JP4870150B2 - タンパク質キナーゼ阻害剤として適するフェニルアセトアミド - Google Patents

タンパク質キナーゼ阻害剤として適するフェニルアセトアミド Download PDF

Info

Publication number
JP4870150B2
JP4870150B2 JP2008505810A JP2008505810A JP4870150B2 JP 4870150 B2 JP4870150 B2 JP 4870150B2 JP 2008505810 A JP2008505810 A JP 2008505810A JP 2008505810 A JP2008505810 A JP 2008505810A JP 4870150 B2 JP4870150 B2 JP 4870150B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
unsubstituted
substituted
alkyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008505810A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008538356A (ja
Inventor
グイド・ボルト
パスカル・フュレ
ヴィトー・グアニャーノ
クライブ・マッカーシー
アンドレア・ファウペル
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2008538356A publication Critical patent/JP2008538356A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4870150B2 publication Critical patent/JP4870150B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本発明は、フェニルアセトアミド誘導体、タンパク質キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、該化合物を含む新しい医薬製剤、動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置における使用のための該化合物、タンパク質キナーゼ、とりわけｔｉｅ−２、および／またはとりわけＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−２、ｃ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ３、Ｒｅｔおよびｋｉｔからなる群から選択される１個以上のタンパク質キナーゼの活性の調節に応答する疾患の処置におけるそれらの使用または該疾患の処置において有用な医薬製剤の製造のためのそれらの使用、例えばタンパク質キナーゼの調節に応答する疾患の処置において有用な、該化合物を含む医薬製剤、該化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含む処置方法、および／または該化合物の製造方法に関する。
発明の背景
タンパク質キナーゼ(ＰＫ)のうち、受容体型キナーゼおよび非受容体型キナーゼ、ならびにチロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼは区別できる。それらの局在によって、核、細胞質および膜結合キナーゼは区別できる。膜結合チロシンキナーゼはしばしば、同時に増殖因子のための受容体である。
タンパク質キナーゼは、細胞タンパク質中の特異的セリン、スレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。基質タンパク質のこれらの翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化および／または分化の調節工程の分子スイッチとして働く。異常なまたは過剰な、またはより一般的には、不適切なＰＫ活性が、良性および悪性増殖性障害を含むいくつかの疾患状態で観察されている。多くの場合、増殖性障害のような疾患の、インビトロおよび多くの場合インビボでのＰＫ阻害剤を使用した処置が可能である。
タンパク質キナーゼ阻害剤は多数存在する。加えて、多数の増殖性疾患および他のＰＫ関連疾患が存在する。いくつかの場合に、既処置疾患は治療剤に対する耐性を生じる。また、数名の患者において、非常に特異な処置が必要とされる。故に、利用可能な薬剤の現在の設備に加えるために、ＰＫ阻害剤として有用であり、その結果これらのタンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)関連疾患の処置に有用である、新しいクラスの化合物を提供する必要性が存在し続けている。必要とされているものは、新しいクラスの薬学的に有利なＰＫ阻害化合物である。
フィラデルフィア染色体は、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の証拠であり、ｂｃｒ遺伝子のＮ末端エキソンおよびｃ−ａｂｌ遺伝子の主要Ｃ末端部分(エキソン２−１１)を含むハイブリッド遺伝子を担持する。その遺伝子産物は、２１０ｋＤタンパク質(ｐ２１０ Ｂｃｒ−Ａｂｌ)である。そのＢｃｒ−Ａｂｌタンパク質のＡｂｌ部分は、野生型ｃ−ａｂｌでは厳しく制御されているが、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質では構成的に活性化されているａｂｌ−チロシンキナーゼを含む。この脱制御されたチロシンキナーゼは、多数の細胞シグナル伝達経路と相互作用し、細胞の形質転換および脱制御された増殖をもたらす(Lugo et al., Science 247, 1079 [1990])。Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質の変異体も同定されている。Ｂｃｒ−Ａｂｌ変異形の詳細なレビューは公開されている(Cowan−Jones et al, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2004, 4 285−299)。ｃ−ａｂｌおよびその変異体の阻害剤による処置は、白血病、例えばＡＭＬおよびＣＭＬに対して有用である。
ｃ−Ｋｉｔは、ＰＤＧＦ受容体ファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体であり、そのリガンドであるＳＣＦ(幹細胞因子)の結合により活性化する。ｃ−ｋｉｔの発現パターンは、例えば、異なる原発性固形腫瘍の分野で研究されている。ｋｉｔの強力な発現は、とりわけ肉腫、消化管間質腫瘍(ＧＩＳＴ)、精上皮腫およびカルチノイドにおいて見出され得る(Weber et al., J. Clin. Oncol. 22(14S), 9642 (2004))。ＧＩＳＴは、腸の癌の他の一般的形態とは診断上区別される非上皮性腫瘍である。多くは胃に発症し、小腸に少し、およびさらに食道に少し発症する。肝臓、網および腹膜腔への転移が観察され得る。ＧＩＳＴは、恐らく、通常、腸の自律神経系の一部を形成し、その運動制御に参加するカハール間質細胞(ＩＣＣ)から生じる。ＧＩＳＴのほとんど(５０ないし８０％)は、ｃ−ｋｉｔ遺伝子変異のために生じる。腸において、ｃ−ｋｉｔ／ＣＤ１１７に対する染色陽性は、ＧＩＳＴであると考えられる。ｃ−ｋｉｔの変異は、ＳＣＦによる活性化に依存しないｃ−ｋｉｔ機能を生じ、高い細胞***率および可能性のあるゲノム不安定性をもたらし得る。また、肥満細胞腫において、ならびに肥満細胞症および関連する骨髄増殖性症候群および色素性蕁麻疹において、ｃ−ｋｉｔの異常が観察され得る。ｃ−ｋｉｔの発現および／または異常は、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)および悪性リンパ腫においても見出され得る。ｃ−ｋｉｔ発現は、小細胞気管支癌、精上皮腫、未分化胚細胞腫、精巣上皮内腫瘍、黒色腫、乳癌、神経芽腫、ユーイング肉腫、いくつかの軟部肉腫、ならびに甲状腺乳頭癌／甲状腺濾胞癌においても証明され得る(Schuette et al., innovartis 3/2001を参照のこと)。
ＲＥＴ(rearranged during transfection)癌原遺伝子の遺伝的変異は、例えば、褐色細胞腫、甲状腺髄様癌および副甲状腺過形成／副甲状腺腺腫をもたらし得る多発性内分泌腫瘍２型(ＭＥＮ２)を有する患者において腫瘍原性であることが知られている(Huang et al., Cancer Res. 60, 6223−6 (2000)を参照のこと)。ＭＥＮ２を有する患者において、ＲＥＴの生殖細胞変異、および時には、トリソミー１０における変異体ＲＥＴアレルの複製または野生型ＲＥＴアレルの欠損が、通常同定され、活性化、すなわち、受容体のリガンド非依存性二量体化をもたらすと考えられる。
ＰＤＧＦＲ−アルファおよび−ベータのような血小板由来増殖因子受容体は、膜貫通チロシンキナーゼ受容体でもある。リガンドの結合により、２個のＡ鎖、２個のＢ鎖、または１個のＡ鎖と１個のＢ鎖のヘテロ二量体(ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−ＢまたはＰＤＧＦ−ＡＢ)が形成され、受容体は二量体化し、そのチロシンキナーゼを活性化する。これは、下流のシグナル伝達をもたらし、故に、腫瘍増殖を助長し得る。この遺伝子の変異は、リガンド結合に依存しない受容体活性化を可能にし、腫瘍形成の推進力となることが明らかである(ＧＩＳＴはまた、血小板由来増殖因子受容体−アルファ(ＰＤＧＲＦ)遺伝子における活性化変異により特徴付けられ得る。)。ＰＤＧＦＲを活性化する増殖因子であるＰＤＧＦの発現は、多くの異なる腫瘍細胞系、とりわけ***、結腸、卵巣、前立腺癌、肉腫および神経膠芽腫細胞系で観察された。腫瘍のうち、脳腫瘍および前立腺癌(腺癌および骨転移を含む)は、特に関心を持たれている。興味深いデータがまた、悪性グリオーマ(退形成性星細胞腫／神経膠芽腫)に関して存在する。興味深い前臨床データがまた、一般的に、Ｉα１型コラーゲン(ＣＯＬＩＡ１)とＰＤＧＦ−Ａの融合体により特徴付けられる軟部腫瘍である***性皮膚線維肉腫の処置において得られている。
ＶＥＧＦＲ(血管内皮細胞増殖因子受容体)は、血管形成の開始の調節に関与することが知られている。とりわけ固形腫瘍が良好な血液供給に依存するため、ＶＥＧＦＲの阻害、およびそれによる血管形成の阻害が有望な結果を示すそのような腫瘍の処置において、臨床試験下にある。ＶＥＧＦはまた、白血病およびリンパ腫において重要な役割を担い、悪性の疾患の進行とより相関がある多様な固形悪性腫瘍で高発現される。ＶＥＧＦＲ−２(ＫＤＲ)発現を有する腫瘍疾患の例は、肺癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、悪性胸膜中皮腫および黒色腫である。その血管形成活性に加えて、ＶＥＧＦＲのリガンドであるＶＥＧＦは、腫瘍細胞における直接的な生存促進効果により腫瘍増殖を促進し得る。様々な他の疾患は、例えば下記の脱制御された血管形成と関係する。
ＦＬＴ３は、タイプIII受容体型チロシンキナーゼ(ＲＴＫ)ファミリーのメンバーである。ＦＬＴ３(ｆｍｓ様チロシンキナーゼ)は、ＦＬｋ−２(胎児肝臓キナーゼ２)としても公知である。ＦＬＴ３遺伝子の異常な発現は、とりわけ、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、３血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ(ＡＭＬ／ＴＭＤＳ)、急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、および骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)を含む、成人および小児白血病の両方、ならびにＭＬＬ(混合型白血病)で報告されている。ＦＬＴ３受容体の活性化変異は、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を有する患者の約３５％で見出されており、予後不良と関係する。最も一般的な変異には、アスパラギン８３５での点変異を有する患者のさらに５−１０％が有する、膜近傍ドメイン内でのインフレームの重複が含まれる。これらの変異は両方とも、ＦＬＴ３のチロシンキナーゼ活性の構成的活性化に関与し、結果として、リガンドの不存在における増殖シグナルおよび生存シグナルに関与する。受容体の変異形態を発現する患者は、治癒の可能性が減少することが示されている。故に、ヒト白血病および骨髄異形性症候群での高活性化(変異した)ＦＬＴ３キナーゼ活性の役割に関する証拠が蓄積されている。
アンジオポエチン(Ｔｉｅ−２のリガンド)およびＴｉｅ−２は、血管安定化および血管リモデリングに関与する。Ｔｉｅ−２が、そのリガンドの一つ、アンジオポエチン−１により活性化され、それは、第二のリガンドであるアンジオポエチン−２(ａｎｇ２)により拮抗されることが既知である。血管形成が行われる場所で、アンタゴニストａｎｇ２は上方制御される。
本発明により解決すべき課題は、タンパク質キナーゼの新しい阻害剤、とりわけ１個以上の本明細書に記載のものを提供し、それにより、今までに存在するわずかな利用可能な化合物に新しい化合物を加えることである。
発明の一般的な説明
現在、式Ｉの化合物が、多くのタンパク質キナーゼの阻害を示すことが見出されている。式Ｉの化合物(より詳細には以下に記載する)は、とりわけ、１個以上の下記のタンパク質キナーゼ：ｔｉｅ−２、好ましくはｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ、ＲＥＴ癌原遺伝子、血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)、ＦＬＴ３受容体キナーゼ、および特にＶＥＧＦＲ２のような血管内皮細胞増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)の阻害を示す。式Ｉの化合物はさらに、該キナーゼの変異体も阻害する。これらの活性を考慮して、式Ｉの化合物を、とりわけ、そのようなタイプのキナーゼ、とりわけ記載のものの異常なまたは過剰な活性に関係する疾患の処置に用いることができる。
発明の詳しい説明
本発明は、とりわけ１個以上の式Ｉ：
Figure 0004870150
 [式中、
Ｒ１およびＲ２は各々、互いに独立して、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｚが窒素であるとき不存在であるか、またはＺがＣ(炭素)であるとき、水素、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｘは、Ｎ(窒素)またはＣＨ(水素により置換された炭素)であり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＣまたはＮであり；そして
Ｑは、式(Ａ)：
Figure 0004870150
 〔式中、
Ｒ４は、水素、ハロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリール、窒素以外の環原子を介して結合した非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、または非置換もしくは置換アルキニルであり；
Ｒ５は、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ６は、水素、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは(好ましくは)置換アルキルである(ここで、アスタリスク＊は、該部分が、式Ｉのアミド基のＮＨに結合する結合を示す。)。〕
で示される部分であるか、または式(Ｂ)：
Figure 0004870150
 〔式中、
Ｒ７は、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ８は、アルキルまたはシクロアルキルである(ここで、アスタリスク＊は、該部分が、式Ｉのアミド基のＮＨに結合する結合を示す。)。〕
で示される部分であり；そして
(ａ)Ｒ９およびＲ１０は各々、互いに独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ７−アルキルからなる群から選択されるか；または
(ｂ)Ｒ９およびＲ１０は一体となって、オキソを示すか；または
Ｒ１およびＲ９は一体となって、基−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、Ｒ２は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルからなる群から選択され、そしてＲ１０は、水素を示す。]
で示される化合物、または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩に関する。
本発明はまた、動物、とりわけ温血動物またはヒトの、とりわけ、タンパク質キナーゼ、好ましくはｔｉｅ−２、および／またはとりわけＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−２、ｃ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ３、Ｒｅｔおよびｋｉｔ、および／またはこれらの何れか１個以上の１種以上の変異形または変異体からなる群から選択される少なくとも１個のタンパク質キナーゼの調節、とりわけ阻害に応答する疾患または障害の、診断的または治療的処置における上記または下記の式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の態様は、上記または下記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、少なくとも１個の薬学的に許容される担体物質を含む医薬製剤に関する。
本発明のさらに別の態様は、タンパク質キナーゼの、とりわけタンパク質チロシンキナーゼの、とりわけｔｉｅ−２、および／またはとりわけＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−２、ｃ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ３、Ｒｅｔおよびｋｉｔ、および／またはこれらの何れか１個以上の１種以上の変異形または変異体からなる群から選択される１個以上のタンパク質キナーゼの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患または障害の処置のための医薬製剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；または、タンパク質キナーゼの、とりわけ記載のタンパク質チロシンキナーゼの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患の処置における該化合物の使用に関する。
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、動物、好ましくは温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、キナーゼ依存性および／または増殖性疾患の処置方法に関する。
本発明のさらなる態様は、以下の開示に見出すことができる。
以下の記載は、本発明の化合物ならびにそれらの使用および合成法、出発物質および中間体などを記載するために用いた様々な用語の定義である。本明細書中に用いた１個、２個以上または全ての一般的表現または記号を置き換えて、本発明の好ましい態様にするこれらの定義は、好ましくは、それらが、他に、個々の、または大きな基の一部としての具体例に限定される限り、それらが本明細書全体を通して用いられる用語に適用する。他の用語において、互いに独立して、１個以上のより一般的な表現は、より具体的な定義に置き換えられ、故に、本発明の好ましい態様をもたらす。
用語“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子の部分を定義し、該部分は分枝(１箇所以上)または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
ハロまたはハロゲンは、他に定義されなければ、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
非置換もしくは置換アリールにおいて、アリールは、好ましくは２０個以下の、とりわけ１６個以下の炭素原子の不飽和炭素環系であり、好ましくは単環式、二環式または三環式であり、非置換か、または置換アリールのように、好ましくはフェニル、ナフチル、ベンジルのようなフェニル−もしくはナフチル−低級アルキル；ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−低級アルキル；低級−アルコキシ−低級アルキル、(低級−アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、トリフルオロメチルのようなハロ−低級アルキル；ベンジルオキシ−低級アルキルのようなフェノキシ−もしくはナフチルオキシ−低級アルキル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ−低級アルキル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−低級アルキルのような低級アルコキシ−カルボニルオキシ−低級アルキル；ベンジルオキシ−カルボニルオキシ−低級アルキルのようなフェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル；シアノ−低級アルキル、非置換もしくは置換アミノにより非置換かまたは置換される低級アルケニル、低級アルキニル、アセチルのような低級アルカノイル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級−アルコキシ−低級アルコキシ、(低級−アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシのようなフェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ；アミノ−低級アルコキシ、低級−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、ハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ(ここで、アミノ置換基は、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−およびナフチル−低級アルキルから独立して選択される。)；シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシカルボニル；低級アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル(ここで、置換基は、低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択される。)；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−スルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキル−フェニルスルフィニル、低級アルキル−ナフチルスルフィニル、スルホ、低級アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−スルホニル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル；スルホンアミドおよびベンゾスルホンアミド(ここで、置換基または置換アリールの置換基の一部として上記のフェニルまたはナフチル(フェノキシまたはナフチルオキシも同様)はそれぞれ、それ自体、非置換かまたはハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、トリフルオロメチルのようなハロ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキルおよび／またはナフチル−低級アルキル)アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立して選択される１個以上の、例えば３個までの、好ましくは１個または２個の置換基により置換される。)からなる群から独立して選択される、１個以上の、好ましくは３個までの、例えば１個または２個の置換基により置換される。
非置換もしくは置換ヘテロシクリルにおいて、ヘテロシクリルは、好ましくは、不飽和、飽和または部分的に飽和であり、好ましくは単環式、または本発明のより広範な局面において、二環式もしくは三環式環であり、３ないし２４個の、より好ましくは４ないし１６個の、最も好ましくは４ないし１０個の環原子を有するヘテロ環式ラジカルであり；ここで、１個以上、好ましくは１ないし４個の、とりわけ１個または２個の炭素環原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換され、結合環は、好ましくは４ないし１２個の、とりわけ５ないし７個の環原子を有し；ここで、ヘテロシクリルは、非置換か、または“置換アリール”について上記に定義の置換基からなる群から独立して選択される１個以上の置換基により置換され；ここで、ヘテロシクリルは、とりわけオキシラニル、アジリニル(azirinyl)、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソもしくはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリール(cumaryl)、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル(cinnolinyl)、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニル(それぞれ、非置換か、または低級アルキル、とりわけメチル、エチル、イソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけブロモもしくはクロロからなる群から選択される１ないし２個のラジカルにより置換される。)からなる群から選択されるヘテロシクリルラジカルである。Ｒ４の場合、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは、置換アミノの定義との重複を避けるために、環窒素以外の環原子を介して結合せず、好ましくは炭素を介して結合する。
非置換もしくは置換シクロアルキルにおいて、シクロアルキルは、好ましくは、３ないし１６個の、より好ましくは３ないし９個の環炭素原子を有する飽和単環式もしくは二環式炭化水素基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、１個以上の、好ましくは１ないし３個の、置換アリールについて記載のものから独立して選択される置換基により置換されるか、または(好ましくは)非置換である。
非置換もしくは置換アミノは、アミノ(−ＮＨ２)、または、１個または２個の水素原子が、とりわけ下記の非置換もしくは置換アルキル、とりわけ上記の非置換もしくは置換アリール、とりわけ上記の非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけ上記の非置換もしくは置換シクロアルキル、および／またはとりわけ下記のアシルから独立して選択される置換基(ここで、好ましくは、水素原子の一方のみがアシルにより置換され、他方が、水素、またはアシル以外の本明細書に記載のものからの部分である。)により置換されるアミノの何れかであるか、または(好ましくは、荷電していない、すなわち三級で結合する結合(binding bond tertiary)を含む)環窒素原子を介して分子の残りの部分に結合する(故に、置換アミノは、アミノ窒素と一体となって、対応する(非置換もしくはさらに置換)ヘテロシクリル環を形成する置換基の１つである。)、少なくとも１個の窒素環原子を有する上記の非置換もしくは置換ヘテロシクリルの形態の置換アミノであり、とりわけアジリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソもしくはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、イソインドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリルからなる群から選択され、好ましくは上記のうち少なくとも１個の窒素原子を有する単環式飽和ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは、非置換か、またはアリールについて置換基として記載のものから、好ましくは低級アルキル、とりわけメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけブロモもしくはクロロからなる群から独立して選択される１個以上の、好ましくは１個または２個のラジカルにより置換される。)である。非置換もしくは置換アミノとしてとりわけ好ましいのは、アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、３−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピルアミノ、２−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチルアミノもしくはＮ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−メチルアミノのようなＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−低級アルキル、(非置換もしくは低級アルキル−置換)−ピペリジニル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル]−アミノ、Ｎ−３−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−２−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチル−Ｎ−メチル−アミノもしくはＮ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−メチル−Ｎ−メチル−アミノのようなＮ−[(Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−Ｎ−(非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−ピペリジニルアミノまたはＮ−低級アルキル−Ｎ−ピペリジン−イルアミノ(ここで、ピペリジニルは、非置換か、または低級アルキル、例えばＮ−低級アルキル−Ｎ−(１−低級アルキル−ピペリジン−４−イル)−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−(メチル、エチルもしくはイソプロピル)−ピペラジノのような４−低級アルキルピペラジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノにより置換される。)である。
非置換もしくは置換アルキルは、直鎖または１箇所以上の分枝鎖(所定の数の炭素原子がこれを可能にする)であり得る、かつ非置換か、または１個以上の、好ましくは３個までの、上記の非置換もしくは置換ヘテロシクリル、上記の非置換もしくは置換シクロアルキル、上記の非置換もしくは置換アリール、とりわけフェニルもしくはナフチル；低級アルケニル、低級アルキニル、アセチルのような低級アルカノイル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級−アルコキシ−低級アルコキシ、(低級−アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシのようなフェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ；アミノ−低級アルコキシ、低級−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシカルボニル；低級アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイルのようなＮ−一置換もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイルからなる群から独立して選択される置換基〔ここで、該置換基は、低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−スルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキル−フェニルスルフィニル、低級アルキル−ナフチルスルフィニル、スルホ、低級アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−スルホニル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−低級アルキルスルホニル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、ピペリジニル、Ｎ−低級アルキルピペリジン−イル(ここで、ピペリジニルは、非置換か、または低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、３−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピルアミノ、２−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチルアミノもしくはＮ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−メチルアミノのようなＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ]−低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルのような環炭素原子を介して結合した非置換もしくはＮ−低級アルキル置換ピペリジニル、ピペラジノ、４−(メチル、エチルもしくはイソプロピル)−ピペラジノのような４−低級アルキルピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノにより置換される。)から選択される。〕により置換される、好ましくはＣ１−ないしＣ２０−アルキルであり、より好ましくは低級アルキルであり；ここで、置換基として上記のフェニルもしくはナフチル(また、フェノキシまたはナフチルオキシ)または置換アルキルの置換基の一部はそれぞれ、それ自体非置換か、またはハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、トリフルオロメチルのようなハロ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキルおよび／またはナフチル−低級アルキル)アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立して選択される１個以上の、例えば３個までの、好ましくは１個または２個の置換基により置換される。とりわけ好ましいのは、低級アルキル、トリフルオロメチルのようなハロ−低級アルキル、３−アミノプロピル、２−アミノエチルもしくは２−アミノメチルのようなアミノ−低級アルキル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピル、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチルもしくはＮ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アミノ−メチルのようなＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、ピペリジニル、Ｎ−低級アルキルピペリジニル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、１−低級アルキルピペリジン−４−イル−低級アルキル、ピペラジノ−メチルのようなピペラジノ−低級アルキル、４−(メチル、エチルもしくはイソプロピル)−ピペラジノ−メチルのような４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル、または(モルホリノもしくはチオモルホリノ)−低級アルキルである。
アシルは、それぞれ好ましくは上記の、カルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)またはスルホニル(−Ｓ(＝Ｏ)２−)基を介して分子の残りの部分に結合した、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、または非置換もしくは置換シクロアルキルから選択される有機部分であり、すなわち、有機カルボン酸またはスルホン酸に由来する部分である。好ましいのは、アルカノイル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチル、ベンゾイル(＝フェニルカルボニル)、ナフトイル(＝ナフチルカルボニル)、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、フェニルスルホニルもしくは低級アルカンスルホニル(ここで、アシルとしての低級アルカノイルそれぞれまたはアシルの一部として記載のフェニルもしくはナフチルそれぞれは、非置換か、またはハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、トリフルオロメチルのようなハロ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキルもしくはナフチル−低級アルキル)アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立して選択される１個以上の、例えば３個までの、好ましくは１または２個の置換基により置換される。)である。好ましくは、低級アルカノイル、ベンゾイル、フェニルスルホニルまたはトリルスルホニルである。
非置換もしくは置換アルケニルにおいて、アルケニルは、１個以上の二重結合を有し、好ましくは２ないし２０個の、より好ましくは１２個までの炭素原子を有し；直鎖であるか、または１箇所以上の分枝鎖(所定の数の炭素原子がこれを可能にする)である。好ましいのは、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、とりわけアリルまたはクロチルのようなＣ３またはＣ４−アルケニルである。アルケニルは、非置換か、または置換アルキルについて置換基として上記の、１個以上、とりわけ３個までの置換基により置換されていてよい。ただし、活性水素を有するＮ、ＳまたはＯは、好ましくは二重結合が出現する炭素原子に結合しない(これにより、互片異性体となり得る)。また、十分に安定でない他の置換基は、好ましくは除かれる。非置換アルケニル、特にＣ２−Ｃ７−アルケニルが好ましい。
非置換もしくは置換アルキニルは、１個以上の三重結合を有する部分であり、好ましくは２ないし２０個の、より好ましくは１２個までの炭素原子を有し；直鎖であるか、または１箇所以上の分枝鎖(所定の数の炭素原子がこれを可能にする)であってよい。好ましいのは、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、とりわけエチニルまたはプロピン−２−イルのようなＣ３またはＣ４−アルキニルである。アルキニルは、非置換か、または置換アルキルについて上記の、１個以上の、とりわけ３個までの置換基により置換されていてよい。アミノまたはヒドロキシ(遊離解離性水素を含む)のような置換基は、好ましくは三重結合に参加する炭素原子に結合せず、また、十分に安定でない他の置換基は、好ましくは除かれる。非置換アルキニル、特にＣ２−Ｃ７−アルキニルまたは３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピ−１−イニルのようなＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル低級アルキル)−Ｃ３−Ｃ７−アルキニルが好ましい。
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。それらは、塩基性または酸性基のような塩形成基が存在するとき形成でき、例えば４ないし１０のｐＨ範囲の水性環境中で、少なくとも一部解離した形で存在でき、またはとりわけ固形で単離できる。
かかる塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸のようなハロゲン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。
カルボキシまたはスルホのような負に荷電したラジカルが存在するとき、塩はまた塩基と形成でき、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のような金属またはアンモニウム塩、またはアンモニアもしくは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミンとの、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。
塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、式Ｉの化合物はまた、分子内塩を形成し得る。
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され(医薬品中に包含されて利用可能)、故にこれらが好ましい。
遊離形の化合物と、例えば化合物もしくはその塩の精製または同定において中間体として使用され得るそれらの塩を含む塩形態の化合物の密接な関係の観点から、上記および下記の“化合物”(出発物質および“中間体”を含む)の、とりわけ式Ｉの化合物の言及はまた、適当であり、好都合である限り、そして明確に他の記載がされていない限り、１個以上のその塩または遊離化合物と１個以上のその塩の混合物も言及し、その各々は式Ｉの化合物の何らかの溶媒和物、エステルもしくはアミドのような代謝前駆体、またはこれらのいずれか１個以上の塩を含むことも意図する。異なる結晶形および溶媒和物も得ることができ、故にまた包含される。
化合物、塩、医薬品、疾患、障害などについて複数形が使用されるとき、これは単一の化合物、塩、医薬品、疾患なども意味することを意図し、ここで、単数表現が使用されるとき、これは好ましくは定義された１つの物または“１個”に言及することを意味する。
いくつかの場合に、本発明の化合物は、置換基中に１個以上のキラル中心を含むか、または他の不斉性(エナンチオマーをもたらす)を示すか、または例えば２個以上のキラル中心もしくは２個以上の他のタイプの不斉性のために、またはＺ／Ｅ(またはシス−トランス)異性(ジアステレオマー)を可能にする環もしくは二重結合のために、他の方法で２個以上の立体異性体の形態で存在できる。本発明は、２個以上のかかる異性体の混合物、例えばエナンチオマーの混合物、とりわけラセミ体、ならびに好ましくは精製された異性体、とりわけ精製されたエナンチオマーもしくはエナンチオマーが富化された混合物の両方を包含する。
式Ｉの化合物は、価値のある薬理学的特性を有し、キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２および／またはとりわけＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−２、ｃ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ３、Ｒｅｔおよび／またはｋｉｔ依存性疾患の処置に、例えば、１種以上の増殖性疾患の処置剤として有用である。
用語“処置”または“治療”(とりわけタンパク質チロシンキナーゼ依存性疾患または障害)は、該疾患の、とりわけ下記疾患のいずれか１種以上の、予防的(例えば、疾患を発症するかまたは疾患を発症する可能性があることを示すことが見出されている変異または変化を有する患者における、予防的処置を含む)または好ましくは治療的(軽減、治癒、症状緩和、症状減少、疾患または症状の抑制、進行の遅延、キナーゼ制御および／またはキナーゼ阻害を含むが、これらに限定されない)処置を意味する。
本明細書で用いる用語“治癒”は、(特に、脱制御された)受容体チロシンキナーゼ活性を伴う進行中の症状の処置における効果を意味する。
用語“予防的”は、脱制御された受容体チロシンキナーゼ活性を伴う疾患の発症または再発の予防を意味する。
本明細書で用いる“進行の遅延”は、とりわけ、処置すべき疾患の前段階または初期にある患者への活性化合物の投与を意味し、ここで、該患者は、例えば、対応する疾患の前形態であることが診断されているか、または、該患者は、例えば医学的処置または事故に起因する状態にあって対応する疾患を発症しそうな状態にあるか、または処置なしでは転移が予測され得る。
動物は、好ましくは温血動物(または患者)であり、より好ましくは哺乳動物、とりわけヒトである。
下記または上記で用語“使用”が記載されているとき(動詞または名詞として)(式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関して)、これは(文脈から異なって示されるかまたは示唆されていない限り)、各々、下記の本発明の態様の１個以上のいずれかを含む(他に特記されていない限り)：適当であり、不都合でなければ、他に特記されていない限り、タンパク質(とりわけチロシン)キナーゼ依存性疾患の処置における使用、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的とした使用、タンパク質キナーゼ依存性および／または増殖性疾患の処置における１種以上の式Ｉの化合物の使用方法、該タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための１種以上の式Ｉの化合物を含む医薬品、および該タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における１種以上の式Ｉの化合物。特に、処置すべき疾患、故に、式Ｉの化合物の“使用”に好ましい疾患は、下記の(とりわけチロシン)タンパク質キナーゼ依存性(“依存性”はまた、“単に依存性”だけでなく“支持”も意味し、疾患がタンパク質キナーゼの調節、とりわけ阻害に応答する状況も含む)疾患、とりわけ下記の増殖性疾患から選択される。
タンパク質キナーゼが記載されているとき、これは、タンパク質キナーゼの何れかのタイプ、とりわけセリン／スレオニンおよび／または好ましくはタンパク質チロシンキナーゼ、より好ましくはｔｉｅ−２、および／またはとりわけＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ−２、ｃ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ３、Ｒｅｔおよびｋｉｔからなる群から選択される１個以上のチロシンキナーゼに関し、それらは、１種以上の、これらの何れか１個以上の変異形または変異体またはアレル形態(例えば、それぞれの癌原遺伝子を、構成的活性化変異体、例えばＢｃｒ−Ａｂｌのような癌遺伝子に変換したもの)を含む。とりわけ、異常に高く発現される形態、構成的に活性化された形態、または正常であるが、患者における他の制御機構に照らして比較的過剰な活性形態、および／または変異形態が包含される。
とりわけ阻害剤としての、タンパク質キナーゼの調節における本発明の化合物の有用性を、具体的におよび例証として、好ましくは上記のタンパク質キナーゼについての下記の試験系により証明することができる：
ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ
ｃ−Ａｂｌタンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての式Iの化合物の効力を、下記の通り証明することができる：
インビトロ酵素アッセイを、下記の変更を加えて、Geissler et al. in Cancer Res. 1992; 52:4492−4498に記載の通りのフィルター結合アッセイとして９６ウェルプレート中で行う。ｃ−ＡｂｌのＨｉｓ標識キナーゼドメインを、Bhat et al. in J.Biol.Chem. 1997; 272:16170−16175に記載の通り、バキュロウイルス／Ｓｆ９系にクローン化して発現させる。３７ｋＤ(ｃ−Ａｂｌキナーゼ)のタンパク質を、コバルト金属キレートカラム、続くアニオン交換カラムの二工程法により精製し、収量１−２ｍｇ／ＬのＳｆ９細胞である(Bhat et al., 引用文献)。ｃ−Ａｂｌキナーゼの純度は、クマシーブルー染色後のＳＤＳ−ＰＡＧＥで判断して＞９０％である。本アッセイは、ｃ−Ａｂｌキナーゼ(５０ｎｇ)、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＤＴＴ、ならびに３０μg／ｍＬ ポリ−Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ−６：２：５：１(Poly−AEKY, Sigma P1152)を使用する０.０６μＣｉ／アッセイ [γ３３Ｐ]−ＡＴＰ(５μＭ ＡＴＰ)を１％ＤＭＳＯ存在下に含み、総量３０μＬである。反応を１０μＬの２５０mＭ ＥＤＴＡの添加により停止させ、３０μＬの反応混合物を、予め５分間メタノールに浸したイモビロン−ＰＶＤＦ膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水で洗浄し、次いで５分間０.５％Ｈ３ＰＯ４に浸し、接続していない真空源を備える真空装置にマウントする。全サンプルをスポットした後、真空を繋ぎ、各ウェルを２００μＬ ０.５％Ｈ３ＰＯ４で洗浄する。膜を除き、シェーカー上で、０.５％Ｈ３ＰＯ４(４回)およびエタノール(１回)で洗浄する。膜を周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount９６ウェルフレームにマウントし、１０μＬ／ウェルのMicroscint TM(Packard)を添加後に計数する。この試験系を使用して、式Ｉの化合物は、０.００２ないし１００μＭ、通常０.０１ないし５μＭの範囲のＩＣ５０阻害値を示す。
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害を、下記の通り、捕捉ＥＬＩＳＡにより決定することができる：ｐ２１０ Ｂｃｒ−Ａｂｌ発現ベクターであるｐＧＤｐ２１０Ｂｃｒ／Ａｂｌ(３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ)でトランスフェクトしたマウス骨髄前駆細胞系３２Ｄｃｌ３をJ Griffin(Bazzoni et al., J. Clin Invest. 98, 521−8 (1996); Zhao et al., Blood 90, 4687−9 (1997))から得た。該細胞は、構成的に活性なａｂｌキナーゼと共に融合Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質を発現し、増殖因子に依存せずに増殖する。当該細胞を、ＲＰＭＩ １６４０(AMIMED；カタログ番号１−４１Ｆ０１)、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ グルタミン(Gibco)(“完全培地”)中で増殖させ、作業用ストックを、バイアルあたり２×１０６細胞のアリコートを凍結した培地(９５％ウシ胎仔血清、５％ジメチルスルホキシド(SIGMA, D−2650))中で凍結して調製する。融解後、該細胞を、最大１０−１２継代の間に実験のために使用する。Upstate Biotechnologyからの、抗Ａｂｌ ＳＨ３ドメイン抗体、カタログ番号０６−４６６をＥＬＩＳＡに使用する。ｂｃｒ−ａｂｌリン酸化の検出のために、ZYMEDからのアルカリホスファターゼ(ＰＹ１０(ＡＰ))(カタログ番号０３−７７２２)で標識した抗ホスホチロシン抗体Ａｂ ＰＹ２０を使用する。比較および参照化合物として、メタンスルホン酸(モノメシル酸)塩の形態の(Ｎ−｛５−[４−(４−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル｝−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジン−アミン(ＳＴＩ５７１)(Gleevec(登録商標)またはGlivec(登録商標)として市販、Novartis)を使用する。１０ｍＭのストック溶液をＤＭＳＯ中に調製し、−２０℃で保存する。本細胞アッセイのために、該ストック溶液を完全培地中、２工程(１：１００および１：１０)で希釈し、１０μＭの出発濃度とし、次いで完全培地中で連続３倍希釈で調製する。この方法を使用して溶解性に関する問題は起きない。式Ｉの試験化合物を同様に処理する。本アッセイのために、５０μｌ中の２００,０００の３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ細胞を、９６ウェル丸底組織培養プレートの１ウェルあたりに播く。ウェルあたり当該試験化合物の連続３倍希釈の５０μｌを、細胞にトリプリケートで加える。当該試験化合物の最終濃度は、例えば５μＭないし０.０１μＭまでの範囲である。未処理細胞を対照として使用する。当該化合物を、細胞と共に３７℃、５％ＣＯ２で９０分間インキュベートし、次いで組織培養プレート上で、１３００ｒｐｍ(Beckman GPR遠心器)で遠心分離し、ペレット化した細胞を取らないように注意しながら注意深く上清を除去する。細胞ペレットを、１５０μｌ溶解緩衝液(５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１％ＮＰ−４０(非イオン性界面活性剤、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)、２ｍＭ オルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリド、５０μg／ｍＬ アプロチニンおよび８０μｇ／ｍＬ ロイペプチン)の添加により溶解し、ＥＬＩＳＡに直ぐに使用するか、または−２０℃で凍らせて使用まで保存する。
抗ａｂｌ ＳＨ３ドメイン抗体を、ウェルあたり５０μｌ ＰＢＳ中２００ｎｇで、黒色ＥＬＩＳＡプレート(Packard HTRF−９６黒色プレート；６００５２０７)に、一晩、４℃でコートする。２００μｌ／ウェルの、０.０５％トゥイーン２０含有ＰＢＳ(ＰＢＳＴ)および０.５％TopBlock(Juro、カタログ番号ＴＢ ２３２０１０)で３回洗浄後、残存タンパク質結合部位を２００μｌ／ウェルＰＢＳＴ、３％TopBlockで、室温にて４時間ブロックし、次いで未処理または試験化合物処理細胞の５０μｌ溶解物(ウェルあたり総タンパク質２０μｇ)と共に、４℃にて３−４時間インキュベーションする。３回洗浄後、ブロッキング緩衝液で０.５μｇ／ｍｌに希釈した５０μｌ／ウェルＰＹ２０(ＡＰ)(Zymed)を添加し、一晩(４℃)インキュベートする。全インキュベーション工程について、プレートをプレートシーラー(Costar、カタログ番号３０９５)でカバーする。最後に、プレートをさらに３回洗浄緩衝液および１回脱イオン水で洗浄し、その後９０μｌ／ウェルのＡＰ基質ＣＰＤＳｔａｒ ＲＴＵとEmerald IIを添加する。ここで、Packard Top Seal(商標)−プレートシーラー(カタログ番号６００５１８５)で封をしたプレートを、室温にて４５分間、暗所でインキュベートし、発光を、Packard Top Count Microplate Scintillation Counter(Top Count)でカウント毎秒(ＣＰＳ)を測定することにより定量する。ＥＬＩＳＡの最終最適化バージョンのために、増殖させ、処理し、９６ウェル組織培養プレート中に溶解させた細胞の５０μｌの溶解物を、これらのプレートから、Upstateからの５０ｎｇ／ウェルのウサギポリクローナル抗Ａｂｌ−ＳＨ３ドメインＡＢ ０６−４６６で前もってコートしたＥＬＩＳＡプレートに直接移す。抗ホスホチロシンＡＢ ＰＹ２０(ＡＰ)の濃度は、０.２μｇ／ｍｌまで下げ得る。洗浄、ブロッキングおよび発光基質とのインキュベーションは上記の通りである。定量を下記の通り達成する：未処理３２Ｄ−ｂｃｒ／ａｂｌ細胞の融解物について得たＥＬＩＳＡ読み出し(ＣＰＳ)と、アッセイバックグラウンド(細胞融解物以外、全成分)の読み出しの差異を計算し、構成的にリン酸化されたｂｃｒ−ａｂｌタンパク質のこれらの細胞中の存在を１００％反映するものとして扱う。ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ活性に対する該化合物の活性を、ｂｃｒ−ａｂｌリン酸化の減少％として示す。ＩＣ５０の値を、これらの用量応答曲線から、グラフ補間法または外挿法により決定する。
ＲＥＴ
ＲＥＴキナーゼ阻害を、下記の通りに決定することができる：
クローニングおよび発現：バキュロウイルス供与側ベクターであるｐＦＢ−ＧＳＴＸ３を、ＲＥＴの野生型キナーゼドメイン(ｗｔＲＥＴ)に対応するヒトＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ａ、および活性化ループＭ９１８Ｔにける活性化変異によりｗｔＲＥＴとは異なるＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂの細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域６５８−１０７２(Swiss prot番号 Ｑ９ＢＴＢ０)を発現する組み換えバキュロウイルスを作製するために用いる。ｗｔＲＥＴの細胞質ドメインのコーディング配列を、ｃＤＮＡライブラリーから特定のプライマーを用いてＰＣＲにより増殖する。ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂを、Ｍ９１８Ｔ変異をもたらす部位特異的変異導入により作製する。増幅したＤＮＡ断片およびｐＦＢ−ＧＳＴＸ３ベクターを、ＳａｌＩおよびＫｐｎＩを用いる消化によりライゲーション用に適合させる。これらのＤＮＡ断片のライゲーションにより、バキュロウイルス供与側プラスミドであるｐＦＢ−ＧＸ３−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２ＡおよびｐＦＢ−ＧＸ３−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂのそれぞれが得られる。
ウイルスの産生：キナーゼドメインを含むバキュロウイルス供与側プラスミドを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞系(ＧＩＢＣＯ)中にトランスフェクトし、該トランスフェクトした細胞を、選択寒天プレート上に播種する。(細菌により担持された)ウイルスゲノム中に融合配列の挿入のないコロニーは青い。単一の白色コロニーを採取し、ウイルスＤＮＡ(ｂａｃｍｉｄ)を、標準プラスミド精製法により細菌から単離する。その後、Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１細胞(American Type Culture Collection)を、２５ｃｍ２フラスコ中、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ試薬を用いてウイルスＤＮＡを用いてトランスフェクトする。
Ｓｆ９細胞におけるタンパク質発現：ウイルス含有培地をトランスフェクトした細胞培養物から集め、そのタイターを増加するために感染に用いる。２回の感染後に得たウイルス含有培地を、大規模タンパク質発現に用いる。大規模タンパク質発現のため、１００ｃｍ２丸底組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートで播種し、１ｍＬのウイルス含有培地(約５ＭＯＩ)で感染する。３日後、細胞をプレートから擦り取り、５００ｒｐｍで５分間遠心する。１０−２０個の１００ｃｍ２プレートからの細胞ペレットを、５０ｍＬの氷***解緩衝液(２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦ)中、再懸濁する。該細胞を氷上で１５分間撹拌し、次いで５,０００ｒｐｍで２０分間遠心する。
ＧＳＴ標識タンパク質の精製：遠心した細胞溶解物を、２ｍＬグルタチオンセファロースカラム(Pharmacia)に充填し、１０ｍＬの２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２００ｍＭ ＮａＣｌで３回洗浄する。その後、ＧＳＴ標識タンパク質を、(それぞれ１ｍＬ)の２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ 還元グルタチオン、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロールで１０回溶出し、−７０℃で保存する。
酵素活性の測定：精製したＧＳＴ−ｗｔＲＥＴまたはＧＳＴ−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂタンパク質のどちらかを用いるチロシンタンパク質キナーゼアッセイを、１５ｎｇのＧＳＴ−ｗｔＲＥＴまたはＧＳＴ−ＲＥＴ−Ｍｅｎ２Ｂタンパク質のどちらかを含む最終容量３０μＬの、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、３μｇ／ｍＬ ポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１、１％ＤＭＳＯ、２.０μＭ ＡＴＰ(γ−[３３Ｐ]−ＡＴＰ ０.１μＣｉ)中で行う。活性を、阻害剤の存在または不存在下で、[γ３３Ｐ]ＡＴＰからポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１への３３Ｐの取り込みを測定することにより分析する。該アッセイを、９６ウェルプレート中、上記の条件下、周囲温度で１５分間行い、２０μＬの１２５ｍＭ ＥＤＴＡの添加により終了する。その後、４０μＬの反応混合物を、メタノールに前もって５分間浸したイモビロン−ＰＶＤＦ膜(Millipore)上に移し、水で洗浄し、次いで５分間０.５％Ｈ３ＰＯ４に浸し、接続していない真空源を備える真空装置にマウントする。全サンプルをスポットした後、真空を繋ぎ、各ウェルを２００μＬ ０.５％Ｈ３ＰＯ４で洗浄する。膜を除き、シェーカー上で、１.０％Ｈ３ＰＯ４(４回)およびエタノール(１回)で洗浄する。膜を周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount９６ウェルフレームにマウントし、１０μＬ／ウェルのMicroscint TM(Packard)を添加後に計数する。ＩＣ５０値を、４種の濃度(通常、０.０１、０.１、１および１０μＭ)にてデュプリケートで、各化合物の阻害％の線形回帰分析により計算する。１単位のタンパク質キナーゼ活性を、３７℃にて、[γ３３Ｐ]ＡＴＰから、タンパク質の基質タンパク質／分／ｍｇで移った１ｎｍｏｌｅの３３Ｐとして定義する。ここで、式Ｉの化合物は、０.０７ないし２０μＭ、とりわけ０.１ないし５μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
ＰＤＧＦＲ
ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての式Ｉの化合物の効力を、下記の通りに証明することができる：
ＢａＦ３−Ｔｅｌ−ＰＤＧＦＲβは、Ｔｅｌ融合活性化ＰＤＧＦＲβ野生型(Golub T.R. et al., Cell 77(2): 307−316, 1994)またはＤ８１６Ｖ変異活性化ｃ−ｋｉｔそれぞれで安定に形質導入することによりＩＬ−３非依存性にされたＢａＦ３マウスｐｒｏＢ細胞リンパ腫細胞誘導体である[ＢａＦ３細胞系は、German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ), Braunschweig, Germanyから市販されている]。細胞を、２％ Ｌ−グルタミン(Animed ＃ ５−１０Ｋ５０−Ｈ)および１０％ウシ胎仔血清(ＦＣＳ、Animed ＃ ２−０１Ｆ１６−Ｉ)を添加したＲＰＭＩ−１６４０(Animed ＃ １−１４Ｆ０１−Ｉ)中で培養する。野生型の、トランスフェクトしていないＢａＦ３細胞を、上記の培地＋１０Ｕ／ｍｌ ＩＬ−３(マウスインターロイキン−３、Roche ＃ １３８０７４５)中で維持する。
細胞を新鮮な培地で最終密度３×１０５細胞／ｍｌに希釈し、５０μｌのアリコートを９６ウェルプレートに播種する(１.５×１０４細胞／ウェル)。５０μｌの２×化合物溶液を添加する。内部対照として、キナーゼ阻害剤であるＰＫＣ４１２を常套的に用いる。対照細胞をＤＭＳＯ(０.１％最終濃度)で処理し、増殖参照とする(１００％増殖として設定)。加えて、プレートのブランク値を、１００μｌの培地のみを含み細胞を含まないウェル中で常套的に決定する。ＩＣ５０決定を、１０μＭから始めて、試験化合物の８種の３倍連続希釈を基に行う。３７℃、５％ＣＯ２にて４８時間の細胞インキュベーション後、細胞生存における阻害剤の効力を、既報の(O’Brien J. et al., Eur. J. Biochem. 267: 5421−5426, 2000)に基づくレザズリンナトリウム塩色素還元アッセイ(ＡｌａｍａｒＢｌｕｅアッセイとして商業的に公知)により評価する。１０μｌのＡｌａｍａｒＢｌｕｅを１ウェル当たりに添加し、プレートを３７℃、５％ＣＯ２にて６時間インキュベートする。その後、蛍光を、下記の設定でＧｅｍｉｎｉ ９６ウェルプレートリーダー(Molecular Devices)を用いて測定する：励起５４４ｎｍおよび放出５９０ｎｍ。得られた生データを、Ｅｘｃｅｌファイル形式に出力する。データ分析のため、プレートブランク値を、全てのデータ点からさし引く。その後、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ読み出しによる化合物の抗増殖効果を、１００％と設定する対照細胞の値の％として計算した。ＩＣ５０値を、ＸＬｆｉｔソフトウェアプログラムを用いて決定する。式Ｉの化合物は、ＰＤＧＦＲ−βについて０.００１ないし２０μＭ、とりわけ０.００２ないし０.１μＭの範囲のＩＣ５０を示す。
ｃ−Ｋｉｔを、ＢａＦ３−ＫｉｔＤ８１６ＶマウスｐｒｏＢリンパ腫細胞誘導体を用いて同様に測定することができる。
ＦＬＴ３受容体キナーゼ
ＦＬＴ３標的化合物を探索するため、２種の異なるアッセイを用いることができる：
Ｆｌｔ３キナーゼ活性を下記の通り決定する：バキュロウイルス供与側ベクターであるｐＦｂａｃＧ０１(GIBCO)を用いて、ヒトＦｌｔ３の細胞質キナーゼドメインのアミノ酸５６３−９９３からのアミノ酸領域を発現する組み換えバキュロウイルスを作製する。Ｆｌｔ３の細胞質ドメインのコーディング配列を、ヒトｃ−ＤＮＡライブラリー(Clontech)からＰＣＲにより増幅する。増幅したＤＮＡ断片およびｐＦｂａｃＧ０１ベクターを、ＢａｍＨ１およびＨｉｎｄIIIを用いる消化によりライゲーション用に適合させる。これらのＤＮＡ断片のライゲーションにより、バキュロウイルス供与側プラスミドであるＦｌｔ−３(１.１)を得る。ウイルスの産生、Ｓｆ９細胞でのタンパク質の発現、およびＧＳＴ融合タンパク質の精製を、下記の通りに行う：
ウイルスの産生：Ｆｌｔ３キナーゼドメインを含むトランスファーベクター(ｐＦｂａｃＧ０１−Ｆｌｔ−３)を、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞系(GIBCO)中にトランスフェクトし、当該トランスフェクトした細胞を選択寒天プレート上に播種する。(細菌により担持された)ウイルスゲノム中に融合配列の挿入のないコロニーは青い。単一の白色コロニーを採取し、ウイルスＤＮＡ(ｂａｃｍｉｄ)を、標準プラスミド精製法により細菌から単離する。その後、Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１細胞(American Type Culture Collection)を、Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ試薬を用いてウイルスＤＮＡを用いてトランスフェクトする。
Ｓｆ９細胞での小規模タンパク質発現の決定：ウイルス含有培地をトランスフェクトした細胞培養物から集め、そのタイターを増加するために感染に用いる。２回の感染後に得たウイルス含有培地を、大規模タンパク質発現に用いる。大規模タンパク質発現のため、１００ｃｍ２丸底組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートで播種し、１ｍＬのウイルス含有培地(約５ＭＯＩ)で感染する。３日後、細胞をプレートから擦り取り、５００ｒｐｍで５分間遠心する。１０−２０個の１００ｃｍ２プレートからの細胞ペレットを、５０ｍｌの氷***解緩衝液(２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦ)中、再懸濁する。該細胞を氷上で１５分間撹拌し、次いで５,０００ｒｐｍで２０分間遠心する。
ＧＳＴ標識タンパク質の精製：遠心した細胞溶解物を、２ｍＬグルタチオンセファロースカラム(Pharmacia)に充填し、１０ｍｌの２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、２００ｍＭ ＮａＣｌで３回洗浄する。その後、ＧＳＴ標識タンパク質を、(それぞれ１ｍＬ)の２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ 還元グルタチオン、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロールで１０回溶出し、−７０℃で保存する。
酵素活性の測定：精製したＧＳＴ−Ｆｌｔ２を用いるチロシンタンパク質キナーゼアッセイを、(特異的活性に依存して)２００−１８００ｎｇの酵素タンパク質を含む最終容量３０μＬの、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.６、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ Ｎａ３ＶＯ４、３μｇ／ｍＬ ポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１、１％ＤＭＳＯ、６.０μＭ ＡＴＰおよび０.１μＣｉ[γ３３Ｐ]−ＡＴＰ中で行う。活性を、阻害剤の存在または不存在下で、[γ３３Ｐ]ＡＴＰからポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)基質への３３Ｐの取り込みを測定することにより分析する。該アッセイ(３０μｌ／ウェル)を、９６ウェルプレート中、下記の条件下、周囲温度で２０分間行い、２０μＬの１２５ｍＭ ＥＤＴＡの添加により終了する。その後、４０μＬの各反応混合物を、メタノールに前もって５分間浸したイモビロン−ＰＶＤＦ膜(Millipore)上に移し、水で洗浄し、次いで５分間０.５％Ｈ３ＰＯ４に浸し、接続していない真空源を備える真空装置にマウントする。全サンプルをスポットした後、真空を繋ぎ、各ウェルを２００μｌの０.５％Ｈ３ＰＯ４で洗浄する。膜を除き、シェーカー上で、１.０％Ｈ３ＰＯ４(４回)およびエタノール(１回)で洗浄する。膜を周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount９６ウェルフレームにマウントし、１０μＬ／ウェルのMicroscint TM(Packard)を添加後に計数する。ＩＣ５０値を、４種の濃度(通常、０.０１、０.１、１および１０μＭ)にてデュプリケートで、各化合物の阻害％の線形回帰分析により計算する。１単位のタンパク質キナーゼ活性を、３７℃にて、[γ３３Ｐ]ＡＴＰから、タンパク質の基質ポリペプチド／分／ｍｇで移動する１ｎｍｏｌｅの３３Ｐとして定義する。ここで、式Ｉの化合物は、０.０３ないし１００μＭ、好ましくは０.２ないし１０μＭの範囲のＩＣ５０値を示す。
これらに代えて、または加えて、細胞ベースのアッセイを、変異体ＦＬＴ３チロシンキナーゼ受容体の阻害剤を同定するために用いることができる。一般的技術は、増殖を変異体ＦＬＴ３に依存した細胞系に対する可能性のある阻害剤の効果と、増殖を変異体ＦＬＴ３に依存しない細胞系に対する可能性のある阻害剤の効果を比較することを伴う。２種の異なる変異形態の、活性化ＦＬＴ３を発現する細胞系を用いる：
−受容体の膜近傍(juxtamembrane)ドメイン内の“内部タンデム重複”(ＩＴＤ)を含むＦＬＴ３変異体を発現するＢａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤ細胞。
−８３５位にてアスパラギンをチロシンに変換する変異を含むＦＬＴ３受容体を発現するＢａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ細胞。
試験した式Ｉの化合物は、Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＢａ／Ｆ３−Ｄ８３５Ｙ細胞の両方の増殖阻害を示し得るが、一方、それらは通常、５００ｎＭまでの濃度で形質転換していないＢａ／Ｆ３細胞の増殖を阻害せず、Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤ細胞に対する式Ｉの化合物の増殖阻害効果を、高濃度のＩＬ−３の添加により逆にし、選択的生存シグナルを提供することができる。ＦＬＴ３依存性細胞系の増殖を阻害するのに必要な濃度にて、式Ｉの化合物は、変異体ＦＬＴ３受容体(高活性化キナーゼ)を有さないいくつかのヒト白血病およびリンパ腫細胞系に対して毒性のないことが示され、該薬剤が、細胞毒性剤(cytoxic agent)として予期されない高度の特異性を有することを示唆する。概して、これらの結果は、式Ｉの化合物が、変異体ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼ活性の可能性のある阻害剤であり、変異体ＦＬＴ３受容体を有する患者の処置に用いるための有望な候補であることを示す。特に、試験した式Ｉの化合物は、０.０００１５ないし１.０μＭの範囲の濃度でＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼ活性を阻害することが示され得る。
ＶＥＧＦ−Ｒ(ＫＤＲ)自己リン酸化
ＶＥＧＦにより誘導される受容体の自己リン酸化の阻害を、ヒトＶＥＧＦ−Ｒ２(ＫＤＲ)を恒常的に発現するトランスフェクトしたＣＨＯ細胞のような細胞を、６ウェル細胞培養プレート中、完全培養培地(１０％ウシ胎仔血清＝ＦＣＳを含む)中に播種し、３７℃にて５％ＣＯ２下、約８０％コンフルエンシーを示すまでインキュベートするインビトロ実験で確認することができる。その後、試験すべき化合物を培養培地(ＦＣＳ不含有、０.１％ウシ血清アルブミン含有)で希釈し、該細胞に添加する(対照は、試験化合物不含有培地で構成される。)。３７℃でのインキュベーションの２時間後、組み換えＶＥＧＦを添加する；ＶＥＧＦの最終濃度は、２０ｎｇ／ｍｌである。３７℃でのインキュベーションのさらに５分後に、細胞を氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝食塩水)で２回洗浄し、直ちに１００μｌ溶解緩衝液／ウェル中に溶解させる。その後、溶解物を遠心して細胞核を除き、上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を用いて決定する。その後、溶解物を直ちに用いるか、または必要であれば、−２０℃で保存し得る。
サンドイッチＥＬＩＳＡをＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化測定のために行う：ＶＥＧＦ−Ｒ２に対するモノクローナル抗体(例えばＭａｂ１４９５.１２.１４；H. Towbin, Novartisに従い製造または同等なモノクローナル抗体)を、黒色ＥＬＩＳＡプレート(PackardからのOptiPlate(商標) HTRF−96)に固定化する。本プレートを次いで洗浄し、残りの遊離タンパク質−結合部位を、トゥイーン２０(登録商標)(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート、ICI/Uniquema)(ＰＢＳＴ)添加リン酸緩衝食塩水中の３％TopBlock(登録商標)(Juro、カタログ番号ＴＢ２３２０１０)で飽和させる。次いで、細胞溶解物(ウェルあたり２０μgタンパク質)をこれらのプレート中、４℃にて一晩、アルカリホスファターゼ(ZymedからのＰＹ２０：ＡＰ)結合抗ホスホチロシン抗体とインキュベートする。次いで、この(プレートを再び洗浄し、この)抗ホスホチロシン抗体の捕捉したリン酸化受容体への結合を、発光ＡＰ基質(CDP−Star、即時使用型、Emerald II;Applied Biosystemsと共に)を使用して証明する。この発光をPackard Top Count Microplate Scintillation Counterで測定する。ポジティブコントロール(ＶＥＧＦで刺激)のシグナルと、ネガティブコントロール(ＶＥＧＦで刺激なし)のシグナル間の差異が、ＶＥＧＦにより誘導されるＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化(＝１００％)に対応する。試験した物質の活性を、ＶＥＧＦにより誘導されるＶＥＧＦ−Ｒ２リン酸化の阻害％として計算し、ここで、最大阻害の半分を誘発する物質の濃度をＩＣ５０(５０％阻害の阻害用量)と定義する。ここで、式Ｉの化合物は、０.０１ないし２０μＭ、とりわけ０.１ないし１.０μＭの範囲のＩＣ５０を示す。
ＶＥＧＦ−Ｒ１
ＶＥＧＦ−Ｒ１阻害は、下記の通りに示すことができる：試験を、Ｆｌｔ−１ ＶＥＧＦ−受容体チロシンキナーゼを用いて行う。詳しい方法は、下記の通りである：２０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７.５、３ｍＭ二塩化マンガン(ＭｎＣｌ２)、３ｍＭ塩化マグネシウム(ＭｇＣｌ２)および３μｇ／ｍｌポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ)４：１(Sigma, Buchs, Switzerland)中 ３０μｌキナーゼ溶液(阻害剤なしの試料において４０００−６０００カウント／分[ｃｐｍ]の活性を達成するために、特定の活性に照らしてＦｌｔ−１のキナーゼドメイン、Shibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990])、８μＭ[３３Ｐ]−ＡＴＰ(０.２μＣｉ／バッチ)、１％ジメチルスルホキシド、および０ないし５０μＭの試験すべき化合物を、室温にて１０分間、共にインキュベートする。その後、反応を１０μｌの０.２５Ｍエチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、ｐＨ７の添加により終了する。多チャンネルディスペンサ(LAB SYSTEMS, USA)を用いて、２０μｌのアリコートを、ＰＶＤＦ(＝二フッ化ポリビニル)イモビロン Ｐ膜(Millipore, USA)に適用し、それをMilliporeのマイクロタイターフィルターマニホールド中に挿入し、真空を繋ぐ。液体の完全除去後、次いで膜を、０.５％リン酸(Ｈ３ＰＯ４)を含む浴中で、振とうしながら各回１０分間インキュベートして４回洗浄し、その後、Hewlett Packard TopCount Manifoldにマウントし、放射活性を、１０μｌのMicroscint(登録商標)(β−シンチレーションカウンター液；Packard USA)の添加後に測定した。ＩＣ５０値を、３種の濃度(通常、０.０１、０.１、および１μＭ)にて、各化合物の阻害％の線形回帰分析により計算する。
腫瘍増殖の阻害剤としての式Ｉの化合物の効力を、例えば下記の通り、様々なインビボモデルを用いて証明することができる：
例えば、式Ｉの化合物、例えば、下記の実施例のうち１個の化合物が、インビボでＶＥＧＦ仲介性血管形成を阻害するかどうかを試験するため、マウスの増殖因子移植モデルにおいてＶＥＧＦにより引き起こされた血管形成応答に対するその効果を試験する：増殖因子(２μｇ／ｍｌヒトＶＥＧＦ)含有または不含有０.８％ｗ／ｖヘパリン含有寒天(２０ユニット／ｍｌ)で満たされているポーラステフロンチャンバー(０.５ｍＬ容量)を、Ｃ５７／Ｃ６マウスの背側側面上に皮下に移植する。当該マウスを、試験化合物(例えば、２５、５０または１００ｍｇ／ｋｇ １日１回経口)またはビヒクルでの処理を、チャンバーの移植日に開始し、４日間継続する。処置の最後に、当該マウスを屠殺し、チャンバーを除去する。チャンバー周辺の増殖した血管組織を注意深く取り出し、計量し、血液量を、該組織のヘモグロビン量を測定することにより評価する(Drabkins法； Sigma, Deisenhofen, Germany)。これらの増殖因子が、チャンバー周辺のこの増殖組織(線維芽細胞および微小血管を含むことが組織学的に特徴付けられる)の重量および血液量の用量依存的な増加を誘導すること、およびこの応答が、特異的にＶＥＧＦを中和する抗体により阻害されること(Wood JM et al., Cancer Res. 60(8), 2178−2189, (2000);および、Schlaeppi et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336−342, (1999)を参照のこと)が既に示されている。
このようなタイプのモデルで、試験したとき、式Ｉの化合物で腫瘍増殖の阻害を示すことが可能である。
Ｔｉｅ−２受容体自己リン酸化
Ｔｉｅ−２受容体自己リン酸化の阻害は、ヒト、Ｔｉｅ−２(SwissProt AccNo Q02763)を永久的に発現するトランスフェクトしたＣＯＳ細胞(ATCC Number：CRL-1651)のようなインビトロ実験で、それを６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地(１０％ウシ胎仔血清＝ＦＣＳ添加)に播種し、５％ＣＯ２下、３７℃で約９０％コンフルエンシーを示すまでインキュベートすることにより確認できる。試験すべき化合物を次いで培養培地(ＦＣＳ無し、０.１％ウシ血清アルブミン有り)で希釈し、細胞に添加する。コントロールは、試験化合物無しの培地から成る。４０分、３７℃でインキュベーション後、オルトバナデートを、添加して、最終濃度１０ｍＭとする。さらに２０分、３７℃でインキュベーション後、細胞を２回氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝化食塩水)で洗浄し、直ぐにウェルあたり１００μｌ 溶解緩衝液に溶解する。次いで、溶解物を遠心分離し。細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を使用して決定する。溶解物を直ぐに使用するか、または、必要であれば−２０℃で貯蔵する。
サンドイッチＥＬＩＳＡをＴｉｅ−２リン酸化の測定のために行う：Ｔｉｅ−２に対するモノクローナル抗体(例えば抗Ｔｉｅ２クローンＡＢ３３、Upstate, Cat Nr. 05-584または同等なモノクローナル抗体)を、０.１ｍｌの２μｇ／ｍｌ溶液を使用して、黒色ＥＬＩＳＡプレート(PackardのOptiPlateTM HTRF-96)に固定化する。次いで、プレートを洗浄し、残った遊離タンパク質結合部位を、Ｔｗｅｅｎ ２０(登録商標)(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート、ＩＣＩ／Uniquema)(ＰＢＳＴ)含有リン酸緩衝化食塩水中の３％TopBlock(登録商標)(Juro, Cat. # TB232010)で飽和する。次いで、細胞溶解物(１００μｇタンパク質／ウェル)をこれらのプレートで、一晩、４℃で、アルカリホスファターゼと結合した抗ホスホチロシン抗体(ZymedのPY20:AP)と一緒にインキュベートする。(プレートを再び洗浄し)抗ホスホチロシン抗体の捕捉リン酸化受容体への結合を、次いで蛍光ＡＰ基質(CDP-Star、即時使用型、Emerald II; Applied Biosystemsを備える)を使用して証明する。蛍光をPackard Top Count Microplate Scintillation Counterで測定する。ポジティブコントロール(バナデートで刺激)およびネガティブコントロール(刺激してない)のシグナルの差異が最大Ｔｉｅ−２リン酸化(＝１００％)に対応する。試験物質の活性を、最大Ｔｉｅ−２リン酸化のパーセンテージとして計算し、最大阻害の半分を誘発する物質の濃度をＩＣ５０(５０％阻害のための阻害量)と定義する。式Ｉの化合物について、好ましくは０.０５から２０μＭの範囲の、例えば、より好ましくは０.１から１０μＭのＩＣ５０値を見ることができる。
それらのタンパク質キナーゼ調節(とりわけ阻害)特性および／または恐らく未知の他の機構の観点から、下記のものを含む種々の増殖性疾患および／または(とりわけ不適切な)タンパク質キナーゼ活性に依存する疾患の処置における本化合物の使用が可能である。
例えば、本発明の化合物は、白血病(成人または小児型)、とりわけ慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、ＡＭＬ(急性骨髄性白血病)、三血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ(ＡＭＬ／ＴＭＤＳ)、急性リンパ芽球性白血病(ＡＬＬ)、骨髄異形性症候群(ＭＤＳ)、ならびにＭＬＬ(混合型白血病)；種々の(とりわけ原発性、また誘導性)固形腫瘍(良性型またはとりわけ悪性型を含む)、例えば肉腫(例えばユーイング肉腫、カポジ肉腫または、***性皮膚線維肉腫のような軟部肉腫)、消化管間質腫瘍(ＧＩＳＴ)、精上皮腫、カルチノイド、肥満細胞腫、肺癌、例えば、小または大細胞肺癌腫、気管支癌、例えば小細胞気管支癌腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、精巣上皮内腫瘍、黒色腫、乳癌、神経芽腫、甲状腺乳頭癌／甲状腺濾胞癌、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性内分泌腫瘍２型(ＭＥＮ２)、褐色細胞腫、甲状腺癌、例えば髄様甲状腺癌、副甲状腺過形成／副甲状腺腺腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸腺腫、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽腫、脳腫瘍、前立腺癌(腺癌および骨転移も含む)、悪性グリオーマ(退形成性星細胞腫／神経膠芽腫)、膵臓癌、悪性胸膜中皮腫、血管芽細胞腫、血管腫、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胃(とりわけ胃腫瘍)、直腸、膣、頸部、子宮内膜の癌腫、多発性骨髄腫、頭頸部腫瘍、例えば頭頚部の扁平上皮癌腫、例えば***癌腫、悪性腎硬化症の場合、とりわけ、上皮形質の新生物を含む；
または他の過形成または増殖性疾患、例えば肥満細胞症、関連骨髄増殖性症候群、色素性蕁麻疹、表皮過剰増殖(癌以外)、とりわけ乾癬；前立腺肥大；炎症性疾患、例えばリウマチ様またはリウマチ性炎症性疾患、とりわけ関節炎、例えばリウマチ性関節炎、他の慢性炎症性障害、例えば慢性喘息、動脈のまたは移植後のアテローム性動脈硬化症、無秩序な血管形成と関連する他の疾患、例えば線維症(とりわけ肺であるが、腎線維症のような他のタイプの線維症も)、血管形成、血管における平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成術後の(例えばステント誘発)再狭窄；(例えば虚血性)網膜症、(例えば、加齢性)黄斑変性症、他の眼疾患、例えば糖尿病性網膜症および血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎；糖尿病性ネフロパシー；炎症性腸疾患、例えばクローン病、血栓性微小血管傷害性症候群；(例えば慢性)移植拒絶および糸球体症；線維症、例えば肝臓の硬変；メサンギウム細胞−増殖性疾患および／または神経組織の損傷。
加えて、それらは免疫抑制剤として、無瘢痕創傷治癒の助けとして、ならびに染みおよび接触性皮膚炎の処置に有用であり得る。
“発明の背景”に記載の機構にかかわらず、驚くべきことに、またｔｉｅ−２阻害が、増殖性疾患、とりわけ固形腫瘍に対して有用であることが示され得る。
製造方法
式Ｉの化合物は、他の化合物については原則的に当分野で既知である方法に準じて製造でき、式Ｉの新規化合物については、本方法は、類似の方法は新規であり、好ましくは式II
Figure 0004870150
 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、ＹおよびＺは、式Ｉの化合物について定義の通りである。]
で示されるカルボン酸化合物またはその反応性誘導体を、式III：
Ｑ−ＮＨ２ (III)
[式中、Ｑは、式Ｉの化合物について定義の通りである。]
で示されるアミノ化合物と反応させ、
要すれば、得られる式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換させ、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換させ、得られる式Ｉの遊離化合物をその塩に変換させ、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することを含む(ここで、式IIおよび／またはIIIの出発化合物の何れか一方または両方において、反応に参加しない官能基が、保護形に存在していてよく、保護基は、式Ｉの化合物を得るために除去される。)、方法により製造できる。
式IIの酸、またはその反応性誘導体の()下の縮合は、好ましくは慣用の縮合条件下で行い、とりわけ、式IIの酸の可能性のある反応性誘導体は反応性エステル(例えばヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)、酸ハロゲニド(例えば酸クロライドまたはブロマイド)または反応性無水物(例えば、低級アルカン酸の混合無水物または非対称無水物)が好ましい。反応性炭酸誘導体はまた、および好ましくはその場で形成できる。次いで、本反応は、式IIおよびIIIの化合物を適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、または２種以上のこのような溶媒の混合物に溶解し、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)またはＮ−メチルモルホリンの添加により、そして式IIの酸の反応性誘導体をその場で形成するとき、その場で式IIIの炭酸の好ましい反応性誘導体を形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスホニック・クロライド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ)またはＨＯＡｔを単独で、または(１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンと共に添加することにより、行い得る。他の可能性のあるカップリング剤のレビューのために、例えばKlauser;Bodansky, Synthesis 1972, 453-463を参照のこと。本反応混合物を、好ましくは約−２０から５０℃、とりわけ−５℃から３０℃の温度で、例えば０℃から室温で撹拌する。本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下で行い得る。必要であれば、その後の保護基の除去を行う。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、ベンジル、２−(トリメチルシリル)−エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなその後の保護基の除去は、必要であれば、標準条件下で行い、また以下の一般的方法条件に記載の文献も参照のこと。
所望の反応および変換
式Ｉの化合物、またはその保護された形は、直接上記の方法に従い得られ、または、改めて保護基を挿入後に得られ、それはその後の変換のための出発物質として含まれ、または、特に記載がないかぎり、既知の方法により異なる式Ｉの化合物に変換でき、そこで、続く保護基の除去を必要とする。
例えば、Ｑが、ヨードまたはブロモおよび恐らく１個以上の他の置換基、例えばトリフルオロで置換されているアリールである、例えばＱが４−ヨード−３−トリフルオロメチルフェニルである式Ｉの化合物において、ブロモまたはヨードは、置換または非置換フェニル、例えば４−シアノフェニルに、対応する式IV
Ｐｈｅ−Ｂ(ＯＨ)２ (IV)
[式中、Ｐｈｅは非置換もしくは置換アリールである。]
の置換または非置換フェニルボロン酸を、触媒、とりわけＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)および好ましくはまた塩基、例えばアルカリ金属炭素塩、例えば炭酸ナトリウムの存在下、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばトルエン／水中、例えば、高温で、例えば３０℃から(好ましくは)還流温度でのカップリング反応により置換できる。
少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸性基を有する式Ｉの化合物の塩は、例えば、本化合物を適当な有機カルボン酸の金属化合物、例えば、アルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物で、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの、水酸化物、炭素塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはでアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量のまたはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。式Ｉの化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の分子内塩も、例えば酸付加塩の、例えば、弱塩基での等電点までの中和により、またはイオン交換体での処理により、形成できる。
式Ｉの化合物の塩は、慣用法で遊離金属塩に変換でき；金属およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸での処置により、そして酸付加塩は、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。両方の場合、適当なイオン交換体を使用できる。
立体異性混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、それらの対応する異性体に、適当な分離法の手段により、それ自体既知の方法で分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および類似法により分離できる。この分離は、出発物質の一つのレベルで、または式Ｉの化合物それ自体のいずれかで行い得る。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー的に純粋なキラル酸との塩形成による、ジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドのクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより、分離できる。
中間体および最終生成物は、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、標準法に従い後処理および／または精製できる。
出発化合物
式Ｉの化合物のための、中間体を含む出発化合物、例えば、式IIおよびIIIの化合物は、当分野で既知の方法に従い、実施例に記載の方法に従い、または実施例に記載の豊富悪に準じて製造でき、および／またはそれらは既知であるか、市販されている。
以下の出発物質および中間体ならびにその合成の記載において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱは、直接にまたは文脈から他のことが指示されない限り、上記の意味を有するか、または、各出発物質または中間体について実施例における意味を有する。保護基は、具体的に記載されていなくても、官能基が、それが対応する反応の一工程または複数工程におけるそれらの反応を望まないときに保護するために適当な段階で挿入し、そして除去でき、用いる保護基、それらの挿入および除去方法は上記または下記の通りであり、例えば、“一般的方法条件”に記載の文献における通りである。当業者は、保護基自体がそしてどのような保護基が有用であるかまたは必要かを容易に決定できる。
式IIの出発物質は、例えば、式Ｖ
Figure 0004870150
 〔式中、Ｒはアルコールの残り、例えばアルキルまたはフェニル−低級アルキル、例えばメチル、エチルまたはベンジルである。〕
の対応するエステル(これは、活性化エステルであるとき、式Ｉの化合物の製造方法において式IIの化合物の活性化誘導体として直接使用できる)から、例えば塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムの存在下、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、一般的な温度、例えば２０から５０℃で、または酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸の存在下、適当な溶媒、例えば水中、一般的な温度、例えば５０℃から反応混合物の還流温度での、加水分解により製造できる。
式Ｖの化合物は、例えば、式VI
Figure 0004870150
 〔式中、Ｒは式Ｖの化合物について定義の通りである。〕
のアミノ化合物から、好ましくは高温での、例えば還流条件下での、および適当な溶媒の存在下または好ましくは非存在下の、適当な形のギ酸、とりわけオルトギ酸トリ−低級アルキル、例えばオルトギ酸トリエチルとの反応により、製造できる。
式VIのアミノ化合物は、例えば、式VII
Figure 0004870150
 〔式中、Ｒは式Ｖの化合物について定義の通りである。〕
の対応するニトロ前駆化合物の、好ましくは、触媒、例えばラネー触媒、例えばラネーニッケル存在下、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール中、一般的な温度、例えば０から５０℃で、水素での触媒的水素化による還元により、製造できる。
式VIIのニトロ化合物は、例えば、式VIII
Figure 0004870150
 〔式中、Ｈａｌはハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。〕
のハロ化合物を、適当な条件下、式IX
Figure 0004870150
 〔式中、Ｒは式Ｖの化合物について定義の通りである。〕
のアミンと、適当な条件下で、
− 例えば、式VIIIの化合物のＺがＮであり、ＹおよびＸの各々がＣＨであり、そしてＨａｌがクロロまたはブロモであるとき、好ましくは高温で、例えば３０℃から反応混合物の還流温度で、適当な溶媒中、例えばアルコールおよび／またはエーテル、例えばメタノールおよび／またはジオキサン中で；式VIIIの化合物のＸがＮであり、ＹがＣＨであり、そしてＺがＣであるとき、酸、例えば塩酸の存在下または(とりわけＲ２がハロであるとき)非存在下、適当な溶媒、例えばアルコールおよび／またはエーテル、例えばメタノールおよび／またはジオキサン中、好ましくは高温で、例えば３０℃から反応混合物の還流温度で；または式VIIIの化合物のＸおよびＹがＣＨであり、そしてＺがＣであり、そしてＨａｌがＦであるとき、適当な溶媒の存在下または好ましくは非存在下、高温で、例えば密封試験管中、１００から１５０℃で；またはこれらの反応条件の適当な変法を使用して、反応させることにより製造できる。式VIIの化合物は、ＷＯ９７／２１６６５に記載の通りにも製造でき、それは、特にこの合成に関して、好ましくは出典明示により本明細書に包含させる。
式IIIの出発物質は、文献に、例えばＷＯ０３／０９９７７１またはＷＯ００／０９４９５に記載の方法によりまたはそれに準じて製造でき、これらの文献は、とりわけこのような出発物質の合成に関して、好ましくは出典明示により本明細書に包含させる。
Ｑが上記の式(Ａ)の部分であり、ここで、Ｒ４が非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニルまたは非置換もしくは置換アルキニルである式IIIの出発物質は、一般的カップリング条件下、例えば鈴木カップリング条件下、製造できる。例えば、式Ｘ
Ｒ４−ＢＡ２ (Ｘ)
〔式中、Ｒ４は直前に定義の通り、とりわけ非置換もしくは置換アリールであり、そしてＢＡ２はＢ(ＯＤ)２であり、ここで、Ｄは水素または低級アルキル、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナニルまたはＢ(ＣＨＣＨ３ＣＨ(ＣＨ３)２)２である。〕
の化合物を、適当な触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４またはＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)の存在下、塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、アルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムエタノラート、水酸化物、例えばＴｌＯＨ、３級アミン、例えばトリエチルアミン、またはアルカリ金属リン酸塩、例えばリン酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばトルエンおよび／または水中、好ましくは高温で、例えば還流条件下で、式XI
Figure 0004870150
 〔式中、Ｈａｌはハロ、とりわけブロモである。〕
の化合物と反応させ得る；これは式IIIの化合物である式XII
Figure 0004870150
 〔式中、Ｒ４は式Ｘの化合物について定義の通りである。〕
の化合物をもたらす。
Ｑが上記の式(Ａ)の部分であり、そしてＲ５が非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルである式IIIの化合物は、例えば式Ｘの化合物と式XIの化合物の反応について直前に記載の通りの、一般的カップリング条件下で、例えば鈴木カップリング条件下で、式XIII
Figure 0004870150
 〔式中、Ｈａｌはハロ、とりわけブロモであり、そしてＲ４は式Ｉの化合物について定義の通りであり、好ましくは水素である。〕
の化合物と、式XIV
Ｒ５−ＢＡ２ (XIV)
〔式中、Ｒ５は直前に記載の通りであり、そしてＢＡ２は式Ｘの化合物について記載の通りである。〕
の化合物の反応により、製造できる。
Ｑが式(Ａ)の部分であり、そしてＲ４が非置換もしくは置換アミノである式IIIの化合物は、例えば式XV
Figure 0004870150
 〔式中、Ｈａｌはハロ、とりわけブロモである。〕
の化合物と、式XVI
Ｈ−Ｒ４ ＊ (XVI)
〔式中、Ｒ４ ＊は非置換もしくは(好ましくは)置換アミノである。〕
のアミノ化合物を、適当な溶媒の存在下、または好ましくは非存在下、好ましくは高温で、例えば１００から１５０℃で、例えば密閉試験管中で反応させ、式XVII
Figure 0004870150
 〔式中、Ｒ４ ＊は式XVIの化合物について定義の通りである。〕
の化合物を得る；この化合物のニトロ基を、次いで、例えば水素および、好ましくは担体、例えば炭上の水素化触媒、例えばラネー触媒、例えばラネー−Ｎｉ、または貴金属触媒、例えばパラジウムの存在下、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール中、例えば０から５０℃で、例えば触媒的水素化により、アミノに還元し、対応する式IIIのアミノ化合物を得る。
Ｈａｌがハロ、とりわけヨードである式XIの化合物(これはまた式IIIの化合物の範囲内にも入る)は、例えば、式XVIII
Figure 0004870150
 〔式中、Ｈａｌはハロ、とりわけヨードである。〕
のニトロ化合物のニトロ基を、例えば、式XVIIの化合物の水素化について記載の通りの条件下で、アミノ基に還元することにより、製造できる。式XVIIIの化合物(例えば、式中、Ｒ５はトリフルオロメチルであり、Ｈａｌはヨードであり、そしてＲ６は水素である)は、例えば、ＷＯ００／０９４９５に記載の方法により、またはそれに準じて得ることができ、この文献は、特にこの合成に関して、好ましくは出典明示により本明細書に包含させる。
他の出発物質、例えば式VIII、IX、Ｘ、XI、XIII、XIV、XVIおよびXVIIIのものは当分野で既知であるか、市販されているかおよび／または、既知のまたは標準法により、例えば実施例に記載の方法に準じて、またはその方法により、製造できる。
一般的方法条件
以下は、一般に、上記および下記の全ての方法に適用されるが、上記および下記に具体的に記載の反応条件が好ましい：
前記および後記の全ての反応において、保護基を、適当であるかまたは望むとき、具体的に記載されていなくても、その反応に参加することを意図しない官能基を保護するために使用でき、そして、保護基を適当なまたは所望の段階で挿入および／または除去できる。保護基の使用を含む反応は、故に、本明細書において保護および／または脱保護の具体的記載がない反応全てに、可能である限り、包含される。
本開示の範囲内で、文脈から他の解釈が必要でない限り、式Ｉの特定の所望の最終生成物の構成要素ではない、容易に除去でいる基のみを“保護基”と命名する。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの除去に適当な反応は、標準参考文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に(すなわち望まない二次反応の発生なしに)、例えば溶媒和分解、還元、光分解、あるいは生理学的条件下で(例えば酵素的開裂により)除去できることである。
上記の全ての工程は、それ自体既知の、好ましくは具体的に記載の反応条件下、行うことができ、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、そしてそれらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下、または慣習的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形の、例えばイオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃の温度範囲で、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃で、室温で、−２０から４０℃で、または還流温度で、大気圧下、または密閉容器中、適当であれば圧力下、および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行い得る。
何らかの特定の反応のために適当な溶媒を選択し得る溶媒は、具体的に記載のもの、または、方法の記載において他のことが指示されていない限り、例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの混合物、例えば水性溶液を含む。このような溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用できる。
中間体および最終生成物は、標準法に従い、例えばクロマトグラフ法、分配法、(再)結晶化、蒸留(常圧または減圧下)、蒸気蒸留などを使用して、後処理および／または精製できる。
本発明はまた、方法の何らかの段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して、残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下で形成するか、または誘導体の形で、例えば、保護された形で、または塩の形で使用するか、または、本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、さらにその場で処理する方法の形にも関する。本発明の方法において、好ましいとして記載の式Ｉの化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。特に好ましいのは、実施例に記載のものと同一のまたはそれに準じる反応条件である。本発明はまた新規中間体ならびに塩形成基が存在するときそれらの塩、ならびにそれらの合成法にも関する。
本発明の好ましい態様：
以下の好ましい態様ならびに、より一般的な範囲の前記および後記の態様において、何らかの１個以上のまたは全ての一般的表現を、上記および下記の対応する、より具体的な定義に置き換え、そうしてより強い本発明の好ましい態様を作ることができる。
本発明は、特に、
Ｒ１およびＲ２が各々、互いに独立して、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３が、Ｚが窒素であるとき存在しないか、またはＺがＣ(炭素)であるとき水素、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ９およびＲ１０が両方とも水素であり；そして
ＸがＮ(窒素)またはＣＨ(水素により置換された炭素)であり、
ＹがＣＨまたはＮであり、
ＺがＣまたはＮであり、
そして
Ｑが式(Ａ)の部分であり、ここで、
Ｒ４が水素、ハロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリール、窒素以外の環原子を介して結合した非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニルまたは非置換もしくは置換アルキニルであり；
Ｒ５が水素、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ６が非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは(好ましくは)置換アルキルであるか；
または式(Ｂ)の部分であり、ここで、
Ｒ７が非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、そして
Ｒ８がアルキルまたはシクロアルキルであり；
ここで、式(Ａ)および(Ｂ)中のアスタリスク＊は、これらの部分が式Ｉのアミド基のＮＨに結合している結合の印である、
式Ｉの化合物に関する。
本発明は、とりわけ
Ｒ１およびＲ２が各々、互いに独立して、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３が、Ｚが窒素であるとき存在しないか、またはＺがＣ(炭素)であるとき、水素または非置換もしくは置換アリールであり；
Ｒ９およびＲ１０が両方とも水素であり、
ＸがＮまたはＣＨであり、
ＹがＣＨであり、
ＺがＣまたはＮであり、
そして
Ｑが式(Ａ)の部分であり、
ここで、Ｒ４が水素、ハロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アルキニルであり；
Ｒ５が水素または非置換もしくは置換アリールであり；そして
Ｒ６が非置換または好ましくは置換アルキルであるか；
または式(Ｂ)の部分であり、
ここで、
Ｒ７が非置換もしくは置換アリールであり、そして
Ｒ８がアルキルである；
式Ｉの化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
本発明は、非常に好ましくは
Ｒ１が水素、ハロ、とりわけクロロ、またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ２が水素、ハロ、とりわけクロロ、またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３が、Ｚが窒素であるとき存在しないか、またはＺがＣ(炭素)であるとき、水素、または非置換であるかＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、ハロ、例えばクロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、およびシアノから独立して選択される１個以上、例えば３個までの部分で、好ましくは３個までのＣ１−Ｃ７−アルコキシ部分で置換されているフェニルであり、
Ｒ９およびＲ１０が両方とも水素であり、
ＸがＮまたはＣＨであり、
ＹがＣＨであり、
ＺがＣまたはＮであり、
Ｑが
式(Ａ)の部分であり、ここで、
Ｒ４が水素、ハロゲン、とりわけヨードであるか、または、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、ハロ、例えばクロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、およびシアノから独立して選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されているフェニル；Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、とりわけＮ,Ｎ−ジメチルアミノメチルまたはＮ,Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ−[(Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、例えばＮ−３−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−２−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチル−Ｎ−メチル−アミノまたはＮ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−メチル−Ｎ−メチル−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ、１−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−４−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばピロリジノメチル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばピペリジノメチル、ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば４−メチル−、４−エチル−または４−イソプロピル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−ピペリジン−(２、３または好ましくは４)−イル−アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｎ−ピペリジン−イルアミノ(ここで、ピペリジニルは環炭素を介して結合しており、非置換もしくは例えばＮ−低級アルキル−Ｎ−(１−低級アルキルピペリジン−(２、３または好ましくは４)−イル)−アミノのように低級アルキルで置換されている置換)、またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル低級アルキル)−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、例えば３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピ−１−イニルであり；
Ｒ５が水素または、非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、ハロ、例えばクロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、およびシアノから独立して選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されているフェニルであり；そして
Ｒ６がＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはとりわけハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはトリフルオロメチルであるか、
または式(Ｂ)の部分であり、ここで、
Ｒ７が非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、ハロ、例えばクロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシ、およびシアノから独立して選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されているフェニルであり；そして
Ｒ８がＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたはとりわけＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはイソブチルである；
化合物、または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
特に、本発明は
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素またはハロ、とりわけクロロであり、
Ｒ３が、Ｚが窒素であるとき存在しないか、またはＺがＣであるとき水素、または非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばメトキシで置換されているフェニルであり、
Ｒ９およびＲ１０が両方とも水素であり、
ＸがＮまたはＣＨであり、
ＹがＣＨであり、
ＺがＣまたはＮであり、
Ｑが
式(Ａ)の部分であり、ここで、
Ｒ４が水素、ハロゲン、とりわけヨード、または非置換であるかハロ、例えばクロロまたはブロモ、またはシアノで置換されているフェニル；Ｎ−[(Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、例えばＮ−３−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−２−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチル−Ｎ−メチル−アミノまたはＮ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−メチル−Ｎ−メチル−アミノ、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばピロリジノメチル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばピペリジノメチル、ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば４−メチル−、４−エチル−または４−イソプロピル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｎ−ピペリジン−イルアミノ(ここで、該ピペリジニルは環炭素を介して結合しており、非置換であるかまたはＮ−低級アルキル−Ｎ−(１−低級アルキルピペリジン−(２、３または好ましくは４)−イル)−アミノのように低級アルキルで置換されている)、またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル低級アルキル)−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、例えば３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピ−１−イニルであり；
Ｒ５が水素であり、そして
Ｒ６がハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはトリフルオロメチルであるか、
または式(Ｂ)の部分であり、ここで、
Ｒ７が非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルで置換されているフェニルであり；そして
Ｒ８がＣ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはイソブチルである；
化合物、または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
本発明のさらなる態様は、好ましくは
Ｒ１およびＲ２が各々、互いに独立して水素、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３が、Ｚが窒素であるとき存在しないか、またはＺがＣ(炭素)であるとき、水素または非置換もしくは置換アリールであり；
ＸがＮ(窒素)またはＣＨ(水素により置換された炭素)であり、
ＹがＣＨであり、
ＺがＣまたはＮであり、そして
Ｑが式(Ａ)の部分であり、ここで、
Ｒ４が水素、ハロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリール、窒素以外の環原子を介して結合した非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニルまたは非置換もしくは置換アルキニルであり；
Ｒ５が水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ６が水素、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは(好ましくは)置換アルキルであるか；
または式(Ｂ)の部分であり、ここで、
Ｒ７が非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、そして
Ｒ８がアルキルまたはシクロアルキルであり；
ここで、式(Ａ)および(Ｂ)中のアスタリスク＊は、これらの部分が式Ｉのアミド基のＮＨに結合している結合の印であり；そして
(ａ)Ｒ９およびＲ１０の各々は、互いに独立して水素、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択されるか；または
(ｂ)Ｒ９およびＲ１０が一体となってオキソであるか；または
Ｒ１とＲ９が一体となって−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、Ｒ２が水素、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択され、そしてＲ１０が水素である；
化合物、またはその塩に関する。
このような態様において、
Ｒ１およびＲ２が各々、互いに独立して水素、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３が、Ｚが窒素であるとき存在しないか、またはＺがＣ(炭素)であるとき、水素または非置換もしくは置換アリールであり；
ＸがＮ(窒素)またはＣＨ(水素により置換された炭素)であり、
ＹがＣＨであり、
ＺがＣまたはＮであり、そして
Ｑが式(Ａ)の部分であり、ここで、
Ｒ４が水素、ハロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリール、窒素以外の環原子を介して結合した非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アルキニルであり；
Ｒ５が水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ６が水素または置換アルキルであるか；
または式(Ｂ)の部分であり、ここで、
Ｒ７が非置換もしくは置換アリールであり、そして
Ｒ８がアルキルまたはシクロアルキルであり；
ここで、式(Ａ)および(Ｂ)中のアスタリスク＊は、これらの部分が式Ｉのアミド基のＮＨに結合している結合の印であり；そして
(ａ)Ｒ９およびＲ１０の各々は、互いに独立して水素、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択されるか；または
(ｂ)Ｒ９およびＲ１０が一体となってオキソであるか；または
Ｒ１およびＲ９が一体となって−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、Ｒ２が水素、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択され、そしてＲ１０が水素である、
式Ｉの化合物が好ましい。
このような態様において、
Ｒ１およびＲ２が各々、互いに独立して水素、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３が、Ｚが窒素であるとき存在しないか、またはＺがＣ(炭素)であるとき、水素または非置換もしくは置換アリールであり；
ＸがＮ(窒素)またはＣＨ(水素により置換された炭素)であり、
ＹがＣＨであり、
ＺがＣまたはＮであり、そして
Ｑが式(Ａ)の部分であり、ここで、
Ｒ４が水素、ハロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリール、窒素以外の環原子を介して結合した非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アルキニルであり；
Ｒ５が水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ６が水素または置換アルキルであるか；
または式(Ｂ)の部分であり、ここで、
Ｒ７が非置換もしくは置換アリールであり、そして
Ｒ８がアルキルまたはシクロアルキルであり；
ここで、式(Ａ)および(Ｂ)中のアスタリスク＊は、これらの部分が式Ｉのアミド基のＮＨに結合している結合の印であり；そして
(ａ)Ｒ９およびＲ１０の各々は、互いに独立して水素、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ７−アルキルであるか；または
(ｂ)Ｒ９およびＲ１０が一体となってオキソであるか；または
Ｒ１およびＲ９が一体となって−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、Ｒ２が水素、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルから成る群から選択され、そしてＲ１０が水素である、
式Ｉの化合物がさらに好ましい。
前記に加えて、式Ｉにおいて、以下の意味が、独立して、集合して、または任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい：
(ａ)Ｙが好ましくはＣＨである；
(ｂ)Ｒ１が好ましくは水素またはハロ、好ましくはクロロであるか、またはＲ９と一体となって基−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する；
(ｃ)Ｒ２が好ましくは水素、ハロ、好ましくはクロロ、またはＣ１−４アルキル、好ましくはメチルである；
(ｄ)Ｒ３が好ましくは存在しないか、低級アルコキシ−フェニルまたは水素、最も好ましくは水素である；
(ｅ)Ｒ４が好ましくは水素、ハロゲン、とりわけフルオロまたはヨード、非置換であるかまたはハロ、例えばクロロまたはブロモ、またはシアノで置換されているフェニル；Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｎ−[(Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、例えばＮ−３−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−２−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチル−Ｎ−メチル−アミノまたはＮ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−メチル−Ｎ−メチル−アミノ、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばピロリジノメチル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばピペリジノメチル、ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば４−メチル−、４−エチル−または４−イソプロピル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｎ−ピペリジン−イルアミノ(ここで、該ピペリジニルは環炭素を介して結合しており、非置換であるか、またはＮ−低級アルキル−Ｎ−(１−低級アルキルピペリジン−(２、３または好ましくは４)−イル)−アミノのように低級アルキルで置換されている)、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ−、またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル低級アルキル)−Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、例えば３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−プロピ−１−イニルである；
(ｆ)Ｒ５が好ましくは水素、低級アルコキシ−フェニル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばピロリジノメチル、イミダゾリル、２−Ｃ１−Ｃ７−アルキルイミダゾリル、２,４−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)イミダゾリル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；より好ましくは水素である；
(ｇ)Ｒ６が好ましくはトリフルオロメチルまたは水素である；
(ｈ)Ｒ７が好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、とりわけフルオロまたはクロロ、モルホリニルＣ１−Ｃ４−アルキル、ｄｉ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルキルピペラジニルＣ１−Ｃ４−アルキルで所望によりモノまたはジ置換されているフェニルである；
(ｉ)Ｒ８が好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、またはＣ３−Ｃ４−シクロアルキルである；
(ｊ)Ｒ９が好ましくは水素、Ｃ１−４アルキル、好ましくはメチル、ヒドロキシルであるか、Ｒ１と一体となって基−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するか、またはＲ１０と一体となってオキソである、そして
(ｋ)Ｒ１０が好ましくは水素またはＣ１−４アルキル、好ましくはメチルであるか、またはＲ９と一体となってオキソである。
とりわけ好ましいのは、実施例に記載の式Ｉの化合物、または(とりわけ薬学的に許容される)その塩、新規物質および新規製造法である。
医薬組成物
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、(とりわけ不適切な)タンパク質キナーゼ活性に依存するまたはこのようなタンパク質キナーゼの調節、とりわけ阻害に応答する疾患または障害、とりわけ好ましい上記の障害または障害の治療的(または本発明のより広い局面では予防的)式Ｉの化合物の処置における使用またはその処置法、該使用のための化合物ならびに、とりわけ該使用のための医薬品およびそれらの製造に関する。より一般的に、医薬品は、式Ｉの化合物の場合有用であり、それは、また、それらの(とりわけ薬学的に許容される)塩の形でも存在でき、故に本発明の態様である。
薬理学的に活性の式Ｉの化合物は、例えば、活性成分としての有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、１種以上の(例えば無機または有機、固体または液体)薬学的に許容される担体(担体物質)と共に含む、医薬組成物中に存在でき、またはその製造に使用できる。
本発明はまた、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置(これは、本発明のより広い局面ではまた予防(＝保護)も含む)のために、温血動物、とりわけヒト(または温血動物、とりわけヒト由来の細胞もしくは細胞株、例えばリンパ球)に使用するのに適当な、好ましくは該疾患に対する有効量で式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物にも関する。
本発明の医薬組成物は、薬学的に有効量の薬理学的活性成分を、単独で、または薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(とりわけヒト)に、経腸、例えば経鼻、直腸または経口、または非経腸、例えば動脈内、筋肉内または静脈内投与するためのものである。活性成分の用量は、温血動物種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患および投与形態に依存する。
本発明は、タンパク質キナーゼの(とりわけ不適切な)活性の阻害に応答する疾患の処置法であり；予防的またはとりわけ治療的有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、１種以上の記載の疾患のために、このような処置が必要な動物、とりわけ温血動物、例えばヒトに投与することを含む、方法にも関する。
約７０ｋｇの体重の温血動物、例えばヒトに投与すべき式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の用量は、好ましくは約３ｍｇから約１０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１.５ｇ、最も好ましくは約１００ｍｇから約１０００ｍｇ／ヒト／日であり、好ましくは、例えば同量であり得る１−３回の一用量に分割する。通常、小児には成体量の半量を投与する。
本医薬組成物は、約１％から約９６％、好ましくは約２０％から約９５％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形態、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形であり得る。
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程の手段により製造する。
活性成分の溶液およびまた懸濁液、およびとりわけ等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば活性成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、このような溶液または懸濁液を使用前に製造することが可能である。本医薬組成物は滅菌してよくおよび／また賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよく、そして、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥法により製造する。該溶液または懸濁液は、増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
油中の懸濁液は、油成分として、注射目的に慣用の植物油、合成油または半合成油を含む。とりわけ、酸成分として、８−２２個、とりわけ１２−２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルを特記でき、必要であれば抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加する。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノまたはポリヒドロキシ、例えばモノ、ジまたはトリドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体であるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。故に、以下の脂肪酸エステルの例を特記する：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(Ｃ８からＣ１２の鎖長の飽和脂肪のトリグリセリド、Huels AG, Germany)、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油および落花生油である。
注射または輸液組成物は、慣用法で、滅菌条件下製造する；同様のことがまた該組成物のアンプルまたはバイアルへの充填、および該容器の密封にも適用される。
経口投与用の医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、望むならば得られた混合物を造粒し、そして、望むならばまたは必要により、適当な賦形剤の添加後、該混合物を、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより、得ることができる。活性成分が一定量で拡散または放出することを可能にするプラスチック容器中にそれらを包含させることも可能である。
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えば三リン酸カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばコーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを使用した、例えばデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望により、崩壊剤、例えば上記のデンプン、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、所望により腸溶性のコーティングをほどこされ、それは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または腸溶性コーティングの製造のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを使用する。カプセルは、ゼラチン製の乾燥充填カプセル、および、ゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る、軟、密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および安定化剤と共に、顆粒の形の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、本活性成分は、好ましくは適当な油状賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁しており、また安定化剤および／または抗菌剤を添加することも可能である。染料または色素を、錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセル殻に、例えば同定目的で、または、異なる量の活性成分を示すために、添加し得る。
式Ｉの化合物は、有利には、他の増殖剤と共に使用できる。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少するおよびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とし、減少し、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性物の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、減少し、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；およびテモゾロミド(TEMODAL(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式Ｉの化合物を、標準白血病治療と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Ｉの化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
コード番号、一般名または商標名により同定する活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる上記の化合物は、文献に記載の通り、例えば上記に引用した文献における通り、製造し、投与できる。
式Ｉの化合物はまた、既知の治療法、例えば、ホルモンまたはとりわけ放射線と組み合わせて有利に使用できる。
式Ｉの化合物は、特に放射線増感剤として、とりわけ放射線治療に乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために、使用できる。
“組み合わせ”により、一つの投与単位形態での固定された組み合わせ、または、組み合わせ投与のための複数パーツのキット(ここで、式Ｉの化合物と組み合わせパートナーを独立して同時に、または組み合わせパートナーが、協調的な、例えば、相乗効果を示すことが可能な時間間隔内で別々に、または、何らかのそれらの組み合わせを代表する投与スケジュールの使用により、投与できる)を意味する。例えば、組み合わせは、また、複数パーツのキット、すなわち、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、例えば上記の抗増殖剤から選択される１種以上の他の組み合わせパートナーの同時の、連続的なおよび／または独立した投与を可能にする製品の形でも提供できる。
以下の実施例は、範囲を限定することなく、本発明を説明するために提供する。
温度は摂氏度で測定する。特記しない限り、反応はｒｔで行う。
ＴＬＣ条件：各物質が移動する距離と、溶離剤先端が移動する距離の比率を示すＲｆ値を、シリカゲル薄層プレート５×１０ｃｍ ＴＬＣプレート、シリカゲルＦ２５４(Merck, Darmstadt, Germany)で、下記の溶媒系を使用した薄層クロマトグラフィーにより、決定する。
分析ＨＰＬＣ条件：
システム１
直線勾配２０−１００％ＣＨ３ＣＮ、５分＋１.５分１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５ｎｍで検出、流速１ｍＬ／分、３０℃。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８(７０×４.０ｍｍ)
システム２
直線勾配５−９５％ＣＨ３ＣＮ、２.２０分＋０.５分９５％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５ｎｍで検出、流速２ｍＬ／分、３５℃。カラム：Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ(Waters)３.５μｍ Ｃ１８(３.０ｘ２０ｍｍ)
システム３
直線勾配５−１００％ＣＨ３ＣＮ、８分＋１.８分１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＨＣＯＯＨ)；２１５ｎｍで検出、流速２ｍＬ／分、４０℃。カラム：ＸＥＲＲＡ−ＭＳ(Waters)５μｍ Ｃ１８(５０×４.６ｍｍ)
システム４
直線勾配２０−１００％ＣＨ３ＣＮ、５分＋１分１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５ｎｍで検出、流速１ｍＬ／分、３０℃。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８(７０×４.０ｍｍ)
Figure 0004870150
商標
Ｃｅｌｉｔｅ＝Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標)(The Celite Corporation)＝珪藻土に基づくろ過助剤
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ＝Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ(登録商標)、Machery ＆ Nagel, Deurenの商標、ＨＰＬＣ材料のためのＦＲＧ
実施例１：２−(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
ＤＩＥＡ(０.１５ｍＬ、０.８７ｍｍｏｌ、４.０当量)を、ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中、粗(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−酢酸(５５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)、３−アミノベンゾトリフルオリド(３９ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ、１.１当量)、およびＴＢＴＵ(７７ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ、１.１当量)の冷却(０℃)混合物に滴下する。反応混合物をｒｔまで温め、２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９４：６)により精製し、表題化合物を白色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：３９７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.５２分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１８(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９４：６)。
出発物質を下記の通り製造する：
工程１.１：(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−酢酸
(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−酢酸メチルエステル(０.３４９ｇ、１.３１ｍｍｏｌ)および６Ｎ ＨＣｌ水溶液(３.５ｍＬ)の混合物を撹拌し、３時間還流する。混合物をｒｔまで冷却し、真空で濃縮し、表題化合物の塩酸塩を得る：ＥＳ−ＭＳ：２５４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.２０分での単一ピーク(システム１)。
工程１.２：(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−酢酸メチルエステル
[４−(３−アミノ−ピリジン−４−イルアミノ)−フェニル]−酢酸メチルエステル(０.３５６ｇ、１.３９ｍｍｏｌ)およびオルトギ酸トリエチル(９.２ｍＬ、５５.４ｍｍｏｌ、４０当量)の混合物を撹拌し、２時間還流する。得られる混合物をｒｔまで冷却し、真空で濃縮し、表題化合物をベージュ色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：２６８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.０３分での単一ピーク(システム１)。
工程１.３：[４−(３−アミノ−ピリジン−４−イルアミノ)−フェニル]−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ／ジオキサン(１０ｍＬ、１／１ ｖ／ｖ)中、４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン(０.５００ｇ、３.０６ｍｍｏｌ)(LANCASTER)および(４−アミノ−フェニル)−酢酸(０.４６７ｇ、３.０６ｍｍｏｌ)(Aldrich)の混合物を撹拌し、６時間還流する。混合物をｒｔまで冷却し、真空で濃縮し、粗[４−(３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミノ)−フェニル]−酢酸メチルエステルを得る。ＭｅＯＨ(１５ｍＬ)中、粗エステル(０.５６９ｇ)およびラネーＮｉ(〜０.１４０ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下、ｒｔで２１時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２中残渣の粉末化により、表題化合物をベージュ色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：２５８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.５４分での単一ピーク(システム１)。
実施例２：２−(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１を参照のこと)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５０６.９[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ＝２.３２分での単一ピーク(システム１)。
実施例３：Ｎ−(３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニ−４−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニ−４−イルアミンを用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５０７.２[Ｍ]＋；ｔＲ＝４.３９分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５)。
出発物質を、下記の通りに製造する：
工程３.１：３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−アミン
５−アミノ−２−ブロモベンゾトリフルオリド(Dakwood Products, Inc.)(５００ｍｇ、２.１ｍＭｏｌ)、３−クロロフェニルボロン酸(９７０ｍｇ、６.２ｍＭｏｌ、３当量)(Aldrich)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(７０ｍｇ、０.０１８ｍＭｏｌ、０.０３当量)、Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍ Ｈ２Ｏ溶液、５ｍＬ、１０ｍＭｏｌ、４.７６当量)、およびトルエン(１４ｍＬ)の混合物を還流下で１時間撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、ろ過ケイクをＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで洗浄する。層を分離させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２×６０ｍＬ)。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、真空で濃縮する。粗物質のＭＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ)精製により、表題化合物を得る：ＭＳ：２７０.０[Ｍ−２]−；ＨＰＬＣ ＤｔＲｅｔ＝４.９。
実施例４：Ｎ−(３’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニ−４−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、３’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニ−４−イルアミンを用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する(工程３.１を参照のこと)。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５５２.８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.５０分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９４：６)。
実施例５：Ｎ−｛４−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２−(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、４−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５１１.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.７２分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
出発物質を、下記の通りに製造する：
工程５.１：４−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)中、Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−(４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１,３−ジアミン(１ｇ、３.２８ｍｍｏｌ)およびラネーＮｉ(〜０.３００ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下、ｒｔにて２時間４０分間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮して表題化合物を褐色油として得る：ＥＳ−ＭＳ：２７６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.３０分での単一ピーク(システム１)。
工程５.２：Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−(４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１,３−ジアミン
２−ブロモ−５−ニトロベンゾトリフルオリド(ALFA ACSAR)(１ｇ、３.７０ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ,Ｎ’−トリメチルプロピレンジアミン(ALDRICH)(０.６５ｍＬ、４.４０ｍｍｏｌ、１.２当量)の混合物を、１３０℃にて１８時間、密封管中で撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、Ｅｔ２Ｏで粉末化し、ろ過する。ろ液を濃縮し、表題化合物を黄色油として得る。ろ過器中の残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９７：３)により精製し、さらなる量の表題化合物を合わせた収量で得る：ＥＳ−ＭＳ：３０６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；Ｒｆ＝０.３０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９７：３)。
実施例６：Ｎ−｛４−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２−(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、４−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４９７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.５３分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
出発物質を、下記の通りに製造する：
工程６.１：４−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
表題化合物を、４−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−アニリンから出発する以外、工程５.１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２６２.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.２０分での単一ピーク(システム１)。
工程６.２：Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−(４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−エタン−１,２−ジアミン
表題化合物を、Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン(Fluka)を用いる以外、工程５.２に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２９２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.１９分(システム１)；Ｒｆ＝０.１９(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５)。
実施例７：Ｎ−(３’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニ−４−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、３’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニ−４−イルアミンおよび(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５５２.８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝５.２４分(システム１)；Ｒｆ＝０.２０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４)。
出発物質を、下記の通りに製造する：
工程７.１：(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸
方法Ａ
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いる以外、工程１.１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２５４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.３５分(システム１)。
方法Ｂ
キシレン(１.５ｍＬ)中、４−ヨードフェニル酢酸(４００ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ)、４−アザベンゾイミダゾール(２７３ｍｇ、２.２９ｍｍｏｌ、１.５当量)、トランス,トランス−ジベンジリデンアセトン(１７.９ｍｇ、０.０７６３ｍｍｏｌ、０.０５当量)、１,１０−フェナントロリン(３０３ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(Ｉ)ベンゼン複合体(１９.２ｍｇ、０.０７６３ｍｍｏｌ、０.０５当量)、およびＣｓ２ＣＯ３(５４７ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ)の混合物を、１２５℃にて８０時間撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、真空で濃縮する。残渣を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出する。水層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加により酸性とし、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出する。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、濃縮する。残渣を逆相ＭＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ)により精製し、表題化合物を得る。
工程７.２：(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸メチルエステル
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いる以外、工程１.２に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２６８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.２０分(システム１)。
工程７.３：[４−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ(４０ｍＬ)中、[４−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−酢酸メチルエステル(２ｇ、９.５０ｍｍｏｌ)およびラネーＮｉ(〜０.６００ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下、ｒｔで４時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮して表題化合物を灰色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：２５８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.３０分(システム１)；Ｒｆ＝０.１５(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１)。
工程７.４：[４−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ／ジオキサン(１００ｍＬ；１：１、ｖ／ｖ)中、２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン(５.０ｇ、３１.４ｍｍｏｌ)、(４−アミノ−フェニル)−酢酸(４.７５ｇ、３１.４ｍｍｏｌ)、およびジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液(７.８５ｍＬ、３１.４ｍｍｏｌ)の混合物を撹拌し、３０時間還流する。(４−アミノ−フェニル)−酢酸(４.７５ｇ、３１.４ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を撹拌し、さらに１８時間還流する。反応混合物をｒｔまで冷却し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、濃縮する。粗生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５→６０：４０)の精製により、表題化合物を赤色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：２８８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.７１分(システム１)；Ｒｆ＝０.２０(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１)。
工程７.５：３’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−アミン
表題化合物を、３−ブロモフェニルボロン酸(Aldrich)を用いる以外、１−(３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−３−｛４−[２−(４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ)−ピリミジン−４−イルオキシ]−２−メチル−フェニル｝−ウレアについて実施例３(工程３.１)に記載の通りに製造する。表題化合物：ＭＳ：３１５.９[Ｍ−１]−；ＨＰＬＣＤｔＲｅｔ＝４.９；Ｒｆ＝０.１６(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１)。
実施例８：２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程７.１)および４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１を参照のこと)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５０９.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.０７分(システム１)；Ｒｆ＝０.１０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１)。
実施例９：Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程７.１)および４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１を参照のこと)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５２３.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.００分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９５：５)。
実施例１０：２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程７.１)および４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１を参照のこと)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５３７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.０８分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９５：５)。
実施例１１：Ｎ−｛４−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程７.１)および４−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(工程５.１)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５１１.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.３３分での単一ピーク(システム１)。
実施例１２：２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−(４−ヨード−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程７.１)および４−ヨード−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５２２.７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.７２分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.２５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５)。
出発物質を、下記の通りに製造する：
工程１２.１：４−ヨード−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中、１−ヨード−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン(ＷＯ００／０９４９５を参照のこと)(０.５００ｇ、１.５８ｍｍｏｌ)およびラネーＮｉ(〜０.１００ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下、ｒｔで２時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮して表題化合物を褐色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：２８５.８[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ＝４.４９分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.３３(ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、２：３)。
実施例１３：Ｎ−(４’−シアノ−２−トリフルオロメチル−ビフェニ−４−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
ＥｔＯＨ(０.２ｍＬ)中、４−シアノフェニルボロン酸(６２ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、２当量)の混合物を、トルエン(１ｍＬ)中、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−(４−ヨード−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(実施例１２)(１１０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)２(５ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ、０.０３当量)、Ｎａ２ＣＯ３(水中２Ｍ溶液、０.４２ｍＬ、０.８４ｍｍｏｌ、４当量)の混合物に、還流しながら滴下する。反応混合物を、撹拌しながら１時間還流し、ｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。水層を分離させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、真空下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４)により、表題化合物を白色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：４９５.９[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ＝４.６８分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４)。
実施例１４：２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−(４’−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ビフェニ−３−イル)−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程７.１)および４’−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ビフェニ−３−イルアミンを用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５０２.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝５.００分(システム１)；Ｒｆ＝０.２１(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１４.１：４’−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ビフェニ−３−イルアミン
表題化合物を、３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオリド(RYAN SCIENTIFIC)および４−メトキシフェニルボロン酸(Aldrich)を用いる以外、実施例１３に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２６６.０[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ＝４.６１分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.２０(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１)。
実施例１５：２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−｛４−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程７.１)および４−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５２３.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.３３分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１８(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１５.１：４−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ＥｔＯＨ(２０ｍＬ)中、メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−(４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)アミン(０.８１２ｇ、２.５６ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(１０％)(０.２００ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下、ｒｔで１時間２５分撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮して表題化合物を黄色油として得る：ＥＳ−ＭＳ：２８８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.５０分での単一ピーク(システム１)。
工程１５.２：メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−(４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)アミン
表題化合物を、１−メチル−４−(メチルアミノ)−ピペリジン(Aldrich)を用いる以外、工程５.２に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３１８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.４４分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.４２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９５：５)。
実施例１６：２−(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１を参照のこと)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５７０.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.４６分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.２６(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程１６.１：(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸
(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸エチルエステル(０.３２５ｇ、１.０３ｍｍｏｌ)、０.５Ｎ ＬｉＯＨ水溶液(２ｍＬ)、およびＴＨＦ(２ｍＬ)の混合物を、４０℃で１時間撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、次いで、０.５Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加により酸性とする。得られる沈殿を真空ろ過により集め、表題化合物を白色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：２８８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.００分での単一ピーク(システム１)。
工程１６.２：(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸エチルエステル
表題化合物を、[４−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−２−クロロ−フェニル]−酢酸エチルエステルを用いる以外、工程１.２に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３１６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.２４分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１６(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１)。
工程１６.３：[４−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−２−クロロ−フェニル]−酢酸エチルエステル
表題化合物を、[２−クロロ−４−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステルおよび溶媒としてＥｔＯＨを用いる以外、工程７.３に記載の通りに製造する。反応混合物をｒｔで２２時間撹拌する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３０６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.０６分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１６(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１)。
工程１６.４：[２−クロロ−４−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステル
ＥｔＯＨ／ジオキサン(２０ｍＬ；１：１、ｖ／ｖ)中、２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン(０.６００ｇ、３.８０ｍｍｏｌ)(Aldrich)および(４−アミノ−２−クロロ−フェニル)−酢酸エチルエステル(ＷＯ９７／２１６６５を参照のこと)(０.８００ｇ、３.８０ｍｍｏｌ)の混合物を撹拌し、７２時間還流する。混合物をｒｔまで冷却し、真空下で濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７／３)により精製し、赤色固体を得て、それをＥｔ２Ｏで粉末化し、表題化合物をオレンジ色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：３３６.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝５.５９分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.３９(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３)。
実施例１７：２−(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程１６.１)および４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１を参照のこと)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５４２.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.３１分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１６(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
実施例１８：２−(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−エチルｌ−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程１６.１)および４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１を参照のこと)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５５６.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.３６分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１３(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
実施例１９：２−(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−｛４−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトアミド
表題化合物を、(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程１６.１)および４−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(工程５.１)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５４４.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.６６分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.２８(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
実施例２０：２−(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−酢酸および４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１を参照のこと)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５０８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.８４分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２０.１：(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−酢酸
方法Ａ
表題化合物を、(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いる以外、工程１.１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２５３.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.３６分での単一ピーク(システム１)。
方法Ｂ
(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−酢酸メチルエステル(０.５３５ｇ、２.０１ｍｍｏｌ)、ＬｉＯＨ水溶液(１Ｎ、２ｍＬ、２.００ｍｍｏｌ)、およびＴＨＦ(２ｍＬ)の混合物を、４５℃にて３時間撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、０.５Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ５まで酸性とする。得られる白色沈殿を真空ろ過により集め、表題化合物を得る：ＥＳ−ＭＳ：２５３.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.３６分での単一ピーク(システム１)。
方法Ｃ
キシレン(１２ｍＬ)中、４−ヨードフェニル酢酸(４.４ｇ、１６.８ｍｍｏｌ)、ベンゾイミダゾール(２.９８ｇ、２５.２ｍｍｏｌ、１.５当量)、トランス,トランス−ジベンジリデンアセトン(１９７ｍｇ、０.８４０ｍｍｏｌ、０.０５当量)、１,１０−フェナントロリン(３.３３ｇ、１６.８ｍｍｏｌ)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(Ｉ)ベンゼン複合体(２１１ｍｇ、０.８４０ｍｍｏｌ、０.０５当量)、およびＣｓ２ＣＯ３(６ｇ、１８.５ｍｍｏｌ)の混合物を、１２５℃にて８８時間撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、真空下で濃縮する。残渣を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出する。水層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加により酸性とする。得られる沈殿(バッチ１)を、真空ろ過により集める。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、濃縮する。残渣(バッチ２)をバッチ１と合わせ、Ｅｔ２Ｏで粉末化し、３.５８ｇの表題化合物を得る。
工程２０.２：(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−酢酸メチルエステル
表題化合物を、[４−(２−アミノ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸メチルエステルを用いる以外、工程１.２に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２６７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.００分での単一ピーク(システム１)。
工程２０.３：[４−(２−アミノ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)中、[４−(２−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸メチルエステル(０.７００ｇ、２.４５ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(１０％)(０.２４０ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下、ｒｔで３時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮して表題化合物を黒色油として得る：ＥＳ−ＭＳ：２５７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.０４分での単一ピーク(システム１)。
工程２０.４：[４−(２−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)中、[４−(２−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸(１.０ｇ、３.６８ｍｍｏｌ)および濃ＨＣｌ(０.４ｍＬ)の混合物を撹拌し、１時間抽出し、ｒｔまで冷却し、真空下で濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、濃縮する。粗生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１)により、表題化合物を赤色油として得る：ＥＳ−ＭＳ：２８７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝５.０１分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.２０(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１)。
工程２０.５：[４−(２−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸
２−ニトロフルオロベンゼン(１.５ｍＬ、１４.２ｍｍｏｌ、１.５当量)(Aldrich)、４−アミノフェニル酢酸(１.４４ｇ、９.５ｍｍｏｌ)およびＫＦ(０.５５０ｇ、９.５ｍｍｏｌ)の混合物を、密封管中、１７０℃にて１６時間撹拌する。その後、反応混合物をｒｔまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９５：５)で粉末化し、ろ過し、ろ液を濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３→９５：５)により精製し、表題化合物を赤色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：２７３.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.４４分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.２０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５)。
実施例２１：２−(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−Ｎ−｛４−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトアミド
表題化合物を、(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−酢酸(工程２０.１)および４−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(工程１５.１)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５２２.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.１５分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１９(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
実施例２２：２−(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−Ｎ−｛４−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトアミド
表題化合物を、(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−酢酸(工程２０.１)および４−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(工程５.１)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５１０.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.１２分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１４(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
実施例２３：２−(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−Ｎ−｛４−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトアミド
表題化合物を、(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−酢酸(工程２０.１)および４−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(工程６.１)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４９６.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.００分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１４(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
実施例２４：２−(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−Ｎ−(４’−シアノ−２−トリフルオロメチル−ビフェニ−４−イル)−アセトアミド
表題化合物を、(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−酢酸(工程２０.１)および４’−アミノ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニトリルを用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４９６.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.３７分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２４.１：４’−アミノ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニトリル
表題化合物を、５−アミノ−３−ブロモベンゾトリフルオリド(OAKWOOD PRODUCTS; Inc.)および１.５当量の４−シアノフェニルボロン酸(MATRIX SCIENTIFIC)を用いる以外、実施例１３に記載の通りに製造する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１)により、表題化合物を白色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：２６２.０[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ＝４.３７分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.０９(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１)。
実施例２５：２−｛４−[５−(４−メトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−１−イル]−フェニル｝−Ｎ−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、｛４−[５−(４−メトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−１−イル]−フェニル｝−酢酸および４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：６１３.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.５６分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２５.１：｛４−[５−(４−メトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−１−イル]−フェニル｝−酢酸
表題化合物を、｛４−[５−(４−メトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−１−イル]−フェニル｝−酢酸エチルエステルを用いる以外、工程２０.１(方法Ｂ)に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３５９.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.６０分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.２６(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
工程２５.２：｛４−[５−(４−メトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−１−イル]−フェニル｝−酢酸エチルエステル
トルエン／ＥｔＯＨ(１２ｍＬ；５：１、ｖ／ｖ)中、[４−(５−ブロモ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−フェニル]−酢酸エチルエステル(０.３００ｇ、０.８４ｍｍｏｌ)、４−メトキシフェニルボロン酸(０.１５２ｇ、１.００ｍｍｏｌ、１.２当量)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１８ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ、０.０３当量)、Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍ Ｈ２Ｏ溶液、１.７ｍＬ、３.３４ｍｍｏｌ、４当量)の混合物を撹拌し、２時間還流する。ＥｔＯＨ(１ｍＬ)中、ボロン酸(０.１００ｇ、０.６６ｍｍｏｌ)をさらに添加後、反応混合物を撹拌し、３０分間還流し、ｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してろ過する。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、真空下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１)により、表題化合物を黄色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：３８７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.２７分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.２４(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１)。
工程２５.３：[４−(５−ブロモ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−フェニル]−酢酸エチルエステル
表題化合物を、[４−(２−アミノ−４−ブロモ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステルを用いる以外、工程１.２に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３６１.０[Ｍ＋２]＋；ｔＲ＝４.１６分での単一ピーク(システム１)。
工程２５.４：[４−(２−アミノ−４−ブロモ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステル
ＥｔＯＨ(２０ｍＬ)中、[４−(４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステル(１.０ｇ、２.６４ｍｍｏｌ)およびラネーＮｉ(〜０.３００ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下、ｒｔにて２.５時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮する。粗生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３)により、表題化合物を淡ピンク色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：３５１.０[Ｍ＋２]＋；ｔＲ＝４.８２分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１６(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３)。
工程２５.５：[４−(４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステル
ＮＭＰ(５０ｍＬ)中、１−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン(MATRIX SCIENTIFIC)(１０.７ｇ、４８.７ｍｍｏｌ)および４−アミノフェニル酢酸エチルエステル(８.７ｇ、４８.７ｍｍｏｌ)の混合物を、１１０℃で４８時間撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、濃縮する。粗生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１)により、表題化合物をオレンジ色油として得る：ＥＳ−ＭＳ：３８０.９[Ｍ＋２]＋；ｔＲ＝５.７５分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.２７(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１)。
実施例２６：Ｎ−[４−(３−ジメチルアミノ−プロピ−１−イニル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
プロピルホスホン酸無水物(ＤＭＦ中５０％、０.６９ｍＬ、１.１９ｍｍｏｌ、２当量)を、ＤＭＦ(２.０ｍＬ)中、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程７.１)(０.１５０ｇ、０.５９ｍｍｏｌ)、４−(３−ジメチルアミノ−プロピ−１−イニル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(０.１３８ｇ、０.５７ｍｍｏｌ、０.９５当量)、ＤＭＡＰ(１０ｍｇ)、およびＥｔ３Ｎ(０.８２ｍＬ、５.９３ｍｍｏｌ、１０当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下、ｒｔにて添加する。反応混合物をｒｔにて１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、濃縮する。残渣を、逆相ＭＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ)により精製し、表題化合物を白色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：４７７.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.２０分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.０６(ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３(ＭｅＯＨ中２Ｎ)、９５：５)。
出発物質を下記の通りに製造する：
工程２６.１：４−(３−ジメチルアミノ−プロピ−１−イニル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ジメチル−[３−(４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロプ−２−イニル]−アミン(２.０ｇ、７.４ｍｍｏｌ)、鉄粉(１.６５ｇ、２９.４ｍｍｏｌ、４当量)、ＡｃＯＨ(５ｍＬ)、Ｈ２Ｏ(１０ｍＬ)、およびＥｔＯＨ(４０ｍＬ)の混合物を、８０℃で３０分間撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、１Ｍ ＮＨ３水溶液の添加により塩基性とし、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過する。ろ液を部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３(ＭｅＯＨ中２Ｎ)、９５：５)により精製し、表題化合物を褐色油として得る：ＥＳ−ＭＳ：２４３.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.４９分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３(ＭｅＯＨ中２Ｎ)、９５：５)。
工程２６.２：ジメチル−[３−(４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピ−２−イニル]−アミン
ｔ−Ｂｕ３Ｐ(ジオキサン中０.２５Ｍ、８.９ｍＬ、２.２ｍｍｏｌ、０.２当量)、３−ジメチルアミノ−１−プロピン(FLUKA)(１.６５ｍＬ、１５.６ｍｍｏｌ、１.４当量)およびｉ−Ｐｒ２ＮＨ(２.０ｍＬ、１４.４ｍｍｏｌ、１.３当量)を、ジオキサン(１０ｍＬ)中、５−ニトロ−２−ブロモベンゾトリフルオリド(ALDRICH)(３ｇ、１１.１ｍｍｏｌ)、ＣｕＩ(０.１４８ｇ、０.７８ｍｍｏｌ、０.０７当量)およびＰｄ(ＰｈＣＮ)２Ｃｌ２(０.４２７ｇ、１.１ｍｍｏｌ、０.１当量)の混合物に順に添加する。反応混合物をｒｔにて４８時間撹拌する。その後、Ｐｄ(ＰｈＣＮ)２Ｃｌ２(０.１００ｇ)を添加する。さらに２４時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してろ過する。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３(ＭｅＯＨ中２Ｎ)、９５：５)による粗物質の精製により、表題化合物を褐色油として得る：ＥＳ−ＭＳ：２７３.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.０６分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.１３(ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３(ＭｅＯＨ中２Ｎ)、９５：５)。
実施例２７：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程７.１)および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(J. Med. Chem. 45, 2994−3008 (2002)を参照のこと)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４６５.５[Ｍ＋Ｈ]＋；1H NMR (CDCl3) 8.55 (d, J＝3.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, J＝8.2 Hz), 7.83 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.52−7.48 (m, 1H), 7.45 (d, J ＝8.2 Hz, 2H), 7.42−7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 1H, NH), 7.16 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。
実施例２８：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−プロピオンアミド
ＤＭＦ０.５ｍｌ中、(Ｒ／Ｓ−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−プロピオン酸(工程２８.１)の溶液を、ＤＭＦ１ｍＬ中、ＨＡＴＵ(４２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ)およびＥｔ３Ｎ(５０μＬ、０.３６ｍｍｏｌ、３当量)の溶液に添加し、ｒｔにて５分間振とうする。次いで、ＤＭＦ(１ｍＬ)中、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(０.１ｍｍｏｌ)の溶液を添加する。混合物をｒｔにて２４時間振とうし、その後６０℃にて３時間加熱する。ＤＭＦ１ｍＬ中、ＨＡＴＵ(４２ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ、１.１当量)およびＥｔ３Ｎ(５０μＬ、０.３６ｍｍｏｌ、３当量)をさらに添加し、混合物を３５℃にて１８時間振とうした。その後、反応混合物を、塩基性アルミナのＳＰＥカートリッジを通してろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４６５.０１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.６分(システム３)。
工程２８.１
Ｒ／Ｓ−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルをＭｅＯＨ(２ｍＬ)中に溶解し、１Ｍ ＬｉＯＨ(１ｍＬ)を添加する。混合物を６０℃にて３０分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をｐＨ４まで酸性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ＡＣＮ／水を用いて逆相ＭＰＬＣにより精製する。(Ｒ／Ｓ−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−プロピオン酸を、無色の固体として得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２６８.２４：[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.３分(システム２)。
工程２８.２：Ｒ／Ｓ−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルおよび２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
ＤＭＳＯ(３０ｍＬ)中、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程７.１)(１ｇ、３.９５ｍｍｏｌ)、粉末ＫＯＨ(９００ｍｇ、１３.８ｍｍｏｌ)およびヨードメタン(７４３μＬ、１１.８ｍｍｏｌ)の溶液を、ｒｔにて１６時間撹拌する。ヨードメタン(７４３μＬ、１１.８ｍｍｏｌ)をさらに添加し、２時間撹拌する。反応を真空で濃縮し、酢酸エチル中に分取し、水で洗浄し、次いで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１／１)を用いてＭＰＬＣにより精製し、Ｒ／Ｓ−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルおよび２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得る。
Ｒ／Ｓ−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル：ＥＳ−ＭＳ：２８２.３２[Ｍ−Ｈ]＋；ｔＲ＝１.３分(システム２)。
２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：ＥＳ−ＭＳ：２９６.２８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.５分(システム２)。
実施例２９：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)イソブチルアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸を用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４７９.０５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.９分(システム３)。
工程２９.１：２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを用いる以外、工程２８.１の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２８２.３８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.５分(システム２)。
実施例３０：(Ｓ／Ｒ)−Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−ヒドロキシ−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−２−オキソ−アセトアミド(実施例３１)(２８ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(５ｍＬ)中に溶解し、水(０.５ｍＬ)中ＮａＢＨ４(９.２ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)の溶液を添加する。反応混合物をｒｔにてＮ２下で１時間撹拌する。その後、反応を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ(０.２５ｍＬ)を添加する。粗物質をＥｔＯＡｃ中に分取し、１Ｍ ＬｉＯＨおよび塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して(Ｓ／Ｒ)−Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−ヒドロキシ−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミドを無色固体として得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４８１.０７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.６分(システム２)。
実施例３１：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−２−オキソ−アセトアミド
(ＤＭＦ(４ｍＬ)中、４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−オキソ−酢酸、ＨＡＴＵ(１０４ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ、１.１当量)およびトリエチルアミン(０.１０２ｍＬ、０.７３ｍｍｏｌ)の溶液を、Ｎ２下で５分間撹拌する。その後、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを添加し、２時間後、さらに１.２当量のＨＡＴＵを添加し、さらに２時間後、さらに１.２当量のＨＡＴＵを添加する。４時間後、ＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に分取し、１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨおよび最後に塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣をＡＣＮ／水を用いる逆相ＭＰＬＣにより精製し、Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−２−オキソ−アセトアミドを黄色油として得る。表題化合物：４７９.０５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.９分(システム２)。
工程３１.１：(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−オキソ−酢酸
ＴＨＦ(４ｍＬ)中、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−オキソ−酢酸エチルエステル(１２３ｍｇ、０.４１７ｍｍｏｌ)および１Ｎ ＬｉＯＨ(０.５ｍＬ、０.５ｍｍｏｌ)の混合物を、ｒｔで５分間撹拌する。その後、１Ｍ ＨＣｌ(５００μＬ)を添加し、得られる沈殿をろ過により取り出す。(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−オキソ−酢酸を、灰色固体として得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ＝２６８.０５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝０.８分(システム２)。
工程３１.２：(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−オキソ−酢酸エチルエステル
[４−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]オキソ−酢酸エチルエステル(１９５ｍｇ、０.５４７ｍｍｏｌ)の溶液を、オルトギ酸トリエチル(５ｍＬ)を、１４４℃で５時間加熱する。反応混合物を、一晩冷蔵庫に入れ、その後、さらに５時間還流する。溶媒を除き、生成物をＡＣＮ／水を用いる逆相ＭＰＬＣにより精製し、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−オキソ−酢酸エチルエステルを得る。ＥＳ−ＭＳ：２９６.１０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.４分(システム２)。
工程３１.３：[４−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−オキソ−酢酸エチルエステル
１０％Ｐｄ／Ｃ(９ｍｇ)を、エタノール(２ｍＬ)中、[４−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]オキソ−酢酸エチルエステル(２６７ｍｇ、０.８４７ｍｍｏｌ)の溶液に添加する。混合物をＨ２下でｒｔにて１.５時間撹拌する。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通してろ過し、溶媒を真空下で除去し、[４−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]オキソ−酢酸エチルエステルを黄色固体として得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２８６.１０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝０.９分(システム２)。
工程３１.４：[４−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−オキソ−酢酸エチルエステル
エタノール(４ｍＬ)中、(４−アミノ−フェニル)−オキソ−酢酸エチルエステル(３４７ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ)、２−クロロ−３−ニトロピリジン(２９４ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ)およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(０.４５ｍＬ、１.８ｍｍｏｌ)の混合物を、１４時間還流する。さらに０.４５ｍＬのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物を５時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、得られる沈殿をろ過により取り出す。[４−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]オキソ−酢酸エチルエステルを、オレンジ色固体として得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３１５.９９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.７分(システム２)。
工程３１.５：(４−アミノ−フェニル)−オキソ−酢酸エチルエステル
エタノール(２ｍＬ)中、(４−ニトロ−フェニル)−オキソ−酢酸エチルエステル(５００ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)および１０％ Ｐｄ／Ｃ(２３３ｍｇ)の混合物を、水素下で１１時間撹拌する。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通してろ過し、濃縮する。(４−アミノ−フェニル)−オキソ−酢酸エチルエステルの黄色固体を得る。表題化合物：ｔＲ＝１.１分(システム２)。
実施例３２：(Ｒ／Ｓ)−５−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
ＨＡＴＵ(４６.７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(２９.５μＬ、０.２１ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(２.５ｍＬ)中、(Ｒ／Ｓ)−５−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸(３０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)の溶液に添加する。反応物をｒｔにて２分間撹拌し、その後、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(２１.５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)を添加する。ｒｔにて８時間撹拌後、ＤＭＦを真空下で除去する。残渣を、溶離液としてＡＣＮ／水を用いて逆相ＭＰＬＣにより精製し、５−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミドを、白色固体として得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４９１.００[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ＝１.６分(システム２)。
工程３２.１：５−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸
ＴＨＦ(１.７ｍＬ)中、５−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸エチルエステル(２９７ｍｇ、０.９２４ｍｍｏｌ)および１Ｎ ＬｉＯＨ(１ｍＬ、１ｍｍｏｌ)の溶液を、ｒｔにて１５分撹拌する。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡＣ中に分取し、１Ｎ ＬｉＯＨで洗浄する。水層を１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。(Ｒ／Ｓ)−５−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸を、褐色固体として得る。表題化合物：1H NMR (DMSO−d6): 9.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (d, 1H) 7.9 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H) 4.4 (m, 1H), 3.0 (m, 2H)；ｔＲ＝０.９分(システム２)。
工程３２.２：(Ｒ／Ｓ)−５−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸エチルエステル
オルトギ酸トリエチル(２５ｍＬ)中、(Ｒ／Ｓ)−５−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸エチルエステル(７５４ｍｇ、２.４２ｍｍｏｌ)の溶液を、１４５℃で３０分間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出して精製する。(Ｒ／Ｓ)−５−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸エチルエステルを、無色固体として得る。表題化合物：1H NMR: (DMSO−d6): 9.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (d, 1H) 7.9 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H) 4.5 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 1.2 (t, 3H)；ｔＲ＝１.２分(システム２)。
工程３２.３：(Ｒ／Ｓ)−５−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸エチルエステル
１０％Ｐｄ／Ｃ(２９８ｍｇ)を、エタノール(２５ｍＬ)中、(Ｒ／Ｓ)−５−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸エチルエステル(９５６ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ)の溶液に添加する。混合物をＨ２下でｒｔにて２時間撹拌し、その後、ｃｅｌｉｔｅを通してろ過する。溶媒を真空下で除去し、(Ｒ／Ｓ)−５−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸エチルエステルを黄色固体として得る。表題化合物：ｔＲ＝０.９分(システム２)。
工程３２.４：(Ｒ／Ｓ)−５−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸エチルエステル
エタノール(１５ｍＬ)中、２−クロロ−３−ニトロピリジン(１.４８ｇ、９.０３ｍｍｏｌ)、(Ｒ／Ｓ)−５−アミノ−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸エチルエステル(１.９８ｇ,９.０３ｍｍｏｌ)およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(２.３ｍＬ、９.０ｍｍｏｌ)の混合物を、９時間還流する。反応混合物を一晩ｒｔに置き、その後、さらに当量のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを添加する。４時間の還流の後、溶媒を蒸発させ、粗混合物をＭＰＬＣによりＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、(Ｒ／Ｓ)−５−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸エチルエステルを赤色固体として得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３４２.１９[Ｍ＋Ｈ]＋、ｔＲ＝１.６分(システム２)。
工程３２.５：(Ｒ／Ｓ)−５−アミノ−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸エチルエステル
(Ｒ／Ｓ)−５−ニトロ−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸エチルエステル(３ｇ、１２ｍｍｏｌ)(Gadient, Fulvio; Suess, Rudolf. Indane carboxylic acids., ＤＥ２５０５４４７)を、窒素下でｒｔにて、エタノール(５０ｍＬ)中、塩化錫(II)(１３.９ｇ、６０.２ｍｍｏｌ)の撹拌懸濁液に５分かけて少しずつ添加しする。その後、反応物を３０分間還流し、ｒｔまで冷却し、氷水に注ぎ、１Ｍ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９に合わせる。混合物をジエチルエーテルで抽出し、その後、塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、(Ｒ／Ｓ)−５−アミノ−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸エチルエステルを淡黄色固体として得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２１９.９６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝０.８分(システム２)。
実施例３３：(Ｒ／Ｓ)−５−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−インダン−１−カルボン酸(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−アミド
表題化合物を、５−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−インダン−１−カルボン酸を用いる以外、実施例３１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４９１.３８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.７分(システム２)。
工程３３.１：５−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−インダン−１−カルボン酸
１Ｍ ＬｉＯＨ(１.８ｍＬ、１.８ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２ｍＬ)中、(Ｒ／Ｓ)−５−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−インダン−１−カルボン酸エチルエステル(５５０ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ)の溶液に添加する。ＥｔＯＨ(２ｍＬ)を添加し、１０分後、１Ｎ ＮａＯＨ(２.５ｍＬ)を添加する。混合物をｒｔにて１.５時間撹拌し、その後、１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性とする。水を反応混合物に添加し、化合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、(Ｒ／Ｓ)−５−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−インダン−１−カルボン酸を白色固体として得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２８０.０９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.０分(システム２)。
工程３３.２：(Ｒ／Ｓ)−５−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−インダン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、(Ｒ／Ｓ)−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−インダン−１−カルボン酸エチルエステルを用いる以外、実施例３２.２に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３０８.１２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.３分(システム２)。
工程３３.３：(Ｒ／Ｓ)−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−インダン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、(Ｒ／Ｓ)−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−インダン−１−カルボン酸エチルエステルを用いる以外、実施例３２.３に記載の通りに製造する。ＥＳ−ＭＳ：２９８.１７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.０分(システム２)。
工程３３.４：(Ｒ／Ｓ)−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−インダン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、(Ｒ／Ｓ)−５−アミノ−インダン−１−カルボン酸エチルエステルを用いる以外、実施例３２.４に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３２８.１４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.９分(システム２)。
工程３３.５：(Ｒ／Ｓ)−５−アミノ−インダン−１−カルボン酸エチルエステル
(Ｒ／Ｓ)−５−ニトロ−３−オキソ−インダン−１−カルボン酸エチル(１０ｇ、４０.１ｍｍｏｌ)(Gadient, Fulvio; Suess, Rudolf. Indane carboxylic acids., ＤＥ２５０５４４７)を、酢酸(１２０ｍＬ)および過塩素酸(６ｍＬ)中に溶解する。１０％Ｐｄ／Ｃ(５００ｍｇ)を添加し、混合物を４バールの水素下で８時間撹拌する。ｃｅｌｉｔｅを通してろ過後、溶液を濃縮し、残渣を、０℃にて水酸化アンモニウムを用いて塩基性とする。水相をジエチルエーテルで洗浄し(２×)、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで酸性とする。水を減圧下で除去する。残渣をＥｔＯＨ中に分取し、沈殿をろ過により除き、その後、ろ液を濃縮する。残渣を１２０ｍＬのＥｔＯＨ中に分取し、５ｍＬの硫酸を添加する。混合物を８０℃で４時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで分取し、１Ｍ ＮａＯＨ(２×)および塩水(１×)で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ(１００％)からＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９７.５：２.５)で精製する。表題化合物を褐色油として得る。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２０６.０８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝０.９分(システム２)。
実施例３４：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４６５.０７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.１分(システム３)。
工程３４.１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
０.５ｍＬのトルエン中、ｏ−トリル−ヒドラジン塩酸塩(０.３ｍｍｏｌ)の溶液と、４,４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル(３７５ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１０当量)およびＥｔ３Ｎ(８４μＬ、０.６ｍｍｏｌ、２当量)を、１１０℃で一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡＣ中に分取し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄する。その後、有機層を濃縮し、残渣を１ｍＬのエタノールおよび１ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ中に希釈する。混合物をｒｔにて１５分間置き、その後、それを濃縮する。粗製５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを、実施例３４の製造に用いる。
実施例３５：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−エチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−エチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４７９.１０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.３分(システム３)。
工程３５.１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−エチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を、２−エチル−フェニルヒドラジン塩酸塩を用いる以外、工程３４.１に記載の通りに製造する。
実施例３６：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４６９.０４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.０分(システム３)。
工程３６.１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を、２−フルオロ−フェニルヒドラジン塩酸塩を用いる以外、工程３４.１に記載の通りに製造する。
実施例３７：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−クロロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−クロロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４８５.０３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.０８分(システム３)。
工程３７.１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−クロロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を、２−クロロ−フェニルヒドラジン塩酸塩を用いる以外、工程３４.１に記載の通りに製造する。
実施例３８：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５１９.０５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.０８分(システム３)。
工程３８.１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を、２−トリフルオロメチル−フェニルヒドラジン塩酸塩を用いる以外、工程３４.１に記載の通りに製造する。
実施例３９：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４８１.０７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.０２分(システム３)。
工程３９.１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を、２−メトキシ−フェニルヒドラジン塩酸塩を用いる以外、工程３４.１に記載の通りに製造する。
実施例４０：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４−ジメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４−ジメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４７９.１１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.２４分(システム３)。
工程４０.１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,４−ジメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を、２,４−ジメチル−フェニルヒドラジン塩酸塩を用いる以外、工程３４.１に記載の通りに製造する。
実施例４１：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４８７.０１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.１０分(システム３)。
工程４１.１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(２,５−ジフルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を、２,５−ジフルオロ−フェニルヒドラジン塩酸塩を用いる以外、工程３４.１に記載の通りに製造する。
実施例４２：Ｎ−(５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４０９.５０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.２１分(システム３)。
実施例４３：Ｎ−(５−シクロプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−シクロプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４３５.５０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.３４分(システム３)。
実施例４４：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４５１.５５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.５５分(システム３)。
実施例４５：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５５０.０９[Ｍ−Ｈ]＋；ＴＲ＝２.６９分(ＨＰＬＣシステム３)。
工程４５.１：４−(５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル)−安息香酸
トルエン１２ｍＬ中２.４ｇ(１６ｍｍｏｌ)の４−ヒドラジノ−安息香酸の懸濁液に、２.０ｇのピバロイルアセトニトリルをｒｔにて添加する。懸濁液を加熱し、１２時間還流下で維持する。終了後、得られる反応混合物をｒｔまで冷却する。沈殿した生成物をろ過により単離し、冷トルエンで洗浄し、高圧下で乾燥させる。[Ｍ＋１]＋＝２６０。
工程４５.２：５−[４−(５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル)−フェニル]−モルホリン−４−イル−メタノン
ＴＨＦ８ｍＬ中、５１５ｍｇ(１.９８ｍｍｏｌ)の４−(５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル)−安息香酸および２５９μＬ(２.９８ｍＭｏｌ)のモルホリンの溶液に、４９５ｍｇ(２.５８ｍｍｏｌ)のＥＤＣをｒｔにて添加する。反応物をｒｔにて２時間撹拌する。終了後、得られる反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に分取し、塩水(２×)で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残った粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；０−５％ＭｅＯＨ勾配)により精製し、表題化合物を白色粉末として得る。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３２９。
工程４５.３：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ＴＨＦ１３ｍＬ中、４９０ｍｇの５−[４−(５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル)−フェニル]−モルホリン−４−イル−メタノン(１.４９ｍｍｏｌ)の溶液に、３ｍＬ(２.９８ｍｍｏｌ)のボラン(ＴＨＦ中、１Ｍ溶液)をｒｔにて添加する。反応物をｒｔにて１２時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨ中に分取し、再び濃縮する(３×)。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０−５％ＭｅＯＨ勾配)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る。1H−NMR (CDCl3): 7.50 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.73−3.70 (m, 5H), 3.51 (s, 2H), 2.47−2.44 (m, 3H), 1.32 (s, 9H)。
実施例４６：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−ジメチルアミノメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−ジメチルアミノメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５０６.４９[Ｍ−Ｈ]＋；ＴＲ＝１.３０分(ＨＰＬＣシステム３)。
工程４６.１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−ジメチルアミノメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を、実施例４５(１−３)の通りに、工程２のモルホリンをジメチルアミン(ＥｔＯＨ中３３％ｗｔ溶液)に置き換えて、製造する。
ＥＳ−ＭＳ：２７３.２[Ｍ＋Ｈ]＋。1H−NMR (CDCl3): 7.50 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 5.51 (s, 1H), 3.72 (bs, 2H, NH), 3.44 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.32 (s, 9H)。
実施例４７：Ｎ−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５５０.４１[Ｍ−Ｈ]＋；ＴＲ＝１.４０分(ＨＰＬＣシステム３)。
工程４７.１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を、実施例４５(工程１−３)の通りに、工程１の４−ヒドラジノ−安息香酸を３−ヒドラジノ−安息香酸で置き換えて、製造する。ＥＳ−ＭＳ：２１５.２[Ｍ＋Ｈ]＋；1H−NMR (CDCl3): 7.39 (s, 1H), 7.21−7.17 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.78−3.74 (m, 6H), 3.54 (s, 2H), 2.31−2.25 (m, 4H), 1.32 (s, 9H)。
実施例４８：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５６３.１０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.６６分(システム３)。
工程４８.１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を、実施例４５(工程１−３)の通りに、工程２のモルホリンをｎ−メチルピペラジンに置き換えて、製造する。
ＥＳ−ＭＳ：２３８.２[Ｍ＋Ｈ]＋；1H−NMR (DMSO−d6): 7.59 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.18 (bs, 2H, NH), 3.42 (s, 2H), 2.42−2.22 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。
実施例４９：Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いる以外、実施例２８に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５６３.１２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.６７分(システム３)。
工程４９.１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
表題化合物を、実施例４５(工程４５.１−３)の通りに、工程１の４−ヒドラジノ−安息香酸を３−ヒドラジノ−安息香酸に、および２のモルホリンをＮ−メチルピペラジンに置き換えて、製造する。
ＥＳ−ＭＳ：２３８.２[Ｍ＋Ｈ]＋；1H−NMR (CDCl3): 7.45 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.62−2.58 (m, 4H), 2.57−2.39 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。
実施例５０：Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−アニリンを用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４４１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.５７分(システム１)。
工程５０.１：４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−アニリン
ＭｅＯＨ(１２０ｍＬ)中、１−エチル−４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(６.２ｇ、２６.３５ｍｍｏｌ)およびラネーニッケル(２ｇ)の懸濁液を、水素下でｒｔにて７時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮して表題化合物を紫色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２０６.１[ＭＨ]＋；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
工程５０.２：１−エチル−４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン
１−ブロモ−４−ニトロベンゼン(６ｇ、２９.７ｍｍｏｌ)および１−エチルピペラジン(７.６ｍＬ、５９.４ｍｍｏｌ、２当量)の混合物を、１５時間８０℃まで加熱する。ｒｔまで冷却後、反応混合物を水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１で希釈する。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出する。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)により精製し、表題化合物を黄色油として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２３６.０[ＭＨ]＋；ｔＲ＝２.３５分(システム１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
実施例５１：２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミンを用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４６９.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.２７分(システム１)。
工程５１.１：４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミン
ＭｅＯＨ(１００ｍＬ)中、１−イソプロピル−４−(４−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン(５.７ｇ、２１.６５ｍｍｏｌ)およびラネーニッケル(２ｇ)の懸濁液を、水素下、ｒｔにて６時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮して、６.３ｇの表題化合物を白色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２３４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝０.９５分(システム１)。
工程５１.２：１−イソプロピル−４−(４−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン
４−ニトロベンジルクロライド(４.１ｇ、２３.９０ｍｍｏｌ)、Ｎ−イソプロピルピペラジン(３.６ｇ、２８.６７ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.)、炭酸カリウム(６.５ｇ、４７.７９、２当量)、およびアセトン(８２ｍＬ)の混合物を、還流下で１６時間撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、ろ過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)により精製し、６.２ｇの表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２６４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.７３分(システム１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３４(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
実施例５２：Ｎ−[３−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１に記載)を用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４６９.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.３１分(システム１)。
工程５２.１：３−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミン
表題化合物を、１−エチル−４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジンを用いる以外、工程５１.１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２２０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝０.９８分(システム１)。
工程５２.２：１−エチル−４−(３−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン
表題化合物を、Ｎ−エチル−ピペラジンを用いる以外、工程５１.２に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２５０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.４９分(システム１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３４(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９：１)。
実施例５３：Ｎ−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)アニリンを用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４１５.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.２６分(システム１)。
実施例５４：２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、３−(トリフルオロメチル)アニリンを用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３９７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.１９分(システム１)。
実施例５５：Ｎ−(４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ２００５／０５１３６６に開示)を用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９５：５)により精製する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４５４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.９１分(システム１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２０(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ ａｑ、９７：３)。
実施例５６：２−(２,６−ジクロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、(２,６−ジクロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸および４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１)を用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：６０４.９／６０６.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.８９分(システム１)；Ｒｆ＝０.２３(ＣＨ２Ｃｌ２／(ＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３)、９５：５)。
工程５６.１：(２,６−ジクロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸
表題化合物を、(２,６−ジクロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いる以外、工程２０.１(方法Ｂ)に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３２２.０／３２４.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.６１分(システム１)。
工程５６.２：(２,６−ジクロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸メチルエステル
[４−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−２,６−ジクロロ−フェニル]−酢酸メチルエステル(４.５ｇ、１３.８ｍｍｏｌ)およびオルトギ酸トリエチル(６０ｍＬ、３６１ｍｍｏｌ、２６当量)の混合物を、還流しながら１３.５時間撹拌する。得られる混合物をｒｔまで冷却し、真空下で濃縮し、表題化合物を暗黒色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：３３６.０／３３８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.５８分(システム１)；Ｒｆ＝０.２８(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１)。
工程５６.３：[４−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−２,６−ジクロロ−フェニル]−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ(１００ｍＬ)中、[２,６−ジクロロ−４−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−酢酸メチルエステル(５ｇ、１４.０ｍｍｏｌ)およびラネーＮｉ(〜１ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下、ｒｔにて２０時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮して表題化合物を灰色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：３２６.０／３２８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.０９分(システム１)；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５)。
工程５６.４：[２,６−ジクロロ−４−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ／ジオキサン(６０ｍＬ；１：１、ｖ／ｖ)中、２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン(５.０ｇ、３１.４ｍｍｏｌ)、(４−アミノ−２,６−ジクロロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(７.８ｇ、３３.３ｍｍｏｌ)およびジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ(１２ｍＬ、４８.０ｍｍｏｌ、２.９当量)の混合物を、１００℃で４６.５時間撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１)により精製し、次いで、ジエチルエーテル中で粉末化し、表題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：３５５.９／３５７.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝５.３３分(システム１)；Ｒｆ＝０.２５(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１)。
工程５６.５：(４−アミノ−２,６−ジクロロ−フェニル)−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ(５００ｍＬ)中、(２,６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(１２.７ｇ、４７.１３ｍｍｏｌ)およびラネーニッケル(３ｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下、ｒｔにて３.５時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２３２.０／２３４.０[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ＝３.１１分(システム２)。
工程５６.６：(２,６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル)−酢酸メチルエステル
濃硫酸(２ｍＬ、３７.３３ｍｍｏｌ、０.７３当量)を、ＭｅＯＨ(５００ｍＬ)中、(２,６−ジクロロ−４−ニトロ−フェニル)−酢酸(ＥＰ８７２１８)(１４.２ｇ、５１.１ｍｍｏｌ)の溶液に滴下する。得られる褐色溶液を還流下で６時間撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ(４００ｍＬ)および少量の水に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１→１：１)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：２６２.１／２６４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.７８分(システム２)；Ｒｆ＝０.４０(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１)。
実施例５７：２−(２,６−ジクロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、(２,６−ジクロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程５６.１)および４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１)を用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５７６.８／５７８.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.７２分(システム１)；Ｒｆ＝０.１７(ＣＨ２Ｃｌ２／(ＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３)、９５：５)。
実施例５８：２−(２,６−ジクロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、(２,６−ジクロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程５６.１)および３−(トリフルオロメチル)アニリンを用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４６２.９／４６４.９[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ＝５.０８分(システム１)；Ｒｆ＝０.３７(ＣＨ２Ｃｌ２／(ＭｅＯＨ中２Ｎ ＮＨ３)、９５：５)。
実施例５９：２−(２,６−ジクロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−(４−ジエチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、(２,６−ジクロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−酢酸(工程５６.１)および４−ジエチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ２００５／０５１３６６に開示)を用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５４９.９／５５１.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.９３分(システム１)；Ｒｆ＝０.２８(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５＋０.１％ＮＨ３ ａｑ)。
実施例６０：Ｎ−(４−ジエチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−酢酸および４−ジエチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ２００５／０５１３６６に開示)を用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４９６.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.３１分(システム１)；Ｒｆ＝０.４３(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５＋０.１％ＮＨ３ ａｑ)。
工程６０.１：(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−酢酸
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いる以外、工程２０.１(方法Ｂ)に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：２６８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.５９分(システム１)。
工程６０.２：(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル
[４−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−２−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステル(１.９２ｇ、７.０８ｍｍｏｌ)およびオルトギ酸トリエチル(３０ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ、２６当量)の混合物を、１５０℃で３時間撹拌する。得られる混合物をｒｔまで冷却し、真空下で濃縮し、表題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：２８２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.３９分(システム１)。
工程６０.３：[４−(３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ)−２−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ(５０ｍＬ)中、[２−メチル−４−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−酢酸メチルエステル(２.２ｇ、７.３０ｍｍｏｌ)およびラネーＮｉ(〜２２０ｍｇ)の懸濁液を、水素雰囲気下、ｒｔにて６.５時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮して表題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：２７２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.５３分(システム１)。
工程６０.４：[２−メチル−４−(３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ)−フェニル]−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ／ジオキサン(３０ｍＬ；１：１、ｖ／ｖ)中、２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン(１.５ｇ、９.４６ｍｍｏｌ)、(４−アミノ−２−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(３.３９ｇ、１８.９ｍｍｏｌ、２当量)およびジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ溶液(６.９ｍＬ、２８.０ｍｍｏｌ、２.９当量)の混合物を、１００℃にて５４時間撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：０→９８：２)により精製し、表題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：３０２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.７９分(システム１)；Ｒｆ＝０.４３(ＣＨ２Ｃｌ２)。
実施例６１：２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−酢酸(工程６０.１)および４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１に開示)を用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５２３.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.１１分(システム１)；Ｒｆ＝０.１８(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５＋０.１％ＮＨ３ ａｑ)。
実施例６２：２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−酢酸(工程６０.１)および４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１に開示)を用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５３７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.１８分(システム１)；Ｒｆ＝０.１６(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５＋０.１％ＮＨ３ ａｑ)。
実施例６３：２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−Ｎ−(４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−酢酸(工程６０.１)および４−ピロリジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ２００５／０５１３６６に開示)を用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４９４.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.２３分(システム１)；Ｒｆ＝０.１５(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５＋０.１％ＮＨ３ ａｑ)。
実施例６４：２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−酢酸(工程６０.１)および３−(トリフルオロメチル)アニリンを用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４１１.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.１９分(システム１)；Ｒｆ＝０.２８(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５＋０.１％ＮＨ３ ａｑ)。
実施例６５：Ｎ−(４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−酢酸(工程６０.１)および４−ジメチルアミノメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ２００５／０５１３６６に開示)を用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：４６８.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.９７分(システム１)；Ｒｆ＝０.３７(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１＋０.１％ＮＨ３ ａｑ)。
実施例６６：２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−２−メチル−フェニル)−酢酸(工程６０.１)および４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１に開示)を用いる以外、実施例７に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５５１.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.２３分(システム１)；Ｒｆ＝０.２８(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１＋０.１％ＮＨ３ ａｑ)。
実施例６７：２−(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−
トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド
表題化合物を、４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１に開示)を用いる以外、実施例２０に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５２２.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.１８分(システム１)；Ｒｆ＝０.３１(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１＋０.１％ＮＨ３ ａｑ)。
実施例６８：２−(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、３−(トリフルオロメチル)アニリンを用いる以外、実施例２０に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：３９６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.９８分(システム１)；Ｒｆ＝０.５１(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１＋０.１％ＮＨ３ ａｑ)。
実施例６９：Ｎ−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−２−(４−プリン−９−イル−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、(４−プリン−９−イル−フェニル)−酢酸および４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(ＷＯ０３／０９９７７１に開示)を用いる以外、実施例１に記載の通りに製造する。表題化合物：ＥＳ−ＭＳ：５３８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝２.９３分(システム１)；Ｒｆ＝０.１２(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ａｑ、９４：５：１)。
工程６９.１：(４−プリン−９−イル−フェニル)−酢酸
５％アンモニア含有ＭｅＯＨ(１５ｍＬ)中、[４−(６−クロロ−プリン−９−イル)−フェニル]−酢酸エチルエステル(１８２ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ)およびＰｄ／Ｃ(１０％)の混合物を、水素下(２バール)で、ｒｔにて２２時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５)により精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏで粉末化し、(４−プリン−９−イル−フェニル)−酢酸メチルおよびエチルエステルの混合物を得る。この混合物を、５０℃にて３時間、２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液(０.５ｍＬ)およびＴＨＦ(１ｍＬ)で処理する。反応混合物をｒｔまで冷却し、０.５Ｎ ＨＣｌ水溶液の添加により酸性とする。得られる沈殿を真空ろ過により集め、表題化合物を白色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：２５５.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝１.９３分(システム１)。
工程６９.２：[４−(６−クロロ−プリン−９−イル)−フェニル]−酢酸エチルエステル
[４−(５−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステル(０.１７８ｇ、０.５８ｍｍｏｌ)およびオルトギ酸トリエチル(４ｍＬ、２３.３ｍｍｏｌ、４０当量)の混合物を、還流下で１時間撹拌する。反応混合物をｒｔまで冷却し、真空下で濃縮し、表題化合物を赤色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：３１７.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝４.０６分(システム１)。
工程６９.３：[４−(５−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステル
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中、[４−(６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステル(０.４００ｇ、１.１９ｍｍｏｌ)およびラネーＮｉ(〜０.１００ｇ)の混合物を、水素雰囲気下で、ｒｔにて２０.５時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：３０７.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ＝３.８１分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.０６(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０)。
工程６９.４：[４−(６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−フェニル]−酢酸エチルエステル
４−アミノフェニル酢酸エチルエステル(０.９３ｇ、５.２ｍｍｏｌ)を、４,６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン(２ｇ、１０.４ｍｍｏｌ、２当量)の溶液に添加する。得られる混合物をｒｔにて２時間撹拌し、４−アミノフェニル酢酸エチルエステル(０.４７ｇ、２.６ｍｍｏｌ、０.５当量)を添加する。反応混合物を１５分間撹拌し、ろ過する。ろ液を濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に溶解する。層を分離させる。水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、ろ過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１)により精製し、表題化合物を黄色固体として得る：ＥＳ−ＭＳ：３３５.０／３３７.０[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ＝４.７３分での単一ピーク(システム１)；Ｒｆ＝０.２２(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１)。
実施例７０：
適当な出発物質の選択および実施例１ないし６９に記載の方法の適用により、下記の式Ｉ(Ａ)の化合物を製造することができる(Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は、全ての場合に、水素を示す。)。
Figure 0004870150
Figure 0004870150
Figure 0004870150
実施例７１：
適当な出発物質の選択および実施例１ないし６９に記載の方法の適用により、下記の式Ｉ(Ａ)の化合物を製造することができる(Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は、全ての場合に、水素を示す。)。
Figure 0004870150
Figure 0004870150
実施例７２：
適当な出発物質の選択および実施例１ないし６９に記載の方法の適用により、下記の式Ｉ(Ａ)の化合物を製造することができる(Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は、全ての場合に、水素を示す。)。
Figure 0004870150
Figure 0004870150
実施例７３：
適当な出発物質の選択および実施例１ないし６９に記載の方法の適用により、下記の式Ｉ(Ａ)の化合物を製造することができる(Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は、全ての場合に、水素を示す。)。
Figure 0004870150
Figure 0004870150
Figure 0004870150
実施例７４：実施例の化合物を含む錠剤
活性成分として、実施例１ないし７０の化合物のいずれか１個の１００ｍｇを含む錠剤を、下記の標準方法に従い、下記の組成で製造する：
Figure 0004870150
 製造：活性成分を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO)の手段により圧縮する。
Avicelは、微結晶セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。PVPPXLは、ポリビニルポリピロリドン、架橋(BASF, Germany)である。Aerosilは、二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である。
実施例７５：カプセル
活性成分として、実施例１ないし７０の化合物のいずれか１個の１００ｍｇを含むカプセルを、下記の組成で、標準方法に従い製造する：
Figure 0004870150
 製造を、成分を混合し、それらを硬ゼラチンカプセル、サイズ１に充填することにより行う。

Claims (15)

  1. 遊離形または塩形の、式Ｉ：
    Figure 0004870150
    [式中、
    Ｒ１およびＲ２は各々、互いに独立して、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、Ｚが窒素であるとき不存在であるか、またはＺがＣであるとき、水素、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
    Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｚは、ＣまたはＮであり；そして
    Ｑは、式(Ａ)：
    Figure 0004870150
    〔式中、
    Ｒ４は、水素、ハロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリール、窒素以外の環原子を介して結合した非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、または非置換もしくは置換アルキニルであり；
    Ｒ５は、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；そして
    Ｒ６は、水素、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換アルキルである。〕
    で示される部分であるか、または式(Ｂ)：
    Figure 0004870150
    〔式中、
    Ｒ７は、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；そして
    Ｒ８は、アルキルまたはシクロアルキルである。〕
    で示される部分であり(ただし、式（Ａ）および（Ｂ）におけるアスタリスク＊は、当該箇所で式Ｉのアミド基のＮＨに結合していることを示す。)；そして
    (ａ)Ｒ９およびＲ１０は各々、互いに独立して、水素、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ７−アルキルからなる群から選択されるか；または
    (ｂ)Ｒ９およびＲ１０は一体となって、オキソを示すか；または
    Ｒ１およびＲ９は一体となって、基−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し、Ｒ２は、水素、ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルからなる群から選択され、そしてＲ１０は、水素を示す。]
    で示される化合物。
  2. Ｒ９およびＲ１０が両方とも、水素であり；
    Ｑが、式(Ａ)または式(Ｂ)で示される部分であるが、ただし
    Ｒ５が、水素、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；そして
    Ｒ６が、非置換もしくは置換シクロアルキル、または非置換もしくは置換アルキルである、
    請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ３が、Ｚが窒素であるとき不存在であるか、またはＺがＣであるとき、水素または非置換もしくは置換アリールであり；
    Ｙが、ＣＨであり；
    Ｑが、式(Ａ)または式(Ｂ)で示される部分であるが、ただし
    Ｒ４が、水素、ハロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換アルキニルであり；
    Ｒ５が、水素、または非置換もしくは置換アリールであり；
    Ｒ６が、非置換もしくは置換アルキルであり；
    Ｒ７が、非置換もしくは置換アリールであり；そして
    Ｒ８が、アルキルである、
    請求項２記載の化合物。
  4. 請求項１ないし３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物であって、
    用語“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”は、最大７個まで(７個を含む)の炭素原子を有する部分であって、分枝鎖(１箇所以上)または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している部分を定義し；
    ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；
    非置換もしくは置換アリールにおいて、アリールは、２０個以下の炭素原子の不飽和炭素環系であり、単環式、二環式または三環式であり、非置換か、または置換アリールとして、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、(低級アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、フェノキシ−もしくはナフチルオキシ−低級アルキル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニルオキシ−低級アルキル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、(低級アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ(ここで、アミノ置換基は、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−およびナフチル−低級アルキルから独立して選択される。)；シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイル(ここで、置換基は、低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択される。)；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−スルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキル−フェニルスルフィニル、低級アルキル−ナフチルスルフィニル、スルホ、低級アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−スルホニル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、スルホンアミドおよびベンゾスルホンアミド(ここで、置換基または置換アリールの置換基の一部として上記のフェニルまたはナフチル(フェノキシまたはナフチルオキシも同様)はそれぞれ、それ自体、非置換かまたはハロ、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキルおよび／またはナフチル−低級アルキル)−アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立して選択される１個以上の置換基により置換される。)からなる群から独立して選択される、１個以上の置換基により置換され；
    非置換もしくは置換ヘテロシクリルにおいて、ヘテロシクリルは、不飽和、飽和または部分的に飽和であり、単環式、二環式もしくは三環式環であり、３ないし２４個の環原子を有するヘテロ環式基であり；ここで、１個以上の炭素環原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換され、結合環は、４ないし１２個の環原子を有し；ここで、ヘテロシクリルは、非置換か、または“置換アリール”について上記に定義の置換基からなる群から独立して選択される１個以上の置換基により置換され；
    非置換もしくは置換シクロアルキルにおいて、シクロアルキルは、３ないし１６個の環炭素原子を有する飽和単環式もしくは二環式炭化水素基であり、１個以上の、置換アリールについて記載のものから独立して選択される置換基により置換されるか、または非置換であり；
    非置換もしくは置換アミノは、アミノ、または、一方または両方の水素原子が、下記の非置換もしくは置換アルキル、上記の非置換もしくは置換アリール、上記の非置換もしくは置換ヘテロシクリル、上記の非置換もしくは置換シクロアルキル、および／または下記のアシルから独立して選択される置換基により置換されるアミノの何れかであるか、または環窒素原子を介して分子の残りの部分に結合した、少なくとも１個の窒素環原子を有する上記の非置換もしくは置換ヘテロシクリルの形態の置換アミノであり(ここで、該ヘテロシクリルは、非置換か、または置換アリールについて置換基として記載のものから選択される１個以上の基により置換される。)であり；
    非置換もしくは置換アルキルは、直鎖または１箇所以上の分枝鎖(所定の数の炭素原子がこれを可能にする)であり得る、かつ非置換か、または１個以上の、上記の非置換もしくは置換ヘテロシクリル、上記の非置換もしくは置換シクロアルキル、上記の非置換もしくは置換アリール；低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級−アルコキシ−低級アルコキシ、(低級−アルコキシ)−低級アルコキシ−低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ,Ｎ−二置換カルバモイルからなる群から独立して選択される置換基〔ここで、該置換基は、低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−スルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキル−フェニルスルフィニル、低級アルキル−ナフチルスルフィニル、スルホ、低級アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−スルホニル、フェニル−もしくはナフチル−低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、ピペリジニル、Ｎ−低級アルキルピペリジン−イル(ここで、ピペリジニルは、非置換か、または低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ]−低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、環炭素原子を介して結合した非置換もしくはＮ−低級アルキル置換ピペリジニル、ピペラジノ、４−低級アルキルピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノにより置換される。)から選択され；ここで、置換基として上記のフェニルもしくはナフチル(また、フェノキシまたはナフチルオキシ)または置換アルキルの置換基の一部はそれぞれ、それ自体、非置換か、またはハロ、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキルおよび／またはナフチル−低級アルキル)アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級−アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立して選択される１個以上の置換基により置換される。〕により置換される、Ｃ １−ないしＣ２０−アルキルであり；
    アシルは、それぞれ上記の、カルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)またはスルホニル(−Ｓ(＝Ｏ)２−)基を介して分子の残りの部分に結合した、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、または非置換もしくは置換シクロアルキルから選択される有機部分であり、すなわち、有機カルボン酸またはスルホン酸に由来する部分であり；
    非置換もしくは置換アルケニルにおいて、アルケニルは、１個以上の二重結合を有し、２ないし２０個の炭素原子を有し；直鎖であるか、または１箇所以上の分枝鎖であり得；アルケニルは、非置換か、または置換アルキルについて置換基として上記の、１個以上の置換基により置換されていてよく；
    非置換もしくは置換アルキニルは、１個以上の三重結合を有する部分であり、２ないし２０個の炭素原子を有し；直鎖であるか、または１箇所以上の分枝鎖であり得；アルキニルは、非置換か、または置換アルキルについて上記の、１個以上の置換基により置換されていてよい、
    化合物。
  5. ヘテロシクリルが、オキシラニル、アジリニル(azirinyl)、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソもしくはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリール(cumaryl)、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル(cinnolinyl)、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニル(それぞれ、非置換か、または低級アルキル、低級アルコキシおよびハロからなる群から選択される１ないし２個の基により置換される。)からなる群から選択されるヘテロシクリル基であり、Ｒ４の場合、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、置換アミノの定義との重複を避けるために、環窒素以外の環原子を介して結合しない、請求項４記載の化合物。
  6. アミノが形成するヘテロシクリルが、アジリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(Ｓ−オキソもしくはＳ,Ｓ−ジオキソ)−チオモルホリニル、イソインドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリルからなる群から選択される、請求項４記載の化合物。
  7. 非置換または置換アミノが、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−[低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル)−アミノ−低級アルキル、(非置換もしくは低級アルキル−置換)−ピペリジニル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル]−アミノ、Ｎ−[(Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル)−アミノ)−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル]−Ｎ−(非置換もしくはＣ １ −Ｃ ７ −アルキル)−アミノ、Ｎ−ピペリジニルアミノまたはＮ−低級アルキル−Ｎ−ピペリジン−イルアミノ(ここで、ピペリジニルは、非置換か、または低級アルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−低級アルキルピペラジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノにより置換される。)である、請求項４記載の化合物。
  8. Ｒ３が、Ｚが窒素であるとき不存在であるか、またはＺがＣであるとき水素、非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびシアノから独立して選択される１個以上の部分により置換されるフェニルであり、
    ＹがＣＨであり、
    Ｑが、式(Ａ)または式(Ｂ)で示される部分であるが、ただし
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、非置換か、またはＣ １ −Ｃ ７ −アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １ −Ｃ ７ −アルコキシおよびシアノから独立して選択される１個以上の部分により置換されるフェニル；Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル)−アミノ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル、Ｎ−[(Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル)−アミノ)−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル]−Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキルピペラジノ、１−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキルピペリジン−４−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル、ピペリジノ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル、ピペラジノ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル、４−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキルピペラジノ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル、モルホリノ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル、チオモルホリノ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル、Ｎ−ピペリジン−(２、３もしくは４)−イル−アミノ、Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル−Ｎ−ピペリジン−イルアミノ(ここで、ピペリジニルは、環炭素を介して結合し、非置換か、または低級アルキルにより置換される。)、またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニルおよび／もしくはフェニル低級アルキル)−Ｃ ３ −Ｃ ７ −アルキニルであり；
    Ｒ５が、水素、または非置換か、もしくはＣ １ −Ｃ ７ −アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １ −Ｃ ７ −アルコキシおよびシアノから独立して選択される１個以上の部分により置換されるフェニルであり；
    Ｒ６が、Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル、Ｃ ３ −Ｃ ８ −シクロアルキルまたはハロ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキルであり、
    Ｒ７が、非置換か、またはＣ １ −Ｃ ７ −アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １ −Ｃ ７ −アルコキシおよびシアノから独立して選択される１個以上の部分により置換されるフェニルであり；そして
    Ｒ８が、Ｃ ３ −Ｃ ８ シクロアルキル、またはＣ １ −Ｃ ７ −アルキルである、
    請求項２記載の式Ｉの化合物。
  9. Ｒ１が水素であり、
    Ｒ２が、水素またはハロであり、
    Ｒ３が、Ｚが窒素であるとき不存在であるか、またはＺがＣであるとき水素、非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシにより置換されるフェニルであり、
    ＹがＣＨであり、
    Ｑが、式(Ａ)または式(Ｂ)で示される部分であるが、ただし
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、非置換か、またはハロ、またはシアノにより置換されるフェニル；Ｎ−[(Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル)−アミノ)−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル]−Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキルアミノ、Ｎ−２−[Ｎ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−エチル−Ｎ−メチル−アミノもしくはＮ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−メチル−Ｎ−メチル−アミノ、ピロリジノ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル、ピペリジノ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル、ピペラジノ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル、４−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキルピペラジノ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル、Ｎ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキル−Ｎ−ピペリジン−イルアミノ(ここで、ピペリジニルは、環炭素を介して結合し、非置換か、または低級アルキルにより置換される。)、またはＮ,Ｎ−ジ−(低級アルキル、フェニルおよび／もしくはフェニル低級アルキル)−Ｃ ３ −Ｃ ７ −アルキニルであり；
    Ｒ５が、水素、または非置換か、またはＣ １ −Ｃ ７ −アルコキシにより置換されるフェニルであり；
    Ｒ６が、ハロ−Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキルであり；
    Ｒ７が、非置換か、またはＣ １ −Ｃ ７ −アルキルにより置換されるフェニルであり；そして
    Ｒ８が、Ｃ １ −Ｃ ７ −アルキルである、
    請求項２ないし８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
  10. Ｒ３が、Ｚが窒素であるとき不存在であるか、またはＺがＣであるとき、水素または非置換もしくは置換アリールであり；そして
    ＹがＣＨである、
    請求項１記載の式Ｉの化合物。
  11. Ｒ３が、Ｚが窒素であるとき不存在であるか、またはＺがＣであるとき、水素または非置換もしくは置換アリールであり；
    ＹがＣＨであり、
    Ｒ４が、水素、ハロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリール、窒素以外の環原子を介して結合した非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換アルキニルであり；
    Ｑが、式(Ａ)または式(Ｂ)で示される部分であるが、ただし
    Ｒ６が、水素または置換アルキルであり；そして
    Ｒ７が、非置換もしくは置換アリールである、
    請求項１記載の式Ｉの化合物。
  12. Ｒ３が、Ｚが窒素であるとき不存在であるか、またはＺがＣであるとき、水素または非置換もしくは置換アリールであり；
    Ｙが、ＣＨであり、
    Ｑが、式(Ａ)または式(Ｂ)で示される部分であるが、ただし
    Ｒ４が、水素、ハロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アリール、窒素以外の環原子を介して結合した非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換アルキニルであり；
    Ｒ６が、水素または置換アルキルであり；そして
    Ｒ７が、非置換もしくは置換アリールである、
    請求項１記載の式Ｉの化合物。
  13. 下記の化合物：
    ２−(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−Ｎ−(３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド；
    ２−(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド；
    Ｎ−(３’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニ−４−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−アセトアミド；
    Ｎ−(３’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニ−４−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−アセトアミド；
    Ｎ−｛４−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２−(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−アセトアミド；
    Ｎ−｛４−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２−(４−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−フェニル)−アセトアミド；
    Ｎ−(３’−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ビフェニ−４−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド；
    ２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド；
    Ｎ−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド；
    ２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド；
    Ｎ−｛４−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド；
    ２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−(４−ヨード−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド；
    Ｎ−(４’−シアノ−２−トリフルオロメチル−ビフェニ−４−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド；
    ２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−(４’−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ビフェニ−３−イル)−アセトアミド；
    ２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−｛４−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトアミド；
    ２−(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド；
    ２−(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−メチルｌ−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド；
    ２−(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−エチルｌ−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド；
    ２−(２−クロロ−４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−Ｎ−｛４−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトアミド；
    ２−(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−Ｎ−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド；
    ２−(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−Ｎ−｛４−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトアミド；
    ２−(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−Ｎ−｛４−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトアミド；
    ２−(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−Ｎ−｛４−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−アセトアミド；
    ２−(４−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェニル)−Ｎ−(４’−シアノ−２−トリフルオロメチル−ビフェニ−４−イル)−アセトアミド；
    ２−｛４−[５−(４−メトキシ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−１−イル]−フェニル｝−Ｎ−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド；
    Ｎ−[４−(３−ジメチルアミノ−プロピ−１−イニル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド、および
    Ｎ−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−(４−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−フェニル)−アセトアミド
    からなる群から選択される、式Ｉの化合物。
  14. 請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩。
  15. 請求項１または２記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式II：
    Figure 0004870150
    [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、ＹおよびＺは、式Ｉの化合物について定義の通りである。]
    で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体を、式III：
    Ｑ−ＮＨ２ (III)
    [式中、Ｑは、式Ｉの化合物について定義の通りである。]
    で示されるアミノ化合物と反応させる(ただし、式IIの化合物または／および式IIIの化合物に当該反応に関与することが望ましくない官能基が存在する場合には、当該反応前にこれを常套の保護基で保護し、当該反応後に保護基を脱離させる)ことを特徴とする、方法。
JP2008505810A 2005-04-14 2006-04-12 タンパク質キナーゼ阻害剤として適するフェニルアセトアミド Expired - Fee Related JP4870150B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0507575.9 2005-04-14
GBGB0507575.9A GB0507575D0 (en) 2005-04-14 2005-04-14 Organic compounds
PCT/EP2006/003380 WO2006108640A1 (en) 2005-04-14 2006-04-12 Phenylacetamides suitable as protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008538356A JP2008538356A (ja) 2008-10-23
JP4870150B2 true JP4870150B2 (ja) 2012-02-08

Family

ID=34611135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008505810A Expired - Fee Related JP4870150B2 (ja) 2005-04-14 2006-04-12 タンパク質キナーゼ阻害剤として適するフェニルアセトアミド

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8030311B2 (ja)
EP (1) EP1874770B1 (ja)
JP (1) JP4870150B2 (ja)
KR (1) KR100931103B1 (ja)
CN (1) CN101198607A (ja)
AR (1) AR055774A1 (ja)
AT (1) ATE501142T1 (ja)
AU (1) AU2006233688A1 (ja)
BR (1) BRPI0610568A2 (ja)
CA (1) CA2603941A1 (ja)
DE (1) DE602006020559D1 (ja)
ES (1) ES2362907T3 (ja)
GB (1) GB0507575D0 (ja)
GT (1) GT200600143A (ja)
MX (1) MX2007012712A (ja)
PE (1) PE20061305A1 (ja)
PL (1) PL1874770T3 (ja)
PT (1) PT1874770E (ja)
RU (1) RU2007141767A (ja)
TW (1) TW200714589A (ja)
WO (1) WO2006108640A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010506879A (ja) * 2006-10-16 2010-03-04 ノバルティス アーゲー プロテインキナーゼ阻害剤として有用なフェニルアセトアミド

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0507575D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
JP5244369B2 (ja) * 2006-11-10 2013-07-24 富士フイルム株式会社 ５−アミノピラゾール誘導体の製造方法、アゾ色素
UA103918C2 (en) * 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
EP2503890A4 (en) * 2009-11-24 2013-05-15 Glaxosmithkline Llc AZABENZIMIDAZOLE AS A FATTY ACID SYNTHESIS HEMMER
EP3521291A1 (en) 2010-05-20 2019-08-07 Array Biopharma, Inc. Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
US9073895B2 (en) * 2010-12-16 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
US8883819B2 (en) * 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2636752A1 (en) * 2012-03-06 2013-09-11 Universiteit Maastricht In vitro method for determining disease outcome in pulmonary carcinoids.
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
AU2015271692B2 (en) * 2014-06-03 2019-05-23 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Benzimidazole analogues and related methods
JP6506836B2 (ja) 2014-08-14 2019-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン
BR112017004900A2 (pt) * 2014-09-10 2017-12-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd derivados de piridona como inibidores de quinase rearranjada durante transfecção (ret)
EP3322706B1 (en) 2015-07-16 2020-11-11 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
CN112043712B (zh) * 2016-06-21 2022-04-29 上海方予健康医药科技有限公司 嘧啶化合物的盐酸盐在制备用于治疗与flt3相关的疾病或障碍的药物中的应用
TWI704148B (zh) * 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
EP3571203B1 (en) 2017-01-18 2023-06-07 Array BioPharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
CA3087578C (en) 2018-01-18 2023-08-08 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
WO2019148244A1 (en) * 2018-02-01 2019-08-08 The University Of Sydney Anti-cancer compounds
IL277408B1 (en) * 2018-04-05 2024-04-01 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as IRAK type II inhibitors and their use
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
CA3125350A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Biomea Fusion, Llc Irreversible inhibitors of menin-mll interaction
US11174263B2 (en) 2018-12-31 2021-11-16 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-MLL interaction
EP3904355A4 (en) * 2019-02-18 2022-03-16 Shenzhen TargetRx, Inc. SUBSTITUTED CONDENSED AROMATIC RING DERIVATIVES, COMPOSITION AND THEIR USE
CA3144226A1 (en) * 2019-06-25 2020-12-30 Sinopsee Therapeutics Compounds for treatment of cancer
CN112778294A (zh) * 2021-01-07 2021-05-11 苏州安睿药业有限公司 5-氨基异噁唑衍生物及其在制备多激酶抑制剂中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099820A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds
JP2004517840A (ja) * 2000-11-27 2004-06-17 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー フェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体およびそれの抗腫瘍薬としての使用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9010404D0 (en) 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9107398D0 (en) 1991-04-09 1991-05-22 British Bio Technology Compounds
US5359073A (en) 1992-11-24 1994-10-25 G. D. Searle & Co. Substituted-phenyl (N,N'-cycloalkyl/alkyl carboxamide)-1H/3H-imidazo[4,5-b]pyridine compounds as PAF antagonists
JP4011848B2 (ja) * 2000-12-12 2007-11-21 関西電力株式会社 高耐電圧半導体装置
EP1215291B1 (de) 2000-12-15 2005-05-25 AFT Advanced Forging Technologies GmbH Vorrichtung zum Abkühlen und Behandeln erhitzter rotationssymmetrischer Körper aus Metall
UA82395C2 (en) 2003-08-21 2008-04-10 Оси Фармасьютикалз, Инк. N-substituted benzimidazolyl c-kit inhibitors
GB0507575D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
MX2009003985A (es) * 2006-10-16 2009-04-27 Novartis Ag Fenil-acetamidas utiles como inhibidores de cinasa de proteina.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517840A (ja) * 2000-11-27 2004-06-17 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー フェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体およびそれの抗腫瘍薬としての使用
WO2003099820A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010506879A (ja) * 2006-10-16 2010-03-04 ノバルティス アーゲー プロテインキナーゼ阻害剤として有用なフェニルアセトアミド

Also Published As

Publication number Publication date
CN101198607A (zh) 2008-06-11
PL1874770T3 (pl) 2011-08-31
JP2008538356A (ja) 2008-10-23
AR055774A1 (es) 2007-09-05
KR100931103B1 (ko) 2009-12-10
GT200600143A (es) 2006-11-24
WO2006108640A1 (en) 2006-10-19
CA2603941A1 (en) 2006-10-19
GB0507575D0 (en) 2005-05-18
MX2007012712A (es) 2008-01-14
DE602006020559D1 (de) 2011-04-21
PT1874770E (pt) 2011-06-01
BRPI0610568A2 (pt) 2010-06-29
RU2007141767A (ru) 2009-05-20
US20120184561A1 (en) 2012-07-19
PE20061305A1 (es) 2006-12-30
ATE501142T1 (de) 2011-03-15
AU2006233688A1 (en) 2006-10-19
US20080319005A1 (en) 2008-12-25
TW200714589A (en) 2007-04-16
EP1874770A1 (en) 2008-01-09
US8030311B2 (en) 2011-10-04
EP1874770B1 (en) 2011-03-09
ES2362907T3 (es) 2011-07-14
KR20080002958A (ko) 2008-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4870150B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤として適するフェニルアセトアミド
US7977338B2 (en) Phenylacetamides being FLT3 inhibitors
JP4926973B2 (ja) 治療化合物としての、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよびオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン化合物ならびにそれらの類似体
JP4707389B2 (ja) プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体
WO2013134252A1 (en) 2-amino, 6 - phenyl substituted pyrido [2, 3 - d] pyrimidine derivatives useful as raf kinase inhibitors
JP2016507509A (ja) タンパク質キナーゼの阻害薬としてのアザインドール誘導体
AU2013369241A1 (en) Protein kinase inhibitors
WO2016112846A1 (zh) 3-乙炔基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
JP2009534457A (ja) がん治療用化合物としてのイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよびオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン化合物およびその類似体
KR20060115346A (ko) Ｎ―치환된 피라졸릴-아미딜-벤즈이미다졸릴 ｃ―ｋｉｔ억제제
US20100016307A1 (en) Novel compounds
JP2020189852A (ja) キナーゼ阻害活性を有するベンズヒドロール−ピラゾール誘導体及びその使用
CN103282363A (zh) 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
KR20180094880A (ko) 5원 헤테로시클릭 아미드계 wnt 경로 억제제
JP2018058863A (ja) キナーゼ阻害活性を有するトリプトリン誘導体及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110322

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110615

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110622

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110719

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110726

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110819

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110826

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110922

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20111025

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111116

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141125

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees