JPH11503145A - ５−ｈｔ▲下１ａ▼レセプターに対する高い親和力を有するフェノキシエチルアミン、その製造法、その医薬として用途及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

５−ｈｔ▲下１ａ▼レセプターに対する高い親和力を有するフェノキシエチルアミン、その製造法、その医薬として用途及びこれを含有する医薬組成物

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JPH11503145A
JPH11503145A JP8530045A JP53004596A JPH11503145A JP H11503145 A JPH11503145 A JP H11503145A JP 8530045 A JP8530045 A JP 8530045A JP 53004596 A JP53004596 A JP 53004596A JP H11503145 A JPH11503145 A JP H11503145A
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compound
group
ethyl
acid
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ビック，デニ
ポミエ，ジヤック
マルタン，クリスチアン
ルーベル，ピエール
デフオー，ジヤン−ピエール
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ソシエテ ド コンセイユ ド ルシエルシエ エ ダアツプリカーシヨン シヤンテイフイツク（エス．セー．エール．アー．エス）
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Abstract

(57)【要約】 5-HT1Aに対する高い親和力を有する一般式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 5-HT1Aレセプターに対する高い親和力を有するフェノキシエチルアミン、その製 造法、その医薬として用途及びこれを含有する医薬組成物 神経伝達物質セロトニン(5-ヒドロキシトリプタミン,5-HT)は病因学及び多数 の医学的障害の処置において非常に重要である(R.A.Glennon,J.Med.,Chem.,30,1 〔1987〕)。多数の5-HTレセプターが既に確認されておりかつセロトニン性機能( serotoninergic function)の選択的取扱いについて興味のある目的を示している 。サブタイプ(subtype)の5-HT1Aは、このレセプターに作用する化合物は不安症 、うつ病、睡眠障害又は心臓血管障害の処置に使用しう得るという点で特に興味 がある(脳5-HT1Aレセプター:Behavioural and Neurochemical Pharmacology;編 集者：C.T.Dourish,S.Ahlenius,P.H.Huston;Ellis Horwood,Ltd,チチェスター〔 1987〕)。5-HT1A拮抗剤も同様に制吐剤として（U.Wells,M.Ravenscroft，P.Bhan dari,P.L.R.Andrews,Med.Sci.Symp.,Ser.5,179〔1993〕;F.Okada,Y.Torii,H.Sai to,N.Matuski,Ipn.J.Pharmacol.,64 109〔1994〕）として、又は、分泌抑制剤と して（J.S.Gidda,J.M.Schaus,EP.455,510 A2;D.C.Evans，J.S.Gidda,Gastroente logy, 104,A76〔1993〕として使用し得る。 本発明は5-HT1Aレセプターに対する高い親和力を有する新規なフェノキシエチ ルアミン誘導体、その製造法、これを含有する医薬組成物及び特に胃酸の分泌抑 制剤又は制吐剤としての用途に関する。 本発明の目的は、また、一般式Ｉ （式中、Arは１個又はそれ以上の置換基によって置換されているフェニルを表す ；Rは直鎖又は分岐鎖アルキル、アルケニル又はアルキニル基；飽和又 は不飽和、単環又は多環シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアルキル シクロアルキル基;ピリジル又はイソキノリル基;及び１個又はそれ以上の置換基 によって置換されていてもよいフェニル基;から選ばれた１〜10個の炭素原子を 有する炭化水素基を表す）の化合物及びこれらの化合物の塩である。 本発明の目的は、特に、Arで表されるフェニル基によって担持され得る置換基 がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C( O)NR1R2、C(O)NHOR3、NHC(O)R4、NHC(O)NHR5、CH2NHC(O)NHR6、CH2OR7、CH2NHC( O)R8、CO2R9、NHCO2R10、C(O)R11及びSR12基（ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6 、R7及びR8は、各々、水素原子又は低級アルキルであり、R9、R10、R11及びR12 は、各々、低級アルキルである）から選択され、Rで表される得るフェニル基に よって担持され得る置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ キシ、ニトロ、アミノ又はアシルアミノ基から選択されることを特徴とする、前 記で定義したごとき一般式Iの化合物である。 前記した定義において、ハロゲンという用語は弗素、塩素、臭素又は沃素原子 、好ましくは、弗素又は沃素を表す。低級アルキルという用語は、好ましくは、 １〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に、メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチ ルのごとき１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。 アルケニル基としてはビニル、アリル及びブテニル基を挙げ得る。アルキニル 基としてはエテニル又はプロパルギルを挙げ得る。 アシルアミノ基としてはアセチルアミノ及びプロピオニルアミノ基を挙げ得る 。 低級アルコキシ基は上記したアルキル基に対応し得る。メトキシ、エトキシ又 はイソプロピルオキシ基が好ましい。 飽和単環シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル 、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基のごとき３〜７個の炭素原子を含有する 基から選択し得る。 単環又は多環飽和シクロアルキル基はシクロブテン、シクロペンテン、シクロ ヘキセン、シクロペンタンジエン又はシクロヘキサジエンから選択し得る。 多環シクロアルキル基の例はビシクロ-[2,2,1]-ヘプチル又はアダマンチル基 である。 式Ｉの化合物は酸、特に、薬学的に許容される酸との酸付加塩を形成し得る。 塩の例は実験の部に示されている。 本発明の特定の目的は、Arがヒドロキシ、メトキシ、-C(O)NHMe、-NHC(O)Me、 -NHCO2R´10(R´10はメチル又はエチル基を表す）、-NHCONH2及び-C(O)NHOHから 選択された置換基によって置換されたフェニル基を表し、Rがシクロペンチル、 シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、アダマンチル、tert -ブチル、ネオペンチル、フェニル又はフルオロフェニル基を表すことを特徴と する、前記で定義したごとき一般式Ｉの化合物である。 Arによって表されるフェニル基の置換基は２又は３位にあることが好ましい。 本発明の目的は、特に、後記実施例に記載される化合物、特に、下記の名称に 対応する化合物： −N[4-(2-(2-メトキシフェノキシ)エチル)アミノブチル]ベンズアミド; −N[4-(2-(2-メトキシフェノキシ)エチル)アミノブチル]アダマンタミド； −N[4-(2-(2-メチルアミノカルボニルフェノキシ)エチル)アミノブチル]ベンズ アミド； −N[4-(2-(2-ヒドロキシフェノキシ)エチル)アミノブチル]ベンズアミド； −N[4-(2-(2-メトキシフェノキシ)エチル)アミノブチル]シクロヘキシルアミド ； −N[4-(2-(2-メトキシフェノキシ)エチル)アミノブチル]シクロヘプチルアミド ； −N[4-(2-(2-メトキシフェノキシ)エチル)アミノブチル]2-ビシクロ[2,2,1] ヘプチルアミド； 及びこれらの化合物と無機又は有機酸との塩である。 本発明の目的は、また、 A)式II （式中、Arは前記の意義を有する）の化合物と、式III （式中、Xはハロゲン又はプソイドハロゲンを表す）の化合物とを反応させて、 式IV の化合物を得、式IVの化合物をフタルイミド基を除去するための反応にかけて、 式V の化合物を得、式Vの化合物を式RCO2Hの酸（ここでRは前記の意義を有する）か ら誘導されるアシル化剤で処理して、式VI の化合物を得るか、又は、 B)式VII の化合物と、式 のN-ベンジルエタノールアミンとを反応させて、式VIII の化合物を得、これを式IX （式中、Yはハロゲン又はプソイドハロゲン基を表す）の化合物に転化し、 式IXの化合物を式ArOHのフェノール誘導体と反応させることにより、前記したご とき式VIの化合物に転化し、ついで、式VIの化合物を、ベンジル官能基を***さ せることにより式Iの化合物に転化し、所望ならば、式Iの化合物を、対応する酸 の作用により酸との塩に転化する；ことを特徴とする、前記で定義した一般式Ｉ の化合物の製造法である。反応略図１ この反応略図において、ArとRは前記で定義したものであり、Xは塩素、臭素、 沃素、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ又はトルエンスルホ ニルオキシ基のごとき出発基、換言すれば、ハロゲン又はプソイドハロゲンであ る。 一般式IIの化合物と一般式IIIの化合物とを反応させて一般式IVの化合物を得 る反応は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのごとき酸受容体の存在下、極性溶 剤、例えば、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド中で加熱することにより 容易に行い得る。一般式IVのフタルイミドは慣用の方法に従って、例えば、好ま しくはエタノールのごとき溶剤中で、ヒドラジン水和物と共に加熱することによ り一般式Vの第１アミンに転化し得る。かく得られた一般式 Vの第１アミンは、 酸RCO2H（この酸は適当な酸クロライドであるか又は酸無水物であるか又はペプ チドカップリング反応に通常使用されるごとき活性化酸誘導体であり得る）との 反応により一般式VIのアミドに転化し得る。反応はエーテル、テトラヒドロフラ ン又はジクロロメタンのごとき不活性溶剤中で、通常、第３アミン、例えば、ト リエチルアミン又はジ-イソプロピルエチルアミンのごとき酸受容体の存在下で 行われる。反応略図２ この反応略図において、ArとRは前記で定義したものであり、YはXと同一であ るか又は異なるものであり、塩素、臭素、沃素、メタンスルホニルオキシ、ベン ゼンスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシのごとき出発基、換言すれ ば、ハロゲン又はプソイドハロゲンである。 一般式VIIIの化合物は一般式VIIの化合物をN-ベンジルエタノールアミンと共 に第３アミン又は無機塩基、例えば炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムのごとき酸 受容体の存在下、アルコールのごとき極性溶剤中で加熱することにより調製し得 る。別法として、一般式VIIIの化合物は、単に、一般式VIIの化合物を過剰のN- ベンジルエタノールアミンと共に、溶剤の不存在下、好ましくは窒素雰囲気中で 60℃〜90℃の温度まで加熱することにより容易に調製し得る。かく得られた一般 式VIIIの化合物は、例えば、ジクロロメタンのごとき不活性溶剤中で、トリエチ ルアミン又はジ-イソプロピルエチルアミンのごとき有機塩基の存在下、メタン スルホニルクロライドと反応させることにより、一般式IX(Y=Cl)のクロライドに 転化し得る。一般式VIの化合物は一般式IXの化合物から、後者の化合物を、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム又は水素化ナトリウムのごとき塩基を使用して適 当なArOHフェノールから製造されるフェノキシドアニオンと反応させることによ り調製し得る。反応は中性溶剤、好ましくは双極溶剤、例えばジメチルホルムア ミド中で行われる。 一般式Ｉの化合物は脱ベンジル(debenzylation)についての既知の一般的方法 、例えば、接触還元により又はクロルギ酸ビニル又はクロルギ酸 α-クロロエチ ルのごときクロルギ酸塩との反応及びその後に行われる加水分解又はメタノリシ スにより、一般式VIの化合物の脱保護を行うことにより得られる。“Protective Groups in Organic Synthesis”(T.W.Green,P.G.M.Wuts,２版,J.Wiley and Son s,Inc,364-66頁[1991]に記載されるごとき他の脱ベンジル法も、これらの方法が 一般式VIの化合物のアリール核を有する置換基と両立する場合には、使用し得る 。 一般式Ｉの化合物の塩化も後記の実験の部に示す通常の方法で行われる。 本発明の化合物は興味のある薬理学的性質を有する。即ち、本発明の化合 物は5-HT1Aレセプターに対する高い親和力を有することが認められた。 従って、本発明の化合物は種々の治療の用途に使用し得る。 本発明の化合物は胃酸の分泌及び例えばcis-白金(cis-platinum)による誘発嘔 吐(induced vomiting)を抑制し得る。従って、本発明の化合物は制吐剤として又 は胃酸の分泌を減少させることが必要な又は望ましい疾患、例えば、胃潰瘍又は 十二指腸潰瘍又は胃炎、胃食道逆流(gastroesophagial reflux)、胃消化不良、 ゾーリンガー−エリソン(Zollinger-Ellison)症候群又は吐気の処置に使用し得 る。 本発明の化合物は胃排出(gatric emptying)及び腸運動(intestinal motility) に対しても効果を示す。例えば、この化合物は便秘、外科手術後アトニー(post- surgical atony)又は軽症胃アトニー(gastroparesia)の防止にも使用し得る。 本発明の化合物は不安症、うつ病、睡眠障害例えば不眠症のごとき、ある種の 薬品に基づく神経系のある種の疾患、アルツハイマー病、食欲不振のごとき食障 害(eating disorder)又はめまいの防止にも使用し得る。本発明の化合物は心臓 血管系の障害、特に、高血圧症の処置にも使用し得る。 後記の実験の部に本発明の化合物の薬理学的性質が示されている。 これらの性質は式Ｉの化合物を医薬としての用途に適当なものにしている。本 発明は医薬としての、前記したごとき式Ｉの化合物並びに式Ｉの化合物と有機又 は無機酸との薬学的に許容される付加塩並びに上記した医薬の少なくとも１種を 活性成分として含有する医薬組成物もその目的とする。 本発明は、更に、本発明の化合物又はこの化合物の薬学的に許容される酸付加 塩と、薬学的に許容されるビヒクルと組合せて含有する医薬組成物に関する。医 薬組成物は固体、例えば粉末、顆粒、錠剤、ゲル又は座薬の形でり得る。適当な 固体ビヒクルは、例えば燐酸カルシウム、ステアリンマグネシウム、タルク、砂 糖、ラクトース、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセル ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワ ックスであり得る。 本発明の化合物を含有する医薬組成物は溶液、エマルジョン、懸濁液又は シロップのごとき液体の形でもあり得る。適当な液体媒体は、例えば水、グリセ ロール又はグリコールのごとき有機溶剤並びにこれらと水との種々の割合の混合 物又はこれらに薬理学的に許容される油類又は脂肪を添加したものであり得る。 筋肉内、腹腔内又は皮下注射については殺菌液体組成物を使用することができ、 殺菌組成物を静脈内投与することもできる。 本発明は、更に、制吐薬、胃腺分泌を減少させるための医薬、胃排出を促進す るための医薬、腸管移動(intestinal transit)促進するための医薬、不安症、う つ病又は睡眠障害の処置のための医薬及び心臓血管障害の処置のための医薬の調 製における、前記式Ｉの化合物の使用も目的とする。 本発明は、更に、新規な工業的製品としての、特に、式Ｉの化合物を製造する ための新規な工業的製品としての、前記式IV、V、VI、VIIIびIXの化合物を目的 とする。 本発明の出発化合物、特に、式II、III及びVIIの化合物は既知化合物であるか 又は既知化合物から調製し得る。次のことが参照される：N-ベンジルエタノール アミンは、例えばACROS社によって市販されている製品である。 式IIの化合物は対応するフェノキシルエチルアミンから古典的な方法で、例え ば、ベンズアミドを経て、水素化リチウムアルミニウムよる還元を行うか又はこ れと均等な方法により調製し得る。別法として、通常の方法に従って、還元アミ ノ化(reducing amination)を使用し得る。 フェノキシルエチルエチルアミンは通常の方法に従って、例えば、フェノール とクロロアセトニトリルを塩基性媒体中で反応させついで得られたニトリルをCh im.Ther.8(3),259-270(1973)に記載の方法に従って水素化リチウムアルミニウム より還元することにより調製し得る。 式IIIの化合物は商業的に入手し得るか又は当業者に既知の方法により調製し 得る。例えば、Xが臭素原子を表す式IIIの化合物はACROS社によって市販されて いる Xが塩素又は沃素のごとき他のハロゲン原子を表すか又はメシル、トシル又は フェニルスルホニル基のごときプソイドハロゲンを表す式IIIの化合物は、Maybr idge社から市販されている対応するアルコールから通常の方法に よって調製し得る。 式VIIの化合物は、アルコールからメシレートを形成させるための既知の方法 に従って、例えば、J.Org.Chem.35(9),3159-6(1970)に記載の方法に従って、ω- ヒドロキシルブチルアミドから調製し得る。 上記の方法を例示するために以下の実施例を示すが、これらの実施例は本発明 を限定するものではない。実験の部 ： N-[4-{2-(2- メトキシフェノキシ)エチル}アミノブチル]ベンズアミド (式Ｉ、Ar＝2-メトキシフェニル基、Ｒ＝フェニル基:表１の化合物 No.１)第１工程 N-[4-{ ベンジル[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ}ブチル]フタルイミ ド (式IV、Ar＝2-メトキシフェニル基) N-ベンジル[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]アミン(8.5g、0.033モル）を炭 酸カリウム(9.1g、0.066モル)を含有するアセトニトリル(170 ml)に溶解した熱 溶液に、N-(4-ブロモブチル)フタルイミド(9.87 g、0.035モル)をアセトニトリ ル(200 ml)に溶解した溶液を加えた。得られた混合物を攪拌し、加熱して６時間 還流させ、次いで周囲温度まで自然冷却し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発 させた。残留物をジクロロメタン(500 ml)に溶解し、水洗し(50 mlで３回)、次 いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた乾燥溶液を濾過し、溶媒を蒸発さ せて油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出液として酢 酸エチル／ヘプタン(1/4、次いで3/7の混合溶液)を使用してシリカゲル上で精製 して化合物(IV)を油状物の形で7.2 ｇ(収率48％)得た。 NMR(CDCl3),δ：1.5-1.7(m，4H)，2.54-2.67(t，2H)，2.84-2.97(t，2H),3.59-3 .73(m，4H)，3.83(s，3H)，3.99-4.15(m，2H)，6.79-6.89(m，4H),7.20-7.32(m ，5H)，7.64-7.88(m，4H) 第２工程 N- ベンジル-N-[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]-1,4-ブタンジアミン (式Ｖ、Ar＝2-メトキシフェニル基) N-[4-{ベンジル[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ}ハブチル]フタルイ ミド(7.2 g、0.016モル)をエタノール(70 ml)に溶解した溶液に、ヒドラジン水 和物(0.83 ml、0.017モル)をエタノール(20 ml)に溶解した溶液を加え、次いで 得られた溶液を攪拌し、加熱して３時間還流させた。反応混合物を周囲温度に冷 却した後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで得られた残留油状物を１Ｎ塩酸(4 0 ml)で処理した。生成した沈殿物を濾過することによって除去し、水洗し、次 いで濾液と洗浄液とを一緒にして炭酸カリウム(16g)を用いて塩基性にした。分 離した油状物をジクロロメタンで抽出し(80 mlで３回)、抽出液を硫酸マグネシ ウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて表記の理 論化合物を油状物の形で4.4 g(収率86％)得た。得られた遊離の塩基をエーテル に溶解した溶液を、塩化水素をエーテルに溶解した飽和溶液で処理すると、N-ベ ンジル-N-[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]-1,4-ブタンジアミンを二塩酸塩と して得ることが可能である。エタノールから再結晶させた後の融点 200〜202℃ 。第３工程 N-[4-{ ベンジル[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ}ブチル]ベンズアミ ド (式VI、Ar＝2-メトキシフェニル基、Ｒ＝フェニル基) トリエチルアミン(1.05 ml、0.0076モル)をテトラヒドロフラン(25 ml)に溶解 した溶液に、攪拌し、冷却(５〜10℃)しながら、塩化ベンゾイル(0.9ml、0.0076 モル)をテトラヒドロフラン(25 ml)に溶解した溶液を加えた。10℃で30分、次い で周囲温度で1.5時間反応させた後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジ クロロメタンに溶解し、得られた溶液を水洗し、次いで硫酸マグネシウム上で乾 燥した。この乾燥溶液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得、これを フラッシュクロマトグラフィーにより溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(1/1、 次いで3/2の混合溶液)を使用してシリカゲル上 で精製して、表記の理論化合物を油状物の形で２ g(収率61％)得た。 NMR(CDCl3),δ：1.58-1.85(m，4H)，2.60-2.66(m，2H)，2.85-2.97(t，2H)，3.3 9-3.45(m，2H)，3.66(s，2H)，3.8(s，3H)，3.99-4.12(t，2H)，6.42(大きなs， 1H)，6.76-6.90(m，4H)，7.21-7.46(m，8H)，7.66-7.77(m，2H)第４工程 N-[4-{2-(2- メトキシフェノキシ)エチル}アミノブチル]ベンズアミド (式Ｉ、Ar＝2-メトキシフェニル基、Ｒ＝フェニル基：表１の化合物 No.１) N-[4-{ベンジル[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ}ブチル]ベンズアミ ド(2 g、0.0046モル)をメタノール(30 ml)に溶解した溶液に、パラジウムを担持 する炭素からなる触媒(パラジウム10％担持、0.8g)を加え、混合物を周囲温度で 1.5 psiの圧力で水素添加した。水素の吸収が完結した(約３時間)際に、触媒を 濾過して除去し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて化合物Ｉを油状物の形で1.3 g(収率76％)得た。得られた遊離の塩基をエーテルに溶解した溶液を、塩化水素 をエーテルに溶解した飽和溶液で処理して、化合物 No.1の二塩酸塩を白色結晶 の形で 1.0 g(収率59％)得た。融点 118〜120℃。 N-[4-{2-(2- メトキシフェノキシ)エチル}アミノブチル]-1-アダマンタンアミ ド (式Ｉ、Ar＝2-メトキシフェニル基、Ｒ＝1-アダマンチル基：表１の 化合物No.２)第１工程 N-[4-{ ベンジル[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ}ブチル]-1-アダマ ンタンアミド (式VI、Ar＝2-メトキシフェニル基、Ｒ＝1-アダマンチル基) 実施例１に記載の方法に従って製造したN-ベンジル-N-[2-(2-メトキシフェノ キシ)エチル]-1,4-ブタンジアミン(3.28 g、0.01モル)とトリエチルア ミン(1.54 ml、0.011モル)とをテトラヒドロフラン(40 ml)に溶解し、冷却した 溶液(５℃)に、1-アダマンチルカルボニルクロリド(2.14g、0.011モル)を少量ず つ加えた。30分後に、反応混合物を周囲温度まで加熱し、１時間後に上記反応混 合物から溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し 、水洗し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。この乾燥溶液を濾過し、溶媒 を減圧下で蒸発させて油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより 溶出液として酢酸エチル／ヘキサン(1/2、次いで3/4の混合溶液)を使用すること によってシリカゲル上で精製して、所望の化合物を油状物の形で３ g(収率61％) 得た。 NMR(CDCl3),δ：1.24-1.29(m，2H)，1.53-1.67(m，4H)，1.67-1.94(m，14H)，2. 5-2.7(m，2H)，2.93-2.96(t，2H)，3.21-3.23(m，2H)，3.71(s，2H)，3.85(s，3 H)，4.07-4.10(t，2H)，6.82-6.92(m，4H)，7.24-7.37（m，5H）第２工程 N-[4-{2-(2- メトキシフェノキシ)エチル}アミノブチル]-1-アダマンタンアミ ド (式Ｉ、Ar＝2-メトキシフェノキシ基、Ｒ＝1-アダマンチル基：表１の 化合物No.２) N-[4-{ベンジル[2-(2-メトキシフェノキシ)エチル]アミノ}ブチル]-1-アダマ ンタンアミド(2.85g、0.058モル)をメタノール(30 ml)に溶解した溶液に、パラ ジウムを10％担持する炭素からなる触媒1.5 gを加え、混合物を周囲温度で1.5 p siの圧力で水素添加した。水素の吸収が停止した(約３時間)際に、触媒を濾過し て除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて化合物(Ｉ)を油状物の形で２ g(収率87％) 得た。この遊離の塩基(0.6 g)をアセトンに溶解した溶液を、フマル酸(0.17 g) をアセトンに溶解した溶液で処理して、化合物No.２のフマル酸塩を白色結晶の 形で0.5 g得た。融点 122〜124℃。 N-[4-{2-(2- ニトロフェノキシ)エチル}アミノブチル]ベンズアミド (式I、Ar＝2-ニトロフェニル基、Ｒ＝フェニル基：表１の化合物 No.８)第１工程 N-[4-{ ベンジル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ}ブチル]ベンズアミド (式VIII、Ｒ＝フェニル基) N-ベンジルアミノエタノール(60.5 g、56.8 ml、0.4モル)とN-[4-(メタンスル ホニルオキシ)ブチル]ベンズアミド(51.5 g、0.19モル)との混合物を、窒素雰囲 気中で75〜80℃で２時間加熱した。得られた反応混合物を冷却し、ジクロロメタ ン(400ml)に溶解し、得られた溶液を水洗し(100 mlで３回)、次いで硫酸マグネ シウム上で乾燥した。この溶液を濾過し、次いで溶媒を減圧で蒸発させて油状物 を得、これをジイソプロピルエーテルで結晶化させて化合物VIIIを白色結晶の形 で51.5 g(収率48％)得た。融点61〜62℃。第２工程 N-[4-{ ベンジル(2-クロロエチル)アミノ}ブチル]ベンズアミド (式IX、Ｒ＝フェニル基、Ｙ＝Ｃl) N-[4-{ベンジル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ}ブチル]ベンズアミド(35 g、0. 11モル)をジクロロメタン(300 ml)に溶解し、冷却した溶液(５℃)に、メタンス ルホニルクロリド(14.8 g、10 ml、 0.13モル)を撹拌しながら滴下した。得られ た溶液を周囲温度まで昇温させ、1.5時間後にトリエチルアミン(13 g、18 ml,0. 13モル)を加え、撹拌をさらに1.5時間続けた。反応混合物を氷水(150 ml)で洗浄 し、飽和食塩水(100 mlで２回)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した 。この溶液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の化合物を淡褐色の形で 36.6 g(収率99％)得た。これは４℃に保つと結晶化した。 NMR(CDCl3),δ：1.58-1.67(m，4H)，2.58(m，2H)，2.83(t，2H，J=6.8Hz)，3.40 -3.45(q，2H，J=6.5Hz)，3.51(t，2H，J=6.8Hz)，3.66(s，2H)，6.19(s，1H)，7 .24-7.48(m，8H)，7.73-7.75(m，2H） 第３工程 N-[4-{ ベンジル[2-(2-ニトロフェノキシ)エチル]アミノ}ブチル]ベンズアミド (式VI、Ar＝2-ニトロフェニル基、Ｒ＝フェニル基) 水素化ナトリウム(60％油中分散物 160 mg、0.004モル)を乾燥ジメチルホルム アミド(10 ml)に懸濁させた懸濁物を撹拌し、これに窒素雰囲気中で2-ニトロフ ェノール(0.56 g、0.004モル)を少しずつ加えた。水素の発生が完結した際に、N -[4-{ベンジル(2-クロロエチル)アミノ}ブチル]ベンズアミド(1.6 g、0.0046モ ル)を乾燥ジメチルホルムアミド(５ ml)に溶解した溶液を、撹拌しながら滴下し た。得られた反応混合物を65〜70℃に1.5時間加熱し、周囲温度まで冷却し、次 いで粉砕した氷の上に注加した。得られた混合物をエーテル(50 ml)で抽出した 。有機層を分離し、水洗し(20 mlで３回)、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し た。得られた乾燥有機層を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて油状物 1.3 gを得 、これをフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出液として酢酸エチル／ヘプ タン(1/3の混合溶液)を使用することによりシリカゲル上で精製した。所望の化 合物を油状物の形で得た(0.94g、収率52％)。 NMR(CDCl3),δ：1.59-1.65(m，4H)，2.62(t，2H，J=0.65Hz)，2.92(t，2H，J=0. 55Hz)，3.42-3.45(m，2H)，3.67(s，2H)，4.09(t，2H，J=0.55Hz)，6.45(s，1H) ，6.95-6.98(m，2H)，7.20-7.32(m，5H)，7.38-7.46(m，4H)，7.76-7.79(m，3H)第４工程 N-[4-{2-(2- ニトロフェノキシ)エチル}アミノブチル]ベンズアミド (式Ｉ、Ar＝2-ニトロフェニル基、Ｒ＝フェニル基：表１の化合物No.８) N -[4-{ベンジル[2-(2-ニトロフェノキシ)エチル]アミノ}ブチル]ベンズアミド(0. 82 g、0.18モル)を乾燥ジクロロメタン(９ ml)に溶解した溶液に、クロロギ酸α -クロロエチルエステル(0.28 g、0.002モル)を乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)に溶 解した溶液を、窒素雰囲気中で氷浴中で冷却しながら滴下した。得られた混合物 から２時間後に溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノール(10 ml)に溶解し 、次いで１時間加熱して還流させた。溶媒を減圧濃縮し、次いで酢酸エチル(10m l)を加えた。生成した沈殿を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄し、 次いで乾燥し、化合物Ｉを塩酸塩の形で0.55 g(収率76％)得た。融点 159.5〜16 0℃。 N-[4-{2-(2- メチルアミノカルボニルフェノキシ)エチル}アミノブチル]ベンズ アミド (式Ｉ、Ar＝2-MeNHC(O)C6H4、Ｒ＝フェニル基：表１の化合物No.18)第１工程 N-[4-{ ベンジル[2-(2-メチルアミノカルボニルフェノキシ)エチル]アミノ}ブ チル]ベンズアミド (式VI、Ar＝2-MeNHC(O)C6H4、Ｒ＝フェニル基) ジメチルホルムアミド(50 ml)中で2-メチルアミノカルボニルフェノール(3.0 g、0.02モル)と水酸化ナトリウム(0.8 g、0.02モル)と水(４ ml)とからその場で 調製したナトリウム 2-メチルアミノカルボニル-フェノキシドの溶液に、実施例 ３に記載の方法に従って製造したN-[4-{ベンジル(2-クロロエチル)アミノ}ブチ ル]ベンズアミド(8.1 g、0.023モル)をジメチルホルムアミド(50 ml)に溶解した 溶液を攪拌しながら加えた。混合物を85℃に４時間加熱し、周囲温度まで冷却し 、次いで氷と水の混合物中に注加した。得られた混合物を酢酸エチル(250 ml)で 抽出し、有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液(100 ml)で洗浄し、次いで塩水(5 0 mlで３回)で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。この乾燥溶液を 濾過し、溶媒を減圧で蒸発させて黄色油状物を得、これをフラッシュクロマトグ ラフィーにより溶出液として酢酸エチルを使用することによってシリカゲル上で 精製して、化合物VIを油状物の形で5.2 g(収率57％)得た。 NMR(CDCl3),δ：1.35-1.80(m，4H)，2.40-2.65(m，2H)，2.84-2.94(m，4H)，3.3 4-3.44(m，2H)，3.65(s，2H)，4.16(t，2H，J=5.5Hz)，6.30-6.65(m,1H)，6.84- 7.09(m，2H)，7.26-7.48(m，8H)，7.72-7.82(m，2H)，8.13-8.23(m,2H)第２工程 N-[4-{2-(2- メチルアミノカルボニルフェノキシ)エチル}アミノブチル]ベンズ アミド (式Ｉ、Ar＝2-MeNHC(O)C6H4、Ｒ＝フェニル基：表１の化合物No.18) N-[4-{ベンジル[2-(2-メチルアミノカルボニルフェノキシ)エチル]アミノ} ブチル]ベンズアミド(6.6 g、0.015モル)をメタノール(200 ml)に溶解した溶液 に、パラジウムを10％担持する炭素からなる触媒(水を不活性化させてある)を加 え、次いで混合物を常圧及び周囲温度で水素添加した。水素の吸収が終結した( 約３時間)際に、触媒を濾過して除去し、得られた濾液を減圧で蒸発させた。残 留物をアセトン(15ml)に溶解し、フマル酸(1.04g、0.009モル)をアセトン(100 m l)に溶解した溶液で処理した。生成した油状固体を沈殿させることによって分離 し、イソプロパノール(50ml)を加えることによって結晶化させた。白色結晶質の 生成物を濾取し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥させて化合物No.18を半フマル 酸塩の形で2.7 g(収率38％)得た。融点159〜161℃。 前記の方法により本発明の化合物が遊離塩基の形又は酸との付加塩の形で得ら れる。本発明の化合物が酸との付加塩の形で得られる場合には、遊離塩基は酸と の付加塩の溶液を塩基性化することによって取得し得る。これとは逆に、前記方 法の生成物が遊離塩基である場合には、酸との付加塩、特に製薬学的に許容し得 る酸との付加塩は、遊離塩基から酸との付加塩を調製する慣用の方法に従って前 記の遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、次いで得られた溶液を酸で処理するこ とによって取得し得る。 酸との付加塩の例は、無機酸、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸又は燐酸から誘 導される付加塩であるか、あるいは有機酸例えば酒石酸、フマル酸、マレイン酸 、クエン酸、カプリル酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p-トルエン スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸又は酢酸から誘導される付加塩であ る。 非対称中心を有する本発明の化合物については、ラセミ混合物及び個々の光学 活性異性体も同様に本発明の範囲にあると考えられる。 以下の表１に、前記の方法に従って製造した化合物であって、本発明をその範 囲を限定することなく例証する化合物の主なものを示す。化合物No.１、２、８ 及び18は前記の実施例１、２、３及び４の生成物に対応する。他の化合物は同じ 方法を使用することにより製造し得る。 前記の方法を使用することによって、同様に本発明の一部であり且つ好ましい 化合物を構成する下記の化合物を製造し得る。 本発明の化合物の薬理学的研究 １）5-HT1Aレセプターに対する本発明の化合物の親和性 Perutkaらの方法〔J．Neurochem.,47,529(1986)〕に従ってラットの大脳 皮質に結合した[3H]8-ヒドロキシ-2-(ジ-n-プロピルアミノ)テトラリン([3H]8-O H-DPATと略記する)の阻害を測定することによって、5-HT1Aセロトニンレセプタ ーに対する本発明の化合物の親和性を測定した。 スプラーク・ダウレー(Sprague Dawley)雄性ラットの大脳皮質を50 mＭトリス HCl(pH 7.4)中でホモジナイズ化し、次いで40,000Ｇで４℃で10分間遠心分離し た。ペレットを上記と同じ緩衝液中の懸濁物に入れ、37℃で10分間インキュベー トし、前記ホモジネートを再び400,000Ｇで４℃で10分間遠心分離した。 [3H]8-OH-DPATの結合の拮抗阻害試験を、未標識の拮抗剤(competitor)を100p Ｍ〜100μＭの範囲の濃度で用いて３回行った。 CaCl2４ mＭ、パルジリン10μＭ及びアスコルビン酸0.1％を含有する50mＭト リスHCl(pH 7.4)中で、ラットの大脳皮質膜(湿潤重量で１ ml当たり10mg)を[3H] 8-OH-DPAT(１nＭ)と共に25℃で30分間インキュベートした。 結合された[3H]8-OH-DPATをBrandel 細胞回収装置(cell recoverer)を使用し てワットマン(Whatman)GF/Bガラス繊維製濾紙で直ちに濾過した。この濾紙を０ 〜４℃の上記と同じ緩衝液で３回洗浄し、その放射能を液体シンチレーション分 光計で測定した。 特異的結合は、結合の総数から8-OH-DPAT １μMの存在下で測定された結合の 数を差し引くことによって得られる。得られた結合の特徴を、配位子プログラム (Ligand program)を使用してコンピューターにより非線形回帰(non linear regr ession)の相互分析〔MunstonとRodbardの論文、Anal．Biochem.,107,220(1980) によって分析した。 本発明の代表的な化合物の結果を表２に示す。ブスピロン(Buspirone)すなわ ち臨床的に使用される5-HT1A拮抗剤(counteracting agent)を対照として示す。 ２）抗胃腺分泌活性 本発明の化合物の抗胃腺分泌活性を、Shayらによって報告された方法〔H. Sha y，D.C．Sun，M．Gruensteinの論文、Gastroenterology,26,906(1954)〕に従っ て試験した。すなわち、水に自由に近付ける状態の(free access to water)体重 約200 gのスプラーク・ダウレー雄性ラットを実験前 24時間絶食させた。エーテ ル麻酔のもとで幽門を結紮し、同時に試験すべき薬物を腹腔内(i.p.)経路による か又は十二指腸内(i.d)経路によるかいずれかで投与した。ラットの腹部を再び 閉じ、次いで上記マウスを４時間後に犠牲した。胃腺分泌物を回収し、1,500Ｇ で15分間遠心分離した。その上清の容量を測定し、次いでその酸性度を0.05Ｎの 水酸化ナトリウムで自動滴定により測定 した。それぞれの実験には対照群を含めた。 胃酸分泌(塩酸の容量濃度Ｘ)を50％阻害するのに必要な薬量(ED50)を、Lichtf ieldとWilcoxonによって報告された方法〔J.T．Lichtfie1d とF.A.Wilcoxonの論 文、J．Pharmacol.,96,99(1949)〕を使用して算出した。本発明の代表的な化合 物について得られた結果を表３に示し、そして臨床使用されている対照化合物： ピレンゼピン(Pirenzepine)(コリン抑制剤)、ラニチジン(Ranitidine)(ヒスタミ ン作動性のＨ2レセプターの拮抗剤)及びオメプラゾール(Omeprazple)(プロトン ポンプ阻害剤)と比較した。 ３）本発明の化合物の制吐活性−シスプラチン(cis-platinum)によって誘発され る嘔吐の阻止 シスプラチンによって誘発される嘔吐の阻止について、Barnesらによって報告 されたプロトコール〔J.M．Bames，N.M．Barnes，B．Costall，R.J.Naylor，F.D ．Tattersallの論文、Neuropharmacology,27(8),783(1988)〕の投薬方法を使用 して、フェレット(ferrets)で評価した。すなわち、体重0.5kg〜1.5kgの雄性及 び雌性の両方のアルビノフェレット(albino ferrets)又はヨーロッパ・ケナガイ タチ(Europeanpolecats)をペントバルビトン(pentobarbitone)(30〜40mg/kg i.p .)を用いて麻酔状態におき、その左頸静脈にポリエチレンチューブを挿入した。 ２日後に、供試化合物を30分間i.v.投与し、その後にシスプラチン(30 mg/kg i. v.)を投与した。上記の実験動 物を６時間観察し、嘔吐の回数を記録した。それぞれの実験には対照群を含めた 。 本発明の代表的な化合物について得られた結果を表４に示し、臨床使用されて いる対照化合物、すなわちオンダンセトロン(Ondansetron)(5-HT3拮抗剤)及びメ トクロプラミド(Metoclopramide)(Ｄ2拮抗剤)と比較した。 ４）腸管内移動に対する本発明の化合物の効果 A.F．Greenによって報告された方法〔Br，J．Pharmacol.,14,26-34(1959)〕に 従って本発明の化合物を試験して、腸管移動に対する本発明の化合物の効果を調 べた。絶食させる前の体重が約200gのスプラーク・ダウレー雄性ラットに、木炭 (10 g)と蒸留水100 mlに溶解したアラビアゴム(2.5g)とからなる食事をを投与し た(p.o.)。この実験動物を15分後に犠牲し、木炭の移動時間を測定した。 供試化合物を投与し(s.c.)、その30分後に木炭を投与した。化合物No.18につ いて得られた結果を表５に示す。 ５）胃排出に対する本発明の化合物の効果 胃の排出に対する本発明の化合物の効果を、C．Scarpignatoらによって報 告された方法〔Arch．Int．Pharmacodyn.,246,286-294(1980)〕に従って試験し た。すなわち、フェノールレッド(0.5 mg/ml)を含有する1.5％メチルセルロース 溶液1.5mlを、予め絶食させておいた体重約200 gのスプラーク・ダウレーラット に経口投与した。この実験動物を15分後に犠牲し、その幽門と食道とを縛った。 炭酸ナトリウム(soda)水溶液(0.1Ｎ、100 ml)を入れてあるテフロン製ビーカー に胃の内容物を回収し、得られた混合物をホモジナイズした。得られたホモジネ ート５ mlにトリフルオロ酢酸の20％水溶液0.5mlを加えることにより、タンパク 質が沈殿した。遠心分離した後に、上清の一部を分離し、0.5Ｎの炭酸ナトリウ ム水溶液に加え、次いで分光光度計を使用して560 nmの波長でフェノールレッド 含有量を測定した。 供試化合物はフェノールレッドの投与と共に15分間投与した(s.c.)。 化合物No.18について得られた結果を表６に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＵ Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 231/12 231/12 233/36 233/36 233/43 233/43 233/62 233/62 235/42 235/42 235/50 235/50 235/60 235/60 237/30 237/30 237/42 237/42 255/54 255/54 259/10 259/10 271/28 271/28 275/18 275/18 275/34 275/34 323/20 323/20 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 217/22 217/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マルタン，クリスチアン フランス国 エフ−92350 ル プレシ− ロバンソン，リユ ドールナイ，174 (72)発明者 ルーベル，ピエール フランス国 エフ−75014 パリ，リユ フアレツト，16 (72)発明者 デフオー，ジヤン−ピエール フランス国 エフ−92500 リユイル−マ ルマイソン，リユ ソフイーエ−ロドリ ケ，54

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ （式中、Arは１個又はそれ以上の置換基によって置換されているフェニルを表す ；Rは直鎖又は分岐鎖アルキル、アルケニル又はアルキニル基;飽和又は不飽和、 単環又は多環シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアルキルシクロアル キル基;ピリジル又はイソキノリル基;及び１個又はそれ以上の置換基によって置 換されていてもよいフェニル基;から選ばれた１〜10個の炭素原子を有する炭化 水素基を表す）の化合物及びこれらの化合物の塩。 ２．Arで表されるフェニル基によって担持され得る置換基がハロゲン、低級ア ルキル、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C(O)NR1R2、C(O)NHOR3 、NHC(O)R4、NHC(O)NHR5、CH2NHC(O)NHR6、CH2OR7、CH2NHC(O)R8、CO2R9、NHCO2 R10、C(O)R11及びSR12基（ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、各々 、水素原子又は低級アルキルであり、R9、R10、R11及びR12は、各々、低級アル キルである）から選択され、Rで表される得るフェニル基によって担持され得る 置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミ ノ又はアシルアミノ基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の一般 式Iの化合物。 ３．Arがヒドロキシ、メトキシ、-C(O)NHMe、-NHC(O)Me、-NHCO2R´10（R´10 はメチル又はエチル基を表す）、-NHCONH2及び-C(O)NHOHから選択された置換基 によって置換されたフェニル基を表し、Rがシクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、アダマンチル、tert-ブチル、ネオペ ンチル、フェニル又はフルオロフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１又 は２に記載の一般式Ｉの化合物。 ４．下記の名称： −N[4-｛2-(2-メトキシフェノキシ)エチル｝アミノブチル]ベンズアミド； −N[4-｛2-(2-メトキシフェノキシ)エチル｝アミノブチル]アダマンタミド； −N[4-｛2-(2-メチルアミノカルボニルフェノキシ)エチル｝アミノブチル］ベン ズアミド； −N[4-｛2-(2-ヒドロキシフェノキシ)エチル｝アミノブチル]ベンズアミド； −N[4-｛2-(2-メトキシフェノキシ)エチル｝アミノブチル]シクロヘキシルアミ ド； −N[4-｛(2-(2-メトキシフェノキシ)エチル｝アミノブチル]シクロヘプチルアミ ド； −N[4-｛2-(2-メトキシフェノキシ)エチル｝アミノブチル］2-ビシクロ[2,2,1] ヘプチルアミド； に対応する、請求項１〜３のいずれかに記載の一般式Iの化合物及びこれらの化 合物と無機又は有機酸との塩。 ５．A)式II （式中、Arは請求項１に記載の意義を有する）の化合物と、式III （式中、Xはハロゲン又はプソイドハロゲンを表す）の化合物とを反応させて、 式IV の化合物を得、式IVの化合物をフタルイミド基を除去するための反応にかけて、 式V の化合物を得、式Vの化合物を式RCO2Hの酸（ここでRは請求項１に記載の意義を 有する）から誘導されるアシル化剤で処理して、式VI の化合物を得るか、又は、 B)式VII の化合物と、式 のN-ベンジルエタノールアミンとを反応させて、式VIII の化合物を得、これを式IX （式中、Yはハロゲン又はプソイドハロゲン基を表す）の化合物に転化し、式IX の化合物を式ArOHのフェノール誘導体と反応させることにより、前記したごとき 式VIの化合物に転化し；ついで、式VIの化合物をベンジル官能基を***させるこ とにより式Iの化合物に転化し、所望ならば、式Iの化合物を対応する酸の作用に より酸との塩に転化することを特徴とする、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物 の製造法。 ６．医薬としての、請求項１に記載の式Ｉの化合物並びに式Ｉの化合物と有機 又は無機酸との薬学的に許容される付加塩。 ７．医薬としての、請求項２〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物並びに式Ｉ の化合物と有機又は無機酸との薬学的に許容される付加塩。 ８．請求項６又は７に記載の医薬の少なくとも１種を活性成分として含有する 医薬組成物。 ９．請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の、制吐剤の調製のための 使用。 10．請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の、胃腺分泌を減少させる ための医薬の調製のための使用。 11．請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の、胃排出を促進するため の医薬の調製のための使用。 12．請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の、腸管移動を促進するた めの医薬の調製のための使用。 13．請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の、不安症、うつ病又は睡 眠障害を防止するための医薬の調製のための使用。 14．請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物の、心臓血管障害、特に、 高血圧症を処置するするための医薬の調製のための使用。 15．新規な工業的製品としての、請求項５に記載の式IV、V、VI、VIII及びIX の化合物。
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