B1 (bg) |
| CN (1) | CN1035764C (bg) |
| AT (1) | ATE127450T1 (bg) |
| AU (1) | AU656994B2 (bg) |
| BG (1) | BG61261B1 (bg) |
| CZ (1) | CZ287168B6 (bg) |
| DE (1) | DE69204627T2 (bg) |
| DK (1) | DK0544899T3 (bg) |
| ES (1) | ES2078055T3 (bg) |
| FI (1) | FI104895B (bg) |
| GR (1) | GR3017874T3 (bg) |
| HU (1) | HU212570B (bg) |
| IE (1) | IE71645B1 (bg) |
| IL (1) | IL102280A (bg) |
| PL (1) | PL170728B1 (bg) |
| RO (1) | RO117323B1 (bg) |
| RU (1) | RU2099325C1 (bg) |
| TW (1) | TW310321B (bg) |
| UA (1) | UA39864C2 (bg) |
| WO (1) | WO1993000329A1 (bg) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5510383A (en) † | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6294563B1 (en) | 1994-10-27 | 2001-09-25 | Allergan Sales, Inc. | Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof |
| US6225348B1 (en) | 1998-08-20 | 2001-05-01 | Alfred W. Paulsen | Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative |
| IL134241A (en) | 2000-01-27 | 2006-06-11 | Finetech Pharmaceutical Ltd | Process for the preparation of latanoprost |
| IL143477A (en) | 2001-05-31 | 2009-07-20 | Finetech Pharmaceutical Ltd | Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives |
| GB0112699D0 (en) * | 2001-05-24 | 2001-07-18 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof |
| US20110065129A1 (en) * | 2001-07-27 | 2011-03-17 | Lowe Derek B | Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
| ITRM20050231A1 (it) * | 2005-05-13 | 2006-11-14 | Technopharma Sa | Procedimento per la sintesi di derivati delle prostaglandine f. |
| US7511168B2 (en) | 2006-01-18 | 2009-03-31 | Shih-Yi Wei | Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins |
| US8546114B2 (en) | 2006-01-18 | 2013-10-01 | Chirogate International Inc. | Processes for the preparation of optically active cyclopentenones and cyclopentenones prepared therefrom |
| JP2008037782A (ja) * | 2006-08-04 | 2008-02-21 | Daiichi Fine Chemical Co Ltd | プロスタグランジン誘導体の製造方法 |
| US7642370B2 (en) | 2006-08-07 | 2010-01-05 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing prostaglandin derivative |
| IT1392492B1 (it) | 2008-12-24 | 2012-03-09 | Ind Chimica Srl | Processo per la purificazione del latanoprost, analogo sintetico della prostaglandina pgf2alfa. |
| SI2523669T1 (sl) * | 2010-01-11 | 2017-05-31 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Kombinacija, komplet in metoda za zmanjšanje intraokularnega tlaka |
| BR112012023749A2 (pt) | 2010-03-26 | 2016-08-23 | Inotek Pharmaceuticals Corp | método para reduzir a pressão intraocular em humanos utilizando n6-ciclopentiladenosina (cpa), derivados de cpa ou pró-fármacos desses |
| EP2495235B1 (en) | 2011-03-04 | 2015-08-05 | Newchem S.p.A. | Process for the synthesis of prostaglandins and intermediates thereof |
| PT2723714T (pt) | 2011-06-02 | 2017-08-18 | Chinoin Zrt | Novos processos para a preparação de amidas de prostaglandina |
| HU231203B1 (hu) * | 2011-12-21 | 2021-10-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
| KR20140128974A (ko) | 2012-01-26 | 2014-11-06 | 이노텍 파마슈티컬스 코포레이션 | ((2r,3s,4r,5r)-5-(6-(시클로펜틸아미노)-9h-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일) 메틸 니트레이트의 무수 다형체들 및 이들의 제조 방법들 |
| HU230744B1 (hu) * | 2012-11-30 | 2018-01-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
| SG11201506882YA (en) | 2013-03-15 | 2015-09-29 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Ophthalmic formulations |
| HU231214B1 (hu) * | 2014-03-13 | 2021-11-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE786251A (fr) * | 1971-07-14 | 1973-01-15 | Ici Ltd | Nouveaux derives du cyclopentane |
| US3971826A (en) * | 1972-07-13 | 1976-07-27 | Pfizer Inc. | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins |
| EP0569046B1 (en) * | 1988-09-06 | 2002-11-13 | Pharmacia Aktiebolag | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
-
1991
- 1991-06-24 HU HU912092A patent/HU212570B/hu unknown
-
1992
- 1992-06-19 ES ES92915265T patent/ES2078055T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 WO PCT/HU1992/000025 patent/WO1993000329A1/en active IP Right Grant
- 1992-06-19 UA UA94010047A patent/UA39864C2/uk unknown
- 1992-06-19 EP EP92915265A patent/EP0544899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 JP JP5501414A patent/JP2635213B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 DE DE69204627T patent/DE69204627T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-19 RO RO93-00230A patent/RO117323B1/ro unknown
- 1992-06-19 DK DK92915265.0T patent/DK0544899T3/da active
- 1992-06-19 AU AU22629/92A patent/AU656994B2/en not_active Expired
- 1992-06-19 KR KR1019930700530A patent/KR0163022B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 RU RU9393004874A patent/RU2099325C1/ru active
- 1992-06-19 AT AT92915265T patent/ATE127450T1/de active
- 1992-06-19 PL PL92298127A patent/PL170728B1/pl unknown
- 1992-06-22 IL IL102280A patent/IL102280A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 CN CN92108844A patent/CN1035764C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE922026A patent/IE71645B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 TW TW081107537A patent/TW310321B/zh not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-22 FI FI930773A patent/FI104895B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 BG BG97471A patent/BG61261B1/bg unknown
- 1993-02-24 CZ CZ1993271A patent/CZ287168B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-06 US US08/319,327 patent/US5466833A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-25 GR GR950402979T patent/GR3017874T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU212570B (en) | 1996-08-29 |
| EP0544899A1 (en) | 1993-06-09 |
| US5466833A (en) | 1995-11-14 |
| AU2262992A (en) | 1993-01-25 |
| HU912092D0 (en) | 1991-12-30 |
| PL298127A1 (en) | 1994-01-24 |
| CN1072408A (zh) | 1993-05-26 |
| PL170728B1 (pl) | 1997-01-31 |
| IE71645B1 (en) | 1997-02-26 |
| DE69204627D1 (de) | 1995-10-12 |
| GR3017874T3 (en) | 1996-01-31 |
| IE922026A1 (en) | 1992-12-30 |
| CZ287168B6 (en) | 2000-10-11 |
| EP0544899B1 (en) | 1995-09-06 |
| CZ27193A3 (en) | 1993-10-13 |
| JP2635213B2 (ja) | 1997-07-30 |
| ATE127450T1 (de) | 1995-09-15 |
| JPH06500804A (ja) | 1994-01-27 |
| WO1993000329A1 (en) | 1993-01-07 |
| ES2078055T3 (es) | 1995-12-01 |
| FI104895B (fi) | 2000-04-28 |
| AU656994B2 (en) | 1995-02-23 |
| IL102280A (en) | 1998-02-08 |
| BG97471A (bg) | 1994-03-24 |
| FI930773A (fi) | 1993-02-22 |
| HUT62561A (en) | 1993-05-28 |
| TW310321B (bg) | 1997-07-11 |
| RU2099325C1 (ru) | 1997-12-20 |
| FI930773A0 (fi) | 1993-02-22 |
| DE69204627T2 (de) | 1996-05-02 |
| CN1035764C (zh) | 1997-09-03 |
| DK0544899T3 (da) | 1995-10-23 |
| UA39864C2 (uk) | 2001-07-16 |
| KR0163022B1 (ko) | 1999-01-15 |
| RO117323B1 (ro) | 2002-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61261B1 (en) | Process for the preparation of13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2? esters | |
| EP0045118B1 (en) | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes | |
| EP0084856B1 (en) | 5,6,7-trinor-4, 8-inter-m-phenylene prostaglandin i2 derivatives | |
| CA2448631A1 (en) | Preparation of 17-phenyl- 18, 19, 20- trinor-pgf2.alpha. and its derivatives | |
| US20030149294A1 (en) | Process for the preparation of latanoprost | |
| US4013695A (en) | 4,4,5,5-Tetradehydro-PGE1 analogs | |
| EP0038614A2 (en) | Esters of 5- and 6-oxo-prostaglandins | |
| JPS60123444A (ja) | １，３‐ジオキサン誘導体の製造法 | |
| US4126754A (en) | 11-Deoxy-cis-4,5-didehydro-ω-aryl-PGE compounds | |
| US4294849A (en) | Prostaglandin analogues | |
| CA2012081C (en) | 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-phenylene pgi 2 derivatives | |
| US4100192A (en) | Inter-phenylene-PG amides | |
| GB1568017A (en) | Prostaglandins | |
| US4029693A (en) | 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters | |
| US4130721A (en) | 11-Deoxy PGE2 compounds | |
| US4352760A (en) | Organic compounds substituted heptadeca-5,9- and 5,10-dienoic acid | |
| US4170596A (en) | Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters | |
| US2875227A (en) | Ephedrine salts of 7-carboethoxy-3-acetylthioheptanoic acid | |
| KR790001252B1 (ko) | 피로리돈 유도체의 제조방법 | |
| CA3162034A1 (en) | Process for the preparation of a chiral prostaglandin enol intermediate and intermediate compounds useful in the process | |
| GB1567795A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| Lin et al. | 4, 4, 5, 5-Tetradehydro-PGE 1 analogs | |
| EP0084408A1 (en) | Bicyclooctane compounds and their production and use | |
| DK146179B (da) | 1,5-disubstituerede 3ae-oxo-2-pyrrolidon-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 1,5-disubstituerede 2-pyrrolidon-forbindelser | |
| PL192386B1 (pl) | Wzbogacony enancjomerycznie lakton, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie |