KR20210147082A

KR20210147082A - 디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20210147082A
Application number: KR1020217038001A
Authority: KR
Inventors: 크리스틴 갈레츠카; 크리스 룬트펠트; 롤란드 루프; 페더 엠. 안더센
Original assignee: 에프더블유피 아이피 에이피에스
Priority date: 2013-08-26
Filing date: 2014-08-26
Publication date: 2021-12-06
Also published as: US20180256530A1; AU2019268052A1; US20210290582A1; CN105682648A; CA2918846A1; EP3517102A1; WO2015028472A1; AU2019268052B2; EA201690107A1; CA2918852A1; AU2021215272A1; WO2015028473A1; AU2021269434A1; AU2014314230A1; KR20160045728A; CN105658207A; JP2016528302A; EP3038605A1; US20160206586A1; US20160206587A1

Abstract

본 발명은 디메틸푸마레이트(DMF)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 디메틸푸마레이트를 375 mg ± 5% 범위의 낮은 하루 용량으로 투여하여 건선 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이의 약제학적 제형은 침식 매트릭스 정제(erosion matrix tablet)이다.

Description

디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING DIMETHYL FUMARATE FOR ADMINISTRATION AT A LOW DAILY DOSE}

본 발명은 디메틸푸마레이트(DMF)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 디메틸푸마레이트를 375 mg ± 5% 범위의 낮은 하루 용량으로 투여하여 건선(중등도 내지 중증의 판상 건선(plaque psoriasis) 포함) 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이의 약제학적 제형은 침식 매트릭스 정제(erosion matrix tablet)이다.

푸마르산 에스테르, 즉 에틸하이드로겐 푸마레이트 염과 조합한 디메틸푸마레이트는 수년동안 건선 치료에 사용되어 왔다. 이 조합물은 상품명 푸마덤(Fumaderm^®)으로 시판된다. 이는 경구용 장용 코팅 정제(enteric coating tablets)의 형태이다. Fumaderm^®은 두가지 서로 다른 용량 강도로 제공된다(Fumaderm^® intial 및 Fumaderm^®):

Fumaderm^® inital Fumaderm^®

디메틸푸마레이트 30 mg 120 mg

에틸하이드로겐 푸마레이트,

Ca-염 67 mg 87 mg

에틸하이드로겐 푸마레이트,

Mg-염 5 mg 5 mg

에틸하이드로겐 푸마레이트,

Zn-염 3 mg 3 mg

이 두가지 강도는 Fumaderm^® initial로 시작하여 용량을 증가시킨 다음, 예를 들어 3주 후 Fumaderm^®으로 변경하는 개인별 투여 요법에 적용하기 위한 것이다. 그러나, 부작용의 빈도가 높아서 일부 환자는 치료를 일찍 중단하게 된다. 위장관(gastrointestinal) 부작용 및 홍조(flushing)는, 적어도 부분적으로는, 장 점막에서 국소 약물 농도를 높이고 그 결과 약물 대사물질의 혈장 농도를 높이는 처방 제제의 방출 특성으로 설명될 수 있다고 여겨진다.

이러한 부작용을 줄이기 위하여, EP-A-1 131 065, EP-A-1 059 920 및 EP-A-1 123 092은 마이크로 정제를 포함하는 DMF 및/또는 MMF의 제조를 제안한다.

원치 않는 부작용을 감소시키는 또다른 방법으로는 국제출원공개 WO 2006/037342 A2에 개시된 바와 같은 서방성(徐放性; controlled-release) 제제의 제조가 있다.

또한, 특정한 서방성 제제가 국제출원공개 WO 2010/079222 Al에 개시되었다. 이 서방성 제제는, 이 기술분야에서 일반적인 장용 코팅보다 더 얇은 장용 코팅을 갖는 침식 매트릭스 정제에 1종 이상의 푸마르산 에스테르를 포함한다. 국제출원공개 WO 2010/079222에 개시된 이 약제학적 제제는 뛰어난 약물동태학적 매개변수를 보여준다.

임상시험에서 투여된 DMF 제제 및 투여 요법은 위장관(GI) 부작용, 예컨대 홍조, 설사, 위통증(stomach ache), 위통(stomach pain), 복통(abdominal pain), 복부 경련, 오심, 장내가스, 이급후증(tenesmus), 고장(鼓腸; meteorism), 배변 빈도 증가, 복부팽만감, 및/또는 상복부 경련과 관련이 있다.

전술한 바를 고려하여, 본 발명은 건선(중등도 내지 중증의 판상 건선 포함)을 치료하는데 있어 효과적인 경구용 제제의 디메틸푸마레이트의 하루 용량을 감소시키는데 그 목적이 있다.

놀랍게도, 상술한 목적은 디메틸푸마레이트를 침식 매트릭스 정제의 유일한 활성성분으로서 디메틸푸마레이트를 375 mg ± 5%의 하루 용량으로 사용하여 해결할 수 있음이 밝혀졌다.

상기 침식 매트릭스 정제는 장의 내강에서 활성성분 DMF의 지연되고 조절된 방출(slow and controlled release)을 가능하게 할 것이다. 이러한 지연된 방출은 전신순환으로 흡수되기 전 및 흡수 과정 중에서조차 장의 면역체계를 장기간 동안 활성성분에 노출시킬 수 있다. 이러한 국소적 노출은 전신 약리 작용과 함께 국소적인 면역 조절을 유발한다. 이들 국소적으로 조절된 면역 세포는 잠재적 전신 효과와 함께 전신 약리 작용을 매개한다. 이러한 지연되고 조절된 방출에 의하여, 국소 면역체계의 세포에 대한 DMF의 활성은 개선되어, 375 mg ± 5 %의 예기치 않게 낮은 하루 용량 수준에서 약물의 약리학적 활성을 가능하게 한다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 다음의 측면들에 관한 것이다:

첫번째 측면에 따르면, 본 발명은 건선 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 정제핵(tablet core) 및 하나 이상의 코팅을 포함하는 침식 매트릭스 정제의 형태이며, 상기 정제핵은

i) 활성성분으로서 디메틸푸마레이트 10 내지 80 중량%, 및

ⅱ) 1종 이상의 속도조절제(rate-controlling agents) 1 내지 50 중량%

를 포함하고,

상기 하나 이상의 코팅 중 적어도 하나는 상기 핵에 대하여 1.5 내지 3.5 중량%의 양으로 도포된 장용 코팅이며,

상기 투여될 디메틸푸마레이트의 하루 용량은 375 mg ± 5%이다.

본 발명의 다른 바람직한 측면에 따르면, 상술한 측면에 따른 약제학적 조성물의 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 30 내지 60 중량%; 및

ⅱ) 1종 이상의 속도조절제 3 내지 40 중량%를 포함한다.

좋기로는, 상기 속도조절제는 수용성 폴리머이다. 더욱 좋기로는, 상기 속도조절제는 셀룰로오스 폴리머 또는 셀룰로오스 유도체 또는 이들의 혼합물이다.

본 발명의 다른 바람직한 측면에 따르면, 상기 속도조절제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 좋기로는, 상기 속도조절제는 히드록시프로필 셀룰로오스이다.

본 발명의 다른 바람직한 측면에 따르면, 상기 측면들 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물의 정제핵은 바인더를 포함한다. 바람직한 일 구현예에 따르면, 상기 바인더는 락토오스이다.

본 발명의 더욱 구체적인 구현예에 따르면, 상기 측면들 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물의 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 35 - 55 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 12 중량%; 및

ⅲ) 락토오스 40 - 60 중량%를 포함한다.

더욱 좋기로는, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 40 - 50 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 12 중량%; 및

ⅲ) 락토오스 45 - 55 중량%를 포함한다.

더욱 더 좋기로는, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 42 - 48 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 10 중량%; 및

ⅲ) 락토오스 45 - 52 중량%를 포함한다.

본 발명의 다른 측면에서, 상기 정의한 정제핵에서 히드록시프로필 셀룰로오스의 양은 3 - 6 중량%이다.

본 발명의 추가적 바람직한 구현예에 따르면, 상기 측면들 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물의 정제핵은 추가로 마그네슘 스테아레이트 0.15 내지 0.7 중량%, 및 선택적으로 실리콘 디옥사이드 0.05 내지 0.25 중량%를 포함한다.

본 발명의 일 측면에서, 상기 약제학적 조성물은 하루 한번, 두번 또는 세번 투여를 위한 것이다.

상기 측면들 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물은 건선(중등도 내지 중증의 판상 건선 포함)의 치료에 사용되기 위한 것이다.

또한, 본 발명은 다음의 구현예들에 관한 것이다.

1. 정제핵 및 하나 이상의 코팅을 포함하는 침식 매트릭스 정제의 형태의 약제학적 조성물로서, 상기 정제핵은

i) 활성성분으로서 디메틸푸마레이트 10 내지 80 중량%, 및

ⅱ) 1종 이상의 속도조절제 1 내지 50 중량%

를 포함하고,

상기 침식 매트릭스 정제는 디메틸푸마레이트를 375 mg ± 5% 이상 포함하는 것인 약제학적 조성물.

2. 항목 1에 있어서, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 30 내지 60 중량%; 및

ⅱ) 1종 이상의 속도조절제 3 내지 40 중량%를 포함하는 약제학적 조성물.

3. 항목 1 또는 2에 있어서, 상기 속도조절제는 수용성 폴리머인 것인 약제학적 조성물.

4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 속도조절제는 셀룰로오스 폴리머 또는 셀룰로오스 유도체 또는 이들의 혼합물인 것인 약제학적 조성물.

5. 항목 4에 있어서, 상기 속도조절제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.

6. 항목 5에 있어서, 상기 속도조절제는 히드록시프로필 셀룰로오스인 것인 약제학적 조성물.

7. 선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 정제핵은 추가로 바인더를 포함하는 것인 약제학적 조성물.

8. 항목 7에 있어서, 상기 바인더는 락토오스인 것인 약제학적 조성물.

9. 선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 35 - 55 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 12 중량%; 및

ⅲ) 락토오스 40 - 60 중량%를 포함하는 것인 약제학적 조성물.

10. 항목 9에 있어서, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 40 - 50 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 12 중량%; 및

ⅲ) 락토오스 45 - 55 중량%를 포함하는 것인 약제학적 조성물.

11. 항목 10에 있어서, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 42 - 48 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 10 중량%; 및

ⅲ) 락토오스 45 - 52 중량%를 포함하는 것인 약제학적 조성물.

12. 선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 35 - 55 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 6 중량%; 및

13. 항목 12에 있어서, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 40 - 50 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 6 중량%; 및

14. 항목 13에 있어서, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 42 - 48 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 5.5 중량%; 및

15. 선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 정제핵은 추가로 마그네슘 스테아레이트 0.15 내지 0.7 중량%, 및 선택적으로 실리콘 디옥사이드 0.05 내지 0.25 중량%를 포함하는 것인 약제학적 조성물.

16. 선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 침식 매트릭스 정제는 약 375 mg의 디메틸푸마레이트를 포함하는 것인 약제학적 조성물.

17. 선행하는 항목들 중 어느 하나에 있어서, 상기 디메틸푸마레이트는 결정성 분말 형태인 것인 약제학적 조성물.

18. 건선 치료가 필요한 대상체에서 건선을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 정제핵 및 하나 이상의 코팅을 포함하는 침식 매트릭스 정제 형태의 약제학적 제제를 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 정제핵은

i) 활성성분으로서 디메틸푸마레이트 10 내지 80 중량%, 및

ⅱ) 1종 이상의 속도조절제 1 내지 50 중량%

를 포함하고,

투여될 디메틸푸마레이트의 용량은 하루 375 mg ± 5% 이상인, 건선 치료가 필요한 대상체에서 건선을 치료하는 방법.

19. 항목 18에 있어서, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 30 내지 60 중량%; 및

ⅱ) 1종 이상의 속도조절제 3 내지 40 중량%를 포함하는 방법.

20. 항목 18 또는 19에 있어서, 상기 속도조절제는 수용성 폴리머인 것인 방법.

21. 항목 18 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 속도조절제는 셀룰로오스 폴리머 또는 셀룰로오스 유도체 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.

22. 항목 21에 있어서, 상기 속도조절제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.

23. 항목 22에 있어서, 상기 속도조절제는 히드록시프로필 셀룰로오스인 것인 방법.

24. 항목 18 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 정제핵은 추가로 바인더를 포함하는 것인 방법.

25. 항목 24에 있어서, 상기 바인더는 락토오스인 것인 방법.

26. 항목 18 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 35 - 55 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 12 중량%; 및

ⅲ) 락토오스 40 - 60 중량%를 포함하는 것인 방법.

27. 항목 26에 있어서, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 40 - 50 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 12 중량%; 및

ⅲ) 락토오스 45 - 55 중량%를 포함하는 것인 방법.

28. 항목 27에 있어서, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 42 - 48 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 10 중량%; 및

ⅲ) 락토오스 45 - 52 중량%를 포함하는 것인 방법.

29. 항목 18 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 35 - 55 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 6 중량%; 및

ⅲ) 락토오스 40 - 60 중량%를 포함하는 것인 방법.

30. 항목 29에 있어서, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 40 - 50 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 6 중량%; 및

ⅲ) 락토오스 45 - 55 중량%를 포함하는 것인 방법.

31. 항목 30에 있어서, 상기 정제핵은

i) 디메틸푸마레이트 42 - 48 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 5.5 중량%; 및

ⅲ) 락토오스 45 - 52 중량%를 포함하는 것인 방법.

32. 항목 18 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 정제핵은 추가로 마그네슘 스테아레이트 0.15 내지 0.7 중량%, 및 선택적으로 실리콘 디옥사이드 0.05 내지 0.25 중량%를 포함하는 것인 방법.

33. 항목 18 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여될 디메틸푸마레이트의 용량은 약 375 mg/일의 디메틸푸마레이트인 것인 방법.

34. 항목 18 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 디메틸푸마레이트는 결정성 분말 형태인 것인 방법.

35. 항목 18 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 하루 한번, 두번 또는 세번 투여하는 것인 방법.

36. 항목 35에 있어서, 상기 침식 매트릭스 정제는 375 mg ± 5%의 디메틸푸마레이트를 포함하고, 상기 침식 매트릭스 정제를 하루에 한번 투여하는 것인 방법.

37. 항목 36에 있어서, 상기 침식 매트릭스 정제는 약 375 mg의 디메틸푸마레이트를 포함하는 것인 방법.

38. 항목 18에 있어서, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 항목 1의 침식 매트릭스 정제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 침식 매트릭스 정제를 공복 조건에서 경구 투여한 후,

디메틸푸마레이트의 가수분해시 모노메틸푸마레이트가 대상체의 혈장에 출현하고, 대상체의 혈장에서 모노메틸푸마레이트의 C_max(최고혈중농도)는 약 0.3 mg/L 내지 약 2 mg/L인 것인 방법.

39. 항목 18에 있어서, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 항목 1의 침식 매트릭스 정제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 침식 매트릭스 정제를 공복 조건에서 경구 투여한 후,

디메틸푸마레이트의 가수분해시 모노메틸푸마레이트가 대상체의 혈장에 출현하고, 대상체의 혈장에서 모노메틸푸마레이트의 T_max(최고혈중농도 도달시간)는 약 1.5시간 내지 약 4.5시간인 것인 방법.

40. 항목 18에 있어서, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 항목 1의 침식 매트릭스 정제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 침식 매트릭스 정제를 공복 조건에서 경구 투여한 후,

디메틸푸마레이트의 가수분해시 모노메틸푸마레이트가 대상체의 혈장에 출현하고, 대상체의 혈장에서 모노메틸푸마레이트의 순환 혈중농도는 투여후 처음 1시간 이내에 개시되며, 약 1시간 내지 4.5시간 후 도달 C_max의 적어도 50%가 되고, 약 5시간 내지 8시간 후 총량이 측정될 수 있는 것인 방법.

41. 항목 40에 있어서, 상기 치료가 필요한 대상체는 경증 내지 중등도 판상 건선, 중등도 내지 중증 판상 건선, 또는 중증 판상 건선 환자인 것인 방법.

본 발명에 따른 매트릭스 정제 형태의 약제학적 조성물은 활성성분, 예컨대 디메틸푸마레이트를 지속적인 방식으로 방출하는 서방성 제제이다. 더욱 구체적으로는, 상기 침식 매트릭스는 - 시험의 처음 2시간 동안은 0.1 N 염산을 용해 매질로 사용한 다음 0.05 M 인산버퍼 pH 6.8을 용해 매질로 사용하여 37℃에서 100 rpm의 패들속도로 수행한 시험관내 용해 시험을 실시할 때 - 좋기로는 디메틸푸마레이트를 다음과 같이 방출하게 된다:

시험 개시후 처음 2시간 이내에 상기 약제학적 조성물에 포함된 디메틸푸마레이트 총량의 약 0% w/w 내지 약 10% w/w, 좋기로는 0% w/w 내지 약 5% w/w, 더욱 좋기로는 0% w/w 내지 < 2% w/w가 방출되고, 및

시험 개시후 처음 2.5시간 이내에 상기 약제학적 조성물에 포함된 디메틸푸마레이트 총량의 약 2% w/w 내지 약 20% w/w가 방출되며, 및

시험 개시후 처음 3.5시간 이내에 상기 약제학적 조성물에 포함된 디메틸푸마레이트 총량의 약 35% w/w 내지 약 65% w/w가 방출되고, 및

시험 개시후 처음 6시간 이내에 상기 약제학적 조성물에 포함된 디메틸푸마레이트 총량의 > 85% w/w가 방출된다.

본 발명의 맥락에서, "약제학적 활성성분(active pharmaceutical ingredient)"의 약어인 "API"이라는 용어는 "활성성분(active substance)"이라는 용어와 같은 의미로 사용되며, 본 발명에 따른 약제학적 제제로부터 방출될 디메틸푸마레이트를 일컫는다.

시험관내 방법(vitro methods)에 있어서, 잘 확립된 방법을 사용할 수 있는데, 특히 공식 연구논문, 예컨대 미국약전(USP) 또는 유럽약전에 기술된 방법을 사용할 수 있다. 이 기술분야의 숙련자는 어떤 방법을 선택하고, 시험관내 시험을 수행하는 특수 조건들을 어떻게 선택하는지 알 것이다. 예를 들어, USP는 시험관내 시험을 37 +/- 1.0, 예컨대 37 +/-0.5 섭씨온도에서 수행하는 것으로 정한다. 일 측면에서, 적합한 용해 시험으로는, 용해 프로파일이 미국약전에 기술된 바와 같이, 37℃에서 100 rpm의 패들 용해 장치를 사용하고, 시험의 처음 2시간 동안은 0.1 N 염산을 용해 매질로 사용한 다음, 나머지 시험 기간 동안은 0.05 M 인산버퍼 pH 6.8을 용해 매질로 사용하는 것으로 정해지는 경우이다. 이 기술분야의 숙련자는 적용되는 이들 조건, 예컨대, 온도, pH, 패들 속도, 지속시간 등을 조정하는 방법을 알 것이다. 추가적 일 측면에서, 시험관내 용해 시험은 다음과 같이 수행된다: 1리터 용기와 함께 USP 장치 ⅱ (패들)이 사용된다. 수조 온도는 37℃±0.5℃으로 정하고, 패들 속도는 100 rpm으로 정한다. 한 개의 정제를 750 ml의 0.1N HCI (pH 1.2)가 들어있는 용기에 2시간 동안 둔다. 그런 다음, 220 ml 내지 250 ml의 0.2M 인산나트륨 버퍼용액을 첨가하여 pH를 6.8로 변화시킨다. 적어도 2시간, 2.5시간, 3.5시간 및 6시간 후에 2.5 ml의 샘플을 취하여, 즉시 2-8℃에서 보관하고, DMF에 대하여 HPLC으로 분석한다. HPLC 파라미터는 다음과 같이 정한다: 컬럼: Phenomenex Luna C18, 50 x 4.6 mm, 3 ㎛; 컬럼 오븐 온도 30℃: 이동상: 메탄올: 20 mM 인산버퍼 pH 3.0 (35:65 V/V), 주입 부피: 5 ㎕, 유속: 0.8 ml/min, UV-검출기 파장: 210 nm, 실행시간 5분, DMF 머무른 시간 3.5분.

생체내 방출은 소정의 기간 동안 혈중농도를 측정함으로써 시험될 수 있으므로, 디메틸푸마레이트 또는, 관련되는 경우, 그 대사물질의 시간 프로파일에 대한 혈중농도를 얻을 수 있다. 또한, 대사는 이미 위장관 내에서 또는 위장 점막 통과시에 이루어진다고 생각된다. 따라서, 디메틸푸마레이트가 투여되면, 혈장에서 찾아볼 관련 성분은 모노메틸 에스테르일 수 있으나, 푸마르산의 디메틸에스테르는 아니다.

생체내 활성성분의 방출을 결정하거나 측정하기 위하여 그밖의 시험도 사용될 수 있다. 따라서, 동물(예컨대, 미니피그, 개, 원숭이 등)이 모델로 사용될 수 있다. 동물은 조사하고자 하는 조성물을 복용하고, 지정된 기간 이후 혈액 샘플을 수집하여 혈장내 또는 특정 장기에서 활성성분 (또는 관련되는 경우, 그 대사물질)의 농도를 결정하거나 장 내용물로부터 추출한다.

또다른 시험은 동물이나 사람 장의 특정 세그먼트(segment)의 사용을 수반한다. 이 세그먼트를 이 세그먼트에 의해 분리되는 두개의 구획(도너 및 리시버)을 포함하는 적합한 장치에 위치시키고, 조사중에 있는 조성물을 하나의 구획(도너 구획)에 들어있는 적합한 매질에 넣는다. 이 조성물은 추후 장 세그먼트를 통과할 활성성분을 방출할 것이다. 따라서, 적합한 시간 간격으로, 활성성분 (또는 관련되는 경우 그 대사물질)의 농도가 리시버 분획에서 측정된다.

이 기술분야의 숙련자라면 상술한 방법을 특정 조성물에 적용할 수 있을 것이다.

본 발명의 맥락에서, "상대 생체이용률"이라 함은 두가지 서로다른 제제 또는 기준 제품(reference product)을 투여한 후 생체내로 흡수된 약물의 양(곡선 아래의 면적으로 표시됨(AUC))의 비교를 의미한다. 본 발명의 맥락에서, AUC로 표시되는 흡수된 약물의 양은 실제 투여된 약물의 형태로, 또는 그 대사물질로 감지될 수 있다. 상대 생체이용률은 기준 AUC의 백분율, 즉 AUC %로 표시될 수 있다.

본 발명의 맥락에서, "가변성(variability)"이라 함은 약제학적 제제 또는 기준 제제의 투여후 PK 파라미터(예컨대, C_max 및 AUC)의 가변성을 의미한다. 가변성은 어떤 PK 파라미터에 대한 변동계수(coefficient of variation, CV), 즉 평균에 대한 표준편차의 비(standard deviation to the mean)로 표시될 수 있다. 여기서 PK 파라미터값, 예컨대 C_max and T_max는 섭취후 또는 공복의 대상체에 있어 사람의 임상연구로부터 얻어진 평균값을 의미한다.

본 발명의 맥락에서, "내약성(tolerability)"은 대상체 및/또는 환자가 약물을 견뎌낼 수 있는 가능성(potential)을 의미한다. 일 측면에서, "내약성"은 치료의 초기단계, 예컨대 치료 개시후 처음 3개월 이내, 예컨대 치료 개시후 처음 1개월 이내, 예컨대 치료 개시후 처음 2주 이내, 예컨대 치료 개시후 처음 1주 이내, 예컨대 치료 개시후 처음 3일 이내, 예컨대 치료 개시후 하루 이내, 예컨대 치료의 첫번째 용량 투여 후에 이내에 대상체 및/또는 환자가 약물을 견뎌낼 수 있는 가능성으로 결정된다. 내약성이 우수한 약물은 내약성이 나쁜 약물에 비해 대상체 및/또는 환자에게 부작용을 적게 발생시킨다.

본 발명의 맥락에서, "실질적으로 없는"이라 함은 함량이 약 1 % 미만, 예컨대 약 0.5 % 미만, 예컨대 약 0.3 % 미만, 예컨대 약 0.0 %를 의미한다.

본 발명의 맥락에서, "속도조절제" 및 "폴리머 매트릭스 재료 형태의 속도조절제"라 함은 같은 의미로 사용되며, 생체내 및/또는 시험관내 활성성분의 방출을 지속 및/또는 연장할 수 있는 제제를 뜻한다.

전술한 바와 같이, 생체내 및/또는 시험관내 상기 활성성분의 방출은, 시판되고 있는 Fumaderm^® 조성물에 비하여 "조절", 즉 연장 및/또는 지연된다. 본 발명의 맥락에서, "조절된"이라는 용어는 활성성분이 Fumaderm^® 보다 더 긴 기간 동안, 예컨대 Fumaderm^®보다 적어도 1.2배, 예컨대 적어도 1.5배, 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배 또는 적어도 5배 긴 기간 동안 방출됨을 나타내기 위한 것이다. 따라서, 예를 들어 적절한 시험 개시후 3시간 동안 Fumaderm^® 정제로부터 100%의 디메틸푸마레이트가 방출된다면, 본 발명에 따른 조성물에서는 적절한 시험 개시후 적어도 3.6시간 동안 100%의 디메틸푸마레이트가 방출된다.

본 발명의 제제는 개선된 내약성, 예컨대 적거나 및/또는 덜 심각한 위장관(GI) 부작용, 예컨대 적거나 및/또는 덜 심각한 간헐적 발적(redness), 예컨대 적거나 및/또는 덜 심각한 간헐적 홍조를 발생시키는 것으로 판단된다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 위장관(GI) 부작용은, 비제한적으로, 설사, 구토, 위통증, 위통, 복통, 복부 경련, 오심, 장내가스, 이급후증, 고장, 배변 빈도 증가, 복부팽만감, 및 상복부 경련을 포함한다.

본 발명의 맥락에서, GI 관련 부작용의 감소는 주어진 치료 환자 집단에서 본 발명에 따른 제제 투여후 관찰된 GI 부작용을 Fumaderm^®투여후 관찰된 GI 부작용과 비교하여 중증도(severity) 및/또는 발생률의 감소를 표시하기 위한 것이다. 이러한 정의에 따른 GI 관련 부작용의 감소는 상기 나열한 GI 부작용의 실질적인 발생률 감소, 예컨대 적어도 10%의 발생률 감소, 더욱 좋기로는 적어도 20%의 발생률 감소, 더욱 더 좋기로는 30% 이상의 발생률 감소로 여겨질 수 있다. GI 관련 부작용의 감소는 상기 나열한 GI 부작용의 중증도의 실질적인 감소, 예컨대 설사, 구토, 위통증, 위통, 복통, 복부 경련, 오심, 장내가스, 이급후증, 고장, 배변 빈도 증가, 복부팽만감, 및 상복부 경련의 중증도 및/또는 빈도의 감소로 표현될 수도 있다. GI 관련 부작용의 감소는, 전술한 바와 같이, Fumaderm^® 또는 플라시보와 본 발명에 따른 제제의 투여를 비교하여, 임상시험 환경에서 모니터링할 수 있다. 플라시보 대조 시험의 경우, 플라시보 군과 비교하여 본 발명에 따른 제제를 복용하는 환자에 있어 GI 관련 부작용의 발생률은 Fumaderm^®을 플라시보와 비교한 과거 시험결과와 비교할 수 있다 (예컨대, Altmeyer et al, J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 전체 참조: Altmeyer PJ et al., Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicenter double-blind study in 100 patients. J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 30: 977-81).

추가적 일 측면에서, 본 발명에 따른 제제는 - 경구 투여시 및 동등 용량의 Fumaderm^® 정제의 경구 투여 후 결과와 비교하여 - GI 부작용 (빈도 및/또는 중증도)을 감소시킨다.

국제출원공개 WO 2010/079222 Al는 침식 매트릭스 제제는 경구 투여시 및 Fumaderm^® 정제를 동등 용량으로 경구 투여한 후 결과와 비교하여 원치않는 부작용, 특히 홍조 (빈도 및/또는 중증도)를 감소시킨다. 홍조 및 다른 부작용의 빈도 및 강도는 375 mg ± 5 %의 하루 저용량일 때 더 감소한다.

본 발명의 맥락에서, "홍조(flushing)"라 함은 얼굴 및/또는 목, 및 덜 빈번하게는 상부 몸통과 복부 또는 몸 전체에서 온기 또는 타는 감각과 함께 피부 발적의 간헐적 발현을 의미한다. 이는 감광성 또는 급성 접촉 반응의 지속적인 홍반으로부터 홍조를 구별하는 홍조 발현의 과도기적 특성이다. 장기간 동안 반복되는 홍조는 모세관혈관확장증 및 가끔은 얼굴의 고전적인 주사(rosacea)를 유발할 수 있다 (Greaves MW. Flushing and flushing syndromes, rosacea and perioral dermatitis. In: Champion RH, et al, eds. Rook/Wilkinson/Ebling textbook of dermatology, 6th ed., vol. 3. Oxford, U K: Blackwell Scientific, 1998: 2099-2104).

본 발명의 맥락에서, 홍조의 감소는 주어진 치료 환자 집단에서 본 발명에 따른 제제 투여후 관찰된 홍조를 Fumaderm^®투여후 관찰된 홍조와 비교하여 중증도(severity) 및/또는 발생률/빈도의 감소를 표시하기 위한 것이며, 이는 예를 들어 O'Toole 등(Cancer 2000, 88(4): p. 770-776)에 의해 기술된 바와 같이 측정될 수 있다. 따라서, 이러한 정의에 따른 홍조의 감소는 홍조의 발생률 및/또는 중증도의 감소로 여겨질 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, 홍조의 발생률은 적어도 약 1/4 만큼 감소하며, 본 발명의 다른 일 측면에서 발생률은 적어도 약 1/3 만큼 감소하고, 본 발명의 또다른 일 측면에서 발생률은 적어도 약 1/2 만큼 감소하며, 본 발명의 추가적 일 측면에서 홍조 발생률은 약 2/3 이상 감소한다. 이와 마찬가지로, 본 발명의 일 측면에서 홍조의 중증도는 적어도 약 1/4 만큼 감소하며, 본 발명의 다른 일 측면에서 중증도는 적어도 약 1/3 만큼 감소하고, 본 발명의 또다른 일 측면에서 중증도는 적어도 약 1/2 만큼 감소하며, 본 발명의 추가적 일 측면에서 홍조 중증도는 적어도 약 2/3 만큼 감소한다. 홍조 발생률 및 중증도의 100 퍼센트 감소가 가장 바람직하지만, 필요한 것은 아니다. 홍조의 감소는, 전술한 바와 같이 예컨대 Fumaderm^®의 투여와 본 발명에 따른 화합물의 투여를 비교하여, 임상시험 환경에서 모니터링할 수 있다. Fumaderm^® 대조 시험의 경우, Fumaderm^® 군과 비교하여 본 발명에 따른 화합물를 복용하는 환자에 있어 홍조의 발생률 및 경증, 중등도 또는 중증으로 정의되는 중증도를 비교할 수 있다.

일 측면에서, 홍조의 중증도는 관련된 몸체 표면적으로 결정된다.

일 구현예에서, 이러한 임상시험은 전술한 "환자의 임상시험"에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 또다른 구현예에서, 이러한 임상시험은 전술한 "건강한 지원자의 임상시험"에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.

추가적 일 측면에서, 본 발명에 따른 제제는 - 경구 투여시 및 동등 용량의 Fumaderm^® 정제의 경구 투여 후 결과와 비교하여 - 발적 (빈도 및/또는 중증도)을 감소시킨다.

본 발명의 맥락에서, "발적(redness)"이라 함은 피부 발적의 간헐적 발현을 의미한다. 일 측면에서, 발적은 얼굴, 목, 및 덜 빈번하게는 상부 몸통 및 복부에서 일어난다.

본 발명의 맥락에서, 발적의 감소는 주어진 치료 환자 집단에서 본 발명에 따른 제제 투여후 관찰된 발적을 Fumaderm^®투여후 관찰된 발적과 비교하여 중증도 및/또는 발생률/빈도의 감소를 표시하기 위한 것이며, 예컨대 임상의 또는 간호사에 의해 평가될 수 있다.

따라서, 이러한 정의에 따른 발적의 감소는 발적의 발생률 및/또는 중증도의 감소로 여겨질 수 있다. 본 발명의 일 측면에서, 발적의 발생률은 적어도 약 1/4 만큼 감소하며, 본 발명의 다른 일 측면에서 발생률은 적어도 약 1/3 만큼 감소하고, 본 발명의 또다른 일 측면에서 발생률은 적어도 약 1/2 만큼 감소하며, 본 발명의 추가적 일 측면에서 발적의 발생률은 약 2/3 이상 감소한다. 이와 마찬가지로, 본 발명의 일 측면에서 발적의 중증도는 적어도 약 1/4 만큼 감소하며, 본 발명의 다른 일 측면에서 중증도는 적어도 약 1/3 만큼 감소하고, 본 발명의 또다른 일 측면에서 중증도는 적어도 약 1/2 만큼 감소하며, 본 발명의 추가적 일 측면에서 중증도는 적어도 약 2/3 만큼 감소한다. 발적 발생률 및 중증도의 100 퍼센트 감소가 가장 바람직하지만, 필요한 것은 아니다. 발적의 감소는, 전술한 바와 같이 예컨대 Fumaderm^®의 투여와 본 발명에 따른 화합물의 투여를 비교하여, 임상시험 환경에서 모니터링할 수 있다. Fumaderm^® 대조 시험의 경우, Fumaderm^® 군과 비교하여 본 발명에 따른 화합물를 복용하는 환자에 있어 발적의 발생률 및 경증, 중등도 또는 중증으로 정의되는 중증도를 비교할 수 있다.

일 측면에서, 발적의 중증도는 관련된 몸체 표면적으로 결정된다.

일 구현예에서, 이러한 임상시험은 전술한 "환자의 임상시험"에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.

또다른 구현예에서, 이러한 임상시험은 전술한 "건강한 지원자의 임상시험"에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.

일 구현예에서, Fumaderm^®과 비교한 본 발명의 제제의 상대 생체이용률은 적어도 약 75%, 예컨대 적어도 약 80%, 예컨대 적어도 약 85%, 예컨대 적어도 약 90%, 예컨대 적어도 약 95%, 예컨대 약 100%이다.

본 발명의 맥락에서, "침식 매트릭스"라는 용어는 API의 방출이 고유의 확산 과정에 의존하지 않고 그보다는 매트릭스 침식 속도의 결과에 의존하는 매트릭스를 의미한다. 잘 제어된 방식으로 침식성 매트릭스 층을 박리함으로써, 매트릭스의 팽윤 및 용해 또는 침식 속도에 의존하며, API의 용해 속도, 용해도 및 확산 속도에 의존하는 API의 방출과 함께 소정 양의 API가 얻어질 것이다.

본 발명의 일 측면에서, 속도조절제는 수용성 폴리머이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "수용성 폴리머"라 함은 물에서의 용해도가 10 mg/ml를 초과하는, 약제학적 용도의 통상의 폴리머를 의미한다. 적합한 수용성 폴리머는, 비제한적으로, 예를 들어 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함한다. 바람직한 일 구현예에서, 수용성 폴리머는 히드록시프로필 셀룰로오스이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "비수용성 폴리머"라는 용어는 물에서의 용해도가 10 mg/ml 이하인, 약제학적 용도의 통상의 폴리머를 의미한다.

본 발명의 추가적 일 측면에서, 침식 매트릭스는 비수용성 폴리머를 본질적으로 포함하지 않는다. 추가적 일 측면에서, 침식 매트릭스는 비수용성 폴리머를 포함하지 않는다.

본 발명의 맥락에서, "본질적으로 포함하지 않는(essentially no)"이라 함은 약 1 % 미만, 예컨대 약 0.5% 미만, 예컨대 약 0.3 % 미만, 예컨대 약 0.0 %의 함량을 의미한다.

본 발명의 일 측면에서, 속도조절제는 수용성 폴리머이고, 침식 매트릭스는 비수용성 폴리머를 본질적으로 포함하지 않는다.

본 발명의 바람직한 일 측면에 따르면, 속도조절제는 수용성 폴리머이고, 침식 매트릭스는 비수용성 폴리머를 포함하지 않는다.

본 발명의 일 구현예에서, 속도조절제는 셀룰로오스 폴리머 또는 셀룰로오스 유도체 또는 이들의 혼합물이다. 셀룰로오스 폴리머 또는 셀룰로오스 유도체 또는 이들의 혼합물의 비제한적 예는 전술한 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물일 수 있다.

본 발명의 가장 바람직한 구현예에 따르면, 속도조절제는 히드록시프로필 셀룰로오스이다.

여러가지 등급의 히드록시프로필 셀룰로오스가 예컨대 그 분자량, 에테르화 정도, 점도 등에 따라 존재한다. 상업적으로 시판되는 히드록시프로필 셀룰로오스의 비제한적 예시적 구현예로, 예를 들어 5 Aqualon 또는 Nippon Soda의 상품명 Klucel^® HPC-L, HPC-SL, HPC-SSL, HPC-M, H PC-H 등이 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 속도조절제는 2 중량%의 건조 HPC를 포함하는 20℃ 수용액에서 측정된 점도(mPa.s)가 3.0-5.9 인 히드록시프로필 셀룰로오스이다. 본 발명의 일 구현예에서, 속도조절제는 HPC-SL이다.

본 발명에 따르면, 속도조절제는 1-50 중량%, 1-40 중량%, 예컨대 3 - 35 중량%, 예컨대 4-15 중량%, 예컨대 4-10 중량%, 예컨대 3-15 중량%, 예컨대 3-12 중량%, 예컨대 3-10 중량%, 예컨대 3-6 중량%, 예컨대 3-5.5 중량%, 및 예컨대 4-6 중량%의 양으로 존재한다.

일 측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는 침식 매트릭스를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다:

i) 활성성분으로서 디메틸푸마레이트를 중량 기준으로 10 % 내지 80 %, 예컨대 20 % 내지 70 %, 예컨대 20 % 내지 60 %, 예컨대 30 % 내지 60 %, 예컨대 35 % 내지 60 %, 예컨대 35 % 내지 55 %, 예컨대 40 % 내지 55 %, 예컨대 40 % 내지 50 %, 예컨대 44 % 내지 55 %, 예컨대 42 % 내지 48 %; 및

ⅱ) 1종 이상의 속도조절제를 중량 기준으로 1 % 내지 50 %, 예컨대 1 % 내지 40 %, 예컨대 3 % 내지 40 %, 예컨대 3 % 내지 20 %;

여기서, 상기 침식 매트릭스의 침식은 상기 활성성분의 조절된 방출을 허용한다.

속도조절제의 양은 사용되는 특정 속도조절제, 목적하는 방출 프로파일, 정제핵에 존재하는 부형제 및 첨가제의 함량 및 특성 등에 따라 달라진다.

본 발명의 바람직한 일 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 바인더를 더 포함한다.

바인더의 비제한적인 예로는 수용성 당류 및 당알코올, 예컨대 락토오스, 설탕, 글루코오스, 솔비톨, 만니톨 등이 있다. 특히 바람직한 일 구현예에서, 상기 바인더는 락토오스이다. 락토오스는 사용되는 제조방법에 따라 입자크기 범위, 입자크기 분포 등에 차이가 있는 여러가지 등급으로 시판되고 있다. 락토오스의 예로는 비제한적으로 락토오스 무수물, 알파-락토오스-1수화물로부터 제조되는 락토오스, 응집된 락토오스, 과립 락토오스, 결정질 락토오스, 결정질, 체쳐진 락토오스(예를 들어, PrismaLac^®, 예컨대 PrismaLac^® 40), 결정질, 연마성(abrasive) 락토오스(예를 들어, GranuLac^®, 예컨대 GranuLac^® 70, GranuLac^® 140, GranuLac^® 200, GranuLac^® 230 및 GranuLac^® 400), 개선된 락토오스, 응집된 락토오스(예를 들어 Tablettose^®, 예컨대 Tablettose^® 70, Tablettose^® 80 및 Tablettose^® 100), 개선된 락토오스, 분무건조된 락토오스(FlowLac^®, 예컨대 FlowLac^® 90 및 FlowLac^® 100)을 들 수 있다. 락토오스는 예를 들어 Meggle Pharma 사의 상표명 PrismaLac^®, Capsulac^®, 예컨대 Capsulac^®60, SacheLac^®, SpheroLac^®, Inhalac^® GranuLac^®, 예컨대 GranuLac^® 70, GranuLac^® 140, GranuLac^® 200, GranuLac® 230 및 GranuLac^® 400, SorboLac^®, Tablettose^®, 예컨대 Tablettose^® 70, Tablettose^® 80 및 Tablettose^® 100, 25 FlowLac^®, 예컨대 FlowLac^® 90 및 FlowLac^® 100으로 판매된다.

일 측면에서, 락토오스는 응집된 락토오스이다. 다른 측면에서, 락토오스는 분무건조된 락토오스이다. 또다른 측면에서, 락토오스는 연마성 락토오스이다.

본 발명의 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 정제핵은 다음을 포함한다:

i) 활성성분으로서 디메틸푸마레이트 40 내지 60 중량%; 및

ⅱ) 바인더, 좋기로는 락토오스 40 내지 60 중량%, 좋기로는 45 내지 55 중량%.

본 발명의 바람직한 일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 정제핵은 다음을 포함한다:

i) 활성성분으로서 디메틸푸마레이트 35 내지 55 중량%;

ⅱ) 속도조절제로 3 내지 12 중량%;

ⅲ) 바인더 40 내지 60 중량%.

더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 정제핵은 다음을 포함한다:

i) 활성성분으로서 디메틸푸마레이트 40 내지 50 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 내지 12 중량%, 특히 3 내지 6 중량%;

ⅲ) 락토오스 45 내지 55 중량%.

또다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 정제핵은 다음을 포함한다:

i) 디메틸푸마레이트 42 내지 48 중량%;

ⅱ) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 내지 10 중량%, 특히 3 내지 6 중량%;

ⅲ) 락토오스 45 내지 52 중량%.

일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 1종 이상의 윤활제를 포함한다.

바람직한 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 1종 이상의 윤활제 및/또는 1종 이상의 흐름조절제(flow control agent)를 더 포함한다.

더욱 구체적으로, 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 정제핵은 다음을 포함한다:

i) 활성성분으로서 디메틸푸마레이트 35 내지 55 중량%;

ⅱ) 속도조절제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스 3 내지 12 중량%;

ⅲ) 바인더, 예컨대 락토오스 40 내지 60 중량%.

ⅳ) 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 0.15 내지 0.7 중량%;

및 선택적으로 흐름조절제, 예컨대 실리콘 디옥사이드 0.05 내지 0.25 중량%.

본 발명의 더욱 바람직한 일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 정제핵은 다음을 포함한다:

i) 활성성분으로서 디메틸푸마레이트 40 내지 50 중량%;

ⅲ) 바인더, 예컨대 락토오스 45 내지 55 중량%.

i) 활성성분으로서 디메틸푸마레이트 42 내지 48 중량%;

ⅱ) 속도조절제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스 3 내지 10 중량%;

ⅲ) 바인더, 예컨대 락토오스 45 내지 52 중량%.

본 발명의 바람직한 또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 정제핵은 다음을 포함한다:

i) 활성성분으로서 디메틸푸마레이트 35 내지 55 중량%;

ⅱ) 속도조절제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스 3 내지 6 중량%;

ⅲ) 바인더, 예컨대 락토오스 40 내지 60 중량%.

ⅳ) 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 0.2 내지 0.5 중량%; 및

ⅴ) 선택적으로 흐름조절제, 예컨대 실리콘 디옥사이드 0.05 내지 0.2 중량%.

본 발명의 더욱 바람직한 또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 정제핵은 다음을 포함한다:

i) 활성성분으로서 디메틸푸마레이트 35 내지 55 중량%;

ⅲ) 바인더, 예컨대 락토오스 45 내지 55 중량%.

본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 정제핵은 다음을 포함한다:

i) 활성성분으로서 디메틸푸마레이트 35 내지 55 중량%;

ⅱ) 속도조절제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스 3 내지 5.5 중량%;

ⅲ) 바인더, 예컨대 락토오스 45 내지 52 중량%.

본 발명에 따르면, 이 기술분야에서 통상적인 약제학적으로 허용가능한 윤활제라면 어떤 것이든 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 좋기로는, 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로 사용될 수 있다.

본 발명에 따르면, 이 기술분야에서 통상적인 약제학적으로 허용가능한 흐름조절제라면 어떤 것이든 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 좋기로는, 실리콘 디옥사이드가 흐름조절제로 사용될 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명에 따른 제제는 윤활제, 활택제, 붕해제(disintegrant), 흐름조절제, 가용화제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제를 포함하는 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제를 더 포함할 수 있다. 이러한 부형제 및 첨가제의 양은 약제학적 조성물의 특성을 손상시키지 않도록 조절될 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명에 따른 제제는 붕해제를 사용하지 않고 제조할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 붕해제를 포함하지 않는다. 그러나, 붕해제의 존재로 인하여 침식 매트릭스 정제가 분해되지 않는한 소량의 붕해제가 허용된다.

본 발명에 따르면, 적어도 1개 이상의 코팅은 장용 코팅이다.

장용 코팅 재료는 시판중의 30여개의 여러가지 코팅 재료 중에서 선택될 수 있다. 이들의 비제한적인 예로는 Eudragit^® E, L, S, L30 D-55, Kollicoat^® 30D, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 및 하이프로멜로오스 프탈레이트 등을 들 수 있다. 바람직한 일 구현예에 따르면, 필수적 장용 코팅 제조용 코팅 용액으로 사용되는 용액은 Eudragit^® L30 D-55, 트리에틸 시트레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 Polysorbate 80 이다.

본 발명에 따르면, 상기 필수적 장용 코팅은 정제핵 중량에 대하여 1.5 내지 3.5%, 예컨대 정제핵 중량에 대하여 2.0 내지 3.5%, 예컨대 정제핵 중량에 대하여 2 내지 3% 양으로 도포된다. 특히 바람직한 일 구현예에 따르면, 이 코팅은 통상 정제핵에 대하여 약 2.0 mg/cm² 내지 약 3.5 mg/cm², 예컨대 약 2.5 mg/cm² 내지 약 3.5 mg/cm², 예컨대 약 2.8 mg/cm² 내지 약 3.3 mg/cm²의 양으로 도포한다는 조건을 추가적으로 충족한다.

장용 코팅은 위에서 약물 방출을 방지하거나 최소화하고 소장에서 방출하도록 하는 잘 확립된 방법이다. 이러한 장용 폴리머 코팅은 pH 의존성 용해도의 원리로 작동한다: 위의 낮은 pH 조건에서 불용성이지만 pH 범위가 5-6인 근위 소장의 중성에 가까운 pH 환경에서는 가용성임.

소장에서의 흡수가 필요한 약물에 있어, 이는 장용 코팅의 용해와 제제로부터 API 방출 사이의 좁은 범위의 시간 동안만, 예컨대 약 6시간, 예컨대 약 5시간, 예컨대 약 4시간, 예컨대 약 3시간 동안 방출을 허용한다. 비교적 얇은 코팅, 즉 정제핵에 대하여 장용 코팅을 1.5 내지 3.5 중량%의 양으로 적용하면 장용 코팅의 신속한 용해가 가능하면서도, 놀랍게도, 예컨대 0.1 N 염산을 용해 매질로 사용하여 2시간 동안 시험관내 용해 시험을 수행할 때 보인 바와 같이, 여전히 위의 산성 환경에서 필요한 보호를 얻어서, 제제에 포함된 푸마르산 에스테르가 10% 미만으로, 예컨대 5% 미만으로, 예컨대 2% 미만으로, 예컨대 0% 방출된다는 것이 밝혀졌다.

본 발명의 일 구현예에서, 본 발명에 따른 제제는 장용 코팅을 포함하며, 디메틸푸마레이트의 생체내 방출은 기존의 제제 Fumaderm^®에 비해 방출 개시가 더 빠르며, 예컨대 공복기에 Fumaderm^®에 비해 적어도 20분, 적어도 30분, 적어도 40분, 적어도 50분, 적어도 60분, 적어도 70분, 적어도 80분, 적어도 90분, 적어도 100분, 적어도 110분, 또는 적어도 120분 더 빠르다.

본 발명의 일 구현예에서, 본 발명에 따른 제제는 장용 코팅을 포함하며, 디메틸푸마레이트의 생체내 방출은 지연시간(lag time)이 공복기에 15분 내지 2시간, 예컨대 공복기에 지연시간이 최대 120분, 최대 110분, 최대 100분, 최대 90분, 최대 80분, 최대 70분, 최대 60분, 최대 50분, 최대 40분, 최대 30분, 최대 20분, 또는 최대 15분이다.

본 발명의 바람직한 일 구현예에 따르면, 디메틸푸마레이트의 방출은

- 시험의 처음 2시간 동안은 0.1 N 염산을 용해 매질로 사용한 다음 0.05 M 인산버퍼 pH 6.8을 용해 매질로 사용하여 시험관내 용해 시험을 실시할 때 다음과 같다:

시험 시작후 처음 2시간 동안은 약제학적 조성물에 포함된 디메틸푸마레이트 총량에 대하여 약 0 w/w% 내지 약 10 w/w%, 좋기로는 0 w/w% 내지 약 5 w/w%, 더욱 좋기로는 0 w/w% 내지 < 2 w/w%가 방출되고, 및

시험 시작후 처음 2.5시간 동안은 약제학적 조성물에 포함된 디메틸푸마레이트 총량에 대하여 약 2 w/w% 내지 약 20 w/w%가 방출되고, 및

시험 시작후 처음 3.5시간 동안은 약제학적 조성물에 포함된 디메틸푸마레이트 총량에 대하여 약 35 w/w% 내지 약 65 w/w%가 방출되고, 및

시험 시작후 처음 5시간 동안은 약제학적 조성물에 포함된 디메틸푸마레이트 총량에 대하여 > 85 w/w%가 방출된다.

일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하루 한번, 두번 또는 세번 투여를 위한 것이다.

바람직한 일 구현예에 따르면, 약제학적 조성물은 하루 한번 투여를 위한 것이다. 이 경우, 본 발명에 다른 약제학적 조성물은 좋기로는 활성성분으로서 디메틸푸마레이트를 총 375 mg ± 5%, 좋기로는 약 375 mg 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 또다른 바람직한 구현예에 따르면, 약제학적 조성물은 하루 세번 투여를 위한 것이다. 이 경우, 약제학적 조성물은 좋기로는 디메틸푸마레이트를 총 125 mg 포함한다.

환자 치료를 위하여 투여하는 본 발명에 따른 서방성 약제학적 조성물의 하루 용량은 여러가지 요인에 따라 달라지는데, 이러한 요인으로는 비제한적으로, 체중 및 나이 및 치료될 증상 또는 질환의 기저 요인 등이 있으며, 또한 이를 결정하는 의사의 숙련도에 달려 있다.

본 발명에 따르면, 디메틸푸마레이트의 하루 용량은 375 mg ± 5%, 즉 356.25 내지 393.75 mg의 범위이다. 하루 용량은 예컨대 한번 내지 세번의 용량으로 나누어 주어질 수 있다.

본 발명에 따른 침식 매트릭스 정제의 제조는 과립화한 다음, 정제화, 장용 코팅, 및 선택적으로, 생성된 정제핵의 필름 코팅을 통해 이루어질 수 있다. 정제핵은 예를 들어 기존의 습식 과립화 또는 연속 과립화, 예컨대 압출 후 과립을 정제로 압축하는 공정을 통해 제조될 수 있다. 이어서, 정제핵은 적절한 기술, 좋기로는 에어 서스펜션을 사용하여 코팅될 수 있다.

본 발명의 일 측면은 본 발명에 따른 제제를 제조하는 방법에 관한 것이며, 이는 다음 단계들을 포함한다:

a) 푸마르산 에스테르 및 선택적으로 폴리머 매트릭스 재료 형태의 속도조절제 중 하나 또는 둘다를 물에 용해(또는 현탁)시켜 수성 현탁액을 얻는 단계;

b) 균일한 코팅을 얻기 위하여 충분한 시간 동안 상기 수성 현탁액을 푸마르산 에스테르 과립 및/또는 바인더 상에 분사하는 단계;

c) 상기 얻어진 과립을 건조하는 단계;

d) 선택적으로 상기 과립을 체치거나 분쇄(milling)하는 단계;

e) 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제를 공지된 방법으로 혼합하여 정제를 얻는 단계;

f) 상기 정제에 공지된 방법으로 장형 코팅 및 선택적으로 필름 코팅을 수행하는 단계;

여기서, 상기 단계들 중 일부 또는 전부는 제품 온도가 45℃를 초과하지 않도록 하는 온도에서 수행한다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 단계들 중 일부 또는 전부는 제품 온도가 40℃를 초과하지 않도록, 예컨대 35℃를 초과하지 않도록, 예컨대 30℃를 초과하지 않도록 하는 온도에서 수행한다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 제제의 제조는 용매로서 단지 물을 사용하여 이루어질 수 있고, 유기용매 사용의 필요성을 사전에 제거할 수 있음이 밝혀졌다. 더구나, 모든 단계들은 다소 낮은 온도에서 수행될 수 있다. 따라서, 약제학적 활성성분의 승화가 최소화되거나 감소되고, 에너지 효율적인 공정이 얻어지므로, API의 손실이 경감되고, 환경과 작업자의 안전이 개선될 뿐만 아니라 비용이 감소된다.

본 발명의 맥락에서, 입자크기는 이 기술분야의 숙련자에게 알려진 통상의 체가름 시험(sieve analysis)을 통해 측정된다.

좋기로는, 약제학적 활성성분(디메틸푸마레이트)의 평균입자크기는 예컨대 체질 또는 분쇄를 통하여 감소하여, 단계 a) 전에 입자 중 적어도 50%는 입자크기가 800 ㎛ 미만, 예컨대 600 ㎛ 미만, 예컨대 500 ㎛ 미만, 예컨대 400 ㎛ 미만, 예컨대 300 ㎛ 미만, 예컨대 200 ㎛ 미만이다.

또다른 바람직한 구현예에서, 약제학적 활성성분(디메틸푸마레이트)의 평균입자크기는 예컨대 체질 또는 분쇄를 통하여 감소하여, 단계 a) 전에 입자 중 적어도 80%는 입자크기가 800 ㎛ 미만, 예컨대 600 ㎛ 미만, 예컨대 500 ㎛ 미만, 예컨대 400 ㎛ 미만, 예컨대 200 ㎛ 미만이다.

바람직한 일 구현예에서, 결정성 약제학적 활성성분(디메틸푸마레이트)의 평균입자크기는 예컨대 체질 또는 분쇄를 통하여 감소하여, 단계 a) 전에 입자 중 적어도 90%는 입자크기가 800 ㎛ 미만, 예컨대 600 ㎛ 미만, 예컨대 500 ㎛ 미만, 예컨대 400 ㎛ 미만, 예컨대 200 ㎛ 미만이다.

본 발명의 일 구현예에서, 결정성 약제학적 활성성분 디메틸푸마레이트의 평균입자크기는 예컨대 체질 또는 분쇄를 통하여 감소할 수 있으며, 여기서 체질 또는 분쇄는 최소한의 열을 발생시키면서 수행된다. 따라서, 약제학적 활성성분의 승화가 최소화되거나 감소되고, 에너지 효율적인 공정이 얻어지므로, API의 손실이 경감되고, 환경과 작업자의 안전이 개선될 뿐만 아니라 비용이 감소된다. 체질 또는 분쇄는 한번의 체질 또는 분쇄 단계로 수행될 수 있고, 또는 선택적으로, 필요한 입자분포를 얻기 위하여 여러 번 반복하여 수행될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 체질 또는 분쇄는 두단계 공정으로 수행된다.

체질 또는 분쇄가 여러 단계로 수행되는, 본 발명의 일 구현예에서, 응집 감소제가 단계들 사이에 첨가된다.

일 측면에서, 속도조절제의 양이 더 적으면 고함량의 약물, 예컨대 정제 총중량에 대하여 적어도 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 또는 60%의 디메틸푸마레이트를 갖는 정제를 제조할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 단계 b)는 유동층 조립기(fluid bed granulator)에서 수행된다.

본 발명의 또다른 측면은 본 발명에 따른 제제를 제조하는 방법에 관한 것이며, 이는 다음 단계들을 포함한다:

a) 폴리머 매트릭스 재료 형태의 속도조절제를 물에 용해(또는 현탁)시켜 수성 현탁액을 얻는 단계;

b) 균일한 코팅을 얻기 위하여 충분한 시간 동안 상기 수성 현탁액을 푸마르산 에스테르 과립 상에 분사하는 단계;

c) 상기 얻어진 과립을 건조하는 단계;

d) 선택적으로 상기 과립을 체치거나 분쇄하는 단계;

여기서, 상기 단계들 중 일부 또는 전부는 제품 온도가 45℃를 초과하지 않도록 하는 온도에서 수행한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 단계들 중 일부 또는 전부는 제품 온도가 40℃를 초과하지 않도록, 예컨대 35℃를 초과하지 않도록, 예컨대 30℃를 초과하지 않도록 하는 온도에서 수행한다. 따라서, 약제학적 활성성분의 승화가 최소화되거나 감소되고, 에너지 효율적인 공정이 얻어지므로, API의 손실이 경감되고, 환경과 작업자의 안전이 개선될 뿐만 아니라 비용이 감소된다.

본 발명의 일 구현예에서, 단계 b)는 유동층 조립기에서 수행된다.

a) 푸마르산 에스테르 결정을 체치고 및/또는 분쇄하는 단계;

b) 상기 푸마르산 에스테르 결정, 선택적으로 폴리머 매트릭스 재료 형태의 속도조절제, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제를 직접 압축(direct compression)을 통해 혼합하여 정제를 얻는 단계;

c) 공지된 방법으로 상기 정제를 장형 코팅 및 선택적으로 필름 코팅하는 단계;

a) 푸마르산 에스테르 결정, 선택적으로 폴리머 매트릭스 재료 형태의 속도조절제, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제를 혼합하는 단계;

b) 상기 혼합물을 분쇄하고, 첨가제를 더 추가하며, 직접 압축을 통해 정제를 얻는 단계;

a) 선택적으로 푸마르산 에스테르 결정을 체치거나 분쇄하는 단계;

b) 상기 푸마르산 에스테르 결정, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 첨가제, 및 선택적으로 폴리머 매트릭스 재료 형태의 속도조절제를 공지된 방법으로 혼합하여 정제를 얻는 단계;

c) 상기 혼합물을 롤러 압축(Roller compaction)하고 과립을 얻기 위하여 체질/분쇄하는 단계;

d) 추가적 약제학적으로 허용가능한 부형제를 상기 과립에 혼합하여 타정(tabletting)을 위한 최종 예비혼합물을 얻는 단계;

e) 정제로 압축하는 단계;

f) 상기 정제를 장형 코팅 및 선택적으로 필름 코팅하는 단계.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 단계 a) 전에 푸마르산 에스테르는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 예비혼합된다.

본 발명에 따른 제제의 안정성은 정제의 초기 시험관내 용해 프로파일 및 서로다른 기간동안 저장후 시험관내 용해 프로파일을 측정하고, 얻어진 시험관내 용해 프로파일과 비교함으로써 결정될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 정제는 적어도 6개월, 예컨대 적어도 9개월, 예컨대 적어도 12개월, 예컨대 적어도 18개월, 예컨대 적어도 24개월, 예컨대 36개월 동안 안정하다.

본 발명에 따른 제제의 안정성은 예를 들어 어세이(assay), 색 또는 분해 제품의 변화를 측정하기 위한 표준화된 방법을 통해 결정될 수도 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 제제의 안정성은 객관적인 기준, 예컨대 표준화된 시험관내 용해 시험 중에, 초기 시험 시점을 그보다 나중의 시험 시점과 비교하여, 소정의 시점에서 방출된 API 양의 특정 최대 변화에 의해 정의될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, ICH 조건(예컨대 ℃/60% RH, 예컨대 30℃/65% RH, 예컨대 40℃/75% RH)하에 초기 시점(시간=0, 안정성 시험의 설정)과 비교하여 일정기간(예컨대 적어도 1개월, 예컨대 적어도 3개월, 예컨대 적어도 6개월, 예컨대 적어도 9개월, 예컨대 적어도 12개월, 예컨대 적어도 18개월, 예컨대 적어도 24개월, 예컨대 적어도 36개월) 동안 저장된 제제로부터 - 시험의 처음 2시간 동안은 0.1 N 염산을 용해 매질로 사용한 다음 0.05 M 인산버퍼 pH 6.8을 용해 매질로 사용하여 수행한 시험관내 용해 시험을 실시할 때 - 방출된 API의 양은 다음과 같다:

시험 개시 1시간 후, 제제에서 방출된 약제학적 활성성분의 양에 있어 10% 미만, 예컨대 9% 미만, 예컨대 8% 미만, 예컨대 6% 미만, 예컨대 4% 미만, 예컨대 2% 미만, 예컨대 1% 미만의 차이가 관찰되고, 및 또는

시험 개시 2시간 후, 제제에서 방출된 약제학적 활성성분의 양에 있어 10% 미만, 예컨대 9% 미만, 예컨대 8% 미만, 예컨대 6% 미만, 예컨대 4% 미만, 예컨대 2% 미만, 예컨대 1% 미만의 차이가 관찰되고, 및 또는

시험 개시 3시간 후, 제제에서 방출된 약제학적 활성성분의 양에 있어 10% 미만, 예컨대 9% 미만, 예컨대 8% 미만, 예컨대 6% 미만, 예컨대 4% 미만, 예컨대 2% 미만, 예컨대 1% 미만의 차이가 관찰되고, 및 또는

시험 개시 4시간 후, 제제에서 방출된 약제학적 활성성분의 양에 있어 10% 미만, 예컨대 9% 미만, 예컨대 8% 미만, 예컨대 6% 미만, 예컨대 4% 미만, 예컨대 2% 미만, 예컨대 1% 미만의 차이가 관찰되고, 및 또는

시험 개시 5시간 후, 제제에서 방출된 약제학적 활성성분의 양에 있어 10% 미만, 예컨대 9% 미만, 예컨대 8% 미만, 예컨대 6% 미만, 예컨대 4% 미만, 예컨대 2% 미만, 예컨대 1% 미만의 차이가 관찰된다.

본 발명에 따른 약제학적 제제는 경증 내지 중등도 판상 건선, 중등도 내지 중증 판상 건선, 또는 중증 판상 건선을 포함하는 건선의 치료에 사용되기 위한 것이다.

본 발명은 전술한 특정 구현예로 한정되지 않으며, 따라서 물론 변형될 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어들은 단지 특정 구현예들을 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니며, 본 발명의 범위는 어디까지나 첨부된 청구범위에 의하여 정하여지는 것이다. 범위값으로 표시되는 경우, 범위 내의 개재 값들은 그 문맥이 명확히 다른 내용을 나타내지 않는한, 그 범위의 상한과 하한 사이에서 하한 단위의 십분의 일까지 그리고 그밖에 명시된 그 범위 내의 다른 값들도 모두 본 발명에 포함되는 것이다. 이들 더 적은 범위의 상한과 하한은 독립적으로 작은 범위에 포함되며 본 발명에 포함되고, 명시된 범위에서 특히 배제되는 한계가 된다. 명시된 범위가 하나 또는 두개의 한계를 포함할 경우, 이 포함된 한계들 중 하나 또는 두개를 모두 배제하는 범위 역시 본 발명에 포함된다. 달리 언급하지 않는한, 본 명세서의 기술용어와 과학용어들은 본 발명이 속한 기술 분야의 당업자가 공통적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 방법과 물질들을 설명하였지만 본 명세서에 설명된 것과 유사하거나 균등한 방법 및 물질들도 본 발명을 실시 또는 시험하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물은 참고 병합되며, 그 간행물이 인용된 내용과 과련한 방법 및/또는 물질을 설명하는 것이다. 본 발명과 첨부된 청구범위에서, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 그 문맥상 명백히 반대되는 경우를 제외하고 복수도 포함하는 것이다.

이제까지 명확한 이해를 돕기 위해 본 발명을 상세히 설명하였으나, 당업자라면 본 발명의 교시내용에 비추어 본 발명의 범위와 정신을 벗어남이 없이 특정 변화와 변형을 가할 수 있음을 이해할 것이다.

실시예

실시예에서 다음의 모든 단계들을 실시하는 동안 필요한 예방조치를 취한다(외부 공기가 공급되는 보호복, 이중 장갑, 팔 덮개, 호흡 마스크 등 및/또는 포함된 장비가 사용되어야 한다).

실시예 1

디메틸푸마레이트 1.2 kg을 700 ㎛ 체에 통과시키고 유동층 조립기의 바스켓에 넣었다. 폴리머 히드록시프로필 셀룰로오스 HPC-SL 70.6 g을 정제수 2753 g에 교반하여 용해시키고, DMF 상에 2.5 내지 3시간 동안 분사하였다. 이 과립을 29℃에서 3분 동안 건조하였다. 수회분을 혼합하고 800 ㎛ 체에 통과시켰다.

상기 건조되고 추가로 500 ㎛ 체에 통과시킨 과립 1730.7 g, 과립화된 락토오스(Tablettose^® 100) 781.3 g, HPC-SL 66.7 g, 및 Aerosil^®과 Tablettose^®와의 예비혼합물을 배럴 블랜더로 20 rpm에서 15분 동안 혼합하였다. 상기 예비혼합물은 폴리에틸렌 백에서 콜로이달 규산(Aerosil^®) 4 g 및 Tablettose^®390.6 g으로 제조하고 500 ㎛ 체에 통과시킨 것이다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트 26.7 g을 첨가하였다. 최종 혼합물을 직경 8 mm 및 중량 225 mg의 양면이 볼록한(biconvex) 정제로 가압하였다.

실시예 2

실시예 1에 따른 정제핵의 필름 코팅 및 장용 코팅

필름 코팅

정제핵 800 g의 필름 코팅을 위하여, 정제수 102 g에 Opadry 18 g을 첨가하여 Opadry 15% 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액의 약 66%를 유동층 챔버에서 20분 동안 정제핵에 분사하였다. 제품 온도는 40℃를 초과하지 않았다. 코팅 공정 후, 30℃에서 9분 동안 건조 과정을 수행하였다. 이렇게 얻어진 코팅은 정제핵 중량에 대하여 0.7% 중량 상승 미만이었다.

장용 코팅

정제수 350 ml를 70 내지 80℃로 가열하고, 트리에틸 시트레이트 9.5 g, 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V) 1.9 g, 및 Tween 80 0.7 g을 첨가하고 UltraTurrax로 10분 동안 교반하여 균질 혼합물을 얻음으로써 위산-내성 코팅액 1 kg을 준비하였다. 여기에, 정제수 427.8 g을 첨가하고, 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 그런 다음, 이 에멀젼을 Eudragit^® L30 D 55 분산액 210 g에 천천히 첨가하였다. 이렇게 얻어진 위산-내성 코팅액의 약 66%를 유동층 챔버에서 780 g의 필름-코팅된 정제에 분사하였다. 공정중 손실이 많아서, 실제 적용된 코팅의 양은 정제핵에 대하여 약 2.2% 중량 증가에 해당되었다.

실시예 3

디메틸푸마레이트 1.2 kg을 700 ㎛ 체에 통과시키고 유동층 조립기의 바스켓에 넣었다. 히드록시프로필 셀룰로오스 HPC-SL 70.6 g을 정제수 2753 g에 교반하여 용해시키고, DMF 상에 2.5 내지 3시간 동안 분사하였다. 이 과립을 29℃에서 3분 동안 건조하고 500 ㎛ 체에 통과시켰다.

상기 건조되고 체쳐진 과립 964 g, 과립화된 락토오스(Tablettose^® 100) 565.5 g, HPC-SL 37.4 g, 및 Aerosil^®과 Tablettose^®와의 예비혼합물을 배럴 블랜더로 20 rpm에서 15분 동안 혼합하였다. 상기 예비혼합물은 폴리에틸렌 백에서 콜로이달 규산(Aerosil^®) 2.3 g 및 Tablettose^®282.7 g으로 제조하고 500 ㎛ 체에 통과시킨 것이다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트 14.9 g을 첨가하였다. 최종 혼합물을 직경 8 mm 및 중량 250 mg의 양면이 볼록한 정제로 가압하였다.

실시예 4

실시예 3에 따른 정제핵의 필름 코팅 및 장용 코팅

필름 코팅

정제핵 800 g의 필름 코팅을 위하여, 실시예 2에서 기술한 바와 같이 Opadry 15% 현탁액을 제조하고 코팅하였다.

장용 코팅

정제수 350 ml를 70 내지 80℃로 가열하고, 트리에틸 시트레이트 9.5 g, 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V) 1.9 g, 및 Tween 80 0.7 g을 첨가하고 UltraTurrax로 10분 동안 교반하여 균질 혼합물을 얻음으로써 위산-내성 코팅액 1 kg을 준비하였다. 여기에, 정제수 427.8 g을 첨가하고, 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 그런 다음, 이 에멀젼을 Eudragit^® L30 D 55 분산액 210 g에 천천히 첨가하였다. 이렇게 얻어진 위산-내성 코팅액의 약 66%를 30℃의 유동층 챔버에서 약 2.5시간 동안 780 g의 필름-코팅된 정제에 분사하였다. 다음으로, 30℃에서 30분 동안 건조하고, 35℃에서 추가 30분 동안 경화시켰다. 공정중 손실이 많아서, 실제 적용된 코팅의 양은 정제핵에 대하여 약 2.2% 중량 증가에 해당되었다.

실시예 5

디메틸푸마레이트 1.2 kg을 700 ㎛ 체에 통과시키고 유동층 조립기의 바스켓에 넣었다. 히드록시프로필 셀룰로오스 HPC-SL 70.6 g을 정제수 2753 g에 교반하여 용해시키고, DMF 상에 2.5 내지 3시간 동안 분사하였다. 이 과립을 29℃에서 3분 동안 건조하였다. 수회분을 혼합하고 800 ㎛ 체에 통과시켰다

상기 건조되고 추가로 500 ㎛ 체에 통과시킨 과립 1416 g, 과립화된 락토오스(Tablettose^® 100) 1002.9 g, HPC-SL 54.6 g, 및 Aerosil^®과 Tablettose^®와의 예비혼합물을 배럴 블랜더로 20 rpm에서 15분 동안 혼합하였다. 상기 예비혼합물은 폴리에틸렌 백에서 콜로이달 규산(Aerosil^®) 3.3 g 및 Tablettose^®501.4 g으로 제조하고 500 ㎛ 체에 통과시킨 것이다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트 21.8 g을 첨가하였다. 최종 혼합물을 직경 8 mm 및 중량 275 mg의 양면이 볼록한 정제로 가압하였다.

실시예 6

실시예 5에 따른 정제핵의 필름 코팅 및 장용 코팅

필름 코팅

장용 코팅

실시예 7

실시예 2에 따른 정제핵의 필름 코팅

필름 코팅

정제핵 800 g의 필름 코팅을 위하여, 정제수 204 g에 Opadry 36 g을 첨가하여 Opadry 15% 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액의 약 66%를 유동층 챔버에서 35분 동안 정제핵에 분사하였다. 제품 온도는 40℃를 초과하지 않았다. 코팅 공정 후, 30℃에서 16분 동안 건조 과정을 수행하였다. 이렇게 얻어진 코팅은 정제핵 중량에 대하여 2% 중량 상승 미만이었다.

실시예 8

순수한 DMF (입자크기 250-500 ㎛) 18 g, HPC-SL 6.3 g, 스프레이 건조된 락토오스(FlowLac^® 100) 9.1 g 및 Aerosil 0.045 g을 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트 0.3 g을 첨가하고 혼합하였다. 최종 혼합물을 직경 8 mm 및 중량 225 mg의 양면이 볼록한 정제로 가압하였다.

실시예 9

이 연구는 본 발명에 따른 약제학적 제제의 혈장 농도, 약물동태, 안전성 및 내약성을 시판 제제인 Fumaderm^®을 기준으로 비교 조사하기 위하여 개방-표지, 무작위, 교차 설계에 따라 단일 기관 연구로 수행되었다. 정제는 240 mg의 단일 경구 용량(각각 120 mg을 포함하는 정제 2개)을 각 치료 기간동안 건강한 남성 백인 대상체에 투여하였다. 이 연구는 4개의 치료 기간(치료 기간 1, 2, 3 및 4)으로 나뉘었고, 이들 기간은 적어도 7일의 워시아웃(wash-out) 단계에 의해 분리되었다. 대상체들은 첫번째 투여전에 적어도 21 내지 2일 동안 다음의 자격 검사를 수행하였다: 포함/제외 기준의 확인; 인구통계학적 데이터 (나이, 신장, 체중, 신체질량지수(BMI), 및 인종 포함); 신체검사; 전체 의료 기록; 12-유도 심전도(ECG); 생체 신호 (혈압(BP), 맥박(PR), 체온(BT)); 임상시험 파라미터 (혈액학, 혈청 생화학, 및 소변 검사); 동반질환 및 약물의 문서화.

4개의 치료 기간 각각에 있어, 대상체는 1일째 저녁에 연구소를 방문하여 PK 분석을 위한 24시간 혈액 샘플을 채취하고 모든 안전 측정을 수행할 때까지(= 2일째 아침) 머물렀다.

대상체는 밤새 금식하였다. 본 발명(실시예 2, 4 또는 6)에 따른 제제 중 하나의 단일 경구 용량(2개의 정제), 또는 각각 120 mg의 디메틸푸마레이트를 포함하는 기준 약물 Fumaderm^®의 장용 코팅된 정제 2개(총 240 mg의 디메틸푸마레이트 용량)를 1일째 투여하였다 (무작위로). 투약은 240 ml의 수돗물과 함께 공복 상태에 있었던 대상체에게 수행되었다. 각 투약 사이에, 적어도 7일의 워시-아웃 간격을 유지하였다.

다음의 평가/측정을 수행하였다:

혈장 농도 및 PK-파라미터를 결정하기 위하여, 투약전, 및 투약후 예약된 시간에 혈액 샘플을 채취하였다.

이상반응(Adverse events)은 연구를 통해 자세하게 기록되었다.

소변은 투약전 및 투약후 예약된 시간에 수집하였다.

추적 검사는 마지막 투약(치료 기간 4) 후 적어도 7일에 다음과 같이 수행되었다: 신체검사; 생체 신호 (BP, PR, BT); 체중; 12-유도 ECG; 임상시험 파라미터 (혈액학, 혈청 생화학, 및 소변 검사); 동반질환 및 약물의 문서화.

실시예 10

정제핵의 제조

디메틸푸마레이트를 500 ㎛의 핸드 스크린에 통과시켰다.

체쳐진 디메틸푸마레이트 29.3 g, HPC-SL 2.93 g, 과립화된 락토오스(Tablettose^® 100) 22.17 g, Aerosil^® 0.07 g, 마그네슘 스테아레이트 0.49 g를 10분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 직경 8 mm 및 중량 225 mg의 양면이 볼록한 정제로 가압하였다.

실시예 11

정제핵의 제조

디메틸푸마레이트를 500 ㎛의 핸드 스크린에 통과시켰다.

체쳐진 디메틸푸마레이트 500 g, HPC-SL 48 g, 스프레이 건조된 락토오스(FlowLac^® 100) 447 g 및 Aerosil^® 1.2 g를 배럴 블렌더로 20 rpm에서 15분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트 4 g을 첨가하고, 혼합물을 20 rpm에서 10분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 직경 8 mm 및 중량 250 mg의 양면이 볼록한 정제로 가압하였다.

장용 코팅

정제수 247 g을 70 내지 80℃로 가열한 다음, 트리에틸 시트레이트 9 g, 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V) 1.8 g, 및 Tween 80 0.72 g을 첨가하고 UltraTurrax로 10분 동안 교반하여 균질 혼합물을 얻음으로써 위산-내성 코팅액을 준비하였다. 여기에, 정제수 495 g을 첨가하고, 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 그런 다음, 이 에멀젼을 Eudragit^® L30 D 55 분산액 200 g에 천천히 첨가하였다. 이렇게 얻어진 위산-내성 코팅액을 천공된 드럼 코터에서 정제핵에 직접 분사하였다. 정제에 분사된 양은 2.5% w/w 고체에 해당되며, 따라서 정제핵에 대한 코팅된 정제의 중량 증가는 1.8%이었다.

실시예 12

정제핵의 제조

디메틸푸마레이트를 500 ㎛의 핸드 스크린에 통과시켰다.

체쳐진 디메틸푸마레이트 500 g, HPC-SL 48 g, 과립화된 락토오스(Tablettose^® 100) 447 g 및 Aerosil^® 1.2 g를 배럴 블렌더로 20 rpm에서 15분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트 4 g을 첨가하고, 혼합물을 20 rpm에서 10분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 직경 8 mm 및 중량 250 mg의 양면이 볼록한 정제로 가압하였다.

장용 코팅

정제수 99 g을 70 내지 80℃로 가열한 다음, 트리에틸 시트레이트 10.1 g, 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V) 2.0 g, 및 Tween 80 0.8 g을 첨가하고 UltraTurrax로 10분 동안 교반하여 균질 혼합물을 얻음으로써 위산-내성 코팅액을 준비하였다. 여기에, 정제수 198 g을 첨가하고, 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 그런 다음, 이 에멀젼을 Eudragit^® L30 D 55 분산액 224 g에 천천히 첨가하였다. 이렇게 얻어진 위산-내성 코팅액을 천공된 드럼 코터에서 정제핵에 직접 분사하였다. 이 용액이 분사되어 정제핵의 중량 증가는 3%이었다.

실시예 13a

정제핵의 제조

디메틸푸마레이트를 1143 ㎛ 및 610 ㎛ 스크린에 통과시켜 분쇄하였다.

장용 코팅

정제수 247 g을 70 내지 80℃로 가열한 다음, 트리에틸 시트레이트 9 g, 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V) 1.8 g, 및 Tween 80 0.72 g을 첨가하고 UltraTurrax로 10분 동안 교반하여 균질 혼합물을 얻음으로써 위산-내성 코팅액을 준비하였다. 여기에, 정제수 495 g을 첨가하고, 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 그런 다음, 이 에멀젼을 Eudragit^® L30 D 55 분산액 200 g에 천천히 첨가하였다. 이렇게 얻어진 위산-내성 코팅액을 천공된 드럼 코터에서 정제핵에 직접 분사하였다. 정제에 분사된 고체의 양은 2.5% w/w 고체에 해당되며, 따라서 정제핵에 대한 코팅된 정제의 중량 증가는 1.5%이었다.

실시예 13b

실시예 13a에 기재된 바와 같이 정제핵을 제조하였다.

장용 코팅

정제수 247 g을 70 내지 80℃로 가열한 다음, 트리에틸 시트레이트 9 g, 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V) 1.8 g, 및 Tween 80 0.72 g을 첨가하고 UltraTurrax로 10분 동안 교반하여 균질 혼합물을 얻음으로써 위산-내성 코팅액을 준비하였다. 여기에, 정제수 495 g을 첨가하고, 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 그런 다음, 이 에멀젼을 Eudragit^® L30 D 55 분산액 200 g에 천천히 첨가하였다. 이렇게 얻어진 위산-내성 코팅액을 천공된 드럼 코터에서 정제핵에 직접 분사하였다. 정제에 분사된 고체의 양은 3.5% w/w 고체에 해당되며, 따라서 정제핵에 대한 코팅된 정제의 중량 증가는 2%이었다.

실시예 14

정제핵의 제조

디메틸푸마레이트 2500 g을 1575 ㎛ 및 813 ㎛ 스크린에 통과시켜 분쇄하였다. 상기 두번째 분쇄 단계 전에 Aerosil^® 6 g을 첨가하였다. 얻어진 입자크기분포는 약 3% > 500 ㎛, 약 65% > 250 ㎛ 및 약 6% < 100 ㎛이었다. 평균입자크기는 290 ㎛이었다.

분쇄된 디메틸푸마레이트를 추가로 HPC-SL 240 g 및 과립화된 락토오스(Tablettose^® 100) 2714 g과 함께 배럴 블렌더로 20 rpm에서 15분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트 20 g을 첨가하고, 혼합물을 20 rpm에서 10분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 직경 8 mm 및 중량 275 mg의 양면이 볼록한 정제로 가압하였다. 이 정제핵은 실시예 16a 또는 16b에 기재된 바와 같이 장용 코팅될 수 있다.

실시예 15

정제핵의 제조

디메틸푸마레이트 2500 g을 1575 ㎛ 및 813 ㎛ 스크린에 통과시켜 분쇄하였다. 상기 두번째 분쇄 단계 전에 Aerosil^® 6 g을 첨가하였다. 얻어진 입자크기분포는 약 3% > 500 ㎛, 약 50% > 250 ㎛ 및 약 10% < 100 ㎛이었다. 평균입자크기는 250 ㎛이었다.

분쇄된 디메틸푸마레이트를 추가로 HPC-SL 240 g 및 과립화된 락토오스(Tablettose^® 100) 2714 g과 함께 배럴 블렌더로 20 rpm에서 15분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트 20 g을 첨가하고, 혼합물을 20 rpm에서 10분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 직경 8 mm 및 중량 275 mg의 양면이 볼록한 정제로 가압하였다. 이 정제핵은 선택적으로 실시예 16b에 기재된 바와 같이 장용 코팅될 수 있다.

실시예 16a

장용 코팅

정제수 1193 g을 70 내지 80℃로 가열한 다음, 트리에틸 시트레이트 45 g, 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V) 13.5 g, 및 Tween 80 5.4 g을 첨가하고 UltraTurrax로 10분 동안 교반하여 균질 혼합물을 얻음으로써 위산-내성 코팅액을 준비하였다. 여기에, 정제수 2385 g을 첨가하고, 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 그런 다음, 이 에멀젼을 Eudragit^® L30 D 55 분산액 1500 g에 천천히 첨가하였다. 이렇게 얻어진 위산-내성 코팅액을 천공된 드럼 코터에서 정제핵에 직접 분사하였다. 정제에 분사된 고체의 양은 3.0% w/w에 해당되며, 따라서 정제핵에 대한 코팅된 정제의 중량 증가는 2.5%이었다.

실시예 16b

장용 코팅

정제수 1193 g을 70 내지 80℃로 가열한 다음, 트리에틸 시트레이트 45 g, 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V) 13.5 g, 및 Tween 80 5.4 g을 첨가하고 UltraTurrax로 10분 동안 교반하여 균질 혼합물을 얻음으로써 위산-내성 코팅액을 준비하였다. 여기에, 정제수 2385 g을 첨가하고, 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 그런 다음, 이 에멀젼을 Eudragit^® L30 D 55 분산액 1500 g에 천천히 첨가하였다. 이렇게 얻어진 위산-내성 코팅액을 천공된 드럼 코터에서 정제핵에 직접 분사하였다. 정제에 분사된 고체의 양은 3.5% w/w에 해당되며, 따라서 정제핵에 대한 코팅된 정제의 중량 증가는 3%이었다.

실시예 17

정제핵의 제조

디메틸푸마레이트 2500 g을 1575 ㎛ 및 813 ㎛ 스크린에 통과시켜 분쇄하였다. 상기 두번째 분쇄 단계 전에 Aerosil^® 6 g을 첨가하였다. 얻어진 입자크기분포는 약 3% > 500 ㎛, 약 63% > 250 ㎛ 및 약 6% < 100 ㎛이었다. 평균입자크기는 290 ㎛이었다.

분쇄된 디메틸푸마레이트를 추가로 HPC-SL 240 g 및 과립화된 락토오스(Tablettose^® 100) 2234 g과 함께 배럴 블렌더로 20 rpm에서 15분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트 20 g을 첨가하고, 혼합물을 20 rpm에서 10분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 직경 8 mm 및 중량 250 mg의 양면이 볼록한 정제로 가압하였다. 이 정제핵은 실시예 16a 또는 16b에 기재된 바와 같이 장용 코팅될 수 있다.

실시예 18

정제핵의 제조

디메틸푸마레이트 2500 g을 1575 ㎛ 및 813 ㎛ 스크린에 통과시켜 분쇄하였다. 상기 두번째 분쇄 단계 전에 Aerosil^® 6 g을 첨가하였다.

분쇄된 디메틸푸마레이트를 추가로 HPC-SL 240 g 및 과립화된 락토오스(Tablettose^® 100) 1714 g과 함께 배럴 블렌더로 20 rpm에서 15분 동안 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트 20 g을 첨가하고, 혼합물을 20 rpm에서 10분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 직경 8 mm 및 중량 225 mg의 양면이 볼록한 정제로 가압하였다. 이 정제핵은 실시예 16a 또는 16b에 기재된 바와 같이 장용 코팅될 수 있다.

실시예 19

디메틸푸마레이트 2500 g을 1575 ㎛ 및 813 ㎛ 스크린에 통과시켜 분쇄하였다. HPC-SL 240 g 및 Tablettose^® 100 2,734 g 및 Aerosil^® 6 g을 첨가하고 상기 DMF와 혼합하였다. 이 혼합물을 롤러 압축하고 1 mm 스크린을 통과시켜 과립을 얻었다. 여기에, 마그네슘 스테아레이트 20 g을 첨가혼합하여 타정을 위한 최종 혼합물을 얻었다. 상기 혼합물을 중량 275 mg의 정제로 가압하였다. 이 정제핵은 실시예 16a 또는 16b에 기재된 바와 같이 장용 코팅될 수 있다.

실시예 20

디메틸푸마레이트 2500 g을 Aerosil^® 6 g과 혼합한 후, 1575 ㎛ 및 813 ㎛ 스크린에 통과시켜 분쇄하였다. HPC-SL 240 g 및 Tablettose^® 100 2,734 g 및 첨가하고 상기 DMF 및 Aerosil과 혼합하였다. 이 혼합물을 롤러 압축하고 1 mm 스크린을 통과시켜 과립을 얻었다. 여기에, 마그네슘 스테아레이트 20 g을 첨가혼합하여 타정을 위한 최종 혼합물을 얻었다. 상기 혼합물을 중량 275 mg의 정제로 가압하였다. 이 정제핵은 실시예 16a 또는 16b에 기재된 바와 같이 장용 코팅될 수 있다.

실시예 21

실시예 25에 기재된 것과 동일한 연구를 실시예 18 및 22에 기재된 정제에 수행하고, 기존의 제제인 Fumaderm^®의 해당 데이터와 비교하였다. 연구 결과를 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다. 표 2는 Fumaderm^®투여와 비교하여 각각 실시예 2 및 6에 따른 제제의 투여후 이상반응/부작용이 나타난 대상체의 백분율을 정리한 표이다.

	변동계수 % (CV)
	실시예 2	실시예 6	Fumaderm^®
AUC	22%	18%	38%
C_max	34%	26%	49%

이상반응/부작용	Fumaderm^®투여후 대비 실시예 2에 따른 제제의 투여후	Fumaderm^®투여후 대비 실시예 6에 따른 제제의 투여후
홍조	35%	65%
GI 관련 이상반응	50%	73%
모든 이상반응	50%	77%

상기 임상시험 결과는 시험 제제가 Fumaderm^®에 비해 낮은 가변성(표 1)을 보이면서, 이상반응의 빈도가 뚜렷하게 감소함(표 2)을 보여준다. 따라서, 본 실시예는 침식 매트릭스 정제가 선행기술의 Fumaderm^® 제제에 비해 AUC 및 C_max에 있어 가변성이 훨씬 감소함을 보여준다.

실시예 22

정제핵의 제조

디메틸푸마레이트 13.4 kg을 1575 ㎛ 및 813 ㎛ 스크린에 통과시켜 분쇄하였다. 상기 두번째 분쇄 단계 전에 Aerosil^® 32 g을 첨가하였다. 얻어진 입자크기분포는 약 3% > 500 ㎛, 약 52% > 250 ㎛ 및 약 6% < 100 ㎛이었다. 평균입자크기는 255 ㎛이었다.

분쇄된 디메틸푸마레이트 12.8 kg를 추가로 HPC-SL 1.2 kg 및 과립화된 락토오스(Tablettose^® 100) 13.9 kg과 함께 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg을 첨가하고, 혼합물을 다시 혼합하였다. 이 혼합물을 직경 8 mm 및 중량 275 mg의 양면이 볼록한 정제로 가압하였다. 이 정제핵은 이하에 기재된 바와 같이 장용 코팅될 수 있다.

장용 코팅

정제수 7.2 kg을 70 내지 80℃로 가열한 다음, 트리에틸 시트레이트 138 g, 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V) 41 g, 및 Tween 80 17 g을 첨가하고 UltraTurrax로 10분 동안 교반하여 균질 혼합물을 얻음으로써 위산-내성 코팅액을 준비하였다. 여기에, 정제수 8.9 kg을 첨가하고, 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 그런 다음, 이 에멀젼을 Eudragit^® L30 D 55 분산액 4.58 kg에 천천히 첨가하였다. 이렇게 얻어진 위산-내성 코팅액을 천공된 드럼 코터에서 정제핵에 직접 분사하였다. 다음으로, 정제를 40℃에서 2시간 동안 경화시켰다. 정제에 분사된 고체의 양은 2.75% 중량 증가에 해당되며, 따라서 정제핵에 대한 코팅된 정제의 실제 중량 증가는 약 2.2%이었다. 정제의 형태를 기준으로 이는 2.6 mg/cm²의 장용 코팅에 해당된다.

실시예 23

정제핵의 제조

디메틸푸마레이트 1136 g을 Aerosil^®2.73 g, HPC-SL 109 g 및 과립화된 락토오스(Tablettose^® 100) 1242.7 g과 함께 혼합하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 613 ㎛ 스크린에 통과시켜 분쇄하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트 9.1 g을 첨가하고, 혼합물을 다시 혼합하였다. 이 혼합물을 직경 8 mm 및 중량 275 mg의 양면이 볼록한 정제로 가압하였다. 이 정제핵은 선택적으로 상기 실시예에 기재된 바와 같이 장용 코팅되었다.

실시예 24

정제핵의 제조

디메틸푸마레이트 14.7 kg과 Aerosil^® 36 g을 혼합하고, 613 ㎛ 스크린에 통과시켜 분쇄함으로써 응집을 깨뜨렸다 - 약 3% > 500 ㎛, 약 20% > 250 ㎛ 및 약 25% < 100 ㎛이었다. 평균입자크기는 165 ㎛이었다.

분쇄된 디메틸푸마레이트 13.7 kg을 추가로 HPC-SL 1.3 kg 및 과립화된 락토오스(Tablettose^® 100) 14.9 kg과 함께 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트 0.11 kg을 첨가하고, 혼합물을 다시 혼합하였다. 이 혼합물을 직경 8 mm 및 중량 275 mg의 양면이 볼록한 정제로 가압하였다. 이 정제핵은 이하에 기재된 바와 같이 장용 코팅되었다.

장용 코팅

정제수 8.7 kg을 70 내지 80℃로 가열한 다음, 트리에틸 시트레이트 166 g, 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V) 49 g, 및 Tween 80 20 g을 첨가하고 UltraTurrax로 10분 동안 교반하여 균질 혼합물을 얻음으로써 위산-내성 코팅액을 준비하였다. 여기에, 정제수 10.7 kg을 첨가하고, 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 그런 다음, 이 에멀젼을 Eudragit^® L30 D 55 분산액 5.5 kg에 천천히 첨가하였다. 이렇게 얻어진 위산-내성 코팅액을 천공된 드럼 코터에서 정제핵에 직접 분사하였다. 다음으로, 정제를 40℃에서 2시간 동안 경화시켰다. 정제에 분사된 고체의 양은 2.75% 중량 증가에 해당되며, 따라서 정제핵에 대한 코팅된 정제의 실제 중량 증가는 약 2.4%이었다. 정제의 형태를 기준으로 이는 2.9 mg/cm²의 장용 코팅에 해당된다.

실시예 25

정제핵의 제조

디메틸푸마레이트 13.3 kg과 Aerosil^® 32 g을 혼합하고, 613 ㎛ 스크린에 통과시켜 분쇄함으로써 응집을 깨뜨렸다 - 약 3% > 500 ㎛, 약 20% > 250 ㎛ 및 약 25% < 100 ㎛이었다. 평균입자크기는 165 ㎛이었다.

분쇄된 디메틸푸마레이트 12.53 kg을 추가로 HPC-SL 1.2 kg 및 과립화된 락토오스(Tablettose^® 100) 16.17 kg과 함께 혼합하였다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트 0.10 kg을 첨가하고, 혼합물을 다시 혼합하였다. 이 혼합물을 직경 11.5 mm 및 중량 600 mg의 양면이 볼록한 정제로 가압하였다. 이 정제핵은 이하에 기재된 바와 같이 장용 코팅되었다.

장용 코팅

정제수 8.7 kg을 70 내지 80℃로 가열한 다음, 트리에틸 시트레이트 166 g, 글리세릴 모노스테아레이트(Cutina GMS V) 49 g, 및 Tween 80 20 g을 첨가하고 UltraTurrax로 10분 동안 교반하여 균질 혼합물을 얻음으로써 위산-내성 코팅액을 준비하였다. 여기에, 정제수 10.7 kg을 첨가하고, 에멀젼이 실온에 도달할 때까지 혼합물을 프로펠러 교반기로 교반하였다. 그런 다음, 이 에멀젼을 Eudragit^® L30 D 55 분산액 5.5 kg에 천천히 첨가하였다. 이렇게 얻어진 위산-내성 코팅액을 천공된 드럼 코터에서 정제핵에 직접 분사하였다. 다음으로, 정제를 40℃에서 2시간 동안 경화시켰다. 정제에 분사된 고체의 양은 2.3% 중량 증가에 해당되며, 따라서 정제핵에 대한 코팅된 정제의 실제 중량 증가는 약 2%이었다. 정제의 형태를 기준으로 이는 2.8 mg/cm²의 장용 코팅에 해당된다.

실시예 26

장용 코팅된 침식 매트릭스 정제로 제형화된, 375 mg ± 5%, 250 mg ± 5%, 187.5 mg ± 5%, 또는 125 mg ± 5%의 디메틸푸마레이트로 본질적으로 구성되는 단위 용량 형태는 실시예 4, 6, 7, 10, 12, 13a, 13b, 16a, 16b, 20, 및 24에 기재된 방법을 사용하여 제조된다. 일 구현예에서, 디메틸푸마레이트 375 mg 용량이 하루 한번 투여된다. 다른 구현예에서, 187.5 mg 용량이 하루 두번 투여된다. 또다른 구현예에서, 125 mg 용량이 하루 세번 투여된다. 이러한 저용량 요법은 디메틸푸마레이트 치료법과 관련된 부작용을 감소시키는데 특히 유리하다.

Claims

건선 치료제 제조를 위한 경구용 약제학적 제형으로서, 상기 제형은 정제핵(tablet core) 및 하나 이상의 코팅을 포함하는 침식 매트릭스 정제의 형태이며, 상기 정제핵은
i) 활성성분으로서 디메틸푸마레이트 10 내지 80 중량%, 및
ii) 1종 이상의 속도조절제(rate-controlling agents) 1 내지 50 중량%
를 포함하고,
상기 하나 이상의 코팅 중 적어도 하나는 상기 정제핵의 2.8 mg/cm² 내지 3.3 mg/cm² 수준으로 도포된 장용 코팅이며,
상기 약제학적 제형은 1일 1회 투여되는 375 mg의 디메틸푸마레이트를 함유하는 것인 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 상기 정제핵은
i) 디메틸푸마레이트 30 내지 60 중량%; 및
ii) 1종 이상의 속도조절제 3 내지 40 중량%를 포함하는 것인 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 상기 속도조절제는 수용성 폴리머인 것인 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 상기 속도조절제는 셀룰로오스 폴리머 또는 셀룰로오스 유도체 또는 이들의 혼합물인 것인 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 상기 속도조절제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 상기 속도조절제는 히드록시프로필 셀룰로오스인 것인 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 상기 정제핵은 추가로 바인더를 포함하는 것인 약제학적 제형.
제7항에 있어서, 상기 바인더는 락토오스인 것인 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 상기 정제핵은
i) 디메틸푸마레이트 35 - 55 중량%;
ii) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 12 중량%; 및
iii) 락토오스 40 - 60 중량%를 포함하는 것인 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 상기 정제핵은
i) 디메틸푸마레이트 40 - 50 중량%;
ii) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 12 중량%; 및
iii) 락토오스 45 - 55 중량%를 포함하는 것인 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 상기 정제핵은
i) 디메틸푸마레이트 42 - 48 중량%;
ii) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 10 중량%; 및
iii) 락토오스 45 - 52 중량%를 포함하는 것인 약제학적 제형.
제1항에 있어서, 상기 정제핵은
i) 디메틸푸마레이트 40 - 50 중량% 또는 42 - 48 중량%;
ii) 히드록시프로필 셀룰로오스 3 - 6 중량%; 및
iii) 락토오스 45 - 55 중량% 또는 45 - 52 중량%를 포함하는 것인 약제학적 제형.
제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 정제핵은 추가로 마그네슘 스테아레이트 0.15 내지 0.7 중량%, 및 선택적으로 실리콘 디옥사이드 0.05 내지 0.25 중량%를 포함하는 것인 약제학적 제형.
제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 건선은 경증 내지 중등도 판상 건선, 중등도 내지 중증 판상 건선, 또는 중증 판상 건선인 것인 약제학적 제형.