CN115666563A - 作为kras抑制剂的取代的7-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶类似物的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

在一个方面，本公开涉及可用作突变KRAS蛋白的抑制剂的化合物、制作所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗与KRAS的突变形式相关的癌症的方法。该摘要预期作为在特定领域中用于搜索目的的扫描工具，而不预期限制本公开。

Description

作为KRAS抑制剂的取代的7-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶 类似物的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年12月10日提交的美国临时申请号62/946,138的权益。前述申请的内容以其整体为依据，并且通过引用以其整体并入本文。

联邦资助研发声明

本发明是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号GM124233的政府支持下完成的。政府具有本发明的某些权利。

背景技术

KRAS是编码被称为K-Ras的蛋白的原癌基因，K-Ras反过来又是RAS/MAPK信号传导途径的元件。KRAS蛋白通常将关于生长和增殖和/或分化的信号从细胞外部转送至细胞核。KRAS是GTP酶蛋白并且必须与三磷酸鸟苷(GTP)分子结合以传递信号。当与作为GTP水解结果的二磷酸鸟苷(GDP)结合时，KRAS蛋白是无活性的。KRAS由于位于其C末端的疏水基团而通常被发现与细胞膜结合。

影响单个氨基酸的突变可以活化KRAS、降低GTP水解活性，导致延长的KRAS活化和增加的信号转导，导致不受控制的细胞增殖。

体细胞中的KRAS突变与多达20-30％的人类癌症相关，包括95％的胰腺癌和45％的结肠直肠癌，以及卵巢癌、胃癌、子宫癌和肺癌。突变G12V、G12D、G13D和Q61H是一些最常见和最有害的活化突变。因此，KRAS将是高度期望的药物靶标。然而，迄今为止已经证明用小分子靶向KRAS的努力在很大程度上是不成功的。GTP和GDP对GTP/GDP结合位点具有高亲和力(皮摩尔)，致使其无法被小分子抑制剂接近。KRAS缺乏其它明显的小分子结合位点，并且迄今为止对间接抑制的尝试也失败了，所述尝试例如干扰KRAS对质膜在功能上所需的靶向。

尽管KRAS抑制研究取得了进展，但仍然缺乏有力的、有效的和选择性的KRAS抑制剂化合物，其在与KRAS活化相关的癌症的治疗中有效。KRAS的实验室数据与临床相关结果之间仍存在大的差距。本发明满足了这些需要和其它需要。

发明内容

根据本发明的目的，如本文所体现和广泛描述的，在一个方面，本发明涉及可用作突变KRAS蛋白的抑制剂的化合物、制作所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗与KRAS的突变形式相关的癌症的方法。

公开了具有由下式表示的结构的化合物：

，

其中R₁为芳基、取代的芳基、-(C1-C7烷二基)-R₅或-(C1-C7烷二基)-(C=O)-R₅；其中R₂和R₃每一个独立地为C1-C8烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中R₄为-(C1-C7烷基)或-(C1-C7烷二基)-R₆；且其中R₅和R₆每一个独立地为氢、甲氧基、-SF₅、-OH、-SH、-NH₂或卤素；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

还公开了药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

还公开了治疗哺乳动物中与KRAS功能障碍相关的癌症的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

还公开了降低或消除哺乳动物中KRAS信号转导活性的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

还公开了降低或消除至少一个细胞中KRAS信号转导活性的方法，其包括将细胞与有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。

还公开了公开的化合物或其药学上可接受的盐；公开的制作的产品或其药学上可接受的盐；或公开的药物组合物的用途。

还公开了公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗哺乳动物中与KRAS信号转导功能障碍相关的病症的药物中的用途。

还公开了用于制造在哺乳动物中使KRAS信号转导失活或抑制KRAS信号转导的药物的方法，其包括将至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合。

还公开了试剂盒，其包含至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或酯，以及以下一种或多种：a) 至少一种已知降低KRAS活性的药剂；b) 至少一种已知治疗与增强的KRAS活性相关的病症的药剂；c) 用于治疗与增强的KRAS活性相关的病症的说明书；和/或(d) 用于与放射疗法或另一种抗癌疗法结合施用化合物的说明书。

虽然可在特定法定类别(例如***法定类别)中描述和要求保护本公开的方面，但这仅为方便起见，且本领域技术人员将理解，可在任何法定类别中描述和要求保护本公开的每一方面。除非另有明确说明，否则决不预期将本文阐述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，当方法权利要求没有在权利要求或说明书中具体地陈述步骤要被限于特定顺序时，决不预期在任何方面推断顺序。这适用于解释的任何可能的非表达基础，包括关于步骤或操作流程的安排的逻辑问题、从语法组织或标点衍生的普通含义或在说明书中描述的方面的数目或类型。

附图说明

并入本说明书中并构成其一部分的附图示出了数个方面，并与说明书一起用于解释本公开的原理。

图1A-H显示代表性化合物(图示)与KRAS结合的微量热泳数据。

图2A-I说明了配体与结合至GTP类似物GNP的野生型(WT)或G12D KRAS的结合亲和力的测量，并且对于选择的示例性实施方案，说明了配体对SOS介导的核苷酸交换反应速率的影响。使用固有荧光确定结合亲和力，所述固有荧光利用配体的固有荧光和与KRAS结合时的伴随变化(强度降低或增加)。

本公开另外的优点将部分地在以下描述中阐述，并且部分地将从描述中显而易见，或者可以通过本公开的实践而获知。本公开的优点将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，前述一般描述和下面的详细描述二者都仅是示例性和解释性的，并不限制所要求保护的公开。

具体实施方式

受益于前述描述和相关图片中所呈现的教导，公开的组合物和方法所属领域的技术人员将想到本文公开的许多修改和其它实施方案。因此，应当理解，本公开将不限于所公开的具体实施方案，并且修改和其它实施方案预期被包括在所附权利要求的范围内。本领域技术人员将认识到本文所述方面的许多变体和改编。这些变体和改编预期被包括在本公开的教导中并且被涵盖在本文的权利要求中。

尽管本文采用了特定的术语，但是它们仅用于一般的和描述性的意义，而不是为了限制的目的。

本领域技术人员在阅读本公开时将明白，本文描述和示出的各个实施方案中的每一个具有离散的组分和特征，这些组分和特征可以容易地与其它数个实施方案中的任一个的特征进行分离或组合，而不脱离本公开的范围或精神。

任何列举的方法可以按列举的事件的顺序或以逻辑上可能的任何其它顺序进行。也就是说，除非另有明确说明，否则决不预期将本文阐述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，当方法权利要求没有在权利要求或说明书中具体地陈述步骤要被限于特定顺序时，决不预期在任何方面推断顺序。这适用于解释的任何可能的非表达基础，包括关于步骤或操作流程的安排的逻辑问题、从语法组织或标点衍生的普通含义或在说明书中描述的方面的数目或类型。

引述本说明书中引述的所有出版物和专利以公开和描述与所引述的出版物相关的方法和/或材料。所有此类出版物和专利均通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利被具体和单独地指出通过引用并入。此类通过引用的并入被明确地限于所引述的出版物和专利中描述的方法和/或材料，并且不延伸至来自所引述的出版物和专利的任何词典编纂定义。没有也在本申请中明确重复的所引述的出版物和专利中的任何词典编纂定义不应当被视为如此，并且不应当被解读为定义出现在所附权利要求中的任何术语。任何出版物的引述是针对其在申请日之前的公开，并且不应被解释为承认本公开由于在先公开而无权先于此出版物。此外，所提供的出版日期可不同于可能需要独立进行确认的实际出版日期。

虽然可在特定法定类别(例如***法定类别)中描述和要求保护本公开的方面，但这仅为方便起见，且本领域技术人员将理解，可在任何法定类别中描述和要求保护本公开的每一方面。

还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定方面的目的，而不预期是限制性的。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与所公开的组合物和方法所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。进一步将理解的是，例如在常用词典中定义的那些术语应当被解释为具有与它们在说明书和相关技术的背景下的含义一致的含义，并且不应当以理想化或过于正式的意义进行解释，除非本文明确定义。

除非另有说明，本公开的方面将采用分子生物学、微生物学、有机化学、生物化学、生理学、细胞生物学、血管生物学等技术，这些技术在本领域的技术范围内。此类技术在文献中充分地进行了解释。

在描述本公开的各个方面之前，提供以下定义并且除非另外指明否则应使用以下定义。另外的术语可能在本公开的其它地方进行定义。

定义

如本文所用，“包含”应被解释为指定所提及的所述特征、整数、步骤或组分的存在，但不排除一个或多个特征、整数、步骤或组分或其群组的存在或加入。此外，术语“由……”、“包含(comprising)”、“包含(comprises)”、“由……组成”、“包括(including)”、“包括(includes)”、“包括(included)”、“涉及(involving)”、“涉及(involves)”、“涉及(involved)”和“例如”的每一个都以其开放的、非限制性的意义使用并且可以互换使用。此外，术语“包含”预期包括由术语“基本上由…组成”和“由…组成”所涵盖的实例和方面。类似地，术语“基本上由…组成”预期包括由术语“由…组成”所涵盖的实例。

如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关所列项目的任何以及所有组合。当位于元素列表之前时，诸如“……中的至少一个”等表述修饰整个元素列表，而不修饰列表的各个元素。

如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”，“一种(an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，对“一种KRAS抑制剂”或“一种癌症”的提及包括但不限于两种或更多种这样的KRAS抑制剂或癌症等。

对“一个/一种”化合物的提及是指该化合物的一个或多个分子，而不是限于该化合物的单个分子。此外，一个或多个分子可为相同的或可为不同的，只要它们落入所述化合物的类别。因此，例如，“一种”KRAS抑制剂被解释为包括KRAS的一种或多种小分子抑制剂，其中该小分子可为相同的或可为不同的(例如不同的侧基可以位于本文公开的吡唑并嘧啶环***上，如可以在多药物混合物中发现的)。

应注意，比率、浓度、数量和其它数字数据可在本文中以范围格式表达。还将进一步理解，每个范围的端点相对于另一个端点和独立于另一个端点都是重要的。还应当理解，本文公开了许多数值，并且每个值在本文中除了该值本身之外还被公开为“约”该特定值。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“约10”。在本文中范围可以被表示为从“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，将理解，特定值形成进一步的方面。例如，如果公开了值“约10”，则也公开了“10”。

在表示范围的情况下，进一步的方面包括从一个特定值和/或到另一个特定值。在提供值的范围的情况下，应理解，在该范围的上限与下限之间的每一中间值(除非上下文另外明确指示，否则到下限单位的十分之一)以及该范围中的任何其它所述的或中间的值均被涵盖在本公开内。这些较小范围的上限和下限可独立地被包括在较小范围内，并且也被涵盖在本公开内，服从所述范围内的任何具体排除的限制。在所述范围包括一个或两个界限的情况下，排除那些所包括的界限中的任一个或两个的范围也包括在本公开中。例如，在所述范围包括一个或两个界限的情况下，排除那些所包括界限中的任一个或两个的范围也被包括在本公开中，例如短语“x至y”包括从‘x’至‘y’的范围以及大于‘x’且小于‘y’的范围。范围也可以表示为上限，例如‘约x、y、z或更小’，并且应被解释为包括‘约x’、‘约y’和‘约z’的具体范围以及‘小于x’、‘小于y’和‘小于z’的范围。同样，短语‘约x、y、z或更大’应被解释为包括‘约x’、‘约y’和‘约z’的具体范围以及‘大于x’、‘大于y’和‘大于z’的范围。此外，短语“约‘x’至‘y’”(其中‘x’和‘y’是数值)包括“约‘x’至约‘y’”。

应当理解，此类范围形式是为了方便和简洁而使用的，并且因此应当以灵活的方式解释为不仅包括作为范围界限而明确列举的数值，而且包括该范围内涵盖的所有单个数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确列举一样。为了说明，“约0.1％至5％”的数值范围应被解释为不仅包括明确列举的约0.1％至约5％的值，而且包括在所示范围内的单独的值(例如约1％、约2％、约3％和约4％)和子范围(例如约0.5％至约1.1％；约0.5％至约2.4％；约0.5％至约3.2％和约0.5％至约4.4％，以及其它可能的子范围)。

如本文所用，当与数值变量结合使用时，“约”、“近似”、“基本上”等通常可以指变量的值和在实验误差内(例如在平均值的95％置信区间内)或在指示值+/-10％内(取较大者)变量的所有值。如本文所用，术语“约”、“近似”，“在或约”和“基本上”可以意指所讨论的量或值可以是精确值，或者是提供如权利要求中所列举或本文所教导的等同结果或效果的值。也就是说，应当理解，量、尺寸、配方、参数和其它量和特征不是精确的并且不必是精确的，而是根据期望可以为近似值和/或更大或更小，反映公差、转换因子、舍入、测量误差等以及本领域技术人员已知的其它因素，从而获得等同结果或效果。在一些情况下，无法合理确定提供等同结果或效果的数值。通常，无论是否明确说明如此，量、尺寸、配方、参数或者其它量或特征是“约”、“近似”或“在或约”。应当理解，在定量值之前使用“约”、“近似”或“在或约”的情况下，该参数还包括具体的定量值本身，除非另有具体说明。

如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或无法发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情况和其中所述事件不发生的情况。

如本文所用，“EC₅₀”预期是指生物过程或过程的组分活化或增强50％所需的物质(例如化合物或药物)的浓度。例如，EC₅₀可指在适当的靶活性测定中引起基线和最大反应之间一半的反应的KRAS抑制剂的浓度。例如，可以在体外或基于细胞的测定***中确定KRAS抑制剂的EC₅₀。此类体外测定***通常利用这样的细胞系，其或是内源性地表达目的靶标，或是已经用指导重组形式的靶标(例如突变形式的KRAS)表达的合适的表达载体进行转染。

如本文所用，“IC₅₀”预期指生物过程或过程的组分抑制50％所需的物质(例如化合物或药物)的浓度。例如，IC₅₀是指如在合适的测定中确定的物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)。例如，可在体外或基于细胞的测定***中确定KRAS的IC₅₀。通常，受体测定(包括对KRAS抑制的合适测定)利用合适的细胞系，例如这样的细胞系，其或是内源性地表达目的靶标，或是已经用指导重组形式的靶标(例如突变体活化KRAS)表达的合适的表达载体转染。

如本文所用，考虑术语“取代的”包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环以及芳族和非芳族取代基。说明性的取代基包括例如下文所述的那些。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。出于本公开的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。本公开并不预期以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。此外，术语“取代”或“被…取代”包括隐含的条件，即这种取代符合被取代的原子和取代基所允许的化合价，并且该取代产生稳定的化合物，例如不会自发地经历转化(例如通过重排、环化、消除等)的化合物。还考虑，在某些方面，除非明确地相反指示，否则单独的取代基可进一步任选地被取代(即进一步被取代或未被取代)。

在定义各种术语时，“A₁”、“A₂”、“A₃”和“A₄”在本文中被用作表示各种具体取代基的通用符号。这些符号可以是任何取代基，不限于本文公开的那些，并且当它们在一种情况下被定义为某些取代基时，它们在另一种情况下可以被定义为一些其它取代基。

如本文所用，术语“脂族”或“脂族基团”表示可以是直链(即非支链)、支链或环状(包括稠合、桥接和螺稠合多环)并且可以是完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的烃部分。除非另有说明，否则脂族基团含有1-20个碳原子。脂族基团包括但不限于直链或支链烷基、烯基和炔基，以及它们的杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

如本文所用的术语“烷基”是1-24个碳原子的支链或非支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以是环状或非环状的。烷基可以是支链或非支链的。烷基也可以是取代或未取代的。例如，烷基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。“低级烷基”是含有1至6个(例如1至4个)碳原子的烷基。术语烷基还可以是C1烷基、C1-C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C8烷基、C1-C9烷基、C1-C10烷基等，至多并且包括C1-C24烷基。

在整个说明书中，“烷基”通常被用于指未取代的烷基和取代的烷基两者；然而，取代的烷基在本文中也通过鉴定烷基上的具体取代基而具体提及。例如，术语“卤化烷基”或“卤代烷基”具体是指被一个或多个卤化物(例如氟、氯、溴或碘)取代的烷基。或者，术语“单卤代烷基”具体是指被单个卤化物(例如氟、氯、溴或碘)取代的烷基。术语“多卤代烷基”具体是指独立地被两个或更多个卤化物取代的烷基，即每个卤化物取代基不需要是与另一个卤化物取代基相同的卤化物，卤化物取代基的多个实例也不需要在相同的碳上。术语“烷氧基烷基”具体是指被一个或多个烷氧基取代的烷基，如下所述。术语“氨基烷基”具体是指被一个或多个氨基取代的烷基。术语“羟烷基”具体是指被一个或多个羟基取代的烷基。当在一种情况下使用“烷基”而在另一种情况下使用诸如“羟烷基”等特定术语时，并不意味着暗示术语“烷基”也不指诸如“羟烷基”等特定术语。

该实践也被用于本文所述的其它基团。即是说，尽管诸如“环烷基”等术语是指未取代的和取代的环烷基部分两者，但取代的部分可另外在本文中具体指明；例如，特定取代的环烷基可被称为例如“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可以具体地被称为例如“卤化烷氧基”，特定取代的烯基可以是例如“烯基醇”等。同样，使用诸如“环烷基”等通用术语和诸如“烷基环烷基”等具体术语的实践并不意味着暗示通用术语也不包括具体术语。

如本文所用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳族碳基环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是如上定义的环烷基的一类，并且被包括在术语“环烷基”的含义内，其中环的至少一个碳原子被杂原子替代，所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基和杂环烷基可以是取代或未取代的。环烷基和杂环烷基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

如本文所用的术语“烷二基”是指具有一个或两个饱和碳原子作为附着点，直链或支链、环、环状或非环状结构，无碳-碳双键或三键且无碳和氢以外的原子的二价饱和脂族基团。基团-CH₂-(亚甲基)、-CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-是烷二基的非限制性实例。

如本文所用的术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”是指通过醚键键合的烷基或环烷基；即是说，“烷氧基”可被定义为-OA₁，其中A₁是如上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括刚刚描述的烷氧基的聚合物；即是说，烷氧基可以是聚醚，例如-OA₁-OA₂或-OA₁-(OA₂)_a-OA₃，其中“a”是1-200的整数，且A₁、A₂和A₃是烷基和/或环烷基。

如本文所用的术语“烯基”是具有包含至少一个碳-碳双键的结构式的2-24个碳原子的烃基。诸如(A₁A₂)C=C(A₃A₄)等不对称结构预期包括E和Z异构体。这可以在其中存在不对称烯烃的本文结构式中假定，或者它可以由键符号C=C明确表示。烯基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

如本文所用的术语“环烯基”是由至少三个碳原子组成并且含有至少一个碳-碳双键(即C=C)的非芳族碳基环。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”是如上定义的环烯基的一类，并且被包括在术语“环烯基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个被杂原子替代，所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷。环烯基和杂环烯基可以是取代或未取代的。环烯基和杂环烯基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

如本文所用的术语“炔基”是具有包含至少一个碳-碳三键的结构式的2至24个碳原子的烃基。炔基可以是未取代的或被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

如本文所用的术语“环炔基”是由至少七个碳原子组成并且含有至少一个碳-碳三键的非芳族碳基环。环炔基的实例包括但不限于环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是如上定义的环烯基的一类，并且被包括在术语“环炔基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个被杂原子替代，所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷。环炔基和杂环炔基可以是取代或未取代的。环炔基和杂环炔基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。

如本文所用的术语“芳族基团”是指在分子平面上方和下方具有离域π电子的环状云的环结构，其中π云含有(4n+2)个π电子。芳香性的进一步讨论参见Morrison和Boyd,Organic Chemistry,(第5版，1987)，第13章，题为“芳香性”，第477-497页，其通过引用并入本文。术语“芳族基团”包括芳基和杂芳基两者。

如本文所用的术语“芳基”是含有任何碳基芳族基团的基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯、蒽等。芳基可以是取代或未取代的。芳基可被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、-NH₂、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。术语“联芳基”是特定类型的芳基并且被包括在“芳基”的定义中。此外，芳基可以是单环结构或包含多环结构，所述多环结构或是稠环结构，或是经由一个或多个桥连基团(例如碳-碳键)附着。例如，联芳基为经由稠环结构结合在一起(如在萘中)或经由一个或多个碳-碳键附着(如在联苯中)的两个芳基。

如本文所用的术语“醛”由式-C(O)H表示。在整个说明书中，“C(O)”是羰基(即C=O)的速记符号。

如本文所用的术语“胺”或“氨基”由式-NA₁A₂表示，其中A₁和A₂可独立地为氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。氨基的具体实例是-NH₂。

如本文所用的术语“烷基氨基”由式-NH(-烷基)和-N(-烷基)₂表示，其中烷基如本文所述。代表性实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、(仲丁基)氨基、(叔丁基)氨基、戊基氨基、异戊基氨基、(叔戊基)氨基、己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基、二(叔戊基)氨基、二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基等。

如本文所用的术语“羧酸”由式-C(O)OH表示。

如本文所用的术语“酯”由式-OC(O)A₁或-C(O)OA₁表示，其中A₁可为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用的术语“聚酯”由式-(A₁O(O)C-A₂-C(O)O)_a-或-(A₁O(O)C-A₂-OC(O))_a-表示，其中A₁和A₂可独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”为1至500的整数。“聚酯”是作为用于描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基的化合物之间的反应产生的基团的术语。

如本文所用的术语“醚”由式A₁OA₂表示，其中A₁和A₂可独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用的术语“聚醚”由式-(A₁O-A₂O)_a-表示，其中A₁和A₂可独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”为1至500的整数。聚醚基团的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。

如本文所用的术语“卤代”、“卤素”或“卤化物”可以互换使用并且是指F、Cl、Br或I。

如本文所用的术语“拟卤化物”、“拟卤素”或“拟卤代”可以互换使用并且是指表现基本上类似于卤化物的官能团。此类官能团包括例如氰基、氰硫基、叠氮基、三氟甲基、三氟甲氧基、全氟烷基和全氟烷氧基。

如本文所用的术语“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的烷基。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P和S，其中氮、磷和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。杂烷基可如上文针对烷基所定义的那样被取代。

如本文所用的术语“杂芳基”是指在芳族基团的环内并入至少一个杂原子的芳族基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是可允许的杂原子取代。杂芳基可以是取代或未取代的。杂芳基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。杂芳基可以是单环的，或者可以是稠环体系。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、***基、噻唑基、

唑基、异

唑基、

二唑基、噻二唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并二

茂基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。杂芳基的进一步非限制性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并[d]

唑基、苯并[d]噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]

二唑基和吡啶并[2,3-b]吡嗪基。

如本文所用的术语“杂环”或“杂环基”可以互换使用并且是指单环和多环芳族或非芳族环***，其中至少一个环成员不是碳。因此，该术语包括但不限于“杂环烷基”、“杂芳基”、“双环杂环”和“多环杂环”。杂环包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异

唑、异噻唑、吡唑、

唑、噻唑、咪唑、

唑(包括1,2,3-

二唑、1,2,5-

二唑和1,3,4-

二唑)、噻二唑(包括1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑)、***(包括1,2,3-***、1,3,4-***)、四唑(包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑)、哒嗪、吡嗪、三嗪(包括1,2,4,5-三嗪和1,3,5-三嗪)、四嗪(包括1,2,4,5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二

烷等。术语杂环基也可为C2杂环基、C2-C3杂环基、C2-C4杂环基、C2-C5杂环基、C2-C6杂环基、C2-C7杂环基、C2-C8杂环基、C2-C9杂环基、C2-C10杂环基、C2-C11杂环基等，至多并且包括C2-C18杂环基。例如，C2杂环基包含具有两个碳原子和至少一个杂原子的基团，包括但不限于氮杂环丙烷基、二氮杂环丁烷基、二氢氮杂环丁烯基(dihydrodiazetyl)、环氧己烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiiranyl)等。或者，例如，C5杂环基包含具有五个碳原子和至少一个杂原子的基团，包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、吡啶基等。应当理解，杂环基可通过环中的杂原子(在化学上可能的情况下)或构成杂环基环的碳之一结合。

本文所用的术语“双环杂环”或“双环杂环基”是指其中至少一个环成员不是碳的环***。双环杂环基涵盖其中芳族环与另一芳族环稠合或其中芳族环与非芳族环稠合的环***。双环杂环基涵盖其中苯环与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合或其中吡啶环与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的环***。双环杂环基团包括但不限于吲哚基、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、1,3-苯并二

茂基、2,3-二氢-1,4-苯并二

英基、3,4-二氢-2H-色烯基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基；和1H-吡唑并[3,2-b]吡啶-3-基。

如本文所用的术语“杂环烷基”是指脂族、部分不饱和或完全饱和的3至14元环***，包括3至8个原子的单环和双环及三环***。杂环烷基环***包括1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，其中氮和硫杂原子任选可被氧化且氮杂原子任选可被取代。代表性杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、

唑烷基、异

唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。

如本文所用的术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”可由式-OH表示。

如本文所用的术语“酮”由式A₁C(O)A₂表示，其中A₁和A₂可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

如本文所用的术语“叠氮化物”或“叠氮基”由式-N₃表示。

如本文所用的术语“硝基”由式-NO₂表示。

如本文所用的术语“腈”或“氰基”由式-CN表示。

如本文所用的术语“甲硅烷基”由式-SiA₁A₂A₃表示，其中A₁，A₂和A₃可独立地为氢或如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

如本文所用的术语“磺基-氧代”由式-S(O)A₁、-S(O)₂A₁、-OS(O)₂A₁或-OS(O)₂OA₁表示，其中A₁可为氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。在整个说明书中，“S(O)”是S=O的速记符号。术语“磺酰基”在本文中用于指由式-S(O)₂A₁表示的磺基-氧代基团，其中A₁可为氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用的术语“砜”由式A₁S(O)₂A₂表示，其中A₁和A₂可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用的术语“亚砜”由式A₁S(O)A₂表示，其中A₁和A₂可独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。

如本文所用术语“硫醇”由式-SH表示。

如本文所用的“R₁,”“R₂,”“R₃,”...“R_n,”(其中n为整数)可独立地具有一个或多个上文列出的基团。例如，如果R₁是直链烷基，则烷基的氢原子之一可以任选地被羟基、烷氧基、烷基、卤化物等取代。取决于所选择的基团，第一个基团可并入第二个基团内，或替代地，第一个基团可侧接(即附着)到第二个基团。例如，对于短语“包含氨基的烷基”，氨基可以并入烷基的主链内。或者，氨基可以附着到烷基的主链上。所选择的基团的性质将确定第一个基团是嵌入还是附着到第二个基团。

如本文所述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选地”，都是意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另外指明，否则“任选取代的”基团可具有处于基团的各个可取代位置处的合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可被多于一个选自规定组别的取代基取代时，在每个位置处取代基可为相同或不同的。本发明设想的取代基的组合优选是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些。还考虑的是，在某些方面，除非明确地相反指示，否则个别取代基可进一步任选地被取代(即进一步地被取代或未取代)。

如本文所用的术语“稳定的”是指当经受允许其产生、检测以及在某些方面其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的的条件时基本上不改变的化合物。

“任选取代的”基团的可取代的碳原子上的合适的一价取代基独立地为卤素；-(CH₂)_0-4R°；-(CH₂)_0-4OR°；-O(CH₂)_0-4Ro、-O-(CH₂)_0-4C(O)OR°；-(CH₂)_0-4CH(OR°)₂；-(CH₂)_{0- 4}SR°；-(CH₂)_0-4Ph，其可被R°取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph，其可被R°取代；-CH=CHPh，其可被R°取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-吡啶基，其可被R°取代；-NO₂；-CN；-N3； (CH₂)_0-4N(R°)₂；-(CH₂)_0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH₂)_0-4N(R°)C(O)NR°₂；N(R°)C(S)NR°₂；-(CH₂)_0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；N(R°)N(R°)C(O)NR°₂； N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH₂)_0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH₂)_0-4C(O)OR°；-(CH₂)_0-4C(O)SR°；(CH₂)_0-4C(O)OSiR°₃；-(CH₂)_0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH₂)_0-4SR-，SC(S)SR°；-(CH₂)_0-4SC(O)R°；-(CH₂)_0-4C(O)NR°₂；-C(S)NR°₂；-C(S)SR°；(CH₂)_{0- 4}OC(O)NR°₂；C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH₂C(O)R°；-C(NOR°)R°；(CH₂)_0-4SSR°；-(CH₂)_0-4S(O)₂R°；-(CH₂)_0-4S(O)₂OR°；-(CH₂)_0-4OS(O)₂R°；-S(O)₂NR°₂；(CH₂)_0-4S(O)R°；N(R°)S(O)₂NR°₂；-N(R°)S(O)₂R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°₂；-P(O)₂R°；P(O)R°₂；OP(O)R°₂；-OP(O)(OR°)₂；SiR°₃；-(C_1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)₂；或-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)₂，其中每个R°可如以下所定义地被取代且独立地为氢、C_1-6脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_{0- 1}Ph、-CH₂-(5-6元杂芳基环)；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环；或者尽管具有以上定义，但两个独立出现的R°连同其***原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义地被取代。

R°(或通过使两个独立出现的R°与其***原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH₂)_0-2R

、-(卤代R

)、-(CH₂)_0-2OH、-(CH₂)_0-2OR

、-(CH₂)_0-2CH(OR

)₂；O(卤代R

)、-CN、-N₃、-(CH₂)_0-2C(O)R

、-(CH₂)_0-2C(O)OH、-(CH₂)_0-2C(O)OR

、-(CH₂)_0-2SR

、-(CH₂)_0-2SH、-(CH₂)_0-2NH₂、-(CH₂)_0-2NHR

、-(CH₂)_0-2NR

₂、-NO₂、-SiR

₃、-OSiR

₃、C(O)SR

、-(C_1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR

、或-SSR

，其中每个R

是未被取代的，或前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，且独立地选自C_1-4脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R°的饱和碳原子上合适的二价取代基包括=O和=S。

“任选取代的”基团的饱和碳原子上合适的二价取代基包括以下：=O、=S、=NNR*₂、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)₂R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R*₂))_2-3O-或-S(C(R*₂))_2-3S-，其中每个独立出现的R*可选自氢、如下文所定义被取代的C_1-6脂族或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选取代的”基团的邻位可取代碳键合的合适的二价取代基包括：-O(CR*₂)_2-3O-，其中每个独立出现的R*可选自氢、如下文所定义被取代的C_1-6脂族或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。

R*的脂族基团上的合适的取代基包括卤素、-R

、(卤代R

)、OH、-OR

、-O(卤代R

)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR

、-NH₂、-NHR

、-NR

₂或-NO₂，其中每个R

是未被取代的，或前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，且独立地选自C_1-4脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。

“任选取代的”基团的可取代的氮上的合适的取代基包括-R^†、-NR^† ₂、-C(O)R^†、-C(O)OR^†、-C(O)C(O)R^†、-C(O)CH₂C(O)R^†、-S(O)₂R^†、S(O)₂NR^† ₂、-C(S)NR^† ₂、-C(NH)NR^† ₂或-N(R^†)S(O)₂R^†，其中每个R^†独立地为氢、如下文所定义可被取代的C_1-6脂族、未取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者尽管具有以上定义，但两个独立出现的R^†连同其***原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。

R†的脂族基团上的合适的取代基包括卤素、-R

、(卤代R

)、OH、-OR

、-O(卤代R

)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR

、-NH₂、-NHR

、-NR

₂或-NO₂，其中每个R

是未被取代的，或前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，且独立地为C_1-4脂族、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。

术语“离去基团”是指具有吸电子能力的原子(或原子团)，其可被置换为稳定物质，带走成键电子与其一起。合适的离去基团的实例包括卤化物和磺酸酯，包括但不限于三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和对溴苯磺酸酯。

术语“可水解基团”和“可水解部分”是指能够例如在碱性或酸性条件下经历水解的官能团。可水解残基的实例包括但不限于酰卤、活化羧酸和本领域已知的各种保护基(参见例如“Protective Groups in Organic Synthesis,” T. W. Greene, P. G. M. Wuts,Wiley-Interscience, 1999)。

如在说明书和结论性权利要求中使用的，化学物质的残基是指作为特定反应方案中化学物质的所得产物或后续制剂或化学产物的部分，无论该部分是否实际上从该化学物质获得。因此，聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或多个-OCH₂CH₂O-单元，无论乙二醇是否被用于制备聚酯。类似地，聚酯中的癸二酸残基是指聚酯中的一个或多个-CO(CH₂)₈CO-部分，无论该残基是否通过使癸二酸或其酯反应以获得聚酯而获得。

术语“有机残基”定义含碳残基，即包含至少一个碳原子的残基，并且包括但不限于上文定义的含碳基团、残基或自由基。有机残基可含有各种杂原子，或通过杂原子与另一分子键合，所述杂原子包括氧、氮、硫、磷等。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单或二取代的氨基、酰胺基等。有机残基可优选包含1至18个碳原子、1至15个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。在另一方面，有机残基可包含2至18个碳原子、2至15个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至4个碳原子或2至4个碳原子。

术语“残基”的非常接近的同义词是术语“自由基”，其在说明书和结论性权利要求中使用时，是指本文所述分子的片段、基团或亚结构，无论该分子是如何制备的。例如，特定化合物中的2,4-噻唑烷二酮自由基具有以下结构：

无论噻唑烷二酮是否用于制备该化合物。在一些实施方案中，自由基(例如烷基)可通过使其与一个或多个“取代自由基”键合而进一步进行修饰(即取代的烷基)。给定自由基中的原子数对于本发明不是关键的，除非在本文其它地方有相反指示。

如本文所定义和使用的术语“有机自由基”含有一个或多个碳原子。有机自由基可具有例如1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在进一步的方面，有机自由基可具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机自由基常常具有与有机自由基的至少一些碳原子键合的氢。不包含无机原子的有机自由基的一个实例是5,6,7,8-四氢-2-萘基自由基。在一些实施方案中，有机自由基可含有1-10个结合到其上或其中的无机杂原子，包括卤素、氧、氮、硫、磷等。有机自由基的实例包括但不限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基或取代的杂环自由基，其中所述术语在本文其它地方定义。包括杂原子的有机自由基的一些非限制性实例包括烷氧基自由基、三氟甲氧基自由基、乙酰氧基自由基、二甲基氨基自由基等。

本文定义和使用的术语“无机基团”不包含碳原子，且因此仅包含除碳以外的原子。无机自由基包括选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素(例如氟、氯、溴和碘)的原子的键合组合，所述原子可以单独存在或以其化学稳定的组合键合在一起。无机基团具有10个或更少，或优选1至6个或1至4个键合在一起的如上所列的无机原子。无机自由基的实例包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、硫醇、硫酸根、磷酸根等通常已知的无机自由基。无机自由基没有在其中与元素周期表的金属元素(例如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)键合，尽管这些金属离子有时可充当阴离子无机自由基(例如硫酸根、磷酸根等阴离子无机自由基)的药学上可接受的阳离子。无机自由基不包括类金属元素，例如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲，或者惰性气体元素，除非本文其它地方另外特别指出。

本文所述的化合物可含有一个或多个双键，并且因此潜在地产生顺式/反式(E/Z)异构体以及其它构象异构体。除非有相反的说明，否则本发明包括所有此类可能的异构体以及此类异构体的混合物。

除非有相反的说明，具有仅显示为实线而不是楔形或虚线的化学键的式考虑每种可能的异构体，例如每种对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，例如外消旋混合物或部分消旋(scalemic)混合物。本文所述的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此潜在地产生非对映异构体和光学异构体。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物、它们基本上纯的拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备此类化合物的合成过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化过程中，此类过程的产物可以是立体异构体的混合物。

许多有机化合物以具有旋转平面偏振光平面的能力的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其手性中心的绝对构型。采用前缀d和l或(+)和(-)来指示对平面偏振光被化合物旋转的符号，(-)或l意指化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些被称为立体异构体的化合物是相同的，除了它们是彼此的不可重叠的镜像。特定的立体异构体也可被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物常常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心，且因此可以不同的对映异构体形式存在。如果需要，手性碳可以用星号(*)指示。当通向手性碳的键在所公开的式中被描绘为直线时，应当理解，手性碳的(R)和(S)构型两者以及因此两种对映异构体及其混合物都涵盖在该式内。如本领域中所使用的，当期望指定关于手性碳的绝对构型时，通向手性碳的键中的一个可被描绘为楔形(通向在平面上方的原子的键)且另一个可被描绘为短平行线的串联或楔形(通向在平面下方的原子的键)。Cahn-Ingold-Prelog***可被用于将(R)或(S)构型指定给手性碳。

本文所述的化合物包含呈其天然同位素丰度和非天然丰度两者的原子。公开的化合物可以是与所描述的那些相同的同位素标记的或同位素取代的化合物，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替代。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟及氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。化合物进一步包含其前药，且含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物，例如其中并入放射性同位素例如³H和¹⁴C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用较重的同位素(例如氘，即²H)取代可以提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在一些情况下可为优选的。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可通过进行以下程序来制备，通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。

本发明所述的化合物可以作为溶剂合物存在。在一些情况下，用于制备溶剂合物的溶剂是水溶液，而该溶剂合物则常常被称为水合物。化合物可以作为水合物存在，其可以例如通过从溶剂或从水溶液中结晶来获得。就此而言，一个、两个、三个或任意数目的溶剂或水分子可与根据本发明的化合物组合以形成溶剂合物和水合物。除非有相反的说明，否则本发明包括所有这些可能的溶剂合物。

还应当理解，本文所述的某些化合物可以作为互变异构体的平衡存在。例如，具有α-氢的酮可以呈酮形式和烯醇形式的平衡存在。

同样，具有N-氢的酰胺可以呈酰胺形式和亚胺酸形式的平衡存在。除非有相反的说明，否则本发明包括所有此类可能的互变异构体。

在一些方面，化合物的结构可由下式表示：

，

其被理解为等同于式：

，

其中n通常为整数。即是说，Rⁿ应被理解为表示五个独立的取代基R^n(a)、R^n(b)、R^n(c)、R^n(d)和R^n(e)。“独立的取代基”意指每个R取代基可以独立地进行定义。例如，如果在一种情况下R^n(a)是卤素，则在该情况下R^{n (b)}不一定是卤素。

本文公开的某些材料、化合物、组合物和组分可以商购获得或使用本领域技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，用于制备所公开的化合物和组合物的起始材料和试剂或是可购自商业供应商，例如Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.)、AcrosOrganics (Morris Plains, N.J.)、Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.)或Sigma(St. Louis, Mo.)，或是通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中阐述的程序制备，所述参考文献例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, 1-17卷(John Wiley和Sons, 1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 1-40卷(John Wiley和Sons, 1991)；March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley和Sons，第4版)；以及Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。

除非另有明确说明，否则决不预期将本文阐述的任何方法解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，当方法权利要求没有实际列举其步骤将遵循的顺序或在权利要求或说明书中具体地陈述步骤将限于特定顺序时，决不预期在任何方面推断顺序。这适用于解释的任何可能的非表达基础，包括：关于步骤或操作流程的安排的逻辑问题；从语法组织或标点衍生的普通含义；以及说明书中描述的实施方案的数目或类型。

公开了用于制备本发明组合物的组分以及在本文公开的方法中使用的组合物本身。本文公开了这些材料和其它材料，并且应理解，当公开这些材料的组合、子集、相互作用、组别等时，虽然不能明确公开这些化合物的每种不同的单独和集体组合和排列的具体参考，但本文具体考虑和描述了每种。例如，如果公开和讨论了特定的化合物并且讨论了可以对包括所述化合物在内的许多分子进行的许多修饰，则除非明确地相反指示，否则具体考虑的是该化合物和可能的修饰的每个和每一种组合和排列。因此，如果公开了一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F，并且公开了组合分子A-D的实例，则即使没有单独列举每一个，每一个也被单独地和共同地考虑，意味着组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F被认为是公开的。同样，这些的任何子集或组合也得以公开。因此，例如，A-E、B-F和C-E的子组将被认为得以公开。该概念适用于本申请的所有方面，包括但不限于制作和使用本发明组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可以执行的各种附加步骤，则应当理解，这些附加步骤中的每一个可以与本发明的方法的任何特定实施方案或实施方案的组合一起执行。

应当理解，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了用于执行所公开功能的某些结构性要求，并且应当理解，存在可执行与所公开结构有关的相同功能的多种结构，并且这些结构通常将实现相同的结果。

在各个方面，本文考虑所公开的化合物进一步包括它们的生物立体等同物。术语“生物等构等同物”是指具有接近等同的分子形状和体积，近似相同的电子分布并且展现类似的物理和生物特性的化合物或基团。此类等同物的实例为：(i)氟相对于氢，(ii)氧代相对于硫杂，(iii)羟基相对于酰胺，(iv)羰基相对于肟，(v)羧酸酯相对于四唑。这样的生物等构替代的实例可以在文献中找到，并且这样的实例是(i) Burger A, Relation ofchemical structure and biological activity;在Medicinal Chemistry第三版,Burger A, ed.; Wiley-Interscience; New York, 1970, 64-80；(ii) Burger, A.;“Isosterism and bioisosterism in drug design”; Prog. Drug Res. 1991, 37, 287-371；(iii) Burger A, “Isosterism and bioanalogy in drug design”, Med. Chem.Res. 1994, 4, 89-92；(iv) Clark R D, Ferguson A M, Cramer R D, “Bioisosterismand molecular diversity”, Perspect. Drug Discovery Des. 1998, 9/10/11, 213-224；(v) Koyanagi T, Haga T, “Bioisosterism in agrochemicals”, ACS Symp. Ser.1995, 584, 15-24；(vi) Kubinyi H, “Molecular similarities. Part 1. Chemicalstructure and biological activity”, Pharm. Unserer Zeit 1998, 27, 92-106；(vii) Lipinski C A.; “Bioisosterism in drug design”; Annu. Rep. Med. Chem.1986, 21, 283-91；(viii) Patani G A, LaVoie E J, “Bioisosterism: A rationalapproach in drug design”, Chem. Rev. (Washington, D.C.) 1996, 96, 3147-3176；(ix) Soskic V, Joksimovic J, “Bioisosteric approach in the design of newdopaminergic/serotonergic ligands”, Curr. Med. Chem. 1998, 5, 493-512；(x)Thornber C W, “Isosterism and molecular modification in drug design”, Chem.Soc. Rev. 1979, 8, 563-80。

在进一步的方面，生物等构体是其中电子的***层可以被认为是基本相同的原子、离子或分子。术语生物等构体通常被用于指分子总体的一部分，而不是整个分子本身。生物等构替代涉及使用一种生物等构体替代另一种生物等构体，期望保持或稍微改变第一个生物等构体的生物活性。因此，在这种情况下，生物等构体是具有类似尺寸、形状和电子密度的原子或原子团。优选的酯、酰胺或羧酸的生物等构体是含有两个氢键接受位点的化合物。在一个实施方案中，酯、酰胺或羧酸生物等构体为5元单环杂芳基环，例如任选取代的1H-咪唑基、任选取代的

唑基、1H-四唑基、[1,2,4]***基或任选取代的[1,2,4]

二唑基。

在各个方面，公开的化合物可以呈共晶体的形式。术语“共晶体”意指通过非共价相互作用而具有其稳定性的两个或更多个分子的物理缔合。该分子复合物的一种或多种组分在晶格中提供稳定的框架。在某些情况下，客体分子作为无水物或溶剂合物并入晶格中，参见例如“Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. DoPharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines

”Almarasson, O.等人, The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004。优选的共晶体包括对甲苯磺酸和苯磺酸。

术语“药学上可接受的共晶体”意指与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害的共晶体。

在进一步的方面，公开的化合物可以作为溶剂合物分离，且特别是作为公开的化合物的水合物分离，其可以例如通过从溶剂或从水溶液中结晶而获得。就此而言，一个、两个、三个或任意数目的溶剂合物或水分子可与根据本公开的化合物组合以形成溶剂合物和水合物。

公开的化合物可以衍生自无机酸或有机酸的盐的形式使用。药学上可接受的盐包括公开的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。合适的药学上可接受的盐包括碱加成盐，包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐，其可以类似地通过使药物化合物与合适的药学上可接受的碱反应来制备。该盐可以在本公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备；或在最终分离之后，通过使公开的化合物的游离碱官能团(例如仲胺或叔胺)与合适的无机或有机酸反应来制备；或使公开的化合物的游离酸官能团(例如羧酸)与合适的无机或有机碱反应来制备。

如本文所用，“KRAS”和“K-Ras”可互换使用，并且是指由人类的基因编码的酶，所述基因的细胞遗传学位置为12p12.1而分子位置为染色体12上的碱基对25,205,245至25,250,928 (Homo sapiens Annotation Release 109，GRCh38.p12)。人的基因结构包含4个外显子。KRAS在细胞膜内具有细胞内定位并催化GTP水解以及在调节细胞增殖中起作用和诱导肿瘤抑制基因的转录沉默。KRAS也已被称为C-K-RAS、c-K-ras蛋白、c-K-ras2蛋白、c-Kirsten-ras蛋白、细胞内c-Ki-ras2原癌基因、K-ras p21蛋白、KI-RAS、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物、KRAS1、PR310 c-K-ras癌基因、RASK2、RASK_HUMAN、转化蛋白p21和v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物。

如本文所用，“施用”可指口服、局部、静脉内、皮下、经皮、透皮、肌内、关节内(intra-joint)、肠胃外、动脉内、皮内、心室内、骨内、眼内、颅内、腹膜内、病灶内、鼻内、心内、关节内(intraarticular)、海绵体内、鞘内、玻璃体内(intravireal)、脑内和脑室内、鼓室内、耳蜗内、直肠、***、通过吸入、通过导管、支架或经由植入贮储库或其它装置(其主动或被动(例如通过扩散)将组合物施用至血管周围间隙和外膜)的施用。例如，诸如支架等医疗装置可以包含布置在其表面上的组合物或制剂，其然后可以被溶解或以其他方式分散到周围组织和细胞。术语“肠胃外”可包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。施用可以是连续的或间歇的。在各个方面，制剂可以治疗性地施用；即是说，进行施用以治疗现有的疾病或病况。在进一步的各个方面，制剂可以预防性地进行施用；即是说，为了预防疾病或病况而进行施用。

如本文所用，“治疗剂”可以指任何物质、化合物、分子等，其可以是生物活性的或另外可以诱导对受试者的药理学、免疫原性、生物和/或生理效果，所述受试者通过局部和/或全身作用施用所述物质、化合物、分子等。治疗剂可以是主要活性剂，或换言之，组合物的全部或部分效果所归因的组合物的组分。治疗剂可以是次要治疗剂，或换言之，组合物的另外部分和/或其它效果所归因的组合物的组分。因此，该术语包括传统上被认为是药物、疫苗和生物药物的那些化合物或化学品，包括诸如蛋白、肽、激素、核酸、基因构建体等分子。治疗剂的实例描述于诸如the Merck Index (第14版)、the Physicians' Desk Reference(第64版)和The Pharmacological Basis of Therapeutics (第12版)等众所周知的参考文献中，并且它们包括但不限于药物；维生素类；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病的物质；影响身体结构或功能的物质；或在已置于生理环境后变得具有生物活性或更具活性的前药。例如，术语“治疗剂”包括用于所有主要治疗领域的化合物或组合物，包括但不限于佐剂；抗感染剂，例如抗生素和抗病毒剂；镇痛剂和镇痛剂组合、减食欲剂、抗炎剂、抗癫痫剂、局部和全身麻醉剂、***、镇静剂、抗精神病剂、精神安定剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱能剂和类胆碱剂、抗蕈毒碱剂和蕈毒碱剂、抗肾上腺素能剂、抗心律不齐剂、抗高血压剂、激素和营养素、抗关节炎剂、抗哮喘剂、抗惊厥剂、抗组胺剂、止呕吐剂、抗肿瘤剂、止痒剂、退热剂；抗痉挛剂、心血管制剂(包括钙通道阻断剂、β-阻断剂、β-激动剂和抗心律失常剂)、抗高血压药、利尿剂、血管扩张剂；中枢神经***刺激剂；咳嗽和感冒制剂；减充血剂；诊断剂；激素；骨生长刺激剂和骨吸收抑制剂；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；精神***；镇静剂；镇定剂；蛋白、肽及其片段(无论是天然存在的、化学合成的还是重组产生的)；和核酸分子(两种或更多种核苷酸的聚合形式，核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸(DNA)，包括双链和单链分子、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如多柔比星)和其它生物活性大分子，例如蛋白和酶。试剂可以是用于医学(包括兽医学)应用和农业(例如植物)以及其它领域的生物活性剂。术语治疗剂还包括但不限于药物；维生素类；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病的物质；或影响身体结构或功能的物质；或在已被置于预定的生理环境后变得具有生物活性或更具活性的前药。

如本文所用，“试剂盒”意指构成试剂盒的至少两种组分的集合。这些组分一起构成用于给定目的的功能单元。单个成员组分可以物理地包装在一起或分开包装。例如，包括用于使用试剂盒的说明书的试剂盒可在物理上将说明书与其它单个成员组分包括或不包括在一起。取而代之，说明书可以作为单独的成员组分提供，以纸的形式或者以可以在计算机可读存储器设备上提供或者从因特网网站下载的电子形式，或者作为记录呈现。

如本文所用，“说明书”意指描述与试剂盒有关的相关材料或方法学的文件。这些材料可以包括以下的任何组合：背景信息、组分列表及其可用性信息(购买信息等)、用于使用试剂盒的简要或详细方案、故障排除、参考文献、技术支持和任何其他相关文件。说明书可与试剂盒一起提供或作为单独的成员组分提供，作为纸的形式或者可在计算机可读存储器装置上提供或从因特网网站下载的电子形式，或作为记录呈现。说明书可以包括一个或多个文件，并且意指包括将来的更新。

如本文所用，“附着”可指两个或更多个分子之间的共价或非共价相互作用。非共价相互作用可包括离子键、静电相互作用、范德华力、偶极-偶极相互作用、偶极-诱导偶极相互作用、伦敦色散力、氢键、卤素键、电磁相互作用、π-π相互作用、阳离子-π相互作用、阴离子-π相互作用、极性π相互作用和疏水作用。

如本文可互换使用的，“受试者”、“个体”或“患者”可指脊椎动物生物体，例如哺乳动物(例如人)。“受试者”还可以指细胞、细胞群、组织、器官或生物体，优选指人及其组分。

如本文所用，术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”通常可指获得期望的药理学和/或生理学效果。就预防或部分预防疾病、其症状或病况(例如胰腺导管腺癌、胃癌和/或其它癌症和/或肿瘤)而言，该效果可以是，但不一定必须是预防性的。就部分或完全治愈疾病、病况、症状或归因于该疾病、病症或病况的不良作用而言，该效果可为治疗性的。如本文所用的术语“治疗”可包括受试者(特别是人)的胰腺导管腺癌、胃癌和/或其它癌症和/或肿瘤的任何治疗，并且可包括以下的任一种或多种：(a)预防疾病在可能易患所述疾病但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中发生；(b)抑制疾病，即阻止其发展；和(c)减轻疾病，即缓解或改善疾病和/或其症状或病况。本文所用的术语“治疗(treatment)”可以指单独的治疗性治疗、单独的预防性治疗二者或治疗性和预防性二者的治疗。需要治疗的那些受试者(需要其的受试者)可包括已经患有病症的那些受试者和/或待预防病症的那些受试者。如本文所用，术语“治疗(treating)”可包括抑制疾病、病症或病况，例如阻止其进展；以及减轻该疾病、病症或病况，例如使该疾病、病症和/或病况消退。治疗疾病、病症或病况可包括缓解特定疾病、病症或病况的至少一种症状，即使根本的病理生理学不受影响，例如通过施用镇痛剂治疗受试者的疼痛，即使此类药剂不治疗疼痛的起因。

如本文所用，“剂量(dose)”，“单位剂量”或“剂量(dosage)”可指适用于受试者的物理上离散的单位，各单位含有经计算产生与其施用相关的期望反应的预定量的公开化合物和/或其药物组合物。

如本文所用，“治疗性”可指治疗、愈合和/或缓解疾病、病症、病况或副作用，或指降低疾病、病症、病况或副作用的进展速率。

如本文所用，“有效量”可指足以使细胞、组织、***、动物或人产生有益或期望的生物、情绪、医学或临床反应的本文提供的公开的化合物或药物组合物的量。有效量可以一次或多次施用、应用或剂量进行施用。该术语还可以在其范围内包括有效增强或恢复到基本上正常的生理功能的量。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以实现期望的治疗结果或对不期望症状具有影响，但通常不足以引起不良副作用的量。对于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用的时间；施用途径；所采用具体化合物的***速率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物以及在健康从业者的知识和专业知识范围内并且在医学领域中可为众所周知的类似因素。在治疗特定疾病或病况的情况下，在一些情况下，期望的反应可以是抑制疾病或病况的进展。这可能仅涉及暂时减缓疾病的进展。然而，在其它情况下，可能期望永久停止疾病的进展。这可以通过本领域普通技术人员已知的用于任何特定疾病的常规诊断方法来监测。对疾病或病况的治疗的所期望反应还可以是延迟疾病或病况的发作或甚至预防其发作。

例如，以低于实现期望治疗效果期望的水平开始化合物的剂量并逐渐增加剂量直至实现期望效果是完全在本领域技术人员能力范围内的。如果需要，可以将有效日剂量分成多个剂量用于施用目的。因此，单剂量组合物可含有此类量或其约数，以构成日剂量。在有任何禁忌的情况下，可由个人医师调整剂量。通常优选使用本发明的药理学药剂(单独或与其它治疗剂组合)的最大剂量，即是说根据合理医学判断的最高安全剂量。然而，本领域普通技术人员将理解，出于医学原因、心理原因或实际上任何其它原因，患者可能坚持较低剂量或可耐受剂量。

对公开的化合物和/或药物组合物的治疗有效剂量的反应，例如，可以通过确定治疗或药物的生理效果来测量，所述效果例如在施用治疗或药理学药剂后疾病症状的减少或缺乏。其它测定法将对本领域普通技术人员是已知的并且可以被用于测量反应水平。治疗的量可例如通过增加或减少公开的化合物和/或药物组合物的量、通过改变所施用的公开的化合物和/或药物组合物、通过改变施用途径，通过改变给药时机等来变化。剂量可以变化，并且可以每天一次或多次剂量施用，持续一天或数天。可以在文献中找到对于给定类别的药物产品的适当剂量的指导。

如本文所用的术语“预防有效量”是指有效预防疾病或病况发作或开始的量。

如本文所用，术语“防止(prevent)”或“防止(preventing)”是指排除、避开、避免、阻止、停止或阻碍某事发生，尤其是通过提前行动。应当理解，在本文中使用减少、抑制或防止的地方，除非另有具体说明，否则另外两个词语的使用也明确公开。

术语“药学上可接受的”描述了不是生物学上或其它方面不期望的材料，即不引起不可接受水平的不期望的生物效果或不以有害方式相互作用。

如本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指当以治疗有效量施用时，用生物***耐受或受试者耐受或生物***耐受和受试者耐受的酸或碱制备的活性主要药剂的盐。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足量的期望的碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括但不限于：钠、钾、钙、铵、有机氨基、镁盐、锂盐、锶盐或类似的盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过使中性形式的此类化合物与足量的期望的酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括但不限于：衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢盐、磷酸、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸、硫酸氢盐、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐例如精氨酸盐等，和有机酸的盐如葡糖醛酸盐或半乳糖醛酸盐等。

术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的本公开的化合物的酯，并且包括在人体内容易分解以留下母体化合物或其盐的那些。本公开的药学上可接受的无毒酯的实例包括C1至C6烷基酯和C5至C7环烷基酯，尽管C1至C4烷基酯是优选的。公开的化合物的酯可以根据常规方法制备。药学上可接受的酯可以通过含有羟基的化合物与酸和烷基羧酸(例如乙酸)或与酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)的反应附加到羟基上。在含有羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酯由含有羧酸基团的化合物通过使该化合物与碱(例如三乙胺)和烷基卤化物(例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘或三氟甲磺酸烷基酯)反应来制备。它们也可以通过化合物与酸(例如盐酸)和醇(例如乙醇或甲醇)的反应来制备。

术语“药学上可接受的酰胺”是指衍生自氨、伯C1至C6烷基胺和仲C1至C6二烷基胺的本公开的无毒酰胺。在仲胺的情况下，胺也可呈含有一个氮原子的5-或6-元杂环的形式。优选衍生自氨的酰胺、C1至C3烷基伯酰胺和C1至C2二烷基仲酰胺。公开的化合物的酰胺可以根据常规方法制备。药学上可接受的酰胺可以由含有伯胺或仲胺基团的化合物通过含有氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰卤化物或芳酰卤化物的反应来制备。在含有羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酰胺由含有羧酸基团的化合物通过化合物与碱(例如三乙胺)、脱水剂(例如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺(例如与甲胺、二乙胺和哌啶)反应来制备。它们还可以通过化合物与酸(例如硫酸)和烷基羧酸(例如乙酸)或与酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)在脱水条件下例如与加入的分子筛反应来制备。组合物可以含有呈药学上可接受的前药形式的本公开的化合物。

术语“药学上可接受的前药”或“前药”表示在合理医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称并且对于其预期用途有效的本公开的化合物的那些前药。本公开的前药可在体内快速转化为具有所公开化合物的结构的母体化合物，例如通过在血液中水解。在T. Higuchi和V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. SymposiumSeries和在Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)中提供全面讨论。

如本文所用，术语“衍生物”是指具有衍生自母体化合物(例如本文公开的化合物)的结构的化合物，并且其结构与本文公开的那些充分相似，并且基于该相似性，本领域技术人员将预期其表现出与要求保护的化合物相同或相似的活性和效用，或作为前体诱导与要求保护的化合物相同或相似的活性和效用。示例性的衍生物包括母体化合物的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐和N-氧化物。

如本文所用的术语“接触”是指直接地(即通过与细胞、靶蛋白或其他生物实体本身相互作用)或间接地(即通过与细胞、靶蛋白或其它生物实体本身的活性所依赖的另一分子、辅因子、因子或蛋白相互作用)将公开的化合物或药物组合物以公开的化合物或药物组合物可以影响细胞、靶蛋白或其他生物实体的活性的方式一起带到细胞、靶蛋白或其他生物实体附近。

如本文所用，化合物(包括有机化合物)的命名法可使用命名法的通用名称、IUPAC、IUBMB或CAS推荐给出。当存在一个或多个立体化学特征时，立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则可用于指定立体化学优先级，E/Z规格等。如果给出名称，本领域技术人员可以容易地确定化合物的结构，通过使用命名惯例***还原化合物结构，或者通过商业上可获得的软件，例如CHEMDRAW™ (Cambridgesoft Corporation, U.S.A.)。

应当理解，除非另有说明，否则本文提及的温度基于大气压强(即一个大气压)。

本文描述了具有治疗或临床效用的吡唑并嘧啶衍生物。本文还描述了合成吡唑并嘧啶衍生物的方法。本文还描述了向需要其的受试者施用吡唑并嘧啶衍生物的方法。在一些方面，受试者可患有癌症，例如胰腺导管腺癌。在检查以下附图、详细描述和实施例后，本公开的其它组合物、化合物、方法、特征和优点对于本领域普通技术人员将是或变得显而易见。所有此类另外的组合物、化合物、方法、特征和优点预期包括在本说明书内，并且在本公开的范围内。

化合物

一方面，本文公开了具有由下式表示的结构的化合物：

，

其中R₁为芳基、取代的芳基、-(C1-C7烷二基)-R₅或-(C1-C7烷二基)-(C=O)-R₅；其中R₂和R₃每一个独立地为C1-C8烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中R₄为-(C1-C7烷基)或-(C1-C7烷二基)-R₆；和其中R₅和R₆每一个独立地为氢、甲氧基、-SF₅、-OH、-SH、-NH₂或卤素；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

在进一步的方面，本文公开了具有由下式表示的结构的化合物：

，

其中R₁为芳基、取代的芳基、-(C1-C7烷二基)-R₅或-(C1-C7烷二基)-(C=O)-R₅；其中R₂和R₃每一个独立地为C1-C8烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中R₄为-(C1-C7烷基)或-(C1-C7烷二基)-R₆；和其中R₅和R₆每一个独立地为氢、甲氧基、-SF₅、-OH、-SH、-NH₂或卤素；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；

条件为所述化合物不具有由下式表示的结构：

。

在一些方面，R₁为甲基或苯基。在其他方面，R₂为苯基或4-甲氧基苯基。在又一些方面中，R₃为苯基、甲基、4-甲氧基苯基、4-吡啶基、N-甲基咪唑或4-氟苯基。在又一些方面中，R₄为-(CH₂)₂-OH、-(CH₂)₂-OCH₃或2-甲氧基苯基。

在另一方面，本文公开了具有由下式表示的结构的化合物：

其中R₂、R₃和R₄如上述所定义。

在又一方面，本文公开了具有由下式表示的结构的化合物：

。

其中R₁、R₃和R₄如上述所定义。

在又一方面，本文公开了具有由下式表示的结构的化合物：

。

其中R₁、R₂和R₄如上述所定义。

在另一方面，本文公开了具有由下式表示的结构的化合物：

。

其中R₁、R₂和R₃如上述所定义。

在又一方面，本文公开了具有由下式表示的结构的化合物：

其中R₁为甲基、-CF₃或苯基，且R₄为-(CH₂)₂-OH、-(CH₂)₂-OCH₃或2-甲氧基苯基。

在进一步的方面，本文公开了具有由下式表示的结构的化合物：

式Ia

其中R₁为芳基、取代的芳基、-(C1-C7烷二基)-R₅或-(C1-C7烷二基)-(C=O)-R₅；其中R₂和R₃每一个独立地为C1-C8烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中R₄为-(C1-C7烷基)或-(C1-C7烷二基)-R₆；和其中R₅和R₆每一个独立地为氢、甲氧基、-SF₅、-OH、-SH、-NH₂或卤素；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

在一些实施方案中，在式Ia中，R₃为烷基(例如甲基)、-CF₃、苯基、羟苯基(优选4-羟苯基)或卤代苯基(优选4-卤代苯基)。

在一些实施方案中，在式Ia中，R₃为取代的苯基。

在一些实施方案中，在式Ia中，R₂为苯基或卤代苯基(优选4-卤代苯基)。

在一些实施方案中，在式Ia中，R₂为取代的苯基。

在一些实施方案中，在式Ia中，R₁为烷基(例如甲基)或苯基。

在一些实施方案中，在式Ia中，R₁为取代的苯基。

在进一步的实施方案中，式Ia是以下中的一个：

在一些方面，根据本公开的示例性但非限制性的化合物连同贯穿以下详细描述所使用的化合物标识符一起呈现于下文：

或其亚组。

在进一步的方面，根据本公开的示例性但非限制性的化合物连同贯穿以下详细描述所使用的化合物标识符一起呈现于下文：

或其亚组。

在一些方面，本文公开的化合物中的哌嗪环中的一个或两个氮原子可被质子化和/或显示正电荷。在其他方面，氮原子可以不带电和/或可以缺少另外的质子。在这些方面的任一方面，氮的电荷状态将基于溶液pH、生理pH、抗衡离子、溶剂合物、盐、酯、生理环境和本领域技术人员已知的其它因素而改变。在进一步的方面，本文公开的所有化合物可以在这些位置处采取质子化和非质子化状态两者；因此，无论是否显示电荷和质子，这些的描述应被认为是等同的。

在各个方面，本文考虑公开的化合物还包括它们的生物立体等同物。术语“生物等构等同物”是指具有接近等同的分子形状和体积、近似相同的电子分布并且展现类似的物理和生物特性的化合物或基团。此类等同物的实例为：(i)氟相对于氢，(ii)氧代相对于硫杂，(iii)羟基相对于酰胺，(iv)羰基相对于肟，(v)羧酸酯相对于四唑。这样的生物等构替代的实例可以在文献中找到，并且这样的实例是(i) Burger A, Relation of chemicalstructure and biological activity;在Medicinal Chemistry第三版, Burger A, ed.;Wiley-Interscience; New York, 1970, 64-80；(ii) Burger, A.; “Isosterism andbioisosterism in drug design”; Prog. Drug Res. 1991, 37, 287-371；(iii) BurgerA, “Isosterism and bioanalogy in drug design”, Med. Chem. Res. 1994, 4, 89-92；(iv) Clark R D, Ferguson A M, Cramer R D, “Bioisosterism and moleculardiversity”, Perspect. Drug Discovery Des. 1998, 9/10/11, 213-224；(v) KoyanagiT, Haga T, “Bioisosterism in agrochemicals”, ACS Symp. Ser. 1995, 584, 15-24；(vi) Kubinyi H, “Molecular similarities. Part 1. Chemical structure andbiological activity”, Pharm. Unserer Zeit 1998, 27, 92-106；(vii) Lipinski CA.; “Bioisosterism in drug design”; Annu. Rep. Med. Chem. 1986, 21, 283-91；(viii) Patani G A, LaVoie E J, “Bioisosterism: A rational approach in drugdesign”, Chem. Rev. (Washington, D.C.) 1996, 96, 3147-3176；(ix) Soskic V,Joksimovic J, “Bioisosteric approach in the design of new dopaminergic/serotonergic ligands”, Curr. Med. Chem. 1998, 5, 493-512；(x) Thornber C W,“Isosterism and molecular modification in drug design”, Chem. Soc. Rev. 1979,8, 563-80。

在进一步的方面，公开的化合物可以作为溶剂合物分离，且特别是作为公开的化合物的水合物分离，其可以例如通过从溶剂或从水溶液中结晶获得。就此而言，一个、两个、三个或任意数目的溶剂合物或水分子可与根据本公开的化合物组合以形成溶剂合物和水合物。

公开的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的盐的形式使用。药学上可接受的盐包括公开的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。合适的药学上可接受的盐包括碱加成盐，包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐，其可以类似地通过使药物化合物与合适的药学上可接受的碱反应来制备。该盐可以在本公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备；或在最终分离之后，通过使公开的化合物的游离碱官能团(例如仲胺或叔胺)与合适的无机或有机酸反应来制备；或使公开的化合物的游离酸官能团(例如羧酸)与合适的无机或有机碱反应来制备。

酸加成盐可在公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或单独地通过使包含一个或多个氮基团的部分与合适的酸反应来制备。在各个方面，可采用以形成药学上可接受的酸加成盐的酸，包括诸如盐酸、硫酸和磷酸等无机酸以及诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸等有机酸。在进一步的方面，盐进一步包括但不限于以下：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、2-羟乙烷磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、十一烷酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双(2-羟-3-萘甲酸酯)。此外，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化：例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等。

碱加成盐可在公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或单独地通过使羧酸部分与合适的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。在进一步的方面，可用于制备药学上可接受的盐的碱包括以下：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴青霉素、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。

制备化合物的方法

一方面，C1可通过方案1所述的反应合成。

在一些方面，腈(A)首先与乙酯(B)反应。除了由(A)和(B)表示的那些以外，还设想了其它腈和乙酯。所得α-氰基酮(4)产物可用肼处理，以形成5-氨基-3-甲基-4-苯基吡唑(5)。一方面，与所选择的1,3-酮酯的反应提供(6)。许多1,3-酮酯是商购可得的并且被认为适用于方案1的反应。在进一步的方面，用POCl₃处理产生氯化物，其可以经历被多种胺取代。方案1中提供了非限制性实例，化合物由(8)、(9)、(10)和(11)表示。

可用于本文的另外的试剂描述于方案2中：

一方面，不希望受理论束缚，方案2中位置C处的甲基活性较低，推测是由于位置C和KRAS之间缺乏重要的π-堆叠相互作用。一方面，方案2中在位置C处具有附着于苯环的吸电子基团的分子的形式应增强π-堆叠相互作用。在进一步的方面，-F和CF₃预期是特别有用的。另一方面，该相互作用可进一步通过合成在该位置具有供电子基团、杂环和其它取代基的类似物来探测。在又一方面，提供潜在π-相互作用的烷基(包括但不限于炔烃和烯烃)也可在位置C处被取代。

在进一步的方面，不希望受理论束缚，对接研究在表明方案2中位置B处的甲基落入Ile和Leu残基之间的空间，表明小基团在该位置可能是最有效的。含具有不同电子特性的较大基团或类似尺寸的基团的类似物(例如-CF₃)可被用于探测该相互作用。

在又进一步的方面，在方案2的位置A处的苯基似乎滑入槽内，没有显著的相互作用。在一些方面，这可以通过制备其中位点A已经被取代、可检查到吸电子和/或给电子基团的分子来检验。在一些方面，该位点可容许苯环一侧上的取代基或基团。在这些方面中的任一方面中，可将取代基引入苯环以改善溶解度。

在又一方面，可以探究方案12的位点D处的取代。不希望受理论束缚，位点D被认为对于阻断KRAS:Raf相互作用是关键的。一方面，烷基、杂环、具有极性取代基的烷基等可以在位置D处附着。预期位点D处的取代也可影响类似物化合物的溶解度。

在实施例中提供了用于合成和表征本文公开的分子的另外的示例性程序。

药物组合物

在各个方面，本公开涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种公开的化合物、公开的方法的至少一种产物或其药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的载体”意指一种或多种药学上可接受的稀释剂、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂、乳化剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂以及佐剂。公开的药物组合物可以方便地以单位剂型存在并通过药学和药物科学领域中众所周知的任何方法制备。

在进一步的方面，公开的药物组合物包含作为活性成分的治疗有效量的至少一种公开的化合物、公开的方法的至少一种产物或其药学上可接受的盐；药学上可接受的载体；任选的一种或多种其它治疗剂；以及任选的一种或多种佐剂。公开的药物组合物包括适合于口服、直肠、局部、肺、鼻和肠胃外施用的那些，尽管在任何给定情况下最适合的途径将取决于特定的宿主以及活性成分所施用的病况的性质和严重性。在进一步的方面，公开的药物组合物可被配制成允许口服、经鼻、经由吸入、肠胃外、癌旁、经粘膜、透皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内和肿瘤内施用。

如本文所用，“肠胃外施用”包括通过推注或输注施用，以及通过静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注施用。

在各个方面，本公开还涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂和作为活性成分的治疗有效量的公开的化合物、公开的制作方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物或其立体化学异构形式。在进一步的方面，公开的化合物、公开的制作方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物或其立体化学异构形式或者其任何亚组或组合可被配制成各种药物形式，用于施用目的。

药学上可接受的盐可以制备自药学上可接受的无毒碱或酸。对于治疗用途，公开的化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的那些。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有的盐，无论是否药学上可接受，都考虑被本公开所涵盖。药学上可接受的酸和碱加成盐意指包括公开的化合物能够形成的治疗活性的无毒的酸和碱加成盐形式。

在各个方面，公开的包含酸性基团或部分(例如羧酸基团)的化合物可被用于制备药学上可接受的盐。例如，这种公开的化合物可以包括分离步骤，所述分离步骤包括用合适的无机或有机碱处理。在一些情况下，在实践中可能期望最初从反应混合物中分离化合物作为药学上不可接受的盐，而然后通过用酸性试剂处理简单地将后者转化回游离酸化合物，并随后将游离酸转化为药学上可接受的碱加成盐。这些碱加成盐可以使用常规技术容易地进行制备，例如通过用含有期望的药理学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，并然后将所得溶液蒸发至干燥，优选在减压下蒸发。或者，它们也可通过将酸性化合物的低级烷醇溶液和期望的碱金属醇盐混合在一起，并然后以与前述相同的方式将所得溶液蒸发至干燥来制备。

可用于制备碱化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱是可形成无毒碱加成盐(即含有药理学上可接受的阳离子的盐)的那些，所述阳离子例如碱金属阳离子(例如锂、钾和钠)、碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或其它水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)、低级烷醇铵和其它此类有机胺的碱)。在进一步的方面，衍生自药学上可接受的有机无毒碱包括伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺和取代的胺，例如天然存在的和合成的取代的胺。在各个方面，此类药学上可接受的有机无毒碱包括但不限于氨、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体中的任一种、甜菜碱、咖啡因、胆碱、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、N、N'-二苄基乙二胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、氨丁三醇、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、海巴青霉素盐以及具有氨基酸(例如组氨酸、精氨酸、赖氨酸等)的盐。上述盐形式可以通过用酸处理转化回游离酸形式。

在各个方面，公开的包含可质子化基团或部分(例如氨基)的化合物可被用于制备药学上可接受的盐。例如，这种公开的化合物可以包括分离步骤，所述分离步骤包括用合适的无机或有机酸处理。在一些情况下，在实践中可能期望最初从反应混合物中分离化合物作为药学上不可接受的盐，而然后通过用碱性试剂处理简单地将后者转化回游离碱化合物，并随后将游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。这些酸加成盐可以使用常规技术容易地进行制备，例如通过用含有期望的药理学上可接受的阴离子的水溶液处理相应的碱性化合物，并然后将所得溶液蒸发至干燥，优选在减压下蒸发。或者，它们也可通过用合适的药学上可接受的无毒无机或有机酸处理公开化合物的游离碱形式来制备。

可用于制备碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是可形成无毒酸加成盐的酸，所述盐即含有由其相应的无机酸和有机酸形成的药理学上可接受的阴离子的盐。示例性但非限制性的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。示例性但非限制性的有机酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在进一步的方面，酸加成盐包含由氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸形成的阴离子。

在实践中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分与药物载体根据常规药物复合技术紧密混合。根据期望施用的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)，载体可采用广泛多种形式。因此，本公开的药物组合物可以呈现为适合于口服施用的离散单位，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。此外，组合物可以呈现为粉末、颗粒、溶液、水性液体中的悬浮液、非水性液体、水包油乳液或油包水液体乳液。除了上述常见剂型之外，本公开的化合物和/或其药学上可接受的盐还可以通过控释手段和/或递送装置施用。组合物可通过任何药学方法制备。通常，此类方法包括使活性成分与构成一种或多种必需成分的载体缔合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者一起均匀且紧密地混合来制备组合物。然后可以将产物方便地成形为期望的外观。

尤其有利的是将上述药物组合物配制成易于施用和剂量均匀的单位剂型。如本文所用，术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算产生期望治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体。即是说，“单位剂型”是指单剂量，其中所有活性和非活性成分在合适的***中组合，使得患者或向患者施用药物的人可以打开其中含有全部剂量的单一容器或包装，并且不必将来自两个或更多个容器或包装的任何组分混合在一起。单位剂型的典型实例是用于口服给药的片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊或丸剂；用于可注射溶液或悬浮液的单剂量小瓶；用于直肠施用的栓剂；粉末包装；晶片；及其分离的倍数。该单位剂型的列表不旨在以任何方式进行限制，而仅仅代表单位剂型的典型实例。

本文公开的药物组合物包含作为活性成分的本公开的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选的一种或多种另外的治疗剂。在各个方面，公开的药物组合物可以包含药学上可接受的载体和公开的化合物或其药学上可接受的盐。在进一步的方面，公开的化合物或其药学上可接受的盐还可以与一种或多种其它治疗活性化合物组合一起被包含在药物组合物中。本组合物包括适合于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的组合物，尽管在任何给定的情况下最合适的途径将取决于具体的宿主以及活性成分所施用的病况的性质和严重性。药物组合物可以方便地以单位剂型存在并通过药学领域中众所周知的任何方法制备。

制作可用于本文所述材料和方法的剂型的技术和组合物描述于例如以下参考文献中：Modern Pharmaceutics,第9和10章(Banker & Rhodes, Editors, 1979)；Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman等人, 1981)；Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)；Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds.,1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, TrevorJones, James McGinity, Eds., 1995)；Aqueous Polymeric Coatings forPharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36(James McGinity, Ed., 1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers: TherapeuticApplications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland,Ed., 1993)；Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Booksin the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy,S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.)；Modern Pharmaceutics Drugs and thePharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes,Eds.)。

本文所述的化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂、增量剂或载体(本文中称为药学上可接受的载体，或载体)混合施用，所述载体根据预期的施用形式适当地进行选择并且与常规药物实践一致。可递送的化合物将呈适于口服、直肠、局部、静脉内注射或肠胃外施用的形式。载体包括固体或液体，并且载体的类型基于所使用的施用类型来选择。化合物可以以具有已知量的化合物的剂量施用。

由于易于施用，口服施用可以是优选的剂型，且片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然采用固体药物载体。然而，取决于临床人群(例如年龄和临床病况的严重性)、所使用具体的公开的化合物的溶解度性质等，其它剂型可能是合适的。因此，公开的化合物可以被用于口服剂型，例如丸剂、粉末、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆剂和乳液。在制备用于口服剂型的组合物时，可以采用任何方便的药物介质。例如，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可被用于形成口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液；而诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可被用于形成口服固体制剂，例如粉末、胶囊和片剂。由于其易于施用，因此片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，其中采用固体药物载体。任选地，片剂可通过标准水性或非水性技术进行包衣。

呈口服剂型的公开的药物组合物可包含一种或多种药物赋形剂和/或添加剂。合适的赋形剂和添加剂的非限制性实例包括明胶、诸如粗糖或乳糖等天然糖、卵磷脂、果胶、淀粉(例如玉米淀粉或直链淀粉)、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、***树胶、海藻酸、侵填体、滑石、石松、硅胶(例如胶体)、纤维素、纤维素衍生物(例如纤维素醚，其中纤维素羟基被低级饱和脂族醇和/或低级饱和脂族氧醇(oxyalcohol)部分醚化，所述纤维素醚例如甲基氧丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、脂肪酸以及具有12至22个碳原子的脂肪酸的镁盐、钙盐或铝盐，特别是饱和的(例如硬脂酸盐)、乳化剂、油和脂肪，特别是植物的(例如花生油、蓖麻油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油、小麦胚芽油、葵花籽油、鳕鱼肝油，在每种情况下还任选地是水合的)；饱和脂肪酸C₁₂H₂₄O₂至C₁₈H₃₆O₂的甘油酯和聚甘油酯以及它们的混合物，甘油羟基可以完全地或也可以仅部分地被酯化(例如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)；药学上可接受的一元醇或多价醇以及聚二醇，例如聚乙二醇及其衍生物、脂族饱和或不饱和脂肪酸(2至22个碳原子，特别是10-18个碳原子)与一价脂族醇(1至20个碳原子)或多价醇(例如乙二醇、甘油、二乙二醇、季戊四醇(pentacrythritol)、山梨醇、甘露糖醇等，其也可任选被醚化)的酯、柠檬酸与伯醇的酯、乙酸、脲、苯甲酸苄酯、二氧戊环、甘油甲醛、四氢糠醇、C1-C12醇的聚二醇醚、二甲基乙酰胺、乳酰胺、乳酸酯、乙基碳酸酯、硅氧烷(特别是中等粘度的聚二甲基硅氧烷)、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸钠、碳酸镁等。

可用于制备口服剂型的其它辅助物质是引起崩解的那些(所谓的崩解剂)，例如：交联聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠或微晶纤维素。常规的包衣物质也可被用于制备口服剂型。例如可以考虑的那些是：丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或其酯的聚合产物以及共聚产物；具有较低铵基含量的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(例如EudragitR RS)，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物(例如EudragitR RL)；聚乙酸乙烯酯；脂肪，油，蜡，脂肪醇；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或乙酸琥珀酸酯；纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，淀粉乙酸邻苯二甲酸酯以及聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯，羧甲基纤维素；甲基纤维素邻苯二甲酸酯，甲基纤维素琥珀酸酯，-邻苯二甲酸琥珀酸酯以及甲基纤维素邻苯二甲酸半酯；玉米醇溶蛋白；乙基纤维素以及乙基纤维素琥珀酸酯；虫胶，谷蛋白；乙基羧乙基纤维素；乙基丙烯酸酯-马来酸酐共聚物；马来酸酐-乙烯基甲基醚共聚物；苯乙烯-马来酸共聚产物；2-乙基-己基-丙烯酸酯马来酸酐；巴豆酸-乙酸乙烯酯共聚物；谷氨酸/谷氨酸酯共聚物；羧甲基乙基纤维素甘油单辛酸酯；纤维素乙酸琥珀酸酯；聚精氨酸。

在公开的口服剂型中可被认为是包衣物质的增塑剂是：柠檬酸和酒石酸酯(柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯)；甘油和甘油酯(甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯、乙酰化单酸甘油酯、蓖麻油)；邻苯二甲酸酯(二丁基邻苯二甲酸酯、二戊基邻苯二甲酸酯、二乙基邻苯二甲酸酯、二甲基邻苯二甲酸酯、二丙基邻苯二甲酸酯)，二(2-甲氧基-或2-乙氧基乙基)邻苯二甲酸酯，乙基邻苯二甲酰基乙醇酸酯，乙醇酸丁基邻苯二甲酰基乙酯和乙醇酸丁酯；醇(丙二醇、各种链长的聚乙二醇)，己二酸酯(己二酸二乙酯、己二酸二-(2-甲氧基-或2-乙氧基乙基)酯；二苯甲酮；癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯，琥珀酸二丁酯，酒石酸二丁酯；二甘醇二丙酸酯；乙二醇二乙酸酯，乙二醇二丁酸酯，乙二醇二丙酸酯；磷酸三丁酯，三丁酸甘油酯；聚乙二醇失水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯例如Polysorbar 50)；失水山梨醇单油酸酯。

此外，可包含合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂作为载体。所采用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括但不限于乳糖、石膏粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇、滑石、淀粉、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在各个方面，粘合剂可包括例如淀粉、明胶、诸如葡萄糖或β-乳糖等天然糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如***胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。在进一步的方面，崩解剂可包括例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

在各个方面，口服剂型(例如固体剂型)可包含作为可靶向药物载体或作为前药的与聚合物附着的公开的化合物。可用于实现药物控释的合适的生物可降解聚合物包括例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶，优选共价交联的水凝胶。

片剂可以含有与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并从而提供在较长时间段内的持续作用。

含有公开的化合物的片剂可通过压制或模制(任选地与一种或多种辅助成分或佐剂一起)来制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分(任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合)来制备。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。

在各个方面，诸如片剂等固体口服剂型可以用肠溶衣进行包衣以防止在胃中迅速分解。在各个方面，肠溶包衣剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸邻苯二甲酸酯。Akihiko Hasegawa “Application of solid dispersions of Nifedipine with entericcoating agent to prepare a sustained-release dosage form” Chem. Pharm. Bull.33:1615-1619 (1985)。可以基于试验选择各种肠溶包衣材料以实现从头设计的肠溶包衣剂型，以具有溶解时间、包衣厚度和径向压碎强度的优选组合(例如参见S. C. Porter等人，“The Properties of Enteric Tablet Coatings Made From Polyvinyl Acetate-phthalate and Cellulose acetate Phthalate”, J. Pharm. Pharmacol. 22:42p(1970))。在进一步的方面，肠溶衣可以包含羟丙基-甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸邻苯二甲酸酯。

在各个方面，口服剂型可以是具有水溶性或水不溶性载体的固体分散体。水溶性或水不溶性载体的实例包括但不限于聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基-纤维素、磷脂酰胆碱、聚氧乙烯氢化蓖麻油、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或硬脂酸。

在各个方面，口服剂型可呈液体剂型，包括被摄食或作为漱口剂或含漱剂施用的那些。例如，液体剂型可包括水性悬浮液，其含有与适于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。此外，油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液也可含有各种赋形剂。本公开的药物组合物还可呈水包油乳液的形式，其还可含有赋形剂，例如甜味剂和调味剂。

对于溶液或悬浮液的制备，例如可以使用水，特别是无菌水，或生理上可接受的有机溶剂，例如醇(乙醇、丙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、脂肪醇、甘油的偏酯)、油(例如花生油、橄榄油、芝麻油、杏仁油、葵花油、大豆油、蓖麻油、牛蹄油)、石蜡、二甲基亚砜、甘油三酯等。

在液体剂型例如可饮用溶液的情况下，以下物质可被用作稳定剂或增溶剂：具有2-4个碳原子的低级脂族一元醇和多价醇，例如乙醇、正丙醇、甘油；分子量为200-600的聚乙二醇(例如1-40％水溶液)；二甘醇单***；1，2-丙二醇；有机酰胺，例如脂族C1-C6羧酸与氨或伯、仲或叔C1-C4胺或C1-C4羟基胺的酰胺，例如脲、氨基甲酸乙酯、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；具有2-6个碳原子的低级脂族胺和二胺，例如乙二胺；羟乙基茶碱；氨丁三醇(例如作为0.1至20％水溶液)；脂族氨基酸。

在制备公开的液体剂型时可包含增溶剂和乳化剂，例如可使用以下非限制性实例：聚乙烯吡咯烷酮，失水山梨醇脂肪酸酯(例如失水山梨醇三油酸酯)，磷脂(例如卵磷脂)，***胶，黄蓍胶，聚氧乙基化失水山梨醇单油酸酯和失水山梨醇的其它乙氧基化脂肪酸酯，聚氧乙基化脂肪，聚氧乙基化油酸甘油三酯，亚油酸化油酸甘油三酯，脂肪醇、烷基酚或脂肪酸的聚环氧乙烷缩合产物，或还有1-甲基-3-(2-羟乙基)咪唑烷酮-(2)。在该背景下，聚氧乙基化意指所讨论的物质含有聚氧乙烯链，其聚合度通常为2-40，且特别是10-20。这种聚氧乙基化的物质可以例如通过含羟基的化合物(例如甘油单酯或甘油二酯或不饱和化合物，例如含有油酸自由基的那些)与环氧乙烷的反应(例如每1摩尔甘油酯40摩尔环氧乙烷)而获得。油酸甘油三酯的实例是橄榄油、花生油、蓖麻油、芝麻油、棉籽油、玉米油。还参见Dr. H. P. Fiedler “Lexikon der Hillsstoffe für Pharmazie, Kostnetik undangrenzende Gebiete” 1971，第191-195页。

在各个方面，液体剂型进一步可包含防腐剂、稳定剂、缓冲物质、风味矫正剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和络合物形成剂等。可以例如考虑的络合物形成剂是：螯合物形成剂，例如乙二胺四乙酸(ethylene diamine retrascetic acid)、次氮基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸及其盐。

可任选需要用生理上可接受的碱或缓冲剂将液体剂型稳定至约6至9的pH范围。可给出优选pH值尽可能为中性或弱碱性(至多pH 8)。

为了增强公开的化合物在公开的液体剂型、肠胃外注射形式或静脉内可注射形式中的溶解度和/或稳定性，采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺基丁基-β-环糊精可为有利的。诸如醇类等共溶剂也可以改善根据本公开的化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性。

在各个方面，公开的液体剂型、肠胃外注射形式或静脉内可注射形式可进一步包含脂质体递送***，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

本公开的药物组合物适合注射，例如肠胃外施用，例如静脉内、肌内或皮下施用。用于注射的药物组合物可以制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包含合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。

适合于肠胃外施用的本公开的药物组合物可以包含无菌水性或油质溶液、悬浮液或分散体。此外，组合物可以呈用于临时制备此类无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末形式。在一些方面，最终可注射形式是无菌的并且必须是用于注射器的有效流体。药物组合物在制造和储存条件下应当是稳定的；因此，应优选防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物的溶剂或分散介质。

例如，可以制备可注射溶液，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、悬浮剂等。在一些方面，公开的肠胃外制剂可以包含约0.01-0.1 M，例如约0.05 M的磷酸盐缓冲液。在进一步的方面，公开的肠胃外制剂可包含约0.9％的盐水。

在各个方面，公开的肠胃外药物组合物可包含药学上可接受的载体，例如水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。水性载体包括但不限于水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒介物可以包括甘露醇、正常血清白蛋白、氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸化林格氏和不挥发性油。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂、电解质补充剂，例如基于林格氏葡萄糖的那些等。也可以存在防腐剂和其它添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、对照(collating)剂、惰性气体等。在进一步的方面，公开的肠胃外药物组合物可以包含少量的添加剂，例如增强等渗性和化学稳定性的物质，例如缓冲剂和防腐剂。对于可注射的药物组合物还考虑的是固体形式的制剂，其预期在使用之前不久转化为液体形式的制剂。此外，可以包含其它佐剂以使制剂与受试者或患者的血液等渗。

除了上文所述的药物组合物之外，公开的化合物还可被配制成长效制剂。此类长时间作用的制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，化合物可用合适的聚合物或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂进行配制，或作为微溶衍生物配制，例如作为微溶盐。

本公开的药物组合物可呈适合于局部施用的形式。如本文所用，短语“局部施用”意指施用到生物表面上，其中生物表面包括例如皮肤区域(例如手、前臂、肘、腿、脸、指甲、***和生殖器区域)或粘膜。通过选择合适的载体和任选的可包括在组合物中的其它成分，如下文中所详述的，本发明的组合物可被配制成通常用于局部施加所采用的任何形式。局部药物组合物可呈乳膏、软膏、糊剂、凝胶、洗剂、乳剂、悬浮液、气雾剂、喷雾剂、泡沫、撒布粉、垫和贴剂的形式。此外，组合物可呈适合于透皮装置的形式。这些制剂可利用本公开的化合物或其药学上可接受的盐，经由常规加工方法制备。作为实例，乳膏或软膏通过将亲水性材料和水与约5 wt％至约10 wt％的化合物一起混合以产生具有期望稠度的乳膏或软膏来进行制备。

在适合于经皮施用的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的任何性质的合适添加剂组合，所述添加剂不会对皮肤引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的施用和/或可以有助于制备期望的组合物。这些组合物可以以各种方式施用，例如作为透皮贴剂、作为点涂剂、作为软膏。

软膏是半固体制剂，通常基于凡士林或石油衍生物。使用的具体软膏基料是为给定制剂所选择的活性剂提供最佳递送的软膏基料，并且所述软膏基料优选地还提供其它期望特性(例如软化作用)。与其它载体或媒介物一样，软膏基料应该是惰性的、稳定的、无刺激性的和无致敏性的。如Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Easton, Pa.: Mack Publishing Co. (1995),第1399-1404页中解释的，软膏基料可分为四类：油质基料；可乳化基料；乳液基料；以及水溶性基料。油性软膏基料包括例如植物油、得自动物的脂肪和得自石油的半固体烃。可乳化的软膏基料，也称为吸收性软膏基料，含有很少水或不含水，并且包括例如硫酸羟基硬脂精、无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳液软膏基料是油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，并且包括例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基料由不同分子量的聚乙二醇制备。

洗剂是在没有摩擦的情况下施加于皮肤表面的制剂。洗剂通常是液体或半液体制剂，其中包含活性剂的固体颗粒存在于水或醇基料中。由于易于施加更多的流体组合物，洗剂通常优选用于治疗大的身体区域。洗剂通常是固体的悬浮液，并且时常包含水包油型的液体油性乳液。通常需要洗剂中的不溶物是细碎的。洗剂通常含有悬浮剂以产生更好的分散体，以及可用于定位和保持活性剂与皮肤接触的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

乳膏是粘性液体或半固体乳液，为水包油型或油包水型。乳膏基料通常是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相，也被称为“内”相，通常由凡士林和/或诸如鲸蜡醇或硬脂醇等脂肪醇组成。水相通常在体积上(尽管不是必须)超过油相，并且通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。对于进一步的信息，可参考Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra。

糊剂是半固体剂型，其中生物活性剂悬浮在合适的基料中。根据基料的性质，糊剂分为脂肪糊剂或由单相含水凝胶制成的糊剂。脂肪糊剂中的基料通常是凡士林、亲水性凡士林等。由单相含水凝胶制成的糊剂通常并入羧甲基纤维素等作为基料。对于进一步的信息，可另外参考Remington: The Science and Practice of Pharmacy。

凝胶制剂是半固体、悬浮液型***。单相凝胶含有基本上均匀地分布在整个载液中的有机大分子，所述载液通常是水性的，但也优选含有醇和任选的油。优选的有机大分子(即胶凝剂)是交联的丙烯酸聚合物，例如卡波姆聚合物家族，例如可在商标Carbopol^TM下商购获得的羧聚亚烷。在该背景下其它类型的优选聚合物是亲水性聚合物，例如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；改性纤维素，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，例如黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；以及明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入诸如醇或甘油等分散剂，或者可以通过研磨、机械混合或搅拌或其组合来分散胶凝剂。

喷雾剂通常在水性和/或醇溶液中提供活性剂，其可以喷雾到皮肤上用于递送。此类喷雾剂包括被配制为在递送后在施用部位提供活性剂溶液的浓缩物的那些，例如喷雾溶液可主要由醇或活性剂可溶解于其中的其它类似挥发性液体组成。在递送至皮肤后，载体蒸发，在施用部位留下浓缩的活性剂。

泡沫组合物通常被配制成单相或多相液体形式并容纳在合适的容器中，任选地与推进剂一起，所述推进剂促进组合物从容器中排出，从而在施加时将其转化成泡沫。其它泡沫形成技术包括例如“罐中袋”配制技术。由此配制的组合物通常含有低沸点烃，例如异丙烷。以类似于加压气溶胶发泡***的方式，在体温下施加和摇动此类组合物导致异丙烷汽化并产生泡沫。泡沫可以是水基的或水性烷醇的，但通常以高醇含量进行配制，当施加于使用者的皮肤时，醇快速蒸发，驱使活性成分通过上部皮肤层到达治疗部位。

皮肤贴剂通常包含背衬，其附着有包含活性剂的贮库。贮库可以是例如活性剂或组合物分散或浸泡于其中的垫，或者液体贮库。贴剂通常进一步包括正面水可渗透胶粘剂，其将装置胶粘并固定到治疗区域。或者可以使用具有自粘性的硅橡胶。在这两种情况下，保护性可渗透层都可被用于在使用前保护贴剂的胶粘侧。皮肤贴剂进一步可以包含可移除的覆盖物，其用于在存储时保护皮肤贴剂。

可与本发明一起使用的贴剂构型的实例包括单层或多层胶粘剂包药物***，其特征在于将药物直接包含在接触皮肤的胶粘剂内。在这种透皮贴剂设计中，胶粘剂不仅用于将贴剂贴到皮肤上，而且还充当制剂基础，在单一背衬膜下含有药物和所有赋形剂。在多层胶粘剂包药物贴剂中，膜设置在两个不同的胶粘剂包药物层之间，或在单个背衬膜下并入多个胶粘剂包药物层。

适合用于局部施加的药物组合物的药学上可接受的载体的实例包括众所周知用于化妆品和医药领域中作为用于例如乳液、乳膏、水溶液、油、软膏、糊剂、凝胶、洗剂、乳剂、泡沫、悬浮液、气溶胶等的基料的载体材料，这取决于组合物的最终形式。因此，根据本发明的合适载体的代表性实例包括但不限于水、液体醇、液体乙二醇、液体聚亚烷基二醇、液体酯、液体酰胺、液体蛋白水解产物、液体烷基化蛋白水解产物、液体羊毛脂和羊毛脂衍生物以及化妆品和药物组合物中通常采用的类似材料。根据本发明的其它合适的载体包括但不限于醇，例如一羟基醇和多羟基醇，例如乙醇、异丙醇、甘油、山梨醇、2-甲氧基乙醇、二甘醇、乙二醇、己二醇、甘露醇和丙二醇；醚，例如二乙基醚或二丙基醚；聚乙二醇和甲氧基聚氧乙烯(分子量为200-20,000的碳蜡)；聚氧乙烯甘油、聚氧乙烯山梨醇、硬脂酰二乙酸甘油酯等。

如果需要，本公开的局部组合物可以存在于包装或分配器装置中，例如FDA批准的试剂盒，其可以含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。分配器装置可以例如包含管。包装或分配器装置可附有施用说明书。包装或分配器装置还可附有呈管理药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的通知，该通知反映该机构对用于人类或兽医施用的组合物形式的批准。例如，这样的通知可以包括美国食品和药物管理局批准用于处方药的标签或批准的产品插页的标签。还可以制备包含被配制在药学上可接受的载体中的本发明的局部组合物的组合物，将其置于适当的容器中，并进行标记以用于治疗所指示的病况。

本发明可以使用的另一种贴剂***构型是贮库透皮***设计，其特征在于包括含有药物溶液或悬浮液的液体隔室，所述药物溶液或悬浮液通过半透膜和胶粘剂与释放衬里分开。该贴剂***的胶粘剂组分可以作为连续层并入膜和释放衬里之间，或者在膜周围呈同心构型。本发明可以使用的又一种贴剂***构型是基质***设计，其特征在于包括含有药物溶液或悬浮液的半固体基质，所述药物溶液或悬浮液与释放衬里直接接触。负责皮肤粘附的组分被并入覆盖层中并在半固体基质周围形成同心构型。

本公开的药物组合物可以是适合于直肠施用的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其它材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成形来方便地形成。

含有本公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物也可以以粉末或液体浓缩物形式进行制备。

药物组合物(或制剂)可以多种方式进行包装。通常，用于分配的物品包括含有呈适当形式的药物组合物的容器。合适的容器是本领域技术人员众所周知的，且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小袋、箔泡罩包装等材料。容器还可包括防干扰装配物，以防止不慎接触到包装的内容物。此外，容器通常具有放置在其上的标签，其描述容器的内容物和任何适当的警告或说明。

如果需要，公开的药物组合物可以存在于包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可以含有一个或多个含有活性成分的单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可附有施用说明书。包装或分配器装置还可附有与容器相关的呈管理药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的通知，该通知反映该机构对用于人类或兽医施用的药物形式的批准。例如，这样的通知可以是美国食品和药物管理局批准用于处方药的标签或批准的产品插页的标签。还可以制备包含被配制在相容的药物载体中的公开的化合物的药物组合物，将其置于适当的容器中，并进行标记以用于治疗所指示的病况。

施用的确切剂量和频率取决于具体公开的化合物、公开的制作方法的产物、药学上可接受的盐、溶剂合物、其水合物、其溶剂合物或其立体化学异构形式；所治疗的具体病况和所治疗病况的严重性；被施用该剂量的受试者的病史所特有的各种因素，例如年龄；特定受试者的体重、性别、病症程度和一般身体状况，以及个体可能服用的其他药物；如本领域技术人员众所周知的。此外，显而易见的是，取决于受治疗受试者的反应和/或取决于开出本公开化合物处方的医师的评估，所述有效日剂量可能降低或增加。

取决于施用模式，药物组合物将包含0.05至99重量％、优选0.1至70重量％、更优选0.1至50重量％的活性成分，和1至99.95重量％、优选30至99.9重量％、更优选50至99.9重量％的药学上可接受的载体，所有百分比均基于组合物的总重量。

在需要降低KRAS活性的病况的治疗中，合适的剂量水平通常为约0.01至1000 mg/kg患者体重/天，并且可以以单剂量或多剂量施用。在各个方面，剂量水平将为约0.1至约500 mg/kg/天、约0.1至250 mg/kg/天或约0.5至100 mg/kg/天。合适的剂量水平可以是约0.01至1000 mg/kg/天、约0.01至500 mg/kg/天、约0.01至250 mg/kg/天、约0.05至100 mg/kg/天或约0.1至50 mg/kg/天。在该范围内，剂量可以是0.05至0.5、0.5至5.0或5.0至50mg/kg/天。对于口服施用，组合物优选以片剂的形式提供，所述片剂含有1.0至1000 mg活性成分，特别是1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000 mg活性成分，用于待治疗患者的剂量的对症调节。化合物可以以每天1至4次、优选每天一次或两次的方案进行施用。可以调整该给药方案以提供最佳的治疗反应。

如上文和下文所述的此类单位剂量可以每天施用多于一次，例如每天2、3、4、5或6次。在各个方面，此类单位剂量可以每天施用1或2次，使得对于70 kg的成人的总剂量在每次施用0.001至约15 mg/kg受试者体重的范围内。在进一步的方面，剂量为每次施用0.01至约1.5 mg/kg受试者体重，并且此类治疗可以延伸到数周或数月，并且在一些情况下，延伸数年。然而应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性；被治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用的时间和途径；***速率；先前已经施用的其他药物；以及经历治疗的特定疾病的严重性，如本领域技术人员所充分理解的。

典型的剂量可以是一片1 mg至约100 mg的片剂或1 mg至约300 mg，其每天服用一次或每天多次，或是1片定时释放的胶囊或片剂，其每天服用一次，并含有比例较高含量的活性成分。通过在不同pH值下溶解的胶囊材料，通过由渗透压缓慢释放的胶囊，或通过任何其它已知的控制释放手段，可以获得定时释放效果。

如对本领域技术人员来说将为显而易见的，在某些情况下可能需要使用这些范围之外的剂量。此外，应注意，结合个体患者反应，临床医生或治疗医师将知道如何以及何时开始、中断、调整或终止治疗。

本公开进一步涉及制造用于调节哺乳动物(例如人)中的KRAS活性(例如治疗一种或多种与KRAS功能障碍相关的癌症或其它病症)的药物的方法，其包括将一种或多种公开的化合物、产品或组合物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。因此，一方面，本公开进一步涉及制造药物的方法，其包括将至少一种公开的化合物或至少一种公开的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。

公开的药物组合物可进一步包含其它治疗活性化合物，其通常应用于治疗上述病理学或临床病况。

应理解，公开的组合物可由公开的化合物制备。还应当理解，公开的组合物可以用于公开的使用方法中。

如已经提及的，本公开涉及药物组合物，其包含治疗有效量的公开的化合物、公开的制作方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物和药学上可接受的载体。另外，本公开涉及制备这样的药物组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据本公开的化合物紧密混合。

如已经提及的，本公开还涉及药物组合物，其包含公开的化合物、公开的制作方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物和一种或多种治疗、预防、控制、缓解或降低疾病或病况风险的其它药物(因为公开的化合物或其它药物可能具有效用)以及涉及这样的组合物用于制造药物的用途。本公开还涉及公开的化合物、公开的制作方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物和KRAS抑制剂的组合。本公开还涉及用作药物的这样的组合。本公开还涉及一种产品，其包含(a)公开的化合物、公开的制作方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物和(b)另外的抗癌治疗剂，作为组合制剂同时、分开或序贯用于治疗或预防哺乳动物(包括人)中的病况，所述治疗或预防受公开的化合物和另外的治疗剂的调节作用影响或促进。这种组合或产品的不同药物可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合在单一制剂中，或者它们可以各自与药学上可接受的载体或稀释剂一起存在于单独的制剂中。

一方面，本文公开了药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的任何化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和药学上可接受的载体。

使用化合物的方法

在进一步的方面，本公开提供治疗方法，其包括向需要其的受试者施用治疗有效量的如上文所公开的公开的化合物或药物组合物。

可将本文公开的化合物、盐、酯、溶剂合物等提供给需要治疗与异常KRAS活性相关的癌症或其它病症的受试者。本文公开的用于与KRAS结合的结构的优化可导致更好的患者结果。

C1具有吡唑并嘧啶核而不是在先前已知的KRAS配体中常见的吲哚和/或咪唑核。C1相对较大，其吡唑环被甲基化和苄基化，且其嘧啶环被苯和1-哌嗪乙醇修饰。这些取代基允许C1在转换2区(残基30-40)和效应子结合环(残基56-75)中与KRAS残基进行广泛的预测的接触。结果，C1以亚微摩尔亲和力与GTP-KRAS结合，但似乎对GDP-KRAS以及GTP-/GDP-结合的NRAS和HRAS具有弱得多的亲和力。C1显著降低效应子结合，抑制KRAS介导的MAPK信号传导，并抑制癌细胞的增殖。鉴于先前已知的KRAS抑制剂主要影响鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)活性，这种作用机制是独特的。

一方面，本文公开了治疗哺乳动物中与KRAS功能障碍相关的癌症的方法，其中该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。在一些方面，哺乳动物是人。在进一步的方面，在施用步骤之前，哺乳动物已被诊断为需要治疗癌症。在一些方面，所述方法进一步包括鉴定需要治疗癌症的哺乳动物的步骤。

在任何这些方面，癌症可以选自结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胃癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、膀胱癌、肾细胞癌、另一种癌症或其组合。

在又一方面，本文公开了治疗哺乳动物中与KRAS功能障碍相关的不受控制的细胞增殖的病症的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的任何本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。一方面，哺乳动物是人。另一方面，在施用步骤之前，哺乳动物已被诊断为需要治疗病症。在又一方面，该方法还包括鉴定需要治疗病症的哺乳动物的步骤。

在又一方面，本文公开了抑制至少一个细胞中异常KRAS活性的方法，该方法包括将至少一个细胞与有效量的至少一种任何本文公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。另一方面，细胞是哺乳动物的。在又一方面，细胞是人类的。一方面，在接触步骤之前已从哺乳动物分离细胞。在又一方面，接触步骤经由向哺乳动物施用化合物。一方面，哺乳动物在施用步骤之前已被诊断为需要治疗与异常KRAS活性有关的病症。

试剂盒

还公开了试剂盒，其包含至少一种公开的化合物或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、酯和以下一种或多种：a) 至少一种已知降低KRAS活性的药剂；b) 至少一种已知治疗与增强的KRAS活性相关的病症或癌症的药剂；c) 至少一种已知治疗不受控制的细胞增殖的疾病的药剂；d) 用于治疗与增强的KRAS活性相关的病症的说明书；和/或(e)与放射疗法或另一种抗癌疗法结合施用化合物的说明书。当至少一种本文公开的化合物和至少一种已知治疗不受控制的细胞增殖的疾病的药剂时，该至少一种化合物和至少一种药剂在一些方面可以共同配制，或者在一些方面可以共同包装。

公开的化合物和/或包含公开的化合物的药物组合物可以方便地呈现为试剂盒，其中可为活性或非活性成分、载体、稀释剂等的两种或更多种组分与用于由患者或向患者施用药物的人制备实际剂型的说明书一起提供。可以提供所有必需的材料和成分都包含于其中的此类试剂盒，或者它们可以包含使用或制作必须由患者或给患者施用药物的人独立获得的材料或组分的说明书。在进一步的方面，试剂盒可以包括有助于向患者施用单位剂量的任选组分，例如用于重构粉末形式的小瓶、用于注射的注射器、定制的IV递送***、吸入器等。另外，试剂盒可以包含用于制备和施用组合物的说明书。试剂盒可以被制造为用于一个患者的单次使用单位剂量、用于特定患者的多次使用(以恒定的剂量或其中个别化合物的效力可以随着治疗进展而变化)；或者，试剂盒可含有适合于向多个患者施用的多个剂量(“批量包装”)。试剂盒组分可被组装在纸箱、泡罩包装、瓶、管等中。

在进一步的方面，公开的试剂盒可以每日给药方案进行包装(例如包装在卡上、与给药卡一起包装、包装在泡罩或吹塑塑料上等)。此类包装推广产品并增加患者对药物方案的依从性。此类包装还可以减少患者混淆。本发明的特征还在于进一步包含使用说明书的此类试剂盒。

在进一步的方面，本公开还提供了药物包装或试剂盒，其包含填充有本发明的药物组合物的一种或多种成分的一个或多个容器。与此类容器相关的可以是呈管理药物或生物制品的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的通知，该通知反映该机构对人类施用的制造、使用或销售的批准。

在各个方面，公开的试剂盒还可以包含与其他组分共包装、共配制和/或共递送的化合物和/或产品。例如，药品制造商、药品分销商、医师、复方商店或药剂师可提供包含公开的化合物和/或产品和用于递送至患者的另一组分的试剂盒。

考虑公开的试剂盒可与公开的制作方法、公开的使用或治疗方法和/或公开的组合物结合使用。

研究工具

公开的化合物和药物组合物具有作为KRAS突变形式的抑制剂的活性。因此，公开的化合物也可用作研究工具。因此，本公开的一个方面涉及使用本发明的化合物作为研究工具的方法，该方法包括使用本发明的化合物进行生物学测定。本发明的化合物也可被用于评价新的化合物。因此本发明的另一方面涉及在生物学测定中评价测试化合物的方法，其包括：(a)用测试化合物进行生物学测定以提供第一测定值；(b)用本发明的化合物进行生物测定以提供第二测定值；其中步骤(a)在步骤(b)之前、之后或同时进行；和(c)将来自步骤(a)的第一测定值与来自步骤(b)的第二测定值比较。本发明的又一方面涉及研究生物***的方法，所述生物***例如临床病况的模型动物，或包含在细胞膜中表达突变的KRAS蛋白的细胞或组织样品的生物样品，该方法包括：(a)使生物***或样品与本发明的化合物接触；和(b)确定化合物对生物***或样品造成的影响。

现在已经描述了本公开的方面，一般而言，以下实施例描述了本公开的一些另外的方面。尽管结合以下实施例和相应的文字和图片描述了本公开的方面，但并不预期将本公开的方面限制于该描述。相反，意图是覆盖被包括在本公开的精神和范围内的所有替换、修改和等同物。

实施例

提出以下实施例以便向本领域普通技术人员提供如何制作和评价本文要求保护的化合物、组合物、物品、装置和/或方法的完整公开和描述，并且预期纯粹是本公开的示例，且不预期限制被本发明人视为其公开的范围。已经努力确保关于数字(例如量、温度等)的准确性，但是应当考虑一些误差和偏差。除非另有说明，份为重量份，温度以℃计或为环境温度，压力为大气压或接近大气压。

实例1：用于合成吡唑并嘧啶衍生物的方案

可以修改以下示例性合成程序以通过起始材料的修改(即使用具有例如不同取代基的可商购的或合成的试剂)产生根据本公开的另外的吡唑并嘧啶衍生物。

为了生产以下化合物，采用以下合成程序：

向配备有回流冷凝器和机械搅拌器的100 mL三颈烧瓶中加入26 mL无水乙醇和钠(1200 mg，52 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌直至钠完全溶解。在室温下将苯基乙腈(4.8 mL，40 mmol)加入乙醇钠中，然后加入无水乙酸乙酯(5.8 mL，60 mmol)。将所得混合物在氮气下回流过夜。冷却至室温后，将所得沉淀溶于水中并用二氯甲烷洗涤。弃去有机层。然后滴加1 M HCl，直到获得没有任何固体沉淀的水相。将水相用DCM萃取并将合并的有机相用饱和NaCl洗涤并经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂。将得到的产物干燥且不经进一步纯化用于下一步骤。

向化合物1 (2.225 g，14 mmol)于无水乙醇(74 mL)中的溶液中加入0.86 mL乙酸。在室温下在氮气下搅拌的同时，逐滴加入一水合肼。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物蒸发至干燥。然后用水和饱和NaHCO₃萃取残余物。将有机层用饱和NaCl洗涤并经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂。通过硅胶柱色谱使用10％ MeOH/DCM作为溶剂纯化粗物质，以88％的产率获得化合物2。

将化合物2 (603.7 mg，3.485 mmol)溶解于70 mL乙酸中。向该溶液中加入0.94mL 4-氟苯甲酰乙酸乙酯。将混合物在氮气下加热至110℃持续24小时。冷却至室温后，将溶剂蒸发至干燥。粗产物通过溶解在热乙醇中并使其冷却而重结晶。过滤所得固体并弃去母液。以21％的产率获得化合物3。

将N,N-二乙基苯胺(0.15 mL，0.909 mmol)加入在圆底烧瓶中的化合物3 (138.4mg，0.433 mmol)中并置于冰浴中。然后在0℃下将纯POCl₃ (3 mL)滴加到该混合物中，并将该混合物在80℃下在氮气下搅拌过夜。冷却至室温后，通过蒸发溶剂浓缩混合物。残余物在冰水和DCM之间进行分配。用6N NaOH溶液将水相的pH调节至约8。分离各层并用DCM萃取水相。合并的有机层经硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂。使用硅胶柱色谱使用10％乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗物质，以74％的产率得到化合物4。

在微波反应容器中向化合物4 (129.6 mg，0.384 mmol)的无水乙醇(3.8 mL)溶液中加入哌嗪-1-乙醇(0.28 mL，2.304 mmol)。将容器密封并在145℃下辐照3小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，且使用硅胶柱色谱使用5％ MeOH/DCM作为溶剂纯化粗产物，以92％的产率得到产物5。

实例2：对接研究

如McCarthy等人, ACS Omega 2019, 4, 2, 2921-2930中所述进行对接研究。

对先导化合物(C1)进行对接研究，所述先导化合物已显示以高亲和力结合GTP-KRAS、破坏效应子Raf结合、减少通过KRAS的信号转导和抑制癌细胞的增殖。此外，尽管该化合物的确以高亲和力结合活性GTP-KRAS，但其不结合无活性KRAS或GDP-或GTP-结合NRAS和HRAS (KRAS的两种紧密同源物)。

实施例3：结合亲和力研究

使用微量热泳(MST)测量化合物对KKRAS的结合亲和力。MST基于相应温度梯度的分子运动。按照仪器制造商(NanoTemper Technologies GmbH)推荐的方案进行测量。简言之，使用Monolith MT^TM蛋白标记试剂盒RED-NHS (NanoTemper Tech)标记纯化的KRAS (GDP或GNP结合的)。使用旋转柱(试剂盒中提供)将KRAS在标记缓冲液(40 mM HEPES，pH7.5，5mM MgCl₂和500 mM NaCl)中进行缓冲液交换。调节洗脱蛋白的浓度(10-20 μM)并加入2-3倍浓度的染料(在标记缓冲液中)(200 μL终体积)。在室温下将溶液在黑暗中孵育30分钟。使用试剂盒中提供的柱纯化标记的KRAS。对于MST测量，在MST测定缓冲液(40 mM HEPES，pH7.5，5 mM MgCl₂，100 mM NaCl + 0.05％ Tween-20 + 2-4％DMSO)中制作配体的16点连续稀释液，并将其加入到100 nM KRAS中。将溶液装载于毛细管中，并使用20％LED功率和40％MST功率进行测量。使用Hill方程或仪器软件中的函数在Igor Pro中拟合数据。

使用微量热泳(MST)测定来测量先导化合物类似物对KRAS的亲和力。在典型的实验中，将用染料(来自NanoTemper的胺反应性红色NT-647)标记的100 nM KRAS与不同浓度的配体混合，并在室温下在结合缓冲液(40 mM HEPES，pH7.5，5 mM MgCl₂，150 mM NaCl，0.05％聚山梨醇酯20和2％DMSO)中孵育10分钟，然后装载于毛细管中。进行热泳并通过监测荧光强度变化计算解离常数。来自NanoTemper的monolith NT.115读取器可被用于MST实验，使用40％MST和20％LED功率。

所选化合物的热泳结果呈现于图1A-1G中。由根据本公开的所选化合物的热泳结果计算的解离常数(k_D)呈现于下表1中。

表1. 所选化合物的解离常数

化合物标识符	k<sub>D</sub> (μM)
		C1	0.87 ± 0.18
C3	0.88 ± 0.36
		C4	0.99 ± 0.14
C5	> 200
		C6	> 76
C7	> 86

通常，较低的k_D表示较高的结合亲和力。因此，在表1的化合物中，C1、C3和C4在迄今研究的化合物中具有与KRAS的最佳结合。在一些情况下(例如化合物C5、C6和C7)，化合物可能溶解性差，这可能干扰结合。使用微量热泳的结合研究也可被用于表征本文公开的任何化合物与野生型和/或突变体KRAS(包括G12V、G12D、G13D和Q61H突变体，并且包括结合至GTP或GDP的野生型和突变体KRAS两者)的相互作用。代替MST或除了MST之外，可以根据结合亲和力研究的需要使用表面等离子体共振(SPR)实验。

实施例4：生物化学和细胞生物学表征

表现出更好的结合亲和力和/或选择性(例如k_D≤50μM)的化合物可以通过细胞信号传导测定来进行评估，以测量在存在和不存在配体的情况下，表达致癌突变体KRAS的BHK(幼仓鼠肾成纤维细胞)细胞中的磷酸化的RAF(丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶)、ERK(促***原活化的蛋白激酶)、AKT(蛋白激酶B)和MEK(促***原活化的蛋白激酶激酶)的水平，并且通过细胞增殖测定来评估配体对癌细胞(包括胰腺癌细胞，结肠直肠癌细胞和肺癌细胞的组)的生长的作用。Western印迹可被用于测量所示的总蛋白和磷酸化蛋白的水平。在细胞中表现出更好效力和选择性的衍生物可以进行另外的表征以确定作用模式，包括基于荧光的生物物理测定以测量核苷酸交换和释放、GTP水解和效应子结合的速率。

CyQuant细胞活力测定可被用于定量表征公开的化合物对一组癌细胞的生长的影响。可用于本文的细胞系包括下表2中所列的那些。

表2. 细胞系

在其它实验中，可以测试本文公开的化合物影响固有的和SOS催化的核苷酸交换和释放速率的能力。这些测定使用荧光标记的BODIPY-GDP (BGDP)和BODIPY-GTP(BGTP)，当它们与KRAS结合时具有增加的荧光强度。通过在不存在或存在SOS的情况下在将BGTP加入GDP-KRAS之后荧光的增加速率来测定核苷酸交换速率。通过当在存在或不存在SOS的情况下向负载有BGDP的KRAS中加入过量GTP时荧光的降低速率来确定核苷酸释放速率，其中SOS是“无七之子(Son of Sevenless)”，是指编码鸟嘌呤核苷酸交换因子的一组基因。

在纯化***中，荧光偏振可被用于确定化合物是否破坏KRAS-效应子相互作用。该测定基于当GST-RafRBD结合至负载有不可水解的荧光GTP类似物(例如BODIPY-GTP-γ-S)的KRAS时荧光偏振的变化。将BODIPY-GTP-γ-S与或不与化合物一起在室温下孵育30分钟，并加入浓度增加的GST-RafRBD。30分钟后测量荧光偏振，并通过将荧光偏振相对于含或不含配体的GST-RafRBD浓度作图来确定KRAS-Raf结合的解离常数。

为了补充荧光偏振实验，将使用拉下测定在细胞裂解物中测试化合物对KRAS-效应子相互作用的破坏。内源性GTP-RAS和GFP=GTP-KRAS将会使用与琼脂糖结合的GST-RafRBD而被拉下，并使用pan-RAS抗体通过Western印迹进行检测。活性GST-GTP-KRAS具有比内源性GTP-KRAS更高的分子量。

配体对固有的和GAP催化的GTP水解的影响可以使用Promega GTPase-Glo测定试剂盒按照制造商提供的方案进行测试。对于所选的配体，GTP水解速率可以使用[γ-³²P]GTP测定按照公布的方案进行分析。诸如NF1-333或RASA1等可商购的GAP可被用于GAP刺激的水解。

还可以进行X射线晶体学研究以确定配体的结构，所述配体以高亲和力结合KRAS并且在细胞中具有显著的抑制活性，以及表现出有利的作用模式，包括破坏效应子结合、加速GTP水解和/或抑制SOS活性。

实施例5：

表3：使用固有荧光、MST或活性的变化筛选示例性实施方案。

*当完成剂量-反应测量时，我们指示了EC₅₀值。在一些情况下，在25微摩尔配体浓度下进行单剂量测试，且结果以二元的“有效果”或“无效果”表示。

**对于这些配体，还已使用G12D突变体KRAS进行了单剂量固有核苷酸交换测定，且结果为阳性。

实施例6：一般程序

(1)

向配备有回流冷凝器和机械搅拌器的100 mL三颈烧瓶中加入26 mL无水乙醇和钠(1.2 g，52 mmol，1.3当量)。将所得混合物在室温下搅拌直至钠完全溶解。在室温下将苯基乙腈(4.8 mL，40 mmol，1当量)加入乙醇钠中，随后加入无水乙酸乙酯(5.8 mL，60 mmol，1.5当量)。将所得混合物在氮气下回流过夜。冷却至室温后，将所得沉淀溶于水中并用DCM洗涤。弃去有机层。然后滴加1 M HCl，直到水相中任何固体沉淀溶解。将水相用DCM萃取并将合并的有机相用饱和NaCl洗涤并经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂。得到3.398 g白色固体，产率53％。所得产物不经进一步纯化用于下一步骤。

(2)

向化合物1 (697.7 mg，4.38 mmol，1当量)于无水乙醇(2 3mL)中的溶液中加入乙酸(0.27 mL，4.73 mmol，1.08当量)。在室温下在氮气下搅拌的同时，逐滴加入一水合肼(0.43 mL，8.76 mmol，2当量)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物蒸发至干燥。用水和饱和NaHCO₃萃取残余物。将有机层用饱和NaCl洗涤并经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂。通过硅胶柱色谱使用CH₂Cl₂中的10％ MeOH纯化粗产物，获得665 mg产物，88％产率。

(3)

将化合物2 (603.7 mg，3.49 mmol，1当量)溶解于70 mL乙酸中。向该溶液中加入4-氟苯甲酰乙酸乙酯(0.94 mL，5.23 mmol，1.5当量)。将混合物在氮气下加热至110℃持续24小时。冷却至室温后，将溶剂蒸发至干燥。粗产物通过溶解在热乙醇中并使其冷却而重结晶。过滤所得固体并弃去母液，得到234.0 mg白色固体，21％产率。

(4)

将N,N-二乙基苯胺(0.15 mL，0.91 mmol，2.1当量)加入在圆底烧瓶中的化合物3(138.4 mg，0.43 mmol，1当量)中并置于冰浴中。在0℃下将纯POCl₃ (3 mL)滴加到该混合物中。将反应在80℃下在氮气下搅拌过夜。冷却至室温后，通过蒸发溶剂浓缩混合物。残余物在冰水和DCM之间进行分配。用6N NaOH溶液将水相的pH调节至约8。分离各层并用DCM萃取水相。合并有机层并用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱使用己烷中的10％EtOAc纯化粗物质，得到109 mg产物，75％产率。

(C21)

在微波反应容器中向化合物4 (129.6 mg，0.38 mmol，1当量)的无水乙醇(3.8mL)溶液中加入哌嗪-1-乙醇(0.28 mL，2.30 mmol，6当量)。将容器密封并在145℃下辐照3小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，且使用硅胶柱色谱使用CH₂Cl₂中的5％甲醇纯化粗物质，得到152 mg产物，92％产率。

应当强调的是，本公开的上述实施方案仅仅是为了清楚理解本公开的原理而阐述的实施的可能示例。可以对上述实施方案进行许多变化和修改而基本上不背离本公开的精神和原理。所有此类修改和变化预期在本文中被包括在本公开的范围内，并由所附权利要求保护。

实施例7：

图2A-I说明了配体与结合至GTP类似物GNP的野生型(WT)或G12D KRAS的结合亲和力的测量，并且对于选择的示例性实施方案，说明了配体对SOS介导的核苷酸交换反应速率的影响。使用固有荧光测定结合亲和力，所述固有荧光利用配体的固有荧光和与KRAS结合时的伴随变化(强度降低或增加)。

将配体溶液(0至50μM)与等体积的KRAS(固定浓度)混合并获得荧光光谱。绘制示差光谱(KRAS-配体混合物和单独的配体之间)并获得曲线下面积。由面积相对于配体浓度的图来估计K_d。因为BODIPY-GTP (B-GTP)从KRAS置换GDP，因此使用BODIPY-GTP (B-GTP)的荧光强度增加来监测SOS介导的核苷酸速率。反应混合物(100μL，96孔板)含有0.5 μM K-ras-GDP、0.5 μM B-GTP、0.5 μM SOS和不同浓度的配体(0至25μM)。刚好在测量之前加入B-GTP和SOS混合物(激发：485nm，发射：510nm；TECAN Infinite 200板读取器)。监测反应1小时。实验用最小的光进行。将荧光强度相对于在120 s获得的值归一化，并将迹线与指数函数拟合(Igor Pro, Wavemetrics)。

注：对于图1A-H1(以及图2A-I中的曲线之一)，解离常数(Kd)使用微量热泳(MST)或固有荧光(IF)测定来确定。MST测定使用荧光来监测对红外激光创造的温度梯度做出反应的分子运动。纯化的KRAS用Monolith MT^TM蛋白标记试剂盒RED-NHS (NanoTemper)标记并按照供应商的方案测定。

实施方案列表

1. 具有由下式表示的结构的化合物：

，

其中R₁为芳基、取代的芳基、-(C1-C7烷二基)-R₅或-(C1-C7烷二基)-(C=O)-R₅；

其中R₂和R₃每一个独立地为C1-C8烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；

其中R₄为-(C1-C7烷基)或-(C1-C7烷二基)-R₆；和

其中R₅和R₆每一个独立地为氢、甲氧基、-SF₅、-OH、-SH、-NH₂或卤素；

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；

条件为所述化合物不具有由下式表示的结构：

。

2. 实施方案1的化合物，其中R₁为甲基、-CF₃或苯基。

3. 实施方案1的化合物，其中R₂为苯基或4-甲氧基苯基。

4. 实施方案1的化合物，其中R₃为苯基、甲基、4-甲氧基苯基、4-吡啶基、N-甲基咪唑、羟苯基(优选4-羟苯基)或4-氟苯基。

5. 实施方案1的化合物，其中R₄为-(CH₂)₂-OH、-(CH₂)₂-OCH₃或2-甲氧基苯基。

6. 实施方案1的化合物，具有由下式表示的结构：

。

7. 实施方案1的化合物，具有由下式表示的结构：

。

8. 实施方案1的化合物，具有由下式表示的结构：

。

9. 实施方案1的化合物，具有由下式表示的结构：

。

10. 实施方案1的化合物，具有由下式表示的结构：

。

11. 实施方案1的化合物，具有由下式表示的结构：

。

12. 实施方案1的化合物，具有由下式表示的结构：

。

13. 实施方案1的化合物，具有由下式表示的结构：

。

14. 实施方案1的化合物，具有由下式表示的结构：

。

15. 实施方案错误！参考来源未找到的化合物，其中R₁为甲基、-CF₃或苯基。

16. 实施方案错误！参考来源未找到的化合物，其中R₄为-(CH₂)₂-OH、-(CH₂)₂-OCH₃或2-甲氧基苯基。

17. 实施方案1的化合物，具有由下式表示的结构：

。

18. 实施方案1的化合物，具有由下式表示的结构：

。

19. 实施方案1的化合物，具有由下式表示的结构：

。

20. 实施方案1的化合物，具有由下式表示的结构：

。

21. 具有由下式表示的结构的化合物：

式Ia

其中R₁为芳基、取代的芳基、-(C1-C7烷二基)-R₅或-(C1-C7烷二基)-(C=O)-R₅；其中R₂和R₃每一个独立地为C1-C8烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中R₄为-(C1-C7烷基)或-(C1-C7烷二基)-R₆；和其中R₅和R₆每一个独立地为氢、甲氧基、-SF₅、-OH、-SH、-NH₂或卤素；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

22. 实施方案21的化合物，其中所述化合物是以下任一个：

23. 药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案1-错误！参考来源未找到中任一项的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和药学上可接受的载体。

24. 用于治疗哺乳动物中与KRAS功能障碍相关的癌症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种实施方案1-错误！参考来源未找到中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

25. 实施方案9的化合物，其中所述哺乳动物是人类。

26. 实施方案9的化合物，其中所述哺乳动物在施用步骤之前已被诊断为需要治疗癌症。

27. 实施方案9的化合物，其进一步包括鉴定需要治疗癌症的哺乳动物的步骤。

28. 实施方案9的化合物，其中所述癌症选自结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胃癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、膀胱癌、肾细胞癌、另一种癌症或其组合。

29. 用于治疗哺乳动物中与KRAS功能障碍相关的不受控制的细胞增殖的病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种实施方案1-错误！参考来源未找到中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

30. 实施方案11的方法，其中所述哺乳动物是人类。

31. 实施方案29的方法，其中所述哺乳动物在施用步骤之前已被诊断为需要治疗病症。

32. 实施方案11的方法，其进一步包括鉴定需要治疗病症的哺乳动物的步骤。

33. 用于抑制哺乳动物中异常KRAS活性的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种实施方案1-错误！参考来源未找到中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

34. 实施方案12的方法，其中所述哺乳动物是人类。

35. 实施方案12的方法，其中所述哺乳动物在施用步骤之前已被诊断为需要抑制异常KRAS活性。

36. 实施方案12的方法，其进一步包括鉴定需要抑制异常KRAS活性的哺乳动物的步骤。

37. 用于抑制至少一个细胞中异常KRAS活性的方法，其包括将至少一个细胞与有效量的至少一种实施方案1-错误！参考来源未找到中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。

38. 实施方案13的方法，其中所述细胞是哺乳动物的。

39. 实施方案37的方法，其中所述细胞是人类的。

40. 实施方案37的方法，其中在所述接触步骤之前从哺乳动物分离所述细胞。

41. 实施方案37的方法，其中接触经由向哺乳动物施用。

42. 实施方案41的方法，其中所述哺乳动物在所述施用步骤之前已被诊断为需要抑制异常KRAS活性。

43. 实施方案41的方法，其中所述哺乳动物在所述施用步骤之前已被诊断为需要治疗与异常KRAS活性有关的病症。

44. 试剂盒，其包含至少一种实施方案1-错误！参考来源未找到中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；以及以下一种或多种：

a) 至少一种已知降低异常KRAS活性的药剂；

b) 至少一种已知治疗与异常KRAS活性相关的癌症的药剂；

c) 至少一种已知治疗不受控制的细胞增殖的疾病的药剂；以及

d) 用于治疗与KRAS功能障碍相关的病症的说明书。

45. 实施方案44的试剂盒，其中所述至少一种化合物和所述至少一种药剂共同配制。

46. 实施方案44的试剂盒，其中所述至少一种化合物和所述至少一种药剂共同包装。

Claims (15)

1.具有由下式表示的结构的化合物：

，

其中R₁为芳基、取代的芳基、-(C1-C7烷二基)-R₅或-(C1-C7烷二基)-(C=O)-R₅；

其中R₂和R₃每一个独立地为C1-C8烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；

其中R₄为-(C1-C7烷基)或-(C1-C7烷二基)-R₆；和

其中R₅和R₆每一个独立地为氢、甲氧基、-SF₅、-OH、-SH、-NH₂或卤素；

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；

条件为所述化合物不具有由下式表示的结构：

。

2.权利要求1的化合物，其中R₁为甲基、-CF₃或苯基。

3.权利要求1的化合物，其中R₃为苯基、甲基、4-甲氧基苯基、4-吡啶基、N-甲基咪唑、羟苯基(优选4-羟苯基)或4-氟苯基。

4.权利要求1的化合物，其中R₄为-(CH₂)₂-OH、-(CH₂)₂-OCH₃或2-甲氧基苯基。

5.权利要求1的化合物，具有由下式表示的结构：

。

6.具有由下式表示的结构的化合物：

式Ia

其中R₁为芳基、取代的芳基、-(C1-C7烷二基)-R₅或-(C1-C7烷二基)-(C=O)-R₅；其中R₂和R₃每一个独立地为C1-C8烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基；其中R₄为-(C1-C7烷基)或-(C1-C7烷二基)-R₆；和其中R₅和R₆每一个独立地为氢、甲氧基、-SF₅、-OH、-SH、-NH₂或卤素；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

7.权利要求6的化合物，其中所述化合物是以下任一个：

。

8.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和药学上可接受的载体。

9.用于治疗哺乳动物中与KRAS功能障碍相关的癌症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1-错误！参考来源未找到中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

10.权利要求9的方法，其中所述癌症选自结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、胃癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、膀胱癌、肾细胞癌、另一种癌症或其组合。

11.用于治疗哺乳动物中与KRAS功能障碍相关的不受控制的细胞增殖的病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

12.用于抑制哺乳动物中异常KRAS活性的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的至少一种权利要求1-错误！参考来源未找到中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

13.用于抑制至少一个细胞中异常KRAS活性的方法，其包括将所述至少一个细胞与有效量的至少一种权利要求1-错误！参考来源未找到中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。

14.试剂盒，其包含至少一种权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；以及以下一种或多种：

a) 至少一种已知降低异常KRAS活性的药剂；

b) 至少一种已知治疗与异常KRAS活性相关的癌症的药剂；

c) 至少一种已知治疗不受控制的细胞增殖的疾病的药剂；以及

d) 用于治疗与KRAS功能障碍相关的病症的说明书。

15.权利要求14的试剂盒，其中所述至少一种化合物和所述至少一种药剂共同配制。

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