TW214544B - - Google Patents

Description

2145^4 Λ6 ____Π_6 五、發明説明（1 ) 本發明是有W某棰四复咔唑衍生物，用於治療特微為遇 度血管擴張之失調症，特別是治療偏頭痛。 僑頭痛是一種非致死性疾病，據報告在10届人中有1人 受此疾之若。主要的徴狀是頭痛，其他包括暱吐及畏光。 近來，對鴒頭痛最廣泛的治療是投予麥角胺、二氫麥角胺 或二甲麥角新龄，其也做為預防之用。這些蕖物尤其是類 SHTi受體之激動劑，但仍有其他的作用；κ其治療會有許 多副作用。此外*某些病人在Μ麥角產物治療停用後會體’ 驗到"戒蹰頭痛〃，如眼用麥角胺，使其重覆治療而造成 成癱性型式。近來在治療偏頭痛之潛在使用上•已推出許 多麥角胺衍生物。 基於前述，需要一種可治療籠.頭痛之有效且安全的藥物 〇 美國專利案第 4,257,952 、4,172,834 、4,062,864 及 3,959,309號，揭示一大類下式之四氫咔唑類： 經濟部屮央標準々^工消卟合作社印驭 0^0

巳 - Ν

R R成 -N形 或起 • 1 HR或 -N基 指烷 尤碳 B 低 II 1 N基 中芳 其、 基； 烷氫 碳是 低別 為持 R R 及 ； R環 中 碳 其 □ .: C : 0 ..........................^................... (諳先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 4 边 度 尺 張 紙 本 家 張 ο '·:· 10 214544 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（2) 經濟部屮央標準而Αχ.·'ι:?赀合作杜印51 (^特別是氫、鹵、低碳烷氧基、氰基、-CO21U或 -C0NR2R3 (其中IU可為氫、低碳烷基或-CH2A「且1^2及卩3為 氳、低碳烷基或一起形成雑環）；Q2尤其是氫、芳基一（ 低碳烷氧基）、羥基、三鹵甲基、硝基或烷醣胺基•且 Q3及CU各是尤其是氫。這些化合物據報告具有縝痛、心理 方面及抗姐嫌胺活性。 已驚人地發現，某些四氫咔唑類為類5HT\受體上之激動 劑及部份激動劑，且預期在治療顯示有類5-Hh激動劑或 部份激動_徵兆之狀況下有利用性·特別是與頭的疼痛有 鼷之狀況，如钃頭痛·密集頭痛及與血管失調有闞之頭痛 。於本案中•類5-HTi激動劑在下文中用K包括於此受體 上之部份激動劑。 _ 因此，本發明提出通式（I)化合物之用法： I I H R1代表氫、鹵、三氟甲基、硝基、羥基、Ci_e烷基、 Cx-β 烷氧基、芳基 G-β 烷氧基，-C〇2R4，-(CH2)„CN ， -(CH2)„C0NRsRe，-(CHzUSOzNR5!^ ，Cbe烷醯胺基 (CH2) η ·或“-β烷基磺醯基胺基（Ci12)„; RMt表氫、“-β烷基或芳基Ci-e烷基； -5 - 本紙張尺度边用中SH家益毕（CNS)TM規怙（210x297公货） 81. 6. 10,000¾ (H) (請先閲請背而之注意事項洱塥寫本頁)

C 裝. 線·

C Λ 6 Η 6 214544 五、發明説明（3) (請先閲讀背而之注意事項办堝寫本頁) ”及卩*»各自獮立地代表氫或“-β烷基、或及Re加上與其 相接之氮原子形成一個環； η代表0、1或2 ;且 R2及R3各自獨立地代表氫，U-e烷基或苄基，或加上與其 相接之氮原子形成N —吡咯啶基、N —六氫吡啶基或六氫 氮雑箪基環； 或其生理上可接受之鹽類，用Μ製成藥物Μ治療其中顯示 類5-HTi-激動繭激兆之狀況，特別是锔頭痛之治療或預防 〇 本發明也提出治療其中顯示類5-HT.i激動劑徽兆之吠況 *特別是僱頭痛，其包括對有所需之俚體投予有效劑量的 式（I)化合物或其生理上可接_受之鹽。 遘當地R1代表氫、鹵、氰基、羥基、Ci-e烷氧基、芳基 Ci-e烷氧基，-C02R4， -(CH2)„COHRRRe或 -(CH2)„S02NRsRe ，R2及R3各自獨立地代表氫或Cl_e烷基 Ο 經濟部屮央標苹沁卩工消fr合作社印!u 要了解，式（I)化合物可含有一涸以上的不對稱中心 •且此化合物將有光學異構物（對映體）存在。因此本發 明包括所有此棰對映體及混合物，包括其外消旋混合物。 於式（I)化合物，鹵原子可為氟、氯、溴或碘原子。 疾基或部份可有直或分支鐽。適當的芳基包括如未飽和之 單環或二環，及多達丨2個碳原子之部份飽和的二環，如苯 基、萘基及四氫萘基。當卩5及卜加上氮原子形成環，此較 好是5至7成員之飽和雜環，其可視所需地含有選自氧， 81. 6. 10,000?5： (Η) 本紙張尺度边用中困困家榀毕（CNS)甲4規ίΜ2]0χ297公.!!：） 214^44 Λ 6 Π 6 五、發明説明（4) 硫或氮之進一步的雜原子。因此逋當的環包括Ν —吡啶基 、Ν —六氢吡啶基，Ν —六氫吡畊基及嗎福啉基。 於上述化合物中，R1較好代表鹵（如溴）、CF3 、 “-β烷氧基（如甲氧基）、-(CH2)„CH ， _(CH2)„COHRRRe，-(CH2)nS02HRsRe 或 “·β 焼醢肢基。最 好R1代表-(CH2)„CO-HR5Re ，其中η代表〇 ,且π及|^各 自獨立地代表氧、甲基、乙基或丙基。有益地，R5及Re獨 立地代表氳或甲基。 當R1代表-C02R4，則R4較好代表“_3烷基。 R2及R3各自較好代表氫，甲基或乙基。最好HR2R3是 -NHa 〇 依據本發明之用法中，式（I-)化合物較好是一個部份 激動劑。 a當的生理上可接受》類，對精藝者而言應是淺而易見 的，且包括如酸加成鹽*如與無櫬酸形成者，如氫氛酸、 硫酸、或磷酸、及有櫬酸如琥珀酸、馬來酸、''醋酸或延胡 索酸。其他非生理上可接受之鹽，如草酸鹽可用於式（j )化合物之分離’且包括在本發明範圍之内。也包括在本 發明範圍内的為式（I)化合物之溶劑化物及水合物。 咸信式（I)化合物，其中R2及R3均代表氬者為新穎的 。因此於本發明進一步範圍是提出式（I A)化合物： (請先閲請背而之注意事項#堺寫本頁) 裝- 線. Γ Γ 本紙尺度逷用中S S規格（2丨〇x2«〕7公殳） 81. 6. 10,000張 +⑻ 214^44 Λ 6 Π 6 五、發明説明（5 ) 經濟部屮央捣準劝Π工消ir{->作杜印¾ T I 1 . H 式（IA) 其中R1如上文般定義•及其鹽類。 本發明進一步提出Μ下的特異化合物*咸信均係新穎的 3 —胺基一6 —氰基一1 ，2，3，4 —四氫咔唑鹽酸鹽 9 (+ ) — 3 —肢基一6 —後睡胺基一 1 ，2，3，4 —四 氫咔唑鼸酸鹽， (-)一 3 一胺基一6 —接醢胺基一1 ，2 ，3，4 一四 氫咔唑鹽酸鹽， 3 —胺基一 6 —甲氧基一1 ，2 ，3 ，4 一四氫咔唑鹽酸 鹽， 3 —胺基一 6 —溴一1 ，2 ，3 ，4 —四氫咔唑鹽酸鹽， 3 —胺基一 6 —甲基一1 ，2 ，3 . 4 —四氫咔唑鹽酸鹽 » 3 —胺基一6 —乙氧羰基一 1 ，2 ，3 ，4 一四氫咔唑草 酸鹽， (請先閲筇背而之注意事項再堝寫本頁) 0 裝. 訂_ 線.

C 本紙張尺度边用中ΒΗ家if準（CNS)T4規^(210X297公货） 81. 6. 10,000¾ (H) 經濟部屮央標準而W工消"〈ν作杜印51 21^44 Λ6 _Π6_ 五、發明説明（：6 ) 3 —胺基一6 — （N —甲基羧醢胺基）一1 ，2，3，4 一四氫咔唑草酸鹽， 3 —胺基一6 —氰甲基一1 ，2 * 3，4 —四氫昨·唑草酸鹽， 3 —胺基一6 — （N —中基磺醢肢基甲基）一1 ，2，3 ，4 —四氫咔唑草酸鹽， 3_胺基一 6 —氛一 1 ，2，3，4 —四氫咔唑草酸鹽， 3 —胺基一6 —三氟甲基一 1 ，2 ，3 ，4 —四氫咔唑草 酸鹽， 3 —胺基_ 6 —正丁氧基一 1 ，2，3，4 —四氫昨唾草酸蘧· 3 —胺基一 6 —磺醢胺基一1 ，—2，3，4 —四氫咔唑草 酸鹽， 3 —肢基一6 —確基一 1 ，2，3 ，4 一四氫昨哩草酸Μ 9 3 —胺基一6 — (Ν ，Ν —二甲基羧醢胺基）一1 ，2 ， 3，4一四氫咔唑半草酸鹽， 3 一瞭基一6 —(六氫阳：陡一1—基辕基）一1 ，2，3 ，4 一四氫咔唑鹽酸鹽， 3 —胺基一6 —(塔啦陡一1 一基羰基）_1 ，2 ，3 ， 4 一四氫咔唑草酸鹽， 3 —胺基一 6 — （N . Ν —二乙基後縫胺基）一1 ，2 * 3 ，4 一四氫咔唑鹽酸鹽， 3 —胺基一6 —(乙酵胺基）一1 ，2 ，3 ，4 一四氫昨 (請先閲讀背而之注意事項孙塥寫本頁) 81. 6. 10,000¾ (H) 2i4544 Λ 6 η 6 五、發明説明（7 ) 唑草酸鹽， 3 _ 胺 基 — 6 _ 甲 烷 磺 醯 胺 基 一 1 1 2 1 3 » 4 — 四 氫 咔 唑 草 酸 鹽 f 3 — 胺 基 一 6 — 羧 皤 胺 甲 基 — 1 > 2 » 3 t 4 — 四 氫 咔 唑 鹽 酸 鹽 9 3 — 甲 胺 基 — 6 — 羧 醯 胺 基 — 1 9 2 1 3 } 4 — 四 氫 咔 唑 草 酸 鼸 ， 3 — 乙 胺 基 — 6 — 羧 醣胺 基 一 1 ， 2 9 3 t 4 — 四 氫 咔 唑 草 酸 鹽 9 3 — 正 丙 胺 基 — 6 _ 羧 醯 胺 基 — 1 > 2 9 3 > 4 — 四 氫 咔 唑 草 酸 鹽 t 3 — 異 丙 胺 基 — 6 — 羧 除 胺 基 —— 1 » 2 » 3 > 4 — 四 氫 咔 啤 草 酸 鹽 9 3 — 二 甲 胺 基 — 6 — 羧 醢 胺 基 — 1 I 2 1 3 » 4 — 四 氫 咔 唾 草 酸 鹽 9 3 — 苄 胺 基 — 6 — 羧 醯 胺 基 — 1 > 2 * 3 参 4 — 四 氫 咔 唑 草 酸 鹽 t 3 — 吡 咯 啶 基 — 6 — 羧 醯 胺 基 一 1 t 2 » 3 I 4 — 四 氫 咔 唑 草 酸 鹽 3 及 3 — ( N — ( 甲 基 ) 乙 胺 基 ) — 6 — 羧 醯 胺 基 — 1 t 2 » 3 » 4 — 四 氫 咔 草 酸 鹽 » 3 — 胺 基 — 6 一 ( 2 — 羧 醯 胺 基 乙 基 ) — 1 > 2 1 3 9 4 — 四 氫 咔 唑 草 酸 鹽 〇 本 發 明 進 . 步 方 面 提 出 新 穎 的 式 i I ) 化 合 物 1 如 式 f I A) 化 合 物 或 任 何 上 述 化 合 物 ( 白 由 鹼 型 式 或 呈 生 理 上 -10- (請先閲誚背而之注意事項外填寫本頁)

C 裝- 訂- 線- η 本紙悵尺度边用中Η Η家详準（CNS) ΊΜ規格（210 X297公犮） δί. 6. 10,000¾ (?.； 五、發明説明（8) Λ 6 Ιϊ 6 可接受之鹽），Μ充作治療劑，特別是類5-Hh激動劑或 部份激動萷，如K治療偏頭痛。 本發明也提出製備式（I)新穎化合物之方法。 式（I )化合物可K技蕕中已知方法製備，Μ製成四.氣 咔唑，如： (Α)將式（II )化合物：

R ΝΗΝΚ 式（H ) (其中R1如上文般定義）或其酸加成鹽，與式（Μ)化合 物

,NR R (請先閲請背而之注意事項#堝寫本頁)

C 裝- 線· 經濟部屮央標準：工消"合汴社印31 式（1H ) (其中R2及R3如上文般定義）或其N—經保護的衍生物反

應；或者 Θ 式（IV 化合物 -11- 本坻法尺度逍用中S S家桴iMCNS)1!，Ί規岱（210X297公:!ir) 81. 6. 10,000¾ (Ξ: 五、發明説明（9) Λ 6 Π 6

式（IV ) (其中R1如式（I)般定義，且Z為離去基團）與式 HNR2R3之化合物反懕； 〇式（V )化合物

H2N(CH2)n^^N

2 3 ,NR R (請先Ml?背而之注意事項#場寫本頁)

C 裝· 訂 線- NT Η η 經濟部屮央#準灼A工消irfr作杜印¾ 式（V ) 與醯化劑或磺醯化劑反應； Ο轉化式 種化合物至另一檑式 化合物，如 山為製備其中1^代表-((^2)„(：0卜!丨!2或（：02”之式（1) 化合物時•水解其中R 1代表-(C丨丨2 U C丨丨之式（I )化合 -12 本W·法尺度边用中a SiiUi毕（CNSMM規岱（210x297公.¾) 81. 6. 10,000¾ (Ξ) 214544 Λ 6 Η 6 五、發明説明（10) 經濟郎屮央桴準^3工"1'--'合作社印^ 物，或其Ν —經保護之衍生物； (ii)欲製備其中R1代表- COHRsRe之式（I)化合物， 則胺基化其中R1代表- C02H之式（I )化合物，或其N 一經保護之衍生物；或 (m)欲製備其中R2及R3之一為氫且另一者為Ci-e烷基 之式（I )化合物，則烷化其中R2及R3均為氫之式（I )化合物； (iv)欲製備其中R1代表羥基之式（I)化合物，則解 離其中R1代表烷氧基或芳烷氧基之化合物； 之後若必要時，將任何經保護之氮原子去保護，且若必 要時形成鹽。 (A)製程，是一種Fischer吲哚合_成型式，可利用技藝中熟 知的方法進行。因此•反應可於溶劑中達成|如醇中如乙 酵或丁酵；或醋酸，及在0 — 150 t之溫度範圍内。 式（I)之肼類，其通常K鹽酸鹽型式懕用，為已知之 化合物，或可Μ習知方法製備。 式（I)的環己酮> 可利用氧化劑，如氯鉻酸吡錠、重 絡酸吡錠、氧化鉻（VI )二吡啶，次氛酸納、次氯酸鈣或 二氧化鎂、氧化相當的環狀醇而製備。 式（IV)化合物中之離去基團Ζ ·可為如鹵原子 > 或磺 醚氧基、如對位一甲苯磺醢氧基或甲烷磺醯氧基。（Β製程 可於惰性有機溶劑中達成，如醇、如甲醇或醚，如四氫呋 喃，溫度範圍由0至150 1C。式（IV)化合物可由式（Π )的肼與逋當的經取代環己酮化合物反應而得。當Ζ是鹺 -13 - (請先閲請背而之注意事項孙项窍本頁)

C 裝_ 本紙張尺度迖用中a S家桴準（CNS) τ Ί規ίΜ2! Cl X 297公:έ) 81. 6.】0,000張（Η) Λ 6 Ιϊ 6 2145^4 五、發明説明（11) 氧基或磺醯氧基，此可由其中Z是羥基之式（IV)化合物 ，利用棟準步驟製備。 於〇製程中可使用之通當醣化劑及磺醣化劑包括羧醢及 磺酸氣化物，（如乙醢基氛或甲烷磺醣基氛）烷基醋、活 化酯類及對稱及混合酐。反應可於有機溶劑中進行，如鹵 烷（如二氯甲烷）、釀胺（如N*N —二甲替甲釀胺）； 醚（如四氫呋喃）、或三级胺如吡啶。一般而言將使用鹸 ，如三乙嘹、二甲胺基吡啶，或鐮金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽 。反應可在一10至100 t之溫度範匯中達成。 式（V)化合物*可Κ類似上文钩及®製程之方法製備 。此外，式（V)化合物可由其中R1是硝基之式（I)化 合物，接受适原作用，如催化性·氫化作用而得。 於化學技S中热知的，腩之水解最初生成醢胺，再進一 步水解成酸。因此要了解，（Di)製程中精確的產物依所 選用於水解作用之反懕條件而定。為得其中R1代表 H2NC0-之化合物，水解作用較好是利用過氧化氫於驗性氫 氧化物存在下達成，溶劑如醇（如甲醇）。其他適當的水 解方法包括醋酸及;或甲酸及氫溴酸或氫氯酸。為製 備其中R1代表- C00H之化合物，可使用酸或鹸催化之水解 作用。 製程（Dii )可由其中R1是-C〇2H之式（I)化合物， 與胺HNRsRe，於偁合劑存在下反應，如二環己基碳化二亞 胺或Ν，’Ν' —碳基二咪唑。此外，羧酸起始物可先反應 以形成羧基之活化衍生物，如屘基氛、酸酑或活性S旨，其 -14 - ________ 1本紙张尺度遇用中S Η家桴準（CNs) Ψ uqf2〗〇X2'3V公及) 81. 6. 10,000¾⑺ ,. c η ........................i^.....玎· · · ά...... (請先閲請背而之注意事項#堝寫本頁) 經濟部屮央梂準i';n工消坨合作社印¾ Λ 6 Π 6 五、發明説明（12) 再輿胺“(^”直接反應。羧酸也可於原位活化*如Μ六甲 磷三»胺處理。 依據（Diii)製程之烷化作用，可由式（I)的胺與醢 化劑反應，如酐*如乙酸或丙酸酐，Μ形成其中R2或R3之 一為-C (0)(^4烷基或中間物，之後該中間物«原Μ生成 欲求之產物。其他試麵及條件應是精藝者顯而易見的。 至製程（Div )之解離條件，可由還原作用達成’利用 技蕕中熟奸之方法完成。 應可明靡，於上述許多反懕中•當一或二個R2及R3基團 代表氫時，必需保譆_NR2R3基團。遴當的N —保護#是技 S中热知的•且包括如醸基、如乙醣、三氟乙醢、节鐮、 甲氧羰基、第三* 丁氧羰基、苄氧羰基或酞豔；及芳烧基 如节基、二苯甲基或三苯甲基。當R2及R3均代表氣’則氣 原子較好K酞醢亞胺型式保護，保護基在反懕次序末了應 容易地除去。N —去保護基作用’可Μ習知方法達成’如 犹藤基可由與肼之反應除去；醯基如苄链則以水解作用解 離，且芳烷基如苄基則以·氫解作用解雛。 Μ 濟郃中央# 準GMr -1:-Ί1ίί;-Ϊ:rLM-li (請先閲讀背而之注意事項孙艰寫木頁) 當式（I )化合物呈對映體潖合构_得時’其可Μ習知 方法分離.如混合物以適當的視所需活性酸反應’如d 一 酒石般、1—顔果酸、丨一扁梭酸、丨一古羅糖酸或2 ’ 3 = 4 , 6 —二—◦—亞異丙基—圈棊一 L 一古羅耱酸， 以生成二個非對映立體異構鹽’其可再以如结晶作用予W 分離。此外，對映異構體之混合_ &可以廣析分離’如於 對掌性HPLC管柱上進行° -15 - 經濟部屮央梂準灼A.t.w'itv^作杜印51 Λ 6 Η 6 五、發明説明（13 ) 頃發現式（I)化合物，是類5TIK受體上之激動_及部 份激動劑·且預期可用於治療及/或預防偏頭痛*及其他 與頭痛有鼷之狀況。 於藥劑上使用時，本發明化合物通常圼棵準蕖學姐成物 型式投予。因此，本發明提出藥學姐成物為進一步方面· 其中包括新穎的式（I)化合物或其生理上可接受的鹽* 及生理上可接受的載體。 式（I)化合物可以任何習知方<法投予•如採口眼、腸 外、經頰、舌下、鼻、直勝或穿臾投藥，且因此採用蕖學 组成物。 式（I)化合物及其生理上可接受的鹽*當口服時係具 活性，可諝和成液《製劑，如糖漿劑，懸液劑，或乳覿* 錠劑，膠囊劑及糖錠。 液體調和物通常含有化合物或生理上可接受豔於遘當液 體載體之懸液劑或溶液劑，載體如水性溶劑如水*乙酵或 甘油，或非水性溶劑，如聚乙二醇或油。調和物也可含有 助懋劑•保藏劑，芳香劑或著色劑。 呈錠劑型式之组成物，可利用任何適當的藥用載體製備 ，係例常用來製備固體調和物者。此種載體實例包括：硬 脂酸鎂、澱粉、乳糖、蔗糖及潑维素： 圼膠囊劑型式之组成物，也^以例常的包膠步驟製備口 如，利用檷準載賭製備含有活性成份之圈塊，再充填至硬 明膠膠囊中；此外，也可利兩適當的藥吊載體製備分散相 或想液劑•載體如水性醪質，缀维素、矽酸强或油類，且 -16 - _______ 本紙5S·尺度边用中a困SU?iMCNS)TM規饴（210x297公犮） .. C . C ......................¾......玎—&...... (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 81. 6. 10,000¾ (.-：) 五、發明説明（14) Λ 6 η 6 經濟部屮央標準Χ;ΙΜ工消讣分泎杜印51 分散相或懸液劑再充填至軟明膠膠囊中。 典型的腸外姐成物*包括化合物或其生理上可接受馥於 無菌水性載熥或腸外可接受油中之溶液劑或懸液液•如聚 乙二酵、聚乙烯吡咯啶_、卵磷脂、花生油或芝麻油。此 外，溶液可冷凍乾燥再Μ通當的溶劑於投藥前才予以重姐 〇 供鼻中投蕖之姐成物，可合宜地調和成氣霧劑、滴劑、 凝膠及散劑。氣霧劑調和物典型含有活性物質於生理上可 接受的水性或非水性溶爾中之溶液或细碎懸浮液，且通常 呈單一或多重劑量，以無菌型式於密封容器中，其可呈藥 筒型式或為S化装置再充填使甩。此外，熔封的容器可為 單一的分散器、装配有計量閥*_而一旦容器内容物耗盡即 可丟棄。當劑量型式包括氣锈劑分散器•其中可含有推進 劑，其為一種壓结氣體，如壓縮空氣或有機推進劑，如氟 氛氫碳。氣霧劑劑型也可呈泵一霧化器型式。 逋合經頰或舌下投藥的组成物包括錠劑、糖錠及軟錠， 其中活性成份與載體一起調和，如糖及***膠，西黃耆 膠、或明膠及甘油。 適合經直腸投槩的组成物，習知圼栓劑型式，含有習知 之栓劑基爾如可可油脂。 適合穿皮投槩之组成物，包括_油菊=、凝膠及貼劑。 較好组成物呈單位劑量型式|如錠劑、膠II劑或安瓿劑 〇 供口服的每一劑量單位，含有由i至250毫克（於腸外 _^___-17 -_ 本紙5良尺度迖用中困國家诈準（CNSMM枳仿（210X297公足） 81. 6. 10,000¾ (H) (請先閲請背而之注意事嗦再填寫本頁)

C 裝· 線· η Λ 6 Β6 2^4^44 五、發明説明（15) 投第時較好含有由0.1至25毫克，的式（I )化合物或其 生理上可接受之鹽，Μ自由型式計算。 本發明生理上可接受之化合物，通常Κ每天劑量療法（ 針對成年患者而言）投予，如於口腋時介於1奄克及500 毫克之間，較好是介於10毫克及400毫克，如10及250毫 克之間，或於靜賑內，皮下或肌内劑量時為介於0.1毫克 及100毫克之間，較好介於0.1至50毫克，如1及25奄克 間之式（I)化合物或其生理上可接受的鹽，呈自由_計 《 , ’化合物可每天投予1至4次，適當地化合物於連績治療； 期間内投予，如達一遇以上。 生物數據 類一卩口^受體篩選 狗皤靜脈 於37t：的經修飾Krebs溶液中準備好狗的皤靜鼯蝸，靜 止強度10 ·Η。溶液中也含各1微莫耳/升的基坦絲材哌唑 嗤（ketanserin prazosin )，阿托品（atropine)及新 安替根（mepyramine) 、6微莫耳/升古柯鹼及200微莫 耳/升抗壊血酸。在生理記錄儀上Μ強度換能器測量幾乎 等質異構的收縮。姐織暴於5 —羥基色胺（5 — ΗΤ) 2微 莫耳/升下二次（再洗滌。決定出累計的濃度一作用曲線 ，之後是在受試化合物Μ所使用之最高濃度存在下至5— ΗΤ之曲線。由受試化合物造成的收縮，與由5— ΗΤ造成者 作比較。計算受化合物之内在活性，是最高受試化合物濃 度一誘生之作用對由2微莫耳/升5 — ΗΤ所造成作用之比 _ - 18 -_ 本紙法尺度边用中SH^4?^(CNS)T4^^(2lDx2'；)74,ii：) 81. 6. 10,000¾ (Ξ) (請先閲讀背而之注意事項#墦寫本頁)

C 裝- η Λ Gη r； 五、發明説明（L6) 率。自相當的作用曲線中估計出受試化合物之EC5〇值。而 適當的平衡解離常數Kp係以MaranoSi Kauraenn的方法所估 計而來（1976· J. Pharmacol. Exp. Ther. 198， 518 — 525 )。 於此篩選中，霣例2 ，4 ， 5 ， 6 ， 9 ·10，11，13, 17，1δ，21及24之化合物，其ECso在0.1至15微莫耳薛圍 内。 兔子基底動脈 方法 於兔子分離出之基底動哌之顱内動脈中進行實驗•方法 類似先前所述（Parsons and Vhalley · 1989， Eu「. (請先閒-背而之注-事項办碼寫本-: .Pharmacol 74 - 189 196 .¾ 濟 屮 央ι.η 半 !··Ι ι\ .-1- t'i· 簡言之，兔子以超劑量麻醉致死（戊巴比詷鈉）。快速 取出全腦•並浸於冰冷且羥修飾之K「eb’s溶液中 > 且藉切 片頚微鏡之助移出基底動脈。K「ebs溶液有下列姐成 (mM) Na * ( 120 ) ； K * (5) ; Ca2* (2.25) ； Mg2* (0.5 )；Cl- ( 98 . 5 ) ;S〇|" (1)/ EDTA (0.0 4 ) , K 9 5 % 0 2 / 5 % C 0 2平衡。以钿金赛線媛和磨擦管茬可収出内皮。小動 脈再切成環狀Η段（約4 — 5毫米買）巨準餚好以於50耷 升祖織浴中進行間筲異構強力之紀铎：m满浴在經修飾的 K「e b s溶液中，並添加下到（_ a Μ ) Η 殼按韹箝 (10)。小動脈再於3 — 4 m N释1Ϊ:強度下 且溶液通W 9 5 % 0 2 / 5 X C 0 2氣鹄 2 0);延胡索 5 )及葡萄m 保持於3 7 t: 1 t a SSiii'i(CNS) f 4^.{β(21'·Χ297-ώ· yt •-1' 五、發明説明（I7) 一旦測試對90 βΜ KC1去極化溶液之最初反應性，及對5 一 HT ( 10mM)預收縮之缺乏乙醮膽鹼一誘導之鬆弛作用， 可在抗壊血酸200nM 、古柯鹼6$Μ、消炎痛（ indomethacin) 2.8·Μ 、基坦斯林（ketanserin) 1 bM及 呢唑榛1 mM存在下構築對5 — HT之累積濃度一作用曲線（ 2 ηΜ —·60βΜ) ° 經為45— 60分鐘之洗滌後，可於抗壊血酸、古柯鐮、消 炎痛、基坦斯林及哌呻嗪存在下構築對受試化合物或5__ ΗΤ (充作時間配合之對照组）之累積濃度一作用曲線。 於此篩選中，實例2 ， 5 ， 6 ， 15， 17， 24， 25， 26, 28及29之化合物，其EC5〇S 0.04至15微莫耳内。 實例1 „ 3 —胺基一6 —氰基一1 ，2 ，3，4 —四氫昨哩建酸翔 將於水（60奄升）中之4—胺基環己酮鹽酸鹽（6.08¾ 經濟部屮央!ί準工消1V^作杜印¾ (請先閲筇背而之注意事項再填寫本頁) ，0.04莫耳）溶液，Μ碳酸氫納水溶液使達出8。加入N 一乙氧羰基一酞醢亞胺（8.76克，0.04莫耳）再加四§D夫 喃（一直到得到匀相溶液為止）。澄清溶液再於室溫下 伴一夜。於此時可沈澱出白色固顆。四氫呋哺於真空下除 去，且剌下的水溶液K乙酸乙詣萃取，直到溶液澄清為& 。乙酸乙酯萃取物混合，Μ水洗、乾if ( M g S 0 4 )再濃_ Μ得呈白色固體的4 —酞醯亞胺基環己醇（7.1克〉。 4 —酞醯亞胺基環己醇（7.1克，0.029莫耳）於二氯 甲烷（2 5 0毫升）溶液，Μ氛结骹钯绽（3 . 6克，〇 . 〇 4胃 耳）處理，且生成的暗色琨合杓於室溫下攢拌一夜。加- -20 - 81. 314^44 Λ 6 Η 6 五、發明説明（工弓 經濟部屮央#準而Π工消IV合作社印31 乙酸（50毫升），且混合物經keiseiguhr遇滅。濂液真空 濃箱，且殘留物以管柱層析純化（Si〇2: CHCU/EtOAc ) Μ生成呈白色固體的4 一酞醣亞胺基環己嗣（6.4克）。 4 —氰基笨基肼鹽酸鹽（4.41克，0.026莫耳）溶於乙 酸（100毫升）中，再加醋酸納（2克）。加4 一酞醣亞 胺基環己酮（6.4克，0.026奠耳），且混合物迴流加熱 一夜。溶劑於真空下除丐，且殘留物Μ甲酵研磨，Μ生成 呈褐黃色固體的3 —故殘亞胺一6 —氰基一1 ，2，3， 4 —四氫咔唑 （5.3克）。 上述產物（1克）於乙醇（40毫升）中之懸浮液，Μ胼 /水（10毫升）處理。反應混合„物於室溫下攪拌一夜，此 時反應物會溶解。溶劑真空下除去|且殘留物分配於碳酸 钾Μ溶液及乙酸乙酯之中。乙酸乙酯溶液Μ水洗、乾堍再 真空湄縮，以生成3 —胺基一 6 —氰基一 1 ，2，3，4 一四氫咔唑、呈褐黃色固體（500毫克）。此產物轉化成 鹽酸鹽·Μ生成標題化合物，ΒΡ289 Τ：(分解）。 1H NMR [250 MHz, CD3OD] 5 1.98-2.18 (1H, rr.) , 2.25-2.40 (1H, m) , 2.77 (1H, dd) , 2.98 (2H, m) , 3.22 (1H, ad), 3.68 (1H, ra), 7.34 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.8^ (1H, s). Γ Γ .................裝.....可....線...... (請先閲讀背而之注意事項孙填ftT本頁) _-21- 木紙5良尺度边用中SS家烊毕（〇跖）甲4規fM210x297公.!!：） 81. 6 .丨〇 ,000張（Η) si^44 Λ 6 Π 6 五、發明説明（19) 經濟郎屮央標準工消你合作杜印5i 實例2 3 —胺基一 6 —羧醯胺基一1 ，2，3，4 —四氫咔唑鹽 酸鹽 實例1產物（400鼍克）溶於四氫呋喃中，再加二碳酸 二第三·丁基酯（500奄克）。混合物於室溫下攪拌一夜 。溶劑於真空下除去，且殘留物以管柱層析純化（Si02: CHCU/EtOAc ) Μ生成3 —第三.丁氧羰基胺基一6 —氰 基一1 ，2 · 3，4 —四氫咔唑 （40毫克）。| 上產物腈（440毫克），遇氧化氫（30%，.』.5毫升） 及氫氧化納（水溶液）（20%，0.5毫升）於，甲酵（25毫 升）水之混合物，於室溫下攪拌一夜。加镉亞碕酸氫納（ 100奄克）且溶劑於真空下除去_。殘留物溶於乙酸乙酯， 且乙酸乙酯層分出，乾燥再冥空濃縮Μ生成膠狀固體，其 Μ管柱層析純化（Si02:CHCl3/Et0Ac ) Κ生成3 —第三 •丁氧羰基胺基一 6 —羧醢胺基一 1 ，2 ，3 ，4 一四氫 咔唑，圼白色固體（400毫克），mp270 t：(分解）。 上產物（400毫克，0.0012莫耳）溶於二噚烷（100毫 升）中，且H C 1氣體泡騰至溶液中歷2 0分。於此時會沈澱 出白色固體。過多的氯化氫自溶液中以丨丨2之泡揆而除去· 且固體產物3 —胺基一6 —羧醯胺基一 1 ，2 ，3 ，4一 四氫咔唑鹽酸鹽Κ過濾收集，以二***洗稍，羥乾燦後生 成呈白色固體之標題化合物（300奄克），ra.p.270 (分 解）。 (請先閱請背而之注意事項孙艰寫本頁) Γ 裝· 線' Γ _- 22 -_ 太紙尺度边用中aSiUPMCHShM規rM210x297公犮） 81. 6. 10,000張 Λ6 _HJB_ 五、發明説明（20) 1H NMR [250 MHz, DMSO-d6] δ 1-96 <1H, tn) , 2.16-2.30 <1H, ra), 2.74 {1H, -dd) , 2.85 (2H, m) , 3.12 (1H, dd), 1涸訊號在約3.6處為H2〇阻礙， 7.08 (1H, brd.s), 7.27 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.87 (1H, brd.s), 7.99 <1Η, s), 8.39 (3H, brd.s). 實例3 3 —胺基一6 —甲氧基一1 ，2，3，4 一四氫咔唑鹽酸 鹽 4 —甲氧笨基胼鹽酸鹽（0.87克，5.0毫奠耳）與4 — fc醢亞胺基一環己酮（1 . 2 2克，5.0毫莫耳）於乙酵中（ 20毫升）迴流加熱2小時•之後冷卻並Μ過滤法除去沈 澱的固體，生成3 —肽醢亞胺一 6 —甲氧基一 1 ，2，3 ，4 —四氫咔唑 （1.62克）。 上產物（1.57克，4.5毫莫耳）懋浮於乙酵中（100奄 升），再Μ水合肼（23毫升）處理|而仍於室溫下攪拌。 30分鐘後，溶劑真空下除去，且殘留物分配於K2C03 (水 溶液）及EcOAc之間。後層分出，Μ水洗、乾煉（MsS04 )再蒸發至乾。此殘留物溶於乙醇中，並以醚性HC1處理 直到混濁，之後靜置一夜以生成標題ib合物（0 . 9 5克） mp> 250 ° . LK NMR (250 MHz, DM50-ds] S 1-81-2.02 (1H, m), 2.1C-2.23 (1H, ~), 2.65 (1H, da) , 2.82 (2H, m) , 3.02 (1H, dd), 1個訊號為約3.5之[120阻礙， _ 2 3 ~ (請先閲讀背而之注咅？事項再塡寫本頁)

C 裝. η 本紙尺度边用中围阁家堞準（CNS)甲4規岱（2川Χ297公 81. 6. 10,〇〇〇張（Η) Λ6 _Π_6 五、發明説明（21) 3.74 (3H, s), 6.66 (1H, d) , 6.84 (IK, d) , 7.14 UH, d), 8.16 (3H, brd.s). ' 實例4 3 —胺基一6 —溴一 1 ，2 · 3，4 一四氫咔唑鹽酸鹽 4 —溴苯基肼鹽酸鹽（4.0克，18.1毫莫耳）與4 —酞 醸亞胺基一環己酮（4.39克* 18.1毫莫耳）於迴流的正丁 醇中反應20分，之後冷卻，過濾，再將濾液蒸發至乾•生 成3 —咛醯亞胺基一6 —溴基一 1 ，2，3，4 一四氫昨· 唑，呈橘色固體（7. 45克）。 此產物（0.33克，0.83奄莫耳）懸浮於乙酵中（1.3毫 升），並Μ水合肼（3奄升）處理，之後於室溫下攪拌一 夜。濾出固體沈澱物，漶液蒸發„至乾並分配於K2C03 (水 溶液）及乙酸乙酯中。於分出有機層後，以水洗、乾燥（ MgS04 )並蒸發至乾，殘留物溶於MeOH中並KHC1氣體處 理。溶液劑真空下除去，且殘留物自乙醇/乙酸乙酯中结 晶，以生成標題化合物|呈乳色固體（0.15克），18?308 一 310 Ό ° 1K NMR [250 MHz, DMS0-d〇] δ 1 - Si (1Η, , 2.10-2.26 (1H, m) 2.63 (1H, dd) , 2.34 (2H, rr〇 , 3.04 (1H, dd) , 3.50 (1H, m) , 7.12 (IK, d) , 7.24 (IH, d) , 7.55 (1：-：, s), 3.15 (2H, brd. s), 11.12 (1:-:, s)7 (請先閲請背而之注意事項再項寫本頁) c 裝* 線- η 蜇例5 -2 4 - 本紙法尺度边用中 SS家規iM21〇x2、〕7公81. 6. 10,000張（Η) 214544 Λ6 _Π6 五、發明説明（22) 經濟部屮央捣¥A工消仲合作社印5i 3 —肢基一6 —後睡胺基一1 , 2，3，4 一四氫昨哩 4_羧醣胺基苯基肼鹽酸馥（2.87克）及4 一酞醢亞胺 基一環己鼷（3.00克）混合於乙酸中•且混合物追流加熱 2小時。經冷卻後，混合物Μ碳酸鉀水溶液中和·如此獲 得的黃色固體過》•水洗•並乾燥。Κ管柱磨析純化（ Si02:CHCU/CH30H )生成3—酞醣亞胺基一6—羧醣胺 基一1，2，3，4 —四氫咔唑（2.8克）。 上產物；：1.0克）懸浮於乙醇中（1〇奄升）再加水合肼 (5牽升\ 。可得澄清溶液，旦令混合物攪拌一夜以生成 沈澱物。全部混合物蒸發至乾，LC〇3水溶液洗絲’再水 洗以留下榉題化合物3 —胺基一 6 —羧醯肢基一 1 ’ 2 ’ 3，4 —四氫咔唑（0.44克），_呈一水合物，Bpl46 — 148 C。 1H NMR [250 MHz, DMSO-d6]5 1.49-1.77 (1H,m), 1.83-2·03 2.17-2.40 2.62-2.80 2.90 (IF^dd), 1個訊號在約3.1處為Hz〇阻礙’ 7.03 (1H,brd.s), 7.13 7.53 (lH,d), 7.83 (lH,brc.s), 7.98 (ΙΗ,ε). 實例6 (+ ) 一及（土）— 3 —胺基一 6 —羧醱较基—1 , 2 ， 3，4 一四氫咔唑鹽酸鹽 . 方法1 . -25 - --------- (請先閲讀背而之注意事項再Λϊϊξ本頁)

C 裝· 線· 本紙張尺度边用中围困家4?毕（CNS)1?1)規格（2丨:1：><29/公及） 81. 6. 10,000¾ (H) 214¾44 Λη 6 五、發明説明（23)… (+ )及（-)—3 —第三.丁氧羰基胺基一 6 —羧醢 胺基一1 ’ 2，3，4 —四氫咔唑，利用對掌性HPLC分成 礞 其對映體（chi「a丨cel 0D4.6毫米管柱，以己烷/乙醇 85: 15溶鞋）。先收集到（+ )—對映脖，且具mp；；150 — 152 ’C 及[a]g5 - +70.1 (於甲醇中，0 . 41% w/v )。（ -)一對映體具 is p = 1 5 0 — 1 52 t 及[α]各5 = -79.4 (於 弔酵中，〇.40%w/v) 。 （ + )—對映體轉化成母體胺盏 酸盩，係以於二吗烷中之H C 1氣SI處理K完成3 —胺基一 6 —羧孢胺基一1 ，2 ，3 ，4 一四氫咔唑馥酸鹽之 )—對映體，mp = 248-251°C, [cx]g5 = +2S.2 (於甲醇中 ’ 0.50%w/v ) 。3 —第三.丁氧羰基胺基一6—羧酵胺 基一1 ’ 2 ，3 ’ 4 一四氫咔唑之（-)—對映體可類似 地轉化成3 —胺基一 6 —羧藤胺基一 1 , 2 , 3 . 4 —四 氫咔唑鹽酸鹽之（-)一對映體.np=248 — 251 t：，[ct]g5 =- 28.6 (於甲醇中，0.50%w/v ) 。 （ I ) — 6 —羧睦 胺基一3 —胺基一1 ，2 ，3 ，4 一四Μ昨啤Μ —當量的 2.3 = 4.6 —二一 0 —亞異丙基一2 —詷基一L —古羅糖 酸於甲醇處理|以生成（+ )的對映體之鹽，產率3 8 % ( ,η 就外消旋物而言）及8 4 %過量的對映ff ( e e )。此物質自 .Vc. .'•r-r 屮 •li!- B A (.5 .n. 消 t'r 作 社 印 (請先閲1,?背而之注念苹碩再場t?T本頁) η 裝 訂 線.

C 甲醇中再结晶兩次，Μ生成(--、一對映fl之笤，全部產 率2 5 % (就外消旋物而言）及〉9 3 %的e e ·、比產物轉化成 S的1¾ •涤先以鹼水袞理•且沈®出的自由態鲒Μ 2 Η HC+丨水溶液琮理（於乙§?中）· Κ生成I - > 一 3 -胺基 —6 —羧醯胺基一1 ，2 ，3 ，4—ES圬唑發較證 -26 - 边用中 a aic卑（cns) 公；ί) 8ΐ. 5. 10.::0¾ (η 五、發明説明（24 ) 經濟部屮央標準局Α工>/:设合泎杜印31 實例7 3 —胺基一 6_甲基一 1 ，2 ，3 ，4 —四氫咔唑草酸鹽 4_酞醢亞胺環己_ (2.16克）與4 —甲苯基肼鹽酸鹽 (1.41克）反應，接下來產物以實例3之方法去保護，生 成檷題化合物自由鹼，而可轉化成草酸鹽（0.23克）， m ρ · 2 7 2 — 5¾° 實例8 3 —胺基一6 —乙氧萊基一1 ，2 ，3，4 一四氫昨睡草 酸鹽 4—酞醯亞胺基環己酮（0.37克）與4 —乙氧羰基苯基 肼蘧酸鹽（0.33克）反應，且再以實例3的方法去保護之 (生成檷題化合物自由鹼型。此可轉化成草酸鹽（ 0.11 克），mp . 230 — 240 TQ，分解。 實例9 3 —胺基一6— （Ν —甲基羧醱胺基）一1 ，2 , 3 ,4 一四氫咔唑半草酸鹽 4 一酞醯亞胺基環己酮（1.20克）與4一 （Ν —甲基羧 醯胺基）一苯基肼鹽酸鹽（1.00克）反應，接下來以實例 3的方法去保護之，Κ生成標題化合物自由鹼。此再轉化 成半草酸鹽（0 · 2 2克），m ρ · 2 2 7 C分解。 實例1 0 3_肢基一6 —氛甲基一1 ，2 ，3 ，4 一四氫咔唑草酸 鹽 4 一酞醯亞胺基環己酮（1 . 0 5克；與4 一氡甲基笨基阱 _- 27 -_ 本紙5k尺度边用中 HS 家iiiMCNSHM規格（2Ϊ0Χ297公犮） 81. 6. !0,000«(：-：) n c • · / /* ........................裝.....玎..·.線.......... (請先閱讀背而之注意事項#堝寫本頁) 214^44 Λ 6 _Π_6 五、發明説明¢5 ) 經濟部屮央標準而w工消fi-fr作社印31 鹽酸邇（0.79克）反應，再以實例3的方法去保護，生成 標題化合物自由驗，其K草酸處理Μ生成草酸鹽（0.49克 )，mp . 219 — 224 t 分解。 實例11 3 —胺基一 6 — （N —甲基磺醯胺基甲基）一 1 ，2 ，3 ，4 一四氫咔唑草酸鹽 4 —酞醢亞胺基環己酮（0.42克）與4 — (N —甲基磺 醚胺基甲基）一苯基肼鼸酸馥（0 . 44克）反懕*接下來Jji :: 實例3的方法去保護，生成標題化合物自由鹼型。此Mi? 酸處理Μ生成草酸鹽（0.15克），mp· 218 — 222 t：分解 Ο 實例12 3 —胺基一6 —氯一1 ，2，3，4 —四氫咔唑草酸鹽 4 —故醢亞胺基環己酮（6.7克）與4 一氯苯基肼鹽酸 鹽（4.93克）反應，再Μ實例3之方法去保護，生成檷題 化合物自由驗型，其Μ草酸處理以生成草酸鹽（2.77克） ，分解 rap· 220 "t；。 實例13 3 —胺基一6二二氟甲基一 1 ，2 ，3 ，4 一四氫咔唑草 酸鹽 4— fe醻亞胺基環己嗣（1.14克）與4 一三氟甲基苯基 肼鹽酸鹽（1.00克）反®，再下來以黄例3之方法去保護 ，K生成標題化合物自由殮（0 . 4 0克）•姓以草酸處理以 生成草酸鹽，πι P · 2〗2 — 2 1 3 =0 __- 28 -_ 各紙法F、度边用中 段岱（210x297公,!ί：Ί 81. 6. 10,000張（?.) (請先閲1?背而之注意事項#填寫本頁) Γ 裝·

C ^14¾44 A 6 W 6 五、發明説明（26) 經濟部屮央桴準而Α工消"合作社印5i 實例14 3 一肢基一6 —正丁氧基一 1 ，2，3，4 —四氫昨哩草 酸醴 4—酞醢亞胺基環己嗣（1.12克）與4—正丁氧苯基肼 馥酸鹽（1.00克）反應，再以實例3之方法去保護之，生 成標題化合物自由驗型。此Μ草酸處理以生成草酸鹽，（ 0 . 47克），up . 227 — 229 t：。 實例15 3 —胺基一 6 —磺醢胺基一1 ，2，3，4 —四氫咔唑草 酸鹽 4 — Ιί：醢亞胺基環己醑（1 . 0 0克）與4 一磺醢胺基苯基 肼鹽酸鹽（1.08克）反應*再以_實例3之方法去保護*生 成標題化合物自由鹼。此轉化成草酸鹽（0.090克），分 解 > 220 C 。 實例16 3 —胺基一6 —硝基~1 ，2 : 3，4 —四氫咔唑草酸鹽 4—酞醯亞胺基環己嗣（1.28克）與4—硝基苯基肼鹽 酸鹽（1.00克）反應，再以實例3之方法去保護，生成標 題化合物自由鹼，其轉化為草酸鹽（0.25克），ιπρ·275 —277 C 。 實例17 ' 3 —胺基一6 — （Ν ，Ν —二甲基梭隨胺基）一1 ，2 ， 3，4 一四氫咔唑半草酸鹽 3 —胺基一6 —乙氧羰基一 1 ，2 ，3 ，4 一四氫咔唑 -29 - (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂·· * ·線. η c 本紙張尺度边用中a國家诈毕（CNS)甲Ί規«(210x297公延） 81. 6. 10,000張'（H) 經濟郎屮央柃準沁Α工消fr合作杜印5i Λβ _____η 6 __ 五、發明説明（27) (260奄克，1.0毫莫耳〉懸浮於無水THF中（5奄升） *再加二碳酸二第三.丁基酯（320奄克，1.5毫箅耳） 。可於10分鐘後得澄清的溶液。混合物攪拌20小時’再除 去溶劑，且殘留物溶於乙酸乙醅，K碳酸氫納水溶液洗滌 •再乾嫌（MgS(U )。於除去乙酸乙酯後*殘留物Μ*** 及己烷研磨以生成3—第三·丁氧羰基胺基一6—乙氧羰 基一1 ，2，3，4 一四氫咔唑（310毫克）。 上產物（556奄克* 1.55毫莫耳）懸浮於乙醉中（5奄 升）*並加2MNaOH (3奄升）。混合物迴流加熱1小時 再蒸發至乾。殘留物溶於水中，以乙酸中和，此時3 —第 三.丁氣羰基胺基一 6 —羧基一 1 ，2 · 3，四氫咔 唑呈白色固體沈澱析出（ 425 «_克）。上產物（400毫克 ，1.2牽莫耳）於無水DMF (8奄升）之溶液，K六甲磷 三醢贤（198奄克，1.2毫荑耳 > 處理，冷卻至-10¾。 二甲胺氣體泡_至混合物中，於此溫度下歷10分鐘*再逐 滴加入四氯化碳（185毫克* 1.2牽莫耳），於氮大氣下 進行。令混合物於室溫下播拌1小時，再將DMF冥空下除 去。殘留物分鼦於乙酸乙酯及水中’有機層以飽和的碳酸 氫納水溶液，鹽水先後洗滌，再乾燥)。溶劑真 空下除去，且殘留油K***及乙烷研曆’自甲苯中结晶呂 固體生成3 —第三.丁氧羰基胺基一6 — （N，N —二甲 基羧醢胺基）一 1 ，2，3，4 —四氫咔唑（198奄克） Ο 上產物（180毫克，0.53毫莫耳）溶於二噚烷（5毫升 ________-30 -__ 本紙乐尺度边用中©國家樣準（CMS)甲4規ίΜ210χ297公及） δΐ. 6. 10,000¾ (Η) ( Γ ........................裝.....!τ·:線......... (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 五、發明説明（28) Λ 6 Η 6 )，再泡騰通HC1氣體，以沈澱油。溶劑真空下除去，且 油溶於水，K K2C03溶液處理使出值達12。胺自由》再以 乙酸乙酯萃取，乾嫌（MgS04 )並蒸發至乾。生成的油溶 於甲酵。並Μ草酸處理Μ生成圼淺粉紅色固體之標題化合 物（140 毫克），·ρ= 190 — 195 它。 實例18 3 —胺基一 6 — （六氧耻唯一1一基搂基）一1 · 2，3 ，4 一四氫咔唑鹽酸鼸 3 —第三.丁氧羰基胺基一6 —羧基一 1 ，2，3，4 一四氫咔唑（175奄克）與六氫吡啶反懕，且產物再Μ實 例17之方法去保護以生成檷題化合物，Βρ= 246 — 249 t (55奄克）。 實例19 3—胺基一6 —(吡咯啶一1—基羰基）一1 ’ 2，3 ’ 4一四氬咔唑鹽酸鹽 3 —第三.丁氧羰基胺基一 6 —羧基一 1 . 2，3，4, 一四氫咔唑（140毫克）與吡咯啶反應，且產物再Μ實例 17所述之方法去保護1 Μ生成搮題化合物’ ">ρ=201 — 212 t： ( 81毫克）° 贲例2 0 - 3 —胺基—6 — (N ，.N —二乙基羧醯胺基）一1 ，2 ’ 3 ，4 —四氫咔唑酸鹽 3 —第三.丁氧羰基胺基一6 —羧芬一丨，2，3 · 4 一四氫咔唑（105毫克）與二乙胺反應，且產物如袞例 -31- ______ 中 ffi S 家Γγ 毕（CNS) f 嫌m⑺(1XM W) 81. 6. 10,000¾ (：-：) (請先閲1?背而之注意事項#塥寫本頁)

C 裝. η 五、發明説明¢9 ) Λ 6 η 6 17所述的去保護，Κ生成標題化合物，mp=200 — 205 ID (50奄克）。 實例21 3 —胺基一6 —(乙醮胺基）一1 ，2，3，4 —四氫昨 唑草酸鹽 4—fe醣亞胺基環己酮（1.2克）與4 —(乙醢胺基） 一笨基肼鹽酸鹽（1.0克）反應，且接下來產物K實例3 方法去保護*以生成懷題化合物自由鹼（570毫克）。此 產物一部份（50奄克）K草酸/甲醇處理以生成草酸鹽， 其軟化> 170 Ό ( 38毫克） 實例22 3 —胺基一 6 —(甲烷磺醢胺基）一 1 · 2 * 3，4 —四 氫咔唑草酸鹽 3 — Ifc醸亞胺基一 6 —確基一1 ，2 * 3，4 —四氣昨· 唑（4.00克）溶於熱乙酸乙酯中（130毫升）。對此冷卻 溶液，加入阮來鑛，且混合物在39psi初壓之室溫下氫化 4小時。於滤去不溶物質後，濾液蒸發至乾，且Μ 20%甲 醇水溶液萃取二次，萃取物混合，再減量Μ生成3 —酞酵 亞胺基一 6 —胺基一1 ，2 ，3 ，4 —四氫咔唑（0.31克 )° 上產物（0.50克）溶於新鲜蒸餾的吡啶（30毫升）中， 再加甲烷磺醯基氯（0.28克）及4 一二甲基胺基吡啶（ 46奄克）。混合物於50t下拇拌til熱5小時，再蒸發至乾 。殘留物溶於氯仿中，以水，額水，碳酸氫納水溶液分别 (請先閱1?背而之注意事項#碭寫本頁)

C 裝- 訂_ 線-

C 本紙汶尺度边用中阐S家從毕（CNSHM規格（210x297.6:!^ 81. 6. 10,000¾ (-：)

I 214544 五、發明説明卩〇 ) 經濟部中央炫準^^工消^合作杜印51 洗滌，再乾煉（MgS〇4 )並蒸發至乾Μ生成淺黃固體，其 自乙酵水溶液中再结晶Κ生成3—酞醯亞胺基一6—甲烷 磺醮胺基一1 ，2，3，4 —四氫咔唑（0.27克）。 上化合物懋浮於乙酵（15毫升）中，再加水合肼（ 2.72克）。經室溫下攪拌25分，混合物蒸發至乾、分配於 水及乙酸乙酯之間，且水層再Μ乙酸乙酸萃取。有楗萃取 物混合•水洗、乾燥（MgS04 )再蒸發生成淺黃固體。此 溶於甲酵中並K草酸處·滔（89毫克）。加入***Μ使檷題 化合物结晶（50毫克） ·βρ230 — 233 1C。 實例23 3 —胺基一6 -羧醢胺基甲基一1 ，2，3，4一四氫咔 唑鹽酸鹽 3 —胺基一6 —氰基甲基一1 ，2 ，3，4 —四氫昨唯 (2.5克）與二碳酸二第三· 丁基酯（3.63克）於THF ( 56毫升）中攪拌2小時。THF蒸發，且殘留物分配於碳酸 氫納水溶液及乙酸乙_之間。水相Μ乙酸乙酯再萃取，且 混合物的有機萃取物Κ水洗，乾燥（MgS〇4) ·再蒸發至 乾以留下固體，其Μ***/己烷（2 0 % ) 5开製· Μ生成3 —第三·丁氧羰基胺基一 6 —氰甲基一 1 ，2 ，3 ，4 — 四氫咔唑，呈接白色固體（3 . 4 4克）： 上產物（7.0克）溶於DMS0中（70毫升）|並加過氧化 氫（10 0倍體積，3 . 5毫升）。於授拌1小時後，再加過 氧化納（8 . 5牽升），且混合物室溫下枳拌2小時。加碳 酸鉀（0 . 8 4克），且混合物搜伴一夜及再2 0小時。反應涓 _- 33 -_ 本从张尺度边用中SH家準（CNS)IM規tM210x297公及） 81. 6. 10,000張（H) (諳先閲請背而之注意事項孙填寫本頁) 裝· 線* η c Λ6 __,__η 6 _ 五、發明説明（31) 合物倒入水中（ 500奄升）*且漶出生成的白色固體•自 甲酵中再结晶Μ生成3 —第三♦丁氧羰基胺基一 6 —羧醣 胺基甲基一 1.2，3，4 —四氫咔唑，（5.42克）。 上產物（500克）溶於無水二嗶烷（30毫升）中，再將 HC1氣體泡騰入20分。生成的溶液及沈積的膠蒸發至乾， 且Μ碳酸鉀水溶液處理。此Μ乙酸乙酯萃取•並混合萃取 物、乾爍（MgS〇4 >再蒸發至乾。殘留物溶於甲酵中•並 K遇量的草酸處理。加乙醱以使標題化合物U50奄克） 結晶，·ρ . 257 — 260 υ 。 . 實例2 4 3 —甲胺基一6 —羧醯胺基一 1 ，2，3，4 一四氫咔唑 鹽酸鹽 4—氰基苯基肼邇酸鹽（20.2克）與4—苄醯氧基環己 酮（25·9克 > 溶於冰醋酸，中（400毫升）.且令混合物 迴流加熱1.5小時。令其冷卻後，混合物遇濾，且濾液蒸 發至乾，再以碳酸氫納水溶液中和生成固體沈澱，其以管 柱層析純化（Si〇2:己烷/乙酸乙酯）以生成3 —苄醢氧 基一6 —氰基一1 ，2，3 ，4 —四氣咔·哩（18克）。此 經濟部屮央榀準劝：：：：工消扑分作社印31 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 產物（11.6克）懸浮於乙醇中（230毫升），再以2.5¾ 氫氧化納水溶液（120奄升）處理，並滔流加熱1小時。 冷卻混合物Μ冰醋酸中和並蒸發成固體殘留物，其以水洗 後乾燥可生成3 —控基一 6—氣基一1 ，2 ，3 ，4~四 氫咔唑（6 . 6克）。 上產物（3.57克）溶於無水吡啶（35奄升 再以甲笨 -34__- _ 本紙法尺度逍用中SS家详準执怙公¢) 8i. 6. 10,000¾ 〇 214544 Λ 6η 6 Μ滴部屮央從準巧W工消价合作杜印％ 五、發明説明（32 ) 磺醮基氣（3.51克）/於無水吡啶（35奄升）處理’且混 合物於lOOt：下攢拌2小時。於冷卻後·溶液倒入水中（ 5 00竃升）Μ乙酸乙酯萃取，且後一萃取物以2M HC1洗滌 ，乾燥（MsSOa )，並蒸發至乾。以層析純化（Si〇2:己 烷/乙酸乙_) Μ生成3 —甲苯磺醯氧基一 6 —氰基_1 ，2，3，4 一四氫咔唑（0.53克）。 此產物（0.40克）溶於33%甲胺/酵（25毫升）中，並 於密閉的不绣網權中，Κ100七加熱1.5小時。矜冷卻後 ，混合物蒸發至乾，並以匾析鈍化（s丨0 2 ··氯仿· /甲酵） 生成3 —甲胺基一6 —氰基一 1 ，2，3，4 —四氫咔唑 (0 . 13克）° 上產物（0.12克）溶於THF C10毫升）·且與二碳酸二 第三.丁基_ / THF ( 0.36克，3毫升）在室溫下反懕一 夜。反懕混合物蒸發至乾·分配於2M碳酸氫納溶液及乙酸 乙酯中，且有機萃取物乾燥及蒸發以生成白色固體。此从 ***/己烷研磨K生成3 —第三·丁氧羰基甲基胺基一 6 —氰基_1 , 2 , 3 ，4 —四氫咔唑（0.14克）。 此產物（0.14克）溶於甲酵中（15毫升）1且M20%® 氧化納水溶液（0.20毫升）及30%'過氧化氬（0.20毫升） 混合物處理，全部混合物於室溫下拟伴一夜。加橋亞硫氫 酸納（38毫克），且溶液蒸發至乾，層析氛仿/ 1〇%ΝΗ4〇Η /甲酵）以生成3 —甲胺基一 6 —羧醯胺基一 1 , 2 , 3 ,4 —四氫咔唑（0.12克）。上產物（0.11克 )溶於甲g| ( 1 0毫升）中，並Μ 3 Μ鹽狩在室潘下處理。？昆 _- 35 -_ 本紙5{:尺度边用中 85 S 家烊準丨0x297公.ϊ) 81. 6. 10,03¾ (Η) (請先閲請背而之注意事項枰蜞寫本頁) 裝- 訂- 線· Γ c Μ ，.νΤ- 央 j.；fr ll- 準 人:1 工 ><'!i\· 社 {：!； 214544 Λ 6 I? 6 五、發明説明（33) 合物蒸發至乾，與乙酵共沸K生成固體，其自甲酵/*** 中再结晶，Μ生成檷題化合物* mp327 — 328竹。（80奄 升）。 1H NMR [250 MHZ, DMSO-d6] d 1.25 (3H, t), 1.81-2.05 (1H, m), 2.20-2.38 (1H, m), 2^61-2.79 (1H, m), 2.79-2.94 (2H, m), 2.98-3.28 (3H, dd + s), 3.41-3.60 (1H, m), 7.08 (1H, brd. s), 7.28 (1H, d), 7.60 (1H, d) , 7.82 <1H, brd. s), 8.00 (1H, s), 11.12 (1H, s). 實例25 3 —乙胺基一6 —後藤胺基 草酸鹽 單一 酮（2. •且混 10毫升 。混合 30毫升 混合物 以留下 _，呈 此化 至 90 酸之中 2 / ，2 00克）與 合物冷卻 )溶液， 物過漶· )。對此 於 5 0 p s i 2 / ，2 油狀（2 · 合物（0 . 歷1小時 。水層蒸 '一二甲基三亞甲醇縮 無水乙胺（10 . 0克）及 至5 t：。加四氯化鈦（ 逐滴加入，混合物再於 且蒸發至乾Μ生成油， 溶液中加人M / C漼化劑 2，3，4 —四氫咔唑 1 ，4 —環己焼二 苯（10毫升）混合 0 . 95克）/ 笨（ 室溫下攫拌1小時 其溶於乙醇中（ (100毫克），且 懕力下氫化一夜。催化劑濟出且乙酵蒸發 二甲基三亞甲酵缩4 一乙胺基一環己 0克） 80克） 。甲酸 發至乾 溶於甲骹（20毫 蒸發，a殘留构 K生成4 一乙胺 -36 - 升），且溶液加熱 分配於氯仿及1 Μ鹽 基環己Ρ ( 0 · 40克 (請先閲筇背而之注意事領再塥寫本頁) Γ 裝. ,1T·

C 本紙張尺度逍用中a S家作iMCNS) 1,4規饴（210X297公垃） 81. 6. 10,000¾ (Γ. 51 214544 Λ 6 _ 1? 6 五、發明説明（3今 經濟郎屮央標準而A工消f.·-合作杜印!ίί 上產物（0.40克）與4—羧醢胺基苯基肼II酸鹽（ 0.60克）於冰醋酸（20毫升）中之混合物，迴流加熱1小 時。酸於真空下蒸發成油，其K層析純化（Si〇2 ; CHCU / 10% NH3 / MeOH) * K生成油（0 · 50克）。此產物部份 (150毫克）溶於甲g中，再以草酸處理。溶液Μ***處 理Κ生成標題化合物，呈晶狀固體，mpl65 — 170 ( 1 0 0毫克。 χΗ NMR [250 MHZ, DMSO-d6] d 1.33-2.05 (1H, m), 2.27-2.40 (1H, m) 2.72-3.00 (9H, 2m + s), 3.07-3.22 (1H, dd), 3.50-3.6S (1H, m), 7.05 (：K, brd. s) , 7.27 (1H, d) , 7.50 (iH, d) , 7.81 (iH, brd. s), 8.00 (1H, s), 11.11 (1H, s). 實例26 3 —正丙胺基一6 —羧醢胺基一 1 ，2，3 ，4~四氫咔 唑.草酸鹽 丙胺（1.81克）溶於甲醇（12,5毫升）中 > 並於冷卻下 加入1 . 5 Μ H C 1 /甲醇（1 6 · 6毫升），1分符後，加入單一 2 ' * 2 '—二甲基三亞甲醇鍤1 ，4 一環己烷二酮（ ].〇克），之後再10分鐘後加MS礎ib约（C . 2 3克）。混 合物於室溫下播拌3天。生成的混合物邊濟，且濾液蒸乾 ，Μ 1 Μ H C 1 ( 1 0奄升）冷卻下處理殘留物水解以形成溶 液，其以***洗滌，Κ氫氧化釣水溶莳纷化至rH 1 2，以二 氯甲烷萃取。此萃取物Μ飽和的碳骹S钠水溶液洗，乾烽 _-37 -_ 本紙乐尺度边用中围困家規岱（210X297公犮） 81. 6. 10,C00張（Η) (請先閲請背而之注意事項再项寫本頁) 214544 Λ 6 Μ 6 經濟邶屮央從準^8工消^^^社印^ 五、發明説明（3 5 ) (MgS(U )再蒸乾。層析（Si〇2;氛仿/甲酵/氛）生成 2' ，2'—二甲基三亞甲酵缩4 —正丙胺基環己 此產物（0.66克）水解成酮•其與4—羧醯胺基笨基肼 鹽酸鹽反應，並如實例25般轉化成草酸鹽’ Μ生成標題化 合杨（0.4 4 克）.. ρ > 16 8 t，分解。 實例27 3 —異丙胺基一6 —搂睡胺基一1 ，2，3 ’ 4 —四S昨' 唑草酸鹽 異丙胺（9.54克）MS例25之方法，與單一2' ，2' —二甲基三亞甲酵縮1 ，4 —環己烷二酮（2.0克）反應 *生成2' ，2'—二甲基三亞田酵縮4 一異丙胺基瓖己 酮（2.38克）。此產物（〇.66克..）水解，再與羧醸胺 基苯基肼馥酸盟（0.45克）反應，且混合物如上文般處理 K生成檷題化合物自由鹼（0·34克）。此轉化成草酸鹽’ m p > 2 3 5 t：，分解。 實例28 3 —二甲胺基一6 —搂藤胺基一 1 ，2 ，3 ’ 4一四氫昨 唑草酸鹽 二甲胺（1〇.〇克）與單—，：2'—二甲基三亞甲醇 縮1 ，4 一環己烷二爾（2 · 〇克），以實由2 5的方法反® •Μ生成2' ，2'—二甲基三亞曱酵缩4 一二甲胺基環 己酮（0.72克）。此產物’（〇.72克）水解’並與4一梭酵 胺基苯基胼鹽酸鹽（0 . 4 7克）反應，產均轉成草酸隸， 如上文所述Μ生成標題化合物（〇·2〇克）.™p99—101亡 -33 - + a Γγ^ (CNS) Τ (210 X297^ Ik) 81. 6. 10,000¾ (n； (請先閱請背而之注意事項孙艰¾本頁) ( 裝- 訂 線- Γ 214544 Λ 6 Ιϊ 6 五、發明説明（36 ) 經濟部屮央3ι^.ί·;π工渋伢合汴f-t.2-% 丄H NMR [250 MHZ, DMS0-d6] d 1.83-2.05 (1H, m), 2.27-2.40 (1H, m) 2.72-3.00 <9H, 2m + S), 3.07-3.22 (1H, dd), 3.50-3.68 (1H: m), 7.05 (1H, b?d. s), 7.27 (1H, d), 7.S0 (1H, d), 7.81 (1H, brd. s), 8.00 (1H, s), 11.11 (1H, s). 實例29 3 一节瞭基一 6 —後睡胺基一1 ，2，3.，4 —四氫昨睡 草酸親 苄胺（0.59克）與單一 2' ，2' —二甲基三亞甲醇縮 1 ，4 —環己烷二嗣（1.0克）—反應，接下來亞胺Μ氰氫 硼化納，依實例26之方法湛原，以生成2' — 2'—二甲 基三亞甲醇縮4 —苄胺基環己萌（0.54克）。此產物（ 0.52克）與4 —羧醯胺基笨基眺鹽酸鹽（0.34克）反應， 且產物Μ草酸處理Κ生成標題化合物，ιπρ> 190 1C分解， (0 . 11克）。 實例30 3 —阳；略症基一 6 —梭醒胺基一1 ，2 ，3 ，4 一四氮昨 唑草酸鹽 吡咯啶（15.6克）與單一 2' ，2'—二甲基三亞甲醇 縮1 · 4 —環己烷二酮（2 . 0克）> Μ袞洌2 5的方法反應 ，Μ生成2# ，2'—二甲基三亞田3?縮4 一吡咯啶基環 己酮（1 . 7 4克）。此產物（1 . 7 0克）水解，並與4 —梭館 (請先閲讀背而之注意事項洱蜞寫本頁) Γ 裝· 訂 線. 本紙汝尺度遄用中準（〔⑹例規怙（2】〇x297公甘1 81. 6. 10,000¾ (-：' 214544 Λ 6 Ιί 6 五、發明説明（37) 胺基笨基肼鹽酸鹽（1.70克）反應，且產物如上述Μ草酸 處理，生成標題化合物（32奄克），mp> 190 *分解。 實例31 3 (Ν —甲基乙胺基） 6 —狻醯胺基一 1 ，2，3 4一四氫咔唑草酸鹽 Ν —甲基乙胺（13.0克）與單一 2' 2 , 二甲基 亞甲酵縮1 環己烷二酮（2.0克） Μ霣例25的方 法反應[· Μ生成2 ' 2 / 二甲基三亞甲醇縮4 — (Ν (請先間讀背而之注意事項#艰寫本頁)

C 一甲基乙胺基） 水解，並 及如上述 t：，分解。 實例32 3 —胺基一6 — (2 —羧醢胺基） 環己嗣（1.71克）。此產物（0.86克） 肼鹽酸鹽（0 · 52克）反懕* 合物（76毫克）· mp> 130 與4 一羧醢胺基苯基 地處理而生成標題化 1 ， 2 ， 3 ，4 —四 裝- 訂_ 線· 經 濟 .丨ίμ 屮 央 消 t!r 社 η 氫咔唑草酸鹽 4 一硝基肉桂酸（22.5克） 苯（160毫升）之混合物，迴 混合物過濟，並蒸發成醚基氮 烷中（1升），且氨氣泡騰入 、溶劑於真空下除去•殘留物 以1M氫氧化納溶液震盪。生成 發留下殘留物，再以乙酸乙酷 硝基肉桂醯胺（1 8 . 6克）。此 中（1升），並Μ M / C催化劑 與亞硫醯二氛（2 0 . 8克）於 流加熱4小時。生成的橘色 (22.9¾):，此溶於二氯甲 内，冷卻至2 0 t: Μ下並攪拌 溶於熱乙酸乙龉中·且溶液 的有楗相乾燥•過濾，並蒸 淤漿化生成晶狀固體之4 一 1 8 . 6克）懸浮於乙酵 克）在5 0 ρ s i下氫化 Γ 40 - 木紙汝尺度迖用中S S家規公 81. 6. 10,000¾ (Ξ 214544 Λ 6_ η 6 五、發明説明（38) 經濟部中央桴準;0Hr工消费^忭社印- 1小時。生成的混合物遇滤並蒸發至乾，生成4 一胺基苯 基丙醢胺（17. 1克）。 媛慢加濃鹽酸（4奄升）於冷卻及攪拌下加至4 一胺基 笨基丙醮胺（0.80克）中，溫度保持在50Ό Μ下。對此淤 漿中加入亞硝酸納（0 . 37克）/水（2毫升）*逐滴加入 共歷15分，再多攪拌15分。混濁的溶液形成後，分批加入 氯化錫（2.19克）於濃HC1 (4奄升）之冷卻且攪拌溶液 中，且生成的混合物攒拌1小時。於過《後，溶液減最直 到形成無機沈澱物。此滹出，且滤液蒸乾。殘留的膠自乙 酸中结晶Μ生成粗製的4一肼基苯基丙醯胺鹽酸鹽（ 1 . 05克）° 上產物（1.05克）及4—呔醯.亞胺一環己酮（1.18克） 於醋酸（40毫升）中之混合物，迴流加熱40分。溶劑真空 下除去，且殘留物分配於碳酸鉀水溶液及乙酸乙酯之中° 有機相乾燥（MgS04 )，並蒸乾，且殘留钧層析（Si〇2; CHzC 1 2 /MeOH) ，M生成3 —酞链亞胺基一6 —羧醯胺 基一1 ，2，3 ，4 —四氫咔唑（0.70克）。 此產物（0.70克）溶於甲醇（50牽升），以水合胼（ 1 . 〇毫升）處理，再迴流加熱3 0分。混含均蒸乾，再分配 於乙酸乙酯及碳酸鉀水溶液中。有機袒乾澡（M g S 0 4 ) ’ 並蒸乾，且殘留物溶於乙酵再Μ草酸（83毫克）/乙醇處 理。可形成固體，其自乙酵中再结晶可生成標題化合物（ 110 奄克），mp232 — 5Ό。 藥學調和物 . -41 - __ (請先閱-i*?背而之注意事項#蜞寫本頁) η 裝- -線- 本《•張尺度边用中ffl國家烊毕（CNS)TM規tM21〇x297公殳） 81. 6. 10,000¾ (H) 214544 Λ fi _ΙΓ6 五、發明説明（39) 實例A 供口服之錠劑混合下列而製成 奄克/錠 式（I )化合物 100 乳糖 153 澱粉 33 crospovidone 12 微晶體嫌维素 30 硬脂酸鎂 2 330毫克 (請先閲讀背而之注意枣項洱项寫本頁) 經濟部屮央ί:ί準工消"分作杜印 成為9毫米之錠萷。 實例B 供腸外投予之注射劑由下列製成 % w ： w 式（I)化合物 0.5(UU/v) 1 Μ 檸檬酸 3 0 X ( ν :） 氫氧化納（適量） 至出3.2 注射用水 Β Ρ 至10 0奄升 式I化合物溶於檸樣酸，且pH由Μ氧化納溶液缓慢調至 出3 . 2 。溶液再Μ水加至1 0 0毫升，Μ過濟滅菌並密封於 適當大小的安瓿及小瓶中。 -42 - 本紙汝尺度逍用中S ffi家详毕（CNS)甲.彳規岱（210x297公犮）

Claims (1)

1. 種通式（I )化合物

   經 濟 部 中 央 搮 準 % 印 裝 3. 式（I ) 其中： 代表氳、由素、三氰甲基、硝基、Ci_e垸基、 氧基、-C 0 a R 4、- (C H a) „ C Η、- (C H a) n C 0 H R s R β、 _(CH2)nS〇2NlisRe、Ci-β 烷醣胺基（CH2)n、或 Cl_e 烷基 « » 胺基（CH2)n ; R4代表氫或Ci-β烷基； Rs及Re各自獨立地代表氢或“_β烷基、或”及”加上與 其相接之氮原子形成一個_ ; η代表0、1或2 ;且 R2及R3各自代表氫，Ci-e烷基或苄基或加上與其相接之 氰原子βϋ成一届毗咯啶基或N —六氫吡啶基環； 或其生理上可接受之Μ ·Κ用於治療其中顏示5-ΗΤ!激 動fll微兆之狀況。 根據申誧専利範匾第1項之化合物，其中的狀況為儀頭 痛。 根據申嫌專利範圃第1或2項之化合物，其中R1代表鹵 素、CF3 、（^-«烷氣基、-(CH2)nCN、-(CH2)nCONReRe -β综 ,……：.....................f....................“ (請先聞讀背面之注意事項再滇寫本百) -打· .綠- 甲 4(210X297 公廣） 214544 A7 B7 C7 D7 5. 、申請專利範面 、-(CH2)„S〇2NR5Re 、或G-e烷醯胺基，且R5及Re如申 講專利範圔第1項所定義。 根據申講專利範醒第3項之化合物*其中R1是 -(CH2)„CONIieRe基團，其中η是0 fiReRRe各自镯立地 代表氩、甲基或乙基。 根據申講専利範麵第1或2項之化合物，其中R2及R3各 自獮立地代表氬、甲基或乙基。 一種式（IA)化合物： {請先聞讀背面之注意事項再填穽本頁) •装. R Ν' Η •打· 式（ΙΑ) C 其中R1如申請専利範園第1項所定義，或其蘧。 7. 根據申誚專利範匾第6項所定義之式（ΙΑ)化合物•其係 + ) — 3 —胺基一6 —羧鼸胺基 2 3 · 4 四 •線. Μ咔唑；或其鹽。 根據申請專利範園第6項所定義之式（ΙΑ)化合物 其係 3_胺基一6—羧_胺基 2*3*4 —四 經 濟 部 中 央 m 準 局 印 裝 Μ咔唑；或其馥。 根據申講專利範_第6項所定義之式（ΙΑ)化合物，係理 f 4 (210X297 公廣） 2 - AT B7 C7 D7 214544 六、申請專利範®: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 自下列： • 3—胺基一6 —氰基一1 ，2 ，3 ，4 一四S咔唑； ，3_胺基一6 —甲氧基一1 ，2 ，3，4 一四氳咔唑； -3 —胺基_6_溴一1 ，2，3，4_四氫咔唑； 〜3_胺基_6_甲基_1 ，2 · 3，4 一四氮咔唑； -3 —胺基一6 —乙氧羰基一 1 ，2，3，4 —四氫咔唑 » '3 —胺基一6 —(沁一甲基羧醯胺基）_1 ，2，3，4 一四氫咔唑； ,3 —胺基一6 —氰甲基一 1 ，2，3，4 —四氫咔唑； -3 —胺基一6_(N_甲基《醣胺基甲基）一1 ，2，3 ，4 一四氫咔唑； -3 —胺基_6_氯一1 ，2，3 * 4 —四氳咔唑； -3 —胺基一6 —三氟甲基_1 ，2，3，4 一四氫咔唑 » -3 —胺基一6 —正丁氧基一1 ，2，3，4 —四氳咔唑 t -3 —胺一 6 —磺醢胺基一1 * 2，3，4 一四氫咔唑 9 l3 —胺基一6 —硝基_1 ，2，3，4 一四氳咔唑； 3 -胺基一6 — (N，N —二甲基羧醢胺基）_1 ，2 · -3，4 —四氫咔唑； 經濟部中央樣準局印«. 、3_胺基一 6 —（六氫吡啶_1 一基羰基）一1 ，2，3 ，4 一四氫咔唑； 甲4(210X297 公廣） Α7 Β7 C7 D7 經濟部中央搮準扃印焚 六 '申請專利範面二 -3 —胺基一6 —（吡咯啶一1—基羰基）一1 ，2，3， 4 —四氫咔唑； 3_胺基一6_(N，N —二乙基羧釀胺基）一1 ，2， -3，4 —四氫咔唑； •3 —胺基一6 —(乙醣胺基）一1 ，2，3，4 —四氫咔 唑； 3 —胺基一6_甲烷磺《胺基一1 ，2，3 ，4_四氫 咔唑； ,3 —胺基一6 —羧醢胺甲基一1 ，2，3，4 一四S咔 唑； 3 -胺基- 6- (2 -羧趣胺基乙基）一1，2，3，4 一四氫咔唑；或其鼸。 10. 根據申誚専利範圃第1項所定義之式（I)化合物，其係 3 —甲胺基_6 —羧醢胺基_1 ，2，3，4 —四氪咔 唑；或其鹽。 11. 根據申請專利範圃第1項所定義之式（I )化合物，其係 3_乙胺基一6_羧鼸胺基一1 ，2，3，4 —四籯咔 — 唑；或。 12. 根據申請專利範園第1項所定義之式（I)化合物*其係 3_正丙胺基一 6_羧醣胺基一 1 ，2，3，4 一四fi 咔唑；或其鹽。 13. 根據申謫專利範圏第1項所定義之式（I )化合物，其係 3 —異丙胺基一 6 —羧醯胺基一 1 ，2，3，4 —四fi 咔唑；或其》。 __- A - _ T4(210X297 公廣） (請先閑讀背面之注意事項再填宵本百) •裝. .打· C A7 214544 ο -----；__D7 六、申請專利範®二 14. 根據申請専利範園第1項所定義之式（I)化合物，其係 3 —二甲胺基一 6 —楼ffi胺基一1 ，2，3，4 —四想 咔唑；或其鹽。 15. 根據申誧専利範_第1項所定義之式（I)化合物，其係 3 —苄胺基一 6 —羧鼸胺基一1 ，2 · 3，4 —四氫昨 唑； 3 —吡〇&啶基一6 —羧醢胺基一 1 ，2，3，4 一四氫 咔唑； 3 — (N —(甲基）乙胺基）_6 —羧雄胺基一 1 ，2，3 ，4 一四氳咔唑；或其豔。 16. —種製備如申請専利範鼷第6項所定義之式（IA)化合物 或如申請専利範園10至15項任一項所定義之式（I )化合 物之方法，此方法包括：. ㈧將式（H )化合物 {請先閱讀背面之注意事項再填tr本頁)

   式 經濟部中央搮準局印製 中 其 式 與 f 4 (210X297 公灃) 第 園 範 利 専 嫌 申 如 鹽 成 加 酸 其 或 \J 義 定 所 項 物 合 化 5 214544 A? B7 C7 D7 六、申請專利範® NR R 式（I ) (其中R2及R3如申講専利範圓第1項所定義）或其N —經 保護的衍生物反應；或者 ©將式（IV )化合物： R Ν' Η 式（IV ) (其中1}¾申請専利範園第1項所定義） 蘭）與式HHR2R3之化合物反應； Ο式（V )化合物 且Z為離去基 (請先W讀背面之注意事項再填奪本頁) .装- •訂· C 經濟部中央橾準局印裝 f 4 (210X297公灃) 6 A7 214544 B7 C7 D7 六、申請專利範面二

   H2N(CH2)n\^rx f請先閱讀背面之注意事項再填鸾本頁) Η 式（V ) 與醢化劑或磺醢化劑反應； 〇將式（I )化合物轉成另一種式（I )化合物*如：山欲 製備其中R1代表-(CH2)„C0NH2$C02R4之式（1 )化合钧 時，則水解其中R1代表_(CH2)„CN之式（I )化合物’或 其N —經保護之衍生物； (ii )欲製備其中R1代表-COHR8Re之式（I )化合物•則胺 化其中R1代表- C〇2H之式（I )化合物*或其N —經保嫌 之衍生物；或 (m)欲製檐其中R2及R3之一為氮，且另一者為“-β烷基 之式（I )化合物，則烷化其中R2及R3均為氫之式U )化 合物； (iv)欲製備其中R1代表羥基之式（I )化合物，則解鑪其 中R1代表烷氧基或芳烷氣基之化合物； 之後若必」要時，將任何經保罐之氮原子去保護，且若必 -要時則I""成軀。 17. -種用於治療其中顯示5-HTi激動两微兆狀況之蕖學姐 成物’含有如申請専利範園第1項所定義之式（I )化合 物或其生理上可接受的鼸及生理上可接受的載體。 經濟部中央搮準Λ印装 18. 根據申請專利範圃第17項之藥學姐成物•其中該式 化合物係如申謫專利範園第7至15項任一項所定義之化 合物。 甲 4 (210X297 公灃)