JPH03223251A - アミノナフタレン化合物 - Google Patents
アミノナフタレン化合物Info
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Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は医薬、特に脳内低酸素及び脳虚血にともなう諸
症状、特に脳17腫に対する有効な新規環状アミン化合
物に関する。
症状、特に脳17腫に対する有効な新規環状アミン化合
物に関する。
従来の技術及び発明か解決しようとする課題脳内新生物
質、外傷圧による頭蓋内圧上昇や、脳虚血により引き起
こされる脳浮腫に対し、現在トラれている手段としては
、ステロイトホルモンの大量投与、エチレングリコール
による浸透圧を利用した方法等があるか、有効性、副作
用において満足すべき薬剤は皆無なのか現状である。
質、外傷圧による頭蓋内圧上昇や、脳虚血により引き起
こされる脳浮腫に対し、現在トラれている手段としては
、ステロイトホルモンの大量投与、エチレングリコール
による浸透圧を利用した方法等があるか、有効性、副作
用において満足すべき薬剤は皆無なのか現状である。
本発明の目的は、脳浮腫の有効な治療剤となり得る新規
化合物を提供することである。
化合物を提供することである。
課題を解決するための手段
本発明者らは、中枢神経系、とりわけ脳虚血にともなう
脳17腫の改善薬として有用な化合物の採索に鋭意努力
を重ねた結果、式(1) [式中、Bは置換されていてもよい飽和又は不飽和の5
〜7員アサ複素環状基を示し、Aは結合手又は炭化水素
残基、オキソ基、ヒドロ牛/イミ7基若しくはヒドロキ
ン基で置換されていてもよい二価又は三価の脂肪族炭化
水素残基を示し、=:は単結合若しくは二重結合を示し
く但し、Aか結合手を表す時は=:=は単結合を表す)
、R2,R3はそれぞれ独立して水素原子若しくは置換
基を有していてもよい炭化水素残基を示すか又は、隣接
する窒素原子とともに環状アミ7基を形成していてもよ
く、pは1又は2を示す]で表わされる環状アミン化合
物1以下単に化合物(1)と称することかある]、およ
びその塩の創製に成功するとともに、それらか優れた脳
浮腫改善作用を示すことを知見し、さらに検討を重ねて
本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は上記
式(1)で表わされる環状アミン化合物およびその塩並
びにそれらを含有することを特徴とする脳/−?腫治療
剤及び脳・神経細胞保護剤に関する。又、本発明化合物
(1)のうち、とりわけBかNの位置でペンシル基(ヘ
ンシル基は置換されていてもよい)で置換された5〜7
員アザ複素環状基である化合物(以下化合物(1′)と
称する)等は、強いコリンエステラーセ阻害活性を有す
ることも見い出された。
脳17腫の改善薬として有用な化合物の採索に鋭意努力
を重ねた結果、式(1) [式中、Bは置換されていてもよい飽和又は不飽和の5
〜7員アサ複素環状基を示し、Aは結合手又は炭化水素
残基、オキソ基、ヒドロ牛/イミ7基若しくはヒドロキ
ン基で置換されていてもよい二価又は三価の脂肪族炭化
水素残基を示し、=:は単結合若しくは二重結合を示し
く但し、Aか結合手を表す時は=:=は単結合を表す)
、R2,R3はそれぞれ独立して水素原子若しくは置換
基を有していてもよい炭化水素残基を示すか又は、隣接
する窒素原子とともに環状アミ7基を形成していてもよ
く、pは1又は2を示す]で表わされる環状アミン化合
物1以下単に化合物(1)と称することかある]、およ
びその塩の創製に成功するとともに、それらか優れた脳
浮腫改善作用を示すことを知見し、さらに検討を重ねて
本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は上記
式(1)で表わされる環状アミン化合物およびその塩並
びにそれらを含有することを特徴とする脳/−?腫治療
剤及び脳・神経細胞保護剤に関する。又、本発明化合物
(1)のうち、とりわけBかNの位置でペンシル基(ヘ
ンシル基は置換されていてもよい)で置換された5〜7
員アザ複素環状基である化合物(以下化合物(1′)と
称する)等は、強いコリンエステラーセ阻害活性を有す
ることも見い出された。
前記式(1)において、Bで表わされる[置換されてい
てもよい飽和又は不飽和の5〜7員アサ複素環状基ゴと
しては、含窒素5〜7員複素環で飽和のものも不飽和の
ものも含まれる。特に好まし式中、R1は水素原子、置
換基を有していてもよい炭化水素残基又は置換基を有し
ていてもよいア/ル基を示し、mはOlI又は2を示す
]等で表わされる窒素を1個含有する飽和又は不飽和の
5〜7員複素環基かあげられる。尚Bて表わされる環と
しては、環を形成する窒素原子以外の位置つまり炭素原
子の位置で−A−か結合しているものか好ましい。以下
、上記飽和と不飽和の環を含この場合R1は環が−A−
とN位以外の位置つまり炭素原子と結合し、かつ環か飽
和又はNを含まない位置でのみ1部不飽和の時のみN位
か有する前記の水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素残基又は置換基を有していてもよいアンル基を示
すものとする。
てもよい飽和又は不飽和の5〜7員アサ複素環状基ゴと
しては、含窒素5〜7員複素環で飽和のものも不飽和の
ものも含まれる。特に好まし式中、R1は水素原子、置
換基を有していてもよい炭化水素残基又は置換基を有し
ていてもよいア/ル基を示し、mはOlI又は2を示す
]等で表わされる窒素を1個含有する飽和又は不飽和の
5〜7員複素環基かあげられる。尚Bて表わされる環と
しては、環を形成する窒素原子以外の位置つまり炭素原
子の位置で−A−か結合しているものか好ましい。以下
、上記飽和と不飽和の環を含この場合R1は環が−A−
とN位以外の位置つまり炭素原子と結合し、かつ環か飽
和又はNを含まない位置でのみ1部不飽和の時のみN位
か有する前記の水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素残基又は置換基を有していてもよいアンル基を示
すものとする。
R1およびR,、R3で示される「置換基を有していて
もよい炭化水素残基廖およびAで表わされる「炭化水素
残基、オキソ基若しくはヒドロキシ基で置換されていて
もよい二価又は三価の脂肪族炭化水素残基」における置
換基としての1炭化水素残基」としては、例えば炭素数
1〜6のアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピ
ル ブチル、ヘキシル、4−メチルペンチル)、ビニル
アリル、2−ブチニール等の炭素数2〜4のアルケニル
基、プロパルキル、2−ブチニル等の炭素数2〜4のア
ルキニル基、フェニIし、ナフチル等のアリール基、ヘ
ンンル、ジフェニルメチル、フェニルエチル、ナフチル
メチル、ナフチルエチル等のアラルキル基等があげられ
る。RI+ R、およびR8におけるアリール基、アラ
ルキル基はその環状に1〜3の置換基を有していてもよ
く、置換基としては例えば、炭素数1〜3のアルコキン
基(例、メトキシ、エトキ/)、炭素数1〜3のアルキ
ル基(L メチル、エチル、プロピル)、ソアノ。
もよい炭化水素残基廖およびAで表わされる「炭化水素
残基、オキソ基若しくはヒドロキシ基で置換されていて
もよい二価又は三価の脂肪族炭化水素残基」における置
換基としての1炭化水素残基」としては、例えば炭素数
1〜6のアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピ
ル ブチル、ヘキシル、4−メチルペンチル)、ビニル
アリル、2−ブチニール等の炭素数2〜4のアルケニル
基、プロパルキル、2−ブチニル等の炭素数2〜4のア
ルキニル基、フェニIし、ナフチル等のアリール基、ヘ
ンンル、ジフェニルメチル、フェニルエチル、ナフチル
メチル、ナフチルエチル等のアラルキル基等があげられ
る。RI+ R、およびR8におけるアリール基、アラ
ルキル基はその環状に1〜3の置換基を有していてもよ
く、置換基としては例えば、炭素数1〜3のアルコキン
基(例、メトキシ、エトキ/)、炭素数1〜3のアルキ
ル基(L メチル、エチル、プロピル)、ソアノ。
アミ7基、モノ−又はジーC1−8アルキルアミ7基、
5〜7員環状アミン基、水酸基、ニトロ、ハロゲン(例
、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)等か挙げられる。
5〜7員環状アミン基、水酸基、ニトロ、ハロゲン(例
、塩素原子、フッ素原子、臭素原子)等か挙げられる。
さらにアラルキル基のアルキル基部分はオキソ基、ヒド
ロキン基で置換されていてもよい。
ロキン基で置換されていてもよい。
又、RI+ R、およびR3で表わされる上記アルキル
基、アルケニル基及びアルキニル基か有していてもよい
置換基としては、例えば上記したようなハロケン、炭素
数1〜3のアルコキン、/アノ、アミ7基 モ/−又は
’; C+−sアルキルアミノ基5〜7員環状アミノ
基及び水酸基等があげられる。
基、アルケニル基及びアルキニル基か有していてもよい
置換基としては、例えば上記したようなハロケン、炭素
数1〜3のアルコキン、/アノ、アミ7基 モ/−又は
’; C+−sアルキルアミノ基5〜7員環状アミノ
基及び水酸基等があげられる。
R3で表わされる7置換基を有していてもよいアシル基
」の「アノル基」としては、カルホン酸アシル(例えば
、アセチル、プロピオニル、ブチノルなとの炭素数2〜
6のアルキルカルホニル)置換オキシカルボニル(例え
ば、メチルオキシカルホニル、 第三7’チルオキ7カ
ルポニル、ヘンジルオキンカルホニルなどの炭素数2〜
8のアルキル又はアラルキルオキンカルホニル)かあげ
られる。
」の「アノル基」としては、カルホン酸アシル(例えば
、アセチル、プロピオニル、ブチノルなとの炭素数2〜
6のアルキルカルホニル)置換オキシカルボニル(例え
ば、メチルオキシカルホニル、 第三7’チルオキ7カ
ルポニル、ヘンジルオキンカルホニルなどの炭素数2〜
8のアルキル又はアラルキルオキンカルホニル)かあげ
られる。
これらアシル基が有していてもよい置換基としてはハロ
ゲン(例えば、ヨウ素、臭素、フッ素塩素)、アミノ基
、炭素数l〜6のアルキル基(例えば、メチル、エチル
、プロピル、ヘキシル)を有する1級又は2級アミ7基
等か挙げられ、これらの基を1〜3好ましくは1〜2個
有していてもよい。
ゲン(例えば、ヨウ素、臭素、フッ素塩素)、アミノ基
、炭素数l〜6のアルキル基(例えば、メチル、エチル
、プロピル、ヘキシル)を有する1級又は2級アミ7基
等か挙げられ、これらの基を1〜3好ましくは1〜2個
有していてもよい。
R,、R3か隣接する窒素原子と共に形成する環状アミ
7基としては、含窒素5〜7員複素環基か含まれ、例え
ば、式 Sは0,1,2.tは1,2を示し、R4はこれらR,
、R3で形成される環状アミ7基か有していてもよい置
換基又は水素を示し置換基としては例えば、炭素数1〜
3のアルキル基(例えばメチルエチル、プロピル)、炭
素数1−3のアルキルカルホニル(例、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル)、オキソ、ヒドロキシ、フェニル
、ヘンシル。
7基としては、含窒素5〜7員複素環基か含まれ、例え
ば、式 Sは0,1,2.tは1,2を示し、R4はこれらR,
、R3で形成される環状アミ7基か有していてもよい置
換基又は水素を示し置換基としては例えば、炭素数1〜
3のアルキル基(例えばメチルエチル、プロピル)、炭
素数1−3のアルキルカルホニル(例、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル)、オキソ、ヒドロキシ、フェニル
、ヘンシル。
/フェニルメチル、アミノ基のような置換基を示す。A
で示される一炭化水素残基、オキソ基、又はヒドロキシ
基で置換されてもよい2価又は3価の脂肪族炭化水素残
基−・とじては例えば炭素数1〜6アルキレン鎖又はア
ルケニレン鎖及びメチン基等が好ましい。
で示される一炭化水素残基、オキソ基、又はヒドロキシ
基で置換されてもよい2価又は3価の脂肪族炭化水素残
基−・とじては例えば炭素数1〜6アルキレン鎖又はア
ルケニレン鎖及びメチン基等が好ましい。
○HO
例えば、−CH,−、−呂H−−と
Q 0
CH2さ一、 −CH1CH2−、−CH2CH2(!
−CH=CH−(CH2)2−、 −CH−で表わされ
る基等が挙げられる。
CH2さ一、 −CH1CH2−、−CH2CH2(!
−CH=CH−(CH2)2−、 −CH−で表わされ
る基等が挙げられる。
前記(1)式で示される化合物の好ましい態様としては
、例えば、下記のものか挙げられる。
、例えば、下記のものか挙げられる。
R,は好ましくは、水素、炭素数1〜4のアルキル基及
び置換されていてもよいヘンシル基、さらに好ましくは
、水素、炭素数1〜2のアルキル基及び置換されていて
もよいベンジル基である。
び置換されていてもよいヘンシル基、さらに好ましくは
、水素、炭素数1〜2のアルキル基及び置換されていて
もよいベンジル基である。
R1がベンジル基である化合物は、とりわけコリンエス
テラーゼ阻害作用の点て、又R1か水素又はアルキル基
のものは脳浮腫治療作用の点て好ましい傾向にある。R
2,R3は好ましくは炭素数1〜4のアルキル基、フェ
ニルメチル基又は隣接する窒素原子と共に環状アミ7基
を形成している場合であり、さらに好ましくは炭素数1
〜3のアル1.2.R,は水t フェニル、ベンジル
の場合である。Bとしては、好ましくはピペリジル基ピ
ロリ/ル基2 ピロ1ノル基、ビリ/ニル基があげられ
る。Bとしては、とりわけピペリジル基か好マシい。A
は好ましくは、ヒドロキシメチレン、R6 式 −〇−で表わされる基(ここでR5+ R、は;q 水素又は炭素数1〜3のアルキル基で、qは12の場合
であり全炭素数は6を越えない)、及び(CH2)(C
−((2はO〜4の整数で、−C−を0
0 経てナフタレ/環に結合している基を示す)さらに好ま
しくは、メチレノ、ヒドロキンメチレン基支ひ−CH,
CH3C−である。mは1,2か好ま○ しく、特に1か好ましい。
テラーゼ阻害作用の点て、又R1か水素又はアルキル基
のものは脳浮腫治療作用の点て好ましい傾向にある。R
2,R3は好ましくは炭素数1〜4のアルキル基、フェ
ニルメチル基又は隣接する窒素原子と共に環状アミ7基
を形成している場合であり、さらに好ましくは炭素数1
〜3のアル1.2.R,は水t フェニル、ベンジル
の場合である。Bとしては、好ましくはピペリジル基ピ
ロリ/ル基2 ピロ1ノル基、ビリ/ニル基があげられ
る。Bとしては、とりわけピペリジル基か好マシい。A
は好ましくは、ヒドロキシメチレン、R6 式 −〇−で表わされる基(ここでR5+ R、は;q 水素又は炭素数1〜3のアルキル基で、qは12の場合
であり全炭素数は6を越えない)、及び(CH2)(C
−((2はO〜4の整数で、−C−を0
0 経てナフタレ/環に結合している基を示す)さらに好ま
しくは、メチレノ、ヒドロキンメチレン基支ひ−CH,
CH3C−である。mは1,2か好ま○ しく、特に1か好ましい。
特に、BかN−ヘンノル置換ピペリ/ニル基テある化合
物は、コリンエステラーセ阻害作用の点で好ましい。
物は、コリンエステラーセ阻害作用の点で好ましい。
とりわけ式
[式中、QはO〜4の整数で、R7及びR3は前祝の通
りである]で表わされる化合物か、コリンエステラーセ
阻害作用の点からより好ましい化合物である。
りである]で表わされる化合物か、コリンエステラーセ
阻害作用の点からより好ましい化合物である。
又、Bかピペリジニル基(っまりR1が水素原子)で、
かつAかメチレン基である化合物は、脳浮腫治療作用の
点て特に好ましい。
かつAかメチレン基である化合物は、脳浮腫治療作用の
点て特に好ましい。
本発明の化合物(1)は、酸付加塩、とりわけ生理学的
に許容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの
塩としては、たとえば無機塩(例えば、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸、臭化水素酸)、あるいは有機酸く例えば、
酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、
クエン酸、リンコ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン
酸、ヘンセンスルホン酸)との塩か挙げろれる。
に許容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの
塩としては、たとえば無機塩(例えば、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸、臭化水素酸)、あるいは有機酸く例えば、
酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、
クエン酸、リンコ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン
酸、ヘンセンスルホン酸)との塩か挙げろれる。
本発明の化合物の製造法を以下に述へる。
式(1)で表わされる本発明の目的化合物のうち、式(
Ia) 位の置換基であり、R3の定義のうち、置換基を有して
いてもよいアシル基を示す。Dは結合手もしくは、炭化
水素残基、オキソ基あるいはヒドロキシ基で置換されて
いてもよい炭素数1〜5のアルキレン基を意味し、R,
、R3,m、pは前記と同意義:1で表わされる化合物
(以下、単に化合物(la)と称する。以下同様に略称
する)は、例えば、式(II) 2ニニ/ [式中、D、R?+ mは前記と同意義であり、 Xは
ハロゲン(例えば、塩素、臭素、ヨウ素)を示す」で表
わされる化合物と、例えば、式(III)[式中、pは
前記と同意義であり、Yはハロゲン(例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素)を示す。
Ia) 位の置換基であり、R3の定義のうち、置換基を有して
いてもよいアシル基を示す。Dは結合手もしくは、炭化
水素残基、オキソ基あるいはヒドロキシ基で置換されて
いてもよい炭素数1〜5のアルキレン基を意味し、R,
、R3,m、pは前記と同意義:1で表わされる化合物
(以下、単に化合物(la)と称する。以下同様に略称
する)は、例えば、式(II) 2ニニ/ [式中、D、R?+ mは前記と同意義であり、 Xは
ハロゲン(例えば、塩素、臭素、ヨウ素)を示す」で表
わされる化合物と、例えば、式(III)[式中、pは
前記と同意義であり、Yはハロゲン(例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素)を示す。
コで表わされる化合物とを反応して得られる化合物、式
(IV) ]式中、D、R7,Y、m 、pは前記と同意義。]で
表わされる化合物と、例えば式(V)「式中、R,、R
3は前記と同意義。コで表わされる化合物とを反応する
ことにより製造することかできる。
(IV) ]式中、D、R7,Y、m 、pは前記と同意義。]で
表わされる化合物と、例えば式(V)「式中、R,、R
3は前記と同意義。コで表わされる化合物とを反応する
ことにより製造することかできる。
ここで、式(II)で表わされる化合物は、公知方法あ
るいはそれに準しる方法により製造することかできる。
るいはそれに準しる方法により製造することかできる。
例えば、ケミカル ファルマ/ニーティカル ブリティ
ン 第34巻、3747〜3761(1986)に記載
の製法に従って製造することもてきる。
ン 第34巻、3747〜3761(1986)に記載
の製法に従って製造することもてきる。
式(It)で表わされる化合物と、式(I[l)で示さ
れる化合物との反応は、自体公知の方法で行なうことか
できる。例えば、式(It)で表わされる化合物と式(
III)で表わされる化合物を、溶媒を用いずに、また
は溶媒中、必要により酸等の存在下、反応させることに
よって行なえる。酸としては、いわゆるルイス酸2例え
ば塩化アルミニウム、塩化亜鉛塩化チタンなとか挙げら
れる。溶媒としては、反応を妨げないかきり、化学反応
において、一般に使用される溶媒ならばいずれもよく、
例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ニトロヘン
セン二硫化炭素などの溶媒中、−30°〜150°C程
度、好ましくは20°C〜100°C程度の温度で行な
うことができる。通常式(II)で表わされる化合物1
モルに対し、式(III)で表わされる化合物を約1〜
20モル、好ましくは約2〜5モル量用いられる。式(
IV)で表わされる化合物と、式(V)で表わされる化
合物との反応も自体公知の方法で行なうことかできる。
れる化合物との反応は、自体公知の方法で行なうことか
できる。例えば、式(It)で表わされる化合物と式(
III)で表わされる化合物を、溶媒を用いずに、また
は溶媒中、必要により酸等の存在下、反応させることに
よって行なえる。酸としては、いわゆるルイス酸2例え
ば塩化アルミニウム、塩化亜鉛塩化チタンなとか挙げら
れる。溶媒としては、反応を妨げないかきり、化学反応
において、一般に使用される溶媒ならばいずれもよく、
例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ニトロヘン
セン二硫化炭素などの溶媒中、−30°〜150°C程
度、好ましくは20°C〜100°C程度の温度で行な
うことができる。通常式(II)で表わされる化合物1
モルに対し、式(III)で表わされる化合物を約1〜
20モル、好ましくは約2〜5モル量用いられる。式(
IV)で表わされる化合物と、式(V)で表わされる化
合物との反応も自体公知の方法で行なうことかできる。
例えば式(IV)で表わされる化合物と式(V)で表わ
される化合物を、溶媒を用いずに、または溶媒中、−5
0°〜300 ’C程度、好ましくは20°C〜200
°C程度の温度で行なうことかできる。溶媒としては一
般に使用される溶媒ならばいずれてもよく、例えば水、
メタノールエタノール、フロパノール、クロロホルム、
/クロロメタン ベンセン、トルエン、キ/レン、アセ
トニトリル、/メチルホルムアミド、N−メチルピロリ
ドン、ジメチルスルホキシドなとか挙げられる。さらに
本反応は必要に応して、たとえば、ピリンン、4−ンメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレン
ジアミン、テトラメチルエチレンノアミンなどの有機塩
基や、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリウム、水
素化カリウムなとの存在下に行なうことができる。式(
IV)で表わされる化合物1モルに対して、式(V)で
表わされる化合物は通常約1〜10モル量、好ましくは
2〜4モル量程度用いる。又、反応時間は通常約1時間
〜48時間、好ましくは10時間〜20時間程度である
。
される化合物を、溶媒を用いずに、または溶媒中、−5
0°〜300 ’C程度、好ましくは20°C〜200
°C程度の温度で行なうことかできる。溶媒としては一
般に使用される溶媒ならばいずれてもよく、例えば水、
メタノールエタノール、フロパノール、クロロホルム、
/クロロメタン ベンセン、トルエン、キ/レン、アセ
トニトリル、/メチルホルムアミド、N−メチルピロリ
ドン、ジメチルスルホキシドなとか挙げられる。さらに
本反応は必要に応して、たとえば、ピリンン、4−ンメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレン
ジアミン、テトラメチルエチレンノアミンなどの有機塩
基や、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリウム、水
素化カリウムなとの存在下に行なうことができる。式(
IV)で表わされる化合物1モルに対して、式(V)で
表わされる化合物は通常約1〜10モル量、好ましくは
2〜4モル量程度用いる。又、反応時間は通常約1時間
〜48時間、好ましくは10時間〜20時間程度である
。
また化合物(1)のうち化合物(1b)、7「\
式中、
2
R3・
は前記と同意義。
【ゴ・、
但し、
N
環のN位の水素原子は、
開環
か飽和の時のみ存在することを意味する。]は、上記式
(la)で示される化合物を、酸又は塩基で処理するこ
とにより製造することかできる。すなわち式(Ia)で
表わされる化合物を鉱酸(例えば硝酸、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ素酸、硫酸等)またはアルカリ金属水酸化(例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化リチウム等)の水溶液中、10°から15
0°C2好ましくは50°から100°Cで行なうこと
ができる。通常式(Ia)で示される化合物に対し、酸
又は塩基を10〜100当量、好ましくは20〜40当
量用いる。酸および塩基の強さとしては、1規定から1
0規定前後かよく、好ましくは4規定から10規定で行
なうことかできる。反応時間は、反応温度にもよるか、
通常1時間から24時間、好ましくは2時間から10時
間程度である。
(la)で示される化合物を、酸又は塩基で処理するこ
とにより製造することかできる。すなわち式(Ia)で
表わされる化合物を鉱酸(例えば硝酸、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ素酸、硫酸等)またはアルカリ金属水酸化(例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化リチウム等)の水溶液中、10°から15
0°C2好ましくは50°から100°Cで行なうこと
ができる。通常式(Ia)で示される化合物に対し、酸
又は塩基を10〜100当量、好ましくは20〜40当
量用いる。酸および塩基の強さとしては、1規定から1
0規定前後かよく、好ましくは4規定から10規定で行
なうことかできる。反応時間は、反応温度にもよるか、
通常1時間から24時間、好ましくは2時間から10時
間程度である。
また化合物(lc)
E式中、D、R21R3,R71m+ pは前記と同意
義。]は、式(Ia)で示される化合物を、自体公知の
方法で還元することにより、製造することができる。例
えば式(Ia)で示される化合物を、溶媒中、触媒存在
下、接触水素還元することにより製造することかできる
。溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反応におい
て一牧に使用される溶媒ならばいずれてもよく、例えば
水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、触[し
ては、パラジウム系、ロジウム系、白金系、う不−二、
ケル系の触媒存在下、−10°C〜100°C9好まし
くは20°C〜50°C程度で、水素圧1気圧〜100
気圧、好ましくは1気圧から5気圧必要ならば酸存在下
で行なうことかできる。用いられる酸としては、鉱酸(
例えば、塩酸、硝酸。
義。]は、式(Ia)で示される化合物を、自体公知の
方法で還元することにより、製造することができる。例
えば式(Ia)で示される化合物を、溶媒中、触媒存在
下、接触水素還元することにより製造することかできる
。溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反応におい
て一牧に使用される溶媒ならばいずれてもよく、例えば
水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、触[し
ては、パラジウム系、ロジウム系、白金系、う不−二、
ケル系の触媒存在下、−10°C〜100°C9好まし
くは20°C〜50°C程度で、水素圧1気圧〜100
気圧、好ましくは1気圧から5気圧必要ならば酸存在下
で行なうことかできる。用いられる酸としては、鉱酸(
例えば、塩酸、硝酸。
リン酸、臭化水素酸)あるいは有機酸く例えば、酢酸1
プロピオン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸)などが挙げられる。また式(I
a)で示される化合物を、溶媒中、金属水素化物(例え
ば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリフェ
ニルスズ)、金属水素錯化合物(例えば、水素化アルミ
ニウムリチウム水素化アルミニウムナトリウム、水素化
トリエトキシアルミニウムナトリウム)、ジボラン、置
換ボラン(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)で処理す
ることにより製造することができる。このような金属水
素化物等は、化合物(IaHモルに対し、通常0.3〜
5モル、好ましくは1モル〜2モル用いられる。用いら
れる溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反応にお
いて一般に使用される溶媒ならいずれでもよく、プロト
ン性溶媒(L水、 メタノール、エタ/−ル、プロパ
ツール)もしくは非プロトン性溶媒(例、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン)なとの溶媒中、
−10’cから200’C,好ましくは20’Cから1
00℃の温度で行なうことができる。
プロピオン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、
トルエンスルホン酸)などが挙げられる。また式(I
a)で示される化合物を、溶媒中、金属水素化物(例え
ば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリフェ
ニルスズ)、金属水素錯化合物(例えば、水素化アルミ
ニウムリチウム水素化アルミニウムナトリウム、水素化
トリエトキシアルミニウムナトリウム)、ジボラン、置
換ボラン(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)で処理す
ることにより製造することができる。このような金属水
素化物等は、化合物(IaHモルに対し、通常0.3〜
5モル、好ましくは1モル〜2モル用いられる。用いら
れる溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反応にお
いて一般に使用される溶媒ならいずれでもよく、プロト
ン性溶媒(L水、 メタノール、エタ/−ル、プロパ
ツール)もしくは非プロトン性溶媒(例、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン)なとの溶媒中、
−10’cから200’C,好ましくは20’Cから1
00℃の温度で行なうことができる。
また化合物(Id)
[式中、D、R,、R31m + p は前記と同
意義1は、式(I c)で示される化合物を、酸または
塩基で処理するか、式(Ib)で示される化合物を、自
体公知の方法で還元することにより、製造する事ができ
る。式(Ic)で示される化合物を、酸または塩基で処
理する際に用いる酸または塩基としては、鉱酸(例えば
硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸等)またはア
ルカリ金属水酸化(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等)かあげら
れる。該処理はこれら酸または塩基の水溶液中、10’
から150°C5好ましくは50°から100°Cで行
なうことかできる。酸および塩基の強さとしては、1規
定から10規定前後かよく、好ましくは4規定から10
規定で行なうことができる。式(Ic)で示される化合
物に対し、酸又は塩基を通常約20〜40当量用いる。
意義1は、式(I c)で示される化合物を、酸または
塩基で処理するか、式(Ib)で示される化合物を、自
体公知の方法で還元することにより、製造する事ができ
る。式(Ic)で示される化合物を、酸または塩基で処
理する際に用いる酸または塩基としては、鉱酸(例えば
硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸等)またはア
ルカリ金属水酸化(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等)かあげら
れる。該処理はこれら酸または塩基の水溶液中、10’
から150°C5好ましくは50°から100°Cで行
なうことかできる。酸および塩基の強さとしては、1規
定から10規定前後かよく、好ましくは4規定から10
規定で行なうことができる。式(Ic)で示される化合
物に対し、酸又は塩基を通常約20〜40当量用いる。
反応時間は、反応温度にもよるが、通常1時間から24
時間、好ましくは2時間から10時間程度である。式(
Tb)で示される化合物を還元する自体公知の方法とし
ては、例えば、溶媒としては、反応を妨げない限り、化
学反応において一般に使用される溶媒ならばいずれでも
よく、例えば水、メタノール1 エタノール。
時間、好ましくは2時間から10時間程度である。式(
Tb)で示される化合物を還元する自体公知の方法とし
ては、例えば、溶媒としては、反応を妨げない限り、化
学反応において一般に使用される溶媒ならばいずれでも
よく、例えば水、メタノール1 エタノール。
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン ジオキサ
ンなどの溶媒中、触媒としては、パラジウム系、ロジウ
ム系、白金系、ラネー二、ケル系の触媒存在下、−10
℃〜100℃、好ましくは20℃〜50℃程度で、水素
圧1気圧〜100気圧、好ましくは1気圧から5気圧、
必要ならば、酸存在下で行なうことができる。用いられ
る酸としては、鉱酸(例えば、塩酸、硝酸、リン酸、臭
化水素酸)あるいは有機酸(例えば、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸。
ンなどの溶媒中、触媒としては、パラジウム系、ロジウ
ム系、白金系、ラネー二、ケル系の触媒存在下、−10
℃〜100℃、好ましくは20℃〜50℃程度で、水素
圧1気圧〜100気圧、好ましくは1気圧から5気圧、
必要ならば、酸存在下で行なうことができる。用いられ
る酸としては、鉱酸(例えば、塩酸、硝酸、リン酸、臭
化水素酸)あるいは有機酸(例えば、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸。
トルエンスルホン酸)などが挙げられる。また式(Ib
)で示される化合物を、溶媒中、金属水素化物(例えば
、水素化フイソブチルアルミニウム。
)で示される化合物を、溶媒中、金属水素化物(例えば
、水素化フイソブチルアルミニウム。
水素化トリフェニルスズ)、金属水素錯化合物(例えば
、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナ
トリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム
)、ジボラン、置換ポラン(例えば、水素化ホウ素ナト
リウム)で処理することにより製造することかできる。
、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナ
トリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム
)、ジボラン、置換ポラン(例えば、水素化ホウ素ナト
リウム)で処理することにより製造することかできる。
用いられる溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反
応において一般に使用される溶媒ならいずれでもよく、
プロトン性溶媒(例、水、メタノール、エタノール。
応において一般に使用される溶媒ならいずれでもよく、
プロトン性溶媒(例、水、メタノール、エタノール。
フロパノール)、もしくは非プロトン性溶媒(例、エチ
ルエーテル テトラヒドロフラン ジオキサン)なとの
溶媒中、−10°Cから200’C,tll−しくは2
0℃から]00’Cの温度で行なうことができる。
ルエーテル テトラヒドロフラン ジオキサン)なとの
溶媒中、−10°Cから200’C,tll−しくは2
0℃から]00’Cの温度で行なうことができる。
また化合物(1e)
7σ−ム
・[1>
E式中、D、R2,R3,R7+ m + pは前記
と同意義]は、式(Ia)又は式(I c)で表わされ
る化合物を、還元することにより、製造することができ
る。溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反応にお
いて一般に使用される溶媒ならばいずれてもよく、例え
ば水、メタノール、エタノールジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン ジオキサンなとの溶媒中、触媒と
しては、パラジウム系、ロジウム系、白金系、ラネーニ
ッケル系の触媒存在下、−10℃〜100’C,好まし
くは20°C〜50’C程度で、水素圧1気圧〜100
気圧、好ましくは1気圧から5気圧、必要ならば、酸存
在下でおこなうことかできる。用いられる酸としては、
鉱酸(例えば、塩酸、硝酸、リン酸。
と同意義]は、式(Ia)又は式(I c)で表わされ
る化合物を、還元することにより、製造することができ
る。溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反応にお
いて一般に使用される溶媒ならばいずれてもよく、例え
ば水、メタノール、エタノールジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン ジオキサンなとの溶媒中、触媒と
しては、パラジウム系、ロジウム系、白金系、ラネーニ
ッケル系の触媒存在下、−10℃〜100’C,好まし
くは20°C〜50’C程度で、水素圧1気圧〜100
気圧、好ましくは1気圧から5気圧、必要ならば、酸存
在下でおこなうことかできる。用いられる酸としては、
鉱酸(例えば、塩酸、硝酸、リン酸。
臭化水素酸)あるいは有機酸(例えば、酢酸、プロピオ
ン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸) また化合物(1f) 1式中、Dr R1+ R3+ m + pは前記と同
意義]は、式(le)で示される化合物を、酸または塩
基で処理することにより製造することができる。すなわ
ち式(Ie)で表わされる化合物を鉱酸(例えば、硝酸
、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸等)またはアルカ
リ金属水酸化(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等)の水溶液中
、10°から150°C1好ましくは50°から100
°Cで行なうことができる。酸および塩基の強さとして
は、I規定から10規定前後がよく、好ましくは4規定
から10規定で行なうことができる。反応時間は、反応
m Wにもよるか、通常1時間から24時間、好ましく
は2時間から10時間程度である。
ン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸) また化合物(1f) 1式中、Dr R1+ R3+ m + pは前記と同
意義]は、式(le)で示される化合物を、酸または塩
基で処理することにより製造することができる。すなわ
ち式(Ie)で表わされる化合物を鉱酸(例えば、硝酸
、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸等)またはアルカ
リ金属水酸化(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等)の水溶液中
、10°から150°C1好ましくは50°から100
°Cで行なうことができる。酸および塩基の強さとして
は、I規定から10規定前後がよく、好ましくは4規定
から10規定で行なうことができる。反応時間は、反応
m Wにもよるか、通常1時間から24時間、好ましく
は2時間から10時間程度である。
化合物日g)
E式中、D、 Rz 、R3,R7,m 、 pは前
記と同意義で、R8は前記R2,R,と同様な意味つま
り水素、水酸基、炭素数1〜3のアルキル基を示すコは
、式(Ia)で示される化合物と式(Vl)RaM g
Z (Vl)[式中、R8は前
記と同意義、Zはハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、
ヨウ素)を示す。コで示される化合物とを反応して得ら
れる化合物を、触媒存在下、接触水素還元することによ
り製造することができる。化合物(1a)と化合物(V
l)との反応は、溶媒としては、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ンメトキシエ
タン、へ/センなとの非プロトン性溶媒中、−50’C
から100’C,好ましくはO′Cから50°C程度て
行なうことかできる。接触水素還元の方法としては、例
えば、水、メタノール、エタノール。
記と同意義で、R8は前記R2,R,と同様な意味つま
り水素、水酸基、炭素数1〜3のアルキル基を示すコは
、式(Ia)で示される化合物と式(Vl)RaM g
Z (Vl)[式中、R8は前
記と同意義、Zはハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、
ヨウ素)を示す。コで示される化合物とを反応して得ら
れる化合物を、触媒存在下、接触水素還元することによ
り製造することができる。化合物(1a)と化合物(V
l)との反応は、溶媒としては、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ンメトキシエ
タン、へ/センなとの非プロトン性溶媒中、−50’C
から100’C,好ましくはO′Cから50°C程度て
行なうことかできる。接触水素還元の方法としては、例
えば、水、メタノール、エタノール。
ツメチルホルムアミド テトラヒドロフラン ジオキサ
ンなどの溶媒中、触媒としては、パラジウム系、ロジウ
ム系、う不−ニノケル系の触媒存在下、10’c〜10
0°C2好ましくは20’C〜50℃程度で、水素圧1
気圧〜100気圧、好ましくは1気圧から5気圧、必要
ならば酸存在下で行なうことができる。用いられる酸と
しては、鉱酸(例えば、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素
酸)あるいは有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸安息香酸、 メタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸)などが挙げられる。
ンなどの溶媒中、触媒としては、パラジウム系、ロジウ
ム系、う不−ニノケル系の触媒存在下、10’c〜10
0°C2好ましくは20’C〜50℃程度で、水素圧1
気圧〜100気圧、好ましくは1気圧から5気圧、必要
ならば酸存在下で行なうことができる。用いられる酸と
しては、鉱酸(例えば、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素
酸)あるいは有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸安息香酸、 メタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸)などが挙げられる。
また化合物(Ih)
[式中、D、R2,R3,R8,m、pは前記と同意義
]は、式(1g)で示される化合物を酸または塩基で処
理することにより製造することかてきる。すなわち式(
Ie)で表わされる化合物を鉱酸(例えば、硝酸、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ素酸。
]は、式(1g)で示される化合物を酸または塩基で処
理することにより製造することかてきる。すなわち式(
Ie)で表わされる化合物を鉱酸(例えば、硝酸、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ素酸。
硫酸等)またはアルカリ金属水酸化(例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リ
チウム等)の水溶液中、10’がら150°C9好まし
くは50°から100’Cて行なうことができる。酸お
よび塩基の強さとしては、1規定から10規定前後がよ
く、好ましくは4規定から10規定で行なうことができ
る。用いる酸又は塩基は、式(rg)に示される化合物
に対し約20〜40当量用いる。反応時間は、反応温度
にもよるが、通常1時間から24時間、好ましくは2時
間から10時間程度である。
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リ
チウム等)の水溶液中、10’がら150°C9好まし
くは50°から100’Cて行なうことができる。酸お
よび塩基の強さとしては、1規定から10規定前後がよ
く、好ましくは4規定から10規定で行なうことができ
る。用いる酸又は塩基は、式(rg)に示される化合物
に対し約20〜40当量用いる。反応時間は、反応温度
にもよるが、通常1時間から24時間、好ましくは2時
間から10時間程度である。
式(11)
%式%
1式中、R1,Rt+ R3,p+ mは前記と同意
義]で表わされる化合物は、例えば式(■)[式中、R
,、mは前記と同意義]で表わされる化合物と、例えば
、式(■) 1式中、R2,R3,p、Xは前記と同意義]で表わさ
れる化合物とを反応させ得られる化合物を脱水反応に処
すことによって製造することができる。
義]で表わされる化合物は、例えば式(■)[式中、R
,、mは前記と同意義]で表わされる化合物と、例えば
、式(■) 1式中、R2,R3,p、Xは前記と同意義]で表わさ
れる化合物とを反応させ得られる化合物を脱水反応に処
すことによって製造することができる。
式(〜1)と式(■)で表わされる化合物との反応は、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなと
の非プロトン性溶媒中、アルキルリチウム(例えば、n
−ブチルリチウム イソブチルリチウム等)を用い、−
78°〜20’C程度、好ましくは78°〜−50’C
の温度で行なうことかできる。
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなと
の非プロトン性溶媒中、アルキルリチウム(例えば、n
−ブチルリチウム イソブチルリチウム等)を用い、−
78°〜20’C程度、好ましくは78°〜−50’C
の温度で行なうことかできる。
通常式(■)で表わされる化合物1モルに対し、式(■
)で表わされる化合物を約1〜4モル、好ましくは1〜
15モル量用いる。
)で表わされる化合物を約1〜4モル、好ましくは1〜
15モル量用いる。
脱水反応は、ベンゼン、トルエン、キシレンなとの芳香
族系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル系溶媒なと反応を妨げない一般に用いられる溶媒中
、必要ならばトルエンスルホン酸、濃硫酸等の酸触媒存
在下、50’〜150°Cに加熱することにより達せら
れる。また鉱酸中(例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸等)50°〜110°Cに加熱することによっても
製造することができる。
族系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル系溶媒なと反応を妨げない一般に用いられる溶媒中
、必要ならばトルエンスルホン酸、濃硫酸等の酸触媒存
在下、50’〜150°Cに加熱することにより達せら
れる。また鉱酸中(例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸等)50°〜110°Cに加熱することによっても
製造することができる。
式(I n
凸
[式中、Rt、RL+ 97mは前記と同意義]で表わ
される化合物は、式(Ii)で表わされる化合物を、酸
または塩基で処理するか、式(Ii)で示される化合物
を、自体公知の方法で還元することにより、製造する事
かできる。式(11)で示される化合物を、酸または塩
基で処理する際に用いる酸または塩基としては、鉱酸(
例えば硝酸、塩酸。
される化合物は、式(Ii)で表わされる化合物を、酸
または塩基で処理するか、式(Ii)で示される化合物
を、自体公知の方法で還元することにより、製造する事
かできる。式(11)で示される化合物を、酸または塩
基で処理する際に用いる酸または塩基としては、鉱酸(
例えば硝酸、塩酸。
臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸等)またはアルカリ金属水
酸化(例えば水酸化ナトl)ラム、水酸化カリウム、水
酸化バリウム、水酸化リチウム等)があげられる。該処
理はこれら酸または塩基の水溶液中、10’から150
’C,好ましくは50°から100°Cで行なうことが
できる。酸および塩基の強さとしては、■規定から10
規定前後がよく、好ましくは4規定から10規定で行な
うことかできる。式(Ij)で示される化合物に対し、
酸又は塩基を通常約20〜40当量用いる。反応時間は
、反応温度にもよるが、通常1時間から24時間、好ま
しくは2時間から10時間程度である。式(IJ)で示
される化合物を還元する自体公知の方法としては、例え
ば、溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反応にお
いて一般に使用される溶媒ならばいずれてもよく、例え
ば水、メタノール、エタノール ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、触媒
としては、パラ/ラム系、ロジウム系、白金系、う不一
二。
酸化(例えば水酸化ナトl)ラム、水酸化カリウム、水
酸化バリウム、水酸化リチウム等)があげられる。該処
理はこれら酸または塩基の水溶液中、10’から150
’C,好ましくは50°から100°Cで行なうことが
できる。酸および塩基の強さとしては、■規定から10
規定前後がよく、好ましくは4規定から10規定で行な
うことかできる。式(Ij)で示される化合物に対し、
酸又は塩基を通常約20〜40当量用いる。反応時間は
、反応温度にもよるが、通常1時間から24時間、好ま
しくは2時間から10時間程度である。式(IJ)で示
される化合物を還元する自体公知の方法としては、例え
ば、溶媒としては、反応を妨げない限り、化学反応にお
いて一般に使用される溶媒ならばいずれてもよく、例え
ば水、メタノール、エタノール ジメチルホルムアミド
、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、触媒
としては、パラ/ラム系、ロジウム系、白金系、う不一
二。
ケル系の触媒存在下、−10°C〜100°C2好まし
くは 20°C〜50°C程度で、水素圧1気圧〜10
0気圧、好ましくは1気圧から5気圧、必要ならば、酸
存在下で行なうことができる。用いられる酸としては、
鉱酸(例えば、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸)ある
いは有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸)など
が挙げられる。
くは 20°C〜50°C程度で、水素圧1気圧〜10
0気圧、好ましくは1気圧から5気圧、必要ならば、酸
存在下で行なうことができる。用いられる酸としては、
鉱酸(例えば、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸)ある
いは有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸)など
が挙げられる。
また化合物(I k)
[式中、A、 Rt、R31P、”は前記と同意義j
は式(I c)、式(Id)で表わされる化合物を脱水
反応に処すことによって製造することかできる。
は式(I c)、式(Id)で表わされる化合物を脱水
反応に処すことによって製造することかできる。
脱水反応ハ、ヘンセン、トルエン、キ/レンなとの芳香
族系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンなとのエー
テル系溶媒なと反応を妨げない一般に用いられる溶媒中
、必要ならばトルエンスルホン酸、濃硫酸等の酸触媒存
在下、50°〜150°Cに加熱することにより達せら
れる。また鉱酸中(例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸等)50°〜110’Cに加熱することによっても
製造することができる。
族系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンなとのエー
テル系溶媒なと反応を妨げない一般に用いられる溶媒中
、必要ならばトルエンスルホン酸、濃硫酸等の酸触媒存
在下、50°〜150°Cに加熱することにより達せら
れる。また鉱酸中(例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸等)50°〜110’Cに加熱することによっても
製造することができる。
化合物(IO
[式中、R,/は上記R1定義のうち水素原子を除いた
意義、つまり置換基を有していてもよい炭化水素残基又
は置換基を有していてもよいアシル基を示し、R,、R
3,A、m、 pは前記と同意義]は、式(Ib)、(
ld)、(l e)、(1h)、(1j)、u k)で
表わされる化合物と式(IX) R1・X (IX)[式中、R,
’、Xは前記と同意義]で表わされる化合物とを反応し
て製造することかできる。
意義、つまり置換基を有していてもよい炭化水素残基又
は置換基を有していてもよいアシル基を示し、R,、R
3,A、m、 pは前記と同意義]は、式(Ib)、(
ld)、(l e)、(1h)、(1j)、u k)で
表わされる化合物と式(IX) R1・X (IX)[式中、R,
’、Xは前記と同意義]で表わされる化合物とを反応し
て製造することかできる。
化合物(Ib)、(Id)、(] e)、(Ih)、(
I j)、(I k)と化合物(IX)との反応は、溶
媒としては反応を妨げない限り、化学反応において一般
に使用される溶媒ならいずれでもよく、プロトン性溶媒
(例、水、メタノール、エタノール、プロパツール等)
もしくは非プロトン性溶媒(例、エチルエーテル。
I j)、(I k)と化合物(IX)との反応は、溶
媒としては反応を妨げない限り、化学反応において一般
に使用される溶媒ならいずれでもよく、プロトン性溶媒
(例、水、メタノール、エタノール、プロパツール等)
もしくは非プロトン性溶媒(例、エチルエーテル。
テトラヒドロフラン ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル等)の溶媒中、−10°Cから20
0°C1好ましくは20°Cから100°Cの温度で行
なうことができる。
ド、アセトニトリル等)の溶媒中、−10°Cから20
0°C1好ましくは20°Cから100°Cの温度で行
なうことができる。
さらに本反応は必要に応じて、たとえば、ピリジン、4
−ジメチルアミノピリンン、トリエチルアミン、トリエ
チルンンアミン、テトラメチルエチレンシアミンなどの
有機塩基や、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどの存在下に行なうことかできる
。
−ジメチルアミノピリンン、トリエチルアミン、トリエ
チルンンアミン、テトラメチルエチレンシアミンなどの
有機塩基や、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどの存在下に行なうことかできる
。
式(Ib)、(ld)、(Ie)、(Ih)、(I j
)、(I k)で表わされる化合物1モルに対しで、式
(IX)で表わされる化合物は通常約1〜10モル量、
好ましくは1〜2モル量程度用いる。又、反応時間は通
常約1時間〜48時間、好ましくは1時間〜10時間程
度である。
)、(I k)で表わされる化合物1モルに対しで、式
(IX)で表わされる化合物は通常約1〜10モル量、
好ましくは1〜2モル量程度用いる。又、反応時間は通
常約1時間〜48時間、好ましくは1時間〜10時間程
度である。
本発明の化合物(I)は、脳卒中後遺症、脳内低酸素、
脳虚血にともなう諸症状1頭部外傷にともなう諸症状1
手術時における諸症状1特に脳浮腫。
脳虚血にともなう諸症状1頭部外傷にともなう諸症状1
手術時における諸症状1特に脳浮腫。
意識障害等に対し、脳・神経細胞保護作用を示すことか
認められ、これらの疾病の予防または治療に用いること
ができる。本発明の化合物を脳卒中後遺症等の予防、治
療に用いる場合にはたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、注射剤、串刺なと種々の剤型で、ヒトを含む哺乳動
物に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は
対象疾患の種類、症状などにより差異はあるか、一般的
に成人において、注射投与の場合、−日につき0.1m
g〜3g、好ましくは0.3 mg〜300 mg、最
も好ましくは3mg〜50mgである。経口投与の場合
、−日につき好ましくは1mg〜1g、最も好ましくは
l Omg 〜300mgである。
認められ、これらの疾病の予防または治療に用いること
ができる。本発明の化合物を脳卒中後遺症等の予防、治
療に用いる場合にはたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、注射剤、串刺なと種々の剤型で、ヒトを含む哺乳動
物に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は
対象疾患の種類、症状などにより差異はあるか、一般的
に成人において、注射投与の場合、−日につき0.1m
g〜3g、好ましくは0.3 mg〜300 mg、最
も好ましくは3mg〜50mgである。経口投与の場合
、−日につき好ましくは1mg〜1g、最も好ましくは
l Omg 〜300mgである。
本発明の化合物の中には、哺乳動物の中枢神経系に作用
し、強いコリンエステラーゼ阻害剤性を有し、大または
動物(例えば、マウス)における各種健忘誘発作用に対
し優れた抗健忘作用を示すもの[例えば、前記化合物(
1′)等]もある。
し、強いコリンエステラーゼ阻害剤性を有し、大または
動物(例えば、マウス)における各種健忘誘発作用に対
し優れた抗健忘作用を示すもの[例えば、前記化合物(
1′)等]もある。
これらの化合物は、公知のコリンエステラーゼ阻害剤で
あるフィゾスチグミンと比較して、中枢神経に対する作
用と末梢神経に対する作用との分離か極めてよく、抗健
忘作用を示す用量は、痙彎作用、流誕作用、下痢などの
末梢神経作用は無いか、もしくは極めて軽微で、作用持
続時間が長く、毒性が低い特長を有する、また経口投与
により著効を奏する。
あるフィゾスチグミンと比較して、中枢神経に対する作
用と末梢神経に対する作用との分離か極めてよく、抗健
忘作用を示す用量は、痙彎作用、流誕作用、下痢などの
末梢神経作用は無いか、もしくは極めて軽微で、作用持
続時間が長く、毒性が低い特長を有する、また経口投与
により著効を奏する。
従って本発明化合物は人を含む哺乳動物の脳機能改善薬
としても有用である。
としても有用である。
本発明の化合物の有用な対象病病名としては、たとえば
老年性痴呆、アルツハイマー病、ノ\ンチントン舞踏病
、運動過多病、踵病なとか挙げられ、これらの疾病の予
防または治療に用いることかできる。
老年性痴呆、アルツハイマー病、ノ\ンチントン舞踏病
、運動過多病、踵病なとか挙げられ、これらの疾病の予
防または治療に用いることかできる。
本発明の化合物をこれら脳機能改善薬として用いるに当
ってはたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、
串刺なと種々の剤型でヒトを含む哺乳動物に経口的、も
しくは非経口的に投与しうる。
ってはたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、
串刺なと種々の剤型でヒトを含む哺乳動物に経口的、も
しくは非経口的に投与しうる。
投与量は対象疾患の種類、症状などにより差異はあるが
、一般的に成人においては、経口投与の場合、−日につ
き約0.001mg〜100mg、好ましくは0.01
〜30mg、より好ましくは0.3〜longである。
、一般的に成人においては、経口投与の場合、−日につ
き約0.001mg〜100mg、好ましくは0.01
〜30mg、より好ましくは0.3〜longである。
夫施設
以下実施例、製剤例、試験例を示して本発明をより具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ないということはいうまでもない。
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ないということはいうまでもない。
尚、以下の記載において下記の略号を用いたAcニアセ
チル基 又、室温とあるのは約10〜30°Cを意味する。
チル基 又、室温とあるのは約10〜30°Cを意味する。
実施例1
1−アセチル−4−[(4−ジメチルアミ/−1N−ア
セチルイソニペコチン酸クロリド12゜7gと1−フル
オロナフタレン10gをジクロロメタン100m1に溶
かし、室温で塩化アルミニウム20gを徐々に加えた後
、更に室温で3時間撹拌した。反応溶液を氷水に注いだ
後、有機層を取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。残ったオイル状化合物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル、メタノ
ール)で分離精製し、1−アセチル−f−[(4−フル
オロ−1−ナフチル)カルボニル]ピベリンン5.8g
を得た。この1−アセチル−4−1(4−フルオロ−1
−ナフチル)カルホニルコピベリジン3gを50%ジメ
チルアミン水溶液IQmlに溶かし、室温で一夜放置後
、溶液に10%水酸化ナトリウム水溶液5Qmlを加え
た後、ジクロロメタンで抽出した。溶液を無水留去マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた固体を、酢
酸エチルて再結晶し、融点154−156°Cの無色結
晶2.6gを得た。
セチルイソニペコチン酸クロリド12゜7gと1−フル
オロナフタレン10gをジクロロメタン100m1に溶
かし、室温で塩化アルミニウム20gを徐々に加えた後
、更に室温で3時間撹拌した。反応溶液を氷水に注いだ
後、有機層を取り、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。残ったオイル状化合物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル、メタノ
ール)で分離精製し、1−アセチル−f−[(4−フル
オロ−1−ナフチル)カルボニル]ピベリンン5.8g
を得た。この1−アセチル−4−1(4−フルオロ−1
−ナフチル)カルホニルコピベリジン3gを50%ジメ
チルアミン水溶液IQmlに溶かし、室温で一夜放置後
、溶液に10%水酸化ナトリウム水溶液5Qmlを加え
た後、ジクロロメタンで抽出した。溶液を無水留去マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた固体を、酢
酸エチルて再結晶し、融点154−156°Cの無色結
晶2.6gを得た。
元素分析値 C2oH、、N 、O、として計算値:
C74,05,H7,46; N 8.63実験値
C74,16; H7,40; N 8.32
実施例2 実施例1て得られた1−アセチル−4−5(4/メチル
アミノ−1−ナフチル)カルホニル]ピペリンン2.5
gをエタノールlQml、水10mHII塩酸10m1
の混合溶液に溶かし、lOOoCで24時間加熱撹拌し
た。溶媒留去後、水10m1を加え、固体炭酸水素ナト
リウムで溶液を塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した
。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、オイ
ル状化合物2.2gを得た。このオイル状化合物1gを
メタノールlQmlに溶解し、これにフマル酸0.42
gを加え溶かした後、溶媒を留去し、得られた固体をエ
タノールより再結晶し、融点156−157℃の無色結
晶0.97gを得た。
C74,05,H7,46; N 8.63実験値
C74,16; H7,40; N 8.32
実施例2 実施例1て得られた1−アセチル−4−5(4/メチル
アミノ−1−ナフチル)カルホニル]ピペリンン2.5
gをエタノールlQml、水10mHII塩酸10m1
の混合溶液に溶かし、lOOoCで24時間加熱撹拌し
た。溶媒留去後、水10m1を加え、固体炭酸水素ナト
リウムで溶液を塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した
。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、オイ
ル状化合物2.2gを得た。このオイル状化合物1gを
メタノールlQmlに溶解し、これにフマル酸0.42
gを加え溶かした後、溶媒を留去し、得られた固体をエ
タノールより再結晶し、融点156−157℃の無色結
晶0.97gを得た。
元素分析値 Ctt)I taN 20.として計算値
: C66,32; H6,58: N 7.0
3実験値・ C66,56; H6,58; N
6.96実施例3 ト 実施例2て得られた4−[(4−ンメチルアミ/l−ナ
フチル)カルホニル]ピペリ/ン1gをエタ/−ル10
m1.水2+nlの混合溶媒に溶かし、室(mで水素化
ホウ素ナトリウム06gを除々に加えた後、室温で4時
間撹拌した。反応終了後、水を20m1加え、酢酸エチ
ルで抽出した。溶液を無水硫酸で乾燥後、溶媒を留去し
、得られたオイル状化合物0.75gをメタノールlo
mlに溶かし、それにフマル酸0.24gを溶解させた
。溶媒を留去し、残渣をエタノールで再結晶し、融点1
88−191°Cの無色結晶0.6gを得た。
: C66,32; H6,58: N 7.0
3実験値・ C66,56; H6,58; N
6.96実施例3 ト 実施例2て得られた4−[(4−ンメチルアミ/l−ナ
フチル)カルホニル]ピペリ/ン1gをエタ/−ル10
m1.水2+nlの混合溶媒に溶かし、室(mで水素化
ホウ素ナトリウム06gを除々に加えた後、室温で4時
間撹拌した。反応終了後、水を20m1加え、酢酸エチ
ルで抽出した。溶液を無水硫酸で乾燥後、溶媒を留去し
、得られたオイル状化合物0.75gをメタノールlo
mlに溶かし、それにフマル酸0.24gを溶解させた
。溶媒を留去し、残渣をエタノールで再結晶し、融点1
88−191°Cの無色結晶0.6gを得た。
元素分析値 CttH28N !05として計算値:
C65,98,H7,05; N 7.00実験値
C66,05,H7,10; N 6.81実施
例4 実施例1て得られた1−アセチル−4−E(4ツメチル
アミ/−1−ナフチル)カルホニル]ビペJ/722g
を7才キサン20m1.水19m1濃塩酸1mlの溶液
に溶かし、10%パラジウム/炭素を触媒とし、常温常
圧で接触還元を行なった。
C65,98,H7,05; N 7.00実験値
C66,05,H7,10; N 6.81実施
例4 実施例1て得られた1−アセチル−4−E(4ツメチル
アミ/−1−ナフチル)カルホニル]ビペJ/722g
を7才キサン20m1.水19m1濃塩酸1mlの溶液
に溶かし、10%パラジウム/炭素を触媒とし、常温常
圧で接触還元を行なった。
反応終了後、触媒を1八人し、溶媒を留去した後、再ひ
水20m1を加えた。固体炭酸水素ナトリウムで溶液を
塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。
水20m1を加えた。固体炭酸水素ナトリウムで溶液を
塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残った
オイル状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒・酢酸エチル)で分離精製し、無色オイル状
化合物1.2gを得た。
オイル状化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒・酢酸エチル)で分離精製し、無色オイル状
化合物1.2gを得た。
’HNMR(CDCg3)δ: 1.0−1.5(2H
,m)、 1.6−2゜0(3H,m)、 2.03(
3H,s)、 2.2−2.7(IH,s)、 2.7
−3.1(IHs)、 2.85(6H,s)、 2.
93(2H,d)、 3.6−4.0(IH,m)、
4.5−48(LH,m)、 6.9−7.3(2H,
m)、 7.4−7.6(2H,m)、 7.8−8.
0(IH,m)、 8.2−8.4(IH,m)実施例
5 チル]ピペリンン フマレート 実施例4て得られた1−アセチル−1−[(4ンメチル
アミノ−1−ナフチル)メチルlビペリンン1gを実施
例2と同様の操作を行なうことにより、融点147−1
48°Cの無色結晶0.8gを得た。
,m)、 1.6−2゜0(3H,m)、 2.03(
3H,s)、 2.2−2.7(IH,s)、 2.7
−3.1(IHs)、 2.85(6H,s)、 2.
93(2H,d)、 3.6−4.0(IH,m)、
4.5−48(LH,m)、 6.9−7.3(2H,
m)、 7.4−7.6(2H,m)、 7.8−8.
0(IH,m)、 8.2−8.4(IH,m)実施例
5 チル]ピペリンン フマレート 実施例4て得られた1−アセチル−1−[(4ンメチル
アミノ−1−ナフチル)メチルlビペリンン1gを実施
例2と同様の操作を行なうことにより、融点147−1
48°Cの無色結晶0.8gを得た。
元素分析値 C−tH!8N to4として計算値:
C68,73; H7,34; N 7.29実
験値 C68,45,H7,47,N 7.15実施
例6 () l) β−(ピリジン−4−イル)アクリル酸エチルエ
ステル33gを酢酸300m1に溶かし、酸化白金を触
媒とし、7C)−80°C9常圧で接触還元した。無水
酢酸40m1を加えた後、触媒を枦去し、溶媒を減圧留
去した。残渣を水に溶かし、炭酸カリウムで中和し、生
成物をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去し、オイル状化合物44.8gを
得た。
C68,73; H7,34; N 7.29実
験値 C68,45,H7,47,N 7.15実施
例6 () l) β−(ピリジン−4−イル)アクリル酸エチルエ
ステル33gを酢酸300m1に溶かし、酸化白金を触
媒とし、7C)−80°C9常圧で接触還元した。無水
酢酸40m1を加えた後、触媒を枦去し、溶媒を減圧留
去した。残渣を水に溶かし、炭酸カリウムで中和し、生
成物をジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去し、オイル状化合物44.8gを
得た。
2)オイル状化合物429gをメタノール200m1に
溶かし、水酸化カリウム12.7gを水20m1に溶か
した溶液を加え、50°Cで15時間、室温で12時間
撹拌した。濃塩酸で中和し、溶媒を留去した後、メタ/
−ルを加え不溶物を2戸主し、1戸液を濃縮して得られ
る粗結晶を1戸数し、(N−アセチルピペリジン−4−
イル)プロピオン酸27g(融点201−206°C)
を得た。
溶かし、水酸化カリウム12.7gを水20m1に溶か
した溶液を加え、50°Cで15時間、室温で12時間
撹拌した。濃塩酸で中和し、溶媒を留去した後、メタ/
−ルを加え不溶物を2戸主し、1戸液を濃縮して得られ
る粗結晶を1戸数し、(N−アセチルピペリジン−4−
イル)プロピオン酸27g(融点201−206°C)
を得た。
3) (N−アセチルピペリジン−4−イル)プロピ
オン酸2.4gを用いて、実施例1と同様の操作を行い
、融点125−126°Cの無色結晶、lアセチル−4
−C3−(4−フルオロ−1−ナフチル)−3−オキソ
プロピル]ピペリ/ン2,5gを得た。
オン酸2.4gを用いて、実施例1と同様の操作を行い
、融点125−126°Cの無色結晶、lアセチル−4
−C3−(4−フルオロ−1−ナフチル)−3−オキソ
プロピル]ピペリ/ン2,5gを得た。
元素分析値 C7゜H,、FNO3として計算値 C
73,37,H6,77; N 4.28実験値:
C73,35; H6,72; N 4.264
) ■−アセチルー4−[3−(4−フルオロ1−ナフ
チル)−3−オキソプロピルコピペリジン]、Ogの濃
塩酸(10ml)溶液を16時間加熱還流後、濃塩酸を
減圧留去した。残渣を水に溶かし、5%水酸化ナトリウ
ム水溶液で弱アルカリ性(pH#8)とした後、ジクロ
ロメタンで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトl)ラムで乾
燥し、溶媒を減圧留去して残渣0.83gを得た。この
残渣0.83gのエタ/−ル(10ml)溶液に炭酸カ
リウム0.55gを加え、水冷下臭化ベンジル0.5g
を滴下した。この混合物を室温で2時間撹拌後、i濾過
し1、戸液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、ジクロロ
メタンで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を留去して融点113−+15°Cの無色結晶と
して、1−ベン/ルー4− J3− (4)?レオロー
1−ナフチル)−3−オキソプロピノ四ピペリ/ン0.
76gを得た。
73,37,H6,77; N 4.28実験値:
C73,35; H6,72; N 4.264
) ■−アセチルー4−[3−(4−フルオロ1−ナフ
チル)−3−オキソプロピルコピペリジン]、Ogの濃
塩酸(10ml)溶液を16時間加熱還流後、濃塩酸を
減圧留去した。残渣を水に溶かし、5%水酸化ナトリウ
ム水溶液で弱アルカリ性(pH#8)とした後、ジクロ
ロメタンで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトl)ラムで乾
燥し、溶媒を減圧留去して残渣0.83gを得た。この
残渣0.83gのエタ/−ル(10ml)溶液に炭酸カ
リウム0.55gを加え、水冷下臭化ベンジル0.5g
を滴下した。この混合物を室温で2時間撹拌後、i濾過
し1、戸液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、ジクロロ
メタンで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を留去して融点113−+15°Cの無色結晶と
して、1−ベン/ルー4− J3− (4)?レオロー
1−ナフチル)−3−オキソプロピノ四ピペリ/ン0.
76gを得た。
元素分析値 C、、H、、F N Oとして計算値:
C79,97; H6,98; N 3.73実
験値 C79,91; H6,82,N 3.69
5) 1−ベンジル−4−C3−(4−フルオロl−ナ
フチル)−3−オキソプロピルコピペリジン0.4gと
50%ジメチルアミン水溶液3mlの混合物を、70″
Cで16時間撹拌後、反応物をジクロロメタンに溶かし
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水で洗った後
、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
で留去して得た油状物(0,38g)をフマル酸(0,
11g)で処理し、エタ/−ルから結晶化させることに
より、融点149−15ピCの無色結晶として、1−ベ
ンジル−4−「3−(4−ジメチルアミノ−1−ナフチ
ル)−3−オキソプロピルコピペリジン フマレート0
.46gを得た。
C79,97; H6,98; N 3.73実
験値 C79,91; H6,82,N 3.69
5) 1−ベンジル−4−C3−(4−フルオロl−ナ
フチル)−3−オキソプロピルコピペリジン0.4gと
50%ジメチルアミン水溶液3mlの混合物を、70″
Cで16時間撹拌後、反応物をジクロロメタンに溶かし
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて水で洗った後
、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
で留去して得た油状物(0,38g)をフマル酸(0,
11g)で処理し、エタ/−ルから結晶化させることに
より、融点149−15ピCの無色結晶として、1−ベ
ンジル−4−「3−(4−ジメチルアミノ−1−ナフチ
ル)−3−オキソプロピルコピペリジン フマレート0
.46gを得た。
元素分析値 C27832N to・C4H404とし
て計算値 C72,07; H7,02: N
5.42実験値コ C71,97; H6,88;
N 5.33実施例7 実施例7−4)で得られた1−ベンジル−4−13(4
−フルオロ−1−ナフチル)−3−オキソプロピルコピ
ペリジンを用いて、実施例7−5)と同様にして、融点
78−82°Cの無色粉末として、1″″ヘンンルー4
−[3−[4−(ピロリジン−1−イル)−1−ナフチ
ルヨー3−オキソプロピル1ピペリ/ン フマレートヲ
得り。
て計算値 C72,07; H7,02: N
5.42実験値コ C71,97; H6,88;
N 5.33実施例7 実施例7−4)で得られた1−ベンジル−4−13(4
−フルオロ−1−ナフチル)−3−オキソプロピルコピ
ペリジンを用いて、実施例7−5)と同様にして、融点
78−82°Cの無色粉末として、1″″ヘンンルー4
−[3−[4−(ピロリジン−1−イル)−1−ナフチ
ルヨー3−オキソプロピル1ピペリ/ン フマレートヲ
得り。
元素分析値 C2,H、、N 、○・C,H,04とし
て計算値 C73,04; H7,06: N
5.16実験値: C72,98; H7,04;
N 5.00)試験例] 1 抗脳浮腫作用 雄性ラット(1ster/Jc1. 11退会)をエー
テル麻酔下、頚部切開し翼突口蓋動脈および外頚動脈を
結紮した。総頚動脈血流遮断後、逆行性に外頚動脈から
カニユーレを挿入し、内頚動脈基始部に留置した。カー
ボンマイクロスフェア(径50±10μm)を20%デ
キストランに懸濁し、約10秒間かけてカニユーレから
肉類動脈内に選択的に注入した。注入72時間後に、脳
摘出後、左右大脳半球に分離し、それぞれの含水量、ナ
トリウム量、イオン量を測定した。被検薬はマイクロス
フェア注入日には、注入30分前および5時間後、以後
実験終了まで、午前、午後の1日2回、腹腔内投与した
。対照群には5%アラビアゴムを用いた。
て計算値 C73,04; H7,06: N
5.16実験値: C72,98; H7,04;
N 5.00)試験例] 1 抗脳浮腫作用 雄性ラット(1ster/Jc1. 11退会)をエー
テル麻酔下、頚部切開し翼突口蓋動脈および外頚動脈を
結紮した。総頚動脈血流遮断後、逆行性に外頚動脈から
カニユーレを挿入し、内頚動脈基始部に留置した。カー
ボンマイクロスフェア(径50±10μm)を20%デ
キストランに懸濁し、約10秒間かけてカニユーレから
肉類動脈内に選択的に注入した。注入72時間後に、脳
摘出後、左右大脳半球に分離し、それぞれの含水量、ナ
トリウム量、イオン量を測定した。被検薬はマイクロス
フェア注入日には、注入30分前および5時間後、以後
実験終了まで、午前、午後の1日2回、腹腔内投与した
。対照群には5%アラビアゴムを用いた。
結果を第1表に示す。
第1表
水 N a ” K ”同−手術処置
群 7860±0.04 232二l 515±
1マイクロスフ工ア処置群 対照群 8148二0,28
36g±22 482土9″ P〈0 05゜ 口P<0.01 2 コリンエステラーゼ阻害作用 本発明化合物のコリンエステラーゼ阻害作用を(ace
tyl−[3H])−アセチルコリンを使用して検討し
た。すなわち、コリンエステラーゼ源として、Wist
ar雄性ラット大脳う質ホ不ジネートの81画分を用い
、基質として(acetyl−[3H])−アセチルコ
リンを、また被検体として本発明化合物を添加し、30
分間インキュヘートの後に反応を止め、トルエン系シン
チレータ−を加えて振とうし、反応により生成した[3
H]−酢酸をトルエン層に移行させて液体シンチレーシ
ョンカウンターで計数することにより、コリンエステラ
ーセ阻害活性を求めた。
群 7860±0.04 232二l 515±
1マイクロスフ工ア処置群 対照群 8148二0,28
36g±22 482土9″ P〈0 05゜ 口P<0.01 2 コリンエステラーゼ阻害作用 本発明化合物のコリンエステラーゼ阻害作用を(ace
tyl−[3H])−アセチルコリンを使用して検討し
た。すなわち、コリンエステラーゼ源として、Wist
ar雄性ラット大脳う質ホ不ジネートの81画分を用い
、基質として(acetyl−[3H])−アセチルコ
リンを、また被検体として本発明化合物を添加し、30
分間インキュヘートの後に反応を止め、トルエン系シン
チレータ−を加えて振とうし、反応により生成した[3
H]−酢酸をトルエン層に移行させて液体シンチレーシ
ョンカウンターで計数することにより、コリンエステラ
ーセ阻害活性を求めた。
被検化合物のコリンエステラーセ阻害活性は50%阻害
濃i(l Cso)で表わした。(第2表)第 2
表 化合物 アセチルコリンエステラーセ(実施例
番号) 阻害活性+c5.(gM)6
4.1 7 37 製剤例1 (1)4−E(4−ジメチルアミ/−1−ナフチル)メ
チルコピペリジン フマレート(実施例5の化合物)
50g(2)乳糖
198g(3)トウモロコシ澱粉
50g(4)ステアリン酸マグネシウム
2g(1)(2)および20gのトウモロコシ
澱粉を混和し、15g(7)トウモロコシ澱粉と25m
1の水から作ったペーストとともに顆粒化し、これに1
5gのトウモロコシ澱粉と(4)を加え、混合物を圧縮
して、錠剤1錠当たり(1)を50mg含有する直径5
11mの錠剤1000個を製造した。
濃i(l Cso)で表わした。(第2表)第 2
表 化合物 アセチルコリンエステラーセ(実施例
番号) 阻害活性+c5.(gM)6
4.1 7 37 製剤例1 (1)4−E(4−ジメチルアミ/−1−ナフチル)メ
チルコピペリジン フマレート(実施例5の化合物)
50g(2)乳糖
198g(3)トウモロコシ澱粉
50g(4)ステアリン酸マグネシウム
2g(1)(2)および20gのトウモロコシ
澱粉を混和し、15g(7)トウモロコシ澱粉と25m
1の水から作ったペーストとともに顆粒化し、これに1
5gのトウモロコシ澱粉と(4)を加え、混合物を圧縮
して、錠剤1錠当たり(1)を50mg含有する直径5
11mの錠剤1000個を製造した。
製剤例2
4−E(4−ツメチルアミノ−1−ナフチル)メチル」
ピペリジン フマレート2gおよびマンニトール125
gを水に溶解した後、0.1NNaOHにてp)(を5
〜7に調整後、全量を1001111とする。この溶を
夜を0.2μmのフィルターで除菌屏過しだ。これを1
ml用アンプル100本に分注した。
ピペリジン フマレート2gおよびマンニトール125
gを水に溶解した後、0.1NNaOHにてp)(を5
〜7に調整後、全量を1001111とする。この溶を
夜を0.2μmのフィルターで除菌屏過しだ。これを1
ml用アンプル100本に分注した。
発明の効果
本発明の環状アミン化合物(1)およびその塩は、上記
試験例でも明らかにされたように、マウスにおいて、強
い抗ヒボキシア作用を示し、またラットにおいて、抗脳
浮腫作用を示した。
試験例でも明らかにされたように、マウスにおいて、強
い抗ヒボキシア作用を示し、またラットにおいて、抗脳
浮腫作用を示した。
本発明の環状アミン化合物(1)およびその塩の有用な
対象疾病としては、たとえば脳内低酸素及び脳虚血にと
もなう諸症状、脳内新生物質や外傷圧による頭蓋内圧上
昇にともなう諸症状、たとえば脳浮腫や痴呆症などの疾
病が挙げられ、本発明の環状アミン化合物(1)および
その塩は、これらの疾病の予防または治療に用いること
ができる。
対象疾病としては、たとえば脳内低酸素及び脳虚血にと
もなう諸症状、脳内新生物質や外傷圧による頭蓋内圧上
昇にともなう諸症状、たとえば脳浮腫や痴呆症などの疾
病が挙げられ、本発明の環状アミン化合物(1)および
その塩は、これらの疾病の予防または治療に用いること
ができる。
従って、本発明は有用な脳卒中後遺症治療剤とりわけ脳
p腫治療剤、脳・神経細胞保護剤を提供する。
p腫治療剤、脳・神経細胞保護剤を提供する。
又本発明に係る化合物の中には哺乳動物の中枢神経系に
作用し、強いコリンエステラーセ阻害活性を有するもの
もあり、これらはたとえば老年痴呆、アルツハイマー病
、ハンチントン舞踏病なとの予防、 治療に用いることかでき、 医薬として有 用なものである。
作用し、強いコリンエステラーセ阻害活性を有するもの
もあり、これらはたとえば老年痴呆、アルツハイマー病
、ハンチントン舞踏病なとの予防、 治療に用いることかでき、 医薬として有 用なものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Bは置換されていてもよい飽和又は不飽和の5
〜7員アザ複素環状基を示し、Aは結合手又は炭化水素
残基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基若しくはヒドロキ
シ基で置換されていてもよい二価又は三価の脂肪族炭化
水素残基を示し、■は単結合若しくは二重結合を示し(
但し、Aが結合手を表す時は■は単結合を表す)、R_
2、R_3はそれぞれ独立して水素原子若しくは置換基
を有していてもよい炭化水素残基を示すか又は、隣接す
る窒素原子とともに環状アミノ基を形成していてもよく
、pは1又は2を示す]で表わされるアミノナフタレン
化合物およびその塩。 2、Bが、N−ベンジルピペリジニル基(但し、ベンジ
ル基は置換されていてもよい)である請求項1記載の化
合物。 3、Bがピペリジニル基であり、Aがメチレン基である
請求項1記載の化合物。 4、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、lは0〜4の整数で、R_2及びR_3は請求
項1と同義である]で表わされる請求項1記載の化合物
。 5、請求項1記載の化合物を含有することを特徴とする
脳浮腫治療剤。 6、請求項1記載の化合物を含有することを特徴とする
脳・神経細胞保護剤。 7、請求項2記載の化合物を含有することを特徴とする
コリンエステラーゼ阻害剤。 8、請求項2記載の化合物を含有することを特徴とする
脳機能改善剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2323493A JP3054742B2 (ja) | 1989-12-11 | 1990-11-26 | アミノナフタレン化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1-322174 | 1989-12-11 | ||
JP32217489 | 1989-12-11 | ||
JP2323493A JP3054742B2 (ja) | 1989-12-11 | 1990-11-26 | アミノナフタレン化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03223251A true JPH03223251A (ja) | 1991-10-02 |
JP3054742B2 JP3054742B2 (ja) | 2000-06-19 |
Family
ID=26570716
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2323493A Expired - Lifetime JP3054742B2 (ja) | 1989-12-11 | 1990-11-26 | アミノナフタレン化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3054742B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0607864A2 (en) * | 1993-01-18 | 1994-07-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementic |
EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
-
1990
- 1990-11-26 JP JP2323493A patent/JP3054742B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0607864A2 (en) * | 1993-01-18 | 1994-07-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementic |
EP0607864A3 (en) * | 1993-01-18 | 1994-10-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementia. |
EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3054742B2 (ja) | 2000-06-19 |
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