TW202333714A - 包含喹唑啉化合物之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明具有提供用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物的目的。 本發明人研究關於用作為治療癌症之醫藥組成物的活性成分之化合物，且發現喹唑啉化合物對G12D突變的KRAS蛋白質及G12D突變的KRAS抑制活性具有極佳的降解誘導作用，及含有作為活性成分的該化合物之醫藥組成物可用作為癌症之治療劑，完成本發明。含有喹唑啉化合物或其鹽作為活性成分的本發明之醫藥組成物可用作為大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之治療劑。

Description

包含喹唑啉化合物之醫藥組成物
本發明關於用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物。根據本發明之醫藥組成物含有喹唑啉化合物，其對G12D突變的KRAS蛋白質具有極佳的降解誘導作用，且用作為G12D突變的KRAS抑制劑。
大腸直腸癌為全球具有高發病率及死亡率的癌症，且據報導全球每年約140萬新病例(全球癌症報告(World Cancer Report) 2014)。用於治療大腸直腸癌最有效的手段為手術，而化學療法、放射療法、及類似者最近已有顯著的進展。主要在歐洲及美國執行的大規模臨床試驗揭露其中組合許多類型的抗癌劑之組合化學療法對大腸直腸癌有效且促成腫瘤消退及預後延長(J. Clin. Oncol., 22, p.229-237, 2004)。除了化學療法以外，分子標靶藥物，諸如抗VEGF (血管內皮生長因子)抗體或抗EGFR (上皮生長因子受體)抗體係用作為與化學療法組合之第一線藥物。關於抗EGFR抗體藥物，很明顯在RAS基因中的突變為該效應的負面預測因子(Cancer Res., 66, p.3992-3995, 2006)，及在大腸直腸癌中，抗EGFR抗體藥物在目前的情況中僅適用於具有野生型RAS基因的患者。 另外，由於肺癌而死亡的人數佔據由於所有癌症而死亡的人數之19%，其為最高值，且據報導全球每年約180萬新增患者(全球癌症報告2014)。特別地，據報導非小細胞肺癌(NSCLC)的患者佔據那些肺癌患者的80至85% (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures, 2016)。在特定的階段前會考慮手術治療，但過了該階段後很少採用手術，而化學療法或放射療法則成為主要的治療法。基於細胞形態學，腺癌及鱗狀細胞癌被歸類成最典型的NSCLC類型。該等腫瘤遵循類似的臨床過程，但是腺癌係以位於肺周圍為特徵。
RAS蛋白質為188至189個胺基酸所構成約21 kDa之低分子量鳥苷三磷酸(GTP)結合蛋白質，且包括由KRAS基因、NRAS基因、及HRAS基因之三種基因所生成的四種主要類型蛋白質(KRAS (KRAS 4A和KRAS 4B)、NRAS、及HRAS)。RAS蛋白質係以活性GTP結合類型及非活性GDP結合類型兩者存在。由於例如對膜受體(諸如EGFR)之配體刺激，使RAS蛋白質藉由以GTP置換鳥苷二磷酸(GDP)而活化。活性RAS結合至多達二十種效應蛋白，諸如RAF、PI3K、及RALGDS，以活化下游訊息級聯反應。另一方面，由於固有的GTP水解(GTPase)活性，使活性RAS藉由以GDP置換GTP而轉化成非活性類型。GTPase活性係以GTPase活化蛋白(GAP)增強。如上文陳述可看出，RAS在用於EGFR或類似者之細胞內訊息轉導路徑中承擔「分子開關」的重要功能，且在細胞生長、增生、血管生成、及類似作用的過程中扮演關鍵角色(Nature Rev. Cancer, 2011, 11, p.761-774, Nature Rev. Drug Discov., 2014, 13, p.828-851、Nature Rev. Drug Discov., 2016, 15, p.771-785)。
由於RAS作為GTPase的功能低下或對GAP的低反應性，以RAS基因的自發突變之胺基酸取代導致恆定的活化狀態，且接著使訊息不斷地向下游發送。過度的傳訊引起致癌作用或癌生長加速。在30至40%之大腸直腸癌病例中，在KRAS基因中觀察到突變，且在許多病例中，突變為自發點突變，特別在 KRAS外顯子2 (密碼子12、密碼子13)中(Ann. Oncol., 27, p.1746-1753, 2016)。現有抗癌劑的有效性未曾在具有KRAS突變的大腸直腸癌中證實，且對該領域仍有很高的未滿足之醫療需求。另外，在肺癌中，已在32%之肺腺癌病例中觀察到RAS基因突變。突變頻率的破壞(breakdown)在KRAS基因中為96%，在NRAS基因中為3%，及在HRAS基因中為1%，且據報導大部分的該等突變為KRAS外顯子2 (密碼子12、密碼子13)之自發點突變(Nature Rev. Drug Discov., 2014, 13, p.828-851)。
特別已知其中在密碼子12之甘胺酸經天冬胺酸取代之KRAS G12D突變及其中甘胺酸經半胱胺酸取代之KRAS G12C突變為KRAS基因之突變。近年來，已開發一些G12C突變的選擇性抑制劑，且其中索妥昔布(Sotorasib)已經FDA批准為NSCLC之治療劑(Drugs, 2021, 81, p.1573-1579)。 另一方面，G12D突變的KRAS已在約34%之胰臟癌病例中，在10%或更多的大腸直腸癌病例中、及亦在4%之肺腺癌病例中觀察到(Nat. Rev. Cancer, 2018, 18, p.767-777)。因此，對用於KRAS G12C突變以外的KRAS突變之治療劑有高度期待。
專利文件1、2、及3揭示KRAS抑制劑，且專利文件2及3揭示分別以下式(A)及(B)表示之化合物(關於式中的符號含義，參照文件)。 專利文件1、2、及3聲明彼等有用於KRAS之密碼子12中具有突變的癌症，且包括作為該等突變之一的G12D突變。然而，該等文件未說明對G12D突變的KRAS癌症之作用。
近年來，發現統稱為PROTAC (蛋白水解靶向嵌合體(proteolysis-targeting chimera))或SNIPER (特異性及非遺傳性IAP依賴性蛋白擦除物(specific and nongenetic IAP-dependent protein eraser))之雙功能性化合物作為誘導靶蛋白降解的技術，且期待此技術成為藥物發展模式的一種新穎技術(Drug. Discov. Today Technol., 2019, 31, p.15-27)。此種雙功能性化合物促進細胞中的靶蛋白與E3接合酶之複合物形成，且靶蛋白之降解係使用泛素-蛋白酶體系統來誘導。泛素-蛋白酶體系統為細胞內蛋白質降解機制之一。稱為E3接合酶之蛋白質識別欲降解之蛋白質，以轉化蛋白質成為泛素，從而促進以蛋白酶體之降解。
有600種或更多的E3接合酶存在於生物體內，且大致上分成四種類型：HECT結構域E3、U-box E3、單體RING E3、及多次單位(multi-subunit) E3。用作為雙功能性降解誘導劑之稱為PROTAC、SNIPER、或類似者的E3接合酶目前仍有限，且其代表性實例包括逢希伯-林道(Von Hippel-Lindau)(VHL)、塞勒布隆(celebron) (CRBN)、凋亡蛋白抑制劑(IAP)、及小鼠雙微體2同系物(mouse double minute 2 homolog)(MDM2)。特別地，VHL報導於專利文件4中及CRBN報導於專利文獻5中。
雙功能性化合物為其中靶蛋白之配體及E3接合酶之配體係經由連結子結合之化合物，且曾報導過一些用於降解KRAS蛋白質之雙功能性化合物(非專利文件1、非專利文件2、專利文件6、專利文件7、專利文件8、專利文件9)。 引證名單 專利文件
[專利文件1] WO 2016/049565 [專利文件2] WO 2016/049568 [專利文件3] WO 2017/172979 [專利文件4] WO 2013/106643 [專利文件5] WO 2015/160845 [專利文件6] 美國專利申請公開案第2018/0015087號 [專利文件7] WO 2019/195609 [專利文件8] WO 2020/018788 [專利文件9] WO 2022/173032 非專利文件
[非專利文件1] Cell. Chem. Biol., 2020, 27, p.19-31 [非專利文件2] ACS Cent. Sci., 2020, 6, p.1367-1375
技術問題
本發明之目的係提供用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物。特別地，本發明之目的係提供用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之技術，其係藉由例如對G12D突變的KRAS蛋白質具有極佳的降解誘導作用及用作為G12D突變的KRAS抑制劑之化合物。 問題的解決辦法
由於以提供用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物，特別為用於治療G12D突變的KRAS陽性癌症之醫藥組成物為目的而對用作為治療癌症之醫藥組成物的活性成分之化合物的深入且廣泛的研究，使本發明人發現式(I)之喹唑啉化合物對G12D突變的KRAS蛋白質及G12D突變的KRAS抑制活性具有極佳的降解誘導作用，及含有作為活性成分的化合物之醫藥組成物係用作為治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物。此外，本發明人發現以喹唑啉之位置8上的取代基結合至E3接合酶之配體或以喹唑啉之位置8上的取代基經由連結子結合至E3接合酶之配體為特徵的式(I)之雙功能性化合物對G12D突變的KRAS蛋白質及G12D突變的KRAS抑制活性具有極佳的降解誘導作用，及含有作為活性成分的化合物之醫藥組成物係用作為治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物，因此完成本發明。 特定言之，本發明關於用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物，該組成物包含下式(I)之化合物或其鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。 在式(I)中，R 1為下式(II)或(III)： R 1a和R 1b彼此相同或不同地為H或F， R 2為鹵素、C 1-3烷基、環丙基、或乙烯基， R 3為下式(IV)： R 4為隨意地經OCH 3取代之C 1-3烷基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、隨意地經取代之吡唑基、隨意地經取代之吡啶基、隨意地經取代之嘧啶基、隨意地經取代之吡咯啶基、或隨意地經取代之哌啶基， R 5為乙基、異丙基、三級丁基、或C 3-6環烷基， R 6a和R 6b彼此相同或不同地為H或隨意地經選自由下列所組成之群組的基團取代之C 1-3烷基：F、OH、及N(CH 3) 2，或者R 6a和R 6b與彼等所連接之碳一起形成環丙基， R 7為H、鹵素、或選自由下式(VI)、(VII)、(VIII)、及(IX)所組成之群組的基團： R 7a為H或隨意地經OH取代之C 1-3烷基， X為O， Y為伸苯基或吡啶二基， L為鍵、C 1-3伸烷基、或C=O， Z為NH或選自由下式(X)、(XI)、及(XII)所組成之群組的基團： 或者，Y-L-Z整體地形成下式(XIII)： 。
此外，本發明關於用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物，該組成物包含下式(I)之化合物或其鹽。 在式(I)中，R 1為下式(II)或(III)： R 1a和R 1b彼此相同或不同地為H或F， R 2為鹵素、C 1-3烷基、環丙基、或乙烯基， R 3為下式(IV)： R 4為C 1-3烷基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、隨意地經取代之吡唑基、隨意地經取代之吡啶基、隨意地經取代之嘧啶基、隨意地經取代之吡咯啶基、或隨意地經取代之哌啶基， R 5為乙基、異丙基、三級丁基、或C 3-6環烷基， R 6a和R 6b彼此相同或不同地為H或隨意地經選自由下列所組成之群組的基團取代之C 1-3烷基：F、OH、及N(CH 3) 2，或者R 6a和R 6b與彼等所連接之碳一起形成環丙基， R 7為H、鹵素、或選自由下式(VI)、(VII)、(VIII)、及(IX)所組成之群組的基團： R 7a為H或隨意地經OH取代之C 1-3烷基， X為O， Y為伸苯基或吡啶二基， L為鍵、C 1-3伸烷基、或C=O， Z為NH或選自由下式(X)、(XI)、及(XII)所組成之群組的基團： 或者，Y-L-Z整體地形成下式(XIII)： 。 應注意當化學式中的符號在本文用於另一個化學式中時，相同的符號表示相同的意義，除非另有其他指定。
本發明亦關於醫藥組成物，特別為用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物，特別為用於治療G12D突變的KRAS陽性癌症之醫藥組成物，該醫藥組成物包含式(I)之化合物或其鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。應注意醫藥組成物包括用於大腸直腸癌及/或肺癌的癌症，特別為G12D突變的KRAS陽性癌症之治療劑，該治療劑包含式(I)之化合物或其鹽。 另外，本發明亦關於式(I)之化合物或其鹽供製造用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症，特別為G12D突變的KRAS陽性癌症之醫藥組成物之用途、式(I)之化合物或其鹽用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症，特別為G12D突變的KRAS陽性癌症之用途、用於大腸直腸癌及/或肺癌的癌症，特別為G12D突變的KRAS陽性癌症治療的式(I)之化合物或其鹽、及用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症，特別為G12D突變的KRAS陽性癌症之方法，該方法包括對個體投予有效量的式(I)之化合物或其鹽。 本發明亦關於包含成為G12D突變的KRAS蛋白質降解誘導劑及/或G12D突變的KRAS抑制劑的式(I)之化合物或其鹽之醫藥組成物、包含用作為G12D突變的KRAS蛋白質降解誘導劑及/或G12D突變的KRAS抑制劑的式(I)之化合物或其鹽之醫藥組成物、及包含G12D突變的KRAS蛋白質降解誘導劑及/或G12D突變的KRAS抑制劑之醫藥組成物，其含有式(I)之化合物或其鹽。 應注意「個體」為需要治療的人類或其他動物，及在一實施態樣中，「個體」為需要預防或治療的人類。
本發明亦關於供製造用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物的式(I)之化合物或其鹽之用途、式(I)之化合物或其鹽用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之用途、用於大腸直腸癌及/或肺癌治療的式(I)之化合物或其鹽、用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的式(I)之化合物或其鹽、及用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之方法，該方法包括對個體投予有效量的式(I)之化合物或其鹽。 本發明之有利效應
式(I)之化合物或其鹽對G12D突變的KRAS蛋白質及G12D突變的KRAS抑制活性具有降解誘導作用，且可用作為用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症，特別為G12D突變的KRAS陽性癌症之醫藥組成物的活性成分。 實施態樣之說明
本發明將於下文詳細說明。
如本文所使用之「隨意地經取代」意指未經取代或具有一至三個取代基。應注意當有多個取代基時，取代基可能彼此相同或不同。
「C 1-3烷基」為具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且其實例包括甲基、乙基、正丙基、及異丙基。在一實施態樣中，「C 1-3烷基」為甲基、乙基、或異丙基，在一實施態樣中，「C 1-3烷基」為甲基或乙基，在一實施態樣中，「C 1-3烷基」為甲基或異丙基，在一實施態樣中，「C 1-3烷基」為乙基或異丙基，在一實施態樣中，「C 1-3烷基」為乙基或正丙基，在一實施態樣中，「C 1-3烷基」為甲基，在一實施態樣中，「C 1-3烷基」為乙基，在一實施態樣中，「C 1-3烷基」為正丙基，及在一實施態樣中，「C 1-3烷基」為異丙基。
「C 3-6環烷基」為具有3至6個碳原子的環烷基，且其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。在一實施態樣中，「C 3-6環烷基」為環丁基、環戊基、或環己基，在一實施態樣中，「C 3-6環烷基」為環丁基或環戊基，在一實施態樣中，「C 3-6環烷基」為環戊基或環己基，在一實施態樣中，「C 3-6環烷基」為環丙基，在一實施態樣中，「C 3-6環烷基」為環丁基，在一實施態樣中，「C 3-6環烷基」為環戊基，及在一實施態樣中，「C 3-6環烷基」為環己基。
「C 1-3伸烷基」為直鏈或支鏈C 1-3伸烷基，且其實例包括亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基、甲基亞甲基、及1,1-二甲基亞甲基。在一實施態樣中，「C 1-3伸烷基」為直鏈或支鏈C 1-3伸烷基，及在一實施態樣中，「C 1-3伸烷基」為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、或伸丙基。另外，「C 1-3伸烷基」為直鏈或支鏈C 1-3伸烷基，及在一實施態樣中，「C 1-3伸烷基」為亞甲基或伸乙基，在一實施態樣中，「C 1-3伸烷基」為亞甲基，及在一實施態樣中，「C 1-3伸烷基」為伸乙基。
「鹵素」意指F、Cl、Br、及I。在一實施態樣中，「鹵素」為F、Cl、或Br，在一實施態樣中，「鹵素」為F，在一實施態樣中，「鹵素」為Cl，及在一實施態樣中，「鹵素」為Br。
在一實施態樣中，在「隨意地經取代之吡唑基」、「隨意地經取代之吡啶基」、及「隨意地經取代之嘧啶基」中可接受的取代基為C 1-3烷基。在一實施態樣中，取代基為甲基或乙基，在一實施態樣中，取代基為甲基，及在一實施態樣中，取代基為乙基。
在一實施態樣中，在「隨意地經取代之吡咯啶基」及「隨意地經取代之哌啶基」中可接受的取代基為隨意地經F或氧呾基取代之C 1-3烷基。在一實施態樣中，取代基為隨意地經F取代之C 1-3烷基，在一實施態樣中，取代基為甲基、乙基、二氟乙基、或氧呾基，在一實施態樣中，取代基為二氟乙基或氧呾基，在一實施態樣中，取代基為2,2-二氟乙基，及在一實施態樣中，取代基為氧呾基。
在一實施態樣中，「隨意地經F取代之C 1-3烷基」為隨意地經F取代之甲基或隨意地經F取代之乙基。其實例包括單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、單氟乙基、二氟乙基、及三氟乙基。在一實施態樣中，「隨意地經F取代之C 1-3烷基」為甲基、乙基、單氟甲基、二氟甲基、或二氟乙基，在一實施態樣中，「隨意地經F取代之C 1-3烷基」為單氟甲基或二氟甲基，在一實施態樣中，「隨意地經F取代之C 1-3烷基」為單氟甲基或二氟乙基，在一實施態樣中，「隨意地經F取代之C 1-3烷基」為二氟甲基或二氟乙基，在一實施態樣中，「隨意地經F取代之C 1-3烷基」為單氟甲基，在一實施態樣中，「隨意地經F取代之C 1-3烷基」為二氟甲基，在一實施態樣中，「隨意地經F取代之C 1-3烷基」為二氟乙基，及在一實施態樣中，「隨意地經F取代之C 1-3烷基」為2,2-二氟乙基。
在一實施態樣中，「隨意地經OH取代之C 1-3烷基」為隨意地經一個OH基團取代之甲基或隨意地經一或兩個OH基團取代之乙基。其實例包括羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、及1,2-羥乙基。在一實施態樣中，「隨意地經OH取代之C 1-3烷基」為羥甲基或羥乙基，在一實施態樣中，「隨意地經OH取代之C 1-3烷基」為羥甲基，及在一實施態樣中，「隨意地經OH取代之C 1-3烷基」為羥乙基。
在一實施態樣中，「隨意地經OCH 3取代之C 1-3烷基」為隨意地經一個OCH 3基團取代之甲基或隨意地經一或兩個OCH 3基團取代之乙基或隨意地經一或兩個OCH 3基團取代之正丙基。其實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1,2-二甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、1,2-二甲氧基丙基及1,3-二甲氧基丙基。在一實施態樣中，「隨意地經OCH 3取代之C 1-3烷基」為乙基或2-甲氧基丙基，及在一實施態樣中，「隨意地經OCH 3取代之C 1-3烷基」為2-甲氧基丙基。 在一實施態樣中，「隨意地經N(CH 3) 2取代之C 1-3烷基」為隨意地經一個N(CH 3) 2基團取代之甲基或隨意地經一個N(CH 3) 2基團取代之乙基。在一實施態樣中，「隨意地經N(CH 3) 2取代之C 1-3烷基」為二甲基胺基甲基，及在一實施態樣中，「隨意地經N(CH 3) 2取代之C 1-3烷基」為二甲基胺基乙基。
「G12D突變」表示其中對應於野生型蛋白質中的密碼子12之胺基酸殘基自甘胺酸轉化成天冬胺酸之突變。
「G12D突變的KRAS」表示具有「G12D突變」的KRAS。
「大腸直腸癌」為發生在大腸中的惡性腫瘤，及「肺癌」為發生在肺中的惡性腫瘤。「胰臟癌」為發生在胰臟中的惡性腫瘤。其實例包括胰管癌及胰管腺癌。在一實施態樣中，「胰臟癌」為胰管癌，及在一實施態樣中，「胰臟癌」為胰管腺癌。
在一實施態樣中，大腸直腸癌及肺癌為轉移性、局部晚期、復發性、及/或難治性癌症。在一實施態樣中，大腸直腸癌及肺癌為未經治療或具有醫療史的患者之癌症。
在一實施態樣中，大腸直腸癌為大腸癌或直腸癌。在一實施態樣中，肺癌為小細胞肺癌或非小細胞肺癌。
「G12D突變的KRAS陽性癌症」為G12D突變的KRAS陽性癌症，且例如為其中發生KRAS G12D突變之癌症及G12D突變的KRAS具有高的陽性率之癌症。在一實施態樣中，「G12D突變的KRAS陽性癌症」為G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌。
在本發明之醫藥組成物中含有的式(I)之化合物或其鹽的實施態樣將顯示於下文。 (1) 其中R 1為式(II)或(III)，及R 1a和R 1b彼此相同或不同地為H或F之化合物或其鹽。 在一實施態樣中，其中R 1為式(II)及R 1a為H或F之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 1為式(II)及R 1a為H之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 1為式(II)及R 1a為F之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 1為式(III)及R 1a和R 1b彼此相同或不同地為H或F之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 1為式(III)及R 1a和R 1b分別為H之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 1為式(III)，R 1a為H，及R 1b為F之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 1為式(III)及R 1a和R 1b分別為F之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 1為式(III)，R 1a為F，及R 1b為H之化合物或其鹽。 (2) 其中R 2為鹵素、C 1-3烷基、環丙基、或乙烯基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 2為鹵素之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 2為C 1-3烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 2為環丙基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 2為乙烯基之化合物或其鹽。 (3) 其中R 3為式(IV)之化合物或其鹽。 (4) 其中R 4為隨意地經OCH 3取代之C 1-3烷基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、隨意地經取代之吡唑基、隨意地經取代之吡啶基、隨意地經取代之嘧啶基、隨意地經取代之吡咯啶基、或隨意地經取代之哌啶基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為C 1-3烷基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、隨意地經取代之吡唑基、隨意地經取代之吡啶基、隨意地經取代之嘧啶基、隨意地經取代之吡咯啶基、或隨意地經取代之哌啶基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為四氫呋喃基、四氫哌喃基、隨意地經取代之吡咯啶基、或隨意地經取代之哌啶基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為四氫呋喃基、四氫哌喃基、或隨意地經取代之哌啶基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為四氫哌喃基或隨意地經取代之哌啶基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為隨意地經OCH 3取代之C 1-3烷基或四氫哌喃基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為四氫哌喃基或2-甲氧基丙基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為隨意地經OCH 3取代之C 1-3烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為C 1-3烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為氧呾基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為四氫呋喃基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為四氫哌喃基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為隨意地經取代之吡唑基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為隨意地經取代之吡啶基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為隨意地經取代之嘧啶基之化合物或其鹽。其中R 4為隨意地經取代之吡咯啶基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為隨意地經取代之哌啶基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 4為2-甲氧基丙基之化合物或其鹽。 (5) 其中R 5為乙基、異丙基、三級丁基、或C 3-6環烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 5為異丙基、三級丁基、或C 3-6環烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 5為異丙基或三級丁基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 5為異丙基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 5為三級丁基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 5為C 3-6環烷基之化合物或其鹽。 (6) 其中R 6a和R 6b彼此相同或不同地為H或隨意地經選自由下列所組成之群組的基團取代之C 1-3烷基：F、OH、及N(CH 3) 2，或者R 6a和R 6b與彼等所連接之碳一起形成環丙基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 6a和R 6b彼此相同或不同地為H或隨意地經選自由F、OH、及N(CH 3) 2所組成之群組的基團取代之C 1-3烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 6a和R 6b彼此相同或不同地為隨意地經選自由F、OH、及N(CH 3) 2所組成之群組的基團取代之C 1-3烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 6a和R 6b分別為H之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 6a為H及R 6b為隨意地經選自由F、OH、及N(CH 3) 2所組成之群組的基團取代之C 1-3烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 6a為H及R 6b為隨意地經F取代之C 1-3烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 6a為H及R 6b為隨意地經OH取代之C 1-3烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 6a為H及R 6b為隨意地經N(CH 3) 2取代之C 1-3烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 6a和R 6b與彼等所連接之碳一起形成環丙基之化合物或其鹽。 (7) 其中R 7為H、鹵素、或選自由式(VI)、式(VII)、式(VIII)、及式(IX)所組成之群組的基團之化合物或其鹽： 在一實施態樣中，其中R 7為H之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 7為鹵素之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 7為選自由式(VI)、式(VII)、式(VIII)、及式(IX)所組成之群組的基團之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 7為式(VI)、(VIII)、或(IX)之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 7為式(VI)或(VIII)之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 7為式(VI)或(IX)之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 7為式(VI)之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 7為式(VII)之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 7為式(VIII)之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 7為式(IX)之化合物或其鹽。 (8) 其中R 7a為H或隨意地經OH取代之C 1-3烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 7a為H之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 7a為隨意地經OH取代之C 1-3烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中R 7a為C 1-3烷基之化合物或其鹽。 (9) 其中X為O之化合物或其鹽。 (10) 其中Y為伸苯基或吡啶二基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Y為1,4-伸苯基或2,5-吡啶二基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Y為伸苯基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Y為1,4-伸苯基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Y為吡啶二基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Y為2,5-吡啶二基之化合物或其鹽。 (11) 其中L為鍵、C 1-3伸烷基、或C=O之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中L為鍵或C 1-3伸烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中L為鍵或C=O之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中L為鍵之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中L為C 1-3伸烷基之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中L為C=O之化合物或其鹽。 (12) 其中Z為NH或選自由式(X)、式(XI)、及式(XII)所組成之群組的基團之化合物或其鹽。 在一實施態樣中，其中Z為NH或選自由式(X)-1、式(XI)-1、及式(XII)-1所組成之群組的基團之化合物或其鹽。 (在式中，L *表示連結至L。) 在一實施態樣中，其中Z為選自由式(X)、式(XI)、及式(XII)所組成之群組的基團之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Z為選自由式(X)-1、式(XI)-1、及式(XII)-1所組成之群組的基團之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Z為式(X)或式(XI)之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Z為式(X)-1或式(XI)-1之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Z為式(XI)或式(XII)之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Z為式(XI)-1或式(XII)-1之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Z為NH之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Z為式(X)之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Z為式(X)-1之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Z為式(XI)之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Z為式(XI)-1之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Z為式(XII)之化合物或其鹽。在一實施態樣中，其中Z為式(XII)-1之化合物或其鹽。 (13) 其中Y-L-Z為下式(XIII)之化合物或其鹽。 在一實施態樣中，其中Y-L-Z為下式(XIII)-1之化合物或其鹽。 (在式中，O-CH 2 *表示連接至O-CH 2中的碳。) (14) 上述(1)至(13)之態樣中之任何可相容的二或更多個組合之化合物或其鹽。
在一實施態樣中，在本發明中所包括之化合物的特定實例包括下列化合物。 (15) 其中R 1為式(II)，R 1a為F，R 2為環丙基，R 3為式(IV)，R 4為四氫哌喃基或隨意地經取代之哌啶基，R 5為異丙基，R 6a為H，R 6b為隨意地經OH取代之C 1-3烷基，R 7為式(VI)、(VIII)、或(IX)，R 7a為C 1-3烷基，Y為伸苯基，L為鍵，及Z為式(XI)之化合物或其鹽。 (16) 其中R 1為式(II)，R 1a為F，R 2為環丙基，R 3為式(IV)，R 4為四氫哌喃基，R 5為異丙基，R 6a為H，R 6b為隨意地經OH取代之C 1-3烷基，R 7為式(VI)或(VIII)，R 7a為C 1-3烷基，Y為1,4-伸苯基，L為鍵，及Z為式(XI)-1之化合物或其鹽。
在一實施態樣中，在本發明中所包括之化合物的特定實例包括下列化合物。 選自由下列所組成之群組的化合物或其鹽： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基(oxan-4-yl))氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物A」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物B」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物C」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物D」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物E」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物F」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物G」)、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物H」)。 在一實施態樣中，在本發明中所包括之化合物的特定實例包括下列化合物。 選自由下列所組成之群組的化合物或其鹽： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物A-1」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物B-1」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物C-1」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物D-1」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物E-1」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物F-1」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物G-1」)、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物H-1」)。 在一實施態樣中，在本發明中所包括之化合物的特定實例包括下列化合物。 選自由下列所組成之群組的化合物或其鹽： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物A-2」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物B-2」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物C-2」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物D-2」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物E-2」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物F-2」)、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物G-2」)、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺(在下文有時稱為「化合物H-2」)。
本發明之實施態樣將顯示於下文。 (17-1) 用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、及化合物H所組成之群組的化合物或其鹽。在另一實施態樣中，用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、及化合物H所組成之群組的化合物或其鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。 (17-2) 用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、及化合物H所組成之群組的化合物或其鹽。在另一實施態樣中，用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、及化合物H所組成之群組的化合物或其鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。 (17-3) 用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A-1、化合物B-1、化合物C-1、化合物D-1、化合物E-1、化合物F-1、化合物G-1、及化合物H-1所組成之群組的化合物或其鹽。在另一實施態樣中，用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A-1、化合物B-1、化合物C-1、化合物D-1、化合物E-1、化合物F-1、化合物G-1、及化合物H-1所組成之群組的化合物或其鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。 (17-4) 用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A-1、化合物B-1、化合物C-1、化合物D-1、化合物E-1、化合物F-1、化合物G-1、及化合物H-1所組成之群組的化合物或其鹽。在另一實施態樣中，用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A-1、化合物B-1、化合物C-1、化合物D-1、化合物E-1、化合物F-1、化合物G-1、及化合物H-1所組成之群組的化合物或其鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。 (17-5) 用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A-2、化合物B-2、化合物C-2、化合物D-2、化合物E-2、化合物F-2、化合物G-2、及化合物H-2所組成之群組的化合物或其鹽。在另一實施態樣中，用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A-2、化合物B-2、化合物C-2、化合物D-2、化合物E-2、化合物F-2、化合物G-2、及化合物H-2所組成之群組的化合物或其鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。 (17-6) 用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A-2、化合物B-2、化合物C-2、化合物D-2、化合物E-2、化合物F-2、化合物G-2、及化合物H-2所組成之群組的化合物或其鹽。在另一實施態樣中，用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A-2、化合物B-2、化合物C-2、化合物D-2、化合物E-2、化合物F-2、化合物G-2、及化合物H-2所組成之群組的化合物或其鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。 (17-7) 用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、及化合物F所組成之群組的化合物、或其鹽。在另一實施態樣中，用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、及化合物F所組成之群組的化合物或其鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。 (17-8) 用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、及化合物F所組成之群組的化合物或其鹽。在另一實施態樣中，用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物，該醫藥組成物包含選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、及化合物F所組成之群組的化合物或其鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑。 (18-1) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、及化合物H所組成之群組的化合物或其鹽供製造用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物之用途。 (18-2) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、及化合物H所組成之群組的化合物或其鹽供製造用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物之用途。 (18-3) 選自由化合物A-1、化合物B-1、化合物C-1、化合物D-1、化合物E-1、化合物F-1、化合物G-1、及化合物H-1所組成之群組的化合物或其鹽供製造用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物之用途。 (18-4) 選自由化合物A-1、化合物B-1、化合物C-1、化合物D-1、化合物E-1、化合物F-1、化合物G-1、及化合物H-1所組成之群組的化合物或其鹽供製造用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物之用途。 (18-5) 選自由化合物A-2、化合物B-2、化合物C-2、化合物D-2、化合物E-2、化合物F-2、化合物G-2、及化合物H-2所組成之群組的化合物或其鹽供製造用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物之用途。 (18-6) 選自由化合物A-2、化合物B-2、化合物C-2、化合物D-2、化合物E-2、化合物F-2、化合物G-2、及化合物H-2所組成之群組的化合物或其鹽供製造用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物之用途。 (18-7) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、及化合物F所組成之群組的化合物或其鹽之用途，其係供製造用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物。 (18-8) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、及化合物F所組成之群組的化合物或其鹽供製造用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物之用途。 (19-1) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、及化合物H所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症。 (19-2) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、及化合物H所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌。 (19-3) 選自由化合物A-1、化合物B-1、化合物C-1、化合物D-1、化合物E-1、化合物F-1、化合物G-1、及化合物H-1所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症。 (19-4) 選自由化合物A-1、化合物B-1、化合物C-1、化合物D-1、化合物E-1、化合物F-1、化合物G-1、及化合物H-1所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌。 (19-5) 選自由化合物A-2、化合物B-2、化合物C-2、化合物D-2、化合物E-2、化合物F-2、化合物G-2、及化合物H-2所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症。 (19-6) 選自由化合物A-2、化合物B-2、化合物C-2、化合物D-2、化合物E-2、化合物F-2、化合物G-2、及化合物H-2所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌。 (19-7) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、及化合物F所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症。 (19-8) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、及化合物F所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌。 (20-1) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、及化合物H所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之治療。 (20-2) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、及化合物H所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之治療。 (20-3) 選自由化合物A-1、化合物B-1、化合物C-1、化合物D-1、化合物E-1、化合物F-1、化合物G-1、及化合物H-1所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之治療。 (20-4) 選自由化合物A-1、化合物B-1、化合物C-1、化合物D-1、化合物E-1、化合物F-1、化合物G-1、及化合物H-1所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之治療。 (20-5) 選自由化合物A-2、化合物B-2、化合物C-2、化合物D-2、化合物E-2、化合物F-2、化合物G-2、及化合物H-2所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之治療。 (20-6) 選自由化合物A-2、化合物B-2、化合物C-2、化合物D-2、化合物E-2、化合物F-2、化合物G-2、及化合物H-2所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之治療。 (20-7) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、及化合物F所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之治療。 (20-8) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、及化合物F所組成之群組的化合物或其鹽，其係用於G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之治療。 (21-1) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、及化合物H所組成之群組的化合物或其鹽用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之用途。 (21-2) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、及化合物H所組成之群組的化合物或其鹽用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之用途。 (21-3) 選自由化合物A-1、化合物B-1、化合物C-1、化合物D-1、化合物E-1、化合物F-1、化合物G-1、及化合物H-1所組成之群組的化合物或其鹽用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之用途。 (21-4) 選自由化合物A-1、化合物B-1、化合物C-1、化合物D-1、化合物E-1、化合物F-1、化合物G-1、及化合物H-1所組成之群組的化合物或其鹽用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之用途。 (21-5) 選自由化合物A-2、化合物B-2、化合物C-2、化合物D-2、化合物E-2、化合物F-2、化合物G-2、及化合物H-2所組成之群組的化合物或其鹽用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之用途。 (21-6) 選自由化合物A-2、化合物B-2、化合物C-2、化合物D-2、化合物E-2、化合物F-2、化合物G-2、及化合物H-2所組成之群組的化合物或其鹽用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之用途。 (21-7) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、及化合物F所組成之群組的化合物或其鹽用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之用途。 (21-8) 選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、及化合物F所組成之群組的化合物或其鹽用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之用途。 (22-1) 用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之方法，該方法包括對個體投予有效量的選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、及化合物H所組成之群組的化合物或其鹽。 (22-2) 用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之方法，該方法包括對個體投予有效量的選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、化合物F、化合物G、及化合物H所組成之群組的化合物或其鹽。 (22-3) 用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之方法，該方法包括對個體投予有效量的選自由化合物A-1、化合物B-1、化合物C-1、化合物D-1、化合物E-1、化合物F-1、化合物G-1、及化合物H-1所組成之群組的化合物或其鹽。 (22-4) 用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之方法，該方法包括對個體投予有效量的選自由化合物A-1、化合物B-1、化合物C-1、化合物D-1、化合物E-1、化合物F-1、化合物G-1、及化合物H-1所組成之群組的化合物或其鹽。 (22-5) 用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之方法，該方法包括對個體投予有效量的選自由化合物A-2、化合物B-2、化合物C-2、化合物D-2、化合物E-2、化合物F-2、化合物G-2、及化合物H-2所組成之群組的化合物或其鹽。 (22-6) 用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之方法，該方法包括對個體投予有效量的選自由化合物A-2、化合物B-2、化合物C-2、化合物D-2、化合物E-2、化合物F-2、化合物G-2、及化合物H-2所組成之群組的化合物或其鹽。 (22-7) 用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之方法，該方法包括對個體投予有效量的選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、及化合物F所組成之群組的化合物或其鹽。 (22-8) 用於治療G12D突變的KRAS陽性大腸直腸癌及/或肺癌之方法，該方法包括對個體投予有效量的選自由化合物A、化合物B、化合物C、化合物D、化合物E、及化合物F所組成之群組的化合物或其鹽。
式(I)之化合物可取決於取代基類型而具有互變異構物或幾何異構物。在此說明書中，式(I)之化合物有時僅以異構物中之一者來說明，但是本發明還包括除了上述異構物以外的異構物，且包括經分離之異構物或其混合物。 另外，式(I)之化合物可能具有不對稱碳原子或軸向手性及可能具有基於彼等的非鏡像異構物。本發明包括式(I)之化合物的經分離之非鏡像異構物或其混合物。
此外，本發明包括以式(I)表示之化合物的醫藥上可接受的前藥。醫藥上可接受的前藥為具有以溶劑分解或在生理學條件下可轉化成胺基、羥基、羧基、或類似者的基團之化合物。形成前藥之基團的實例包括在Prog. Med., 1985, 5, p.2157-2161或“Iyakuhin no Kaihatsu (development of pharmaceuticals)”, Vol.7, Bunshi-sekkei (molecular design), Hirokawa Shoten, 1990, p.163-198中所述之基團。
另外，式(I)之化合物的鹽為式(I)之化合物的醫藥上可接受的鹽，且可取決於取代基類型而為酸加成鹽或與鹼所形成的鹽。其實例包括在P. Heinrich Stahl, Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2008中所示之鹽。特定的實例包括與下列酸的酸加成鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、或磷酸，或有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、或麩胺酸，與下列無機金屬的鹽：諸如鈉、鉀、鎂、鈣、或鋁，與下列有機鹼的鹽：諸如甲胺、乙胺、或乙醇胺，與下列各種胺基酸及胺基酸衍生物的鹽：諸如乙醯基白胺酸、離胺酸、及鳥胺酸，及銨鹽。
此外，本發明亦包括式(I)之化合物及其鹽的各種水合物、溶劑合物、及晶體多晶形性物質。另外，本發明亦包括以各種放射性或非放射性同位素標記之化合物。
(生產方法) 式(I)之化合物及其鹽可藉由應用各種已知的合成方法來生產，該等方法係利用基於其取代基的基本結構或類型之特徵。在此取決於官能基類型，在自原料至中間物的過程中以適當的保護基(可容易地轉化成官能基之基團)取代官能基作為生產技術，有時為有效的。保護基的實例包括在P. G. M. Wuts and T. W. Greene, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, 5th edition, John Wiley & Sons Inc., 2014中所述之保護基，且取決於反應條件來使用適當地選自保護基的基團。在此種方法中，反應係以引入之保護基進行，且接著根據需要移除保護基，由此可獲得所欲化合物。 另外，式(I)之化合物的前藥可藉由在自原料至中間物的過程中引入作為上述保護基之特定基團、或者使用所獲得的式(I)之化合物進一步進行反應來生產。此反應可藉由應用熟習此項技術領域者已知的方法來進行，諸如常見的酯化、醯胺化、或脫水。 用於生產式(I)之化合物之代表性方法將說明於下。生產方法亦可參考說明所附之參考文獻進行。應注意本發明之生產方法不限於下文所述之實施例。
在此說明書中，有時使用下列縮寫。 DMF：N,N-二甲基甲醯胺，DMAc：N,N-二甲基乙醯胺，THF：四氫呋喃，MeCN：乙腈，MeOH：甲醇，EtOH：乙醇，DOX：1,4-二㗁烷，DMSO：二甲亞碸，TEA：三乙胺，DIPEA：N,N-二異丙基乙胺，tBuOK：三級丁醇鉀，PdCl 2(dppf)∙CH 2Cl 2：[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II).二氯甲烷加成物，Pd/C：鈀/碳。
(生產方法1) (在式中，PG 1表示保護基及PG 2表示保護基或氫原子。)
式(I)之化合物可藉由使化合物(1)進行去保護反應而獲得。在此，保護基的實例包括三級丁氧基羰基、苯甲基、三苯基甲基、苯甲氧基羰基、三級丁基(二甲基)矽基、(三甲基矽基)乙氧基甲基、三氟乙醯基、烯丙基、四氫-2H-哌喃-2-基、及甲氧基甲基。 此反應係以攪拌、在冷卻下至以熱回流下通常執行0.1小時至5天。在此所使用之溶劑未受到特別的限制，且其實例包括醇(諸如MeOH或EtOH)、芳族烴(諸如苯、甲苯、或二甲苯)、鹵化烴(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或氯仿)、醚(諸如二***、THF、DOX、或二甲氧基乙烷)、DMF、DMSO、乙酸乙酯、MeCN、或水、及其混合物。去保護試劑係取決於保護基類型來選擇，且其實例包括但不特別限於鹼(諸如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、或氫氧化鋰水溶液)、酸(諸如氫氯酸或三氟乙酸)、及四正丁基氟化銨。在三異丙基矽烷的存在下執行反應有時有利於平順地促進反應。 例如，可參考以下作為關於此反應的參考文獻。 P. G. M. Wuts and T. W. Greene, “Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, 5th edition, John Wiley & Sons Inc., 2014 應注意當作為原料的化合物(1)具有軸向手性時，可將一經分離化合物(1)而獲得的立體異構物用於此反應。 另外，式(I)之化合物或其中間物有時具有軸向手性及以非鏡像異構物混合物獲得，且各非鏡像異構物可藉由使用常見的分離操作之分離來單離，例如使用ODS管柱層析術或矽膠管柱層析術。
式(I)之化合物的鹽酸鹽可藉由使式(I)之化合物進行以下操作而獲得。 將式(I)之化合物溶解在CH 2Cl 2及MeOH中，在冰浴冷卻下添加氯化氫(4M DOX溶液，10當量)，且將混合物在冰浴冷卻下攪拌30分鐘。將此反應混合物在減壓下濃縮，將二***添加至所得殘餘物中，且將所產生之固體過濾及在減壓下乾燥，以給出式(I)之化合物的鹽酸鹽。
式(I)之化合物的游離形式可藉由使式(I)之化合物的鹽酸鹽進行以下操作而獲得。 將式(I)之化合物的鹽酸鹽以ODS管柱層析術(MeCN/0.1%之甲酸水溶液)純化，收集含有標的化合物之流份及以碳酸氫鈉飽和水溶液鹼化，且接著將溶液以CHCl 3/MeOH (5/1)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，且將在減壓下濃縮溶液。將所得固體以二***清洗及在減壓下乾燥，以給出式(I)之化合物。
(原料合成1)
生產方法為用於生產包括在原料化合物(1)中的化合物(1)-1之第一方法。
(第一步驟) 此步驟為用於以化合物(2)及化合物(3)之環化加成反應來生產化合物(1)-1之方法。 在此反應中，化合物(2)及化合物(3)係以等量或其中一種化合物以較大量使用，且化合物之混合物較佳地在銅鹽的存在下，更佳地在銅鹽及還原劑的存在下、在對反應呈惰性的溶劑中或在沒有溶劑下、在冷卻下至以熱回流下，較佳地在0℃至100℃下通常攪拌0.1小時至5天。在此所使用之溶劑的實例包括但不特別限於鹵化烴(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或氯仿)、芳族烴(諸如苯、甲苯、或二甲苯)、醚(諸如二***、THF、DOX、或1,2-二甲氧基乙烷)、DMF、DMSO、乙酸乙酯、MeCN、tBuOH、水、及其混合物。銅鹽的實例包括CuI、CuSO4、及CuOTf。還原劑的實例為抗壞血酸鈉。在TEA、DIPEA、N-甲基嗎啉(NMM)、2,6-二甲基吡啶、參[(1-苯甲基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基]胺(TBTA)、或類似者的存在下執行反應有時有利於平順地促進反應。 [參考文獻] Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, p.2596-2599。
(原料合成2) (在式中，R表示C 1-3烷基。)
此生產方法為用於生產包括在原料化合物(1)中的化合物(1)-1之第二方法。
(第一步驟) 此步驟為用於以化合物(2)及化合物(4)之環化加成反應來生產化合物(5)之方法。 反應條件係與原料合成1的第一步驟相同。
(第二步驟) 此步驟為用於以化合物(5)之水解反應來生產化合物(6)之方法。 此反應係藉由將化合物(5)在冷卻下至以熱回流下通常攪拌0.1小時至5天來執行。在此所使用之溶劑的實例包括但不特別限於醇、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、及四氫呋喃。另外，上述溶劑與水之混合溶劑有時適合於此反應。水解試劑的實例包括但不特別限於氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、及三甲基氫氧化錫。 例如，可參考以下作為關於此反應的參考文獻。 The Chemical Society of Japan, “Jikken Kagaku Koza (lectures on experimental chemistry) (5th edition)”, Vol. 16 (2005) (Maruzen) Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, p.1378-1382。
(第三步驟) 此步驟為用於以化合物(6)及化合物(7)之醯胺化反應來生產化合物(1)-1之方法。 在此反應中，化合物(6)及化合物(7)係以等量或其中一種化合物以較大量使用，化合物之混合物係在縮合劑的存在下、在對反應呈惰性的溶劑中、在冷卻下至加熱下，較佳地在-20℃至60℃下通常攪拌0.1小時至5天。溶劑的實例包括但不特別限於芳族烴(諸如甲苯)、醚(諸如THF或DOX)、鹵化烴(諸如二氯甲烷)、醇、N,N-二甲基甲醯胺、DMSO、乙酸乙酯、MeCN、及其混合物。縮合劑的實例包括六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三吡咯啶鏻(PyBOP)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(HATU)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺或其鹽酸鹽、N,N’-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、及疊氮磷酸二苯酯(DPPA)。使用添加劑(例如1-羥基苯并***)有時對反應較佳。在有機鹼(諸如TEA、DIPEA、或NMM)、或無機鹼(諸如碳酸鉀、碳酸鈉、或氫氧化鉀)的存在下執行反應有時有利於平順地促進反應。 另一選擇地，可使用其中將化合物(6)轉化成反應性衍生物，接著使其進行醯化反應之方法。羧酸之反應性衍生物的實例包括藉由與鹵化劑，諸如磷醯氯或亞硫醯氯反應所獲得的醯鹵化產物、藉由與氯甲酸異丁酯反應所獲得的混合酸酐、及藉由與1-羥基苯并***或類似者縮合獲得的活性酯。此種反應性衍生物及化合物(7)之反應可在對反應呈惰性的溶劑中，諸如鹵化烴、芳族烴、或醚、在冷卻下至加熱下，較佳地在-20℃至120℃下執行。 [參考文獻] S. R. Sandler and W. Karo, “Organic Functional Group Preparations”, 2nd edition, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991 The Chemical Society of Japan, ”Jikken Kagaku Koza (lectures on experimental chemistry (5th edition)”, Vol. 16 (2005) (Maruzen)
(原料合成3) (在式中，PG 3表示保護基及LG 1表示脫離基。)
此生產方法為用於生產原料化合物(2)-1之第一方法。
(第一步驟) 此步驟為用於以化合物(8)及化合物(9)之同位(ipso)取代反應來生產化合物(10)之方法。 在此反應中，化合物(8)及化合物(9)係以等量或其中一種化合物以較大量使用，且化合物之混合物係在對反應呈惰性的溶劑中或在沒有溶劑下、在冷卻下至以熱回流下，較佳地在0℃至80℃下通常攪拌0.1小時至5天。在此所使用之溶劑的實例包括但不特別限於鹵化烴(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或氯仿)、芳族烴(諸如苯、甲苯、或二甲苯)、醚(諸如二***、THF、DOX、或1,2-二甲氧基乙烷)、DMF、DMAc、DMSO、乙酸乙酯、MeCN、及其混合物。在有機鹼(諸如TEA、DIPEA、N-甲基嗎啉(NMM)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、或tBuOK)、或無機鹼(諸如氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、或碳酸銫)的存在下執行反應有時有利於平順地促進反應。
(第二步驟) 此步驟為用於以化合物(10)及化合物(11)之同位取代反應來生產化合物(12)之方法。 反應條件係與原料合成3的第一步驟相同。
(第三步驟) 此步驟為用於以化合物(12)及PG 3-OH之同位取代反應來生產化合物(13)之方法。 在此所使用之PG 3-OH的實例包括苯甲醇及對甲氧基苯甲醇。 反應條件係與原料合成3的第一步驟相同。
(第四步驟) 此步驟為用於以化合物(13)及含有R 2基團的硼酸衍生物之鈴木偶合反應生產化合物(14)之方法。在此所使用之硼酸衍生物的實例包括但不特別限於硼酸、硼酸酯、硼酸頻哪醇酯、三醇硼酸鹽、及三氟硼酸鹽。 在此反應中，化合物(13)及含有R 2基團的硼酸衍生物係以等量或其中一種化合物以較大量使用，且化合物之混合物係在對反應呈惰性的溶劑中、在鹼及鈀觸媒的存在下、在室溫下至以熱回流下，較佳地在20℃至140℃下通常攪拌0.1小時至5天。在此所使用之溶劑的實例包括但不特別限於鹵化烴(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或氯仿)、芳族烴(諸如苯、甲苯、或二甲苯)、醚(諸如二***、THF、DOX、或1,2-二甲氧基乙烷)、醇(諸如MeOH、EtOH、異丙醇、丁醇、或戊醇)、DMF、DMSO、MeCN、1,3-二甲基咪唑啶-2-酮、水、及其混合物。鹼的實例包括無機鹼，諸如磷酸三鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、及氫氧化鈉。鈀觸媒的實例包括肆(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)∙二氯甲烷添加劑、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮/鈀(3：2)、及(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)。在配體，諸如二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯-2-基)膦或二環己基(2’,6’-二異丙氧基-[1,1’-聯苯]-2-基)膦的存在下執行反應有時有利於平順地促進反應。另外，以微波照射加熱混合物有時有利於平順地促進反應。 [參考文獻] J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, p.4685-4696
(第五步驟) 此步驟為用於以化合物(14)及化合物(15)之鈴木偶合反應來生產化合物(16)之方法。 反應條件係與原料合成3的第四步驟相同。
(第六步驟) 此步驟為用於以化合物(16)之催化氫化反應的去保護來生產化合物(17)之方法。 此反應可藉由將化合物(16)在氫氣氛圍下、在常壓至加壓下、在對反應呈惰性的溶劑中，諸如MeOH、EtOH、或乙酸乙酯、在金屬觸媒的存在下、在冷卻下至加熱下，較佳地在室溫下攪拌1小時至5天來執行。使用鈀觸媒(諸如Pd/C或鈀黑)、鉑觸媒(諸如鉑板或氧化鉑)、或鎳觸媒(諸如還原鎳或雷氏鎳)作為金屬觸媒。
(第七步驟) 此步驟為用於以化合物(17)及化合物(18)之反應來生產化合物(2)-1之方法。 此反應係藉由將化合物(17)及化合物(18)以等量或其中一種化合物以較大量之混合物在鹼的存在下、在對反應呈惰性的溶劑中、在冷卻下至以熱回流下，較佳地在0℃至80℃下通常反應0.1小時至5天來執行。在此所使用之溶劑未受到特別的限制，且其實例包括芳族烴(諸如苯、甲苯、或二甲苯)、醇(諸如MeOH或EtOH)、醚(諸如二***、THF、DOX、或1,2-二甲氧基乙烷)、鹵化烴(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或氯仿)、DMF、DMSO、乙酸乙酯、MeCN、及其混合物。鹼的實例包括但不特別限於有機鹼(諸如TEA、DIPEA、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、正丁基鋰、或tBuOK)、及無機鹼(諸如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、或氫氧化鈉)。在相轉移觸媒，諸如四正丁基氯化銨的存在下執行反應有時是有利的。 例如，可參考以下作為關於此反應的參考文獻。 The Chemical Society of Japan, ”Jikken Kagaku Koza (lectures on experimental chemistry)”, 5th edition, Vol. 14, Maruzen, 2005
(原料合成4) (在式中，R LG表示C 1-12烷基。)
此生產方法為用於生產原料化合物(16)之第二方法。
(第一步驟) 此步驟為用於以化合物(10)及R LG-SH之同位取代反應來生產化合物(19)之方法。在此所使用之R LG-SH的實例包括C 1-12烷基硫醇，例如乙硫醇及十二烷硫醇。 反應條件係與原料合成3的第一步驟相同。
(第二步驟) 此步驟為用於以化合物(19)及PG 3-OH之同位取代反應來生產化合物(20)之方法。在此所使用之PG 3-OH的實例包括苯甲醇及對甲氧基苯甲醇。 反應條件係與原料合成3的第一步驟相同。
(第三步驟) 此步驟為用於以化合物(20)及含有R 2基團的硼酸衍生物之鈴木偶合反應來生產化合物(21)之方法。 反應條件係與原料合成3的第四步驟相同。
(第四步驟) 此步驟為用於以化合物(21)及化合物(15)之鈴木偶合反應來生產化合物(22)之方法。 反應條件係與原料合成3的第四步驟相同。
(第五步驟) 此步驟為用於以化合物(22)之氧化反應來生產化合物(23)之方法。 在此反應中，化合物(22)係以等量或過量的氧化劑在對反應呈惰性的溶劑中、在冷卻下至加熱下，較佳地在-20℃至80℃下通常處理0.1小時至3天。在此反應中，適合使用以間氯過氧苯甲酸、過氧苯甲酸、過氧乙酸、次氯酸鈉、或過氧化氫之氧化反應。溶劑的實例包括芳族烴、醚、鹵化烴(諸如二氯甲烷)、DMF、DMSO、乙酸乙酯、MeCN、及其混合物。氧化劑的其他實例包括氫過氧化異丙苯、過硫酸氫鉀(oxone)、活性二氧化錳、鉻酸、過錳酸鉀、及過碘酸鈉。 [參考文獻] The Chemical Society of Japan, “Jikken Kagaku Koza (lectures on experimental chemistry)”, 5th edition, Vol. 17, Maruzen, 2005
(第六步驟)) 此步驟為用於以化合物(23)及化合物(24)之同位取代反應來生產化合物(16)之方法。 反應條件係與原料合成3的第一步驟相同。
(原料合成5) (在式中，PG 4和PG 5表示保護基。)
此生產方法為用於生產原料化合物(3)之方法。
(第一步驟) 此步驟為用於以化合物(7)及化合物(25)之醯胺化反應來生產化合物(26)之方法。 反應條件係與原料合成2的第三步驟相同。
(第二步驟) 此步驟為用於以化合物(26)之去保護反應來生產化合物(27)之方法。 反應條件係與生產方法1中所述之步驟相同。
(第三步驟) 此步驟為用於以化合物(27)及化合物(28)之醯胺化反應來生產化合物(29)之方法。 反應條件係與原料合成2的第三步驟相同。
(第四步驟) 此步驟為用於以化合物(29)之去保護反應來生產化合物(30)之方法。 反應條件係與生產方法1中所述之步驟相同。
(第五步驟) 此步驟為用於以化合物(30)及重氮轉移試劑之反應來生產化合物(3)之方法。 在此反應中，化合物(30)係以等量或過量的重氮轉移試劑在對反應呈惰性的溶劑中、在冷卻下至加熱下，較佳地在0℃至50℃下通常處理0.1小時至3天。重氮轉移試劑的實例包括但不特別限於三氟甲磺醯基疊氮化物、咪唑-1-磺醯基疊氮化物或其鹽、及六氟磷酸2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓鹽(ADMP)。在有機鹼(諸如TEA、4-二甲基胺基吡啶(DMAP)、或2,6-二甲基吡啶)、及觸媒量的銅鹽(諸如CuSO 4)的存在下執行反應有時是有利的。溶劑的實例包括鹵化烴(諸如THF或二氯甲烷)、MeCN、醇、水、及其混合物。 [參考文獻] J. Org. Chem. 2012, 77, p.1760-1764 Nature 2019, 574, p.86-89 Org. Biomol. Chem. 2014, 12, p.4397-4406
將式(I)之化合物單離及純化成游離化合物、或其鹽、水合物、溶劑合物、或晶體多晶形性物質。式(I)之化合物的鹽亦可藉由使化合物進行常規方法之鹽形成反應來生產。 單離及純化係藉由應用常見的化學操作來執行，諸如萃取、分級結晶、或各種類型的分級層析術(fraction chromatography)。 各種類型的異構物可以選擇適當的原料化合物來生產，或者可使用異構物之間的物理化學性質差異來分離。例如，光學異構物可藉由消旋物之通用光學離析方法(例如以光學活性鹼或酸誘導消旋物成為非鏡像異構物鹽之分級結晶、或使用手性管柱之層析術)而獲得，且亦可自適當的光學活性原料化合物來生產。
根據本發明的式(I)之化合物可用於大腸直腸癌及/或肺癌的癌症，特別為G12D突變的KRAS陽性癌症之治療。
含有一或二或更多種式(I)之化合物或其鹽作為活性成分之醫藥組成物可以經常使用之方法製備，該方法係使用經常用於此項技術中的賦形劑，亦即醫藥賦形劑或醫藥載劑。 投予可為以錠劑、丸劑、膠囊、粒劑、散劑、液體、或其他劑之經口投予、或以關節內、靜脈內、肌肉、或其他注射、經黏膜劑、或吸入劑之腸胃外投予。
使用錠劑、散劑、粒劑、或其他劑作為經口投予之固體組成物。在此種固體組成物中，將一或二或更多種活性成分與至少一種非活性賦形劑混合。組成物可根據常規方法含有非活性添加劑，例如潤滑劑、崩解劑、穩定劑、增溶輔助劑。錠劑或丸劑可根據需要以可溶於胃或腸中的糖衣或膜包覆。 用於經口投予之液體組成物包括醫藥上可接受的乳液劑、溶液劑、懸浮液劑、糖漿劑、或酏劑，且含有一般使用的非活性稀釋劑，例如純水或EtOH (乙醇)。除了非活性稀釋劑以外，液體組成物亦可含有佐劑(諸如增溶劑、濕潤劑、或懸浮劑)、甜味劑、調味劑、芳香劑、或防腐劑。
用於非經腸投予之注射劑包括無菌水性或非水性溶液劑、懸浮液劑、或乳液劑。水性溶劑的實例包括注射用蒸餾水或生理鹽水。非水性溶劑的實例為醇，諸如EtOH。此種組成物可另含有等滲壓劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、或增溶輔助劑。可將該等滅菌，例如藉由通過細菌截留過濾器過濾、併入殺菌劑、或照射。另外，可將此種組成物生產成無菌固體組成物，其係在使用前溶解或懸浮於注射用無菌水或無菌溶劑中。
經黏膜劑，諸如吸入劑或經鼻劑係以固體、液體、或半固體形式使用，且可根據照慣例已知的方法生產。例如，可適當地添加已知的賦形劑，及另外添加pH修飾劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、穩定劑、增黏劑、或類似者。投予可使用適合於吸入或吹入之裝置執行。例如，作為單獨的化合物或經調配之混合粉末，或者作為與醫藥上可接受的載劑組合之溶液或懸浮液之劑可使用已知的裝置投予，諸如劑量及投予吸入裝置、或噴霧器。乾粉末吸入器或類似者可用於單次投予或多次投予，且可使用乾粉末或含粉末之膠囊。另一選擇地，劑可使用適當的噴射劑，例如適合的氣體，諸如氯氟烷烴或二氧化碳而以加壓的氣溶膠噴霧或類似者的形式使用。
在常見的經口投予的例子中，日劑量適當地為約0.001至100 mg/kg體重，較佳為0.1至30 mg/kg體重，更佳為0.1至10 mg/kg體重，且劑量係以一次給出或在一天內分成二或四次。在靜脈內投予的例子中，日劑量適當地為約0.0001至10 mg/kg體重，且以一次給出或在一天內分成多次。另外，經黏膜劑之日劑量為約0.001至100 mg/kg體重，且以一次給出或在一天內分成多次。劑量係取決於納入考慮的症狀、年齡、性別、及類似者的個別病例而適當地決定。
本發明之醫藥組成物係取決於投予途徑、劑型、投予位置、及賦形劑和添加劑類型而含有0.01至100重量%，在一實施態樣中為0.01至50重量%之一或多種式(I)之化合物或其鹽，其為活性成分。
式(I)之化合物可與各種治療劑或預防劑組合使用於式(I)之化合物被認為對其具有有效性的疾病。組合使用可同時投予、或依序或以所欲間隔單獨投予。同時投予之製劑可為經調配之劑或可單獨地調配。
實施例
式(I)之化合物之生產方法將基於實施例而於下文更詳細地說明。應注意本發明不受限於以下實施例中所述之化合物。原料化合物之生產方法亦顯示於生產實施例中。式(I)之化合物之生產方法不僅限於下文所述的特定實施例之生產方法，且式(I)之化合物亦可以熟習此項技術領域者顯而易見的生產方法類或方法之組合生產。
應注意，在此說明書中，化合物有時使用命名軟體，諸如ACD/Name (註冊商標，Advanced Chemistry Development, Inc.)命名。
以方便為目的，將濃度mol/L顯示為M。例如，1 M氫氧化鈉水溶液意指1 mol/L之氫氧化鈉水溶液。
生產實施例1 將7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(100 g)、DOX (1000 mL)、及THF (500 mL)之混合物以冰浴冷卻，接著添加DIPEA (240 mL)及(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(48 g)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將水添加至反應混合物中，且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以氯化鈉水溶液清洗，經無水硫酸鎂乾燥，且接著在減壓下濃縮，直到溶液總體積變成約400 mL。將混合溶劑(己烷/乙酸乙酯 = 4/1，1000 mL)添加至所得溶液中，且將混合物在室溫下攪拌。將沉澱的固體過濾以給出成為固體的(1S,4S)-5-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(123 g)。
生產實施例2 將碳酸銫(50.3 g)在室溫下、在氬氣氛圍下以攪拌添加至(1S,4S)-5-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(30 g)、四氫-2H-哌喃-4-醇(15.0 mL)、DMF (150 mL)、THF (100 mL)、及DABCO (1.15 g)之混合物中，將混合物在室溫下攪拌隔夜。將約1 kg之冰水添加至反應混合物中，且將混合物在室溫下攪拌6小時。將沉澱的固體過濾，以水清洗，且在減壓下經隔液乾燥以給出成為固體的(1S,4S)-5-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(32.8 g)。
生產實施例5 在氬氣流下，將tBuOK (2.54 g)在冰浴冷卻下添加至(1S,4S)-5-{7-溴-8-氟-6-碘-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(11.9 g)、苯甲醇(2.37 g)、及THF (40 mL)之混合物中，且將混合物在相同的溫度下攪拌1.5小時。將冰水及氯化銨飽和水溶液添加至反應混合物中，將混合物以乙酸乙酯萃取，且將有機層經無水硫酸鎂乾燥。將溶液在減壓下濃縮，且將己烷/乙酸乙酯(6/1)之混合溶劑添加至所得殘餘物中。將混合物攪拌一會兒，且將沉澱的固體過濾，且乾燥以給出成為固體的(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-7-溴-6-碘-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(11.8 g)。
生產實施例8 在氬氣氛圍下，將(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-7-溴-6-碘-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5.47 g)、MeCN (88 mL)、DOX (10 mL)、水(22 mL)、環丙基硼酸(1.27 g)、磷酸三鉀(5.67 g)、及PdCl 2(dppf)∙CH 2Cl 2(600 mg)之混合物在100℃下攪拌3小時。在容許反應混合物冷卻至室溫後，將溶液在減壓下濃縮。將氯化鈉飽和水溶液添加至所得殘餘物中，且將混合物以CHCl 3萃取。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，且將溶液在減壓下濃縮。將所得殘餘物 以矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為泡沫狀固體的(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-7-溴-6-環丙基-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(3.8 g)。
生產實施例11 將(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-7-溴-6-環丙基-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(3.15 g)、6-氟-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲唑(1.92 g)、磷酸三鉀(4.1 g)、二環己基(2’,6’-二異丙氧基-[1,1’-聯苯]-2-基)膦(0.12 g)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(0.2 g)、DOX (40 mL)、及水(8 mL)之混合物脫氣且在室溫下攪拌以氬氣取代，且接著將混合物在100℃及氬氣氛圍下攪拌2.5小時。將水(約150 mL)添加至反應混合物中，將其冷卻至室溫，且將混合物以乙酸乙酯萃取。在有機層經無水硫酸鎂乾燥後，以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將所得殘餘物以矽膠管柱層析術(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，且獲得分別含有(1)低極性非鏡像異構物混合物(峰-1和峰-2；峰-1和峰-2具有相同的軸向手性)及(2)高極性非鏡像異構物混合物(峰-3和峰-4；峰-3和峰-4具有相同的軸向手性)之流份。在該等流份之中，收集含有低極性非鏡像異構物混合物(峰-1和峰-2，相同的軸向手性)之流份以給出成為泡沫狀固體的(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.42 g)。另外，收集含有高極性非鏡像異構物混合物(峰-3和峰-4，相同的軸向手性)之流份以給出成為泡沫狀固體的(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.37 g)。
生產實施例14 將10%之Pd/C (50%濕性，2 g)添加至生產實施例11中所獲得的低極性非鏡像異構物混合物之(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(10 g)之MeOH (200 mL)溶液中，且將反應混合物在氫氣氛圍及室溫下攪拌2小時。將所得反應混合物通過矽藻土墊過濾及以MeOH清洗。將過濾物在減壓下濃縮，且將所得殘餘物以矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為泡沫狀固體的(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-羥基-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(8.11 g)。
生產實施例22 將碳酸銫(6.2 g)在室溫下以攪拌添加至(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-羥基-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(7.48 g)、DMF (70 mL)、及1-(氯甲基)-4-乙炔苯(1.9 g)之混合物中，且將混合物在氬氣氛圍及60℃下攪拌2小時。將冰水及氯化銨飽和水溶液添加至容許冷卻至室溫之反應混合物中，且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗，且經無水硫酸鎂乾燥。接著以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將所得殘餘物以矽膠管柱層析術(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，且將所得固體過濾以給出成為泡沫狀固體的(1S,4S)-5-{6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(8.12 g)。
生產實施例32 將間氯過氧苯甲酸(約30%之水含量，358 mg)在冰浴冷卻下添加至(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-2-(十二烷硫基)-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.3 g)之CH 2Cl 2(13 mL)溶液中，且將混合物在相同的溫度下攪拌2小時。在冰浴冷卻下，將10%之硫代硫酸鈉水溶液及碳酸氫鈉飽和水溶液添加至反應混合物中。將水層及有機層分開，且將所得水層以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥。將所得溶液在減壓下濃縮以給出成為油的(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-2-(十二烷-1-亞磺醯基)-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.32 g)。
生產實施例34 將碳酸銫(1.9 g)及DABCO (160 mg)在室溫及氮氣氛圍下添加至(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-2-(十二烷-1-亞磺醯基)-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.32 g)、DMAc (15 mL)、及4-乙基-3-羥基吡啶(525 mg)之混合物中，將混合物在80℃下攪拌2小時及在100℃下攪拌2小時。在容許混合物冷卻至室溫後，將水添加至反應混合物中，且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及氯化鈉飽和水溶液清洗，且接著經無水硫酸鈉乾燥，且將溶液在減壓下濃縮。將所得殘餘物以矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為油的(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-2-[(4-乙基吡啶-3-基)氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(774 mg)。
生產實施例40 將無水硫酸銅(II)(389 mg)在室溫下添加至(1S,4S)-5-{6-環丙基-8-[(4-乙炔基苯基)甲氧基]-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(4.24 g)、(4R)-1-[(2S)-2-疊氮基-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺 (2.30 g)、抗壞血酸鈉(1.45 g)、三級丁醇(35 mL)、THF (35 mL)、及水(35 mL)之混合物中，且將混合物在室溫下攪拌2.5小時。添加乙酸乙酯及水，且將水層分開。將水層以乙酸乙酯萃取，且將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗，且經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(CHCl 3/MeOH)純化以給出成為固體的(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5.62 g)。
生產實施例51 在氬氣氛圍下，將乙酸(90 μL)在室溫下添加至(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]羰基}哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.1 g)、THF (22 mL)、及四正丁基氟化銨(1M THF溶液，2.57 mL)之混合物中，且將混合物在60℃下攪拌15小時。在容許混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及氯化銨飽和水溶液，且使混合物分出層。將水層以乙酸乙酯/甲醇(10/1)萃取，且將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗，且經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(鹼性矽膠，CHCl 3/MeOH)純化以給出成為固體的(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(951 mg)。
生產實施例52 將三乙醯氧基硼氫化鈉(122 mg)在室溫下添加至(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(250 mg)、氧呾-3-酮(43 mg)、及CH 2Cl 2(3 mL)之混合物中，且將混合物在室溫下攪拌16小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液，且將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將混合物以CHCl 3/MeOH (5/1)萃取，且將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(CHCl 3/MeOH)純化以給出成為固體的(1S,4S)-5-(6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-{[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(220 mg)。
生產實施例53 將DIPEA (99 μL)在室溫下添加至(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(250 mg)、三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(124 mg)、及MeCN (3 mL)之混合物中，且將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物以矽膠管柱層析術(CHCl 3/MeOH)純化以給出成為固體的(1S,4S)-5-(6-環丙基-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}喹唑啉-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(196 mg)。
生產實施例54 將亞硫醯氯(500 μL)在氬氣氛圍及冰浴冷卻下添加至(2S)-2-[5-(羥甲基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-甲基丁酸甲酯(190 mg)之CH 2Cl 2(12 mL)溶液中，且將混合物在相同的溫度下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，且將DMF (7 mL)、(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-羥基-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(450 mg)、及碳酸銫(260 mg)在冰浴冷卻下添加至所得殘餘物中。將混合物在60℃及氬氣氛圍下攪拌隔夜。將反應溶液通過矽藻土墊過濾，且將矽藻土上的殘餘物以乙酸乙酯清洗。將過濾物在減壓下濃縮，且將所得殘餘物以矽膠管柱層析術(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為泡沫狀固體的(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-({2-[(2S)-1-甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}甲氧基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(670 mg)。
生產實施例56 將氫氧化鈉水溶液(1M，2.5 mL)在冰浴冷卻下添加至(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-({2-[(2S)-1-甲氧基-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}甲氧基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(670 mg)之MeOH (7 mL)溶液中，且將混合物在室溫下攪拌3天。在冰浴冷卻下，添加氫氯酸(1M，2.5 mL)以至中和混合物。接著添加CHCl 3及水，使混合物分出層，且將水層以CHCl 3萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，接著以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將所得殘餘物以矽膠管柱層析術(CHCl 3/MeOH)純化，且接著再以矽膠管柱層析術(鹼性矽膠，CHCl 3/MeOH)純化以給出成為泡沫狀固體的(2S)-2-{5-[({4-[(1S,4S)-5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基}-3-甲基丁酸(372 mg)。
生產實施例61 將三甲基氫氧化錫(IV)(3.35 g)在室溫下添加至(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(3.97 g)之1,2-二氯乙烷(60 mL)溶液中，且將混合物在80℃下攪拌18小時。在容許混合物冷卻至室溫後，添加氫氯酸(1M，60 mL)，且將混合物以CHCl 3/MeOH (9/1)萃取。將有機層以1M氫氯酸清洗，且經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(CHCl 3/MeOH)純化以給出成為固體的(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-L-脯胺酸(3.26 g)。
生產實施例63 將HATU (70 mg)在冰浴冷卻下添加至(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-L-脯胺酸(150 mg)、3-{4-[(1R)-1-胺基-2-羥乙基]苯基}-1,3-㗁唑啶-2-酮n鹽酸鹽(60 mg)、DIPEA (70 μL)、及DMF (3 mL)之混合物中，且將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時。將水、氯化鈉飽和水溶液及乙酸乙酯添加至混合物中，且將水層分開。將水層以乙酸乙酯萃取，且將合併的有機層以水及氯化鈉飽和水溶液清洗，且經無水硫酸鎂乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(CHCl 3/MeOH)純化以給出成為固體的(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(173 mg)。
生產實施例66 將(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-7-溴-6-環丙基-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(6.5 g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.6 g)、三苯基膦(0.53 g)、乙酸鉀(4.9 g)、DOX (120 mL)、及乙酸鈀(0.23 g)之混合物脫氣及以氬氣取代，且在115℃下攪拌隔夜。將容許冷卻至室溫之反應溶液通過矽藻土墊過濾，同時以少量的二㗁烷清洗矽藻土墊，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為泡沫狀固體的(1S,4S)-5-[8-(苯甲氧基)-6-環丙基-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-4-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5.47 g)。
生產實施例67 將(1S,4S)-5-[8-(苯甲氧基)-6-環丙基-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)喹唑啉-4-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.52 g)、(3-溴-5-氟-4-甲基苯氧基)(三級丁基)二(甲基)矽烷(0.84 g)、磷酸三鉀(1.85 g)、二環己基(2’,6’-二異丙氧基-[1,1’-聯苯]-2-基)膦(0.15 g)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(0.27 g)、DOX (20 mL)、及水(4 mL)依序添加至燒瓶中，且在室溫下攪拌混合物的同時，執行脫氣/氬氣取代操作。接著將混合物在氬氣氛圍及90℃下攪拌5小時。將混合物在100℃下再攪拌7小時。將容許冷卻至室溫之反應溶液以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，且將溶液在減壓下濃縮。將所得殘餘物以矽膠管柱層析術(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化以給出分別含有(1)低極性非鏡像異構物(峰-1)及(2)高極性非鏡像異構物(峰-2)之流份。在該等流份之中，收集含有低極性非鏡像異構物(峰-1)之流份以給出成為泡沫狀固體的(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-7-(3-氟-5-羥基-2-甲基苯基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(580 mg)。另外，收集含有高極性非鏡像異構物(峰-2)之流份以給出成為泡沫狀固體的(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-7-(3-氟-5-羥基-2-甲基苯基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(360 mg)。
生產實施例68 在氮氣氛圍下，將碳酸銫(180 mg)及氯(甲氧基)甲烷(35 μL)在冰浴冷卻下添加至(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-7-(3-氟-5-羥基-2-甲基苯基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(250 mg)之DMF (5 mL)溶液中，且將混合物在室溫下攪拌15小時。 在冰浴冷卻下添加碳酸銫(260 mg)及氯(甲氧基)甲烷(50 μL)，且將混合物在室溫下再攪拌2小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且以水及氯化鈉飽和水溶液清洗。在有機層經無水硫酸鎂乾燥後，以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。 將所得殘餘物以矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為油的(1S,4S)-5-{8-(苯甲氧基)-6-環丙基-7-[3-氟-5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(186 mg)。
生產實施例69 在氬氣氛圍下，將PdCl 2(dppf)∙CH 2Cl 2(1.14 g)添加至N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羥乙基]胺甲酸三級丁酯(4.43 g)、1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(4.67 g)、碳酸鉀(3.87 g)、DOX (80 mL)、及水(8 mL)之混合物中，且將混合物在100℃下攪拌16小時。在容許混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯，且將混合物通過矽藻土墊過濾及在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為固體的{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥乙基}胺甲酸三級丁酯(3.74 g)。
生產實施例71 將氯化氫(4M DOX溶液，25.6 mL)在-20至-10℃下添加至CH 2Cl 2(25 mL)及MeOH (25 mL)中的{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥乙基}胺甲酸三級丁酯(3.34 g)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出成為固體的(2R)-2-胺基-2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙-1-醇n鹽酸鹽(3.06 g)。
生產實施例73 將DIPEA (7.8 mL)在冰浴冷卻下添加至(2R)-2-胺基-2-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙-1-醇n鹽酸鹽(3.43 g)、(4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基-L-脯胺酸(2.81 g)、及DMF (40 mL)之混合物中，且接著在冰浴冷卻下分批添加HATU (4.5 g)。將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時及在室溫下攪拌1小時。在冰浴冷卻下添加水、氯化鈉飽和水溶液、及乙酸乙酯，且將水層以乙酸乙酯萃取，且接著以乙酸乙酯/異丙醇(9/1)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗及經無水硫酸鎂乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(CHCl 3/MeOH)純化以給出成為油的(2S,4R)-2-({(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥乙基}胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(5.01 g)。
生產實施例76 將氯化氫(4M DOX溶液，28 mL)在-20至-10℃下添加至CH 2Cl 2(35 mL)及MeOH (30 mL)中的(2S,4R)-2-({(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥乙基}胺甲醯基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(5.01 g)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出成為固體的(4R)-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺n鹽酸鹽(4.71 g)。
生產實施例79 將DIPEA (6.2 mL)添加至(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺n鹽酸鹽(3.81 g)、N-(三級丁氧基羰基)-L-纈胺酸(2.16 g)、及DMF (45 mL)之混合物中，接著在冰浴冷卻下分批添加HATU (3.61 g)。將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時及在室溫下攪拌1小時。在冰浴冷卻下添加水、氯化鈉飽和水溶液、及乙酸乙酯，且將水層以乙酸乙酯萃取，接著以乙酸乙酯/異丙醇(9/1)萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗，且經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(CHCl 3/MeOH)純化以給出成為固體的N-(三級丁氧基羰基)-L-纈胺醯基-(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(4.43 g)。
生產實施例83 將氯化氫(4M DOX溶液，20 mL)在-20至-15℃下添加至CH 2Cl 2(35 mL)及MeOH (35 mL)中的N-(三級丁氧基羰基)-L-纈胺醯基-(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(4.43 g)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌6小時。將反應混合物在減壓下濃縮以給出成為固體的L-纈胺醯基-(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺n鹽酸鹽(4.21 g)。
生產實施例88 將六氟磷酸2-疊氮基-1,3-二甲基咪唑啉鎓鹽(1.06 g)之MeCN (5 mL)溶液在冰浴冷卻下經10分鐘或更久逐滴添加至L-纈胺醯基-(4R)-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺n鹽酸鹽(1.71 g)、TEA (3.2 mL)、THF (20 mL)、及MeCN (20 mL)之混合物中，且將混合物在冰浴冷卻下攪拌5小時。添加水、氯化鈉飽和水溶液、及乙酸乙酯，且將水層分開。將水層以乙酸乙酯萃取，且將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(CHCl 3/MeOH)純化以給出成為固體的(4R)-1-[(2S)-2-疊氮基-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(1.07 g)。
生產實施例93 將4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.00 g)在水浴冷卻下添加至L-纈胺酸甲酯鹽酸鹽(1.96 g)、MeCN (45 mL)、及DIPEA (5 mL)之混合物中，且將混合物緩慢地溫熱至80℃，且在80℃下攪拌2天。在容許混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水，且將混合物以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗，且經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(CHCl 3/乙酸乙酯)純化以給出成為固體的(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-甲基丁酸甲酯(2.86 g)。
生產實施例94 在氬氣氛圍下，將乙酸鈀(II)(41 mg)在室溫下添加至(2S)-2-(5-溴-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-甲基丁酸甲酯(600 mg)、(2-三甲基矽基)-乙氧基甲基三氟硼酸鉀(876 mg)、二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯-2-基)膦(151 mg)、碳酸鈉(390 mg)、DOX (9 mL)、及水(1.8 mL)之混合物中，且將混合物在130℃的微波照射下攪拌4小時。在容許混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯，且接著將混合物通過矽藻土墊過濾及以乙酸乙酯清洗。將水添加至所獲得的過濾物中，使混合物分出層，且將有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗。在有機層經無水硫酸鈉乾燥後，以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將所得殘餘物以矽膠管柱層析術(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化以給出偶合反應產物(600 mg)。將三氟乙酸(2.1 mL)在冰浴冷卻下添加至所獲得的偶合反應產物之CH 2Cl 2(4.2 mL)溶液中，且將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，且將所得殘餘物以矽膠管柱層析術(鹼性矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為固體的(2S)-2-[5-(羥甲基)-1-側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基]-3-甲基丁酸甲酯(190 mg)。
生產實施例95 在氬氣氛圍下，將DOX (2 mL)及水(0.4 mL)添加至3-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯(190 mg)、4-溴苯甲醇(100 mg)、PdCl 2(dppf)∙CH 2Cl 2(45 mg)、及磷酸三鉀(227 mg)之混合物中，且將混合物在100℃下攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫及接著通過矽藻土墊過濾，且將矽藻土墊以乙酸乙酯清洗。將過濾物以乙酸乙酯稀釋，以水及氯化鈉飽和水溶液，且經無水硫酸鎂乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。所得殘餘物以矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為油性物質的2-{4-[4-(羥甲基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-3-甲基丁酸乙酯(157 mg)。
生產實施例96 在氬氣氛圍下，將正丁基鋰(1.57 M己烷溶液，15.2 mL)在以乾冰-MeOH浴(-78℃)冷卻下逐滴添加至2,2,6,6-四甲基哌啶(4.4 mL)之THF (80 mL)溶液中，且將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時(淺黃色溶液)。在以乾冰-MeOH浴冷卻反應混合物的同時，添加(3-溴-5-氟苯氧基)(三級丁基)二(甲基)矽烷(5.21 g)之THF (20 mL)溶液，且將混合物在相同的溫度下攪拌1小時。將碘甲烷(2.2 mL)逐滴添加至反應混合物中，且將混合物在相同的溫度下攪拌1小時。將氯化銨飽和水溶液添加至反應混合物中，且將混合物攪拌，同時增加溫度至室溫。添加乙酸乙酯，且將反應混合物以乙酸乙酯萃取，且將有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗，且經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將所得殘餘物以矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為油的(3-溴-5-氟-4-甲基苯氧基)(三級丁基)二(甲基)矽烷(5.13 g)。
生產實施例97 將1,1’-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)(353 mg)在冰浴冷卻下分批添加至N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羥乙基]胺甲酸三級丁酯(500 mg)、N-甲基-2-硝苯磺醯胺(376 mg)、三正丁基膦(0.51 mL)、及THF (7 mL)之混合物中，且將混合物在室溫下攪拌8小時。將混合物以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉飽和水溶液、水、及氯化鈉飽和水溶液清洗，且接著經無水硫酸鎂乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠層析術(己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為固體的{(1R)-1-(4-溴苯基)-2-[甲基(2-硝苯-1-磺醯基)胺基]乙基}胺甲酸三級丁酯(667 mg)。
生產實施例98 在氬氣氛圍下，將乙酸鈀(II)(29 mg)添加至{(1R)-1-(4-溴苯基)-2-[甲基(2-硝苯-1-磺醯基)胺基]乙基}胺甲酸三級丁酯(665 mg)、4-甲基-1,3-噻唑(235 μL)、乙酸鉀(253 mg)、及DMAc (13 mL)之混合物中，且將混合物在100℃下攪拌16小時。在容許混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯及水，且將不溶性材料通過矽藻土墊過濾。使過濾物分出層，將水層以乙酸乙酯萃取，且將合併的有機層以水及氯化鈉飽和水溶液清洗，且經無水硫酸鎂乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為固體的{(1R)-2-[甲基(2-硝苯-1-磺醯基)胺基]-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲酸三級丁酯(268 mg)。
生產實施例99 在氬氣氛圍下，將4-三級丁基苯硫醇(82 μL)在室溫下添加至{(1R)-2-[甲基(2-硝苯-1-磺醯基)胺基]-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲酸三級丁酯(130 mg)、碳酸鉀(84 mg)、及DMF (1.3 mL)之混合物中，且將混合物在室溫下攪拌3小時。添加乙酸乙酯及水，且將水層以乙酸乙酯萃取，且將合併的有機層以水及氯化鈉飽和水溶液清洗，且經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(CHCl 3/MeOH)純化以給出成為油的{(1R)-2-(甲基胺基)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲酸三級丁酯(60 mg)。
生產實施例100 將甲醛(37%之水溶液，26 μL)在冰浴冷卻下添加至{(1R)-2-(甲基胺基)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲酸三級丁酯(55 mg)及THF (1 mL)之混合物中，且將混合物在相同的條件下攪拌10分鐘。將三乙醯氧基硼氫化鈉(67 mg)添加至其中，且將混合物在室溫下攪拌1小時。添加CHCl 3以稀釋混合物，接著添加碳酸氫鈉飽和水溶液。將混合物攪拌一會兒，且將水層以CHCl 3/MeOH (5/1)萃取，且將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮以給出成為油的{(1R)-2-(二甲基胺基)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲酸三級丁酯(75 mg)。
生產實施例102 將N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羥乙基]胺甲酸三級丁酯(2.04 g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-聯-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.05 g)、乙酸鉀(1.91 g)、DOX (40 mL)、及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(460 mg)之混合物在氬氣氛圍及100℃下攪拌隔夜。將容許冷卻至室溫之反應溶液以乙酸乙酯稀釋，且將混合物通過矽藻土墊過濾。將過濾物以水及氯化鈉飽和水溶液清洗，且經無水硫酸鎂乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為油的{(1R)-2-羥基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]乙基}胺甲酸三級丁酯(3.21 g)。
生產實施例103 在氬氣氛圍下，將乙酸鈀(II)(200 mg)在室溫下添加至{(1R)-2-羥基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]乙基}胺甲酸三級丁酯(3.21 g)、5-溴-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(2.6 g)、磷酸三鉀(3.8 g)、二環己基(2’,6’-二甲氧基聯苯-2-基)膦(730 mg)、DOX (30 mL)、及水(6 mL)之混合物中，且將混合物在100℃下攪拌3小時。在容許混合物冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯，且將混合物以水及氯化鈉飽和水溶液清洗。在有機層經無水硫酸鎂乾燥後，以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將所得殘餘物以矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為固體的5-(4-{(1R)-1-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-羥乙基}苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(1.48 g)。
生產實施例104 在氮氣氛圍下，將氫化二異丁基鋁(1M甲苯溶液，11 mL)在冰浴冷卻下逐滴添加至5-(4-{(1R)-1-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-羥乙基}苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(1.01 g)之CH 2Cl 2(20 mL)溶液中，且將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時。在冰浴冷卻下，將反應以MeOH淬滅，且添加10%之酒石酸鈉鉀水溶液(60 mL)及CHCl 3，且將混合物攪拌隔夜。使混合物分出層，將水層以CHCl3萃取，且將有機層經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在MeOH (10 mL)中，且在冰浴冷卻下添加硼氫化鈉(350 mg)。將混合物在冰浴冷卻下攪拌1小時。添加水及將混合物以CHCl 3萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(CHCl 3/MeOH)純化以給出成為固體的[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]胺甲酸三級丁酯(588 mg)。
生產實施例106 將三氟化硼-二***複合物(26 μL)添加至N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-羥乙基]胺甲酸三級丁酯(1 g)、2,2-二甲氧基丙烷(3.3 mL)、及丙酮(15 mL)之混合物中，且將混合物在室溫下攪拌1小時。將TEA (66 μL)添加至混合物中，且將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將混合物在減壓下濃縮，且將殘餘物以矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為固體的(4R)-4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-㗁唑啶-3-甲酸三級丁酯(1.09 g)。
生產實施例107 將碘化銅(I)(32 mg)、消旋性-(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(20 μL)、及碳酸鉀(290 mg)在室溫下添加至(4R)-4-(4-溴苯基)-2,2-二甲基-1,3-㗁唑啶-3-甲酸三級丁酯(300 mg)及1,3-㗁唑啶-2-酮(183 mg)之DOX (1.69 mL)溶液中。在微波照射下，將混合物在140℃下攪拌2小時及在150℃下攪拌1小時。添加乙酸乙酯及水，且將混合物通過矽藻土墊過濾。將過濾物在減壓下濃縮，且將殘餘物以矽膠管柱層析術(己烷/乙酸乙酯)純化以給出成為固體的(4R)-2,2-二甲基-4-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]-1,3-㗁唑啶-3-甲酸三級丁酯(120 mg)。
生產實施例109 將正鈦酸四異丙酯(11.1g)添加至1-(4-溴苯基)-2-氟乙酮(2.7 g)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.03 g)之THF (27 mL)溶液中，且將混合物在40℃下攪拌12小時。在冰浴冷卻下(0至5℃)添加BH 3-THF複合物(1 M THF溶液，18.4 mL)，且將混合物攪拌2小時。在反應以水淬滅後，將混合物通過矽藻土墊過濾，且將過濾物以乙酸乙酯萃取。將有機層以氯化鈉飽和水溶液清洗，且經無水硫酸鈉乾燥。接著以過濾移除不溶性材料，且將溶液在減壓下濃縮。將所得殘餘物以矽膠管柱層析術(石油醚/乙酸乙酯)純化以給出成為油的(S)-N-[(1R)-1-(4-溴苯基)-2-氟乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.2 g)。
在後來呈現的表中所示之化合物係與上述生產實施例之生產方法相同的方式生產。另外，各生產實施例之化合物的生產方法、結構、及物理化學數據顯示於後來呈現的表中。
實施例8 將三氟乙酸(27 mL)在冷卻下(內溫：-5 ℃或更低)添加至(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5.61 g)及CH 2Cl 2(60 mL)之混合物中，且接著將混合物在室溫下攪拌2小時。將所得反應混合物在減壓下濃縮，且將碳酸氫鈉飽和水溶液添加至殘餘物中。將混合物以CHCl 3/MeOH (5/1)萃取三次，且接著將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。將溶液在減壓下濃縮，且將所的粗製產物以ODS管柱層析術(MeCN/0.1%之甲酸水溶液)純化。將碳酸氫鈉飽和水溶液添加至含有標的化合物之流份中，且將混合物以CHCl 3/MeOH (5/1)萃取三次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，且將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(鹼性矽膠，CHCl 3/MeOH)純化以給出產物。將乙酸異丙酯(70 mL)添加至所獲得的產物中，且將混合物在80℃下攪拌10分鐘，且在室溫下攪拌隔夜。添加己烷(70 mL)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。接著將所得固體過濾，以乙酸異丙酯/己烷(1/1)清洗，且在減壓及40℃下經隔夜乾燥以給出成為固體的(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(3.01 g)。
實施例7 將(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(1.04 g)溶解在CH 2Cl 2(9 mL)及MeOH (9 mL)中，接著在冰浴冷卻下添加氯化氫(4M DOX溶液，3 mL)，且將混合物在冰浴冷卻下攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，且將二***添加至所得殘餘物。將沉澱的固體過濾，且在減壓下乾燥以給出成為固體的(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺n鹽酸鹽(1.04 g)。
實施例20 將氯化氫(4M DOX溶液，0.988 mL)在冰浴冷卻下添加至(1S,4S)-5-{6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-8-{[4-(1-{(2S)-1-[(2S,4R)-4-羥基-2-({(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基}-1H-1,2,3-***-4-基)苯基]甲氧基}-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-4-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(170 mg)、CH 2Cl 2(2 mL)、及MeOH (2 mL)之混合物中，且將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮，添加CHCl 3及碳酸氫鈉飽和水溶液，且將混合物攪拌一會兒。接著將水層以CHCl 3/MeOH (5/1)萃取，且將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以矽膠管柱層析術(鹼性矽膠，CHCl 3/MeOH)純化，且接著以ODS管柱層析術(MeCN/0.1%之甲酸水溶液)純化。將含有標的化合物之流份合併，以碳酸氫鈉飽和水溶液鹼化，且接著以CHCl 3/MeOH (5/1)萃取兩次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。將所得固體以二***清洗，且在減壓下乾燥以給出成為固體的(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺(74 mg)。
實施例18 在氮氣氛圍下，將DIPEA (50 μL)及HATU (35 mg)在冰浴冷卻下依序添加至(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({4-[(1S,4S)-5-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-6-環丙基-7-[6-氟-5-甲基-1-(氧雜環己烷-2-基)-1H-吲唑-4-基]-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-L-脯胺酸(65 mg)、(2R)-2-胺基-2-{4-[4-(羥甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙-1-醇n鹽酸鹽(25 mg)、及DMF (1 mL)之混合物中，且將混合物在室溫下攪拌1小時。添加水及將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及氯化鈉飽和水溶液清洗，且接著經無水硫酸鈉乾燥。以過濾移除不溶性材料，且將過濾物在減壓下濃縮。所得殘餘物以矽膠管柱層析術(CHCl 3/MeOH)純化以給出醯胺產物(59 mg)。隨後將所獲得的化合物溶解在CH 2Cl 2(0.5 mL)及MeOH (0.5 mL)中，且在冰浴冷卻下添加氯化氫(4M DOX溶液，0.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時，且接著在減壓下濃縮。將二***添加至所得殘餘物中，且將沉澱的固體過濾，以二***清洗，且在減壓下乾燥以給出成為固體的(4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺n鹽酸鹽(43 mg)。 實施例48 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺係以WO2022/173032所述之相同方法生產。 實施例70 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺係以WO2022/173032所述之相同方法生產。
在後來呈現的表中所示之化合物係與上述實施例之生產方法相同的方式生產。另外，各實施例之化合物的結構及物理化學數據顯示於後來呈現的表中。
在下文呈現的表中，有時使用以下縮寫。 PEx：生產實施例編號、Ex：實施例編號、PSyn：以相同的方法所生產之生產實施例編號、Syn：以相同的方法所生產之實施例編號(例如Syn：8表示其係與實施例8相同的方法生產，及Syn：18#表示其係藉由將與實施例18相同的方法所生產之鹽酸鹽除鹽而獲得)、Str：化學結構式(在化學結構式中具有「*」之化合物表示化合物為關於軸向手性或中心手性之單一結構)。n HCl：n鹽酸鹽(具有生產實施例編號之化合物顯示化合物為單鹽酸鹽至三鹽酸鹽，及具有實施例編號之化合物顯示化合物為單鹽酸鹽至五鹽酸鹽)、DAT：物理化學數據、ESI+：在質譜測定法中的m/z值(電離法ESI, [M+H] +，除非另有其他指定)、ESI-：在質譜測定法中的m/z值(電離法ESI, [M-H] -，除非另有其他指定)、NMR：在DMSO-d 6中的 1H-NMR (500 MHz)之峰的δ值(ppm)、NMR (100℃)：在100℃下在DMSO-d 6中的 1H-NMR (500 MHz)之峰的δ值(ppm)、s：單峰(光譜)、d：雙重峰(光譜)、dd：二個雙重峰(光譜)、t：三重峰(光譜)、q：四重峰(光譜)、m：多重峰(光譜)、br：寬峰(光譜)(實例：br s)。
試驗實施例A：在源自人類KRAS G12D突變陽性GP2D大腸直腸癌細胞系之異種移植小鼠中的抗腫瘤活性之評估 將GP2d細胞(ECACC，95090714)在37℃下在5%之CO 2的存在下使用具有其中添加10%之胎牛血清及2 mM L-麩醯胺之DMEM培養基(經杜爾貝科氏修飾之伊格爾培養基(Dulbecco's modified eagle medium))培養。收集GP2d細胞及懸浮在PBS中，將等量的基質膠(Matrigel)(來自Corning Incorporated)添加至其中以製備3.0 x 10 6個細胞/200 μL之細胞懸浮液。將6至8週齡雌性裸鼠(BALB/c裸鼠，來自Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd)以每隻小鼠經皮下接種200 μL體積之細胞懸浮液。在接種一週後，將小鼠分組，使得所有組具有大約相同的腫瘤體積，開始投予試驗化合物。研究係以媒劑組及試驗化合物投予組各5隻小鼠進行。將溶劑在尾靜脈中投予媒劑組，及將溶解在溶劑中的試驗化合物在尾靜脈中投予試驗化合物投予組。溶劑係藉由混合4體積%之乙醇、1體積%之50%之(2-羥丙基)-β-環糊精、9體積%之聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO-40)、及86體積%之5%之葡萄糖溶液來製備。投予係以每週執行一次及總共三次。腫瘤大小及體重係以一週測量兩至三次。腫瘤體積係使用以下公式計算。 [腫瘤體積(mm 3)] = [腫瘤的長直徑(mm)] x [腫瘤的短直徑(mm)] 2x 0.5 以試驗化合物之腫瘤生長抑制率(%)係以治療開始當天以試驗化合物治療組的腫瘤體積之抑制為100%及以第一次治療後3週結束時以媒劑組的腫瘤體積之抑制為0%來計算。
試驗實施例B：在源自KRAS G12D突變陽性人類肺癌患者之異種移植小鼠中的抗腫瘤活性之評估 將4至6週齡雌性裸鼠(Crl:NMRI-Foxn1nu，來自Charles River)入庫且經皮下接種源自人類肺癌患者之腫瘤(型號名稱：LXFA 2204 (來自Charles River))。在接種約一個月後，將小鼠分組，且開始投予試驗化合物。研究係以媒劑組及試驗化合物投予組各8隻小鼠進行。將溶劑在尾靜脈中投予媒劑組，及將溶解在溶劑中的試驗化合物在尾靜脈中投予試驗化合物投予組。溶劑係藉由混合4體積%之乙醇、1體積%之50%之(2-羥丙基)-β-環糊精、9體積%之聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO-40)、及86體積%之5%之葡萄糖溶液來製備。試驗化合物組之投予係以每週執行兩次及總共6次。腫瘤大小及體重係以一週測量兩次。腫瘤體積係使用以下公式計算。 [腫瘤體積(mm 3)] = [腫瘤的長直徑(mm)] x [腫瘤的短直徑(mm)] 2x 0.5 以試驗化合物之腫瘤生長抑制率(%)係以治療開始前一天以試驗化合物治療組的腫瘤體積之抑制為100%及以第一次治療後3週結束時以媒劑組的腫瘤體積之抑制為0%來計算。 若試驗化合物治療組之腫瘤體積小於治療開始前一天的腫瘤體積，則計算試驗化合物之腫瘤消退率(%)，假設治療開始前一天的腫瘤體積為0%之消退及0的腫瘤體積為100%之消退。 產業應用性
本發明之化合物或其鹽對G12D突變的KRAS蛋白質具有極佳的降解誘導作用、用作為G12D突變的KRAS抑制劑、且可用作為醫藥組成物，例如用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的癌症之醫藥組成物的活性成分。

Claims (13)

  1. 一種用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物， 該醫藥組成物包含下式(I)之化合物或其鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑： 其中 R 1為下式(II)或(III)： R 1a和R 1b彼此相同或不同地為H或F， R 2為鹵素、C 1-3烷基、環丙基、或乙烯基， R 3為下式(IV)： R 4為C 1-3烷基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、隨意地經取代之吡唑基、隨意地經取代之吡啶基、隨意地經取代之嘧啶基、隨意地經取代之吡咯啶基、或隨意地經取代之哌啶基， R 5為乙基、異丙基、三級丁基、或C 3-6環烷基， R 6a和R 6b彼此相同或不同地為H或隨意地經選自由下列所組成之群組的基團取代之C 1-3烷基：F、OH、及N(CH 3) 2，或者R 6a和R 6b與彼等所連接之碳一起形成環丙基， R 7為H、鹵素、或選自由下式(VI)、(VII)、(VIII)、及(IX)所組成之群組的基團： R 7a為H或隨意地經OH取代之C 1-3烷基， X為O， Y為伸苯基或吡啶二基， L為鍵、C 1-3伸烷基、或C=O， Z為NH或選自由下式(X)、(XI)、及(XII)所組成之群組的基團： 或者，Y-L-Z為下式(XIII)： 。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中該式(I)之化合物係選自由下列所組成之群組： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基(oxan-4-yl))氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺。
  3. 一種下式(I)之化合物或其鹽供製造用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物之用途： 其中 R 1為下式(II)或(III)： R 1a和R 1b彼此相同或不同地為H或F， R 2為鹵素、C 1-3烷基、環丙基、或乙烯基， R 3為下式(IV)： R 4為C 1-3烷基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、隨意地經取代之吡唑基、隨意地經取代之吡啶基、隨意地經取代之嘧啶基、隨意地經取代之吡咯啶基、或隨意地經取代之哌啶基， R 5為乙基、異丙基、三級丁基、或C 3-6環烷基， R 6a和R 6b彼此相同或不同地為H或隨意地經選自由下列所組成之群組的基團取代之C 1-3烷基：F、OH、及N(CH 3) 2，或者R 6a和R 6b與彼等所連接之碳一起形成環丙基， R 7為H、鹵素、或選自由下式(VI)、(VII)、(VIII)、及(IX)所組成之群組的基團： R 7a為H或隨意地經OH取代之C 1-3烷基， X為O， Y為伸苯基或吡啶二基， L為鍵、C 1-3伸烷基、或C=O， Z為NH或選自由下式(X)、(XI)和(XII)所組成之群組的基團： 或者，Y-L-Z為下式(XIII)： 。
  4. 一種用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的下式(I)之化合物或其鹽： 其中 R 1為下式(II)或(III)： R 1a和R 1b彼此相同或不同地為H或F， R 2為鹵素、C 1-3烷基、環丙基、或乙烯基， R 3為下式(IV)： R 4為C 1-3烷基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、隨意地經取代之吡唑基、隨意地經取代之吡啶基、隨意地經取代之嘧啶基、隨意地經取代之吡咯啶基、或隨意地經取代之哌啶基， R 5為乙基、異丙基、三級丁基、或C 3-6環烷基， R 6a和R 6b彼此相同或不同地為H或隨意地經選自由下列所組成之群組的基團取代之C 1-3烷基：F、OH、及N(CH 3) 2，或者R 6a和R 6b與彼等所連接之碳一起形成環丙基， R 7為H、鹵素、或選自由下式(VI)、(VII)、(VIII)、及(IX)所組成之群組的基團： R 7a為H或隨意地經OH取代之C 1-3烷基， X為O， Y為伸苯基或吡啶二基， L為鍵、C 1-3伸烷基、或C=O， Z為NH或選自由下式(X)、(XI)、及(XII)所組成之群組的基團： 或者，Y-L-Z為下式(XIII)： 。
  5. 一種下式(I)之化合物或其鹽用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之用途： 其中 R 1為下式(II)或(III)： R 1a和R 1b彼此相同或不同地為H或F， R 2為鹵素、C 1-3烷基、環丙基、或乙烯基， R 3為下式(IV)： R 4為C 1-3烷基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、隨意地經取代之吡唑基、隨意地經取代之吡啶基、隨意地經取代之嘧啶基、隨意地經取代之吡咯啶基、或隨意地經取代之哌啶基， R 5為乙基、異丙基、三級丁基、或C 3-6環烷基， R 6a和R 6b彼此相同或不同地為H或隨意地經選自由下列所組成之群組的基團取代之C 1-3烷基：F、OH、及N(CH 3) 2，或者R 6a和R 6b與彼等所連接之碳一起形成環丙基， R 7為H、鹵素、或選自由下式(VI)、(VII)、(VIII)、及(IX)所組成之群組的基團： R 7a為H或隨意地經OH取代之C 1-3烷基， X為O， Y為伸苯基或吡啶二基， L為鍵、C 1-3伸烷基、或C=O， Z為NH或選自由下式(X)、(XI)、及(XII)所組成之群組的基團： 或者，Y-L-Z為下式(XIII)： 。
  6. 一種用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之方法，該方法包含對個體投予有效量的下式(I)之化合物或其鹽： 其中 R 1為下式(II)或(III)： R 1a和R 1b彼此相同或不同地為H或F， R 2為鹵素、C 1-3烷基、環丙基、或乙烯基， R 3為下式(IV)： R 4為C 1-3烷基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、隨意地經取代之吡唑基、隨意地經取代之吡啶基、隨意地經取代之嘧啶基、隨意地經取代之吡咯啶基、或隨意地經取代之哌啶基， R 5為乙基、異丙基、三級丁基、或C 3-6環烷基， R 6a和R 6b彼此相同或不同地為H或隨意地經選自由下列所組成之群組的基團取代之C 1-3烷基：F、OH、及N(CH 3) 2，或者R 6a和R 6b與彼等所連接之碳一起形成環丙基， R 7為H、鹵素、或選自由下式(VI)、(VII)、(VIII)、及(IX)所組成之群組的基團： R 7a為H或隨意地經OH取代之C 1-3烷基， X為O， Y為伸苯基或吡啶二基， L為鍵、C 1-3伸烷基、或C=O， Z為NH或選自由下式(X)、(XI)、及(XII)所組成之群組的基團： 或者，Y-L-Z為下式(XIII)： 。
  7. 一種用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物， 該醫藥組成物包含式(I)之化合物或其鹽及一或多種醫藥上可接受的賦形劑， 其中該式(I)之化合物係選自由下列所組成之群組： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺。
  8. 如請求項7之醫藥組成物，其中該式(I)之化合物係選自由下列所組成之群組： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7M)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺。
  9. 如請求項7之醫藥組成物，其中該式(I)之化合物係選自由下列所組成之群組： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({(7P)-6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺。
  10. 一種供製造用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之醫藥組成物的式(I)之化合物或其鹽之用途， 其中該式(I)之化合物係選自由下列所組成之群組： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺。
  11. 一種用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的式(I)之化合物或其鹽， 其中該式(I)之化合物係選自由下列所組成之群組： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺。
  12. 一種用於治療大腸直腸癌及/或肺癌的式(I)之化合物或其鹽之用途， 其中該式(I)之化合物係選自由下列所組成之群組： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺。
  13. 一種用於治療大腸直腸癌及/或肺癌之方法，該方法包含對個體投予有效量的式(I)之化合物或其鹽， 其中該式(I)之化合物係選自由下列所組成之群組： (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-{4-[4-(羥基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}乙基]-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(氧雜環己-4-基)氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺、 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-{(1R)-2-羥基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基}-L-脯胺醯胺、及 (4R)-1-[(2S)-2-(4-{4-[({6-環丙基-4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-7-(6-氟-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]喹唑啉-8-基}氧基)甲基]苯基}-1H-1,2,3-***-1-基)-3-甲基丁醯基]-N-{(1R)-1-[4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯基]-2-羥基乙基}-4-羥基-L-脯胺醯胺。
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