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Λ 6 Β 6 £02449 五、發明説明（1 ) 本發明為有關新穎之三環化合物及其製藥容許鹽。 詳言之，為有關新穎之三環化合物及其製藥容許鹽， 此為激膽囊素（CCK)拮抗劑，故可用以防治嘔吐，胰炎 ,食您調節条病，疼痛，胰島腫，胃不全麻痺，胰瘤， 膽囊病（如急性膽囊炎，膽結石等），随伴腸平滑肌過度 活性之病（如刺激腹症，括約肌痙攣等），高胰島素血症 ，消化不良，噁心等。 本發明之三環化合物可用下式（I)表示： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝· 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 式中R1為氫或有機基， R2為可有適當取代基之芳基， R 3為氫或醯基， A為低伸烷基。 依本發明，此新穎三環化合物（I)可依如下製法製造。 本紙張尺度逍用中國國家«準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 202449 66 ΛΒ 五、發明説明（2) 法 製

0

•s〇2-R N Η 3 (III) 或其鹽 鹽 其 或

R 、Ν^Α

R4(la) 或其鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 製法 、N^~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R A

R (la) 或其在胺基之反 應性衍生物或其鹽 醯化

R

(lb) 或其鹽 本紙張尺度逍用中國Η家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) ς〇2449 Λ 6 Β 6 五、發明説明（3 ) 製法 3 R1

-R： 或其鹽 去醯 1

NH, (la) 或其额 -Λ τν -〇η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製法 Ρ

消去胺基保護基 裝· 訂- 線- (Ic) 砖其鹽 tn izn 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

R

(Id) 或其鹽 5 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 202449 Λ 6 Β6

五、發明説明（4 ) 式中R1 , R2及A各同前， R 4為有機基， R |為醯基， Rf為有被保護胺基之醯基， R g為有胺基之醯基。 出發化合物（II)為新穎者，可依下列製法製造 製法 A R. σ

A (IV) 或其鹽 R 2 - C N (V) 或其鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- *可- 線-

R 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

ΝΗ (VI) 或其鹽

CO-R 2 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 1,02449 A 6 B6 五、發明説明（5 Θ X1-CX)-CH_X2 (VII)

R

(VIII) 或其鹽 Θ η9ν-οη (IX)或其鹽 Ί

ο ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (r5-co-k〇 (XI) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)〒4規格(210x297公釐) £02449 Λ 6 Β6 五、發明説明（6 Η

•CO-IT 或其鹽 © 水解

R (XIII)或其鹽 Θ R4-S〇2-X3 (XIV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

P

•S〇2_R 成.其鹽 本紙張尺度逍用中B B家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） -8 - Λ 6 Β6 202449 五、發明説明（7) 式中R1 ，R2，R4及Α各同前， X 1為阖素， X 2為鹵素， R 5為低烷基， X 3為鹵素。 目的化合物（I)之適當製藥容許鹽為習用無毒鹽，包 括金屬鹽，如_金屬鹽（如納鹽，鉀鹽等）¾齡土金屬鹽 (如鈣鹽，鎂鹽等），銨鹽，有機齡鹽（如三甲胺鹽，三 乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，二環己胺鹽，Ν,Ν’-二 苄乙二胺鹽等），有機酸鹽（如乙酸鹽，順丁烯二酸鹽， 酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲酸鹽，甲苯磺酸鹽 ,三氟乙酸鹽等），無機酸鹽（如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫 酸鹽，磷酸鹽等），與胺基酸之鹽（如魚精胺酸鹽，天門 冬酸鹽，麩胺酸鹽等）等。 ^ 本文中，包括在本發明範圍内之種種定義之適例及說 明詳述如下。 除另行規定者外，低乃指C i - e。 除另行規定者外，高乃指C 7 - 20。 適當之有機基可包括低烷基（如甲基，乙基，丙基， 異丙基，丁基，異丁基，第三丁基，戊基，新戊基，第 三戊基，己基等）， 低烯基（如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，1-甲基烯丙 基，1或2或3-丁烯基，1或2或3或4-戊烯基，1或2或3或 本紙張尺度遑用中國國家標準(CHS)甲4規格(210x297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _136_ _136_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 £02449 Λ 6 五、發明説明（3 ) 4或5-己烯基等）， 低炔基（如乙炔基，卜丙炔基，炔丙基，1-甲基丙炔 基，1或2或3-丁炔基，1或2或3或4-戊炔基，1或2或3或 4或5-己炔基等）， 芳基（如苯基，萘基等）， 芳低烷基，如苯低烷基（如苄基，苯乙基，苯丙基等） 等。 適當之芳基包括苯基，萘基等。 在「可有適當取代基之芳基」中適當「取代基」可包 括鹵素，胺基，低烷氣基，一（或二或三）豳低烷基等。 適當之鹵素及一（或二或三）鹵低烷基中鹵素部分可包 括氯，溴及碘。 適當之低烷氧基可包括甲氣基，乙氣基，丙氧基，異 丙氣基，丁氣基，異丁氣基，第三丁氣基，戊氣基，第 三戊氣基，己氣基等。 適當之「低烷基」及在「一（或二或三）鹵低烷基」中 「低烷基部分」可包括Ci— 6直或分岐鍵者，如甲基 ，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第 三丁基，戊基，第三戊基，己基等，而宜為（^- 4者。 適當之醯基可包括胺甲醯基，脂族醯基及含有芳族環 或雜環之醯基（分別稱芳族醯基或雜環醯基）。 該醞基之適例如下： 胺甲醞基； 脂族醯基，如低或高烷醯基（如甲醯基，乙醯基，丙 -1 0 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 線- £02449 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（9 ) 醯基，丁醯基，2-甲基丙醯基，戊醯基，2, 2-二甲基丙 醯基，己醯基，庚醯基，辛酵基，壬醯基，癸Μ基，十 一醇基，十二醒基，十三酷基，十四醯基，十五醒基， 十六醯基，十七醯基，十八醯基，十九醛基，二十醯基 等）； 低或高烷氣羰基（如甲氣羰基，乙氣羰基，第三丁氣 羰基，第三戊氣羰基，庚氣羰基等）； 低或高烷磺醯基（如甲磺醯基，乙磺醯基等）； 低或高烷氣磺醯基（如甲氣磺醯基，乙氣磺醛基等）等 9 芳族醯基，如： 芳醯基（如苄醯基，甲苄醯基，蔡甲醯基等）； 芳低烷醯基〔如苯低烷醯基（如苯乙醯基，苯丙醛基 ，苯丁醯基，苯異丁醯基，苯戊醯基，苯己醯基等）， 策低烷醯基（如萘乙醯基，#丙醯基，莆丁醯基等）等〕 9 芳低烯醯基〔如苯低烯醯基（如苯丙烯醯基，苯丁烯 醯基，苯甲基丙烯醯基，苯戊烯醯基，苯己烯醯基等） ，葉低烯醯基（如赛丙烯醯基，桊丁烯醯基，葉戊烯醯 基等）等〕； 芳低烷氣羰基〔如苯低烷氣羰基（如苄氣羰基等）等〕 9 芳氣羰基（如苯氣羰基，萘氧羰基等）； -1 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線· 本紙張尺度通用中B困家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) Λ 6 Β6 £02449 五、發明説明（I〇) 芳氧低烷醯基（如苯氣乙醯基，苯氣丙醯基等）； 芳胺甲醯基（如苯胺甲醯基，策胺甲醯基等）； 芳硫胺甲醛基（如苯硫胺甲醯基等）； 芳乙醛酵基（如笨乙醛醯基，萘乙醛醯基等）；. 芳磺醯基（如苯磺醯基，對甲苯磺醯基等）等； 雜環醯基，如： 雜環羰基； 雜環低烷酷基（如瞎吩乙醛基，瞜吩丙醯基，瞎吩丁 醯基，喀吩戊醯基，瞜吩己醯基，瞎唑乙醯基，瞎二唑 乙醛基，四唑乙醛基等）； 雜環低烯醯基（如雜環丙烯醯基，雜環丁烯醯基，雜 環戊烯醯基，雜環己烯醯基等）， 雜環乙醛醯基（如瞎唑乙醛醯基，瞎吩乙醛醯基等）等 ;^中上述雜環羰基，雜環低烷醯基，雜琛低烯醯基及 雜環乙醛醯基中適當雜環部分乃指含有至少一値如〇，S, N等雜原子之飽和或不飽和，單環或多琛雜環基。 尤其適宜之雜環基可為如： 含1〜4N原子之不飽和3〜8員，尤宜5或6員雜單環基， 如吡咯基，吡咯啉基，眯唑基，吡唑基，吡啶基及其N-氣化物，二氫吡啶基，嘧啶基，吡阱基，嗒阱基，*** 基（如 4H-1，2,4 -***基，1H-1，2,3 -***基，2H-1,2,3-***基等），四唑基（如1H-四唑基，2H-四唑基等）等； 含1〜4N原子之飽和3〜8員（尤其5或6員）雜單環基， -1 2 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 £02449 Λ 6 Ο 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11) 如吡咯啶基，眯唑啶基，哌啶基，哌阱基等； 含1〜4 N原子之不飽和稠合雜環基，如吲昤基，異P引 H朵基，吲哚啉基，吲昤阱基，苯駢眯唑基，時啉基，異 H奎啉基，吲唑基，苯駢***基，_啉基，Hi喏啉基等； 含1〜20及1〜3N之不飽和3〜8員（尤宜5或6員）雜單環 基，如Hf唑基，異Pi唑基，枵二唑基（如1 , 2 , 4 - Hi二唑 基，1,3,4 -Bf 二唑基，1,2,5 -B| 二唑基）等； 含1〜20及1〜3 K之飽和3〜8員（尤宜5或6員）雜單環基 ，如嗎福啉基，雪梨酮等； 含1〜20及1〜3N之不飽和稠合雜環基，如苯駢吗唑基 ，苯駢P§二唑基等； 含1〜2S及1〜3N之不飽和3〜8員（尤宜5或6員）雜單環 基，如瞎唑基，異瞎唑基，瞜二唑基（如1,2, 4-喀二唑 基，1 , 2，4 -瞎二唑基，1 , 3 , 4 - if 二唑基，1 , 2，5 -瞎二睡 基等），二氫喀阱基等； 含1〜2S及1〜3 N之飽和3〜8員（尤宜5或6員）雜單環基 ，如瞎唑啶基等； 含1〜2S之不飽和3〜8員（尤宜5或6員）雜單環基，如 瞎吩基，二氫二_英基等； 含1〜2S及1〜3N之不飽和稠合雜環基，如苯駢瞜唑基 ，苯駢瞎二唑基等； 含 1 個 0 之不飽和3〜8員（尤宜5〜6員）雜單環 基，如呋喃基； -1 3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210父297公龙) £02443 Λ 6 Β 6 五、發明説明 (12) 含1個0及1〜2S之不飽和3〜8員（尤宜5〜6員）雜單環 基，如二氫鸣_英基； 含1〜2S之不飽和稠合雜環基，如苯駢瞎吩基，苯駢 二瞜英基等； 含1個0及1〜2S之不飽和稠合雜環基，如苯駢11½1¾英 甘绝堪 〇 上述醯基部分可有1〜10個相同或相異適當取代基， 如鹵素（如氟，氣，溴或碘），羥基，硝基，低烷基（如 甲 基 » 乙 基 > 丙 基 * 異 丙 基 » 丁 基 3 異 丁基 » 第 三 丁基 戊 基 9 已 基 等 )； 1 胺 基 * 被 保 護 胺 碁 » 低 院 氣 基 (甲氣基，乙氣基， 丙 氣 基 » 丁 氣 基 9 第 三 丁 氣 基 戊 氣 基 t 己氣 基 等 ), 羧 基 » 被 保 護 羧 基 9 N , N- 二 低 院 胺 低 院 基 (如N ，N -二甲胺 甲 基 9 N， N- 二 乙 胺 甲 基 > N , N- 二 甲 胺 乙 基， N , N - 二 乙胺 乙 基 9 N， N - 二 丙 胺 乙 基 9 N , N - 二 甲 胺 丙 基， N , N - 二 乙胺 丙 基 > N , N - 二 丙 胺 丙 基 N， N - 二 丁 胺 甲 基， N , N - 二 戊胺 甲 基 » N , N- 二 己 胺 甲 基 等 ), 羥亞胺低烷基（如 羥 亞 胺甲 基 * 羥 亞 胺 乙 基 > 羥 亞 胺 丙 基 9 羥 亞 胺 丁基 » 羥 亞 胺戊 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 基，羥亞胺己基等），芳亞胺低烷基〔如苯亞胺低烷基 (如苯亞胺甲基，苯亞胺乙基，苯亞胺丙基，苯亞胺丁 基，苯亞胺戊基，苯亞胺己基等）等〕，醯基，如低烷 醯基（如甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，戊醯基， 己醯基S-等），一（或二或三）鹵低烷基，芳胺基 -14- 本紙張尺度逍用中困困家標準(CNS)甲4規格(210><297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 £02449 Λ 6 __Β6_ 五、發明説明 (13) (如苯胺基等）等。 適當之"被保護胺基"可包括醯胺基等。 在”醯胺基"中適當之”醛基部分"可參照上逑者。 適當之"被保護羧基"可包括酯化羧基等。 酯化羧基之酯部分之適例可為如低烷酯（如甲酯，乙 酯，丙酯，異丙酯，丁酯，異丁酯，第三丁酯，戊酯， 己酯，1-環丙基乙酯等）而可有至少-個適當取代基， 如低烷醯氣低烷酯〔如乙醒氣甲酯，丙醯氣甲酯，丁醯 氣甲酯，戊醯氧甲酯，特戊醯氣甲酯，己醯氧甲酯，1( 或2)乙醯氣乙酯，1(或2或3)乙醯氣丙酯，1(或2或3或4) 已酿氡 丁賠， 1_ (或 2 ) 丙醒 氣乙酯，1(或2或3)丙醯氣丙酯，1(或2) 丁醯氧乙酯， 1(或2)異丁醯氣乙酯，1(或2)特戊醯氣乙酯，1(或2)- » 己醯氣乙酯，異丁酸氣甲酯，2-乙基丁醯氣甲酯，3,3-二甲基丁醯氣甲酯，1(或2)戊醯氣乙酯等〕，低烷磺醯 低烷酯（如2 -甲磺醯乙酯等），一（或二或三）鹵低烷酯（ 如2-碘乙酯，2,2,2-三氣乙酯等），低烷氧羰氣低烷酯（ 如甲氣羰氣甲酯，乙氣羰氣甲酯，2-甲氣羰氣乙酯，1-乙氣羰氣乙酯，1-異丙氣羰氣乙酯等），亞酞醯低烷酯， 或（5-低烷基-2-氧-1,3 -二HIS-4-基）低烷酯〔如（5 -甲 基-2-氧-1,3-二枵® - 4-基）甲酯，（5 -乙基-2-氣-1,3-二垮茂-4-基）甲酯，（5 -丙基-2-氣-1,3 -二枵茂-4-基） 乙酯等];低烯酯（如乙烯酯，烯丙酯等）；低炔酯（如 -1 5 - 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210父297公逄) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 202449 Λ 6 ___Β6_ 五、發明説明（14) 乙炔酯，丙炔酯等）；可有至少一個適當取代基之芳低 烷酯，如可有至少一個適當取代基之一（或二或三）苯低 烷酯（如苄酯，4 -甲氣苄酯，4-硝苄酯，苯乙酯，三苯 甲酯，二苯甲酯，二（甲氣苯基）甲酯，3,4-二甲氣苄酯 ,4 -羥基-3 ,5 -二第三丁苄酯等）；可有至少一個適當取 代基之芳酯（如苯酯，4 -氣苯酯，甲苯酯，第三丁苯酯 ,二甲苯酯，三甲苯酯，異丙苯酯等）；酞酯等。 適當之低伸烷基可包括（：1_ s直鏈者，如亞甲基， 伸乙基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基或六亞甲基， 宜C i - 4者。 目的物（I )之適例如下： R1為低烷基〔尤宜Ci- 4烷基，最好甲基〕， R2為可有1〜3適當取代基之芳基（宜苯基）〔尤宜可 有鹵素之苯基，最好齒苯基〕， R3為氫；或有機羧酸或有機胺甲酸之醯基，例如雜 環羰基〔尤宜含1〜4値N原子之不飽和5或6員雜單環羰 基或含1〜4値N原子之不飽和稠合雜環羰基，最好吡啶 羰基，吲昤羰基，暗啉羰基，異if啉羰基，P幸啉羰基或 B奎喏啉羰基〕，可有1〜3(尤宜1〜2)適當取代基之芳醛 基（尤宜苄醛基或萘甲醯基）〔尤宜可有1或2齒素之苄醯 基，或萘甲醯基，最好二鹵苄醯基或萘甲醯基〕，可有 1〜3適當取代基之芳胺甲醯基（尤宜苯胺甲醯基）〔尤宜 可有低烷基之苯胺甲醯基，最好低烷苯胺甲醯基],或 -1 6 - 本紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- £02449 Λ 6 Β6 五、發明説明（15) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可有1〜3適當取代基之芳低烷醯基（尤宜苯低烷醯基）〔 尤宜可有胺基或被保護胺基之苯低烷醯基，最好有胺基 或醯胺基之苯低烷醯基〕， A為低伸烷基〔尤宜Ci- 4伸烷基，最好伸乙基〕。 本發明目的物（I)之製法詳逑如下。 製法 1 化合物（la)或其鹽可令化合物（II)或其鹽與化合物（ III)或其鹽反應來製造。 化合物（la)及（II)之適當鹽可參照化合物（I)者。 化合物（III)之適當鹽可參照化合物（I)之酸加成鹽。 此反應常在如醇（如甲醇，乙醇等），苯，Ν,Ν -二甲基 甲醯胺，四氫呋喃，二氣甲烷，二氣乙烷，氯仿，*** ，乙腈或任何其他對反應無不良影鬱之溶劑中進行。 反應溫度無駸格限定，常在冷卻〜加溫下反應。^ 斛法 2 化合物（lb)或其鹽可令化合物（la)或其在胺基之反應 性衍生物或其鹽醯化來製造。 用於此醯化反應之適當醯化劑可包括如下式化合物或 其反應衍生物或其鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 RI - 0 Η (XV) (式中R 1為同前） 化合物（la)在胺基之適當衍生物可包括化合物（la)與 如醛，酮等羰基化合物反應所生成之希夫氏鹼型亞胺或 -1 7 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) £02449 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（16) 其互變烯胺型異構物；化合物（la)與如Ν,Ο -二（三甲基 矽烷基）乙醯胺，Ν -三甲基矽烷基乙醯胺等矽烷基化合 物反應生成之矽烷基衍生物，化合物（la)與三氣化磷或 光氣反應生成之衍生物等。 化合物（la)及（XV)之適當鹽可參照在化合物（I)例示 者。 化合物（XV)之適當反應性衍生物可包括醯鹵，酐，活 化醯胺，活化酯，異氰酸酯，例如醯氣，醯基叠氮，與 下列酸之混合酐，如取代磷酸（如二烷基磷酸，苯基磷 酸，二苯基磷酸，二苄基磷酸，鹵化磷酸等），二烷基 亞磷酸，亞硫酸，硫代硫酸，烷磺酸（如甲磺酸，乙磺 酸等），硫酸，烷基磺酸，脂族羧酸（如待戊酸，戊酸， 異戊酸，2-乙基丁酸，三氛乙酸等），或芳族羧酸（如苯 甲酸等）；對稱酐；與眯唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑 ，***或四唑之活化醯胺，或活化酯（如気甲酯，甲氣 甲酯，二甲亞胺甲酯〔（CH3 )2$ =CH-〕酯，乙烯酯 ,炔丙酯，對硝苯酯，2 ,4 -二硝苯酯，三氣苯酯，五氯 苯酯，甲磺醯苯酯，苯偶氮苯酯，苯硫酯，對硝苯硫酯 ，對甲酚硫酯，羧甲硫酯，吡喃酯，毗啶酯，哌啶酯， 8 -Hi啉硫酯等），或與N -羥基化合物（如Ν,Ν -二甲基羥基 ,1-羥基- 2- (1Η) -吡啶酮，Ν -羥基丁二醯亞胺，Ν -羥基 苯駢***，Ν -羥基醯亞胺，1 -羥基-6 -氱-1 Η -苯駢三 唑等）之酯；取代或未取代異《酸芳酯；取代或未取代 一 1 8 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂' 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) £02449 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（17) 異硫氣酸芳酯等。這些反應性衍生物可依所用化合物（ X V )之種類任意選擇。 反應常在習用溶劑，如水，丙酮，二枵烷，乙腈，氣 仿，二氛甲烷，二氯乙烷，四氫呋喃，乙酸乙酯，Ν,Ν-二甲基甲醯胺，吡啶，或對反應無不良影響之任何其他 有機溶劑。這些習用溶劑也可與水混合。 在此反應中，若化合物（XV)以自由酸或其鹽使用，反 應宜在如下列習用縮合劑之存在下進行。如Ν,Ν’-二環 己基磺化二亞胺，Ν -環己基- Ν' -嗎福啉乙基碳化二亞胺 ,Ν -璟己基- Ν'-(4 -二乙胺環己基）碩化二亞胺，Ν,Ν’-二乙基碩化二亞胺，H -二異丙基碩化二亞胺，Ν -乙 基- (3-二甲胺丙基）碩化二亞胺，Ν, Ν'-羰基雙- (2-甲基眯唑），五亞甲基烯酮-Ν-環己基亞胺，二苯烯酮-N-環己S胺，乙氣基乙炔，1-烷氣基-1-氣乙烯，亞磷酸 三烷酯，聚磷酸乙酯，聚磷酸異丙酯，氣氱化磷（磷醯 氯），三氣化磷，亞磺醯氣，草醯氣，三苯膦，2 -乙基 -7 -羥基苯駢異鸣唑錨鹽，氫氣化2 -乙基- 5- (間磺酸苯 基）異嗒唑銳分子内鹽，1-(對氣苯磺醯氣基）-6 -氣-1H-苯駢***；由二甲基甲醯胺與亞磺醯氣，光氣，氣 氯化磷等反應製得之Vilsmeier試劑等。 反應也可在如鹼金屬重磺酸鹽，三低烷胺，吡啶，1-低烷基嗎福啉，Ν,Ν -二低烷苄胺等無機或有機鹼之存在 下進行。反應溫度無關緊要，常在冷卻〜加熱下進行。 -1 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) ^02449 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（18) 製法 3 化合物（la)及其鹽可令化合物（lb)或其鹽消去醯基來 製造。此反應依如水解，還原等常法進行。 (i)水解： 水解宜在鹸或包括劉易士酸等酸之存在下進行。 適當之鹼包括無機鹼及有機鹼，如鹼金屬[如鈉，鉀 等〕，其氫氣化物，碩酸鹽或重碳酸鹽，三烷胺〔如三 甲胺，三乙胺等〕，甲基吡啶，1,5 -二Γ雙璟〔4.3.0〕 壬-5 -烯，1，4 -二吖雙環〔2 · 2 · 2〕辛烷，1，8 -二卩丫雙環 〔5 · 4 · 0〕十一碳-7 -烯等。 適當之酸包括有機酸〔如甲酸，乙酸，丙酸，三氣乙 酸，三氟乙酸等〕及無機酸〔如鹽酸，氫溴酸，硫酸， 氛化氫，溴化氫等〕。用如三鹵乙酸〔如三氱乙酸，三 氟乙酸等〕等劉易士酸之消去反應宜在陽離子吸收劑〔 如大茴香醚，酚等]之存在下進行。 此反應常在溶劑中進行，如水，醇〔如甲醇，乙醇等 〕，二氯甲烷，四氫呋喃，其混液或對反應無不良影镨 之任何其他溶劑。液體鹺或酸也可當作溶劑。反應溫度 無駸格限定，常在冷卻〜加溫下反應。 (i i )還原： 還原方法可包括化學還原及觸媒還原等常法。 用於化學還原之適當還原劑為金靥（如鍚，鋅，鐵等） 或金屬化合物（如氯化鉻，乙酸鉻等）與有機或無機酸（ -2 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -線< 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 202449 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（lsi 如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，對甲笨磺酸，鹽酸， 氫溴酸等）之組合。 用於觸媒還原之適當觸媒為習用者，如鉑觸媒（如鉑 板，海綿鈉，鉑黑，膠狀鉑，氣化鉑，鉛線等），钯觸 媒（如海綿把，耙黑，氣化把，把/磺，膠狀鉑，钯/ 硫酸鋇，把/磺酸銪等），鎳觸媒（如還原鎳，氣化鎳， 阮來鎳等），鈷觸媒（如還原鈷，阮來鈷等），鐵觸媒（如 還原鐵，阮來鐵等），銅觸媒（如還原銅，阮來銅，伍魯 曼銅等）等《還原作用常在如水，甲醇，乙醇，丙醇， Ν,Ν -二甲基甲醯胺，四氫呋喃，或其混液等對反應無不 良影蜜之習用溶劑中進行。此外，若用於化學還原之上 述酸為液體，則也可當作溶劑。 此還原之反應溫度無關緊要，反應常在冷卻〜加溫下 進行。 製法 4 化合物（Id)或其鹽可令化合物（Ic)或其鹽消去胺基保 護基來製造。此反應可仿上述製法3進行。 下面說明出發化合物（II)之製法。 製法A-① 化合物（VI)或其鹽可令化合物（IV)或其鹽與化合物（V) 或其鹽反應來製造，此反應可依後述製備例1或其相似 方式製造。 製法A-② -2 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中Η Η家橾準(CNS)甲4規格(210x297公*) 202449 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消#合作社印製 五、發明説明（20) 化合物（VIII)或其鹽可令化合物（VI)或其鹽與化合物 (VI I )反應來製造。 此反應可依後述製備例2或其相似方式製造。 製法A -③ 化合物（X)或其鹽可令化合物（VIII)或其鹽與化合物 (IX)或其鹽反應來製造。 此反應可依後述製備例3或其相似方式製造。 製法A -④ 化合物（XII)或其鹽可令化合物（X)或其鹽與化合物（XI )反應來製造。 此反應可在有或無習用溶劑中進行。 反應溫度無嚴格限定，常在室溫，加溫或加熱下進行。 製法A-⑤ 化合物（XIII)或其鹽可令化合物（XII)或其鹽水解來 製造。 水解可在鹼之存在下進行，適當之驗為無機鹼，如鹼 金鼷氫氣化物（如NaOH, K0H等），鹼i金屬氫氣化物（如 Mg(0H)2, Ca(0H)2等），鹼金屬碩酸鹽（如硝酸納，碩 酸鉀等），鹼土金屬磺酸鹽（如碩酸鎂，碳酸鈣等）等。 此反應常在如水，醇（如甲醇，乙醇等），苯，Ν,Ν -二 甲基甲醯胺，四氫呋喃，乙謎或任何其他反應無不良影 鎏之溶劑中進行。 反應溫度無駸格限定，常在冷卻〜加溫下反應。 -2 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公茇) £02449 ι£ 本、年月曰充 81.12.3 〇 A(i Bt; 五、發明説明（）1) (請汔閲.;:?背而之注悉芥項再塡寫本頁) 製法A-⑥ 化合物（II)或其鹽可令化合物（XIII)或其鹽與化合物 (XIV)反應來製造。 此反應常在如三低烷胺（如三甲胺，三乙胺，二異丙 基乙胺等），二低烷基苯胺（如二甲苯胺等）等鹼之存在 卞進行。 此反應常在如苯，Ν,Ν -二甲基甲醯胺，四氫呋喃，二 氯甲烷，二氣乙烷，氣仿，***或任何其他對反應無不 良影鎏之溶劑中進行。 反應溫度無嚴格限定，常在冷卻〜加溫下進行。 目的化合物（I)及其製藥容許鹽為CCK拮抗劑，故可用 以治療喔吐，胰臓炎等。又有胃激素拮抗作用，故可用 以防治潰瘍，胃分泌過多，2〇11丨1^61'-£1118〇11症候群 等。 為證實目的化合物（I)之有用性，列舉其代表性化合 物之若干藥理活性如下。 〔I〕供試化合物 經濟部中央標準局員工消费合作杜印奴 2 3 - 本紙張尺·度適用中阀闽家作準（CNS)甲.1規格（210 X 2‘J7父釐） .Afi H6 202443 五、發明説明（22) (A) (6RS)-1-甲基-5 -氣- 6- (2 -吲唉羰胺基）-8-(2 -氣苯 基）-2,3,5,6 -四氫-1Η-〔 1,4〕二 BY 庚因駢〔1.7,6-de〕 喹喏 (1) (6RS)-1-甲基-5-氣-6-(3 -晻啉羰胺基）-8-(2 -氰苯 基）-2,3,5,6-四氫-11^〔1,4〕二吖庚因駢〔1,7,6-(^〕 _喏啉 (2) (6RS)-1-甲基-5-氣-6 -(3-綦羰胺基）-8 -(2-氟苯基 )-2,3,5,6-四氫-1(1-〔1，4〕二吖庚因駢〔1,7,6-<^〕 唼喏啉 (3) (6RS)-：l -甲基-5-氣-6-(3,4-二氯干酸胺基）-8-(2-氟苯基）-2,3.5,6 -四氫-1Η-[ 1,4〕二 B丫 庚因駢〔1,7, 6-de〕唼喏啉 [II]試驗：對老鼠胰膜之〔125I〕CCK-8結合 試驗方法 (i )膜製備 將老鼠斷頭放血致死，摘出全胰（約0.7克），粉碎在 少量 50mM Tris-HCl 缓衝液（PH7.4),以 polytron勻和機 均勻於30容量倍該缓衝液後，離心30000X g(16000rpB) 10分。將所得粒劑再懸浮於同搛级衝液（用玻瑰-鐵夫龍 勻和機），而以30000 X g離心10分。如此（洗灌）重複2次 以上，最後粒劑（膜）懸浮於下述培養基，使最後蛋白質 -24- 本纸張义茂適用十阀《家作準（CNS)甲4峴格（2丨(I X L)97公;if ) ---------------J -------裝------#------ (-先閲·背而之注念麥項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局S工消费合作社印製

Afi \M\ £02449 五、發明説明C22㈧ 經濟部中央標準局8工消費合作社印焚 濃 度2 m g / ro 1 。所有操作均在0〜 4它進行。 (i i )受 體結 合 分 析 培養 基之 組 成 .如下： 50 m Μ T r i s-HC 1 (pH7 . 4 ) ,5mM Μ gC 1 2 ,5 mM二硫蘇酵（DTT), 0 . 1 4 m g / n 1 b a c i t r a c i η ，及0 .2% 牛 血清 蛋白 % (BSA)。將剛製備之膜（ 蛋 白質200 u g )在 塑 膠管 内有 或 無 供試化 合 物（1 x 10' β M)存在 之含 50 pM I-CCK-8之 培 養基500 W 1中於 37 t! 振 逮培養 30分 〇 加 CCK-8 ( 1 u Μ ) 來 測定非 專 一結合 。各 分 析重複 2次 〇 逋 經 What man GF/ B玻璃濾器以停止反麻。 濾器以含0 .1% BSA之 50nM T r i s -HC 1 (p Η7 • 4)緩 衝液 洗 濯，而 計數 放 射 活 性。 從缠 結 合 減去非 專 一結合 得專 - 結合。 供試 化 合 物 之效 果以 專 一 I-CCK- 8結合之抑制率％表示。 試 驗結 果 化合 物 (k) (1 ) (2) (3) 抑制 率％ 95.7 79 .9 77.8 75.7 目的 化合 物 (I )或其 製 _容許 鹽可 對 人等哺 乳類 _· 般 以 習用 製_ 組 成 物之劑 型 投予， 如膠 囊 ,撤膠 囊， 錠 9 顆 EZ * 粉劑 » 舌 Η ,糖 漿 ,氣溶 暖， 吸 入劑， 溶液 » 注 -24a- 2?;κ閲-:;?背而之注念麥項再塡寫本頁) .裝， 訂. 線. 本紙張尺通用中阀阀家桴準（CNS)甲U見格（210 X 2(J7公發） 202449 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（23) 射劑，懸浮液，乳液，劑等。 本發明之藥物組成物含有多種習知用於藥物用途之有 機或無機載劑物料，例如賦形劑（例如蔗糖，澱粉，甘 露糖，花楸糖，乳糖，葡萄糖，纖雒素，滑石，磷酸鈣 ，碩酸鈣等），粘合劑（纖雒素，甲基纖維素，羥丙基纖 維素，聚丙基吡咯啶酮，明膠，***膠，聚乙二醇， 蔗糖，澱粉等），崩散劑（例如澱粉，羧甲基纖維素，羧 甲基纖維素之鈣鹽，羥丙基澱粉，乙二醇-鈉澱粉，重 磺酸鈉，磷酸鈣，檸攆酸鈣等），潤滑劑（例如硬脂酸« ，滑石，月桂基硫酸納等），芳香劑（例如檸檬酸，薄荷 醇，甘胺酸，桔粉等），防腐劑（例如苯甲酸鈉，亞硫酸 氫納，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯等），安 定劑（例如檸樣酸，檸樣酸納，乙酸等），懸浮劑（例如 甲基纖維素，聚乙烯基吡咯啶酮，硬脂酸鋁等），分散 劑，含性稀釋劑（例如水），蠟基劑（例如可可脂，聚乙 二醇，白軟石锻等）。 有效成分通常偽使用O.Olmg/kg至50mg/kg之單位劑 量，每日1至4次投藥。但上述劑量可根據病人年齡，體 重，情況或投藥方法而增減。 下列製備例劑及實施例僅供詳細例示說明本發明之目 的之用。 製備例 1 於2N -三氯化硼/苯82ml攪拌滴加1-甲基-1,2, 3,4 -四 -2 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度遑用中Η困家樣準(CNS)甲4規格(2〗0x297公釐) 202449 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（24) 氫Hf喏啉1 9 . 8 7克/甲苯4 0 m 1。在室溫攪拌滴加2 -氟苄 腈1 9 . 5 0克/甲苯3 0 m 1 ,而在同一條件下攪拌1 . 5小時後 ，加三氣化鋁1 9 . 6 5克。回流1 6小時後，在冰浴冷卻下 加水30ml及2N鹽酸lQOul。回流2.5小時後，在室溫放置 數小時，而加乙酸乙酯。分取有機層而水洗二次後，以 硫酸鎂乾燥，減壓蒸發，在矽膠層析（正己烷）。合併含 目的物之部分而蒸發。所得紅色油以異丙醚結晶而濾集 後，乾燥而得1-甲基- 5- (2 -氟苄醯基）-1,2, 3,4 -四氫Uf睹 啉1 1 . 7 1克。 熔點：9 0 - 9 2 °C IR(石油蝤）：3275, 1608, 1520, 1480, 1458, 1442, 1380, 1305, 1275, 1240, 1203, 1127, 978, 755, 726 cm-1 NMR (CDC13， δ) : 2.89 (3Η, s), 3.23 (2Η, t, J=2.6Hz>, 3.71 (2Η, m), 6.36-6.77 (3H, m), 7.1-7.4 (4H, m), 9.28 (1H, % s) 製備例 2 _ 將卜甲基- 5- (2 -氟苄醯基）-1,2, 3, 4 -四氫1¾喏啉11.99 克及吡啶4 . Q 4克溶在二氯甲烷2 0 0 in 1，而在1 0°C以下攪 拌滴加溴乙醯溴5.Q9ml /二氯甲烷10ml。在同溫攪拌3 小時後，水洗2次而乾燥，蒸除溶劑。所得粘油以異丙 醚碾製而濾集後，以異丙醚洗淨而乾燥，得1-甲基- 4-溴乙醯基- 5- (2 -氟苄醯基）-1,2,3,4 -四氬1¾喏啉17.18 -2 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 202449 Λ 6 Β6 五、發明説明（25) 克。 I R (石油蟠） NMR (CDC1,, :1675 (sh>, 1662, 1607, 1586, 1500, 1460, 1402, 1335, 1295, 1212, 769, 751 cm 1 δ): 3·25 (3Η, s), 3.73 (2Η, s), 2.7-4.6 (4H, m), 6.6-7.8 (7H, m) 製備例 CH-

O lO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 醇8 0 ffi 1之混液，而在5 0 °C攪拌下分添卜甲基-4 -溴乙醛 基- 5-(2-氟苄醛基）-1,2,3,4-四氫K喏啉17. 1·8克與乙 醇4 D m 1之懸浮液。在同量攪拌2小時後，在冰浴冷卻1小 時。濾集沉澱而以少置冷乙醇洗淨後，乾燥而得1-甲基 -5-氣- 8-(2-氟苯基）-2,3,5,6-四氫-1H-〔 1,4〕二吖庚 因駢〔l,7,6-de)BS喏啉7-氣化物7.47克。 熔點.· 2 0 5 - 2 0 6 °C (分解） IR(石油蠑）：1662, 1609, 1583, 1532, 1493, 1451, 1403, 1335, 1197, 1062, 887, 788, 750 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ) ; 3.01 (3Η, s) , 3.0-3.1 (1Η, in), 3.4-3.5 (2Η, in), 4.39 (1Η, d, J=6.3Hz), 4.75 (1H, dt, J=4.6Hz, 13Hz), 4.89 (1H, d, J=6.3Hz), 6.16 (1H, d, J=3.3Hz), 6.80 (1H, d, J=3.3Hz), 7.04 (1H, t, J=4.0Hz), 7.2-7.6 (4H, m) -27- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） £02443 Λ 6 Β6 五、發明説明（26) 質譜：in / e = 3 2 5 ( Μ + ) 製備例 4 將1-甲基-5-氧- 8-(2-氟苯基）-2,3,5,6-四氫-1Η-〔 1 , 4〕二吖庚因駢〔1 , 7 , 6 - d e〕》i喏啉7 -氣化物7 . 4 4克 懸浮於乙酐5 0 π 1，而在9 5〜1 0 0 °C攪拌4 5分後，在冰浴 冷卻而在異丙醚50ib1。在冰浴攪拌冷卻1小時後，濾集 沉澱，而以冷異丙醚洗淨，得（6 R S ) - 1 -甲基-5 -氣-6 -乙醯氣基）-8-(2-氟苯基）-2,3,5 ,6-四氫-1H-〔 1,4〕 二吖庚因駢〔1，7 , 6 - d e〕1¾喏啉7 . 5 8克，黃色結晶狀粉末。 熔點：2 0 1 - 2 0 2 1!^石油蠟）：1741，1690，1600，1584, 1455,140〇, 1373, 1229, 1114, 1060, 765, 748 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ) : 2.20 (3Η, S), 3.02 (3Η, s), ’ 2.9-3.1 (1H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 4.69 (1H, d, J=6.3Hz), 5.83 (1H, s), 6.39 (1H, d, J=3..5Hz)f 6.92 (1H, d, J=3.5Hz), 7.0-7.6 (5H, m) 質譜：m/ e= 3 6 7 (M+ ) 製備例 5 將（6RS)-1-甲基-5-氧-6-乙醯拿基-8-(2 -氟苯基）-2,3, 5,6-四氫-111-〔1,4〕二吖庚因駢〔1,7,6-(^〕11奎喏啉 7.55克懸浮於乙醇190ml，而在室溫攢拌加IN NaOH 20.6 m 1。所得清澄溶液攪拌1 0分後，以6 N鹽酸調整為p Η 6 , 減壓蒸除乙醇，加水100ml,以飽和重碳酸納水調整為 PH7.0。濾集黃色沉澱而水洗後，在乾燥器用五氣化二 -2 8 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國8家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 202449 Λ 6 Β 6 五、發明説明（27) 磷減壓乾燥，得（6RS)-1-甲基-5-氣-6-羥基- 8- (2 -氟苯 基）-2,3,5,6 -四氫-1Η-〔],4〕二吖庚因駢〔1,7,6-de〕 β喏啉6 . 5 4克。 熔點：2 2 5 - 2 2 7 °C (分解） IR(石油蟠）：3375, 1664, 1610, 1578, 1491, 1551, 1428, 1388, 1373, 1332, 1152, 1027, 880, 778, 742 cnf1 NMR (DMSO-dg, δ) : 2.99 (3Η, s), 2.9-3.1 (1H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 4.73 (1H, dt, J=5.0Hz, 1.4Hz), 4.84 (1H, s), 6.3-7.6 (8H, m) 質譜：m/e=325(M+ ) 例 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

o-s〇2-ch3 將（6RS)-1-甲基-5-氣-6-羥基-8- (2-氟苯基）-2,3,5 -29- 本紙張尺度遑用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公;ft) -="°- 線· 202449 Λ 6 η 6 五、發明説明（28) 6-四氫-1Η-〔1,4〕二吖庚因駢〔l，7,6-de〕胯喏啉1.63 克及二異丙基乙胺0.97克懸浮於二氯甲烷15ml,而在冰 浴冷卻下攪拌滴加甲磺醯氨0.86克與二氯甲烷lml之溶 液。在同一條件下擬拌15分，在室溫攪拌30分。所得含 (6RS)-1-甲基-5-氣-6-甲磺醯氣基- 8-(2-氟苯基）-2,3， 5 , 6 -四氫-1 Η -〔 1 , 4〕二 B丫 庚因駢〔1，7，6 - d e ；] ΒΪ 喏啉 之混合物在室溫激烈攪拌下倒入28 %氨水（8.2ml)與乙 腈1 6 . 5 m 1之混液中，攪拌1小時後，減壓蒸除二氣甲烷 及乙腈而加水。次以氯仿萃取2次而合併水洗2次後，以 硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，所得粘棕色油在矽膠層析（氣 彷：甲醇=1 G 0 : 1 )。合併含目的物之部分而蒸發，得（ 6RS)-1-甲基-5-氣-6-胺基- 8-(2-氟苯基）-2,3,5, 6-四 氫-1 Η -〔 1 , 4〕二吖庚因駢〔1，7 , 6 - d e ] HS 喏啉 0 _ 8 8 克 ，橙色油。 NMR (CDC13, δ) : 2.41 (2H,寬 s), 3·01 (3.H, s), 2.6-3.2 (1Η, ro), 3.3-3.7 (2Η, m), 4.58 (1Η, s), 3.9-5.Ο (1H, m>, 6.4-7.7 (7H, m) 質譜：m/e= 324(M+ ) 例 2 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 線- 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製

本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐） £02449 Λ 6 Π 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2¾ 混合（6RS)-1-甲基-5-氣-6-胺基- 8-(2-氟苯基）-2,3, 5，6 -四氫-1 Η -〔 1 , 4〕二吖庚因駢 I: 1 , 7 , 6 - d e〕喏啉 〇 . 7 3克，吲呤-2 -羧酸0 . 3 6克及1 -羥基苯駢***0 . 3 0克 於Ν,Ν -二甲基甲醯胺ΙΟαιΙ,而在冰浴冷卻下攢拌加N -乙 基- Ν’ - (3 -二甲胺丙基）碩化二亞胺鹽酸鹽0.43克及三乙 胺0.23克。在室溫攪拌2.0小時後，檄烈攪拌下倒入冰 水1 ‘之i液中。濾集沉澱而以少量冷乙醇及乙酸乙 酯洗濯，得黃色結晶狀粉末0.58克。將此在水中激烈攪 拌5日以去除結晶狀溶劑後，濾集而減壓下以五氣化二 磷乾燥，得（6RS)-1-甲基-5-氣- 6- (2 - H引呤羰胺基）-8-( 2 -氟苯基）-2, 3,5 ,6 -四氫-1Η-〔 1,4〕二吖庚因駢〔1,7 ，6-de〕5奎喏啉0.52克。 熔點：2 7 5 - 2 8 (TC (分解） NMR (CDC13， δ) ： 3.05 (3Η, s), 3.0-3.2 (1Η, m), 3.4-3.6 (2H, m), 4.96 (1H,寬 d, J=6..4Hz), 5.92 (1H, d, J=4Hz), 6.5-8.1 (13H, m), 9.78 (1H, s) 質譜：m / e = 4 6 7 ( M + ) 例3 仿例2製得下列化合物 (1)(6RS)-1-甲基-5-氧- 6- (3-1¾ 啉羰胺基）-8-(2 -氟笨 基）-2,3,5,6 -四氫-1H-〔1，4]二 H丫 庚因駢〔1,7,6-de〕 P奎喏啉 3 1 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210><297公婕) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ ^02449 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（30) 熔點：2 4 6 - 2 5 1 °C (分解） IR(石油蟠）：3390, 1675, 1660, 1610, 1500, 1375, 1340, 1228, 1020, 884, 774, 775, 720 cm·1 NMR (DMSO-dg, δ) : 3·05 (3Η, s), 3·0-3·2 (1Η, π〇, 3.4- 3.6 (2Η, m), 4.77 UH,寬 d, J=6._2Hz>, 5.71 (1H, d, J=4.0Hz>, 6.44 (1H, d, J=3.4Hz), 6.96 (1H, d, J=3.4Hz), 7.0-8.2 (9H, m) r 9.06 (1H, d, J=1.0Hz>, 9·37 (1H, d, J=1.0Hz), 10.08 (1H, d, J=4.0H2) 質譜：m/ e= 4 7 9 (M+ ) (2) (6RS)-1-甲基-5-氣- 6-(2-萘羰胺基）-8-(2-氟苯基 )-2,3,5,6 -四氫-1Η-〔 1,4〕二吖庚因駢〔l，7,6-de〕 II奎喏啉 熔點：1 4 2 - 1 4 5 °C (分解） IR(石油播）：3200, 1660 (sh), 1656, 1625, 1600, 1495, 1400, 1375, 1337, 1286, 871, 780, 763, 745 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ) : 3.05 (3H, s), 3.0-3.2 (1H, m), 3.4- 3.6 |2H, m), 4·77 (1H,寬 d, J=6.2Hz), 5.72 (1H, d, J=6.0Hz), 6.44 (1H, d, J=3.5Hz), 6.95 (1H, d# J=3.5Hz), 7.0-8.1 (11H, m), 8.71 (1H, s), 9.76 {1H, d, J=4.〇Hz) 質譜：m/ e= 4 7 8 (M+ ) (3) (6卩5)-1-甲基-5-氣-6-(3,4-二氣苄醯胺基）-8-(2-氟苯基）-2 ,3,5,6 -四氫-1Η-〔 l,〇二吖庚因駢〔1,7, 6 -d e〕暗喏啉 -3 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中《 a家樣準(CHS>甲4規格(210 x297公*) £02449 Λ 6 15 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31) 熔點：2 1 5 - 2 1 8 °C IR(石油蟠）：3200, 1691, 1647, 1610, 1595, 1530, 1375, 1345, 1280, 1183, 876, 781, 749 cm-1 NMR (DMSO-d6， δ) : 3·04 (3Η, s), 3.0-3.1 (1Η, m>, 3.4-3.6 (2H# in), 4.74 (1H, % d, J=6.lHz)/ 5.62 (1H, d, J=4.0Hz), 6.42 (1H, d, J=3.5Hz), 6.94 (1H, d, J=3.5Hz), 7.0-8.3 (9H, m), 9.96 (1H, d, J=4.0Hz) 質譜：n/ e = 497 (M+ ) (4) (6RS)-1-甲基-5-氧- 6-¾鹼醯胺基- 8-(2-氟苯基）-2,3,5,6-四氫-111-〔1,4〕二吖庚因駢〔1，7,6-(16〕？至 喏啉二鹽酸鹽 熔點：185-190 °C (分解） IR(石油級）：3600·3100, 2700-1900, 1670, 1630, 1610, 1580 cm"1 NMR (DMSO-d6/ δ) : 3.,04-3.50 (6H, m) t 4.75 (1H, d, J=12.3Hz), 5·65 (1H, d, J=7.6Hz), 6.48 (1H, d, J=7.3Hz>, 6.94-8.09 (7H, ro), 8.89 (1H, d, J=8.lHz), 9.03 (1H, d, J=5.3HZ), 9.36 (1H, s), 10.35 (lH, d, J=7.6Hz) 質譜·· m/e= 429(M+ -73) (5) (6RS)-1-甲基-5-氣- 6-(1-異 Bi 啉羰胺基）-8-(2-氟 苯基）-2 , 3，5 , 6 -四氳-1 Η -〔 1，4〕二吖庚因駢〔1 , 7 , 6 - d e 〕K喏啉鹽酸鹽 熔點：160-170 °C (分解） IR(石油蟠）：3550-3100, 2700-2000, 1660, 1605, 1580 cm'1 -3 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中B 8家樣準(CNS)甲4規格(210X297公货) 202449 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（32) NMR (DMSO-d6， δ) : 2.95-3.16 (1Η, m), 3.05 (3Η, s), 3.39-3.51 (2H, m), 4.80 (1H, d, J=12.4Hz>, 5.65 (1H, d, J=7.9Hz), 6.48 (1H, d, J=6.9Hz), 6.95-8.18 (10H, m), 8.67 (1H, d, J=5.6Hz), 9.19 (1H, d, J=8.5Hz), 9.86 {1H, d, J=7.9Hz) 質譜：m/e=479(M+ -37), 462 (6) (6RS)-1-甲基-5-氣- 6- (4·^ 啉羧胺基）-8-(2 -氟苯 基）-2,3,5,6-四氫-111-〔：1,4〕二吖庚因駢〔1，7,6-(16〕 P奎喏啉 熔點：2 2 8 - 2 3 0 °C IR(石油蠟）：3200, 1690, 1660, 1610, 1595, 1535 cnf1 NMR (DMSO-dg, δ) : 2.95-3.63 (6Η, in), 4.82 (1H, d, J=12.4Hz), 5.72 (1H, d, J=7.6Hz), 6.47 (1H, d, J=7.0Hz), 6.99-8.60 (10H, m), 9.48 (1H, s), 10.41 (1H, d, J=7.6Hz) 質譜：m/e=480(M+ ) (7) (6RS)-1-甲基-5-氣- 6- (2-if 喏啉基）-8-(2-氟苯基） -2,3,5,6 -四氫-1Η-〔 1,4〕二吖庚因駢〔l，7,6-de〕Bf 喏啉 熔點：2 7 8 - 2 8 0 °C IR(石油撤）：3350, 1670, 1610, 1575, 1515 cm-1 NMR (DMSO-d6， δ) : 3.04-3.50 (6Η, m), 4.79 (1Η, d, J=12.4Hz), 5·64 (1H, d, J=7.9Hz), 6.47 (1H, d, J=7.2HZ), 6.95-8.36 (10H, m), 9.53-9.60 (2H, m) 質譜：m/e=480(M+ ) -3 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -線. 本紙張尺度逍用中a B家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) <λ〇2449

Λ 6 Η 6 五、發明説明（33) (8) i6S)-l-甲基-5-氧- 6-(2-吲哚羰胺基）-8-(2-氣笨 基）-2,3,5,6-四氫-1Η-〔 1,4]二吖庚因駢〔1,7,6-de〕 US喏啉 熔點：1 8 7 - 1 9 4 °C (分解） [a]g0 = 79.33。 （C=0.808, CHC13) IΜ 石油锻）：3370, 3205, 1678, 1640, 1532, 1490, 經濟部中央橾準局员工消赀合作社印製 1458, 1338, 1216, 1190, 1120, 810, 745 cm·1 NMR (DMSO-dg, δ) : 3.04 (3H, s), 3.0-3.1 (1H, m), 3.3- 3.5 (2H, ra), 4·76 (1H,寬 d, J=6.2Hz), 5·68 (1H, d, J=4.1Hz), 6.4-7.7 (12H, ro), 9.57 (1H, d, J=4.1Hz)f 11.64 (1H, s) 質譜：m / e = 4 6 7 ( M + ) (9) (6R)-1-甲基-5-氣- 6- (2 -吲 D« 羧按基）-8-(2-Λ 笨 基）-2,3,5,6-四氫-111-〔1，4〕二11丫庚因駢〔1，7,6-(16〕 Pf喏啉 熔點：187-210 °C (分解） [a]g0 = -72.77。 （C=0.808, CHC13> IR(石油锻）：3370, 3200, 1676, 1638, 1531, 1489, 1456, 1336, 1220, 1189, 1118, 808, 745 cm_1 NMR (DMSO-dg, 6) : 304 (3H, s), 3.0-3.1 (1H, in), 3.3- 3.5 (2H, m), 4.76 (1H, 寬 d, J=6.2Hz>, 5.68 (1H, d, J=4.1Hz), 6.4-7.7 (12H, m), 9.57 (1H, d, J=4.1Hz), 11.64 (1H, s) 質薄：n/e 例4

4 6 7 ( M -35 本紙張尺度逍用中國B家樣华(CNS)甲4規格(210x297公*) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂* 線- ^02449 Λ 6 D 6 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 五、發明説明（34) 將（6RS)-1-甲基-5-氣-6-胺基- 8-(2-氟苯基）-2,3,5, 6 -四氫-1 Η -〔 1，4〕二吖庚因駢〔1 , 7 , 6 - d e ] H奎喏啉0 . 7免 溶在四氫呋喃1 1 Di 1 ,而在室溫攪拌加異氣酸間甲苯酯 〇 · 3 2克。在同一條件下攪拌1 . 5小時後，減壓蒸除溶劑 。所得之粉末在矽膠柱層析（氛仿），合併含目的物之部 分而蒸發後，以異丙醚粉化而濾集，以異丙醚洗淨，減 壓乾燥，得（6RS)-；l -甲基-5-氣-6-〔N1-(間甲苯基）P 基〕-8-(2 -氟苯基）-2,3,5,6 -四氫-1Η-〔 1,4〕二 B丫庚 因駢〔l,7,6-de〕卩奎喏啉0·8克。 熔點：2 4 2 - 2 4 5 °C IR(石油蟠）：3300, 1675, 1640, 161〇, 1555 咖-工 NMR (DMSO-dg δ) : 2.24 (3Η, s), 2.27 (1H, s), 2.91-3.60 (6H, m), 4.75 (1H, d, J=12.4Hz), 5.33 (1H, d, J=7.2Hz), 6.41 (1H, d, J=7.6Hz), 6.73-7.56 (10H, m), 8.96 (1H, s) 例5 混合（6RS)-1-甲基-5-氧-6-胺基- 8- (2-氣苯基）-2,3, 5,6-四氫-1}1-〔1，4]二吖庚因駢〔1,7,6-(16〕11奎喏啉 9.27克，N-第三丁氣羰基-L-苯基丙胺酸7.96克，1-羥 基苯駢***3 . 9 7克，N -乙基-N ' - ( 3 -二甲胺丙基）碩化二 亞胺鹽酸鹽5. 64克及三乙胺2. 97克在Ν,Ν-二甲基甲醯胺 9 5 m 1 ,而在室溫Μ拌2小時後，激烈攪拌下加乙酸乙酯 200ml及水15Qml,以飽和重硝酸鈉水調整為ρΗ8。分取 有機層而與從水層以乙酸乙酯2GQml萃取者合併後，水 -3 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) ^02449 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（35) 洗2次，乾燥而減壓蒸發，得粗製（6 R ) - 1 -甲基-5 -氣-6 -〔（2S)-2 -第三丁氣羰胺基-3-苯丙醯基）胺基〕-8-(2 -氟 苯基）-2 , 3，5，6 -四氫-1 Η -〔 1，4〕二吖庚因駢〔1，7 , 6 - d e 〕if喏啉（6S)-1-甲基-5-氣-6-〔（（2S)-2 -第三丁氣羰 胺基-3-苯丙醯基）胺基〕-8-(2-氟苯基）-2,3 ,5,6-四氫 -1H-〔1,4〕二吖庚因駢〔l，7,6-de〕Pf喏啉之混合物， 橙色油1 7 . 5 8克。 NMR (CDC13， δ) : 1.39, 1.40 (9Η, s & s), 3.04, 3.05 (3Η, s & s), 3.0-3.7 (6Η, m), 4.57 (1H,寬 s), 4·86, 4.93 (1H,寬 q & 寬 q), 5.01 (1H,寬 s), 5.58, 5.59 (1H, d & d, J=4Hz}, 6.5-7.7 112H, m) 質譜：m/e=571(M+ ) 例 6 (6R)-1-甲基-5-氧-6-〔（2S)-2-第三丁氣羰胺基- 3-苯丙醯基）胺基〕-8-(2-氟苯基）-2, 3, 5,6-四氫- 〗H-〔 1 , 4〕二吖庚因駢〔1 , 7 , 6 - d e〕Bf喏啉及（6 S ) - 1 -甲基-5 -氧-6-〔（（2S)-2-第三丁氣羰胺基-3-苯丙醯基）胺基〕-8-(2 -氟苯基）-2,3,5, 6 -四氫-1Η-[ 1,4〕二吖庚因駢〔 1,7,6-de〕1¾喏啉之混合物17. 2克溶在乙酸乙酯350ml ,而以乾HC1飽和。在室溫攪拌3小時後，多餘之HC1盡 量通以氮氣流去除。次以水及稀鹽酸先後萃取而合併以 重磺酸鈉水中和。將油狀産物以乙酸乙酯萃取2次而水 -3 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） ^02449 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（36) 洗後，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得（6 R ) - 1 -甲基 -5 -氣-6-〔（2S)-2 -胺基-3-苯丙醯基）胺基〕-8-(2 -氟 苯基）-2，3，5，6 -四氫-1 Η -〔 1，4 ]二吖庚因駢〔1 , 7 , 6 -de〕Κ喏啉及（6S) -卜甲基-5-氣-6-〔（（2S)-2 -胺基- 3-苯丙醯基）胺基〕-8-(2-氟苯基）-2,3 ,5,6-四氫-1H-〔 1 ,4〕二吖庚因駢〔1 , 7 , 6 - d e〕B喏啉之混合物，黃色油 1 1 98 克。 例 7 將（6R)-1-甲基-5-氣-6-〔（2S)-2-胺基-3-苯丙醯基） 胺基〕-8 - ( 2 -氟苯基）-2 3 , 5 , 6 -四氫-1 Η -〔 1，4〕二吖 庚因駢〔l,7,6-de〕Bf喏啉及（6S)-1-甲基-5-氣-6-〔（ (2S)-2-胺基-3-苯丙醯基）胺基〕-8-(2-氟苯基）-2,3,5 ,6-四氫-11!-〔1,4〕二吖庚因駢〔1,7,6-(^〕11奎喏啉之 k合物11.98克在矽膠柱層析（氣仿）。合併含一異構物 之部分而蒸發，得黃色結晶狀（6 S ) - 1 -甲基-5 -氯-6 -〔（ 2S)-2-胺基-3-苯丙醯基）胺基〕-8-(2-氟苯基）-2,3,5, 6 -四氫-1 Η -〔 1 , 4〕二吖庚因駢〔1 , 7 , 6 - d e〕if 喏啉 4 · 1 2 克。 熔點：195-198 °C NMR (CDC13， δ) : 1.55 (2Η, s), 2.80 (1Η, dd, J=5Hz, 6.8Hz), 3.05 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J=1.7Hz, 5Hz)r 3.3-3.8 (4H, m), 4.92 (1H, dq, J=6.3Hz, 1Hz), 5.66 (1H, d, J=4.3Hz), 6.5-7.7 (12H, m), 8.98 (1H, d, J=4.3Hz) -3 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公煃) ^02449 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（37) 合併含另一異構物之部分而蒸發，得橙色油狀（6R)-1-甲基-5-氣-6-〔（2S)-2 -胺基-3-苯丙酵基）胺基〕-8-(2 -氟苯基）-2,3,5,6 -四氫-1Η-〔 1,4〕二卩丫庚因駢〔1,7， 6 - d e ] Bf 喏啉 4 . 8 9 克 NMR (CDC13， δ) : 1.56 (2Η, s), 2.67 (1Η, dd, J=5Hz, 6.8Hz), 3.05 (3Hf s), 3.13 (1H, dd, J=1.8Hz, 6.2Hz), 3.3-3.8 (4H, m), 4.94 (1H, dq, J=5.3Hz, 1Hz), 5.64 (1H, d, J=4.3Hz>, 6.5-7.7 (12H, m), 9.0 (1H, d, J=4.2Hz) 例 8 將（6S)-1-甲基-5-氧-6-〔（2S)-2-胺基-3-苯丙醯基） 胺基〕-8-(2 -氟苯基）-2, 3, 5,6 -四氫-1H-〔1,4〕二吖 庚因駢〔1,7,6-de〕ϋϊ喏啉3.85克溶在二氣甲烷70ml, 而在室溫攪拌加異硫氰酸苯酯1.32克。在8(TC攪拌蒸除 二氯甲烷，於殘渣加二氣甲烷70ml,如此重複4次後， 減壓完全蒸除二氱甲烷。於殘渣加三氟乙酸50ml,而攪 拌加溫5 G°C 2 Q分後，真空蒸除溶劑，而在矽膠柱層析（ 氯仿：甲醇= 40:1-+20:1)。合併含目的物之部分而以 重碳酸納水洗淨後，乾燥而真空蒸除溶劑，得（6S)-1- 甲基-5-氧-6-胺基- 8- (2-氟苯基）-2,3, 5,6 -四氫-1H-〔 1，4〕二卩丫 庚因駢〔l，7,6-de] Bf 喏啉 2.99 克。 29 [a]D = 97.94。 （C=0.54, MeOH) N M R ( C D C 1 3 , ί ) : 2 · 4 0 ( 2 Η，寛 S ) , 3 · 0 4 ( 3 Η , S ) , 3 . 0 1 -3 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210><297公龙) 五、發明説明（38) Λ 6 136 -3.2(lH,m),3.3-3.65(2H,ni), 4 . 5 8 ( 1 Η , S ) , 4.9-5.0 (ΙΗ,ιη), 6.45-7.7(7H,m)〇 例 9 仿例8製得下列化合物 (6R)-1-甲基-5-氣-6-胺基- 8- (2-氟苯基）-2,3,5,6-四氫-1 H -〔 1 , 4 ]二吖庚因駢〔1 , 7 , 6 - d e〕Hf喏啉 [a j = -89.77° (c=〇.54, CH3〇H) NM R ( CD C 1 3 , ) : 2 . 4 6 ( 2 H ,寬 S ) , 3 . 0 4 ( 3 H , S ) , 3.01 -3 . 2 ( 1 H , in ) , 4 . 5 9 ( 1 H , S ) , 4.9-5.0(lH,m)， 6.45-7.7(7H,ia)0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- *,T_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -4 0 本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐)

Claims (1)

1. Μ 修正 #尊s日 C 心参木D 六、申請点ΦΙίί.ίίϊ • , ·-- 第80106656號~三琿化合物」專利案 (請先閱讀背面之注意事項再填蒋本頁) (82年2月修正） 1. 一棰如下式化合物及其製藥容許鼸

   式中R1為氫或Ci - *烷基， R2為可有鹵素之苯基， R3為氫；毗啶羰基；吲哚羰基；喹嗡羰基；異 唼啉羰基；悻埘羰基；唼喏啉羰基；二鹵苄醛基；秦 甲酵基；低烷苯胺甲酵基；或有胺基或低烷氣羰胺基 之苯低烷醛基。 2. 如申請專利範園第1項之化合物，其中 經漪部屮央標準局员工消费合作社印製 Ri為〇1 - 4院基， R2為鹵苯基， R3為吲哚羰基。 3. 如申讅專利範圍第2項之化合物，即（6S)-：l-甲基-5-氧- 6- (2 -吲哚羰胺基）-8-(2-«苯基）-2,3,5,6 -四氫-1H-〔1,4〕二吖庚因駢〔1,7,6-de〕唼喏噌。 本紙張尺度適用中8 B家搮準(CNS)甲4規格(210x297公釐） Q2449 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 4.—種如下式化合物或其蘧之製法

   式中R1為氳或Ci - 4烷基， R2為可有鹵素之苯基， R3為氫；呲啶羰基；吲哚玻基；喹明玻基；異 喹啉羰基；痒明I羰基；喹婼呦羰基；二鹵苄醯基；莱 甲醯基；低烷苯胺甲醛基；或有胺基或低烷氧羰胺基 之苯低烷醯基， 此製法包括： (1)令如下式化合物或其豔 經濟部屮央橾準庙負工消费合作社印製 中 式 * R

   R I ο 各 2 基 機 有 及為 上 同 本纸張尺度適用中B B家棵準（CNS)T4規格(210x297公釐〉 ......................................^ ...........玟..............................打............I .............綠 (請先«I讀背面之注意事項再琪寫本頁) ^02449 A7 B7 C7 D7 六'申請專利範園 麻 反 鹽 其 或 物 合 化 式 下 如 與 3 Η 鹽 其 或 物 合 化 式 下 如 得

   2 或 物 生 衍 性 應 反 之 基 胺 在 或其 , 或 上物 同 合 各化 2 式 IR下 及如 R 令 中 } 鹽 式(2其 (請先聞讀背面之注意事項再蜞寫本頁) k. 經濟部屮央標準局員工消if合作社印製

   2 豔 其 或 , 物 上 合 同化 各式 下 如 得 R1而 中化 式醛 3 本紙張尺度適用中B國家搮準(CHS) T 4規格(210x297公釐〉 A? B7 C7

   六、申請專利範ffi

   本纸張尺度適用中B國家搮準（CNS)甲4規格(210x297公釐) ......................................I ...........R..............................tr............- ..............& (請先W請背面之注意事項再堪寫本頁) 六、申請專利範® 及 或，邇 上其 同或 各物 3 合 化 式 R2下· ，如 R 令 中 } 式(4 R

   中 式 上 同 各 3 b R 基 醯 之 基 胺 護 保 機 2 - R 有 及為 Α7 Β7 C7 D7 (請先聞讀背面之注意事項再填宵本頁) • S4. 鹽 其 或 物 合 化 式 下 如 得 基 護 保 基 胺 去 消

   R •打. 經濟部屮央標準局負工消f合作社印製 中 式 基 ,0 上之 同基 各胺 2 有 R.為 有 作 當 含 内 物 成 组 藥 製 之 劑 抗 拮 素 囊 膽 激 作 當 BBB 霍 1 5 容 蕖 製 其 或 物 合 化 之 項 1 第 〇 園齷 範載 利許 專容 讅藥 申製 如和 之摻 分 ， 成鹽 效許 本紙》尺度迷用中B 8家搮準（CNS)甲4規格(210x297公嫠) •線·